Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van Veneuze Tromboembolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose

5

10

15

20

25

30

35

40

Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van Veneuze Tromboembolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose ADHESIEBETUIGINGEN: Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Orthopaedische Vereniging Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie Nederlandse Vereniging voor Cardiologie Nederlandse Vereniging voor Heelkunde ORGANISATIE Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO i.s.m. het Nederlands Huisartsen Genootschap MANDATERENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES: Federatie Nederlandse Trombosediensten Landelijke Vereniging Wijkverpleegkundigen Nederlands Huisartsen Genootschap Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde Nederlandse Vereniging voor Neurologie Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie Nederlandse Vereniging voor Orthopaedische Traumatologie Nederlandse Vereniging voor Radiologie Nederlandse Vereniging voor Reumatologie Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie Nederlandse Vereniging voor Traumatologie Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie Nederlandse Vereniging voor Verpleeghuisartsen Vereniging voor Epidemiologie FINANCIERING: Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma ‘Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO)’

COLOFON CONCEPTRICHTLIJN DIAGNOSTIEK, PREVENTIE SECUNDAIRE PREVENTIE ARTERIËLE TROMBOSE

EN

BEHANDELING

VAN

VENEUZE TROMBOEMBOLIE

EN

5 © 2006 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Postbus 20064 3502 LB UTRECHT Tel: 030-2843900 Fax: 030-2943644 www.cbo.nl

10

15

20

25

30

De richtlijn ‘Diagnostiek, Preventie en Behandeling van Veneuze Tromboembolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose’ is mede totstandgekomen door het programma Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) van de Orde van Medisch Specialisten. Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.

Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, gevestigd in Utrecht, heeft tot doel individuele beroepsbeoefenaren, hun beroepsverenigingen en zorginstellingen te ondersteunen bij het verbeteren van de patiëntenzorg. Het CBO biedt via programma’s en projecten ondersteuning en begeleiding bij systematisch en gestructureerd meten, verbeteren en borgen van kwaliteit van de patiëntenzorg.

INHOUDSOPGAVE

SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP ................................................................ 1 5

INLEIDING.................................................................................................................... 3 HOOFDSTUK 1. DIAGNOSTIEK BIJ DIEP VENEUZE TROMBOSE ........................ 11

10

15

1.1

Epidemiologie van Diep Veneuze Trombose ................................................................... 11

1.2

Klinische beslisregels en D-dimeer bij verdenking Diep Veneuze Trombose in de 1e en 2e lijn. ................................................................................................................................ 14

1.3

Fysische diagnostiek van Diep Veneuze Trombose ........................................................ 28

1.4

Echografie ......................................................................................................................... 29

1.5

Flebografie ........................................................................................................................ 38

1.6

Plethysmografie ................................................................................................................ 41

1.7

Diepe Veneuze Trombose bij longembolie....................................................................... 42

1.8

Stroomschema: Algoritme bij verdenking DVT ................................................................ 45

HOOFDSTUK 2. LONGEMBOLIE.............................................................................. 47

20

25

2.1

Epidemiologie van longembolie ........................................................................................ 47

2.2

Klinische beslisregel en D-Dimeer bij verdenking longembolie ....................................... 49

2.3

Computer Tomografie bij verdenking longembolie........................................................... 59

2.4

Ventilatie-perfusiescintigrafie bij verdenking longembolie ............................................... 67

2.5

Pulmonalisangiografie....................................................................................................... 74

2.6

Magnetic Resonance Imaging voor longembolie, MR-angiografie .................................. 76

2.7

ECG en echocardiografie bij verdenking longembolie ..................................................... 77

2.8

Diagnostiek bij verdenking op recidief longembolie ......................................................... 80

2.9

Stralingsbelasting tijdens diagnostiek............................................................................... 81

2.10 Stroomschema’s: Algoritme bij verdenking longembolie ................................................. 84

HOOFDSTUK 3. APARTE CATEGORIEEN .............................................................. 85 3.1

Diagnostiek van DVT en longembolie bij kinderen........................................................... 85

3.2

Diagnostiek DVT en longembolie tijdens de zwangerschap en in de post-partum periode ........................................................................................................................................... 90

3.3

Diagnostiek tromboflebitis................................................................................................. 98

30

INLEIDING BEHANDELING VAN VENEUZE TROMBO-EMBOLIE........................ 101 HOOFDSTUK 4. MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VTE ................................. 103 35

4.1

Initiële behandeling diepe veneuze trombose van het been.......................................... 103

4.2

Initiële behandeling van DVT van de arm ...................................................................... 110

4.3

Initiële behandeling van longembolie.............................................................................. 112

4.4

Lange termijn behandeling VTE...................................................................................... 117

4.5 Chronische Trombo-Embolische Pulmonale Hypertensie (CTEPH) ................................. 126 4.6 Nieuwe medicijnen.............................................................................................................. 128 5

10

HOOFDSTUK 5. NIET MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VTE......................... 131 5.1

Thuisbehandeling en leefregels ...................................................................................... 131

5.2

Chirurgische interventie................................................................................................... 135

5.3

Catheter fragmentatie en extractie als initiële behandeling van longembolie................ 137

5.4

Vena Cava Filter.............................................................................................................. 138

5.5

Compressietherapie ........................................................................................................ 139

HOOFDSTUK 6. BIJZONDERE SITUATIES VTE .................................................... 143

15

20

25

30

35

6.1

Behandeling veneuze trombo-embolie in zwangerschap............................................... 143

6.2

Behandeling veneuze trombo-embolie bij kinderen........................................................ 146

6.3

Behandeling oppervlakkige tromboflebitis ...................................................................... 155

HOOFDSTUK 7. PREVENTIE .................................................................................. 161 7.1

Antitrombotische Therapie bij Percutane Coronaire Interventie..................................... 161

7.2

Antistolling Rondom en Na Coronaire Bypass Grafting operaties (CABG) ................... 172

7.3

Acuut Coronair Syndroom (ACS).................................................................................... 178

7.4

Primaire en secundaire preventie arteriële en veneuze trombose bij vrouwenziekten. 195

7.5

Arteriële preventie bij hartkleppen .................................................................................. 201

7.6

Antitrombotische therapie bij atriumfibrilleren en atriumflutter ....................................... 209

7.7

Antitrombotische therapie bij perifere arteriële occlusieve vaatziekten ......................... 223

7.8

Acuut herseninfarct en secundaire preventie TIA-herseninfarct .................................... 234

7.9

Antitrombotische behandeling bij kinderen met congenitale hartafwijkingen................. 248

HOOFDSTUK 8. VENEUZE PREVENTIE VTE ........................................................ 253 8.1

Orthopedische Chirurgie ................................................................................................. 253

8.2

Heupfracturen..................................................................................................................261

8.3

Algemene heelkunde en traumatologie .......................................................................... 264

8.4

Neurochirurgie .................................................................................................................270

8.5

Overbruggingsbehandeling van ingrepen bij patiënten (veneus en arterieel), die worden behandeld met orale anticoagulantia: Overbruggingsbehandeling ................................ 276

8.6

Profylaxe van diepe veneuze trombose bij pediatrische patiënten ................................ 285

8.7

preventie van veneuze tromboembolie (VTE) in de zwangerschap en het kraambed, de gynaecologie en de fertiliteit............................................................................................ 291

8.8

De invloed van de keuze van hormonale anticonceptie op de incidentie van veneuze tromboembolie. Is primaire preventie zinvol? ................................................................. 306

8.9

Veneuze tromboseprofylaxe en neuraxisblokkade ........................................................ 312

8.10 Veneuze preventie bij niet chirurgische patiënten: general medical patients, exclusief stroke en myocardinfarct. ............................................................................................... 318 8.11 Preventie veneuze tromboembolie in de neurologie ...................................................... 324

5

10

HOOFDSTUK 9. BIJZONDERE SITUATIES VENEUZE PREVENTIE VTE............. 329 9.1

Primaire en secundaire preventie veneuze trombose bij reizen .................................... 329

9.2

Preventie van veneuze tromboembolie bij ouderen met complexe problematiek ......... 334

SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP

5

10

15

20

25

30

35

Subwerkgroep Behandeling Mw.drs. J.J.M. Delemarre, huisarts, Eindhoven Dr. M.V. Huisman, internist, vasculair-geneeskundige, Leiden Mw.dr. C.J.M. de Groot, gynaecoloog, Den Haag Mw.dr. D.N. Kolbach, dermatoloog, Eijsden Dr. K.W. van Kralingen, longarts, Leiden Dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Rotterdam Drs. E. Lenters, gynaecoloog, Amersfoort Dr. F.J.M. van der Meer, hematoloog, Leiden Mw.dr. C.H. van Ommen, kinderarts hematoloog/oncoloog, Amsterdam Prof.dr. P.M.T. Pattynama, interventie-radioloog, Rotterdam Dr. H.E.J.H. Stoffers, huisarts, Maastricht Dr. A.C. Vahl, chirurg, Amsterdam Mw. J.C.W.M. van der Wel-van Poppel, wijkverpleegkundige, Veldhoven Subwerkgroep Diagnostiek Dr. A. Berghout, internist, Rotterdam Prof.dr. P.M.M. Bossuyt, klinische epidemioloog, Amsterdam Mw.dr. A.B. Donkers-van Rossum, radioloog, Eindhoven Dr. J.J.A.M. van den Dungen, chirurg, Groningen Dr. A.P.J. van Dijk, cardioloog, Nijmegen Mw.prof.dr. B.L.F. van Eck-Smit, nucleair geneeskundige, Amsterdam Dr. J. Geleijns, radioloog, Leiden Drs. F.J.L.M. Haas, klinisch chemicus, Nieuwegein Dr. P.W. Kamphuisen, internist, Amsterdam Dr. A.J. van Loon, gynaecoloog, Groningen Mw.dr. C.H. van Ommen, kinderarts hematoloog/oncoloog, Amsterdam Dr. R. Oudega, huisarts te Nunspeet Prof.dr. M. Oudkerk, radioloog, Groningen Mw.dr. M. Peters, kinderarts/hematoloog, Amsterdam Prof.dr. M.H. Prins klinische epidemioloog, Maastricht Drs. R.J. Snijder, longarts, Nieuwegein Drs. M.J.L. van Strijen, radioloog, Nieuwegein Dr. H.C.P.M. van Weert, huisarts, Amsterdam Dr. J.F. Verzijlbergen, nucleair geneeskundige, Nieuwegein

40

Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

1

5

10

15

20

25

Subwerkgroep Preventie Arterieel Dr. J.M. ten Berg, cardioloog, Nieuwegein Prof.dr. P.W. Boonstra, thoraxchirurg, Groningen Prof.dr. H.J.G.M. Crijns, cardioloog, Maastricht Dr. T. Delhaas, kindercardioloog, Maastricht Prof.dr. F.M. Helmerhorst, gynaecoloog, Leiden Dr. K.Y.J.A.M. Ho, radioloog, Groningen Prof.dr. M.M. Levi, internist, Amsterdam Dr. G.J.R. Luijckx, neuroloog, Groningen Prof.dr. R.J.G. Peters, cardioloog, Amsterdam Drs. R.C. Schaap, internist, Haarlem Prof.dr. C.D.A. Stehouwer, internist, Maastricht Dr. H.J.M. Verhagen, chirurg, Utrecht Subwerkgroep Preventie Veneus Mw.drs. J.M.A. van den Brink, verpleeghuisarts Mw.drs. C.J. Fijn van Draat, kinderarts/hematoloog, Amsterdam Dr. J.P.M. Frölke, traumatoloog, Nijmegen Dr. K. Hamulyák, internist, Maastricht Drs. B.P.W. Jansen, neuroloog, Tilburg Prof.dr. J. van der Meer, internist, Groningen Mw.dr. S. Middeldorp, internist, Amsterdam Dr. M.T. Nurmohamed, reumatoloog, Amsterdam Mw.dr. M.G. van Pampus, gynaecoloog, Groningen Mw.drs. G. Piersma-Wichers, internist, Groningen Drs. J.W.M. Pinckaers, anesthesioloog, Maastricht Drs. R.I. Schure, huisarts, Hoogkarspel Drs. P.P.E. Sival, huisarts, Utrecht Dr. C.C.P.M. Verheyen, orthopeed, Zwolle

30

35

Advies en begeleiding: Drs. W. Eizenga, huisarts, NHG, Utrecht Mw. M.M.J. Evers, secretariaat, CBO, Utrecht Mw.drs. M. Houtsma, adviseur, CBO, Utrecht Drs. H. van Veenendaal, adviseur, CBO, Utrecht

2


INLEIDING 5

10

15

20

25

30

Aanleiding Sinds de vorige CBO-consensusrichtlijn Diepe veneuze trombose, DVT en Longembolie van 1999, zijn er nieuwe pathogenetische inzichten ontstaan en hebben nieuwe diagnostische en behandelingsmogelijkheden zich aangediend. Veel vooruitgang is geboekt in de meest efficiënte diagnostiek van deze aandoeningen, als ook de preventie en behandeling. Deze veranderingen die zich in betrekkelijk korte tijd afspeelden en consequenties leken te hebben voor het ‘medisch management’ van diepe veneuze trombose en longembolie (deze worden samengevoegd onder de noemer veneuze trombo-embolie) dienden dus opnieuw voor het voetlicht der consensusbespreking aan te treden.Wat ontbrak was bovendien een richtlijn over de behandeling van veneuze trombo-embolie. Dit bijeengevoegd heeft geleid tot de voorliggende ‘megaconsensus’ diepe veneuze trombose en longembolie,waarbij diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie aan de orde worden gesteld. Deze gang van zaken heeft naast een pragmatische ook een inzichtelijke achtergrond: in principe zijn diepe veneuze trombose en longembolie manifestaties van één en dezelfde ziekte die bovendien vaak gecombineerd voorkomen. Immers, het merendeel van de patiënten met een manifeste en geobjectiveerde longembolie heeft (asymptomatische) diepe veneuze trombose aan de beenvenen, terwijl bij ongeveer de helft van de patiënten met een symptomatische en gedocumenteerde beenvenentrombose een asymptomatische longembolie valt te diagnosticeren. Doelstelling Deze richtlijn is een document met aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het expliciteren van goed medisch handelen. De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van [preventie, diagnostiek en behandeling van diepe veneuze trombose en longembolie. Het streven is om hiermee patienten met DVT en LE optimaal te behandelen. De richtlijn biedt tevens aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen, hetgeen voor de implementatie bevorderlijk is.

35


3

5

10

15

20

25

30

35

40

Richtlijngebruikers De richtlijn is opgesteld voor alle zorgverleners die te maken krijgen met patiënten met diepe veneuze trombose en/of longembolie. De lijst van deelnemende verenigingen weerspiegelt het multidisciplinaire karakter van de diagnostiek en behandeling van deze populatie patiënten. De richtlijn is nadrukkelijk met dit doel opgesteld. Probleemomschrijving en uitgangsvragen De werkgroepen die gewerkt hebben aan deze richtlijn zijn uitgegaan van verschillende uitgangsvragen en knelpunten die bestaan in de praktijk van preventie, diagnostiek en behandeling van DVT en LE. Enkele subwerkgroepen hebben ervoor gekozen de problemen en knelpunten vanuit de diverse indicatiegebieden te beschrijven, zodat de tekst en de aanbevelingen goed aansluit bij de dagelijkse praktijk. Voor deze uitgangsvragen en knelpunten zijn in de hoofdstukken verschillende aanbevelingen geformuleerd. Samenstelling werkgroep Voor de ontwikkeling van deze richtlijn zijn vier werkgroepen en één kerngroep samengesteld. Voor de onderwerpen arteriële preventie, veneuze preventie, diagnostiek en behandeling zijn werkgroepen geformeerd. De voorzitters van deze werkgroepen vormen tezamen met de voorzitter van de richtlijn als geheel de kerngroep. Dit om te zorgen voor afstemming en onderlinge consistentie tussen de vier werkgroepen. De werkgroepen zijn multidisciplinair samengesteld: zoveel mogelijk professionals uit uiteenlopende disciplines, alle betrokkenen bij de preventie, diagnostiek en behandeling van DVT en LE, zijn verzocht te participeren (zie samenstelling werkgroepen). Bij het samenstellen van de werkgroep is zoveel mogelijk rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen, ‘scholen’ en academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Bij aanvang van deze richtlijn hebben de werkgroepleden verklaard welke relaties er bestaan met farmaceutische- en/of hulpmiddelenindustrie. Een overzicht hiervan is beschikbaar op het CBO. Werkwijze werkgroep De werkgroepen en kerngroep werkten gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de conceptrichtlijn. De werkgroepleden zochten systematisch literatuur en beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven de werkgroepleden een of meerdere paragrafen voor de conceptrichtlijn, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Binnen de verschillende betreffende werkgroepen lichtten zij hun teksten toe, dachten mee en discussieerden over andere teksten. De uiteindelijke teksten vormen samen de conceptrichtlijn die op de landelijke richtlijnbijeenkomst op 14 september 2006 aan alle relevante (beroeps)groepen wordt aangeboden. De commentaren die tijdens de landelijke richtlijnbijeenkomst naar voren komen, zullen waar mogelijk worden verwerkt in de definitieve versie van de richtlijn.

4


5

10

15

20

25

Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De basis van deze richtlijn ligt in de richtlijn DVT en LE daterend van 1999 waarvan deze richtlijn een update is. Hierop is ook wat betreft wetenschappelijke onderbouwing voortgeborduurd. In 2004 is de ACCP richtlijn uitgebracht. De search en de daaruit gedestilleerde literatuur in deze ACCP richtlijn is verricht tot september 2002. Deze literatuurlijst is voor de richtlijn DVT en LE aangevuld met searches relevante artikelen. Deze werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd gezocht tussen september 2002 en januari 2006 in Medline, Cochrane en Embase databases. Voor de onderdelen behandeling, preventie veneus en preventie arterieel werd de ACCP-search geupdate. Voor diagnostiek werd een originele search verricht, omdat dit niet in de ACCP richtlijn besproken wordt. Voor een aantal andere onderdelen die volgens de werkgroep niet (voldoende) in de ACCP aan bod kwamen, zijn ook originele searches verricht. Overzichten hiervan zijn beschikbaar op het CBO. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Ook werden andere richtlijnen aangaande VTE en LE geraadpleegd. Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Vanwege de recent verschenen ACCP richtlijn hebben de werkgroepen preventie veneus, preventie arterieel en behandeling zich deels qua inhoud, opbouw en gradering gebaseerd op deze richtlijn. Deze ACCP richtlijn bestaat uit wetenschappelijke onderbouwingen resulterend in aanbevelingen met gradering (zie tabel 1 voor graderingsmethodiek ACCP). De drie vermelde werkgroepen hebben de opbouw en gradering van deze richtlijn gecombineerd met de opbouw volgens de EBRO-methode. Dit betekent dat deze drie hoofdstukken in de richtlijn als volgt zijn opgebouwd: 1. Wetenschappelijke onderbouwing 2. Overige overwegingen 3. Aanbevelingen met ACCP-gradering

30

35

De werkgroep diagnostiek heeft zich niet gebaseerd op de ACCP richtlijn, omdat deze materie niet in die richtlijn is opgenomen. Zodoende is dit hoofdstuk volgens de EBRO-methode opgebouwd (zie tabel 2 voor graderingsmethodiek EBRO). Deze indeling ziet er als volgt uit: 1. Wetenschappelijke onderbouwing 2. Conclusie met EBRO-gradering 3. Overige overwegingen 4. Aanbevelingen In tabel 3 is een vergelijkingstabel van de ACCP-gradering en de EBRO-gradering opgenomen.

40


5

Table 1: Current Approach to Grades of Recommendations Grade of recommendation 1A

Clarity of risk/benefit

Methodologic strength of supporting evidence

Implications

Risk/benefit clear

RCTs without important limitations

1 C+

Risk/benefit clear

1B

Risk/benefit clear

1C

Risk/benefit clear

No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or overwhelming evidence from observational studies RCTs with important limitations (inconsistent results, methodological flaws*) Observational studies

Strong recommendation, can apply to most patients in most circumstances without reservation Strong recommendation, can apply to most patients in most circumstances

2A

Risk/benefit unclear

2 C+


2B


2C


* These situations include RCTs with both RCTs with large loss to follow up.

Strong recommendations, likely to apply to most patients Intermediate strength recommendation; may change when stronger evidence available RCTs without important limitations Intermediate strength recommendation, best action may differ depending on circumstances or patients’ or societal values No RCTs but strong RCT results can be unequivocally Weak recommendation, best action may differ extrapolated, or overwhelming evidence from depending on circumstances or patients’ or observational studies societal values RCTs with important limitations (inconsistent results, Weak recommendation, alternative approaches methodological flaws) likely to be better for some patients under some circumstances Observational studies Very weak recommendations; other alternatives may be equally reasonable lack of blinding and subjective outcomes, where the risk of bias in measurement of outcomes is high, or

5 NOTE: Since studies in categories B and C are flawed, it is likely that most recommendations in these classes will be level 2. The following considerations will bear on whether the recommendation is Grade 1 or 2: the magnitude and precision of the treatment effect, patients’ risk of the target event being prevented, the nature of the benefit, and the magnitude of the risk associated with treatment, variability in patient preferences, variability in regional resource availability and health care delivery practices, and cost considerations (see Table 2). Inevitably, weighing these considerations involves subjective judgment.

6


Tabel 2: Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht Voor artikelen betreffende: diagnostiek A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests; A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie; B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd; C niet-vergelijkend onderzoek; D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

Niveau van bewijs van de conclusies 1 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 2 tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B 3 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C 4 mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden 5

10

15

De beoordeling van de verschillende artikelen vindt u in de verschillende teksten terug onder “wetenschappelijke onderbouwing”. In het hoofdstuk diagnostiek is het wetenschappelijk bewijs is vervolgens kort samengevat in een conclusie. De meest belangrijke literatuur waarop deze conclusie is gebaseerd staat bij de conclusie vermeld, inclusief de mate van bewijs. In de overige hoofdstukken is de mate van bewijs aan de aanbeveling toegevoegd. Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak nog andere aspecten van belang, zoals: patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid (in verschillende echelons) of organisatorische aspecten. Waar relevant worden deze aspecten vermeldt onder het kopje “overige overwegingen”. De aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs en de overige overwegingen. Het volgen van deze procedure verhoogt de transparantie van de richtlijn. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.


7

Tabel 3: vergelijking CBO-gradering en ACCP-gradering

5

10

15

20

Grade of

Grade of

Recommend-

Recommend-

dation ACCP

dation CBO

1A

RCTs without important limitations, high magnitude

A

1 C+

No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or overwhelming evidence from observational studies, high magnitude

B

1B

RCTs with important limitations methodological flaws*), high magnitude

B

1C

Observational studies, high magnitude

C

2A

RCTs without important limitations, low magnitude

A

2 C+

No RCTs but strong RCT results can be unequivocally extrapolated, or overwhelming evidence from observational studies, low magnitude

B

2B

B

2C

RCTs with important limitations methodological flaws), low magnitude Observational studies, low magnitude

-

Expert opinion

(inconsistent

(inconsistent

results,

results,

C D

The following considerations will bear on whether the recommendation is Grade 1 or 2: the magnitude and precision of the treatment effect, patients’ risk of the target event being prevented, the nature of the benefit, and the magnitude of the risk associated with treatment, variability in patient preferences, variability in regional resource availability and health care delivery practices, and cost considerations. Belangrijkste verschillen CBO versus ACCP: 1. ACCP-indeling gradeert aanbevelingen, CBO gradeert conclusies. ACCP-aanbevelingen houden wel rekening met overige (meer subjectieve) overwegingen (bijwerkingen, kosten, gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vinden; ze laten dit terug komen in grootte van het effect (zie pnt 2) 2. ACCP-indeling maakt onderscheid tussen een duidelijk klinisch effect (1) en een klein of onduidelijk effect (2), CBO doet dit in de tekst. 3. ACCP-indeling geldt niet voor diagnostiek, CBO-indeling wel. 4. CBO-richtlijn geeft ook mening van experts aan, ACCP-richtlijn niet. Kosteneffectiviteit (optioneel; meestal vermelden bij overige overwegingen) Door toenemende aandacht voor kosten in de gezondheidszorg neemt het belang van richtlijnen die doelmatig handelen bevorderen toe. Het gaat daarbij om aanscherping van de indicatiestelling voor diagnostische en therapeutische interventies. De beoogde effecten van het medisch handelen blijven echter het belangrijkste criterium voor kwaliteit.

8


5

10

Implementatie en indicatorontwikkeling (optioneel) In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn. Daarbij werd expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Momenteel beraadt de werkgroep zich op aanvullende maatregelen om de implementatie van de richtlijn te bevorderen. Juridische betekenis van richtlijnen Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op “evidence” gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de “gemiddelde patiënt”, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zonodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

15

20

Herziening Uiterlijk in 2010 bepaalt de opdrachtgever/verantwoordelijke instantie of deze richtlijn nog actueel is. Zonodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.


9

10


HOOFDSTUK 1. DIAGNOSTIEK BIJ DIEP VENEUZE TROMBOSE

5

10

15

20

25

30

35

40

1.1 Epidemiologie van Diep Veneuze Trombose Het beloop van een aandoening wordt idealiter prospectief bestudeerd in een precies omschreven inceptiecohort, waarbij het natuurlijk beloop van de betreffende aandoening wordt geobserveerd zonder behandeling toe te passen. Omdat wordt aangenomen dat het niet behandelen van een trombosebeen een onverantwoord groot risico met zich meebrengt (het ontstaan van longembolie en het post-trombotisch syndroom) zijn er geen goede studies bekend naar het spontane beloop van het trombosebeen. De gevonden studies zijn oud en methodisch niet sterk. Prospectieve studies zijn wel verricht bij patiënten met een hoog risico, zoals na grote operaties en orthopedische ingrepen. Deze patiënten werden echter wel behandeld. Het is bovendien niet duidelijk of bevindingen bij (post) operatieve patiënten kunnen worden geëxtrapoleerd naar patiënten met een spontane trombose van de benen. De kans op een recidief verschilt en is bij een trombose ten gevolge van een tijdelijke risicofactor veel kleiner. Het ontstaan van peri- en postoperatieve diep veneuze trombose (DVT) in de benen gedurende en kort na operaties is bestudeerd met behulp van 125I gelabeld fibrinogeen. Bij 114 patiënten, die geopereerd werden aan het maag/darmkanaal, heup, thorax of arteriële systeem bleken 33 een voorbijgaand abnormaal patroon te vertonen, terwijl bij 16 patiënten de abnormale ophoping van125I langer dan 2 dagen duurde(1). Een omvangrijk gedeelte van de episoden van post-operatieve DVT ontstaat tijdens de operatie, in het algemeen in de kuitvenen en dan meestal op de kleppen. Binnen drie dagen is de helft van deze trombi spontaan verdwenen en slechts ongeveer één van de zes bereikt het proximale systeem(2,3) Van alle postoperatieve proximale trombi, die ontstaan ondanks profylaxe bevindt zich driekwart in het geopereerde been, mogelijk ten gevolge van vaatlaesies gedurende de operatie(4). Beloop van post-operatieve DVT Het ontstaan en beloop van post-operatieve trombose is gevolgd in een willekeurig inceptiecohort(2) 132 patiënten, ouder dan 40 jaar, die een operatie moesten ondergaan (maar niet aan de benen) werden in dit onderzoek prospectief gevolgd met125I gelabeld fibrinogeen. Bij aanwijzingen voor trombose (hetzij klinisch, hetzij door verhoogde concentratie 125I) werd een flebografie verricht. Veertig (30%) patiënten ontwikkelden afwijkende 125I beelden (20 van hen hadden ook klinisch tekenen van trombose). Bij 14 patiënten (35%) werd het beeld binnen 72 uur normaal (wijzend op spontane trombolyse), bij flebografie was een trombus < 5 cm in de kuitvenen gevonden. Bij 19 patiënten bleef het 125I verhoogd en werd bij flebografie een kuitvenentrombose gezien. Geen van deze patiënten kreeg een complicatie. Bij 9 patiënten breidde de trombus zich uit tot de v. poplitea en/of de v. femoralis. Vier van de laatste negen kreeg een longembolie.


11

In een ander onderzoek werd bij twaalf van de 16 patiënten, bij wie langer dan 2 dagen een verhoogde radioactiviteit werd gemeten bij scanning met 125I fibrinogeen klinische tekenen van DVT gezien en 2 overleden tgv longembolie.1 5

10

15

20

25

30

35

40

Mortaliteit Twee van de 16 onbehandelde patiënten, bij wie postoperatief aanwijzingen werden gevonden voor DVT met behulp van 125I fibrinogeen overleden aan longembolie(1) In een goed opgezette follow-up studie (gem. follow-up 13 jaar) bleek de mortaliteit sterk samen te hangen met lokalisatie van de trombus (4,5% bij de kuitvene tot 33% bij de trombose van het gehele been tot in de bekkenvaten)(5). DVT en longembolie Het risico op longembolie is sterk afhankelijk van de locatie van de trombose. In een prospectieve studie bij 21 patiënten (gemengde populatie) met alleen kuitvenentrombose (niet behandeld) ontwikkelde gedurende drie maanden follow-up geen enkele patiënt longembolie; van de 15 patiënten met een DVT boven de knie ontwikkelden 8 tekenen van longembolie (mismatch op V/Q scan), waarbij één patiënt ook klinische symptomen had. Deze patiënten werden overigens wel behandeld met heparine(6). In een follow-up onderzoek bij 46 patiënten met flebografisch aangetoond DVT zonder tekenen van longembolie werd bij 24 van de 46 patiënten longembolie aangetoond m.b.v. routinematig vervaardigde X-thorax en V/Q scan, waarvan 18 zonder klinische symptomen. Acht van de 24 patiënten ontwikkelden longembolie na de start van de behandeling met heparine(7). Recidief DVT Een recidief DVT ontstaat bij ruim 7% van de patiënten per jaar(8) De meeste recidieven ontstaan binnen 2 jaar na stoppen van de orale anticoagulantia.Bij 25% - 30% van de behandelde patiënten met een eerste episode van DVT ontstaat binnen 8 jaar een recidief. Indien een tijdelijke oorzaak (chirurgie of trauma) voor de eerste episode aanwezig is wordt de kans op een recidief meer dan gehalveerd. Maligniteit, DVT in het proximale systeem (vanaf de v.poplitea) of een eerder recidief verdubbelt het risico op een nieuwe episode(9,10). Mannen hebben een groter risico dan vrouwen(11), bij vrouwen verhoogt het gebruik van orale anticonceptie het risico op een recidief(12). Het effect van de aanwezigheid van trombofilie op het ontstaan van een recidief DVT is momenteel onduidelijk en heeft doorgaans geen behandelingsconsequenties(12,13). Bij een combinatie van trombofilie-factoren is het risico groter. DVT en post-trombotisch syndroom (PTS) Veneuze terugvloed ten gevolge van klepinsufficiëntie en blokkade van het veneuze systeem na een doorgemaakte DVT zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van het PTS. Na behandeling (tenminste 3 maanden orale antistolling en 2 jaar steunkousen) is de cumulatieve incidentie van het PTS na 5 jaar 28%, waarvan ongeveer 10% ernstig(9). Het dragen van steunkousen halveert het risico op PTS; zonder steunkousen ontwikkelt ongeveer 60% van de patiënten met DVT een PTS(14). Het risico op het ontwikkelen van het PTS is

12


daarbij afhankelijk van de uitgebreidheid van de oorspronkelijke DVT, waarbij bij de geïsoleerde kuitvenetrombose er slechts een zeer gering risico lijkt te bestaan(5). Conclusie Het risico op een recidief trombose na een eerdere diep veneuze trombose is ongeveer 7% per jaar en hoger naarmate de aanvankelijke trombose meer proximaal was gelokaliseerd en naarmate meer (blijvende) risicoverhogende factoren aanwezig zijn. 5 Een kuitvenetrombose leidt in 15-20% tot een proximale trombose (alleen bestudeerd in post-operatieve patiënten). Het risico op het ontwikkelen van een post-trombotisch syndroom is ongeveer 60%. Bij een kuitvenetrombose is het risico zeer klein Het risico op een longembolie is afhankelijk van de lokalisatie van de trombus. Indien de trombose beperkt blijft tot de kuitvene is het risico laag. Literatuur (1)

10

15

20

25

30

Provan JL, Thomson C. Natural history of thrombophlebitis and its relationship to pulmonary embolism. Can J Surg 1973; 16(4):284-289. (2) Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep-vein thrombosis. Lancet 1969; 2(7614):230-232. (3) Flanc C, Kakkar VV, Clarke MB. The detection of venous thrombosis of the legs using 125-Ilabelled fibrinogen. Br J Surg 1968; 55(10):742-747. (4) Comp PC, Spiro TE, Friedman RJ, Whitsett TL, Johnson GJ, Gardiner GA et al. Prolonged Enoxaparin Therapy to Prevent Venous Thromboembolism After Primary Hip or Knee Replacement. J Bone Joint Surg Am 2001; 83(3):336. (5) Eichlisberger R, Frauchiger B, Widmer MT, Widmer LK, Jager K. [Late sequelae of deep venous thrombosis: a 13-year follow-up of 223 patients]. Vasa 1994; 23(3):234-243. (6) Moser KM, LeMoine JR. Is embolic risk conditioned by location of deep venous thrombosis? Ann Intern Med 1981; 94(4 pt 1):439-444. (7) Kistner RL, Ball JJ, Nordyke RA, Freeman GC. Incidence of pulmonary embolism in the course of thrombophlebitis of the lower extremities. Am J Surg 1972; 124(2):169-176. (8) Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004; 117(1):19-25. (9) Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M et al. The Long-Term Clinical Course of Acute Deep Venous Thrombosis. Annals of Internal Medicine 1996; 125(1):1-7. (10) Hansson PO, Sorbo J, Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis: incidence and risk factors. Arch Intern Med 2000; 160(6):769-774. (11) Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Weltermann A, Eichinger S. The Risk of Recurrent Venous Thromboembolism in Men and Women. N Engl J Med 2004; 350(25):2558-2563. (12) Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, Clinical Factors, and Recurrent Venous Thrombotic Events. JAMA 2005; 293(19):2352-2361.


13

5

(13) Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. The Lancet 2003; 362(9383):523-526. (14) Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. The Lancet 1997; 349(9054):759-762.

1.2 10

15

20

25

30

35

Klinische beslisregels en D-dimeer bij verdenking Diep Veneuze Trombose in de 1e en 2e lijn.

Sinds de vorige CBO consensus bijeenkomst in 1998 is er veel veranderd in de diagnostiek van diep veneuze trombose (DVT). Het gebruik van de D-dimeer bepaling, gecombineerd met een klinische beslisregel is in veel studies toegepast en geëvalueerd. Het uitgangspunt van deze studies is het veilig uitsluiten van DVT, waardoor onnodige vervolgdiagnostiek kan worden voorkomen en de patiënt een behandeling met therapeutische antistolling kan worden onthouden. Klinische Beslisregels De beschikbare klinische informatie uit anamnese en lichamelijk onderzoek is vaak ontoereikend om de diagnose DVT met zekerheid te stellen; minder dan 35% van de symptomatische patiënten met DVT presenteert zich met de klassieke klachten van een warm gezwollen, lokaal drukpijnlijk en veneuze uitzetting. Anderzijds is de prevalentie bij patiënten met een verdenking op DVT slechts 20-30%. Verdere diagnostiek voor het aantonen of uitsluiten van DVT is aldus noodzakelijk. Met behulp van anamnese en lichamelijk onderzoek kan de voorafkans op DVT worden bepaald middels een klinische beslisregel, waarbij in combinatie met de D-dimeer bepaling een aanzienlijke reductie kan worden bereikt in de noodzaak van verdere diagnostiek. Daarnaast optimaliseert de implementatie van de klinische beslisregel de kosteneffectiviteit. Er bestaan formeel ontwikkelde klinische beslisregels en een empirische kansschatting, of wel “gestalt”. Klinische beslisregel volgens Wells De klinische beslisregel volgens Wells is het best gevalideerd in prospectieve managementstudies. Deze regel is samengesteld middels logistische regressie uit anamnestische gegevens, lichamelijk onderzoek en een mogelijke alternatieve diagnose en bestaat uit 9 items (Tabel 1).1,2

40

14


Tabel 1. Klinische beslisregel volgens Wells bij DVT Score Maligniteit aanwezig Immobilisatie been (parese, paralyse, gipsspalk) Bedrust >3 dagen, grote operatie <4 weken Zwelling gehele been Verschil in kuitomvang ≥ 3 cm Pitting oedeem van het symptomatische been Uitgezette oppervlakkige venen Pijn in beloop van diepe venen Alternatieve diagnose

Hoog risico Intermediair risico Laag risico Waarschijnlijk Onwaarschijnlijk

5

10

15

20

25

1 1 1 1 1 1 1 1 -2

≥3 1-2 ≤0 ≥2 <2

Met behulp van de Wells score is stratificatie van patiënten in een lage, intermediaire of hoge kans op DVT mogelijk. In twee prospectieve management studies, waarbij de diagnose van DVT werd bevestigd middels echografie van de proximale beenvaten, had respectievelijk 3-5% van de patiënten met een lage score, 17-33% met een intermediaire score, en 75-85% met een hoge score DVT.1,2 Van alle patiënten met een verdenking DVT had 57% een lage score, 27% een intermediaire score en 16% een hoge score. Een recente meta-analyse over klinische beslisregels onder patiënten met verdenking DVT liet zien dat van de patiënten met DVT 5-11% een lage score, 17-32% een intermediaire score en 53-56% een hoge score had(3). De negatief voorspellende waarde van een lage klinische score is 96% (95%CI 87100%)(4) en de negatieve likelihood ratio is 0.25 (0.21-0.29)(3). De positieve likelihood ratio van een hoge Wells score is circa 6 (range 1.9-17.6)(3,4). De mediane receiver operating characteristic (ROC) curve voor de Wells regel bij DVT is 0.82 (range 0.71-0.89)(4). Verder discrimineert deze klinische beslisregel beter voor proximale (ROC 0.79-0.92) dan voor distale DVT (ROC 0.65-0.79)(4). Gezien deze scores kan de Wells regel zowel gebruikt worden bij het uitsluiten als bij het aantonen van DVT, maar is de sensitiviteit van de test te gering om de Wells regel als enig diagnosticum te gebruiken: aanvullende diagnostiek, zoals D-dimeer bepaling of echografie van de beenvaten, is noodzakelijk. De interobserver variatie van de Wells score is laag (κ=0.85)(1) en onafhankelijk van de ervaring van de behandelend arts(5). Er zijn echter een aantal kanttekeningen bij de huidige gegevens te plaatsen. Een discussiepunt over de negen items van de klinische score is de waarschijnlijkheid van een


15

5

10

15

20

25

alternatieve diagnose, een subjectief element. Verder werden bij het samenstellen van de klinische score patiënten met een eerder doorgemaakte episode van DVT of longembolie, mensen met klachten ≥60 dagen, zwangeren, patiënten met verdenking op longembolie of die antistollingstherapie gedurende ≥48 uur gebruikten, uitgesloten. Dit betekent dat de Wells score bij deze patiënten niet gevalideerd is. Daarnaast zijn er meer gegevens van de betrouwbaarheid van de Wells score bij poliklinische patiënten dan bij patiënten die opgenomen zijn. Desondanks is de Wells score inmiddels gevalideerd in verschillende tweedelijns settings met consistente resultaten en kan bij zowel poliklinische als bij opgenomen patiënten dit model uitstekend worden gebruikt. Recent hebben Wells en collega’s hun score gesimplificeerd tot twee categorieën, “onwaarschijnlijk” bij een score <2 en “waarschijnlijk” bij een score ≥2 (zie verder bij combinatie klinische beslisregel en D-dimeer)(6). Empirische score Bij de empirische of “gestalt” score schat de behandelend arts de waarschijnlijkheid van DVT zonder hulp van een formeel ontwikkelde beslisregel. In de eerder genoemde meta-analyse bleek dat met behulp van een empirische kansschatting van de patiënten met DVT 8.3% een lage score, 40% een intermediaire score en 51.5% een hoge score had(3). De negatieve likelihood ratio van een lage empirische score is 0.20 (0.10-0.41) en de postieve likelihood ratio van een hoge score is 5.6 (1.9-16.6)(3). Deze resultaten zijn gebaseerd op slechts 4 studies onder poliklinische patiënten. Directe vergelijking Wells regel en empirische score Er lijkt geen verschil in accuratesse tussen empirische kansschatting en de gestandaardiseerde Wells regel bij patiënten met verdenking DVT (ROC 0.82 voor beiden)(5). Het voordeel van de Wells score is dat deze in tegenstelling tot de empirische kansschatting gestandaardiseerd is, getest is bij zowel poliklinische als opgenomen patiënten en dat de nauwkeurigheid van de test in veel meer studies is gemeten(3). Op basis hiervan bestaat in het algemeen de voorkeur voor de Wells score.

30 Klinische beslisregel bij verdenking op recidief DVT Zoals hierboven vermeld is de Wells regel ontwikkeld bij patiënten met een verdenking op een eerste episode van DVT. Er zijn geen managementstudies verricht naar de effectiviteit van klinische beslisregels bij patiënten met verdenking op een recidief DVT. 35

Niveau 1

Het is aangetoond dat met behulp van de klinische beslisregel volgens Wells of met een empirische kansschatting stratificatie mogelijk is van patiënten met een lage, intermediaire of hoge kans op diepe veneuze trombose. A1 A2

16

Goodacre S, et al.(3), Tamariz LJ et al.4 Wells PS et al.(1,) Wells PS et al.(2)


Niveau 1

Een dichotomisatie van de Wells score in “onwaarschijnlijk” (<2) en “waarschijnlijk” (≥2) goed bruikbaar. De sensitiviteit van deze klinische scores is te laag om af te zien van verdere diagnostiek. A2 B

Wells PS et al.(6) Cornuz J et al.(5)

De waarde van klinische beslisregels bij verdenking recidief DVT is onbekend.

5

Literatuur 1. 2.

10

3. 4. 5.

15 6.

Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet. 1995;345:1326-30. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet. 1997;350:1795-8. Goodacre S, Sutton AJ, Sampson FC. Meta-analysis: The value of clinical assessment in the diagnosis of deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 2005; 143(2):129-39. Tamariz LJ, Eng J, Segal JB, et al. Usefulness of clinical prediction rules for the diagnosis of venous thromboembolism: a systematic review. Am J Med. 2004;117:676-84. Cornuz J, Ghali WA, Hayoz D, et al. Clinical prediction of deep venous thrombosis using two risk assessment methods in combination with rapid quantitative D-dimer testing. Am J Med 2002;112: 198-203. Wells PH, Anderson DR,Rodger M. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. NEJM 2003;349:1227-35.

20 D-Dimeren

25

Algemeen Trombose gaat direct gepaard met fibrinolyse van het stolsel waarbij onder invloed van plasmine uit fibrine fragmenten afgesplitst worden. Een deel van deze fragmenten worden Ddimeren genoemd. Dit betekent dat een normale D-dimeer spiegel een hoog voorspellende waarde heeft voor de afwezigheid van trombose. Het belang van de D-dimeer bepaling ligt in het uitsluiten van trombose, met een hoge sensitiviteit en hoge negatief voorspellende waarde. De D-dimeer bepaling is een snelle, simpele en goedkope methode.

30

35

D-dimeer bepalingen Het gecross-linked fibrine kan proteolytische worden gesplits door o.a. de enzymen plasmine, elastase en cathepsine-G, waarbij naast het D-dimeer molecuul verschillende andere splitsingsproducten kunnen ontstaan, zowel laag- als hoogmoleculair. De D-dimeer bepaling berust op een complexvorming van een antistof gericht tegen het D-dimeer molecuul. Voor de diagnostiek van VTE zou het antilichaam specifiek moeten zijn voor het door plasmine gevormde D-dimeer molecuul. Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

17

5

10

De huidige commercieel beschikbare immunoassays voor de bepaling van het D-dimeer antigeen zijn o.a. (zie Tabel 1, Bijlage 1): 1. Kwalitatieve of semi-kwantitatieve manuele agglutinatie bepaling 2. Enzyme-Linked Immunosorbant Assay (ELISA) 3. Enzyme-Linked Fluorescent Assay (ELFA)* 4. Membraan-gebonden immunoassay met reflectometrische kwantitiatieve bepaling 5. Membraan-gebonden manuele immunoassay 6. Volbloed agglutinatie bepaling* 7. Geautomatiseerde immunoassays m.b.v. latex versterkte lichtverstrooiing (LIA)* * Opmerking: Beide soorten bepalingen worden ook wel “snelle D-dimeer bepalingen” genoemd.

15

20

25

30

35

40

De conventionele ELISA m.b.v. een microtiterplaat is te arbeidsintensief en ongeschikt voor de directe patiëntenzorg. Een geautomatiseerde enzymgebonden immunoassay m.b.v. fluorimetrische detectie is ontwikkeld voor de Vidas analyzer (“rapid-ELISA”) met een analysetijd van circa 35 minuten. De membraangebonden bepalingen zijn eenvoudig en snel uit te voeren, er is geen dure apparatuur voor nodig. De bepalingen zijn kwalitatief, semi-kwantitatief of kwantitatief, indien een optisch meetsysteem wordt gebruikt en uitvoerbaar met serum, plasma of volbloed. In de volbloed agglutinatietesten agglutineren de erytrocyten m.b.v. bivalente antilichamen in aanwezigheid van D-dimeer antigenen. De meest gebruikte methode is de geautomatiseerde latex-immunoassay in citraatplasma met een bepalingstijd van circa 10 à 15 minuten, zoals bijvoorbeeld de D-Dimer Plus, Dimertest, LIAtest en Tinaquant D-dimeer bepalingen. De Tinaquant bepaling is zowel met citraat- als lithiumheparine plasma uitvoerbaar(1). Omdat de Vidas bepaling als eerste geautomatiseerde bepaling verkrijgbaar was, zijn daar in de negentiger jaren ook de meeste studies mee gepubliceerd. Geleidelijk kwamen er ook de geautomatiseerde latex-immunoassays op de markt, waarmee klinische studies werden uitgevoerd. De resultaten van de diverse vergelijkingsstudies kunnen, mede afhankelijk van de bestudeerde patiëntenpopulaties en de prevalentie van de DVT of LE, in uitkomsten verschillen (2-6) . In verschillende meta-analyses worden de Vidas en latex-immunoassays met elkaar vergeleken, waarbij de kanttekening moet worden gemaakt dat de tweede groep een heterogene groep is, waardoor eenduidige conclusies per specifieke bepaling soms niet zijn te trekken. De heterogeniteit wordt o.a. bepaald door de karakteristieken van de gebruikte antilichamen, alleen gevoelig voor het door plasmine gevormde afbraakproduct D-dimeer of kruisreactie met de laag- en hoogmoleculaire brokstukken en/of met de producten van andere proteolytische enzymen. Daarnaast ook van de wijze van kalibreren, gebaseerd op de hoeveelheid D-dimeer (D-dimer Units) of de hoeveelheid fibrinogeen (fibrinogen equivalent units FEU) in het uitgangsmateriaal en de gebruikte eenheden, ng/ml (= µg/l) of ng/l. Omdat er voor de D-dimeer

18


5

10

15

20

25

30

35

bepaling geen erkende referentiemethode bestaat en er ook geen kalibrator voorhanden is, is een internationale standaardisatie niet mogelijk. Binnen de ECAT Foundation wordt gezocht naar een mogelijkheid van harmonisatie via omrekenfactoren of een kalibratieplasma samengesteld uit gepoold plasma, afkomstig van patiënten met verschillende ziektebeelden, waarbij D-dimeer verhoogd is. Uit het internationale ECAT Foundation kwaliteitsprogramma blijkt dat zowel de juistheid als precisie van de D-dimeer bepalingen sterk moeten verbeteren om resultaten onderling te kunnen vergelijken. Voor een klinische validatie van de D-dimeer bepalingen is het belangrijk wat als gouden standaard wordt gebruikt. Meestal is dat de beeldvormende techniek. In sommige van de gebruikte onderzoeksstrategieën krijgen de patiënten met D-dimeer positieve bepalingsresultaten een ander vervolgonderzoek met beeldvormende technieken dan met negatieve bepalingsresultaten. Hierdoor kunnen bepalingsresultaten als vals negatief of vals positief worden geclassificeerd, met als consequentie een de onjuiste beoordeling van de sensitiviteit en specificiteit van de D-dimeer bepaling. Soms wordt door de producent afgeweken van de gebruikelijke grenswaarde en wordt een lagere waarde gekozen om zo een hogere sensitiviteit (en dus lagere specificiteit) te verkrijgen. Zo kan bij het gebruik van de LIA bepaling bij een waarde < 400 µg/l een CT angiografie achterwege blijven en heeft een waarde < 1000 µg/l een hoge negatief voorspellende waarde(7). Daarnaast zijn er een aantal D-dimeer bepalingen die een andere cutoff waarde dan 500 µg/l hebben, bijvoorbeeld D-Dimer Plus, AutoDimer en Dimertest. Het is van belang dat niet alleen naar de sensitiviteit van de bepaling, maar ook naar de specificiteit wordt gekeken. De specificiteit van de bepaling daalt bij klinische patiënten(8), bij ouderen(9), bij patiënten met kanker(10) en tijdens zwangerschap(11) of per- resp. post-partum(12). Ook al is de sensitiviteit hoog, bij een afname van de specificiteit zal het aantal vals positieve resultaten toenemen, wat bij een lage prevalentie van de DVT of LE in de geselecteerde patiëntenpopulatie tot logistieke en financiële consequenties zal leiden. Overige overwegingen Er bestaan inmiddels vele bepalingen van het D-dimeer antigeen. De huidige commercieel beschikbare immunoassays voor de bepaling van het D-dimeer antigeen zijn o.a. (Tabel 1): kwalitatieve of semi-kwantitatieve manuele agglutinatie bepaling, Enzyme-Linked Immunosorbant Assay (ELISA), Enzyme-Linked Fluorescent Assay (ELFA), membraangebonden immunoassay met reflectometrische kwantitiatieve bepaling, membraan-gebonden manuele of kwantitatieve immunoassay, volbloed agglutinatie bepaling en, geautomatiseerde immunoassays m.b.v. latex versterkte lichtverstrooiing (LIA), ook wel turbidimetrische latexbepaling genoemd.


19

5

10

De volgende punten zijn essentieel voor een verantwoorde uitvoering van de D-dimeer bepaling (test) en opname in een protocol: 1. De bepaling (test) moet objectiveerbaar zijn, d.w.z. of kwantitatief (getalsmatig) of kwalitatief (positief - negatief). Met name de objectiveerbaarheid van de kwalitatieve testen laat te wensen over. Een dubbele aflezing van de kwalitatieve test vermindert de inter-observer variabiliteit. 2. De bepaling (test) moet worden uitgevoerd door adequaat opgeleid personeel. 3. Bij de kwantitatieve bepaling moet de cutoff waarde zijn bepaald en de bepaling (test) moet klinisch gevalideerd zijn. 4. De bepaling (test) moet onderhevig zijn aan een systeem van interne en externe kwaliteitscontrole

Literatuur 15

1.

2.

20 3.

25

4.

5.

30

6. 7.

35

8.

9.

40 10. 11.

45

12.

20

Schutgens RE, Haas FJ, Ruven HJ, Spannagl M, Horn K, Biesma DH. No influence of heparin plasma and other (pre)analytic variables on D-dimer determinations. Clin Chem. 2002;48(9):16113. van der Graaf F, van den Borne H, van der Kolk M, de Wild PJ, Janssen GW, van Uum SH. Exclusion of deep venous thrombosis with D-dimer testing--comparison of 13 D-dimer methods in 99 outpatients suspected of deep venous thrombosis using venography as reference standard. Thromb Haemost. 2000;83(2):191-8. Gosselin RC, Owings JT, Kehoe J, Anderson JT, Dwyre DM, Jacoby RC, Utter G, Larkin EC. Comparison of six D-dimer methods in patients suspected of deep vein thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003;14(6):545-50 Schutgens RE, Haas FJ, Gerritsen WB, van der Horst F, Nieuwenhuis HK, Biesma DH. The usefulness of five D-dimer assays in the exclusion of deep venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2003;1(5):976-81. Gardiner C, Pennaneac'h C, Walford C, Machin SJ, Mackie IJ. An evaluation of rapid D-dimer assays for the exclusion of deep vein thrombosis. Br J Haematol. 2005;128(6):842-8. Waser G, Kathriner S, Wuillemin WA. Performance of the automated and rapid STA Liatest Ddimer on the STA-R analyzer. Thromb Res. 2005; 116(2):165-70. Abcarian PW, Sweet JD, Watabe JT, Yoon HC. Role of a quantitative D-dimer assay in determining the need for CT angiography of acute pulmonary embolism. AJR Am J Roentgenol. 2004;182(6):1377-81. Schrecengost JE, LeGallo RD, Boyd JC, Moons KG, Gonias SL, Rose CE Jr, Bruns DE. Comparison of diagnostic accuracies in outpatients and hospitalized patients of D-dimer testing for the evaluation of suspected pulmonary embolism. Clin Chem. 2003;49(9):1483-90. Schutgens RE, Haas FJ, Biesma DH. Reduced efficacy of clinical probability score and D-dimer assay in elderly subjects suspected of having deep vein thrombosis. Br J Haematol. 2005;129(5):653-7. Schutgens RE, Beckers MM, Haas FJ, Biesma DH. The predictive value of D-dimer measurement for cancer in patients with deep vein thrombosis. Haematologica. 2005;90(2):214-9. Kline JA, Williams GW, Hernandez-Nino J. D-dimer concentrations in normal pregnancy: new diagnostic thresholds are needed. Clin Chem. 2005;51(5):825-9. Epiney M, Boehlen F, Boulvain M, Reber G, Antonelli E, Morales M, Irion O, De Moerloose P. Ddimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost. 2005;3(2):268-71. Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

5

10

15

20

25

30

35

40

D-dimeerbepaling bij verdenking DVT Uit verschillende cohortstudies bij patiënten met een verdenking op DVT blijkt dat de sensitiviteit voor het uitsluiten van DVT middels D-dimeer bepaling hoog is, maar dat daarentegen de specificiteit laag is. Dit laatste wordt veroorzaakt doordat de D-dimeer concentratie ook stijgt bij tal van niet-trombotische aandoeningen zoals maligniteit, infectie, operatie en zwangerschap, maar ook bij toename van de leeftijd. Een lage specificiteit leidt tot meer vals-positieve uitslagen. Er bestaat een sterke variatie in sensitiviteit en specificiteit voor de verschillende commercieel beschikbare bepalingen, zoals aangetoond in drie meta-analyses over dit onderwerp, waarbij D-dimeer werd vergeleken met een referentiebepaling(1-3). De sensitiviteit van de D-dimeer bedroeg bij 97 prospectieve studies met verschillende assays gemiddeld 90.5% (95%CI 90.091.1), terwijl de specificiteit 54.7% (95%CI 54.0-55.4%) was. Naast aanzienlijke heterogeniteit door verschil in patiëntenpopulatie, referentiebepaling en prevalentie van DVT was er een verschil in sensitiviteit tussen de ELISA (94%), latex (89%) en de volbloed agglutinatie bepalingen (SimpliRED) (87%). De in Nederland frequent gebruikte Vidas en Tinaquant hadden beiden een hogere sensitiviteit van 96%. De variatie van de sensitiviteit van zowel de ELISA als de snelle ELISA bepaling is lager dan van de kwantitatieve latexagglutinatie bepaling bij patiënten met verdenking op DVT. Verder lijkt de D-dimeer bepaling ook betrouwbaar om DVT uit te sluiten bij opgenomen patiënten, waarbij door co-morbiditeit de specificiteit duidelijk lager is dan bij poliklinische patiënten. Samengevat worden voor de bepaling van D-dimeren de ELISA, de snelle ELISA en de LIA als superieur beschouwd bij patiënten met verdenking op DVT, alhoewel de verschillende D-dimeerbepalingen niet duidelijk verschillen in klinische uitkomst studies. Dit geldt met name bij gebruik van de juiste cut-off waarde van de bepaling (meestal 500 µg/l). Invloed van de duur van klachten op de D-dimeerconcentratie De duur van de D-dimeer stijging na een DVT is beperkt. Er bestaat een negatieve relatie tussen de duur van de klachten ten gevolge van trombose en de D-dimeer concentratie(4,5). De D-dimeer concentratie daalt mogelijk al binnen 15-20 dagen na het ontstaan van symptomen.6 Tijdens behandeling met antistollingstherapie heeft na een maand 61% en na drie maanden 85% van de patiënten een normale D-dimeer concentratie(5). Plaats en uitgebreidheid van de trombus De plaats en uitgebreidheid van de trombus is van invloed op de sensitiviteit van de Ddimeerbepaling. De sensitiviteit voor proximale DVT is hoger dan voor kuitvenetrombose. Bij verdenking op DVT is de sensitiviteit voor kuitvenetrombose t.o.v. proximale trombose 86% vs 98% gemeten met ELISA, 79% vs 94% met latex (LIA), en 64% vs 84% voor volbloed agglutinatie(3). Er zijn geen managementstudies verricht naar de waarde van D-dimeer bij patiënten met armvenetrombose.


21

5

10

15

20

D-dimeerbepaling tijdens antistollingsbehandeling Bij verdenking op DVT wordt nogal eens heparine toegediend voordat de diagnose duidelijk is. De D-dimeerconcentratie daalt na behandeling met heparine of laag moleculair gewichts heparine(7). Behandeling met heparine gedurende tenminste 24 uur leidt tot een daling van de D-dimeer concentratie met gemiddeld 25%, waardoor de sensitiviteit van de D-dimeer daalt van 95.6% tot 89.4%(8). Het is onduidelijk of een enkele gift heparine direct de Ddimeerconcentratie beïnvloedt. In veel managementstudies is het gebruik van heparine <24 uur overigens toegestaan. Het gebruik van orale vitamine K antagonisten kan de D-dimeerconcentratie verlagen(9). Of de D-dimeerbepaling waarbij de cut-off waarde van de bepaling wordt aangehouden tijdens antistollingstherapie voldoende betrouwbaar is, is niet geheel duidelijk. Veel managementstudies excluderen patiënten met chronische antistollingstherapie. D-dimeerbepaling bij verdenking op recidief DVT Gegevens over de betrouwbaarheid van de D-dimeerbepaling bij mensen met verdenking op een recidief DVT zijn schaars. In een prospectieve cohort studie onder 300 patiënten met verdenking op recidief DVT had 45% een normale D-dimeer concentratie (LIAtest), waarvan tijdens 3 maanden follow-up 2 patiënten een symptomatische VTE kregen (incidentie 1.5%, 95%CI 0.18-5.3%)(10). 56% van de patiënten met een normale D-dimeer gebruikte chronisch antistollingstherapie.

Niveau 1

Het is aangetoond dat de sensitiviteit van D-dimeer bepaling bij verdenking op DVT meestal >90% is bij een specificiteit <50%. De variatie tussen de verschillende bepalingen is groot. De (snelle) ELISA en LIA bepalingen hebben doorgaans een hogere sensitiviteit dan de volbloed agglutinatie bepalingen. De D-dimeer bepaling dient uitsluitend in combinatie met de klinische beslisregel of andere diagnostiek ter uitsluiting van DVT te worden gebruikt. A1

Niveau 2

Er bestaat een negatieve relatie tussen de duur van de klachten ten gevolge van trombose en de D-dimeer concentratie. De D-dimeer concentratie daalt mogelijk al binnen 15-20 dagen na het ontstaan van symptomen. B C

22

Stein PD et al.(1), Heim SW et al.(2), Goodacre et al.(3)

D’Angelo A et al.(4), Kuruvilla J et al.(5) Kelly J et al.(6)


Niveau 2

De D-dimeerconcentratie daalt na behandeling met heparine of laag moleculair gewichts heparine. Behandeling met heparine gedurende tenminste 24 uur leidt tot een daling van de D-dimeer concentratie met gemiddeld 25%, waardoor de sensitiviteit van de D-dimeer daalt van 95.6% tot 89.4%. Het gebruik van orale vitamine K antagonisten kan de D-dimeerconcentratie verlagen. B C

Niveau 3

Doordat gegevens over de betrouwbaarheid van de D-dimeerbepaling bij mensen met verdenking op een recidief DVT schaars zijn is onduidelijk wat de waarde is van D-dimeerbepaling bij deze populatie. B

5

Rathbun SW et al.(10)

Literatuur 1. 2.

10

Stricker H et al.(7), Couturaud F et al.(8) Ombrandza-Moussa E et al.(9)

3. 4. 5.

15 6. 7.

20 8. 9.

25 10.

Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med. 2004;140:589-602. Heim SW, Schectman JM, Siadaty MS, et al. D-dimer testing for deep venous thrombosis: a metaanalysis. Clin Chem. 2004;50:1136-47. Goodacre S, Sampson FC, Sutton AJ, et al. Variation in the diagnostic performance of D-dimer for suspected deep vein thrombosis. QJM 2005;98:513-27. D’Angelo A, D’Alessandro G, Tomassini L et al. Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer assay in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996;75:412-6. Kuruvilla J, Wells PS, Morrow B. Prospective assessment of the natural history of positive D-dimer results in persons with acute venous thromboembolism (DVT or PE). Thromb Haemost 2003;89:284-7. Kelly J, Rudd A, Lewis RR, et al. Plasma D-dimers in the diagnosis of venous thromboembolism. Arch Int Med 2002; 162: 747-756. Stricker H, Marchetti O. Haeberli A, et al. Hemostatic activation under anticoagulant treatment: a comparison of unfractionated heparin vs. nadroparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1999;82:1227-31. Couturaud F, Kearon C, Bates SM, et al. Decrease in sensitivity of D-dimer for acute venous thromboembolism after starting anticoagulant therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:241-6. Ombrandza-Moussa E, Samama MM, Horellou MH et al. Potential use of D-dimer measurement in patients treated with oral anticoagulant for a venous thromboembolic episode. Int Angiol 2003;22:364-9. Rathbun SW, Whitsett TL, Raskob GE. Negative D-dimer Result To Exclude Recurrent Deep Venous Thrombosis: A Management Trial. Ann Intern Med 2004;131:839-45.

30


23

5

10

15

20

25

30

35

Combinatie van klinische beslisregel en D-dimeer Een diagnostische strategie met gebruikmaking van klinische beslisregels en een Ddimeertest is met name geschikt voor uitsluiten van DVT. Bij de combinatie van een lage waarschijnlijkheid en een normale D-dimeer is het achterwege laten van verdere diagnostiek zonder antistollingsbehandeling bij patiënten met verdenking DVT veilig (recidief percentage 0.7%, 95%CI 0.3-1.3%)(1,2). Deze getallen zijn voornamelijk gebaseerd op een combinatie van een normale D-dimeer en een lage Wells score (≤0). Eén Nederlandse studie testte de combinatie van een lage en intermediaire Wells score (<3) met een normale D-dimeer uitslag (Tinaquant) (recidief percentage 0.6%, 95%CI 0.1-3.1%)(3). In combinatie met een lage klinische voorafkans is het veilig om DVT uit te sluiten wanneer gebruikt gemaakt wordt van een kwalitatieve (SimpliRED) of kwantitatieve (MDA, Tinaquant) Ddimeer bepaling(1,4). De combinatie van een lage klinische voorafkans en een normale hoogsensitieve D-dimeer assay heeft een negatief voorspellende waarde van 99% (95% CI 97100%) en een negatieve likelihood ratio van 0.10 (95% CI 0.03-0.37)(4). Bij een matig-hoog sensitieve D-dimeer bepaling is de negatief voorspellende waarde 99% (95% CI 98-99%) en de negatieve likelihood ratio 0.20 (95% CI 0.12-0.31)(4). Bij een intermediaire voorafkans is het alleen veilig om DVT uit te sluiten in combinatie met een hoog-sensitieve D-dimeer bepaling (negatief voorspellende waarde 99% (95% CI 96-100%), negatieve likelihood ratio 0.05 (95% CI 0.01-0.21))(4). Bij een D-dimeer assay met een lagere sensitiviteit in combinatie met een intermediaire voorafkans is de negatief voorspellende waarde te laag (95% (95% CI 93-97%)) om antistollingstherapie te onthouden.4 Onafhankelijk van het type D-dimeer bepaling is het onverantwoord om bij een hoge klinische voorafkans en een normale D-dimeer uitslag DVT uit te sluiten (negatief voorspellende waarde van D-dimeer 84% (95% CI 77-89%)(4). Eén studie gebruikte een dichotome Wells score (<2 vs ≥2) bij opeenvolgende poliklinische patiënten met verdenking DVT en randomiseerde hierna tussen een strategie waarbij na een “niet-hoge” Wells score al dan niet een hoog-sensitieve D-dimeer werd bepaald(5). Bij een normale D-dimeer uitslag werd geen verdere diagnostiek verricht. Bij een abnormale D-dimeer werd echografie verricht. De combinatie van een “niet-hoge” Wells score <2 en een normale Ddimeer gaf een negatief voorspellende waarde van 99.1% (95%CI 96.7-99.9%). De meeste studies baseerden hun resultaten op poliklinische patiënten. De strategie van klinische beslisregel en normale D-dimeer lijkt echter ook veilig bij opgenomen patiënten. Het aantal patiënten bij wie de diagnose DVT kan worden uitgesloten hangt af van de incidentie in de onderzochte populatie. Bij een incidentie van 10-16% kan bij 30-50% van de patiënten de diagnose DVT worden uitgesloten met een klinische beslisregel en D-dimeer, terwijl bij een incidentie van >20%, zoals geldt voor de Nederlandse situatie, dit 20-25% bedraagt(1-3).

24


Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat de combinatie van een lage klinische voorafkans en een normale D-dimeer uitslag bij patiënten met verdenking DVT deze diagnose veilig uitsluit, met een negatief voorspellende waarde van 99%. Ook bij een intermediaire voorafkans en een negatieve hoog-sensitieve D-dimeer uitslag is het veilig om DVT uit te sluiten. Alle patiënten met een hoge voorafkans en een verdenking op DVT moeten additionele testen zoals echografie ondergaan, aangezien de negatief voorspellende waarde van een normale D-dimeer te laag is om DVT uit te sluiten. Met deze strategie kan bij 20-25% van de patiënten met verdenking DVT deze diagnose worden uitgesloten. Ook al is de meeste ervaring opgedaan bij poliklinische patiënten, deze strategie is ook veilig bij opgenomen patiënten met verdenking DVT. A2 B

Niveau 1

Het is onjuist om een D-dimeer bepaling bij de diagnostiek van DVT te gebruiken zonder bepaling van de klinische voorafkans. Een algoritme dient te worden aangevangen met een klinische beslisregel. A1

Niveau 3

Ten Cate-Hoek AJ et al.(1), Fancher TL et al.(2) Schutgens RF et al.(3)

Wells PS et al.(4)

Het is aannemelijk dat een niet hoge klinische voorafkans (score <2) volgens Wells in combinatie met een negatieve hoog-sensitieve D-dimeer DVT veilig uitsluit bij patiënten met een klinische verdenking. A2

Wells PS et al.(5)

5 Literatuur 1.

10

2. 3.

15

4. 5.

Ten Cate-Hoek AJ, Prins MH. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005;3:2465-70. Fancher TL, White RH, Kravitz RL. Combined use of rapid D-dimer testing and estimation of clinical probability in the diagnosis of deep vein thrombosis: systematic review. BMJ 2004;329:821. Schutgens RE, Ackermark P, Haas FJ, et al. Combination of a normal D-dimer concentration and a non-high pretest clinical probability score is a safe strategy to exclude deep venous thrombosis. Circulation. 2003;107:593-7. Wells PS, Owen C, Doucette S, et al. Does this patient have deep vein thrombosis? JAMA 2006; 295:199-207. Wells PS, Anderson DR, Rodger M. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. NEJM 2003;349:1227-35.


25

5

10

De rol van de huisarts bij de diagnostiek van DVT De meeste gegevens over diagnostiek van DVT zijn afkomstig van onderzoeken bij poliklinische ziekenhuispatienten. Deze gegevens zijn niet altijd direct te vertalen naar de situatie van de patient die de huisarts bezoekt. Anders dan in de ziekenhuissituatie, bezoeken niet-geselecteerde patiënten de huisarts, met klachten die kunnen wijzen op DVT, maar die evengoed kunnen passen bij eenvoudige, alledaagse aandoeningen(1). De huisarts moet op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek beslissen over een verwijzing voor echo-onderzoek ter objectivering van de aan- of afwezigheid van DVT. Na verwijzing blijkt dat bij 75-80% van de patiënten geen trombose is vast te stellen. Het risico van een (fatale) longembolie bij een gemiste diagnose en de kans op bloedingen bij behandelen spelen een rol bij het verwijzen van patiënten. De uitdaging voor de huisarts is om het juiste evenwicht te vinden tussen het niet onnodig doorsturen van patiënten voor diagnostiek naar de tweede lijn en het niet missen van een in potentie fatale aandoening.

15

20

25

30

35

40

Beslisregel Afzonderlijke gegevens van anamnese en lichamelijk onderzoek zijn niet sensitief en specifiek genoeg voor de diagnose DVT. De combinatie van deze klinische gegevens in een diagnostische beslisregel doet de diagnostische accuratesse sterk toenemen. Met een beslisregel kunnen patiënten gecategoriseerd worden in hoog- of laag risico op DVT, maar niet in aan- of afwezigheid van de diagnose DVT. In ziekenhuizen wordt bij poliklinische patienten en op de SEH de beslisregel van Wells gebruikt in combinatie met een D-dimeer test. Deze strategie met 1% gemiste patiënten met DVT wordt als veilig beschouwd. In de huisartsenpraktijk bleek dat met de ‘Wells regel’ DVT niet veilig was uit te sluiten(2). In combinatie met een kwantitatieve D-dimeer test werd 3% van de patiënten met DVT gemist. Gebruik van een beslisregel die specifiek is ontwikkeld voor patienten die de huisarts bezoeken, resulteert wel in een veilige strategie met minder dan 1% gemiste DVT patienten(4,5). Deze beslisregel (tabel 1) is ontwikkeld in combinatie met sensitieve, kwantitatieve D-dimeer testen: VIDAS(bioMérieux, Lyon, Frankrijk) en Tinaquant(Roche, Manheim, Duitsland)(6). De ervaring met de huisartsen regel is echter nog beperkt, zeker in vergelijking met de Wells regel. Diagnose DVT door de huisarts Indien de huisarts de mogelijkheid heeft om in het laboratorium of in de eigen praktijk een Ddimeer test uit te voeren, dan kan bij een lage score van de beslisregel DVT worden uitgesloten zonder verwijzing voor echografie. De D-dimeer bepaling heeft een belangrijk gewicht in de beslisregel. De gebruikte D-dimeerbepalingen moeten daarom klinisch gevalideerd zijn voor gebruik in de huisarts situatie en de bepaling moet uitgevoerd worden door adequaat opgeleid personeel. Huisartsen die geen D-dimeer bepaling kunnen laten verrichten of die zich niet voldoende ervaren voelen om de afweging voor de diagnose DVT te maken, dienen alle patienten waarbij de verdenking DVT is gerezen, door te verwijzen naar de SEH.

26


5

De huisarts dient zich bewust te zijn van de mogelijkheid van vals negatieve of vals positieve diagnostische resultaten. Bij patienten die niet zijn verwezen op grond van toepassing van de beslisregel is bij persisterende klachten en verdenking DVT alsnog objectivering door echoonderzoek aangewezen. Een afwijkende echo uitslag wordt opgevat als bewijzend voor DVT, maar kan vals positief zijn, bv na een eerder doorgemaakte DVT(7). Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat de huisarts door toepassing van een specifieke huisartsbeslisregel, veilig DVT kan uitsluiten bij patiënten met een laag risico en een negatieve D-dimeer test. B

Oudega et al.(4), Toll et al.(5)

10 Literatuur 1. 2.

15 3. 4.

20 6. 7.

25

Knottnerus JA, Leffers P. The influence of referral patterns on the characteristics of diagnostic tests. J Clin Epidemiol 1992;45:1143-54. Oudega R, Hoes AW, Moons KG. Wells rule does not adequately rule out deep vein thrombosis in primary care. Ann Intern Med 2005;143:100-7. Stevens SM, Ageno W. The Wells rule is more useful than individual clinic features for predicting risk for deep venous thrombosis. ACP Journal Club. 2006;144:46-7. Oudega R, Moons KGM, Hoes AW. Ruling out deep venous thrombosis in primary care: a simple diagnostic algorithm including D-dimer testing. Thromb Haemost 2005;94:200-5. Toll DB OR, Hoes AW, Bulten RJ, Moons KGM. Validation of a diagnostic rule for deep vein thrombosis in primary care. J Fam Pract 2006;in press. Oudega R, Toll BD, Bulten RJ, Hoes AW, Moons KGM. Different cut-off values for two D-dimer assays to exclude deep venous thrombosis in primary care. Thromb Haemost 95(4) Wells PS, Owen C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does This Patient Have Deep vein Thrombosis?. JAMA. 2006;295:199-207.


27

Tabel 1: D-dimeerbepalingen Type bepaling ELISA

Snelle ELISA ELFA Immunofiltratie Membraan ELISA

Immunofiltratie Membraan ELISA Volbloed agglutinatie 1ste generatie latexagglutinatie 2de generatie latexagglutinatie LIA

5

10

15

bijzonderheden “gouden standaard” bewerkelijk microtiterplaat Kwantitatief Resultaat < 1 uur Kwalitatief Resultaat < 10 min Inter-observer variabiliteit

sensitiviteit Hoog

specificiteit Laag

voorbeeld Asserachrom Ddi TintElize D-dimer

Hoog

Laag

Vidas New

Matig-Hoog

Laag-Matig

Instant IA NycoCard Simplify

Kwantitatief Resultaat < 10 min Kwalitatief of semi-kwantitatief Resultaat < 5 min Inter-observer variabiliteit Kwalitatief of semi-kwantitatief Inter-observer variabiliteit Kwantitatief Meeste bepalingen geven een resultaat < 10 tot 20 min

Matig-Hoog

Laag-Matig

Matig

Matig

Cardiac Reader NycoCard SimpliRED

Matig

Matig

Hoog

Matig

Minutex D-dimertest Advanced Ddimer Auto D-dimer D-dimer Plus, LIAtest, MDA, Miniquant, Tinaquant,

1.3 Fysische diagnostiek van Diep Veneuze Trombose Het vermoeden op een diep veneuze trombose in een been ontstaat meestal als een patient zich meldt met een eenzijdig dik been zonder duidelijke andere verklaring. Zwelling is het meest specifieke teken van trombose; pijn en roodheid zijn aanwezig bij meer dan de helft van de patienten(1). Dat vermoeden wordt versterkt indien de anamnese het bestaan van risicofactoren aan het licht brengt(2). Sinds de mogelijkheid bestaat voor aanvullende objectieve diagnostiek is duidelijk geworden dat met behulp van fysische diagnostiek de diagnose niet is te stellen, noch te verwerpen. Omdat objectieve diagnostiek relatief eenvoudig is geworden wordt de drempel daarvoor in het algemeen vrij laag gelegd. Bij ongeveer 20% van de patienten, die door de huisarts worden verwezen met de verdenking DVT blijkt bij echografie inderdaad DVT aanwezig. Omdat noch fysische diagnostiek noch de anamnese noch de voorgeschiedenis alleen of in combinatie correct de aanwezigheid of afwezigheid van DVT kan voorspellen zijn klinische beslisregels opgesteld(3,2,4). De indicatie voor objectieve diagnostiek wordt gesteld met behulp van deze klinische beslisregels(5,6). Conclusie

Niveau 3

Fysische diagnostiek is onvoldoende om de diagnose DVT te stellen of te verwerpen. Fysische diagnostiek wordt slechts gebruikt voor zover opgenomen in klinische beslisregels. C

Wells(2), Tiganas(3), Wells(4), Kraaijenhagen(5)

20

28


Literatuur 1.

5 2. 3.

10 4.

5.

15

1.4 20

25

30

35

40

Anderson FA, Jr., Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Archives of Internal Medicine 1991; 151(5):933-938. Wells P, Hirsh J, Anderson D, Lensing A, Foster G, Kearon C et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. The Lancet 1995; 345(8961):1326-1330. Tiganas D, Durant R, Raschilas F, Blain H, Tigoulet F, Mitermite N et al. [Diagnostic value of the clinical probability score of deep venous thrombosis in the elderly.]. Rev Med Interne 2005. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, Guy F, Mitchell M, Gray L et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet 350 (9094):1795-1798. 1997. Kraaijenhagen RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EAM, Koopman MMW et al. Simplification of the Diagnostic Management of Suspected Deep Vein Thrombosis. Arch Intern Med 2002; 162(8):907-911.

Echografie

Echografie bij femoropopliteale trombose Nog steeds is echografie een simpele non-invasieve diagnostische methode om veneuze trombose in het been te diagnosticeren of uit te sluiten. De waarde van echografie is echter sterk afhankelijk van de onderzochte patiëntenpopulatie (symptomatisch vs asymptomatisch), van de gebruikte techniek (compressie echografie, kleurendopplerechografie of duplex) en van de locatie van de thrombus (proximaal vs distaal). Techniek Compressie-echografie Het eenvoudigste en betrouwbaarste diagnostische criterium is het wel of niet comprimeerbaar zijn van de femoropopliteale vene met de onderzoekstransducer. Vaak wordt in de klinische praktijk een snelle twee-puntsbeoordeling middels grayscale echografie gecombineerd met duplex echografie op indicatie. Het is bekend van de echografie dat de resultaten van het onderzoek sterk beoordelaar afhankelijk zijn, en de hoogste sensitiviteit verkregen wordt bij juiste instelling van de technische parameters. Voor de indirecte beoordeling van doorgankelijkheid van het bekkentraject wordt ook wel gebruik gemaakt van de valsalva manoeuvre en de bijbehorende veranderingen in de veneuze flow. Bij een goede doorgankelijkheid tussen vena cava en iliacaal venen neemt de flow af bij intrathoracale drukverhoging, met compensatoire flow na beëindiging van de valsalva manoeuvre. Doppler echografie Bij doppler echografie wordt de verkregen informatie over stroomrichting en –snelheid van het bloed op basis van de dopplerverschuiving op het scherm weergegeven aan de hand van een tijdsas. Het signaal wordt tevens hoorbaar gemaakt.


29

5

10

15

Duplex echografie Bij duplex echografie wordt de verkregen standaard B-mode grijswaarden echografie gecombineerd met doppler echografie. De Doppler informatie wordt in kleur weergegeven over de anatomische informatie, waarbij de kleur correspondeert met de snelheid en de stroomrichting van de transducer af of juist er naartoe. Sinds de vorige consensustekst zijn er diverse nieuwe studies verricht die compressie echografie vergeleken met flebografie. Drie recente reviews hebben een uitgebreide analyse verricht van de vele prospectieve studies waarbij echografie blind vergeleken werd met flebografie bij symptomatische en asymptomatische patiënten(1), asymptomatische patiënten(2) en symptomatische patiënten(3). Compressie-echografie en proximale DVT Het review van Kearon et al. bij zowel asymptomatische als symptomatische patiënten dateert uit 1998 en concludeert dat echografie een sensitiviteit van 95% heeft voor proximale DVT, bij een specificiteit van 96%. In de uitgebreide review van Goodacre uit 2005 worden vergelijkbare resultaten gemeld: zie verder. Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat de sensitiviteit van seriële compressie-echografie bij symptomatische proximale trombose ongeveer 95% is bij een specificiteit 96%. Vooral voor de detectie van proximale diep veneuze trombose is compressie echografie geschikt. A1

Kearon et al.(1), Kassai et al.(2) ,Goodacre et al.(3)

20

25

Echografische technieken bij symptomatische patiënten Een recente uitgebreide review van 99 artikelen over in totaal 10323 patiënten heeft opnieuw gekeken naar de waarde van echografie in vergelijking met venografie onder verschillende omstandigheden. Beschreven zijn de sensitiviteit en specificiteit bij verschillende echografische onderzoekstechnieken proximaal en distaal in de onderste extremiteit. Overall sensitiviteit Overall Compressie 90,3% echografie Kleurenechodoppler 81,7% onderzoek Duplex echografie 92,1%

30

Sensitiviteit Proximale DVT 94,2% 93,8%

Sensitiviteit Distale Specificiteit DVT 63,5% 93,8% 56,8% 92,7%

93,8%

43,5%

92,7%

96,5%

71,2%

94,0%


Conclusie

Niveau 1

De beste specificiteit wordt gevonden bij compressie-echografie, en is daarom de meest toepasbare techniek voor alle patiënten. Optimale sensitiviteit wordt gevonden bij de combinatie van compressie- en kleurendopplerechografie, hetgeen van belang is bij patiënten met een hoge klinische verdenking. A1

5

10

Goodacre et al.(3)

Echografie bij asymptomatische patiënten Bij patiënten met een hoog risico op DVT na bijvoorbeeld chirurgie kan echografie een rol spelen in het uitsluiten van DVT voor ontslag. Om verschillende redenen is de accuratesse van echografie echter lager dan bij symptomatische patiënten. Bij asymptomatische patiënten bevinden de trombi zich bij meer dan 60% van de patiënten geïsoleerd in de kuitvenen, is de omvang van de trombus vaak kleiner, is er nog geen organisatie opgetreden en is noncompressibiliteit moeilijker te vinden. Daarnaast is door de aard van de ingreep de mobiliteit van de patiënt soms beperkt en het echografisch onderzoek derhalve lastig. De gevonden sensitiviteit in deze groep bedraagt ongeveer 62% bij een specificiteit van ongeveer 75%. Conclusie

Niveau

De waarde van echografie bij asymptomatische patiënten met een verhoogd risico op DVT is beperkt. Het routinematig screenen van patiënten op DVT is in deze groep niet zinvol. Bij patiënten zonder profylactische antistolling dient flebografie overwogen te worden bij alle patiënten met enige twijfel over de waarde van echografie, mede gezien de beperkte accuratesse van echografie in deze patiëntengroep. B C A

Robinson et al.(4) Flinn et al.(5)

15

20

25

Echografie bij kuitvenetrombose Het belang van een geïsoleerde kuitvenentrombose is nog steeds onderwerp van discussie. De vorming van een trombus begint vaak onder een klep in de vene onder het niveau van de knie. In ongeveer 50% van alle gevallen is er een spontane resolutie van de trombus en in ongeveer eenzesde van alle gevallen vindt er een uitbreiding naar proximaal plaats. De accuratesse van echografie voor de diagnose van kuitvenentrombose is onzeker omdat de studies beperkte patiëntenaantallen betreffen en brede betrouwbaarheidsintervallen hebben. De sensitiviteit lijkt echter aanzienlijk lager te liggen dan voor proximale DVT, met een sensitiviteit van ongeveer 73% bij combinatie van compressie echografie en kleurenechodoppleronderzoek. De afzonderlijke echografische technieken geven een nog lagere sensitiviteit (zie tabel boven). Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

31

5

10

De waarde van flebografie als gouden standaard is hierbij ook beperkt; een recente studie van 100 opeenvolgende patiënten laat zien dat bij niet vullende veneuze segmenten bij flebografie bij 38% van de patiënten een andere oorzaak dan DVT gevonden wordt (oedeem, bloedingen, ligamenten spier rupturen, Bakerse cysten, of oppervlakkige thrombophlebitis) en bij 31% van de patiënten geen afwijkingen die de bevindingen bij flebografie konden verklaren(6). Bij patiënten met een normale eerste echografie heeft ongeveer 2% kleine onopgemerkte trombi proximaal en 5% een geïsoleerde kuitvenetrombose. Geïsoleerd voorkomende kuitvenentrombose is naast relatief zeldzaam (ongeveer 15% van alle symptomatische trombi), zelden een oorzaak voor longembolie. Zonder behandeling zal waarschijnlijk ongeveer 3% tot een kwart van de symptomatische kuitvenentrombose uitbreiden naar proximaal. Uitbreiding vindt overigens plaats binnen twee weken na klinische presentatie(1 7). Conclusie Het is aannemelijk (aangetoond niveau 1???) dat echografie ongeschikt is voor de diagnostiek van kuitvenetrombose indien vergeleken met flebografie. Niveau 1 A1 A2

Goodacre et al.(3) Bjorgell et al.(6)

15

20

25

Interobservervariatie bij de diagnostiek van diep veneuze trombose in het been Er is weinig onderzoek gedaan naar de interobservervariatie bij de diagnostiek van DVT met behulp van echografie of echo-doppleronderzoek. Sinds de voorgaande consensustekst (interobservervariaties kappa 1 en 0,88) zijn er nog twee extra studies gevonden die specifiek de interobservervariaties beschrijven(10,11). In de eerste studie wordt een overeenstemming gevonden van 0,88 voor intra-observer en 0,56 voor inter-observer variatie. De tweede studie betrof een specifieke beoordeling van de interobserver-agreement van complete compressie echografie van het been. De kappa waarde voor de complete onderste extremiteit was 0,94 (95% CI, 0,87-1), voor de proximale venen 1 en voor kuitvenen 0,9 (95% CI, 0,79-1). Verder distaal werden lagere waarden gevonden van 0,84 tot 0,77. Conclusie Er wordt een hoge mate van overeenstemming gevonden tussen onderzoekers, met name voor DVT in het proximale deel van de onderste extremiteit. Niveau 1 A2

30

Lensing AWA et al.(8), Barrelier MT et al.(9), Bresolette et al.(11), Schwarz et al.(10)

Onthouden van behandeling bij negatieve echografie: Combinatie echografie en klinische beslisregel of D-dimeer In combinatie met een lage klinische voorafkans is een normaal echografisch onderzoek voldoende om DVT uit te sluiten. Zelfs bij een abnormale D-Dimeertest is de kans op DVT <1% wanneer de echografie normaal is, zolang de klinische score laag is(19,20). Ook bij de combinatie

32


van een normale echografie en een normale D-Dimeeruitslag is een herhalingsechografie niet nodig, onafhankelijk van de klinische voorafkans. De frequentie van DVT na een normale echografie en D-Dimeeruitslag is eveneens <1%(20-22). 5

Conclusie

Niveau 1

Het is veilig behandeling met anticoagulantia te onthouden aan patiënten met verdenking op DVT bij een eenmalig verrichte normale echografie in combinatie met ofwel een lage klinische voorafkans ofwel een normale DDimeerconcentratie. A1 A2

10

15

Wells et al.(20) Wells et al.(19), Bernardi et al.(21), Kraaijenhagen et al.(22)

Recidief DVT De diagnose recidief DVT is vaak lastig door het feit dat restafwijkingen van het diepe veneuze systeem vaak voorkomen na een eerste episode van DVT. Zo is de echografie bijvoorbeeld bij 50% van de patiënten nog steeds afwijkend een jaar na de eerste presentatie. Het nietcomprimeerbaar zijn van een veneus segment is bij deze patiënten niet bewijzend voor een nieuwe trombose; pas bij aanwijzingen voor recente nieuwe trombusvorming kan gesproken worden van recidief DVT. Een vergelijking met eerdere echografie is daarom noodzakelijk. Wanneer er sprake is van een nieuw niet-comprimeerbaar veneus segment of van een toename van de trombus met meer dan 4 mm is vrijwel zeker sprake van een recidief trombose(1,23). Mede daarom wordt uitgangsechografie na de behandeling van DVT aanbevolen. Conclusie

Niveau 2

Bij verdenking van recidief trombose kan compressie echografie deze diagnose bevestigen wanneer er sprake is van een nieuw niet-comprimeerbaar veneus segment of van een toename van de trombus met meer dan 4 mm. Hiervoor is een vergelijking met eerder echografisch onderzoek essentieel. Bij twijfel dient flebografie te worden verricht. A2 B

Kearon et al.(1) Prandoni et al.(23)

20

25

Diagnostiek van veneuze trombose in de arm met behulp van echografie of kleurenechodoppleronderzoek Het gebruik van echografie of kleurenechodoppleronderzoek kan lastig zijn voor de beoordeling van thrombose van de bovenste extremiteit tengevolge van de anatomische beperkingen en vaak is er een indicatie voor flebografie. Er is veel minder onderzoek gedaan naar diagnostiek van thrombose van de bovenste extremiteit en er zijn slechts gegevens beschikbaar van twee goede studies. De eerste serie betreft 58 patiënten, waarbij bij 34 patiënten alleen gekeken werd met compressie-echografie. In de tweede meer recente studie Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

33

5

werd gekeken met een combinatie van beide technieken bij 126 patiënten (tabel 5). Overigens was in deze serie flebografie niet mogelijk bij een vrij groot percentage van alle patiënten (18%), en was er een hoge correlatie met intraveneuze catheters en maligniteit. Nietcomprimeerbaarheid van de vene kwam goed overeen met de aanwezigheid van thrombus, slechts 50% van de flow afwijkingen hingen samen met de aanwezigheid van thrombus. Tabel 5. Sensitiviteit en specificiteit van echografie bij trombose van de arm Prandoni et al. Prandoni et al.

Compressie-echografie Kleurenechodoppleronderzoek Kleurenechodoppleronderzoek

Baarslag et al.

Sensitiviteit 96% (26/27) 100% (19/19)

Specificiteit 94% (29/31) 93% (14/15)

82%

82%

Interobserver-variatie voor de compressie-echografie (51 patiënten): kappa = 0,88.

10

Conclusie

Niveau 2

Op basis van de huidige gegevens heeft compressie-echografie bij verdenking trombose van de bovenste extremiteit een beperkte waarde. Duplex echografie is het onderzoek van eerste keus, terwijl bij patiënten met geïsoleerde flowafwijkingen altijd flebografie uitgevoerd dient te worden. Flebografie blijft de gouden standaard. A1

B

Prandoni P et al.17, Baarslag HJ et al.(18)

Literatuur 1.

15

2.

3.

20 4.

5.

25 6.

7.

30 8.

34

Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med. 1998;129:1044-9. Kassai B, Boissel JP, Cucherat M, Sonie S, Shah NR, Leizorovicz A. A systematic review of the accuracy of ultrasound in the diagnosis of deep venous thrombosis in asymptomatic patients. Thromb Haemost 91[4], 655-666. Goodacre S, Sampson F, Thomas S, van Beek E, Sutton A. Systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of ultrasonography for deep vein thrombosis. BMC Med Imaging. 2005 Oct 3;5:6. Robinson KS, Anderson DR, Gross M, Petrie D, Leighton R, Stanish W, et al. Ultrasonographic screening before hospital discharge for deep venous thrombosis after arthroplasty: the post arthroplasty Screening Study. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1997; 127: 439-445 Flinn WR, Sandager GP, Cerullo LJ, Havey RJ, Yao JS. Duplex venous scanning for the prospective surveillance of perioperative venous thrombosis. Arch Surg 1989; 124: 901-905 Bjorgell O, Nilsson PE, Jarenros H. Isolated nonfilling of contrast in deep leg vein segments seen on phlebography, and a comparison with color Doppler ultrasound, to assess the incidence of deep leg vein thrombosis. : Angiology. 2000 Jun;51(6):451-61. Macdonald PS, Kahn SR, Miller N, Obrand D. Short-term natural history of isolated gastrocnemius and soleal vein thrombosis. J Vasc Surg. 2003 Mar;37(3):523-7. Lensing AWA, Prandoni P, Brandjes D et al. Detection of deep vein thrombosis by real-time Bmode ultrasonography. N Engl J Med 1989; 320: 342.


9.

10.

5 11.

10

12.

13.

15 14.

15.

20 16.

25 17. 18.

30 19. 20.

35

21.

40

22.

23.

Barrelier MT, Somon T, Speckel D, Fourier L, Denizet D. Duplex ultrasonography in the diagnosis of deep vein thrombosis. Agreement between two operators. Journal des Maladies Vasculaires 1992; 17: 196-201. Schwarz T, Schmidt B, Schmidt B, Schellong SM. Interobserver agreement of complete compression ultrasound for clinically suspected deep vein thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost. 2002 Jan;8(1):45-9. Bressollette L, Nonent M, Oger E, Garcia JF, Larroche P, Guias B, et al. Diagnostic accuracy of compression ultrasonography for the detection of asymptomatic deep venous thrombosis in medical patients--the TADEUS project. Thromb.Haemost. 86[2], 529-533. Subramaniam RM, Heath R, Chou T, Cox K, Davis G, Swarbrick M. Deep venous thrombosis: withholding anticoagulation therapy after negative complete lower limb US findings. Radiology. 2005 Oct;237(1):348-52. Epub 2005 Aug 26. Noren A, Ottosson E, Rosfors S. Is it safe to withhold anticoagulation based on a single negative color duplex examination in patients with suspected deep venous thrombosis? A prospective 3month follow-up study. Angiology 53[5], 521-527. Stevens SM, Elliott CG, Chan KJ, Egger MJ, Ahmed KM.Withholding anticoagulation after a negative result on duplex ultrasonography for suspected symptomatic deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 2004 Jun 15;140(12):985-91. Schellong SM, Schwarz T, Halbritter K, Beyer J, Siegert G, Oettler W, Schmidt B, Schroeder HE. Complete compression ultrasonography of the leg veins as a single test for the diagnosis of deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003 Feb;89(2):228-34. Elias A, Mallard L, Elias M, Alquier C, Guidolin F, Gauthier B, et al. A single complete ultrasound investigation of the venous network for the diagnostic management of patients with a clinically suspected first episode of deep venous thrombosis of the lower limbs. Thromb.Haemost. 89[2], 221-227. Prandoni P, Polistena P, Bernardi E et al. A upper-extremity deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157: 57. Baarslag HJ, van Beek EJ, Koopman MM, Reekers JA. Prospective study of color duplex ultrasonography compared with contrast venography in patients suspected of having deep venous thrombosis of the upper extremities. Ann Intern Med. 2002 Jun 18;136(12):865-72. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet. 1995;345:1326-30. Wells PS, Owen C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does This Patient Have Deep vein Thrombosis? JAMA 2006;295:199-207. Bernardi E, Prandoni P, Lensing AW, Agnelli G, Guazzaloca G, Scannapieco G, Piovella F, Verlato F, Tomasi C, Moia M, Scarano L, Girolami A. D-dimer testing as an adjunct to ultrasonography in patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. The Multicentre Italian D-dimer Ultrasound Study Investigators Group. BMJ 1998;317:103740. Kraaijenhagen RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EA, Koopman MM, Barone M, Camporese G, Potter Van Loon BJ, Prins MH, Prandoni P, Buller HR.Simplification of the diagnostic management of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2002;162:907-11. Prandoni P, Cogo A, Bernardi E, et al. A simple ultrasound approach for detection of recurrent proximal-vein thrombosis. Circulation. 1993;88:1730-5.


35

5

10

Vergelijking beperkte echografie en uitgebreide echografie bij patiënten verdacht voor DVT Beperkte compressie-echografie (CUS) bij de verdenking DVT (ook wel 2-punts compressieechografie, in lies en knieholte) is in vergelijking met flebografie sensitief en specifiek(1). In eerdere studies is echter al aangegeven dat dit onvoldoende is voor een volledige uitsluiting van de diagnose DVT, aangezien geïsoleerde kuitvenetrombose zich in ongeveer 1/6 van alle gevallen kan uitbreiden naar proximaal(3). Compressie echografie is echter wel veel beperkter in het aantonen of uitsluiten van geïsoleerde kuitvenetrombose(1). In veel studies wordt daarom gebruik gemaakt van herhaalde compressie echografie (serial CUS) ter uitsluiting van DVT. Het risico op VTE gedurende follow-up is laag (0.7% (95% CI, 0.3-1.2%) bij patiënten met een normale eerste echografie en een controle 1 week later(3). Hoewel dus een veilige strategie is de opbrengst van de tweede echografie beperkt: slechts bij ongeveer 2% wordt na een eerst negatieve uitslag bij herhaling alsnog een DVT gevonden(3).

15

20

25

30

Verschillende prospectieve studies hebben combinaties onderzocht van proximale compressie echografie en aanvullende diagnostiek in een poging om de efficiency te verbeteren, zoals klinische kansschatting(5), D-dimeer testen(5), een combinatie van beide testen(6), en ook flebografie in geselecteerde patiënten(8). De resulterende gecombineerde strategieën bleken erg veilig, maar de accuratesse en kosten effectiviteit bleken afhankelijke van het aantal benodigde aanvullende onderzoeken om DVT uit te sluiten(8). Uit recente studies is gebleken dat een enkele complete echografie van de onderste extremiteit (van lies tot enkel, dus inclusief de kuitvenen) voldoende is om veilig een DVT uit te kunnen sluiten. Gedurende 3 maanden follow-up werden recidief percentages VTE gevonden variërend van 0,3% tot 0,8% bij ≤1% inconclusieve testen(9-12). In een recente uitgebreide review(13) werd de uitbreiding van distale DVT naar proximale DVT beoordeeld en de veiligheid van beperkte proximale echografie ten opzichte van echografie van de gehele onderste extremiteit. Studies met beperkte echografie lieten een goed veiligheidsprofiel zien met een gecombineerd recidief VTE bij drie maanden follow-up bij 0.6% (95% betrouwbaarheidsinterval: 0.4-0.9%) in patiënten zonder antistolling. Studies met zowel proximale als distale beoordeling lieten een vergelijkbaar percentage zien van 0.4% (95% betrouwbaarheidsinterval: 0.1-0.6%) maar distale DVT werd gevonden bij tot 50% van alle gevonden DVT.

35 De resultaten van deze studies zijn overigens vergelijkbaar met de resultaten van eerdere studies waarbij gebruik gemaakt werd van seriële proximale echografie (alleen boven kuitvenen 3, 5), of eenmalig proximale echografie in combinatie met D-dimeer en klinische kansschatting (15). 40 In de klinische praktijk is een enkele uitgebreide echografie zonder verdere diagnostiek aantrekkelijk voor niet-klinische patiënten. Hoewel deze strategie het voordeel heeft geen herhaalde echografie te hoeven uitvoeren is het wel noodzaak echografie te verrichten bij

36


5

iedere patiënt, wat niet echt kosten-effectief is. In vergelijking met flebografie kunnen tot tweemaal zo veel geïsoleerde kuitvenetrombose gevonden worden (12% vs. 31% tot 45%, respectievelijk) potentieel leidend tot overbehandeling van een aanzienlijk aantal patiënten(11,12,15,17). Terwijl eerdere studies suggereren dat de meeste gevallen van distale DVT geen behandeling vereisen. Aanvullende bepaling van de D-Dimeer kan DVT uitsluiten zonder verdere diagnostiek in een aanzienlijk aantal patiënten (30%), een strategie die zeer kosten-effectief is(17).

10

15

Verder onderzoek is nodig om de exacte noodzaak tot behandeling van distale DVT vast te stellen. Verder kan de uitgebreide echografische analyse van de onderste extremiteit ook nuttig zijn in de dagelijkse praktijk voor het vinden van andere aandoeningen, zoals hematoom, spierruptuur en Bakerse cysten. Het voordeel van de uitgebreide echografie bij DVT in de klinische praktijk staat op zijn minst ter discussie en is nog steeds onderwerp van verder onderzoek(18). Conclusie

Niveau 2

Eenmalige complete echografie van de onderste extremiteit (van lies tot enkel, dus inclusief de kuitvenen) is voldoende om veilig een DVT uit te kunnen sluiten. Echter, vanwege toename van detectie van geïsoleerde kuitvenetrombose kan deze techniek tot overbehandeling leiden. A2 B

20

Literatuur 1.

2.

25 3.

4.

30 5.

6.

35

Righini et al.(13) Stevens et al.(10), Elias et al.(11), Schellong et al.(12)

Kearon C, Julian JA, Newman TE, Ginsberg JS. Noninvasive diagnosis of deep venous thrombosis. McMaster Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med. 1998;128:663-77. Philbrick JT, Becker DM. Calf deep venous thrombosis. A wolf in sheep's clothing? Arch Intern Med. 1988;148:2131-8. Cogo A, Lensing AW, Koopman MM, Piovella F, Siragusa S, Wells PS, et al. Compression ultrasonography for diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. BMJ 1998;316:17-20. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, Lensing AW, Foster G, Kearon C, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345:1326-30. Kraaijenhagen RA, Piovella F, Bernardi E, Verlato F, Beckers EA, Koopman MM, et al. Simplification of the diagnostic management of suspected deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2002;162:907-11. Bates SM, Kearon C, Crowther M, Linkins L, O'Donnell M, Douketis J, et al. A diagnostic strategy involving a quantitative latex D-dimer assay reliably excludes deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2003;138:787-94.


37

7. 8.

5 9.

10.

10 11.

15 12.

13.

20 14. 15.

25 16. 17.

Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999;353:190-5. Kraaijenhagen RA, Lensing AW, Lijmer JG, Prandoni P, Prins MH, Ginsberg JS, et al. Diagnostic strategies for the management of patients with clinically suspected deep-vein thrombosis. Curr Opin Pulm Med 1997;3:268-74. Righini M, Bounameaux H, Le Gal G. Single Complete Compression Ultrasonography for Suspected Deep Venous Thrombosis: Ideal in Routine Clinical Practice? Ann Intern Med 2004;141:888-889. Stevens SM, Elliott CG, Chan KJ, Egger MJ, Ahmed KM. Withholding anticoagulation after a negative result on duplex ultrasonography for suspected symptomatic deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2004;140:985-91. Elias A, Mallard L, Elias M, Alquier C, Guidolin F, Gauthier B, et al. A single complete ultrasound investigation of the venous network for the diagnostic management of patients with a clinically suspected first episode of deep venous thrombosis of the lower limbs. Thromb Haemost 2003;89:221-7 Schellong SM, Schwarz T, Halbritter K, Beyer J, Siegert G, Oettler W, et al. Complete compression ultrasonography of the leg veins as a single test for the diagnosis of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2003;89:228-34 Righini M, Paris S, Le Gal G, Laroche JP, Perrier A, Bounameaux H. Relevance of distal deep vein thrombosis. Review of literature data. Thromb Haemost 2006 Jan;95(1):56-64. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999;353:190-5 Cogo A, Lensing AW, Prandoni P, Hirsh J. Distribution of thrombosis in patients with symptomatic deep vein thrombosis. Implications for simplifying the diagnostic process with compression ultrasound. Arch Intern Med 1993;153:2777-80 El Kheir D, Büller H. One-time comprehensive ultrasonography to diagnose deep venous thrombosis: is that the solution? [Editorial]. Ann Intern Med 2004;140:1052-3 Perone N, Bounameaux H, Perrier A. Comparison of four strategies for diagnosing deep vein thrombosis: a cost-effectiveness analysis. Am J Med 2001;110:33-40. Extended versus rapid analysis of the leg vein system: a multicenter ultrasound study (the ERASMUS study)--an interim analysis. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003 Sep-2004 Dec;33:314-8.

30

18.

35

1.5 Flebografie Ten opzichte van de richtlijn van 1998 blijft flebografie onveranderd de gouden standaard bij de diagnostiek van diepe veneuze thrombose. In de technische uitvoering zijn sinds de vorige richtlijn geen wijzigingen opgetreden[1-9]. Het is echter wel een feit dat de ervaring met deze onderzoeksmethode sterk afneemt, omdat het in de klinische praktijk nagenoeg niet meer aangevraagd en verricht wordt. Hoewel beschouwd als gouden standaard bij de vraagstelling diepe veneuze thrombose wordt dit onderzoek in de klinische praktijk nagenoeg volledig vervangen door de compressie echografie[10].

40

38


5

10

15

20

Trombose onderste extremiteiten Sinds 1998 zijn er twee studies beschikbaar gekomen die de flebografie alsnog gevalideerd hebben. Een studie beschrijft prospectief de uitkomsten van 100 patiënten klinisch verdacht voor DVT met vullingsdefecten bij flebografie, gecontroleerd middels compressie echografie(11). Slechts bij 31% bevestigde de echografie de aanwezigheid van trombus, bij 38% werd andere pathologie gezien verantwoordelijk voor het vullingsdefect (oedeem, bloeding, ligamenten en spierrupturen, Bakerse cysten of een oppervlakkige thromboflebitis). Bij 31% werden geen verklarende afwijkingen gevonden. Een tweede recente studie laat bij 136 prospectieve patiënten in 32,4% inconclusieve resultaten zien(12). De validatie van echografie met flebografie geeft een sensitiviteit van 92,8% en een specificiteit van 98%. De gevonden accuratesse was 96,8%. De auteurs waarschuwen echter voor het optreden van embolieën tengevolge van het onderzoek, hetgeen in deze studie optrad bij 1 patiënt (0,7%) met fatale afloop. Op basis van de accuratesse van echografie en het risico op longembolieën bij flebografie wordt echografie geadviseerd. In de oudere literatuur is de uitslag van het onderzoek onzeker of zijn de onderzoeken niet geheel te beoordelen bij 4%-31% van de onderzochte patienten. Bij het beoordelen van het onderzoek werd voor intra-observerovereenkomst een kappa tussen de 0,84 en 0,91 gevonden, terwijl deze waarden voor de interobserver overeenkomst 0,51-0,92 zijn[3,6]. Deze waarden zijn ook in de recente literatuur ongewijzigd. Een recente ontwikkeling is de indirecte flebografie middels CT in aansluiting op het onderzoek naar longembolieën. Conclusie

Niveau 1

De accuratesse van compressie echografie en het risico van flebografie pleiten voor het uitvoeren van echografie bij voor DVT verdachte patiënten. Er resteren een tweetal indicaties voor flebografie. Ten eerste bij een klinisch sterke verdenking op diepe veneuze trombose tesamen met negatieve bevindingen bij compressie echografie.Ten tweede bij verdenking op een recidief diepe veneuze trombose. Gezien de afnemende ervaring met flebografisch onderzoek dient de uitvoering bij voorkeur plaats te vinden in ervaren centra. A2 B

25

30

Katayama H et al.[4], Hull R et al.[7], Hull RD et al.[8], Bjorgell et al.[6], Theodorou et al.[12] McLachlan MSF et al.[6]

Trombose bovenste extremiteiten Ook diepe veneuze trombose van de bovenste extremiteiten kan worden aangetoond met flebografie[13, 14]. Bij deze methode wordt op de handrug een vene aangeprikt en wordt een steunband om de onderarm gelegd, waarna een contrastinjectie eventuele intraveneuze vullingsdefecten zichtbaar maakt. Het onderzoek wordt uitgevoerd met de arm in extensie.Vult zich een veneus segment niet, dan wordt het onderzoek herhaald met de arm 90° in abductie. De complicaties zijn waarschijnlijk identiek aan die van flebografie van de onderste extremiteiten.


39

5

10

In een recente studie bij 126 prospectieve patiënten waren flebografie en echografie niet mogelijk bij respectievelijk 23 patiënten (18%) en 1 patiënt (0,8%). Sensitiviteit en specificiteit van echografie waren bij een onderlinge vergelijking respectievelijk 82% en 82%. Bij 36% van de patiënten bleek de aanwezigheid van thrombose samen te hangen met catheters of maligniteit [18]. Ook al is het voorkomen van diep veneuze van de bovenste extremiteit niet ongebruikelijk, en vooral niet bij patiënten met centraal veneuze catheters, in de praktijk worden er geen klinisch relevante longembolieën gezien bij deze patiënten [16]. Conclusie

Niveau 1

Er lijkt ook bij de diagnostiek van trombose van de bovenste extremiteiten pas een indicatie voor flebografie te bestaan als sterke klinische verdenking samen gaat met een negatieve uitslag van compressie-echografie. A2

Prandoni P et al.[13], Elliot G et al.[14]

Literatuur 1.

15

2.

3.

20 4. 5. 6.

25 7. 8.

30

9. 10. 11.

35 12.

40

Rabinov K, Paulin S: Roentgen diagnosis of venous thrombosis in the leg. Arch Surg 1972; 104: 134-44. Kälebo P, Antmyr BA, Eriksson BI, Zachrisson et al. Optimization of ascending phlebography of the leg for screening of deep vein thrombosis in thromboprophylactic trials. Acta Radiologica 1997; 38: 302-26. Lensing AWA, Büller HR, Prandoni P, Batchelor D, Molenaar AHM, Cogo A, et al. Contrast venography, the gold standard for the diagnosis of deep vein thrombosis: improvement in observer agreement. Thromb Haemostas 1992; 67: 8-12. Katayama H: Adverse reactions to ionic and non-ionic contrast media. Radiology 1990; 175: 621. Lensing AWA, Prandoni P, Büller HR, Casara D, Cogo A, Cate ten JW. Lower extremity venography with iohexol: results and complications. Radiology 1990; 177: 503-5. McLachlan MSF, Thomson JG, Taylor DW, Kelly ME, Sachett Dl. Observer varation in the interpretation of lower limb venograms. AJR 1979; 132: 227-29. Hull R, Hirsh J, Sackett D, Taylor W, Carter C, Turpie A. Clinical validity of a negative venogram in Patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation 1981; 64: 622-25. Hull RD, Carter CJ, Jay RM: The diagnosis of acute recurrent deep-vein thrombosis: A diagnostic challenge. Circulation 1983; 67: 901-6. Wheeler H, Hirsh J, Wells P, Anderson F. Diagnostic tests for deep vein thrombosis Clinical usefulness depends on probability of disease. Arch Intern Med 1994; 154: 1921-28. Stein et al. Tracking the uptake of evidence: two decades of hospital practice trends for diagnosing deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med. 2003 May 26;163(10):1213-9. Bjorgell O, Nilsson PE, Jarenros H. Isolated nonfilling of contrast in deep leg vein segments seen on phlebography, and a comparison with color Doppler ultrasound, to assess the incidence of deep leg vein thrombosis. : Angiology. 2000 Jun;51(6):451-61. Theodorou SJ, Theodorou DJ, Kakitsubata Y. Sonography and venography of the lower extremities for diagnosing deep vein thrombosis in symptomatic patients. Clin Imaging. 2003 May-Jun;27(3):180-3.


13. 14. 15.

5 16.

Prandoni P, Polistena P, Bernardi E, Cogo A, Casara D, Verlato F, Angelini F. Upper extremity deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157: 57-62. Elliot G. Upper-extremity deep vein thrombosis. Lancet 1997; 349: 1188-89. Baarslag HJ, van Beek EJ, Koopman MM, Reekers JA. Prospective study of color duplex ultrasonography compared with contrast venography in patients suspected of having deep venous thrombosis of the upper extremities. Ann Intern Med. 2002 Jun 18;136(12):865-72. Mustafa S, Stein PD, Patel KC, Otten TR, Holmes R, Silbergleit A. Upper extremity deep venous thrombosis. Chest. 2003 Jun;123(6):1953-6.

10

15

20

25

30

35

1.6 Plethysmografie Plethysmografie was vóór de introductie van de echografie één van de meest gebruikte nietinvasieve methoden om diepe veneuze trombose op te sporen. De methode is gebaseerd op het meten van volumeveranderingen in het been die worden veroorzaakt door een tijdelijke veneuze obstructie. Een proximale diepe veneuze trombose veroorzaakt een outflowbelemmering waardoor de maximale veneuze outflow verlaagd is. Er werden twee methodes gebruikt om deze volumeveranderingen te meten: impedantieplethysmografie en straingauge(rekstrook)-plethysmografie. Beide testen hebben uitgebreide beperkingen, in het bijzonder bij niet occlusieve thrombose, of occlusieve thrombose in parallelle veneuze systemen zoals gedupliceerde femorale of popliteale venen(1). Impedantieplethysmografie (IPG) IPG is gebaseerd op het principe dat veranderingen in het bloedvolume leiden tot veranderingen in de elektrische geleidbaarheid (impedantie) van het been. Alle vergelijkende studies dateren van eind jaren ‘70 en begin jaren ’80. Bij proximale DVT is de sensitiviteit in vergelijking met flebografie ongeveer 65% voor proximale DVT, voor distale DVT is deze minder dan 20%. Een IPG-test is een tijdrovende test die slechts succesvol kan worden uitgevoerd met een coöperatieve patiënt en ervaren personeel. Het percentage niet succesvolle onderzoeken loopt op tot 25%(2). Vandaar dat er na opkomst van de echografie nauwelijks plaats is voor de IPG als klinische test. Strain-gauge-plethysmografie (SGP) SGP is gebaseerd op het meten van omtrekveranderingen die veroorzaakt worden door de volumeveranderingen in het been. De omtrekveranderingen worden gemeten met strain-gauges (rekstrookjes) rondom het been, die leiden tot een evenredige verandering van de elektrische weerstand van het rekstrookje en wordt omgezet tot een relatieve volumeverandering(4-8). Plethysmografie wordt tegenwoordig nagenoeg niet meer toegepast in Nederland.


41

Conclusie Bij een lagere gemiddelde sensitiviteit en specificiteit, en een failure rate tot 25% zijn IPG en SGP in vergelijking met echografie niet geschikt voor de diagnostiek van proximale en distale DVT. Niveau 1 A2 B C

Hull R et al.1, Kahn et al.(2), Barnes RW et al.(4), Croal S et al.(7) Bounameaux H et al.(5), Klein Rouweler BJF et al.(6) Prandoni P et al.(8)

Literatuur 1.

5 2.

4.

10 5.

15

6.

7.

20

8.

25

1.7

30

35

Hull R, Aken van WG, Hirsh J, et al. Impedance plethysmography using the occlusive cuff technique in the diagnosis of venous thrombosis. Circulation 1976; 53: 690-700. Kahn SR, Joseph L, Grover SA, Leclerc JR. A randomized management study of impedance plethysmography vs. contrast venography in patients with a first episode of clinically suspected deep vein thrombosis.Thromb Res. 2001 Apr 1;102(1):15-24. Barnes RW, Hokanson DE, Wu KK, Hoak JC. Detection of deep vein thrombosis with an automatic electrically calibrated strain gauge plethysmograph. Surgery 1977; 82: 219-23. Bournameaux H, Krahenbuhl B, Vukanovic S. Diagnosis of deep vein thrombosis by combination of Doppler ultrasound flow examination and strain gauge plethysmography. An alternative to venography only in particular conditions despite improved accuracy of the Doppler method. Thromb Haemost 1982; 47: 141-44. Klein Rouweler BJF, Kuiper JP, Brakkee AJM. Plethysmographic measurement of venous flow resistance and venous capacity in humans with deep venous thrombosis. Phlebology 1990; 5: 219. Croal S, Birkmyre J, McNally M, Hamilton C, Mollan R. Strain gauge plethysmography for the detection of deep venous thrombosis. J Biomed Engl 1993; 15: 135-39. Prandoni P, Lensing AWA, Büller HR. Failure of computerized plethysmography in the diagnostic management of patients with clinically suspected deep-vein thrombosis. Thromb Haemost 1991; 65: 233-36.

Diepe Veneuze Trombose bij longembolie

DVT bij patiënten met longembolie Diepe veneuze trombose van de beenvenen wordt beschouwd als de meest frequente bron van longembolie en het is dan ook juist beide te beschouwen als uitingen van hetzelfde ziektebeeld. Patiënten met longembolie kunnen daarom ook een detecteerbare diepe veneuze trombose hebben, ook als die geen aanleiding geeft tot klinische symptomen. Met behulp van echografie is diepe veneuze trombose maar bij een beperkt aantal van alle patiënten met longembolie aantoonbaar, bijvoorbeeld omdat de afwijkingen in het been te gering zijn, de diepe veneuze trombose in toto naar de longen is geëmboliseerd, of de longembolie afkomstig is van een trombose op een andere locatie dan de beenvenen. De exacte prevalentie van DVT bij longembolie is niet precies bekend. De beperkte gegevens zijn afkomstig uit slechts enkele studies met sterk wisselende cijfers.

42


5

Daarnaast is bekend dat echografie vaak inconclusief is op het niveau van de kuitvenen (zie paragraaf kuitvenetrombose). Het aantonen van diepe veneuze trombose bij een patiënt die wordt verdacht van longembolie maakt nadere diagnostiek naar de feitelijke longembolie overbodig en vormt een direct bewijs voor noodzakelijke behandeling. Met behulp van een goedkope en eenvoudige test zoals compressie-echografie van de beenvenen kan op deze manier het diagnostische traject in theorie snel worden afgerond. De vraag of screening op asymptomatische diepe veneuze trombose een rol heeft hangt voornamelijk af van de kosten van de gebruikte screeningstest (echografie) en de prevalentie van asymptomatische diepe veneuze trombose in deze patiëntengroep (kosten effectiviteit).

10

15

20

Literatuuronderzoek naar deze prevalentie gaf in aanvulling op de 13 artikelen uit de vorige consensustekst 6 nieuwe studies. In 9 hiervan werd de diagnose longembolie gesteld met pulmonalisangiografie2,4-8,14. In de overige studies was er sprake van longembolie op basis van high-probability VQ, CT of een combinatie van de drie technieken. De afzonderlijke studies verschillen aanzienlijk voor wat betreft de prevalentie van diepe veneuze trombose bij bewezen longembolie en zijn deels gebaseerd op compressie-echografie en op indirecte CT venografie. De schattingen variëren van 10-93%. De gevonden prevalenties van diepe veneuze trombose bij bewezen longembolie lopen uiteen van 22% tot 61%. Conclusie Het is aannemelijk dat diepe veneuze trombose voorkomt bij een derde tot twee derde van de patiënten met longembolie. Diepe veneuze trombose van het been is aantoonbaar in grofweg de helft van de patiënten met longembolie. Niveau 2

B C

Beecham RP et al.(3), Quinn RJ et al.(4), Hull RD et al.(5), Schiff MJ et al.(6), Killewich et al.(7) Smith LL et al.(2), Turkstra et al.(10), Van Rossum et al (1)., Girard et al.(11), Cham et al.(12), Loud et al.(13), Elias et al.14, Musset et al.(15)

Literatuur 1.

25 2. 3.

30 4.

5.

35

Rossum van AB, Houwelingen van HC, Kieft GJ, Pattynama PMT. Prevalence of deep vein thrombosis in suspected and proven pulmonary embolism: a meta-analysis. Br J Radiol 1998; 71: 1260-1265. Smith LL, et al. Pulmonary embolism: confirmation with venous duplex US as adjunct to lung scanning. Radiology 1994; 191:143-47. Beecham RP, Dorfman GS, Spearman MP et al. Is bilateral lower extremity compression sonography useful and cost-effective in the evaluation of suspected pulmonary embolism? AJR 1993; 161: 1289-92. Quinn RJ, Nour R, Butler SP et al. Pulmonary embolism in patients with intermediate probability lung scans: diagnosis with doppler venous US and d-dimer measurement. Radiology 1994; 190: 509-11. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med 1983; 98: 891-99.


43

6. 7.

5

8. 9. 10.

10 11. 12.

15 13.

20

14.

15. 25

44

Schiff MJ, Feinberg AW, Naidich JB. Noninvasive venous examinations as a screening test for pulmonary embolism. Arch Intern Med 1987; 147: 505-7. Killewich LA, Nunnelee JD, Auer AI. Value of lower extremity venous duplex examination in the diagnosis of pulmonary embolism. J Vasc Surg 1993; 17: 934-39. Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97. Kruit WHJ, Boer de AC, Sing AK, Roon van F. The significance of venography in the management of patients with clinically suspected pulmonary embolism. J Int Med 1991; 230: 333-39. Turkstra F, Kuijer PMM, Beek van EJR, Brandjes DPM, Cate ten JW, Büller HR. Diagnostic utility of ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1997; 126: 775-81. Girard P, Musset D, Parent F et al. High prevalence of detectable deep venous thrombosis in patients with acute pulmonary embolism. Chest 1999; 116: 903-908 Cham MD, Yankelevitz DF, Shaham D et al. Deep venous thrombosis: detection by using indirect CT venography. The Pulmonary Angiography –Indirect CT Venography Cooperative Group. Radiology 2000; 216: 744-751. Loud PA, Katz DS, Bruce DA et al. Deep venous thrombosis with suspected pulmonary embolism: detection with combined CT venography and pulmonary angiography. Radiology 2001; 219: 498502. Elias A, Colombier D, Victor G et al. Diagnostic performance of complete lower limb venous ultrasound in patients with clinically suspected acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2004; 91: 187-195. Musset D, Parent F, Meyer G, Maitre S, Girard P, Leroyer C, Revel MP, Carette MF, Laurent M, Charbonnier B, Laurent F, Mal H, Nonent M, Lancar R, Grenier P, Simonneau G. Diagnostic strategy for patients with suspected pulmonary embolism: a prospective multicentre outcome study. Lancet 2002;360:1914-20.


1.8

Stroomschema: Algoritme bij verdenking DVT

5

10

15

20


45

46


HOOFDSTUK 2. LONGEMBOLIE 2.1

Epidemiologie van longembolie

5

10

Natuurlijk beloop De incidentie van longembolieën in Nederland is onbekend. Op basis van een enquête onder Nederlandse longartsen en internisten wordt gesteld dat bij 2,6 patiënten per 1000 inwoners per jaar in Nederland wordt gedacht aan longembolie(1). In de Verenigde Staten worden 2-3 patiënten per 1000 inwoners per jaar onderzocht in verband met de verdenking op een longembolie(2). Van de patiënten die onderzocht werden in verband met deze verdenking bleek circa 30% daadwerkelijk longembolieën te hbben(3). In een longitudinale studie van 30 jaar onder de bevolking in Zweden was de incidentie van longembolieën bij mannen tussen 50 en 80 jaar 205 per 100.000 observatiejaren(4).

15

20

25

30

35

Onbehandeld De sterfte van klinisch evidente longembolieën (rechter hartfalen, longinfarct) zonder behandeling is hoog. Barritt en Jordan randomiseerden in het ziekenhuis opgenomen patiënten met het klinisch beeld van longembolieën in een groep die behandeld werd met heparine en in een groep die onbehandeld bleef(5). De sterfte ten gevolge van de longmbolieën was na 1 maand in de behandelde groep 6% en in de onbehandelde groep 26%. Het staat echter niet vast of patiënten met onbehandelde kleinere embolieën eenzelfde slechte prognose hebben. IN de PIOPED-studie werden door omstandigheden 20 patiënten met bewezen “milde” longembolieën (uitval < 3 segmenten) niet behandeld(6). Hiervan stierven 8 patiënten 1-53 dagen na de diagnose (mediaan 20 dagen), bij 1 patiënt (5%) was het overlijden het gevolg van niet-behandelde embolieën. Een recidief-longembolie kwam voor bij eveneens 1 patiënt (follow-up 3 maanden). Bij de behandelde patiënten in de PIOPED-studie was de sterfte ten gevolge van de embolieën 2,4%. In een groot prospectief onderzoek bij 711 patiënten met het vermoeden van longembolieën en een non-high probability scan werd in plaats van pulmonalisangiografie serieel niet invasief onderzoek gedaan naar diepe veneuze trombose(7). Als diepe veneuze trombose niet werd vastgesteld, werd geen antistolling gegeven. Bij 16 patiënten werd na 2-13 dagen diepe veneuze trombose gevonden, bij 12 patiënten na 14-84 dagen. De meeste patiënten hadden dus dagen tot weken onbehandelde kleinere embolieën. Van deze onbehandelde patiënten stierf er 1 ten gevolge van longembolieën. Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat patiënten met onbehandelde kleinere longembolieën een veel minder slechte prognose hebben dan patiënten met onbehandelde grotere longembolieën. B

Barrit DW et al.(5), Stein P et al.(6), Hull RD et al.(7)


47

5

10

15

20

Behandeld Uit een grote meta-analyse dat 1,5–2,3% van de patiënten stierf aan de longembolieën tijdens de behandeling met antigoagulantia(8). Alle sterfgevallen traden op binnen 2 weken na start van de behandeling. Na 3 maanden antistolling overleden geen patiënten meer ten gevolge van de longembolieën gedurende een follow-up van 256 patiëntjaren (95% BI: 0-36). Recidief-nietfatale longembolieën traden op bij 53 van de 1302 patiënten gedurende een follow-up van 3-12 maanden, hetgeen neerkomt op 9 per 100 patiëntjaren (95% BI: 6,8 – 11,6). Deze resultaten zijn niet zonder meer te extrapoleren naar alle patiënten met longembolieën omdat in de studies die werden betrokken in de meta-analyse bepaalde patiëntengroepen waren uitgesloten (trombolyse-indicatie, beperkte levensverwachting, contra-indicatie voor antistoling). Overigens blijkt dat, afhankelijk van de studiepopulatie, 17-23% van de patienten bij wie de diagnose embolie is gesteld, na 1 jaar is overleden aan co-morbiditeit zoals maligniteit, cardiale of andere pulmonale aandoeningen(9-12). Over de resultaten van de behandeling op langere termijn is weinig bekend. In een retrospectief onderzoek werden 60 patiënten beschreven die een acute, goed gedocumenteerde episode met acute longembolieënen hadden overleefd(13). Zij werden gevolgd gedurende gemiddeld 29 maanden. Er waren 19 patiënten (32%) overleden. Een follow-up-perfussiescan kon bij 43 patiënten worden gemaakt. Deze liet bij 65% en bij 23% partiële resolutie zien. Bij 12% van de patiënten bleek geen resolutie te zijn opgetreden, 1 patiënt ontwikkelde een post-embolische pulmonale hypertensie en een cor pulmonale. Conclusie Het is aangetoond dat 1,5 – 2,3% van de pateitenn sterft aan longembolieen tijdens de behandeling met anticoagulantia. Niveau 1

A1 A2 B C

25

Literatuur 1.

30

2. 3.

4.

35

Douketis JD et al.(8) Beek van EJR et al.(10),Simonneau G et al.(11), The Colombus Investigators(12) Carson JL et al.(9) Paraskos JA et al.(13)

5.

48

Beek van EJR, Büller HR, Royen van EA, Everdingen van JJE, Cate ten JW. Het diagnostische beleid bij vermoeden van longembolie: resultaten van een enquête onder Nederlandse internisten en longartsen. Ned Tijdschr Geneeskd 192; 136: 319-23. Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary emboli. Prog Cardiovasc Dis 1975; 17: 259-70. The prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED) investigators. Value of the ventilation-perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the prospective investigation of pulmonary emblism dianososis. JAMA 1990; 263: 2753-59. Hansson PO, Welin L, Tibblin G, Eriksson H. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. Arch Intern Med 1997; 157:1665-70. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. Lancet 1960; 1: 1309-12. Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

6. 7.

5

8. 9. 10.

10 11. 12.

15

13.

2.2 20

25

30

35

40

Stein P, Henry JW. Relyea B. Untreated patients with pulmonary embolism. Chest 1995;107:93135. Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS, et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary emblism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998; 279: 458-62. Carson JL, Kelley MA, Duff A, Weg JG, Fulkerson WJ, Palevesky HI et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992; 326: 1240 – 5. Beek van EJR, Kuijer PMM, Büller HR, Brandjes DPM, Bossuyt PMM, Cate ten JW. The clinical course of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1997; 157: 2593-98. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weigth heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997: 337: 663-69. The Colombus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1197; 337: 657 – 62. Paraskos JA, Adelstein SJ, Smith RE, et al. Late prognosis of acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1973; 289: 55-58.

Klinische beslisregel en D-Dimeer bij verdenking longembolie

Algemeen Bij patiënten met een klinische verdenking op longembolie blijkt de diagnose bevestigd te kunnen worden in circa 25%. Wegens de potentiële morbiditeit en mortaliteit van onbehandelde longembolie zowel als onnodige antistollingsmedicatie, moet elke verdenking worden gevolgd door aanvullend objectief onderzoek. Aangezien diagnostiek naar de aanwezigheid van longembolie invasief of weinig specifiek is, is er in de laatste jaren veel onderzoek verricht naar de waarde van klinische beslisregels en D-dimeerbepalingen. Met behulp van anamnese en lichamelijk onderzoek kan de voorafkans op longembolie worden bepaald middels een klinische beslisregel, waarbij in combinatie met de D-dimeer bepaling een aanzienlijke reductie kan worden bereikt in de noodzaak van verdere diagnostiek. Daarnaast optimaliseert de implementatie van de klinische beslisregel de kosteneffectiviteit. Klinische beslisregels bij longembolie De klinische beslisregels worden toegepast om een voorspelling te maken van de aanwezigheid van longembolie. Er is bij patiënten met verdenking op longembolie onderzoek verricht naar twee verschillende klinische beslisregels: de Wells regel en de Geneva regel. Deze regels zijn samengesteld uit verschillende gegevens uit anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumdiagnostiek (bloedgaswaarden), thoraxfoto, en electrocardiogram. Daarnaast zijn tevens de empirische regels, of wel “gestalt” onderzocht. Klinische beslisregel volgens Wells De klinische beslisregel volgens Wells et al. is het veruit het beste gevalideerd in prospectieve managementstudies. Aanvankelijk bestond deze beslisregel uit vele items(1) maar later is de beslisregel versimpeld middels logistische regressie tot 7 items, gebaseerd op symptomen, lichamelijk onderzoek en een alternatieve diagnose (Tabel 1)(2,3).


49

Tabel 1. Klinische beslisregel volgens Wells bij longembolie(1,2) • • • • • • •

Klinische tekenen van trombosebeen (minimaal zwelling en pijn bij palpatie) Longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose Hartfrequentie groter dan 100 slagen/minuut Immobilisatie of operatie in vier voorafgaande weken DVT of longembolie in voorgeschiedenis Haemoptoë Maligniteit (tot zes maanden na laatste behandeling, of tijdens palliatie)

Hoog risico Intermediair risico Laag risico Waarschijnlijk Onwaarschijnlijk

5

10

15

20

25

3.0 punten 3.0 punten 1.5 punten 1.5 punten 1.5 punten 1,0 punt 1.0 punt

≥6 2-6 <2 ≥4 <4

Met behulp van de Wells score is stratificatie van patiënten in een lage, intermediaire of hoge kans op longembolie mogelijk. Van alle patiënten met een verdenking longembolie had 40% een lage score, 53% een intermediaire score en 7% een hoge score(2,3). In prospectieve management studies, waarbij de diagnose longembolie werd bevestigd middels ventilatieperfusiescan of pulmonalisangiografie, werd longembolie gediagnosticeerd bij respectievelijk 328% van de patiënten met een lage score, 16-46% met een intermediaire score, en 38-98% met een hoge score(4). In een populatie bestaande uit poliklinische en opgenomen patiënten is de negatief voorspellende waarde voor longembolie van een lage klinische voorafkans is 97% (95%CI 72-99%)(5). De positieve likelihood ratio voor een hoge Wells score was 6.7 (95%CI 235). In al deze studies werd naast de beslisregel ook aanvullende diagnostiek naar de aanwezigheid van longembolie verricht. Gezien deze scores kan de Wells regel zowel gebruikt worden bij het uitsluiten als bij het aantonen van longembolie, maar is de voorspellende waarde van de test te gering om de Wells regel als enig diagnosticum te gebruiken: aanvullende diagnostiek, zoals D-dimeer bepaling, ventilatie/perfusiescan of multislice CT scan van de longvaten, is geïndiceerd. Net als bij de beslisregel voor DVT is de waarschijnlijkheid van een alternatieve diagnose een discussiepunt van de klinische score. Dit subjectieve element kan leiden tot een verlaagde reproduceerbaarheid en tot aanzienlijke heterogeniteit(5). Verder werden bij het samenstellen van de klinische score patiënten met een eerder doorgemaakte longembolie, klachten >3 dagen, zwangeren en antistollingstherapie gedurende >72 uur, uitgesloten. Dit betekent dat de Wells score bij deze patiënten niet gevalideerd is. Daarnaast zijn er meer gegevens van de betrouwbaarheid van de Wells score bij poliklinische patiënten dan bij patiënten die opgenomen zijn. Desondanks is de Wells score inmiddels gevalideerd in verschillende tweedelijns settings met consistente resultaten en kan bij zowel poliklinische als bij opgenomen patiënten dit model uitstekend worden gebruikt.

50


5

10

15

20

25

In 2001 heeft Wells zijn score gesimplificeerd tot twee categorieën, “onwaarschijnlijk” bij een score ≤4 en “waarschijnlijk” bij een score >4 (zie verder bij combinatie klinische beslisregel en D-dimeer)(3). Deze regel is gevalideerd in een grote prospectieve Nederlandse managementstudie bij opeenvolgende patiënten met verdenking longembolie(6)) 66.7% van de patiënten had een score “onwaarschijnlijk” en 33.3% had een score “waarschijnlijk”. Deze dichotome beslisregel was in combinatie met D-dimeerbepaling en CT scan een betrouwbare strategie ter aantoning of uitsluiting van longembolie (zie verder bij klinische beslisregel en Ddimeer).6 De dichtome score heeft mogelijk een betere interobserver variatie in vergelijking met de drie categoriescore (κ=0.72 vs κ=0.52, respectievelijk)(7). Geneva score De Geneva score is net als de Wells score ontwikkeld uit een logistisch regressie model op basis van een cohort van 1090 poliklinische patiënten met verdenking longembolie (Tabel 2)(8). In een prospectieve management studie bij poliklinische patiënten met een klinische verdenking op longembolie, waarbij aanvullend onderzoek naar longembolie werd verricht middels D-dimeer, echografie van de beenvaten, single-slice CT scan, ventilatie-perfusiescan of pulmonalisangiografie, werd longembolie gediagnosticeerd bij respectievelijk 13% van de patiënten met een lage score, 38% met een intermediaire score, en 67% met een hoge score(4,9). Van alle patiënten met een verdenking longembolie had 55% een lage score, 41% een intermediaire score en 4% een hoge score(9). Er zijn twee belangrijke kritiekpunten op deze studie en dus ook op de Geneva regel. In de eerste plaats bedraagt het percentage patiënten bij wie de regel niet kan worden berekend gemiddeld 20%, meestal vanwege het niet verrichten van een arteriële bloedgas(8-11). Verder werd bij 21% van de patiënten door de behandelend artsen de Geneva regel overruled. Het voordeel van de Geneva rule is het ontbreken van subjectieve elementen in de score. Tabel 2. Geneva score bij verdenking longembolie(8) • • • • • • • • • • • • •

Leeftijd 60-79 jaar Leeftijd ≥80 jaar DVT of longembolie in voorgeschiedenis Recente operatie Hartfrequentie >100/min PaCO2 <4.8 Kpa PaCO2 4.8-5.19 Kpa PaO2 <6.5 Kpa PaO2 6.5-7.99 Kpa PaO2 8-9.49 Kpa PaO2 9.5-10.99 Kpa Plaatatelectase op X-thorax Hoogstaand hemidiafragma op X-thorax

Hoog risico Intermediair risico Laag risico


1 punt 2 punten 2 punten 3 punten 1 punt 2 punten 1 punt 4 punten 3 punten 2 punten 1 punt 1 punt 1 punt ≥9 5-8 ≤4

51

5

10

15

20

25

Empirische kansschatting Bij de empirische of “gestalt” kansschatting schat de behandelend arts de waarschijnlijkheid van longembolie zonder hulp van een pre-existente score. Met behulp van een empirische score van de patiënten met longembolie heeft 8-19% een lage score, 26-47% een intermediaire score en 46-91% een hoge score(4). De likelihood ratio’s voor respectievelijk een lage, intermediaire en hoge voorafkans zijn 0.25 (95%CI 0.14-0.45), 0.92 (0.7-1.2) en 4.7 (2.39.7)(4). Het feit dat deze regel niet is gestandaardiseerd, is het belangrijkste kritiekpunt. Ervaring van de behandelend arts verhoogt zowel de positief als negatief voorspellende waarde van de empirische score, zodat deze score minder geschikt is voor onervaren clinici(4,12,13). Vergelijking tussen de Wells regel, de Geneva score en de empirische kansschatting bij verdenking longembolie Van de drie scores is de klinische beslisregel volgens Wells het beste gevalideerd bij patiënten met een klinische verdenking op longembolie. Er lijkt echter geen verschil te zijn tussen de accuratesse van de verschillende scores: prevalentie van longembolie aan de hand van de drie voorafkansen is vrijwel identiek. Directe vergelijking in een management studie tussen de Wells regel en de Geneva score gaf een zelfde interobserver variatie (κ=0.43)(9). De receiver operating curve (ROC) was niet verschillend voor de Geneva score (0.74 (95% CI 0.68-0.8) en voor de Wells regel (0.78 (95% CI 0.72-0.84)(9). De Geneva rule is specifiek ontwikkeld voor poliklinische patiënten, terwijl de Wells regel kan worden toegepast bij zowel poliklinische als klinische patiënten. Directe vergelijking tussen de Wells regel en de empirische score in een prospectieve cohort studie van patiënten met verdenking longembolie gaf een duidelijk lagere interobserver variatie tussen ervaren en onervaren clinici voor de Wells regel (κ=0.62) dan voor de empirische score (κ=0.33)(13). De mate van ervaring van de behandelend arts lijkt van minder invloed bij de Wells regel en de Geneva score dan bij de empirische score (4,13-15).

30

35

Klinische beslisregel bij verdenking op recidief longembolie Zoals hierboven vermeld zijn de Wells regel en de Geneva score ontwikkeld bij patiënten met een verdenking op een eerste episode van longembolie. Er zijn geen managementstudies verricht naar de effectiviteit van klinische beslisregels bij patiënten met verdenking op recidief longembolie.

52


Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat met behulp van de klinische beslisregel volgens Wells stratificatie mogelijk is van patiënten met verdenking op een longembolie, ofwel met gebruik van een indeling in drie categorieën (lage, intermediaire of hoge kans) ofwel middels dichotomisatie van de risicoscore (onwaarschijnlijk vs. waarschijnlijk). De sensitiviteit van deze klinische score is te laag om hiermee longembolie veilig uit te sluiten. Men dient aldus aanvullende diagnostiek te verrichten. De waarde van de beslisregels bij verdenking recidief longembolie is onbekend. A1 A2 B C

Chunilal SD et al.(4), Tamariz LJ et al.(5), Van Belle A et al.(6) Wells PS et al.(1), Wells PS et al.(2) Wicki J et al.(8), Chagnon I et al.(9, Perrier A et al.(10),Perrier A et al.(11), Kabrhel C et al.(12), Rodger MA et al.(14) Wells PS et al.(3), Wolf SJ et al.(7), Rosen MP et al.(13), Iles S et al.(15)

Literatuur 1.

5 2.

3.

10

4.

15

5. 6.

20

7. 8. 9.

25 10.

30

11.

Wells PS, Ginsberg JS, Anderson D, et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129:997-1005. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients with a probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-420. Wells PS, Anderson D, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med. 2001;135:98-107. Chunilal SD, Eikelboom JW, Attia J, et al. Does this patient have pulmonary embolism? JAMA 2003;290:2849-58. Tamariz LJ, Eng J, Segal JB, et al. Usefulness of clinical prediction rules for the diagnosis of venous thromboembolism: a systematic review. Am J Med. 2004;117:676-84. Van Belle A, Büller HR, Huisman MV, et al. Clinical Validity of Ruling out Pulmonary Embolism by a Diagnostic Algorithm, Combining Clinical Probability, D-dimer Testing and Computed Tomography in Patients with Clinically Suspected Pulmonary Embolism. JAMA, in press. Wolf SJ, McCubbin TR, Feldhaus KM, et al. Prospective validation of Wells Criteria in the evaluation of patients with suspected pulmonary embolism.Ann Emerg Med 2004;44:503-10. Wicki J, Perneger TV, Junod AF, et al. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward. Arch Intern Med 2001;161:92-97. Chagnon I, Bounameaux H, Aujesky D, et al. Comparison of two clinical prediction rules and implicit assessment among patients with suspected pulmonary embolism. Am J Med 2002;113:269-275. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, D-Dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004;116:291-9. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, et al. Multidetector-Row Computed Tomography in Suspected Pulmonary Embolism. NEJM 2005; 352:1760-1768.


53

12. 13.

5

14. 15.

Kabrhel C, Camargo CA jr, Goldhaber SZ. Clinical gestalt and the diagnosis of pulmonary embolism: does experience matter? Chest 2005;127:1627-30. Rosen MP, Dands DZ, Morris J et al. Does a physician's ability to accurately assess the likelihood of pulmonary embolism increase with training? Acad Med 2000;75:1199-205. Rodger MA, Maser E, Stiell I, et al. The interobserver reliability of pretest probability assessment in patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Res 2005; 116(2):101-7. Iles H, Hodges AM, Darley JR et al. Clinical experience and pre-test probability scores in the diagnosis of pulmonary embolism. QJM 2003;96:211-5.

10

15

D-dimeren Algemeen Trombose gaat gepaard met fibrinolyse waarbij onder invloed van plasmine uit fibrine fragmenten afgesplitst worden. Een deel van deze fragmenten worden D-dimeren genoemd. Dit betekent dat een normale D-dimeer spiegel een hoog voorspellende waarde heeft voor de afwezigheid van trombose. Het belang van de D-dimeer bepaling ligt in het uitsluiten van trombose, met een hoge sensitiviteit en hoge negatief voorspellende waarde. De D-dimeer bepaling is een snelle, simpele en goedkope methode. Zie voor verdere informatie het hoofdstuk over diepe veneuze trombose.

20

25

30

35

40

D-dimeerbepaling bij verdenking longembolie Uit verschillende cohortstudies bij patiënten met een verdenking op longembolie blijkt dat de sensitiviteit voor het uitsluiten van longembolie middels D-dimeer bepaling hoog is, terwijl de specificiteit laag is. Dit laatste wordt veroorzaakt doordat de D-dimeer concentratie ook stijgt bij tal van niet-trombotische aandoeningen zoals maligniteit, infectie, operatie en zwangerschap, maar ook leeftijd. Er bestaat een sterke variatie in sensitiviteit en specificiteit voor de verschillende commercieel beschikbare bepalingen. De best onderzochte D-dimeer bepalingen zijn de ELISA en de snelle ELISA bepalingen, de turbidimetrische latex bepalingen, en de volbloed agglutinatiebepalingen. Zowel de ELISA als de snelle ELISA bepalingen hebben een hoge sensitiviteit (95% (95%CI 83-100%) maar een matige specificiteit (39-68%)(1). De sensitiviteit van latex assays bedraagt 86-90% en van volbloed agglutinatiebepalingen 82%(1). De variatie van de sensitiviteit van zowel de ELISA als de snelle ELISA bepaling is lager dan van de kwantitatieve latexagglutinatie bepaling bij patiënten met verdenking op longembolie. De sensitiviteit van kwantitatieve turbidimetrische latex bepalingen waarbij de D-dimeer bepaling wordt gebruikt voor uitsluiting van longembolie bedraagt 93% (95%CI 89-96%) met een specificiteit van 51% (95%CI 42-59%), vergelijkbaar met de ELISA bepalingen(2). Bij analyse van prospectieve management studies bij patiënten met een klinische verdenking op longembolie is de negative likelihood ratio van de kwantitatieve ELISA 0.08 (95%CI 0.040.18), de kwantitatieve latex D-dimeer bepaling 0.20 (0.10-0.39), de semi-kwantitatieve latex Ddimeer bepaling 0.29 (0.03-2.46en de volbloed agglutinatiebepaling 0.31 (0.18-0.56) (3). Het risico op trombo-embolische complicaties tijdens drie maanden follow-up bedraagt 0.21 (95%CI 0.0-0.8) voor de kwantitatieve bepalingen (Vidas, Tinaquant) en 0.42 (95%CI 0.1-1.2) voor de volbloed agglutinatiebepaling (SimpliRED) (4).

54


5

10

Er zijn drie studies verricht waarbij aan poliklinische patiënten met een verdenking longembolie op basis van een normale D-dimeeruitslag (Vidas) antistollingstherapie werd onthouden(5.6,7). Tijdens drie maanden follow-up traden geen trombo-embolische complicaties op (0%, 95%CI 0-1.8%). Verder lijkt de D-dimeer bepaling ook betrouwbaar bij opgenomen patiënten, waarbij door comorbiditeit de specificiteit duidelijk lager is dan bij poliklinische patiënten. Samengevat worden voor de bepaling van D-dimeren de kwantitatieve bepalingen (ELISA, snelle ELISA, turbidimetrische latexbepalingen) als superieur beschouwd bij patiënten met verdenking op longembolie. Vrijwel in alle onderzoeken wordt de referentiewaarde van de bepaling gebruikt (meestal 500 µg/l). Gezien de hoge sensitiviteit is de D-dimeer met name bruikbaar bij het uitsluiten van longembolie, maar de lage specificiteit van een verhoogde D-dimeerconcentratie is niet richtinggevend voor de aanwezigheid van longembolie. De D-dimeer moet gezien de te lage sensitiviteit niet als enig diagnosticum worden gebruikt om longembolie uit te sluiten.

15

20

25

30

35

Invloed van de duur van klachten op de D-dimeerconcentratie De duur van de D-dimeer stijging door trombo-embolie is beperkt. Er bestaat een negatieve relatie tussen de duur van de klachten ten gevolge van trombo-embolie en de D-dimeer concentratie(7,8). De D-dimeer concentratie dalen mogelijk al binnen 15-20 dagen na het ontstaan van symptomen(9). Tijdens behandeling met antistollingstherapie heeft na een maand 61% en na drie maanden 85% van de patiënten een normale D-dimeer concentratie(8). Plaats en uitgebreidheid van de longembolie De plaats van de longembolie lijkt van invloed op de sensitiviteit van de D-dimeerconcentratie. De sensitiviteit voor segmentale en grotere longembolieën is 93% (95%CI 90-96%), terwijl de sensitiviteit van subsegmentale longembolieën 50% (95%CI 44-56%) bedraagt(10). D-dimeerbepaling tijdens antistollingsbehandeling Bij verdenking op DVT wordt nogal eens voordat de diagnose duidelijk is heparine toegediend. De D-dimeerconcentratie daalt na behandeling met heparine of laag moleculair gewichts heparine(11). Behandeling met heparine gedurende tenminste 24 uur leidt tot een daling van de D-dimeer concentratie met gemiddeld 25%, waardoor de sensitiviteit van de D-dimeer daalt van 95.6% tot 89.4%(12). Het is onduidelijk of een enkele gift heparine direct de Ddimeerconcentratie beïnvloedt. In veel managementstudies is het gebruik van heparine <24 uur overigens toegestaan. Het gebruik van orale vitamine K antagonisten kan de D-dimeerconcentratie verlagen(13). Of de D-dimeer bepaling waarbij de referentiewaarde van de bepaling wordt aangehouden tijdens antistollingstherapie voldoende betrouwbaar is, is niet geheel duidelijk. Veel managementstudies excluderen patiënten met chronische antistollingstherapie.

40 D-dimeer bepaling bij verdenking op recidief longembolie Er bestaan momenteel geen gegevens over de betrouwbaarheid van de D-dimeerbepaling bij mensen met verdenking op een recidief longembolie. Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

55

Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat de sensitiviteit van D-dimeerbepaling bij een klinische verdenking op longembolie hoog is (>90%) bij een matige specificiteit (<50%). De D-dimeer bepaling dient niet als enig diagnosticum ter uitsluiting van longembolie te worden gebruikt en is niet richtinggevend voor de aanwezigheid van longembolie. A1 B

Niveau 2

Het is onbekend wat de waarde is van D-dimeer bepaling bij verdenking op een recidief longembolie. B

5

Stricker H et al.(12), Couturaud F et al.(13), Ombrandza-Moussa E et al.(14)

Literatuur 1. 2.

10

Stein PD et al.(1), Brown MD et al.(2), Roy PM et al.(3), Ten Cate-Hoek AJ et al.(4) Perrier A et al.(5), Perrier A et al.(7), D’Angelo A et al.(8), Kuruvilla J et al.(9), Kelly J et al.(10), De Monyé W et al.(11)

3.

4.

15 5. 6.

20 7.

8.

25 9.

10.

30

56

Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med. 2004;140:589-602. Brown MD, Lau J, Nelson RD, Kline JA. Turbidimetric D-dimer test in the diagnosis of pulmonary embolism: a metaanalysis. Clin Chem. 2003;49(11): 1846-53. Roy PM, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sors H, Meyer G. Systematic review and metaanalysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ. 2005;331(7511):259. Ten Cate-Hoek AJ, Prins MH. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005;3:2465-70. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999;353:190-195. Bernier M, Miron MJ, Desmarais S, et al. Use of the D-dimer measurement as the first step in the diagnosis of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) in an emergency department (Abstract). Thromb Haemost 2001;7(Suppl):P754. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, D-dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study, Am J Med 2004;116:291-299. D’Angelo A, D’Alessandro G, Tomassini L et al. Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer assay in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996;75:412-6. Kuruvilla J, Wells PS, Morrow B. Prospective assessment of the natural history of positive D-dimer results in persons with acute venous thromboembolism (DVT or PE). Thromb Haemost 2003;89:284-7. Kelly J, Rudd A, Lewis RR, et al. Plasma D-dimers in the diagnosis of venous thromboembolism. Arch Int Med 2002; 162: 747-756.


11.

12.

5 13. 14.

10

15

20

25

30

35

40

Stricker H, Marchetti O. Haeberli A, et al. Hemostatic activation under anticoagulant treatment: a comparison of unfractionated heparin vs. nadroparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1999;82:1227-31. De Monyé W, Sanson BJ, MacGillavry MR, et al. Embolus Location Affects the Sensitivity of a Rapid Quantitative D-dimer Assay in the Diagnosis of Pulmonary Embolism Am J Respir Crit Care Med;165:345-348. Couturaud F, Kearon C, Bates SM, et al. Decrease in sensitivity of D-dimer for acute venous thromboembolism after starting anticoagulant therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:241-6. Ombrandza-Moussa E, Samama MM, Horellou MH et al. Potential use of D-dimer measurement in patients treated with oral anticoagulant for a venous thromboembolic episode. Int Angiol 2003;22:364-9.

Combinatie van Klinische beslisregel en D-dimeer Een diagnostische strategie met gebruikmaking van klinische beslisregels en D-dimeer is met name geschikt voor uitsluiten van longembolie. Bij de combinatie van een lage waarschijnlijkheid en een normale D-dimeer is het achterwege laten van verdere diagnostiek zonder antistollingsbehandeling bij poliklinische en klinische patiënten met verdenking longembolie veilig (recidief percentage 0.1-0.2%, 95%CI 0-0.8%)(1,2). De prestaties van de verschillende kwalitatieve (SimpliRED) en kwantitatieve (Vidas, Tinaquant) D-dimeer bepalingen verschillen niet wanneer deze gecombineerd worden met een lage klinische kansschatting(1). De combinatie van een D-dimeer bepaling en de beslisregel volgens Wells is het meest uitvoerig onderzocht. Het aantal patiënten bij wie de diagnose longembolie kan worden uitgesloten hangt af van de incidentie in de onderzochte populatie. Bij een incidentie van 10% kan bij 47% van de patiënten de diagnose DVT worden uitgesloten met een klinische beslisregel en D-dimeer, terwijl bij een incidentie van >20%, zoals geldt voor de Nederlandse situatie, dit 15-29% bedraagt(1). Bij patiënten met verdenking longembolie heeft de combinatie van een normale D-dimeer (SimpliRED) en een intermediaire voorafkans volgens Wells een sensitiviteit van 93.9% (95%CI 89.8-96.7%)(3). Het percentage trombo-embolische complicaties na drie maanden follow-up bedraagt dan 6.5% (95% CI 2-11%)(4). In een Nederlandse studie, waarbij de Tinaquant D-dimeer bepaling werd gebruikt, traden tijdens drie maanden follow-up geen trombo-embolische complicaties op (95%CI 0.0-5.6)(5). Een hoge Wells score in combinatie met een normale D-dimeer (SimpliRED) heeft een sensitiviteit van 88.5% (95%CI 69.9-97.6% met 23.6% (95% CI 12.5-34.7%) tromboembolische complicaties na drie maanden follow-up (D-dimeer bepaling met latex agglutinatie assay)(4). Een dichotome indeling van de Wells regel in “onwaarschijnlijk” bij een score ≤4 en “waarschijnlijk” bij een score >4, resulteerde bij een combinatie van een score van 4 of minder en een negatieve D-dimeer in een percentage longembolie van 1.7% (95%CI: 0.2–6.0%)(6). Het voordeel van deze dichotomisatie is een groter percentage patiënten bij wie de diagnose longembolie met behulp van deze regel kan worden uitgesloten. Deze strategie werd ook toegepast bij een grote Nederlandse managementstudie bij opeenvolgende patiënten met verdenking longembolie(7). Wanneer antistollingstherapie onthouden werd aan patiënten met Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

57

5

een combinatie van een Wells score <4 en D-dimeer concentratie <500µg/l, dan was na drie maanden follow-up de trombo-embolische incidentie 0.5% (95%CI 0.2-1.1 %) met een negatief voorspellende waarde van 99.5% ( 95%CI 98.9-99.8 %). Hierbij werd de D-dimeerconcentratie gemeten met de Vidas of Tinaquant, met een vergelijkbare betrouwbaarheid. Met deze strategie kon bij 32% van de patiënten een longembolie veilig worden uitgesloten (prevalentie van longembolie 20%). De resultaten van opgenomen en poliklinische patiënten waren vergelijkbaar (VTE incidentie 0% (95%CI 0-6.7%) versus 0.5% (95%CI: 0.2-1.2%)). Bij patiënten met een hoge klinische voorafkans (66.7%) werd een multidetector CT scan verricht (Figuur 1). In totaal werd dit algoritme afgerond bij 97.9% van de patiënten.

10 Conclusie

Niveau 1

Het is aangetoond dat de combinatie van een lage klinische voorafkans en een normale D-dimeer uitslag bij klinische en poliklinische patiënten met verdenking longembolie deze diagnose veilig uitsluit. De combinatie van een klinische beslisregel volgens Wells <4 in combinatie met een kwantitatieve D-dimeer bepaling is een veilige strategie om longembolie uit te sluiten. Een algoritme dient aangevangen te worden met een klinische beslisregel, en een D-dimeer bepaling wordt alleen verricht bij een dichotome klinische beslisregel volgens Wells <4. Bij een waarschijnlijke of hoge verdenking op longembolie is de D-dimeerbepaling onvoloende betrouwbaar om longembolie uit te sluiten. A1

Ten Cate-Hoek AJ et al.(1), Kruip et al.(2), Christopher study group7

A2 B C

Wells et al.3 Siragusa S et al.4, Leclercq MG et al.5 Wells et al.6

Literatuur 15

1.

2.

20

3.

4.

25

58

Ten Cate-Hoek AJ, Prins MH. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005;3:2465-70. Kruip MJ, Leclercq MG, van der Heul C, et al. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in clinical outcome studies. A systematic review. Ann Intern Med 2003; 138:941-951. Wells PS, Anderson D, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med. 2001;135:98-107. Siragusa S, Anastasio R, Porta C, et al. Deferment of objective assessment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism without increased risk of thrombosis: a practical approach based on the pretest clinical model, D-dimer testing, and the use of low-molecular-weight heparins. Arch Int Med 2004;164:2477-82.


5.

6.

5 7.

Leclercq MG, Lutisan JG, van Marwijk Kooy M, et al. Ruling out clinically suspected pulmonary embolism by assessment of clinical probability and D-dimer levels: a management study. Thromb Haemost. 2003;89(1):97-103. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients with a probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-420. Christopher Study group. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing and computed tomography. JAMA 2005; 295: 172-9.

10 2.3

15

20

Computer Tomografie bij verdenking longembolie

Werkingsprincipe Spiraal-CT en MDCT Bij een computer tomografie (CT) onderzoek ligt de patiënt op een horizontale onderzoekstafel en wordt verplaatst door de gantry waarin een röntgenbuis en een detector ronddraaien in een vlak loodrecht op de lengteas van de patiënt. Er wordt een beeld vervaardigd (van bijvoorbeeld de thorax van een patiënt) door de patiënt vanuit meerdere richtingen te doorstralen met een smalle bundel röntgenstralen en de doorgelaten intensiteit hiervan te meten met detectoren. De metingen worden gedaan terwijl de röntgenbuis een cirkelbeweging maakt rondom de patiënt. Door de data van meerdere richtingen te combineren kan worden berekend hoe groot de absorptie is van röntgenstraling in elk volume element van de patiënt, als maat voor de röntgenverzwakking van de tussenliggende weefsels. Het uiteindelijke CT beeld is de weergave van de verschillende weefsels op basis van hun densiteit voor de röntgenstraling.

25

30

35

40

Bij een spiraal CT onderzoek blijft de buis continue cirkelbewegingen maken, terwijl de patiënt op de tafel langzaam door het centrum van de CT scanner wordt bewogen. De röntgenbuis beschrijft in dit geval een spiraalvormige beweging rondom de patiënt, vandaar de naam spiraal CT of helical CT. Bij de inmiddels verouderde single slice spiraal CT is er maar één rij detectoren. Een grote beperking bij deze scanners is vooral de opwarming van de buis, met als gevolg beperking van het af te beelden gebied. Na de introductie van eerst de dual slice spiraal CT in 1992 kwamen al snel CT scanners beschikbaar met meerdere detectoren, zoals de 4, 16, 40 en zelfs de 64 multidetector CT (MDCT). Bij de MDCT zijn er meerdere rijen detectoren naast elkaar en is er een mogelijkheid om een bredere röntgenbundel te gebruiken. De röntgenenergie wordt hierdoor veel efficiënter gebruikt en er kunnen per rotatie meerdere en dunnere coupe’s worden vervaardigd. Het grote voordeel van een multidetector scanner t.o.v. een single detector scanner is, dat men nu in veel kortere tijd een langer traject kan scannen met ook dunnere coupe’s. Het is nu mogelijk om de gehele thorax in minder dan 10 seconden af te beelden. Dit geeft een enorme verbetering van de beeldkwaliteit door afname van bewegingsartefacten, partiele volumeeffecten en een effectiever gebruik van contrast. De diagnose longembolie is gebaseerd op de directe visualisatie van een centraal vullingsdefect door materiaal met een lage densiteit (thrombus) omgeven door een rand Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

59

contrast, door een wandstandig vullingsdefect of door een volledige obstructie van de betreffende pulmonaal arterie (complete cut-off sign). Als aanvullende kenmerken worden wel genoemd de plotse veranderingen in diameter van de vaten en de aanwezigheid van wigvormige, naar de pleura gerichte consolidaties typisch voor infarcten. 5

10

15

20

25

30

35

40

Technische uitvoering De exacte scan parameters zijn afhankelijk van het type CT scanner maar bij de uitvoering van een CT angiografie voor longembolie zijn een aantal zaken van belang. In het algemeen wordt er gezocht naar een optimale balans tussen dunne coupe’s, korte opname duur en een goed contrast aanbod. Hoe dunner de coupe’s hoe minder last van partieel volume effect en daardoor beter detail van afgebeelde structuren en afname van de fout-positieve en fout-negatieve bevindingen bij oblique door het scanvlak verlopende vaatstructuren. De meest gebruikelijke coupedikte varieert van 1 tot 3 mm. Het beste scan resultaat wordt bereikt als er gescand wordt tijdens een hoge en homogene aankleuring van de pulmonaal arterien. Hiervoor wordt ongeveer 80 – 100 ml intraveneus jodiumhoudend contrast toegediend , met een flow van 3 -5 ml/sec. Bij voorkeur gevolgd door een flush van fysiologisch zout van 40 ml om beam hardening artefacten in de vena cava superior te verminderen ter hoogte van de vena cava superior. Er kan gewerkt worden met een standaard delay van 16 - 20 seconden, zeker bij patiënten zonder cardiaal lijden. Echter juist met MDCT is het nu nodig en ook mogelijk om tijdens optimale aankleuring van de pulmonale arterien te scannen. De goede timing kan bereikt worden middel van bolus triggering in de truncus pulmonalis of door het geven van een testbolus. Hiervoor wordt ongeveer De gehele thorax wordt gescand, bij voorkeur in caudocraniale richting, om minder last te hebben van ademhalingsartefacten (meeste patiënten kunnen tenminste enkele seconden apnoe volhouden) en van eventuele beam hardening artefacten van contrast in de vena cava superior. Accuratesse van single slice spiraal CT en multidetector computer tomografie bij verdenking longembolie Inleiding In de vorige consensus longembolie werd de accuratesse van de eerste generatie singledetector CT scanners voor longembolie gerapporteerd. Hierbij werd een sensitiviteit opgegeven van rond de 85%-90% en een specificiteit van 90%-95%. Dit waren resultaten van studies waarbij een singledetector CT ( 5mm plakdikte) werd vergeleken met de pulmonalis angiografie. Er is echter in de techniek van de CT sinds de laatste consensus veel veranderd door de introductie van de MDCT. In nieuwere validatie studies is de CT, maar nu met een dunnere coupedikte, wederom vergeleken met pulmonalis angiografie, dan wel met een combinatie ventilatie/perfusie scintigrafie en pulmonalis angiografie.

60


5

10

15

20

25

30

35

Validatie CT en pulmonalis angiografie Op dit moment is er maar een klein aantal validatie studies verschenen waarbij MDCT is vergeleken met de “gouden standaard”, de pulmonalis angiografie. Er is echter een trend zichtbaar waarbij door de beperkingen van pulmonalis angiografie als gouden standaard de validatie zich meer gaat richten op klinische uitkomst (zie verder). In een prospectieve studie van 158 opeenvolgende patiënten met een klinische verdenking op een longembolie werd een dual slice CT met 2.5mm plakdikte vergeleken met digitale substractie pulmonalis angiografie. Hierbij werd een sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 97% gevonden[1]. Een andere studie vergeleek een 4 detector (MDCT) scanner met pulmonalis angiografie in een populatie van 93 patiënten met een klinische verdenking op een longembolie. De sensitiviteit van CT was 100%, de specificiteit 89% en de diagnostische accuratesse 91%. Met pulmonalis angiografie werden significant meer longembolieën in kleinere vaten gezien dan met CT[2]. Twee andere validatie studies uit 2002 en 2003 met respectievelijk 66 en 90 patiënten gebruikten nog de single slice spiraal CT techniek maar wel met dunnere plakdikte (3mm)[3,4]. Zij vonden een sensitiviteit van respectievelijk 88 en 91% en een specificiteit van 82 en 96%. Er is een belangrijke meta-analyse gepubliceerd in 2005, waarin gekeken is naar de rol van CT en ventilatie-perfusie scintigrafie in detectie van acute longembolie. Alleen studies met pulmonalis angiografie als referentie kwamen in aanmerking. De berekende sensitiviteit van de CT was 86% en de specificiteit 93.7%. In deze meta-analyse zaten 8 studies waarbij gebruikt was gemaakt van een single slice spiraal CT scanner en 1 studie met een dual slice CT scanner[5]. Validatie CT en nucleair onderzoek Aangezien er in de dagelijkse praktijk veel weerstand bestaat tegen het toepassen van de pulmonalis angiografie zijn er diverse studies waarbij de MDCT vergeleken werd met de ventilatie/perfusie scintigrafie, soms in combinatie met echografie en pulmonalis angiografie bij geselecteerde patiënten. In 2003 is in een prospectieve studie een 4 detectoren MDCT scanner, waarbij 1 mm plakdikte werd gebruikt, vergeleken met ventilatie/perfusie scintigrafie. Pulmonalis angiografie werd alleen verricht bij inconclusieve bevindingen. De populatie bestond uit poliklinische patiënten met een klinische verdenking op een longembolie en een D-dimeer test van meer dan 500 ng/ml. De sensitiviteit en specificiteit voor CT waren respectievelijk 96% en 98%[6]. Bij drie andere studies werd een single slice spiraal CT met dunne plakdikte (3mm) vergeleken met een combinatie van referentiestudies zoals hierboven beschreven[7-9]. Bij een ongeselecteerde groep in een gemiddeld groot perifeer ziekenhuis was de sensitiviteit van 70% en de specificiteit 91%, zodat de sensitiviteit van CT op basis van deze studie te laag is om als enig diagnosticum te gebruiken in een diagnostische strategie. CT altijd in combinatie met andere diagnostische testen gebruikt moet worden[9].

40 Samenvattend is er een verschuiving zichtbaar van sensitiviteit van 85-90% en specificiteit van 90-95% van de vorige consensus naar nu een sensitiviteit variërend van 70-100% en een specificiteit van 82-98% bij de recente validatie studies. En als men alleen de studies Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

61

uitgevoerd met MDCT (maximaal 4 slices) samenvoegt is de sensitiviteit en specificiteit hoger, variërend van 95 tot 100% en van 97 tot 98%, respectievelijk.

5

10

15

20

25

30

35

40

Multidetector CT: technische verbeteringen Ondanks de duidelijk verbeterde CT techniek van de MDCT van de laatste jaren en een daardoor te verwachten betere diagnostische waarde van de CT voor de detectie van longembolie, zijn er helaas nog geen validatie studies gepubliceerd waarin de resultaten van 16, 40 of 64 MDCT scanners zijn vergeleken met de gouden standaard pulmonalis angiografie. Wel is er een aantal publicaties waarin is gekeken naar de verbetering van de CT techniek en in het bijzonder naar de consequenties voor het afbeelden van subsegmentele longembolie cq. visualisatie van de kleinere perifere longvaten. In een studie uit 2002 werden retrospectief de CT scans van patiënten met een bewezen longembolie opnieuw gereconstrueerd voor analyse[10]. De CT data waren verkregen op een 4 detectoren MDCT scanner met 1 mm plakdikte, en daarna gereconstrueerd in plakdikte van 1, 2 en 3 mm. Deze CT beelden werden door 3 radiologen onafhankelijk van elkaar beoordeeld. Met gebruik van de 1 mm plakdikte i.p.v. 3 mm plakdikte werden 40% meer subsegmentele longembolieën gevonden. Ook was het aantal matig te beoordelen onderzoeken bij de 1mm plakdikte veel minder. Het gebruik van dunne plakdikte verbetert de afbeelding van kleinere longvaten en daarmee de detectie van subsegmentele longembolien. Deze resultaten worden bevestigd in een aantal andere studies, waarin ook is gekeken naar verschillende plakdikte voor analyse van de perifere longvaten[11 -13]. Subsegmentele longembolie Met CT worden, ondanks de hierboven beschreven betere afbeelding van perifere longvaten, subsegmentele longembolieën gemist. Het klinische belang hiervan, in afwezigheid van centrale longembolieën, is nog niet helemaal duidelijk. Subsegmentele longembolieën kunnen een voorloper zijn van grotere longemboliën en meer impact hebben bij patiënten met een slechte cardiopulmonale conditie. Anderzijds kan het wegvangen van fysiologisch voorkomende kleinere embolieën een belangrijke normale functie van de long zijn. Geisoleerd voorkomende longembolieën komen bij 6-30% van de symptomatische patiënten voor[14, 15]. Wanneer gekeken wordt naar de anatomische verdeling van longemboliën dan is bij 29 van de 130 patiënten (22%) de grootste longembolie gelokaliseerd in een subsegmentele pulmonaal arterie[16]. Daarom lijken subsegmentele longembolieën toch redelijk frequent voor te komen. Het is dan ook van groot belang om te kijken wat de waarde is van een negatieve CT uitslag bij een patiënt met een verdenking op een longembolie, er van uitgaande dat de kans bestaat dat enkele subsegmentele longembolien gemist kunnen worden. Prospectieve validatie CT en klinische uitkomst Pulmonalis angiografie als gouden standaard is niet perfect (door interobservervariatie, foutnegatieve en fout-positieve bevindingen), en daarom is er in de recente literatuur een trend zichtbaar om de accuratesse van CT angiografie voor longembolien prospectief te evalueren met klinische uitkomstmaten in plaats van een vergelijking met een referentietest. Er zijn de afgelopen jaren veel studies verschenen waarin gekeken is naar de klinische waarde van een

62


negatieve CT uitslag. Bij patiënten met een negatieve CT uitslag werd geen antistolling gegeven en deze patiënten werden vervolgd gedurende een periode van minimaal 3 maanden.

5

10

15

20

25

30

35

40

Resultaten single slice spiraal CT scan klinische uitkomst studies: In een studie met 485 opeenvolgende patiënten met een verdenking op een acute longembolie werd na een negatieve CT uitslag voor longembolie geen antistolling gegeven. De studie werd uitgevoerd met een single slice spiraal CT scanner. Er waren 325 patiënten met een negatieve uitslag, waarvan 269 patiënten konden worden gevolgd gedurende 6 maanden. Van deze 269 werden 49 patiënten om allerlei redenen al met antistolling behandeld, dus uiteindelijk waren er 220 patiënten met een negatieve CT uitslag zonder antistollingbehandeling. Follow–up bestond uit het doornemen van de patiënten status en interview met de patiënten,waarbij patiënten werden gevraagd een vragenlijst in te vullen. In de follow-up periode waren er 69 patiënten overleden, waaronder één patiënt met coronair lijden en bij autopsie meerdere longembolieën en een DVT. Bij alle andere patiënten trad in deze 6 maanden geen veneuze thromboembolie op. De kans op een recidief veneuze tromboembolie (VTE) bedroeg 0.45% (95% CI 0.01 – 2.5)[17]. In andere klinische uitkomst studies met een single slice spiraal CT scan werd in de drie maanden follow up periode bij 0 tot maximaal 2% van de patiënten een veneus tromboembolische episode gezien[18-24]. Er zijn twee meta-analyse studies verschenen in 2004 en 2005 waarin gekeken is naar klinische waarde van een negatieve CT uitslag bij patiënten met een verdenking op een longembolie[25,26]. In beide meta-analyses werden ongeveer dezelfde studies opgenomen, met goed omschreven selectiecriteria, waaronder een minimale follow up periode van drie maanden na een negatieve CT uitslag. Het betreffen bijna allemaal studies met single slice spiraal CT scanners. De negatief voorspellende waarde van CT is 99.1% (95% CI 98.7 – 99.5) met een recidief VTE percentage van 1.4% (95% CI 1.1 – 1.8) na een negatieve CT uitslag. De conclusie is dat het veilig lijkt om anticoagulantia te onthouden na een negatieve CT uitslag, zelfs met een single slice spiraal CT scan. Bij een inconclusief CT onderzoek is, i.v.m. een veel te hoog recidief percentage VTE, verdere diagnostiek aangewezen. Resultaten MDCT scan in klinische uitkomst studies Voor de Nederlandse situatie zijn hierbij de resultaten van de Antelope studie en de recente Christopher studie van belang[24,27]. Bij de Christopher studie werden een klinische beslisregel en D-dimeertest uitgevoerd bij 3306 prospectief geïncludeerde patiënten. Bij een lage kans op een longembolie en een normale dimeertest bij 1057 patiënten (32%) werd geen verdere diagnostiek verricht en was er na 3 maanden een recidief percentage VTE van 0.5 % (vijf patiënten, waaronder geen fatale PE). Deze strategie leidde tot een definitieve diagnose bij 97.9 % van alle patiënten. De prevalentie van longembolie zien middels CT was 20.4 %. CT sloot een longembolie uit bij 1505 patiënten waarbij 1436 patiënten niet werden behandeld met antistolling; bij deze patiënten werd een recidief VTE percentage gevonden van 1.3 % (95 % CI 0.7-2.0 %). In deze studie is bij 10% van de patiënten nog gebruik gemaakt van een single slice spiraal CT scanner, voor alle andere patiënten is gebruik gemaakt van een 4 of 16 detectoren MDCT scanner.


63

5

10

15

20

25

30

35

40

Bij twee andere klinische uitkomst studies met een MDCT scanner werd een recidief VTE gevonden van 1.7% (95% CI 0.7 – 3.9) en 1% [28,29]. In de eerste studie werd gebruikt gemaakt van vooral een 4 detectoren CT scanner; bij 11% van de patiënten werd een 16 detectoren CT scanner gebruikt[28]. In de andere studie werden alle onderzoeken gedaan met een 4 detector CT scanner[29]. Samenvattend worden er bij prospectieve studies met validatie van CT volgens klinische uitkomstmaten recidief percentages gevonden tussen 0% en 2%. Deze resultaten zijn hoofdzakelijk afkomstig uit studies waarbij single-slice spiraal CT gebruikt werd. Als men kijkt naar de resultaten van de studies waar gebruik is gemaakt van een MDCT scanner dan zijn de recidief percentages 1-1.7%. Het is te verwachten dat de recidiefpercentages in de toekomst verder zullen dalen bij het gebruik van MDCT met hoger aantal detectoren (16 en 64). Het percentage VTE na een negatieve CT uitslag is laag en vergelijkbaar met de kans op een tromboembolische episode na een negatief ventilatie-perfusie scintigram dan wel pulmonalis angiografie. CT is een veilig onderzoek om klinische belangrijke longembolie uit te sluiten. Alleen bij patiënten met een hoge klinische verdenking op een longembolie en een negatieve CT uitslag, zal nog verder onderzoek (pulmonalis angiografie) moeten plaatsvinden. De ervaring met pulmonalis angiografie is echter door nog beperkte toepassing in veel centra afgenomen, en dit onderzoek dient dan ook bij voorkeur te geschieden in gespecialiseerde centra. CT interobserver agreement CT angiografie onderzoek blijkt een redelijk tot goede interobserver agreement te hebben, met kappa waarden variërend van 0.65 – 0.97[1-3,6]. In een studie uit 2005 is naar de reproduceerbaarheid van een 16 detectoren MDCT gekeken, vooral op subsegmenteel niveau. Zij vonden een reproduceerbaarheid met kappa waarden van 0.84 tot 0.97 tussen drie observers in een onderzoek met 400 klinische patiënten. Voor subsegmenteel niveau was de kappa waarde 0.56 tot 0.85[30]. Bij pulmonalis angiografie wordt in een studie uit 1999 een agreement beschreven van 90 % voor segmenteel niveau en een agreement van 66% op subsegmenteel niveau[31]. Het aantal inconclusieve CT onderzoeken wordt gerapporteerd van 1 tot zo’n 12% van de onderzoeken[1,6,8,9,32]. CT en alternatieve diagnose Bij het uitsluiten van longembolie kunnen bevindingen bij beeldvormende diagnostiek een alternatieve verklaring voor de klachten waarschijnlijk maken. In tegenstelling tot nucleair onderzoek en pulmonalis angiografie heeft CT de mogelijkheid om naast een directe afbeelding van de trombus in de pulmonaal vaten ook uitgebreide informatie te geven over de overige anatomische structuren in het gescande gebied. De percentages alternatieve verklaringen voor de klachten variëren van 51% in oudere studies tot ongeveer 25% in meer recente studies. In slechts 1 studie is tevens ook follow-up beschikbaar, waarbij in 95% van de patiënten deze diagnose ongewijzigd bleef tijdens drie maanden follow-up. Bij 1 patiënt werd na een voor longembolie normale CT een DVT gevonden, bij geen patiënt trad longembolie op,

64


5

hoewel de doodsoorzaak bij 1 patiënt onduidelijk bleef[33]. Concluderend lijkt bij afwezigheid van longembolie de CT van waarde voor het stellen van een alternatieve diagnose voor de klachten van de patiënt en het starten van een adequate behandeling. Atelectase, pneumonie en emfyseem zijn hierbij de meest voorkomende bevindingen naast cardiovasculaire pathologie (decompensatio, dissectie, tamponade) of een nieuwe of progressieve maligniteit. Conclusie Het is aangetoond dat de sensitiviteit van CT voor diagnostiek naar longembolie is verbeterd. Wanneer gebruikt gemaakt wordt van een multidetector CT kunnen bij een negatieve CT uitslag anticoagulantia veilig worden onthouden. De betrouwbaarheid van de MDCT is groter dan de singledetector CT bij een onderlinge vergelijking. MDCT toont longembolie met zeer hoge betrouwbaarheid aan. Niveau 1

A1 A2 B

Moores LK, et al.[25], Quiroz R, et al[26], Hayashino Y, et al.[5] Nilsson T et al.[4], Perrier A et al.[9], Van Strijen et al.[24], Van Belle et al.[27] Quanadli SD et al.(¹), Winer-Muran HT et al.(²), Ruiz Y, et al.(³), Coche E et al.[6], Mac Donald et al.[7], Kim et al.[8], Krestan CR et al.[17], Perrier A et al.[28], Freira A et al.[18], Musset D et al.[19], Gottsater A et al.[20], Kavanagh EC et al. 29], Donato AA et al.[21], Goodman L et al.[22], Tillie-Leblond I et al.[23]

Er zijn aanwijzingen dat CT een meerwaarde ten opzichte van nucleair onderzoek en pulmonalis angiografie heeft in de mogelijkheid de symptomen te verklaren door het stellen van een alternatieve diagnose. Niveau 2 A2 B

10

Literatuur 1.

2.

15 3.

20

Perrier A et al.[9] Winer-Muran HT et al.(²), Coche E et al.[6], Mac Donald et al.[7], Kim et al.[8]

4.

Qanadli SD, Hajjam ME, Mesurolle B, et al. Pulmonary embolism detection: prospective evaluation of dual-section helical CT versus selective pulmonary arteriography in 157 patients. Radiology 2000; 217: 447 – 455. Winer-Muran HT, Rydberg J, Johnson MS, et al. Suspected Acute pulmonary embolism: evaluation with multi-detector row CT versus digital substraction pulmonary arteriography. Radiology 2004: 233 ; 806 -815. Ruiz Y, Caballero P, Caniego JL, et al. Prospective comparison of helical CT with angiography in pulmonary embolism : global and selective vascular territory analysis. Interobserver agreement. Eur Radiol 2003; 13 : 823-829. Nilsson T, Soderberg M, Lundqvist G, et al. A comparison of spiral computed tomography and latex agglutination D-dimer assay in acute pulmonary embolism using pulmonary arteriography as gold standard. Scan Cardiovasc J 2002; 36 : 373 – 377.


65

5.

6.

5 7.

10

8. 9. 10.

15 11. 12.

20

13. 14.

25

15. 16. 17.

30 18. 19.

35

20. 21.

40

22.

23.

45

66

Hayashino Y, Goto M, Noguchi Y and Fukui T. Ventilation-perfusion scanning and helical CT in suspected pulmonary embolism: meta-analysis of diagnostic performance. Radiology 2005; 234: 740-748. Coche E, Verschuren F, Keyeux A, et al. Diagnosis of acute pulmonary embolism in outpatients: comparison of thin-collimation multi-detector row spiral CT and planar ventilation perfusion scintigragphy. Radiology 2003; 229: 757-765. Macdonald WGB, Patrikeos AP, Thompson RI, Adler BD and van der Schaaf AA. Diagnosis of pulmonary embolism: ventilation perfusion scintigragphy versus helical computed tomography pulmonary angiography. Australian Radiology 2005; 49: 32-38. Kim KI, Muller NL and Mayo JR. Clinically suspected pulmonary embolism: utitlity of spiral CT. Radiology 1999; 210: 693-697. Perrier A, Howarth N, Didier D, et al. Performance of helical computed tomography in unselected outpatients with suspected pulmonary embolism. Ann Int Med 2001; 135: 88-97. Schoepf JU, Holzknecht N, Helmberger TK, et al. Subsegmnetal pulmonary emboli: improved detection with thin collimation multidetector row spiral CT. Radiology 2002; 222: 483-490. Remy – Jardin M, Remy J, Baghaie , et al. Clinical value of thin collimation in the diagnostic workup of pulmonary embolism. AJR 200;175: 407 – 411. Ghaye B, Szapiro D, Mastora I, et al. Peripheral pulmonary arteries: how far in the lung does multidetector row spiral CT allow analysis. Radiology 2001; 219: 629-636. Patel S, Kazerooni EA and Cascade PhN. Pulmonary embolism: optimization of small pulmonary artery visualization at multidetector row CT. Radiology 2003; 227: 455-460. The PIOPED investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of thee prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED) JAMA 1990; 263: 2753-2759. Oser RF, Zuckerman DA, Gutierrez FR, Brink JA. Anatomic distribution of pulmonary emboli at pulmonary angiography:implications for cross-sectional imaging. Radiology 1996: 199:31-35. de Monye W, van Strijen MJL, Huisman M et al. Suspected pulonary embolism: prevalence and anatomic ditribution in 487 consecutive patients. Radiology 2000;215: 184-188. Krestan CR, Klein N, Fleishmann D, et al. Value of negative spiral CT angiography in patients with suspected acute PE: analysis of PE occurence and outcome. Eur Rad 2004; 14: 93-98. Friera A, Olivera MJ, Suarez C, et al. Clinical validity of negative helical CT for clinical suspicion of pulmonary embolism. Respiration 2004;71: 30-36. Musset D, Parent F, Meyer G, et al. Diagnostic strategy for patients with suspected acute pulmonary embolism: a prospective multicentre outcome study.Lancet 2002;360: 1914 - 1920. Gottsäter A, Berg A, Centergard J, et al. Clinically suspected pulmonary embolism: is it safe to withhold anticoagulation after a negative spiral CT? Eur Rad 2002;11:65-72. Donato AA, Scheirer JJ, Atwell MS, Gramp J and Duszak R. Clinical outcomes in patients with suspected acute pulmonary embolism and negative helical computed tomographic results in whom anticoagulation was withheld. Arch Int med 2003;163: 2033-2038. Goodman L, Lipchik RJ, Kuzo RS, et al. Subsequent pulmonary embolism: risk after a negative helical CT pulmonary angiogram- prospective comparison with scintigraphy. Radiology 2000;215: 535-542. Tillie Leblond I, Mastora I, Radenne F, et al. Risk of pulmonary embolism after a negative spiral CT angiogram in patients with pulmonary disease: 1 year clinical follow up study. Radiology 2002:223: 461 -467.


24.

25.

5 26. 27.

10

28.

15

29. 30.

20

31.

32.

25 33.

van Strijen MJ, de Monye W, Schierek J, et al. Single-detector helical computed tomography as the primary diagnostic test in suspected pulmonary embolism: a multicentre clinical management study of 510 patients. Ann Int Med 2003; 138: 307-314. Moores LK, Jackson WL, Shorr AF and Jackson JL. Meta – analysis: outcomes in patients with suspected pulmonary embolism managed with computed tomographic pulmonary angiography. Ann Intern Med 2004; 141: 866-874. Quiroz R, Kucher N, Zou KH, et al. Clinical validity of a negative computed tomography scan in patients with suspected pulmonary embolism. A systematic review. JAMA 2005; 293: 2012-2017. Belle A, Büller HR, Huisman MW, et al. Clinical validity of ruling out pulmonary embolism by a diagnostic algoritm, combining clinical probability, D-dimer testing and computed tomography in patients with clinically suspected pulmonary embolism (Christopher study). JAMA 2006; 295: 172179. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, et al. Multidetector Row Computed Tomography in suspected pulmonary embolism. N Eng J Med 2005; 352: 1760-1768. Kavanagh EC, O’Hare A, Hardagen G and Murray JG. Risk of pulmonary embolism after negative MDCT pulmonary angiography findings. AJR 2004; 182: 499-504. Brunot S, Corneloup O, Latrabe V, Monaudon M and Laurent F. Reproducibility of multi-detector spiral computed tomography in detection of sub-segmental acute pulmonary embolism. Eur Radiology 2005 ; 15 : 2057-2063. Stein PD, Henry JW and Gottschalk A. Reassesment of pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: relation of interpreter agreement to the order of the involved pulmonary arterial branch. Radiology 1999; 210: 689-691. Revel MP, Pertover D, Hernigou A, et al. Diagnosing pulmonary embolism with four detector row helical CT: prospective evaluation of 216 outpatients and inpatients. Radiology 2005; 234: 265273. Van Strijen MJ, Bloem JL, de Monye W, et al. Helical computed tomography and alternative diagnosis in patients with excluded pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005;3(11): 24492456.

30 2.4

35

40

Ventilatie-perfusiescintigrafie bij verdenking longembolie

Inleiding Sinds de PIOPED(1) en de PISA-PED(2) zijn er voor de bepaling van de sensitiviteit, specificiteit en de negatief- en positief voorspellende waarde van het longperfusie(/ventilatie)scintigram slechts enkele grote prospectieve studies uitgevoerd in een ongeselecteerde patiëntengroep(3,4). In deze studies werden de resultaten van de scintigrafische bevindingen vergeleken met de resultaten van de pulmonalisangiografie in combinatie met klinische followup. Net als in de eerdere grote studies werd een hoge diagnostische accuratesse gevonden voor het normale perfusiescintigram en het high probability scintigram. Als grootste nadeel van het scintigrafisch onderzoek wordt het hoge aantal nietdiagnostische onderzoeken genoemd. Veel van de latere studies zijn er daarom op gericht de diagnostische waarde van het perfusiescintigram te optimaliseren door hetzij selectie van patiëntengroepen hetzij combinatie van het perfusiescintigram met een tweede test.

45


67

20

Perfusiescintigrafie voor het uitsluiten van longembolieën De onderbouwing van de rol van perfusiescintigrafie voor het uitsluiten van longembolieën wordt beschreven en samengevat in twee systematische reviews en meta-analyses, verschenen in 2003(5) en 2005(6). De beide analyses tonen een grote overlap voor wat betreft de geïncludeerde patientenpopulaties. In beide meta-analyses werden uitsluitend studies geïncludeerd die prospectief werden uitgevoerd bij een populatie van opeenvolgende patienten verdacht voor longembolieën. Referentie voor het aantonen van longembolieën was in alle gevallen het pulmonalisangiogram. Voor het uitsluiten van longembolieën werd de klinische follow-up of een pulmonalisangiogram voldoende bewijzend geacht. Kruip et al.(5) beschreven dat bij 441 patiënten (7 studies) met een normaal perfusiescintigram het percentage gemiste embolieen 0,9 % bedraagt. Indien het normale scintigram wordt gecombineerd met een negatief onderzoek naar het bestaan van diepe veneuze trombose van de benen, dan daalt het aantal gemiste longembolieën tot 0,6 % (9 studies in 1423 patienten). Compressie echografie en impedantie plethysmografie droegen overigens niet bij aan verbetering van de accuratesse van de negatieve longperfusiescintigrafie(5,7). Bij de evaluatie van de data van 9 studies (3170 patiënten) vinden Roy et al.(6) een waarschijnlijkheid (negative likelihood ratio) voor de aanwezigheid van longembolieën bij een negatieve scanuitslag van kleiner dan 0.05. In de Guidelines van de British Thoracic Society, gepubliceerd in 2003, wordt gesteld dat een normaal longperfusiescintigram longembolieën op betrouwbare wijze uitsluit(8).

25

Perfusiescintigrafie voor het aantonen van longembolieën De positief voorspellende waarde van perfusie(/ventilatie)scintigrafie voor het aantonen van longembolieën in ongeselecteerde patiënten is >90% indien er sprake is van scanafwijkingen typisch voor longembolie (zie criteria)(3,4).

5

10

15

30

35

40

Perfusiescintigrafie en klinische kansschatting In 2005 verscheen er een meta-analyse van 5 studies door Hayashino et al.(9) waarin de diagnostische waarde van longperfusie/ventilatiescintigrafie bij de varierende klinische kansschatting werd geanalyseerd. De 5 studies bevatten de data van meer dan 1250 patiënten. Vier van de vijf studies waren prospectief van opzet. Pulmonalisangiografie was steeds de referentietest waarmee longembolie werd aangetoond. Bij een hoge klinische kansschatting is de waarschijnlijkheid op longembolie bij een positieve test > 98%, bij een intermediaire klinische kansschatting is de waarschijnlijkheid op een PE iets lager, ca 84%. In dezelfde meta-analyse is de kans op longembolieën bij een lage klinische kansschatting in combinatie met een normaal of vrijwel normaal perfusiescintigram buitengewoon laag (< 1%). Ook de reeds in 1996 gepubliceerde prospectieve studie van Miniati et al.(4) maakt melding van een relatie tussen de klinische kansschatting en het scanresultaat. Bij een groep van 890 opeenvolgende patienten werd een sensitiviteit van het perfusiescintigram gevonden van 99% indien de voorafkans hoog was. De sensitiviteit daalde tot 92% als de voorafkans als “mogelijk longembolie” werd ingeschat. De negatief voorspellende waarde was 97% bij een lage klinische kansschatting.

68


5

Het aantal patiënten bij wie er een grote discrepantie bestaat tussen de klinische voorafkans en het scanresultaat (normale scan bij hoge voorafkans of high probability scan bij lage voorafkans) is echter zeer laag. In de studie van Nilsson et al.(3) bedroeg dit percentage circa 3,5% van de totale populatie (n=170), in de studie van Miniati et al.(10) was dit 1% (n=390 patiënten). Conclusie Een normaal perfusiescintigram sluit klinische relevante longembolie uit. Niveau 1

Niveau 1

A1 A2

Een low probability longperfusiescintigram in combinatie met een lage klinische kansschatting sluit longembolie uit. A2

10

15

20

25

Guidelines British Society(8) Kruip5, Roy(6)

Roy(6), Hayashino(9)

Perfusiescintigrafie en positieve D-dimer test Coche et al. onderzochten prospectief 94 patiënten uit een opeenvolgende groep van 841 patiënten met verdenking longembolie(11). Patiënten met een negatieve D-dimer of aangetoonde DVT werden uitgesloten. De prevalentie van PE in de uiteindelijke groep van 94 bestudeerde patiënten was 30%. De NPV van een normaal of (vrijwel) normaal scintigram was 98% (58/59). In 1999 publiceerden Perrier et al.(12) de resultaten van een studie naar de waarde van longscintigrafie bij poliklinische patiënten verdacht voor longembolieën. In deze prospectieve studie werd longperfusiescintigrafie uitsluitend uitgevoerd indien de D-dimer test positief was (>500 µg/l). 237 patiënten werden geincludeerd. Bij 37 patiënten (16%) kon de diagnose op basis van het scanresultaat worden verworpen. Bij nog eens 107 patiënten (45%) werd de diagnose verworpen op basis van een niet diagnostisch scintigram in combinatie met een lage klinische waarschijnlijkheid. Slechts bij 50 patiënten (21%) moest alsnog een pulmonalisangiogram uitgevoerd worden om de diagnose te stellen. Bij 17 van deze patiënten werd de diagnose op basis van het angiogram verworpen. Bij 43 patiënten (18%) werd een high-probability scan gevonden, bij 13 werd de diagnose op basis van het angiogram gesteld. In totaal werden er bij deze diagnostische work up 56 (24%) patiënten behandeld en 181 patiënten (76%) niet behandeld. In de niet behandelde groep traden in de 3 maanden volgend op de diagnose geen trombo-embolische complicaties op. De diagnose werd op basis van scintigrafie en klinische voorafkans uitgesloten bij 61% van de patiënten.

30


69

Conclusie Het is aannemelijk dat bij selectie van patiënten met een positieve D-dimer test een (vrijwel) normaal longperfusiescintigram longembolie uitsluit. Niveau 2 A2 B

5

10

Perrier(12) Coche(11)

Perfusiescintigrafie bij poliklinische en klinische patiënten In een prospectieve studie bij 114 klinische patiënten werd gevonden dat het longperfusie(/ventilatie)scintigram bij slechts 33% diagnostische betekenis had (normaal, vrijwel normaal of high probability)(13). Dit percentage kon tot 51% worden verhoogd als de klinische voorafkans in de beoordeling meegenomen werd. Deze percentages wijken niet essentieel af van percentages in gevonden populaties van poliklinische patiënten(14) met een vergelijkbare prevalentie van longembolie. De negatief voorspellende waarde van een normale scanuitslag is ook bij klinische patiënten erg hoog. Bij geen van de 73 onderzochte klinische patiënten met een normaal longperfusiescintigram ontstonden trombo-embolische processen in de 3 maanden volgend op de scan. Conclusie Niveau 1

Het aantal niet diagnostische longperfusie/ventilatie onderzoeken is bij klinische patiënten niet wezenlijk anders dan bij poliklinische patiënten. A2

Miron(13), Perrier(14)

15

20

25

Perfusiescintigrafie en leeftijd De diagnostiek van longembolieën bij ouderen wordt bemoeilijkt door het veelvuldig voorkomen van bijkomende ziekten, zoals cardiopulmonale aandoeningen, met overlappende symptomatologie. Bovendien kan bij ouderen de diagnose minder vaak met behulp van een negatieve D-dimer test worden uitgesloten(14). Het aantal niet-diagnostiche scans neemt, door het gelijktijdig aanwezig zijn van cardiopulmonale ziekten, toe tot circa 60%. Bij jongeren ligt dat percentage veel lager (32%). Door een hogere prevalentie van longembolieën bij ouderen ( >80 jaar) is het aantal high probability scans ook hoger dan bij patiënten < 40 jaar(15). Conclusie Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de kans op een longperfusiescintigram bij ouderen toeneemt tot > 50%. C

30

niet-diagnostisch

Rhigini(15)

Longperfusiescintigrafie planair vs SPECT Tomografische technieken, zoals multislice CT en MRI hebben aangetoond voor de diagnostiek van longembolie van toenemend belang te zijn. In vergelijkende studies worden deze technieken vergeleken met de thans meest gebruikte scintigrafische techniek; het

70


5

10

15

planaire scintigram.Hoewel de diagnostische waarde van het normale perfusiescintigram en het high probability perfusie/ventilatiescintigram hoog is, is het niet ondenkbaar dat een tomografische techniek ook voor scintigrafie een betere diagnostische opbrengst heeft. Een prospectieve studie in 114 patienten door Collart et al.(16) toonde aan dat SPECT perfusiescintigrafie leidt tot een betere interobserver variability en een lager aantal nietdiagnostische scans. De sensitiviteit en negatief voorspellende waarde waren vergelijkbaar, maar de specificiteit, positief voorspellende waarde en diagnostische accuratesse waren voor SPECT significant hoger. In een studie van Reinartz et al.(17) ondergingen 83 geselecteerde patiënten perfusie/ventilatie SPECT. Uit de SPECT acquisitiebeelden werden tevens de planaire beelden geëxtraheerd. In deze studie werden met SPECT niet significant meer segmentele afwijkingen gevonden, maar wel significant meer perfusiedefecten op subsegmenteel niveau. De bevindingen met SPECT waren in deze studie vergelijkbaar met de bevindingen van de 4-sliceCT uitgevoerd bij dezelfde patienten. Conclusie Er zijn onvoldoende aanwijzingen dat SPECT de sensitiviteit of de negatief voorspellende waarde van perfusiescintigrafie verbetert. Niveau 3 B C

20

25

Collart(16) Reinartz(17)

Criteria voor beoordeling De criteria voor het classificeren van het long perfusie/ventilatiescintigram zijn de laatste jaren onveranderd gebleven. De gemodificeerde PIOPED-criteria worden geadviseerd voor de classificatie van scintigrafische bevindingen. Hierbij wordt er van uitgegaan dat er pas sprake is van een “high probability” scan indien er ≥ 2 segmentele perfusiedefecten aanwezig zijn met een normale ventilatie of het rekenkundige equivalent hiervan bij grote (> 25%) subsegmentele perfusieafwijkingen. De positief voorspellende waarde van een high-probability scanuitslag bij toepassing van de gemodificeerde PIOPED criteria is circa 90%(18,19). De PPV neemt af indien er sprake is van patiënten met cardio-pulmonale aandoeningen of wanneer < 2 segmentele perfusiedefecten met een ventilatie mismatch als “high-probability” worden beschouwd(18,19). Gestalt interpretatie van de beelden heeft een nauwkeurigheid die vergelijkbaar is met de PIOPED- en met de Hull-criteria, maar heeft een significant lagere inter-observer overeenkomst (κ=0.65) dan de PIOPED (κ=0.70) of Hull(κ=0.79) criteria(20).

30 Conclusie

Niveau 1

Voor de beoordeling van longperfusie/ventilatie onderzoek dienen de gemodificeerde PIOPED criteria toegepast te worden. De positief voorspellende waarde van een high-probability scanuitslag bij toepassing van de gemodificeerde PIOPED criteria is circa 90%. A1

Stein(18), Stein(19)


71

5

10

15

Perfusiescintigrafie en bevindingen op de X-thorax Bij niet geselecteerde patiënten is het percentage niet diagnostische perfusie(/ventilatie)onderzoeken hoog (30-70%). Recente onderzoeken hebben (21,22) dat dit aantal drastisch vermindert (tot < 9%) als het perfusiescintigram aangetoond uitsluitend wordt uitgevoerd bij patiënten met een normale X-thorax. Zowel het aantal nietdiagnostische als het aantal high-probability scans daalt van resp. 48 en 25% bij een afwijkende X-thorax naar respectievelijk 9 en 10% bij een normale X-thorax(22). Het percentage normale thorax foto’s loopt uiteen van 36-60%. De British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline stelt dat het longperfusiescintigram als eerstelijns diagnosticum kan worden toegepast, mits de thoraxfoto normaal is, geen significant symptomatisch cardiovasculair lijden bestaat en gestandaardiseerde beoordelingscriteria worden gehanteerd(8). Triage met behulp van de X-thorax heeft waarde om het aantal nietdiagnostische onderzoeken drastisch terug te brengen. Conclusie

Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat de diagnostische performance van het longperfusiescintigram een hogere diagnostische opbrengst heeft, indien het wordt gecombineerd met een normale X-thorax. C

Daftary(21), Forbes(22)

Literatuur 1.

20 2.

25 3. 4.

30 5. 6.

35

7.

8.

72

The PIOPED investigators. Value of ventilation/perfusionscan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis(PIOPED).JAMA 1990;263:2753-2759 Miniati M, Pistolesi M, Marini C, Di Ricco G, Formichi B, Prediletto R, Allescia G, Tonelli L, Sostman HD, Giuntini C. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results of the Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism (PISA-PED). Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1387-1393 Nilsson T, Måre K, Carlsson A. Value of structured clinical and scintigraphic protocols in acute pulmonary embolism. J Intern Med 2001;250:213-218. Miniati M, Prediletto R, Formichi B, Marini C, Di Ricco G, Tonelli L, Allescia G, Pistolesi M. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:864-871. Kruip MJHA, Leclercq MGL, van de Heul C, Prins MH, Büller HR. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in clinical outcome studies. Ann Intern Med 2003;138:941-951. Roy J-M, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sorseyer G. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331:259-267. Hull RD, Raskob G., Ginsberg JS, Panju AA, Brill-Edwards P, Coates G et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994;154:289-97. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58:470-484.


9. 10.

5 11.

10 12.

13.

15 14.

20

15. 16.

25 17.

18.

30

19.

35 20.

21.

40 22.

Hayashino Y, Goto M, Fukui T. Ventilation-perfusion scanning anf helical CT in suspected pulmonary embolism: meta-analysis of diagnostic performance. Radiology 2005;234:740-748. Miniati M, Monti S, Bauleo C, Scoscia E, Tonelli L, Dainelli A, Catapano G, Formichi B, Di Ricco G, Prediletto R, Carrozzi L, Marini C. A diagnostic strategy for pulmonary embolism based on standardized pretest probability and perfusion lung scanning: a management study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:1450-1456. Coche E, Verschuren F, Keyeux A, Goffette P, Goncette L, Hainaut P, Hammar F, Lavenne E, Zech F, Meert P, Reynaert MS. Diagnosis of acute pulmonary embolism in outpatients: comparison of thin-collimation multi-detector row spiral CT and planar ventilation-perfusion scintigraphy. Radiology 2003;229:757-765. Perrier A, Desmarais S, Miron M-J, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, Didier D, Unger P-F, Pateaude J-V, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999;353:190-195. Miron M-J, Perrier A, Bounameaux H, de Moerloose P, Slosman DO, Didier D, Junod A. Contribution of noninvasive evaluation to the diagnosis of pulmonary embolism in hospitalized patients. Eur Respir J 1999;13:1365-1370. Perrier A, Bounameaux H, Morabia A, de Moerloose P, Slosman D, Didier D, et al. Diagnosis of pulmonary embolism by a decision-based strategy including clinical probability, D-Dimer levels and ultrasonography: a management study. Arch Intern Med 1996;156:531-536. Rhigini M, Goehring C, Bounameaux H, et al. Effects of age on the performance of common diagnostic tests for pulmonary embolism. Am J Med 2000;109:357-361. Collart J-P, Roelants V, Vanpee D, Lacrosse M, Trigaux J-P, Delaunois L, Gillet J-B, De Coster P, Vander Borght T. Is a lung perfusion scan obtained by using single photon emission computed tomography able to improve the radionuclide diagnosis of pulmonary embolism? Nucl Med Commun 2002;23:1107-1113. Reinartz P, Wildberger JE, Schaefer W, Nowak B, Mahnken AH, Buell U. Tomographic imaging in the diagnosis of pulmonar embolism: a comparison between V/Q lung scintigraphy in SPECT technique and multiscilce spiral CT. J Nucl Med 2004;45:1501-1508. Stein P, Gottschalk A, Henry JW, Shivkumar K. Stratification of patients according to prior cardiopulmonary disease: approaches and probability assessment based on the number of mismatched segmental equivalent perfusion defects to strengthen the diagnostic value of ventilation/perfusion lung scans in acute pulmonary embolism. Chest 1993;104:1461-1467. Stein P, Henry JW, Gottschalk A. Mismached vascular defects: an easy alternative to mismached segmental equivalent defects for the interpretation of ventilation/perfusion lung scans in pulmonary embolism. Chest 1993;104:1468-1471. Hagen PJ, Hartmann IJC, Hoekstra OS, Stokkel MPM, Postmus PE, Prins M.H. Comparison of observer variability and accuracy of different criteria for lung scan interpretation. J. Nucl. Med. 2003;44:739-744. Daftary A, Gregory M, Daftary A, Seibyl JP, Saluja. Chest radiograph as a triage tool in the imaging-based diagnosis of pulmonary embolism. Am J Radiol 2005;185:132-134. Forbes KPN, Reid JH, Murchison JT. Do preliminary chest X-ray findings define the optimum role of pulmonary scintigraphy in suspected pulmonary embolism? Clin Radiol 2001;56:397-400.


73

2.5

5

10

Pulmonalisangiografie

Techniek Pulmonalis angiografie bestaat uit het selectief catheteriseren van de linker en rechter arteria pulmonalis. Dit gaat meestal via de Seldinger techniek, waarbij een 5F pig-tial catheter via de v. femoralis wordt ingebracht. Na een proefinjectie met jodium houdend contrastmiddel om een eventuele vena iliaca thrombose, dan wel vena cava thrombose te detecteren, wordt de catheter verder opgevoerd tot in de truncus pulmonalis. Ook hier wordt weer eerst een proefinjectie gegeven om een eventuele centrale thrombusmassa te visualiseren. Daarna worden selectief de linker en rechter a. pulmonalis opgespoten. Dit gaat met 40 ml contrast met een flow van 20ml/sec. Per long worden minimaal twee series gemaakt in 2 richtingen. Een postero-anterior opname en een 20 – 40 º uitgedraaide opname. Er worden opname’s gemaakt met minimaal 3 beelden per seconde. De opname’s worden vervaardigd door middel van arteriële digitale substractie techniek.

15 Criteria longembolie Er wordt gesproken van een longembolie als er een intraluminaal vullingsdefect zichtbaar is. Dan wel dat er een acute “cut-off”van een arterie is, bij een arterie van meer dan 2 mm diameter. 20

25

30

35

40

Nadelen Een belangrijk nadeel van pulmonalis angiografie is het invasieve karakter. De kans op complicaties is gedaald met de introductie van kleinere catheters, betere technieken en veiliger contrastmiddelen. De kans op fatale en niet fatale complicaties wordt geschat op 0.03% en 0.3 tot 0.5% respectievelijk (conform consensus 1998)[1-3]. Ondanks de lage kans op complicaties is er onder de behandeld arts van de patient een duidelijke weerstand om deze techniek te gebruiken, mede ook door de komst van andere diagnostische modaliteiten zoals onder andere de CT. Hierdoor neemt ook de expertise van de algemeen radioloog af. Het onderzoek zal dan ook alleen in die centra kunnen worden uitgevoerd, waar men voldoende ervaring heeft met pulmonalis angiografie [4]. Sensitiviteit en specificiteit Pulmonalis angiografie is nog steeds officieel de referentie test voor de diagnostiek voor longembolien. Derhalve is een formele evaluatie van de sensitiviteit en specificiteit niet mogelijk. Algemeen wordt geaccepteerd dat het vermogen om een longembolie aan te tonen dan wel uit te sluiten groot is. Er zijn ten opzichte van de consensus van 1998 geen nieuwe validatie studies verschenen, de getallen van studies vanuit consensus 1998 blijven derhalve ongewijzigd. De sensitiviteit is nooit formeel aangetoond. Maar uit follow-up studies, waarbij antistolling werd onthouden bij een normaal pulmonalis angiogram, kwam een sensitiviteit van 98 – 100 %. In 2001 is er een review artikel verschenen waarin de zelfde getallen worden gerapporteerd[5]. In deze studie werd gekeken naar de waarde van een negatief pulmonalis angiogram bij patiënten met een verdenking op een longembolie. Zij selecteerden 8 artikelen waarbij pulmonalis angiografie als

74


5

10

15

20

laatste test was gebruikt ter uitsluiting van een longembolie. Van de 1050 patiënten die geen antistolling kregen na een negatieve test, werd er bij 18 patiënten (1.7%) een recidief thrombolembolie gezien. Zij concludeerden dat pulmonalis angiografie nog steeds als referentie test kan worden gezien en als laatste test gebruikt moet worden ter uitsluiting van een longembolie. En zij concludeerden dat het veilig is om antistolling te onthouden bij een negatieve pulmonalis angiografie uitslag. Subsegmentele longembolie Ook met pulmonalis angiografie kunnen longembolien op subsegmenteel niveau worden gemist. Door onvoldoende spatiele resolutie en interobserever variatie. In een studie uit 1999 is gekeken naar de interobserver overeenkomst in relatie tot de grote van het pulmonaal vat waarin de longembolie zich bevindt[6]. Zij vonden een interobserver overeenkomst van 98% als de grootste longembolie zich in de hoofdtakken bevond. Als de longembolie zich op segmenteel niveau bevond was de interobserver overeenkomst 90%, en bij subsegmenteel niveau was de overeenkomst nog maar 66%. Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat dit een studie betreft die gekeken heeft naar interobserver overeenkomst van conventionele pulmonalis angiografie. Het is bekend dat met de digitale subtractie angiografie betere interobserver overeenkomst in zijn geheel wordt bereikt[7]. En het is dan ook te verwachten dat de interobserver overeenkomst op subsegmenteel niveau beter scoort dat de gerapporteerde 66%. Conclusie Het is aangetoond dat het veilig is om antistollingsbehandeling te onthouden aan patiënten met een normaal pulmonalis angiogram Niveau 1 A2 B

Niveau 4

Beek(1), Hudson(2), Beek(5) Nilsson(3)

Doordat pulmonalis angiografie in de praktijk een nog maar weinig toegepast onderzoek is, dient pulmonalis angiografie alleen te worden uitgevoerd door iemand die daar voldoende ervaring mee heeft, cq. plaats te vinden in een centrum met expertise op dit gebied. Mening van de werkgroep

25

Literatuur 1.

2.

30 3.

Beek van EJR, Reekers JA, Batchelor D, et al. Feasebility, safety and clinical utitlity of angiography in patients with suspected pumonary embolism and non-diagnostic lung scan findings. Eur Rad 1996; 6: 415-419. Hudson ER, Smith TP, Mc Dermott VG, et al. Pulmonary angiography performed with iopamidol:complications in 1434 patients. Radiology 1996; 198: 61-65. Nilsson T, Carlsson A, Mare K. Pulmonary angiography : a safe procedure with modern contrast media and technique. Eur Rad 1998; 8: 86-89.


75

4.

5.

5 6.

British Thoracic Society Standards of care committee pulmonary embolism. Guideline development group. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003; 58: 470-484. Beek van EJR, Brouwers EMJ, Song B, Stein PD and Oudkerk M. Clinical validity of a normal pulmonary angiogram in patients with suspected pulmonary embolism – a critical review. Clin radiology 2001; 56: 838-842. Stein PD, Henry JW and Gottschalk A. Reassesment of pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: relation of interpreter agreement to the order of the involved pulmonary arterial branch. Radiology 1999; 210: 689-691. Beek van EJR, Bakker AJ and Reeksre JA. Pulmonary embolism: interobserver agreement in the interpretation of conventional angiographic and DSA images in patients with nondiagnostic lung scan results. Radiology 1996; 198: 721-724.

10

7.

15

2.6 Magnetic Resonance Imaging voor longembolie, MR-angiografie MR angiografie is een veelbelovende techniek, waarmee longembolieën ook goed kunnen worden gedetecteerd(1-3). Er zijn vele mogelijkheden, met verschillende soorten opnametechnieken voor MR angiografie, als voor MR perfusie en ventilatie opname. Echter, deze technieken zijn nog veelal in ontwikkeling. Op dit moment is de spatiële resolutie nog niet adequaat genoeg om perifere pulmonaalarteriën goed te kunnen beoordelen. Mede hierdoor, en door de lange onderzoeksduur en de beperkte beschikbaarheid van MRI wordt dit onderzoek nog niet routinematig toegepast. Als de techniek zich verder ontwikkelt, is het waarschijnlijk dat MR angiografie een goed alternatief wordt voor patienten met bijvoorbeeld een contra indicatie voor CT angiografie. Bij MR angiografie wordt een ander contrastmiddel gebruikt wat minder nefrotoxisch is. Een ander voordeel van MRI is dat er geen gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling, zodat het daardoor een veiliger onderzoek is. Het is een non-invasief onderzoek, dat zowel morfologische als functionele informatie van de pulmonaal vaten kan geven.

20

25

30

Conclusie Niveau 3

Er zijn aanwijzingen dat MR angiografie kan worden gebruikt bij de diagnostiek van longembolie. B

Oudkerk(1), Ohno(2), Oudkerk(3)

Literatuur 1.

35

2.

3.

40

76

Oudkerk M, van Beek EJR, ten Cate JW. Pulmonary embolism. Chapter IV.8 Blackwell Science 1999. OhnoY, Higashino T, Takenaka D et al. MR angiography with Sensitivityt encoding (SENSE) for suspected pulmonary embolism :comparison with MDCT and ventilation perfusion scintigraphy. AJR 2004;183: 91-98. Oudkerk M, van Beek EJR, Wielopolski P et al. Comparison of contrast enhanced magnetic resonance angiography and conventional pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: a prospective study. Lancet 2002; 359: 1643-1647.


2.7

5

10

15

ECG en echocardiografie bij verdenking longembolie

Hemodynamiek De grootte van de embolisatie en de aan- of afwezigheid van pre-existente cardiopulmonale afwijkingen spelen een rol bij de hemodynamische consequenties van acute longembolie. Emboli en reactieve vasoconstrictie leidend tot afname van het longvaatbed > 25% leiden tot RV afterload stijging. Bij een acute stijging van de afterload van de RV, kan de RV een druk van ten hoogste 50-60 mm Hg genereren. Indien reeds tevoren een verhoogde RV afterload aanwezig was, kan de RV hogere, zelfs suprasystemische drukken genereren dankzij de aanwezigheid van RV hypertrofie. Acute RV drukbelasting leidt tot dilatatie, RV falen en stijgen van de RA druk. Uiteindelijk treedt een afname van het hartminuut volume op enerzijds door het RV falen, deels verklaard door RV ischemie, anderzijds door een verminderde vulling van de LV. Dit laatste is een gevolg van de abnormale geometrie van het interventriculaire septum dat abnormaal convex naar links staat en van LV compressie door de RV dilatatie (ventriculaire interdependence). Het afgenomen hartminuut volume leidt tot hypotensie en tachycardie. Door de aortale hypotensie en de gestegen RA druk bestaat er bovendien een verminderde transcoronaire drukgradient met verminderde coronaire perfusie als gevolg. Tesamen met de verhoogde zuurstofvraag door tachycardie en verhoogde RV afterload kan dit tot myocardiale ischemie en schade leiden.

20

25

30

35

Electrocardiografie De tachycardie, de verhoging van de RV druk en de dilatatie van de RV optredend bij een grotere longembolie zijn zichtbaar op het electrocardiogram. De criteria zijn hiervoor reeds langere tijd internationaal geaccepteerd. Het stellen van de diagnose longembolie door gebruik te maken van het ECG is teleurstellend, mede doordat niet alle longembolieen leiden tot RV drukstijging en RV dilatatie. Bij patiënten met een grote longembolie met duidelijke effecten op de RV zijn dergelijke ECG veranderingen vaak wel aantoonbaar. De criteria voor RV overbelasting zijn 1): incompleet of compleet rechter bundeltak blok met veelal ST-elevatie en positieve T in V1 S toppen in I en aVL > 1,5 mV Verschuiving van de overgangszone in de precordaiale afleidingen richting V5 Q-golf in III en aVF, maar niet in II Rechter as deviatie (QRS-as > 900) Lage voltage in de extremiteitsafleidingen (< 5 mV) T-top inversie in III en aVF of V1-V4 (subacuut) Conclusie

Niveau 3

Het electrocardiogram heeft geen betekenis bij de diagnostiek van longembolie. Het electrocardiogram is behulpzaam bij het uitwerken van de differentiaal diagnose. B

Braunwald[1]


77

5

10

15

20

25

30

35

40

Echocardiografie Net zoals voor het electrocardiogram geldt, speelt het echocardiogram een belangrijke rol bij het ontrafelen van de differentiaal diagnose van borstpijn, dyspnoe en collaps, waarbij naast de diagnose acute longembolie veelal andere diagnoses zoals het acuut myocard infarct, de aorta dissectie, etc. overwogen moeten worden. Echocardiografie is ruim beschikbaar, noninvasief en kan aan het bed worden uitgevoerd èn het biedt de mogelijkheid de hemodynamische gevolgen van een longembolie te onderzoeken. Dit heeft ertoe geleid dat echocardiografie veelvuldig gebruikt wordt bij de diagnostiek van patiënten met een vermoede longembolie. Typische bevindingen bij een hemodynamisch belangrijke longembolie zijn RV dilatatie, RV (lokale) hypokinesie, abnormale stand van het interventriculaire septum met een toegenomen RV/LV-diameter ratio en gedilateerde proximale pulmonaal arterieën. Indien tricuspidalisklepinsufficientie aanwezig is, is de lekstroomsnelheid verhoogd tot > 2.7 m/s. Dit past bij een geschat systolisch drukverschil tussen de RV en het RA van 30 mm Hg. Indien de RA druk 10 mm Hg is, bedraagt de geschatte RV systolische druk 40 mm Hg. Ook is de bloedstroomsnelheidscurve van de rechter ventrikel uitstroombaan abnormaal met een afgenomen acceleratietijd en soms een specifiek W-patroon. Bij RV falen is, als teken van een verhoogde RA druk, de diameter van de vena cava inferior toegenomen en is de variatie in de diameter door de ademhaling verminderd of afgenomen. Er zijn slechts enkele goede prospectieve studies naar de diagnostische waarde van echocardiografie voor het stellen van de diagnose longembolie(2,3,4). In 162 opeenvolgende en ongeselecteerde patiënten met een vermoede longembolie werd echocardiografie verricht met vooraf opgestelde criteria voor de aanwezigheid van een positieve test (RV > LV in apicale 4kamer opname, TI lekstroomsnelheid > 2.7 m/s bij patiënten zonder RVH) (2). De prevalentie van longembolie, gediagnosticeerd door high probability longscintigrafie en bij een nietdiagnostisch scintigram met pulmonalis angiografie, was 42%. De sensitiviteit varieerde van 29% (beide criteria aanwezig) tot 52% (een van beide criteria aanwezig), terwijl de specificiteit varieerde van 87% (een van beide criteria afwezig) tot 96% (beide criteria afwezig). Het aantal longscintigrammen dat kan worden vermeden door het verrichten van echocardiografie bedroeg 12-28% ten koste van een onterechte behandeling in 4-14% van alle behandelde patiënten. De auteurs concluderen dan ook dat de rol van echocardiografie beperkt is voor het stellen van de diagnose longembolie. Een andere studie(3), bij 110 opeenvolgende patiënten met vermoede longembolie, onderzocht welke echocardiografische criteria de beste voorspellende waarde hebben voor de diagnose acute longembolie (prevalentie 39%, bevestigd met angiografie). De RV diameter (afkapwaarde >27 mm) en de TIlekstroomsnelheid (afkapwaarde > 2.7 m/s) bleken de beste voorspellers te zijn voor de diagnose acute longembolie met een sensitiviteit van 56% bij de aanwezigheid van een van beide criteria en een specificiteit van 90% bij het ontbreken van een van beide criteria. Bij massale longembolie is de diagnostische waarde van het echocardiogram groter. Het 60/60 teken, gedefinieerd als de aanwezigheid van een acceleratietijd van de bloedstroomsnelheidscurve in de rechter ventrikel uitstroombaan < 60 ms in aanwezigheid van een met TI lekstroomsnelheid geschatte rechter ventrikel systolische druk < 60 mm Hg is bij acute longembolie niet sensitief en weinig frequent voorkomend, maar heeft evenals het

78


5

10

‘McConnell’-teken (normokinesie of hyperkinesie van de apicale RV vrije wand bij hypokinesie van de overige RV delen) een hoge positief voorspellende waarde(4). In een recente meta-analyse werd de diagnostische waarde van verschillende diagnostische hulpmiddelen voor de diagnose acute longembolie vergeleken(5). Echocardiografie kan de aanwezigheid van longembolie niet uitsluiten gezien de pooled negatieve likelyhood ratio van 0.54 (95% CI 0.41-0.86). Alleen bij hoge pre-test probability is echocardiografie bruikbaar om longembolie aan te tonen. In zeldzame gevallen is de thrombus direct te visualiseren in de centrale pulmonaalvaten of in de rechter hartshelft. Met transoesophageaal uitgevoerd echocardiografisch onderzoek bij patiënten met bevestigde longembolie en RV overbelasting worden bij >50% van de patiënten thrombi in de proximale longarterieën gezien. In deze groep is de specificiteit hoog en vergelijkbaar met spiraal CT, maar de sensitiviteit lager dan spiraal CT(6). Conclusie Echocardiografisch onderzoek speelt geen rol bij de diagnostiek van longembolie vanwege de lage sensitiviteit. Niveau 1 A2 B

Bova C et al.[2], Roy P et al.[5] Miniati et al.[3], Kurzyna et al.[4], Pruszcyk et al.[6]

15 Of de aanwezigheid van RV overbelasting bij echocardiografisch onderzoek prognostische betekenis heeft blijft onzeker(7). De RV/LV diameter ratio bepaald met multislice CT bij 63 patiënten met bevestigde longembolie had in een recente studie een onafhankelijke voorspellende waarde met betrekking tot mortaliteit(8). 20 Conclusie Niveau 2

Het is nog onvoldoende aangetoond dat de aanwezigheid van RV overbelasting bij echocardiografie prognostische betekenis heeft. B

Ten Wolde M et al.[7], Quiroz R et al[8]

Literatuur 25

1. 2.

3.

30 4.

5.

35

Braunwald E. Heart Disease. A Textbook of cardiovascular medicine. 5e editie 1996. Bova C, Greco F, Misuraca G, Srafini O, Crocco F, Greco A, et al. Diagnostic Utility of Echocardiography in Patients With Suspected Pulmonary Embolism. Am J Emerg Med 2003;21:180-183. Miniati M, Monti S, Pratali L, Di Ricco G, Marini C, Formichi B, et al. Value of Transthoracic Echocardiography in the Diagnosis of Pulmonary Embolism: Results of Prospective Study in Unselected Patients. Am J Med 2001;110:528-535. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, Burakowska B, Fijalkowska A, Kober J, et al. Disturbed Right Ventricular Ejection Patten as a New Doppler Echocardiographic Sign of Acute Pulmonary Embolism. Am J Cardiol 2002;90:507-511 Roy P, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sors H, Meyer G. Systematic review and metaanalysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331:259-267


79

6. 7.

5 8.

Pruszcyk P, Torbicki A, Kuch-Wocial A, Szulc M, Pacho R. Diagnostic value of echocardiography in suspected haemodynamically significant pulmonary embolism. Heart 2001;85:628-634. Ten Wolde M, Söhne M, Quak E, Mac Gillavry M, Büller H. Prognostic Value of Echocardiographically Assessed Right Ventricular Dysfunction in Patients With Pulmonary Embolism. Arch Intern Med 2004;164:1685-1689. Quiroz R, Kucher N, Schoepf U, Kipfmueller F, Solomon S, Costello P, Goldhaber S. Right Ventricular Enlargement on Chest Computed Tomography. Prognostic Role in Acute Pulmonary Embolism. Circulation 2004;109:2401-2404.

10

15

20

25

2.8 Diagnostiek bij verdenking op recidief longembolie Na een eerste episode van longembolie is de kans op een recidief 5-12% binnen 12 maanden(1-4). De kans op een recidief neemt na dit eerste jaar af(3,4). De aanvullende diagnostiek bij een patiënt verdacht voor recidief longembolie is vaak moeilijk te interpreteren. Het is meestal niet altijd mogelijk om op een scan het verschil te zien tussen verse en oude longembolieën. Restafwijkingen op een scan na longembolieën zijn niet zeldzaam. Wartski constateerde in een onderzoek met 157 patiënten dat bij 66% restafwijkingen zichtbaar bleven op de perfusiescan na 3 maanden behandeling(5). Remy-Jardin vond in een onderzoek met 62 patiënten dat bij 52% restafwijkingen zichtbaar bleven op een spiraal CT scan na 11 maanden behandeling(6). Uit een recente systematic review blijkt dat na een eerste longembolie bij meer dan 50% van de patiënten restafwijkingen aanwezig blijven op de perfusiescan of CT-scan en dat na 6 maanden nauwelijks meer resolutie optreedt(7) . De diagnostiek van recidief longembolieën is mogelijk beter te interpreteren indien na de eerste episode een controle scan wordt gemaakt om de mate van trombusresolutie vast te leggen. Bovendien zouden zo patiënten kunnen worden geïdentificeerd met een verhoogde kans op chronische trombo-embolische hypertensie. Om deze veronderstellingen te kunnen staven is verder onderzoek noodzakelijk. Conclusie

Niveau 2

Het is aannemelijk dat na een eerste episode van longembolieën bij meer dan de helft van de patiënten restafwijkingen zichtbaar blijven op de perfusiescan of de CT scan. B

Wartski et al(5), Remy-Jardin et al(6), Nijkeuter et al(7)

30 Aanbeveling Men zou kunnen overwegen om bij een geselecteerde patiëntengroep (hoog risico op recidief) na afloop van de behandeling een controle scan te maken om de mate van resolutie te beoordelen en de diagnostiek van een recidief longembolie in de toekomst te vereenvoudigen.

80


Literatuur 1. 2.

5 3. 4.

10

5. 6. 7.

15

Douketis et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous tromoembolism.JAMA 1998;279:458-62 Christiansen et al. Thrombophilia, Clinical Factors and Recurrent Venous Thrombotic Events.JAMA. 2005;293:2352-2361. Kyrle et al.The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med. 2004;350:2558-63. Baglin et al.Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study.Lancet 2003;362:523-26 Wartski et al. Incomplete recovery of lungperfusion after 3 months in patients with acute pulmnary embolism treated with anti-thrombotic agents. J.Nucl.Med.2000;41:1043-48 Remy-Jardin et al. Acute central thromboembolic disease: posttherapeutic follow-up with spiral CT angiography.Radiology 1997;203:173-80 Nijkeuter et al. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism.Chest 2006;129:192-97.

20

2.9 Stralingsbelasting tijdens diagnostiek Bij beeldvormende diagnostiek van veneuze trombo-embolie kan er goede aanleiding zijn gebruik te maken technieken waarbij de patiënt wordt blootgesteld aan ioniserende straling. Dit betreft röntgenstraling (bijvoorbeeld X-thorax, computer tomografie angiografie (CTA) of pulmonalis angiografie) of gammastraling (longperfusie en longventilatie scintigrafie).

25

Er worden in internationale regelgeving en het Nederlandse Besluit Stralenbescherming bijzondere voorwaarden gesteld aan de medische toepassing van ioniserende straling. Twee belangrijke aspecten zijn de rechtvaardiging en optimalisatie van de blootstelling aan straling.

30

35

40

Het wettelijke kader voor de medische toepasssing van ioniserende straling vindt zijn oorsprong in de veronderstelde stralingsrisico's. Zelfs bij de relatief lage blootstellingen, zoals gebruikelijk bij medische diagnostiek, wordt verondersteld dat er een zeker stralingsrisico bestaat. Risico's zijn carcinogenese en schade aan geslachtcellen welke vervolgens kan leiden tot genetische afwijking in het nageslacht. Extra aandacht voor stralenbescherming is geboden bij blootstelling van kinderen en zwangere vrouwen omdat kinderen en de ongeboren vrucht extra gevoelig zijn voor ioniserende straling. Voor een gezonde populatie wordt het gemiddelde risico op overlijden ten gevolge van een stralingsgeïnduceerde tumor geschat op ongeveer 0.005 na een blootstelling aan een effectieve dosis van 10 mSv, bij een hogere of lagere doses veranderd dit risico evenredig. Het risico voor jonge kinderen en de ongeboren vrucht ligt een factor drie hoger. Bij de keuze tussen verschillende vormen van beeldvormende diagnostiek worden zowel medische, economische, praktische als stralenhygiënische aspecten afgewogen. Allereerst moet echter aannemelijk worden gemaakt dat de toepassing van ioniserende straling gerechtvaardigd is, ofwel dat het stralingsrisico in redelijke verhouding staat tot de verwachte opbrengst van het diagnostische onderzoek. In het algemeen wordt aangenomen dat een


81

duidelijke klinische indicatiestelling voldoende waarborg biedt voor de rechtvaardiging van de blootstelling aan ioniserende straling. Vervolgens is er de verplichting om de stralenbelasting zo laag als redelijkerwijs mogelijk te houden (optimalisatie), hierbij mogen praktische en economische aspecten een rol spelen. 5

10

15

Er zijn een groot aantal toepassingen van ioniserende straling die kunnen bijdragen aan de diagnostiek van veneuze trombo-embolie, bijvoorbeeld X-thorax (2 richtingen), CT angiografie van de longen, flebografie, pulmonalis angiografie en scintigrafie. In tabel 1 wordt een ruwe indicatie gegeven van de stralenbelasting bij verschillende vormen van diagnostiek met ioniserende straling, de tabel verschaft informatie over de stralenbelasting van de patiënt en de ongeboren vrucht. De waarden in de tabel zijn slechts indicatief. Het is uit veldonderzoek bekend dat er in de klinische praktijk grote variaties voor de stralenbelasting worden waargenomen. Oorzaken hiervoor zijn bijvoorbeeld verschillen tussen patiënten (postuur (röntgentoepassingen), in metabolisme (radionuclide)), in de gebruikte apparatuur, in het toegepaste acquisitie protocol en in de hoeveelheid toegediende activiteit (radionuclide). Tabel 1. Een indicatie van de stralenbelasting bij verschillende vormen van diagnostiek van veneuze trombo-embolie met ioniserende straling. Stralenbelasting voor de patiënt, effectieve dosis (mSv) Longventillatie scintigrafie (81mKr, 600 MBq) X-thorax (2 richtingen) Longperfusie scintigrafie (Tc-99m-MAA, 100 MBq) CT angiografie (longen) (CTA) Pulmonalis angiografie (DSA) CT angiografie (perifere vaten) (CTA) Perifere vaten angiografie (DSA)

nihil 0.1 mSv 1 mSv 4 mSv 7 mSv 9 mSv 10 mSv

Stralenbelasting voor de ongeboren vrucht (eerste trimester), equivalente dosis (mSv) Longventilatie scintigrafie (81mKr, 600 MBq) nihil X-thorax (2 richtingen) nihil CT angiografie (longen) (CTA) 0.02 mSv Longperfusie scintigrafie (Tc-99m MAA, 100 MBq) 0.2 mSv De gegevens zijn ontleend aan de publicaties[1-5].

20

25

30

De blootstellingen in bovenstaande tabel kunnen bijvoorbeeld worden vergeleken met de natuurlijke stralenbelasting van de Nederlandse bevolking (2 mSv per jaar) of met dosislimieten die gelden voor werkersnemers.Voor blootgestelde werknemers geldt een wettelijke dosislimiet van 20 mSv per jaar en voor de ongeboren vrucht van een werkneemster geldt een dosislimiet van 1 mSv in de periode nadat de zwangerschap aan de werkgever is gemeld. Voor röntgenonderzoek van patiënten zijn geen dosislimieten van toepassing. De tabel toont dat longventilatie scintigrafie en X-thorax onderzoek gepaard gaat met een bijzonder lage stralenbelasting voor de patiënt. De stralenbelasting is hoger bij longperfusie scintigrafie en aanzienlijk hoger bij CTA en DSA. De stralenbelasting voor de ongeboren vrucht

82


(eerste trimester) is voor alle vermelde onderzoeken relatief laag en is geen contra-indicatie voor röntgen- of nucleair geneeskundige diagnostiek.

5

10

15

20

De basis voor optimalisatie van stralenbescherming ligt in het uitvoeren van het meest effectieve onderzoek, passend bij het probleem van de individuele patiënt, en het voorkomen van onnodige blootstellingen. Richtlijnen voor de toepassing van diagnostisch tests, opgesteld door betrokken beroepsgroepen, worden gezien als een effectief middel om optimalisatie van stralenbescherming te stimuleren. Wanneer eenmaal besloten is voor een diagnostische test die gepaard gaat met blootstelling aan ioniserende straling, dan zal ook de uitvoering van dat onderzoek moeten worden geoptimaliseerd. Richtlijnen voor de uitvoering van nucleaire geneeskundig onderzoek zijn beschikbaar in de publicatie 'Aanbevelingen Nucleaire Geneeskunde'[1], aanwijzingen de uitvoering van computer tomografie worden gegeven in het boek 'Computed Tomography of the Body'[2] en in de Europese Kwaliteitscriteria voor computer tomografie[5]. De klinische onderzoeksprotocollen voor multislice CTA bij de diagnostiek van veneuze trombo-embolie verdienen speciale aandacht, omdat de aanbeveling voor een acquisitie protocol dat gepaard gaat met een relatief lage stralenbelasting nog niet algemeen geïmplementeerd lijkt te zijn. Literatuur 1.

2.

25 3.

30

4.

5. 6.

Prokop M, Galanski M, van der Molen AJ, Schaefer-Prokop CM (eds). Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body, pp 699-724. Stuttgart: Thieme Verlag, 2002 ISBN 3-13116481-6 Blokland, J.A.K. Wiarda, K.S., Aanbevelingen nucleaire geneeskunde / J.A.K. Blokland, K.S. Wiarda (eindred.). - 4e herz. dr. - Delft : Eburon, 2000. - 488 p. : ill. ; 24 cm-Uitg. van de Commissie Kwaliteitsbevordering van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde. Nijkeuter M, Geleijns J, De Roos A, Meinders AE, Huisman MV. Diagnosing pulmonary embolism in pregnancy: rationalizing fetal radiation exposure in radiological procedures. J Thromb Haemost. 2004 Oct;2(10):1857-8. Kuiper JW, Geleijns J, Matheijssen NA, Teeuwisse W, Pattynama PM. Radiation exposure of multi-row detector spiral computed tomography of the pulmonary arteries: comparison with digital subtraction pulmonary angiography. Eur Radiol. 2003 Jul;13(7):1496-500. http://www.msct.info/CT_Quality_Criteria.htm

35


83

2.10 Stroomschema’s: Algoritme bij verdenking longembolie

5

10

15

20

25

30

35

40

84


HOOFDSTUK 3. APARTE CATEGORIEEN 3.1

Diagnostiek van DVT en longembolie bij kinderen

5

10

15

20

25

Inleiding Er zijn grote verschillen tussen de incidentie en de klinische presentatie van veneuze trombose bij kinderen ten op zichte van volwassenen. De incidentie van veneuze trombose op de kinderleeftijd is 1 % van dat op volwassen leeftijd(1;2). Veneuze trombose komt voornamelijk bij ernstig zieke neonaten en kinderen voor. 50-80% van de trombose bij kinderen is catheter-gerelateerd en daardoor gesitueerd in de bovenste lichaamshelft(3). Het klinische beeld van deze centraal gelegen trombi is zeer divers, weinig specifiek en vaak ook asymptomatisch. Een tweede piek wordt gezien op de tienerleeftijd; dit zijn veelal spontane trombi en een eerste uiting van een aanwezigheid van een of meerdere congenitale stollingsafwijkingen. Op de kinderleeftijd is de klinische diagnose op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek van veneuze trombose niet-sensitief en zijn objectieve radiografische testen geïndiceerd om de diagnose zeker te stellen. Formeel ontwikkelde klinische beslisregels om de voorafkans op veneuze trombo-embolie te bepalen, bestaan voor kinderen niet. Ook zijn er geen studies verricht naar de sensitiviteit en specificiteit van D-dimeer bepalingen bij kinderen met verdenking op veneuze trombo-embolie. Daar de meeste kinderen met verdenking tromboembolie een onderliggende aandoening hebben zoals kanker, sepsis of congenitale hartafwijking, is de verwachting dat de D-dimeer bepaling bij de meeste kinderen positief zal zijn. D-dimeer bepaling zal met name waardevol kunnen zijn bij de adolescenten met spontane trombi als eerste uiting van de aanwezigheid van een congenitale stollingsafwijking. Echter, aangezien klinische beslisregels bij kinderen niet gevalideerd zijn, moeten adolescenten met verdenking veneuze trombo-embolie met een negatieve hoog-sensitieve D-dimeer uitslag additionale testen ondergaan. Alhoewel flebografie de gouden standaard is, is deze invasieve techniek op de kinderleeftijd vaak onmogelijk om medische en ethische redenen.

30

35

40

Diagnostiek van veneuze trombo-embolie Veneuze trombose in bovenste lichaamshelft Mede door de hierboven beschreven beperkingen is op de kinderleeftijd slechts één prospectieve diagnostische studie verricht waarbij een non-invasieve techniek (echo doppler onderzoek) ten opzichte van de gouden standaard, i.e. flebografie vergeleken werd(4). In deze studie werden 66 kinderen met acute lymfatische leukemie en een centraal veneuze lijn geincludeerd. veneuze trombose ontstond bij 19 patiënten (29%). 15 van de 19 trombi werden gediagnosticeerd middels flebografie (sensitiviteit 79%), 7 van de 19 trombi middels echo doppler onderzoek (sensitiviteit 37%). Deze lage sensitiviteit werd veroorzaakt doordat veneuze compressie technisch niet mogelijk is om intra- thoracaal gesitueerde veneuze trombi te detecteren. Een andere beperking is dat onderscheid tussen collateralen en normale vasculatuur moeilijk is.


85

5

10

Uit deze studie kwam verder naar voren dat venografie niet sensitief is voor trombi in de vena jugularis. Drie van de 4 trombi die door echo doppler onderzoek werden gediagnosticeerd en niet door flebografie, bevonden zich in de vena jugularis. Het contrastvloeistof dat in een armvene wordt toegediend, kan de vena jugularis retrograde niet volledig vullen, waardoor er oninterpreteerbare vullingdefecten ontstaan. Een nadeel van de flebografie is het feit dat het een invasieve techniek is waarbij gebruik wordt gemaakt van intraveneus contrast. Bij gebruik van non-ionisch contrastmiddelen is de kans op een lichte reactie 3%, op een ernstige reactie 0,4% en is de kans op overlijden 1 op 60.000-100.000(5). Conclusie

Niveau 2

Voor een volledige evaluatie van het veneuze vaatsysteem in de bovenste lichaamshelft is een combinatie van echo doppler onderzoek en flebografie noodzakelijk. B

Male et al. 2002(4)

Aanbeveling Indien er klinische verdenking is op veneuze trombose in de bovenste lichaamshelft kan eerst een echo doppler onderzoek verricht worden. Indien deze test positief is, kan gestart worden met antistolling. Indien de test negatief is, is een flebogram noodzakelijk om een trombus definitief uit te sluiten. Het verrichten van een zogenaamde “lineogram” (contrast door centraal veneuze lijn) heeft een beperkte rol in de diagnostiek van een catheter-gerelateerde trombose. Deze techniek kan wel gebruikt worden om de ligging van de catheterpunt te visualiseren, en trombose of fibrine draden aan de tip van de catheter aan te tonen.

15

20

Veneuze trombose in onderste lichaamshelft Bij de diagnostiek van veneuze trombose in de onderste lichaamshelft op de kinderleeftijd wordt gebruik gemaakt van ervaringen die verkregen zijn bij de volwassen populatie. In de afgelopen jaren zijn diagnostische richtlijnen overgenomen en geïmplementeerd in de pediatrische groep zonder verdere evaluatie. Flebografie is nog altijd de gouden standaard bij de volwassen populatie. Echter in de dagelijkse pediatrische praktijk wordt deze techniek niet toegepast en wordt volstaan met compressie echografie van het femoro-popliteale traject.

86


Aanbeveling Bij klinische verdenking van veneuze trombose in de onderste lichaamshelft is een echo doppler de initiële test van keuze. Indien de initiële echo doppler positief is, kan gestart worden met antistollingsbehandeling. Indien de initiële echo doppler negatief is en de klinische verdenking is zeer hoog, dient het echografie onderzoek herhaald te worden na 5 – 7 dagen (dit in verband met de lage sensitiviteit voor kuitvene trombose).

5

10

15

20

Longembolie Bij kinderen is de klinische diagnose van longembolie moeilijk, omdat de symptomen veelal subtiel zijn, en kunnen passen bij de onderliggende aandoeningen. Objectieve diagnostische onderzoeken zijn dus noodzakelijk om een longembolie aan te tonen dan wel uit te sluiten(6). Er zijn echter geen pediatrische studies beschikbaar die de sensitiviteit en specificiteit bepalen van klinische evaluatie en/of diagnostische onderzoeksmethoden voor longembolie in vergelijking met de gouden standaard (pulmonalis angiografie). Ventilatie–perfusie scanning is bij kinderen tot nu toe de meest gebruikte methode om een longembolie aan te tonen. Deze methode is veilig, sensitief, reproduceerbaar, gebruikt weinig straling (1,4 mSv) en is eenvoudig uit te voeren, zelfs in zuigelingen(7). De scans worden beoordeeld aan de hand van volwassen criteria(8). Een X-thorax is noodzakelijk om bijv. een pneumonie uit te sluiten. De laatste jaren gaat de CT steeds meer de plaats innemen van de ventilatie-perfusie scan. Naast emboliën kan een CT ook andere aandoeningen in de thorax diagnosticeren. Het is een snelle methode wat een groot voordeel is bij ernstig zieke patiënten. Belangrijke nadelen van deze onderzoeksmethode is de grote stralenbelasting (tot 8 mSv, gelijk aan drieëneenhalf jaar natuurlijke achtergrondstraling), met name bij groeiende kinderen. Pulmonalis angiografie is de gouden standaard voor diagnose van longembolie. Het is echter een invasieve methode, die niet in alle centra beschikbaar is en expertise in uitvoering en interpretatie behoeft, met name bij kinderen. Aanbeveling Bij klinische verdenking van een longembolie is een multi slice CT scan of ventilatie-perfusie scan de initiële test van keuze. Indien men kiest voor een ventilatie-perfusie scan dient eerst een X thorax gemaakt te worden om een andere oorzaak van de pulmonale klachten uit te sluiten. Een pulmonalis angiografie is te overwegen bij een niet eenduidige ventilatie- perfusie scan en/of multi slice CT scan en hoge klinische verdenking op longembolie. Dit onderzoek dient alleen te worden uitgevoerd door iemand met ruime ervaring en in een centrum met expertise op het gebied van angiografie bij kinderen.

25

Laboratorium diagnostiek naar stollingsafwijkingen Veneuze trombose is een multifactoriele aandoening bij kinderen. Bij ruim 90% van de kinderen worden 1 of meerdere risicofactoren gevonden. Klinische factoren zoals een centraal veneuze catheter en een onderliggende ziekte (oa cor vitium, sepsis) zijn de belangrijkste etiologische factoren.

30 Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

87

5

Congenitale stollingsafwijkingen kunnen ook bijdragen aan het ontstaan van trombose bij kinderen(9;10). De incidentie van een congenitale stollingsafwijking in pediatrische patiënten cohorts met veneuze trombose varieert tussen 10-59 % en dat van gecombineerde congenitale (3) stollingsafwijkingen tussen 3-21% . Deze grote spreiding van de resultaten wordt veroorzaakt door verschil in studie design en door verschillende selectiecriteria. In een recente studie van ongeselecteerde kinderen met veneuze trombose werd een hogere frequentie van congenitale stollingsafwijkingen gevonden in oudere kinderen met spontane veneuze trombose (60%) dan oudere kinderen met veneuze trombose secondair aan onderliggende ziekte (10%)(11).

10 Conclusie

Niveau 3

Bij kinderen ontstaat veneuze trombose meestal door een combinatie van risicofactoren, waaronder stollingsafwijkingen. Congenitale stollingsafwijkingen worden met name gevonden bij oudere kinderen met een spontane veneuze trombose. C

15

20

25

30

35

Andrew 1994(9), van Ommen 2001(10), Revel-Vilk 2003(11)

Er zijn verschillende redenen om bij kinderen onderzoek te doen naar congenitale stollingsafwijkingen: Eén studie heeft aangetoond dat kinderen met een congenitale stollingsafwijking een grotere kans hebben op een recidief(12). Homozygote vormen van congenitale stollingsafwijkingen kunnen zich reeds manifesteren op de neonatale leeftijd (purpura fulminans of spontane trombose). Het is vooralsnog niet bekend of kinderen met een congenitale stollingsafwijking langer behandeld moeten worden dan kinderen zonder congenitale stollingsafwijking. Het is vooralsnog niet bekend welke patiënten groepen in aanmerking komen voor secundaire profylaxe. Om meer inzicht te verkrijgen in de pathofysiologie heeft de Subcommittee for Perinatal and Pediatric Thrombosis van de International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in 2002 geadviseerd om bij veneuze trombo-embolie op de kinderleeftijd het volgende laboratorium onderzoek in te zetten(13): Antitrombine Proteïne C activiteit Proteïne S totaal en vrij FV G1691A FII G20210A Nuchtere homocysteïne gehalte Lupus anticoagulant en anticardiolipine antistoffen Lipoproteïne (a) FVIIIc

88


Aanbeveling Bij kinderen met veneuze trombo-embolie kan onderzoek naar stollingsafwijkingen worden overwogen. Literatuur (1)

5 (2)

10

(3) (4)

15 (5)

(6)

20 (7)

(8)

25 (9)

(10)

30 (11)

35

(12)

(13)

40

Kuhle S, Massicotte P, Chan A, Adams M, Abdolell M, de Veber G, et al. Systemic thromboembolism in children - Data from the 1-800-NO-CLOTS consultation service. Thrombosis and Haemostasis 2004 Oct;92(4):722-8. Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res 2000 Jun;47(6):763-6. van Ommen CH, Peters M. Venous thromboembolic disease in childhood. Semin Thromb Hemost 2003 Aug;29(4):391-404. Male C, Chait P, Ginsberg JS, Hanna K, Andrew M, Halton J, et al. Comparison of venography and ultrasound for the diagnosis of asymptomatic deep vein thrombosis in the upper body in children: results of the PARKAA study. Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with ALL treated with Asparaginase. Thromb Haemost 2002 Apr;87(4):593-8. Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse Reactions to Ionic and Nonionic Contrast-Media - A Report from the Japanese-Committee-On-The-Safety-OfContrast Media. Radiology 1990 Jun;175(3):621-8. Babyn PS, Gahunia HK, Massicotte P. Pulmonary thromboembolism in children. Pediatric Radiology 2005 Mar;35(3):258-74. van Ommen CH, Heyboer H, Groothoff JW, Teeuw R, Aronson DC, Peters M. Persistent tachypnea in children: keep pulmonary embolism in mind. J Pediatr Hematol Oncol 1998 Nov;20(6):570-3. Worsley DF, Alavi A. Comprehensive Analysis of the Results of the Pioped Study. Journal of Nuclear Medicine 1995 Dec;36(12):2380-7. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994 Mar 1;83(5):1251-7. van Ommen CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001 Nov;139(5):676-81. Revel-Vilk S, Chan A, Bauman M, Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003 May;1(5):915-21. Nowak-Göttl U, Junker R, Kreuz W, von Eckardstein A, Kosch A, Nohe N, et al. Risk of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic risk factors. Blood 2001 Feb 15;97(4):858-62. Manco-Johnson MJ, Grabowski EF, Hellgreen M, Kemahli AS, Massicotte MP, Muntean W, et al. Laboratory testing for thrombophilia in pediatric patients. On behalf of the Subcommittee for Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Thromb Haemost 2002 Jul;88(1):155-6.


89

3.2

5

10

15

20

25

30

35

40

Diagnostiek DVT en longembolie tijdens de zwangerschap en in de post-partum periode

Inleiding Zwangerschap en kraamperiode veroorzaken een verhoogde kans op diepe veneuze trombose en longembolie. Fysiologische stollingsveranderingen, toegenomen veneuze stasis en immobilisatie, vaatlaesies bij partus en chirurgische interventies (met name sectio caesarea) vormen de verklaring voor die verhoogde kans. De precieze prevalentie van veneuze tromboembolie tijdens zwangerschap en kraamperiode is onbekend, vooral omdat diagnostiek naar diep veneuze trombose en/of longembolie in de zwangerschap en de kraamperiode meer problemen oplevert dan daarbuiten. In de literatuur wordt een prevalentie opgegeven die varieert van 0,5-3,0 per 1000 zwangeren en kraamvrouwen [Toglia et al., Lindqvist et al., Heit et al., Greer]. Het relatieve risico (RR) dat wordt opgegeven varieert van 4-10. Het risico is min of meer gelijk gedurende de drie trimesters van de zwangerschap en in de kraamperiode; het linker been is significant vaker aangedaan 90% vs 55% buiten de zwangerschap); longembolie wordt vaker gezien in de kraamperiode, vooral na sectio caesarea. Er zijn in de literatuur over het voorkomen van VTE in zwangerschap en vooral in de kraamperiode veel conclusies te vinden die nogal van elkaar verschillen en elkaar zelfs tegenspreken. Bij nadere beschouwing blijkt dat de verklaring voor de verschillen meestal te vinden is in de volgende aspecten: De kraamperiode nu is niet te vergelijken met de kraamperiode van 20-30 jaar geleden: strikte bedrust gedurende vele dagen postpartum was toen de norm en het aantal trombo-emboliën navenant hoog. Als bij cohortstudies die een periode van 30 jaar bestrijken een subgroep van de laatste 10 jaar wordt geanalyseerd zijn de verschillen in incidentie tussen VTE tijdens zwangerschap en postpartum vrijwel verdwenen en is een eventueel resterend verschil waarschijnlijk grotendeels toe te schrijven aan de postsectionem periode. Onduidelijk in de grote cohortstudies die een zeer lange periode omvatten is, in hoeverre het weer snel postpartum met orale contraceptie starten (in de jaren 60 en 70 waren er nog geen zogenaamde sub-50 pillen, dus was de pil hoog oestrogeen gedoseerd) een rol kan hebben gespeeld. Profylactische antistolling na sectio caesarea en bij immobilisatie in de zwangerschap en de kraamperiode is gebruikelijk geworden en protocollair vastgelegd. In de diversie cohortstudies wordt de kraamperiode verschillend gedefinieerd; varierend van 6-12 weken. En onderzoeken waaruit een lagere incidentie van VTE postpartum dan tijdens zwangerschap blijkt hebben mogelijk onvoldoende rekening gehouden met het gegeven dat in bijna de helft van de gevallen de VTE postpartum niet via de verloskundige of gynaecoloog vastgesteld, maar na verwijzing door huisarts naar internist, waardoor de registratie van zwangerschap suboptimaal is. Zwangeren met een hereditaire risicofactor hebben een RR van 8 (1-14) op VTE vergeleken met zwangeren die geen hereditaire risicofactor hebben. Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE hebben een verhoogde kans op herhaling tijdens zwangerschap en kraamperiode; de

90


5

10

15

20

25

30

35

40

schattingen van het herhalingsrisico (7,5-12%) zijn echter voornamelijk gebaseerd op een enkel retrospectief onderzoek en er zijn geen onderzoeken die differentiëren tussen de verschillende mogelijk onderliggende factoren. De meeste schattingen zijn gebaseerd op vrouwen die een eerdere VTE hadden tijdens gebruik van orale contraceptie of tijdens zwangerschap. Het is dus nog steeds niet goed vast te stellen of risicofactoren die buiten een zwangerschap gelden, in de zwangerschap simpelweg op te tellen zijn bij het risico dat door de zwangerschap wordt veroorzaakt. Wellicht maken die risicofactoren tot op zekere hoogte deel uit van het zwangerschapsrisico. In de 149 artikelen die voor de gehele subgroep diagnostiek waren geselecteerd voor de diverse onderdelen (zie voor de beschrijving van de selectietermen daar) werd geen enkel artikel gevonden dat inging op zwangerschap, anders dan een enkele paragraaf met een beschrijving dat de zwangerschap een bijzondere situatie betreft waarover nog te weinig bekend is. Bij het zoeken naar relevante literatuur voor de zwangerschap is vervolgens gebruik gemaakt van de volgende MeSH-termen: "Pregnancy"[MAJR] AND "Embolism and Thrombosis"[MAJR] AND "Diagnosis"[MAJR]. Met deze zoekstrategie werden in Medline 35 artikelen gevonden, daarvan slechts een enkele clinical trial (over D-dimer) [Bombeli et al., Chabloz et al., Epiney et al.] en enkele reviewartikelen [Kyrle and Eichinger, Kearon, Task force on pulmonary embolism], waarvan slechts enkele specifiek over zwangerschap [Chan and Ginsberg, Nijkeuter et al.]. Er werden geen gecontroleerde onderzoeken gevonden en geen richtlijnen die specifiek op diagnostiek ingaan. In Embase werden geen relevante artikelen gevonden. Voor de ioniserende straling werden aan de zoektermen toegevoegd de zoektermen “Radiation”[MAJR] AND “Fetus[MAJR]”. Hiermee werden 10 artikelen geselecteerd, geen van alle gecontroleerde onderzoeken, maar alleen case control studies en reviews. De referentielijsten van de gevonden artikelen werden eveneens beoordeeld en ook daarin werden geen artikelen gevonden die voldeden. In de zeer recente systematische review naar diagnostiek van VTE in zwangerschap van Nijkeuter et al. (2006) bleven uiteindelijk slechts 4 publicaties over voor een analyse. In twee daarvan werd de klinische waarde van een negatieve impedantie plethysmografie (IPG) geëvalueerd en die onderzoeken zijn dus niet bruikbaar omdat IPG niet meer wordt gebruikt. Een artikel betrof een pilot studie bij 53 zwangeren bij wie een strategie van D-dimer bepaling en compressie ultrasonografie werd onderzocht. Omdat al duidelijk is dat de D-dimer bepaling in de zwangerschap niet gebruikt kan worden (zie de betreffende paragraaf) valt ook dit onderzoek af. Het overgebleven 4e onderzoek zal worden besproken onder de paragraaf PVscan. Het blijkt in de dagelijkse praktijk betrekkelijk vaak voor te komen dat men bij twijfel over de diagnose diepe veneuze trombose en/of longembolie bij een zwangere na klinische beoordeling en ultrasonografisch onderzoek, niet verder gaat met diagnostiek, maar zogenaamd veiligheidshalve start met antistollingstherapie. Daarmee wordt voorbijgegaan aan


91

de risico’s van het langdurig geven van LMW-heparine, dat zeker in therapeutische dosering een verhoogde kans op o.a. bloedingen geeft.

5

10

15

20

25

30

35

40

Voor de onderdelen klinische beslisregels, d-dimerbepaling, echo/doppler, ioniserende straling, flebografie en pulmonalisangiografie, perfusie/ventilatiescan en ct-scan wordt hier per onderdeel ingegaan op de implicaties van zwangerschap. Klinische beoordeling De informatie die tijdens zwangerschap en in de postpartumperiode kan worden verkregen uit anamnese en fysische diagnostiek is beperkt. Zwangeren hebben veel en vaak klachten en door hun frequente controles ook de neiging die veel vaker te melden dan ze anders zouden doen: gezwollen benen, pijn in de benen, kortademigheid, etc. Oedeem van de distale onderste extremiteiten komt in de loop van de zwangerschap (en de eerste weken postpartum) zeer frequent voor en is samen met dyspnoe (hoogstand van het diafragma) vooral in het derde trimester bijna fysiologisch. Pijn in de kuiten (kramp) is een vaak gehoorde klacht en kan in combinatie met oedeem lastig te beoordelen zijn, zeker als er ook nog varices zijn en/of een oppervlakkige tromboflebitis. Stratificatie van patiënten met een lage of een hoge kans op diepe veneuze trombose of longembolie met behulp van de klinische beslisregel volgens Wells, met een empirische kansschatting of met bijvoorbeeld de Geneva-score is in de zwangerschap en de kraamperiode niet mogelijk. De sensitiviteit en de specificiteit zou door de genoemde fenomenen tijdens zwangerschap zeer te wensen overlaten. Bovendien zouden zwangerschap en kraamperiode in een scoringsysteem waarschijnlijk op zichzelf al voldoende punten genereren voor een hoog-risico-uitkomst. Omdat in trials zwangerschap en kraamperiode (vrijwel) altijd een exclusiecriterium vormen kan niet worden beoordeeld wat die invloed precies zou zijn. D-dimeer Bij gezonde zwangeren zijn D-dimeer-plasmaspiegels hoger dan de plasmaspiegels bij gezonde controles buiten de zwangerschap [Bombeli et al., Chabloz et al., Epiney et al., Paniccia et al.]. Een onderzoek van 144 zwangeren [Chabloz et al.] bevestigde eerdere bevindingen: al in het eerste trimester van de zwangerschap een spiegelstijging (VIDAS Ddimer); 5e-95e percentiel in het eerste trimester 139–602 ng/ml, in het tweede trimester 291– 1231 ng/ml en in het derde trimester 489-2217 ng/ml. Vanaf 35 weken was er geen enkele waarde <500 ng/ml. Rond de partus waaren de spiegels 678 – 5123 ng/ml. In een recent onderzoek bij 150 zwangeren [Epiney et al.] bleek de D-dimeer (VIDAS) bij alle (ongecompliceerde) zwangerschappen in de loop van de zwangerschap te stijgen tot gemiddeld 1400 ng/ml bij 37 weken (spreiding 632 – 4105 ng/ml). Deze bevinding bevestigde eerdere onderzoeksresultaten. Tijdens een normale vaginale bevalling worden hoge waarden bereikt, gemiddeld 3989 ng/ml (spreiding 1390 – 16904 ng/ml). Gedurende de eerste drie dagen postpartum is er een scherpe daling, maar in de dagen daarna vlakt die daling af en pas een maand postpartum worden weer normale waarden bereikt, al zijn er ook dan nog uitschieters boven de 1000 ng/ml. Na een vaginale kunstverlossing en een sectio caesarea zijn

92


5

10

15

20

25

30

35

40

de waarden gedurende de eerste drie dagen significant hoger dan die na een spontane vaginale baring. Concluderend stijgt de D-dimeerspiegel tijdens de zwangerschap, waardoor de opbrengst van de D-dimeer in het uitsluiten van diep veneuze trombose of longembolie daalt. Ddimeerbepalingen lijken geen plaats te hebben in de diagnostiek / uitsluiting van diep veneuze trombose en longembolie vanaf 35 weken van de zwangerschap en in de kraamperiode. Gelet op de mediane waarden zou de D-dimer pas vanaf 4 weken postpartum weer gebruikt kunnen worden in een diagnostisch traject zoals dat buiten een zwangerschap gedaan kan worden [Epiney et al.]. Omdat in het betreffende onderzoek de medianen na 6 weken toch nog duidelijk lager zijn dan na 4 weken en in de dagelijkse praktijk 6 weken als de kraamperiode wordt beschouwd, is het waarschijnlijk verstandig om te stellen dat gedurende zwangerschap en kraamperiode van 6 weken de D-dimer geen plaats heeft in een diagnostisch pad. Het feit dat in de genoemde onderzoeksgroepen geen enkele zwangere onder de afkapwaarde van 500 ng/ml bleef maakt de vraag of de bepaling wellicht een negatief voorspellende waarde zou hebben een theoretische, temeer daar de klinische beslisregels ook al niet toegepast kunnen worden. En omdat ook in het eerste trimester van de zwangerschap fysiologisch al hoge waarden kunnen worden bereikt, is het ook in die fase geen optie. Echografie Er is geen relevante literatuur te vinden over de validatie van dit onderdeel van de diagnostiek in de zwangerschap. Er is evenwel geen reden om aan te nemen dat compressie ultrasonografie (CUS) in de zwangerschap niet gebruikt zou kunnen worden. Bij klinische verdenking op diep veneuze trombose kan een abnormale CUS op dezelfde wijze worden geïnterpreteerd als buiten de zwangerschap. Een normale CUS is wellicht niet even geruststellend als buiten de zwangerschap, omdat een geïsoleerde trombose in de vena iliaca bij zwangeren vaker voorkomt dan bij niet-zwangeren6 en trombi in dat gebied moeilijker zijn vast te stellen met CUS. Technisch kan het onderzoek, door de grootte van de uterus met name in het derde trimester van de zwangerschap, lastiger zijn uit te voeren en te interpreteren. De hemodynamische veranderingen in de zwangerschap en de min of meer fysiologische stuwing spelen wellicht hierbij ook een rol. Ioniserende straling en contrastmiddelen Het gaat bij de beoordeling van de stralingsdoses in de zwangerschap om de geabsorbeerde dosis bij de foetus en niet bij de moeder. De geabsorbeerde doses worden uitgedrukt in gray (Gy). Het product van de dosis en de stralingsweegfactor is de dosisequivalent, die wordt uitgedrukt in sievert (Sv) en die als formele dimensie J/kg heeft. De stralingsweegfactor is de relatieve maat voor de schade aan levend weefsel door ioniserende straling en geeft de biologische werking van verschillende soorten weer. De norm is de werking van röntgen/gammastraling. Omdat de stralingsweegfactor voor deze stralingssoort 1 is en omdat de grootste blootstelling door deze straling veroorzaakt wordt, is het in de praktijk gebruikelijk de dosis (in Gy) en dosisequivalent (in Sv) door elkaar heen te gebruiken. De ICRP beveelt aan om het begrip equivalente dosis, uitgedrukt in Sv, te gebruiken.


93

5

10

15

20

Het mogelijke gevaar van ioniserende straling voor de foetus is vaak een reden voor artsen om van onderzoek af te zien waarbij daar gebruik van gemaakt wordt. Bij de beoordeling van mogelijke schadelijkheid dient onderscheid te worden gemaakt in de volgende categorieën: teratogeen bij >100 mSv carcinogeen bij >10 mSv (kans op leukemie van 3,6 naar 5 per 10.000) mutageen: om de baseline mutatie te verdubbelen is 50-100 mSv nodig foetotoxisch bij >100 mSv (?) Strict genomen hoeft met teratogeniciteit in engere zin alleen rekening te worden gehouden in het eerste trimester van de zwangerschap. Maar dat wil niet zeggen dat in het tweede en derde trimester geen nadelige effecten in groei en ontwikkeling meer zouden kunnen optreden. Met name de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel gaat in het tweede en derde trimester nog door en juist in die fase is het zenuwstelsel ook erg gevoelig; IQ-reductie wordt beschreven bij >100 mSv en ernstige mentale retardatie en microcefalie bij >1000 mSv. Het is evenwel de vraag of het hanteren van die grenzen relevant is voor het al dan niet uitvoeren van een onderzoek. Doses van 10 mSv of meer worden met de gebruikelijke en in deze CBO-consensus beschreven VTE-diagnostiek niet gehaald, dat gebeurt alleen met fluoroscopisch geleide interventieradiologie en met radiotherapie. En de aandoening waarvoor onderzoek nodig is, is vrijwel altijd een veel groter risico dan het onderzoek zelf. Voor wat betreft het informeren van een patiënt over de mogelijke risico’s van diagnostiek met ioniserende straling wordt veelal gesteld dat uitgelegd kan worden dat er een verwaarloosbaar klein risico is bij procedures van <1 mSv. Van belang is wel dat iedere kliniek waar de beschreven onderzoeken plaatsvinden de maximale doses voor de apparatuur en omstandigheden van de eigen kliniek in kaart brengt.

25 Geschatte maximale geabsorbeerde doses voor de foetus (met afdekken abdomen door loodschort)*: Onderzoek X-thorax (voor-/achterwaarts + dwars) Perfusiescintigrafie (99 mTc MAA, 40 MBq) Ventilatiescintigrafie (99 mTc aerosol) Single-detector spiraal CT Multi-detector spiraal CT Flebografie (unilateraal) Pulmonaal angiografie (via a. brachialis) Pulmonaal angiografie (via a. femoralis)

30

Maximale dosis (mSv) <0,01 0,2 0,3 0,06 0,013 <0,5 <0,5 3,74 *[Nijkeuter et al./ICRP]

Over gebruik van wateroplosbare jodiumhoudende contrastmiddelen, waarbij het vrije jodium de placenta kan passeren bestaat weinig discussie: acceptabel bij een harde indicatie voor het onderzoek. Bovendien is de expositie altijd kortdurend en beperkt in hoeveelheid. De neonatale schildklierfunctie dient wel te worden gecontroleerd, maar dat gebeurt al standaard bij alle pasgeborenen in Nederland.

94


5

10

15

20

25

30

35

40

Flebografie/angiografie Er zijn geen onderzoeken beschikbaar over flebografie en angiografie specifiek in de zwangerschap. De indicatie ervoor is dezelfde als buiten de zwangerschap, er is geen reden om er wegens de ioniserende straling en contrastmiddelen geen gebruik van te maken (zie daar). In het tweede en derde trimester van de zwangerschap zou vaatcompressie door een grote uterus interpretatieproblemen kunnen veroorzaken bij flebografie, maar als daar door houdingsverandering rekening mee wordt gehouden hoeft dat geen probleem te zijn. Afdekken van het abdomen ter hoogte van de uterus is aan te bevelen. Voor pulmonalisangiografie geldt dat de a. brachialis als toegangsroute de voorkeur verdient. Ook voor angiografie geldt dat het risico van inaccurate diagnostiek door het achterwege laten ervan terwijl er wel een indicatie voor is groter is dan het risico van expositie aan ioniserende straling. Of flebografie en pulmonalis angiografie met de komst van nieuwere CT- en MR-technieken nog een indicatie zullen hebben valt buiten het bestek van dit hoofdstuk. Perfusiescintigrafie Er zijn geen prospectieve onderzoeken die het gebruik van perfusiescintigrafie bij verdenking longembolie in de zwangerschap beschrijven. Uit een retrospectief onderzoek bleek dat het percentage high probability scans bij zwangeren met de klinische verdenking longembolie met 1,8% zeer laag is (buiten de zwangerschap 10%), van een niet conclusieve scan 24,7% en van een normale scan was 73,5% (buiten de zwangerschap ongeveer 33%).4 Net als bij flebografie en pulmonalis angiografie zijn er geen redenen om aan te nemen dat perfusie-/ventilatiescans in de zwangerschap anders beoordeeld zouden moeten worden dan erbuiten. Ook hier geldt dat er wellicht interpretatieproblemen zouden kunnen zijn door een grote uterus, bijvoorbeeld door diafragmahoogstand, maar dit is een theoretische overweging, er zijn geen aanwijzingen in de literatuur te vinden dat dit het geval is. Er is geen reden om in de zwangerschap een andere afweging te maken voor een diagnostische strategie dan daarbuiten. Er wordt wel geadviseerd om bij zwangeren een lagere dosering van het radiofarmacon te gebruiken en langer te scannen. Het is de vraag of het nadeel van de langere scantijd juist in de zwangerschap wel opweegt tegen het voordeel van een lager gedoseerd radiofarmacon, dat toch al een uiterst geringe stralenbelasting geeft. Spiraal CT / Multi Detector CT Er zijn vrijwel geen gegevens over het gebruik van spiraal CT / MDCT in de zwangerschap. Het gebruik bij zwangeren wordt in sommige reviews zelfs afgeraden, overigens zonder een ander argument dan gebrek aan gegevens over veiligheid. In alle prospectieve onderzoeken naar de waarde van CT in de detectie of uitsluiting van longembolie wordt zwangerschap als exclusiecriterium gehanteerd. In een onderzoek bij bij 23 zwangeren met verschillende BMI en zwangerschapsduur (1e, 2e en 3e trimester) werden de maternale en foetale geometrie vastgesteld en vervolgens werd berekend welke radiatiedosis iedere foetus zou hebben gekregen als een CT zou zijn gedaan. Zoals verwacht was de berekende dosis in het 3e


95

5

10

15

trimester het hoogst, maar zelfs die is lager dan de dosis die bereikt wordt met een perfusie/ventilatiescan.19 Net als bij flebografie, pulmonalis angiografie en perfusie-/ventilatiescan zijn er ook hier weer geen redenen om aan te nemen dat een CT-scan in de zwangerschap anders beoordeeld zouden moeten worden dan erbuiten. De eerder genoemde interpretatieproblemen door een grote uterus zijn ook hier slechts een theoretische overweging en er zijn geen aanwijzingen in de literatuur te vinden dat dit het geval is. De berekende stralingsdosis voor CT is geen reden om in de zwangerschap een andere diagnostische strategie te kiezen dan daarbuiten. Magnetische Resonantie Angiografie, perfusie en ventilatie met MRI zijn technieken die nog in ontwikkeling zijn voor de diagnostiek van longembolie.15 Juist in de zwangerschap zouden ze een goed alternatief kunnen vormen voor technieken waarbij ioniserende straling nodig is. MRI is reeds op grote schaal gebruikt tijdens zwangerschap en kan, voor zover nu bekend, veilig worden gebruikt. Dat het eerste trimester wel eens als contra-indicatie wordt beschouwd berust niet op aangetoonde schadelijke effecten, maar op de algemene terughoudendheid bij diagnostiek en/of medicatie juist in de fase van organogenese. In een tijd waarin patiënten na counseling steeds vaker expliciet aangeven bepaald onderzoek al dan niet te willen, zou MRI juist bij zwangeren een waardevol alternatief kunnen gaan vormen.

20

25

Tijdens de zwangerschap en de kraamperiode is door de fysiologische veranderingen en de daarbij behorende frequente (subjectieve) klachten, stratificatie van patiënten met een lage of een hoge kans op diepe veneuze trombose of longembolie met behulp van de klinische beslisregel volgens Wells, met een empirische kansschatting of met bijvoorbeeld de Genevascore niet mogelijk, temeer daar in de diverse onderzoeken die gedaan zijn naar de waarde van de klinische beoordeling, zwangerschap en vaak ook kraamperiode een exclusiecriterium vormden. Conclusies

Niveau 2

Bij gezonde zwangeren is D-dimeer-plasmaspiegel rondom de bevalling en 4 weken postpartum dermate verhoogd, dat D-dimeerbepalingen niet kunnen worden gebruikt ter uitsluiting van van diep veneuze trombose en longembolie. B C

Chabloz et al.(2), Epiney et al.(5) Bombeli et al.(1), Paniccia et al.(1, 6)

30

96


Niveau 4

Bij klinische verdenking op diep veneuze trombose kan een abnormale CUS op dezelfde wijze worden geïnterpreteerd als buiten de zwangerschap. Een normale CUS sluit deze diagnose echter niet even betrouwbaar uit als buiten de zwangerschap, omdat een geïsoleerde trombose in de vena iliaca bij zwangeren vaker voorkomt dan bij niet-zwangeren en trombi in dat gebied moeilijker vast te stellen zijn met CUS. Mening van de werkgroep

Niveau 3

Perfusiescintigrafie, flebografie/angiografie en CT-scan vormen geen foetaal risico en deze testen kunnen bij verdenking op longembolie in de zwangerschap op dezelfde wijze worden ingezet ingezet als buiten de zwangerschap. Men moet het ingezette algoritme ook in de zwangerschap afmaken. Het percentage high probability perfusiescans is bij zwangeren met klinische verdenking longembolie zeer laag (ongeveer 1,8% versus 10% buiten de zwangerschap) en het percentage normale perfusiescans zeer hoog (ongeveer 73,5% versus 33% buiten de zwangerschap). B

Nijkeuter et al.(12), ICRP(8), Winer et al.(19), Chan et al.(4)

Literatuur 5

1. 2. 3.

10 4. 5.

15

20

6. 7.

8. 9. 10. 11. 12.

25

Bombeli T, Raddatz-Mueller P, Fehr J. Coagulation activation markers do not correlate with the clinical risk of thrombosis in pregant women. Am J Obstet Gynecol 2001;184:382-9. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, Hohlfeld P, Moerloze P de. TAFI antigen and D-dimer levels during normal pregnancy and at delivery. Br J Haematol 2001;115:150-2. Chan WS, Ray JG, Murray S, Coady GE, Goates G, Ginsberg JS. Suspected pulmonary embolism in pregnancy. Arch Intern Med 2002;162: 1170-5. Chan WS, Ginsberg JS. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy. Thromb Res 2002;107:85-91. Epiney M, Boehlen F, Boulvain M, et al. D-dimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost 2005;3:268-71. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999;353:1258-65. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton III LJ. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005;143:697-706 ICRP Publication 84. Pregnancy and medical radiation. Ann ICRP 2000:1-39. Kearon C. Diagnosis of pulmonary embolism. CMAJ 2003;168:183-94. Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein Thrombosis. Lancet 2005;365:1163-74. Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol 1999; 94: 595-9. Nijkeuter M, Geleijns J, Roos A de, Meinders AE, Huisman MV. Diagnosing pulmonary embolism in pregnancy: rationalizing fetal radiation exposure in radiological procedures. J Thromb Haemost 2004;2:1857-8.


97

13. 14.

5 15.

16.

10 17. 18.

15

20

25

30

35

40

19.

Nijkeuter M, Ginsberg JS, Huisman MV. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy: a systematic review. J Thromb Haemost 2006;4:496-500. Ohno Y, Higashino T, Takenaka D, et al. MR angiography with sensitivity encoding (SENSE) for suspected pulmonary embolism: comparison with MDCT and ventilation-perfusion scintigraphy. AJR 2004;183:91-8. Oudkerk M, Beek EJR van, Wielopolski P, et al. Comparison of contrast-enhanced magnetic resonance angiography and conventional pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: a prospective study. Lancet 2002;359:1643-7. Paniccia R, Prisco D, Bandinelli B, et al. Plasma and serum levels of D-dimer and their correlation with other hemostatic parameters in pregnancy. Throm Res 2002;105:257-62. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000;21:1301-36. Toglia MR, Weg JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996; 335: 10814. Winer-Muram HT, Boone JM, Brown HL, Jennings SG, Mabie WC, Lombardo GT. Pulmonary embolism in pregnant patiënts: fetal radiation dose with helical CT. Radiology 2002;224:487-92.

3.3 Diagnostiek tromboflebitis Onder ‘oppervlakkige tromboflebitis’, in het kort ‘tromboflebitis’genoemd, wordt verstaan een aseptische ontstekingsreactie ten gevolge van trombusvorming in een oppervlakkige vene. Een oppervlakkige tromboflebitis kenmerkt zich door akuut ontstane rode, gezwollen, (druk)pijnlijke, verharde streng in het verloop van een oppervlakkige vene, in ongeveer tweederde van de gevallen een variceuze vene. De flebitis kan gepaard gaan met beperkte lokale ontstekingsverschijnselen van de huid rondom de ontstoken vene: roodheid, warmte, lichte zwelling. De beenomtrek is niet toegenomen, er is geen sprake van koorts. In de Engelstalige literatuur wordt zowel de term ‘superficial thrombophlebitis’ als ‘superficial venous thrombosis’ gehanteerd. Hierbij moet aangetekend worden dat de diagnose ‘tromboflebitis’ meestal een klinische diagnose is, terwijl de diagnose ‘superficial venous thrombosis’ meestal een echografische diagnose betreft. Bij de primaire vorm gaat het om een tromboflebitis in een oppervlakkige vene zonder dat er een directe oorzaak voor aan te wijzen is. In de literatuur wordt onderscheid gemaakt tussen een proximale lokalisatie (proximale deel v. saphena magna resp. uitmonding v. saphena magna in v. femoralis) en een distale lokalisatie (v. saphena parva en distale deel v. saphena magna). Achter een tromboflebitis kan soms een diep veneuze trombose (DVT) schuilgaan, maar cijfers over niet-geselecteerde patiëntenpopulaties ontbreken. Onder voor diagnostiek verwezen patiënten bleek in 6 resp. 9 % van de gevallen van tromboflebitis gelijktijdig een DVT aanwezig te zijn(3,4). Over het risico van uitbreiding naar het diepe systeem resp. de ontwikkeling van diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) zijn de cijfers zeer divers: DVT 5-44%, PE 1-34%(1-3). M.n. een tromboflebitis van de proximale v. saphena magna zou een verhoogd risico op (reeds aanwezige) DVT opleveren. In een historisch cohortonderzoek bij 551 patiënten ingestuurd onder de klinische diagnose oppervlakkige tromboflebitis werd bij 31 patiënten (6%) een DVT gevonden; bij nog eens 2% ontstond nieuwe DVT binnen 3 maanden(1). Een ander onderzoek in een gedurende 2 jaar verwezen populatie van 232 patiënten met het klinisch beeld van een

98


5

oppervlakkige tromboflebitis, rapporteerde 20 gevallen (9%) van uitbreiding naar het diepe systeem (18 vanuit de v. saphena magna, hieruit ontstond 1 PE; 2 vanuit de v. saphena parva)(1). In een recent historisch cohortonderzoek in de Nederlandse huisartspraktijk werden alle gevallen van spontane oppervlakkige tromboflebitis die optraden in een periode van 8 jaar bij 34 huisartsen gedurende een half jaar gevolgd (n=185). Er werden slechts 5 gevallen van DVT en 1 PE (samen 3%) gevonden(6). Aanbeveling Bij patiënten met (ernstige of binnen een week niet verbeterende) verschijnselen van spontane oppervlakkige tromboflebitis van de proximale v. saphena magna (‘above knee’) dan wel tromboflebitis nabij de uitmonding in het diepe veneuze systeem (v. saphena magna en parva) zou overwogen kunnen worden aanvullend diagnostisch onderzoek te doen naar DVT/PE.

10

Literatuur 1. 2.

15

3. 4. 5. 6.

20

Pannier F, Rabe E. Notfälle in der Phlebologie. Der Hautarzt 2004; 55: 533-542. Di Nisio M, Middeldorp S, Wichers IM. Treatment for superficial thrombophlebitis of the leg (Protocol). The Cochrane Library 2005, Issue 4. Fernandez L. Up To Date: Superficial Phlebitis. UpToDate 13.3, 2005. www.uptodate.com Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A controversial association. Arch Intern Med 1997; 157: 1822-4. Blumenberg RM, Barton E, Gelfand ML, Skudder P, Brennan J. Occult deep venous thrombosis complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998; 27(2): 338-343. Weert H van, Dolan G, Wichers I, de Vries C, ter Riet G, Büller H. Spontaneous superficial thrombophlebitis: Does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in primary care. J Fam Practice 2006; 55(1): 52-57.


99

100


INLEIDING BEHANDELING VAN VENEUZE TROMBO-EMBOLIE

5

10

15

Dit hoofdstuk beschrijft de behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE), waaronder wordt verstaan een veneuze trombose van het diepe veneuze systeem van de extremiteiten (been en arm) en longembolie. Ook wordt de behandeling van tromboflebitis beschreven. Andere vormen van veneuze trombose, zoals cerebrale veneuze trombose, vena porta trombose en vena centralis retinae trombose vallen buiten het bestek van deze consensus. De nadruk ligt op de medicamenteuze behandeling met antitrombotica (laag moleculair gewichts heparine (LMWH), ongefractioneerde heparine en vitamine K antagonisten) en daarnaast op de mogelijkheden van chirurgische interventie en vena cava filters. Ook worden in dit hoofdstuk interventies besproken, die dienen ter preventie van chronische complicaties van veneuze trombo-embolie (VTE), zoals het post-trombotisch syndroom en chronische tromboembolische pulmonale hypertensie. De laatste jaren is de behandeling van diepe veneuze trombose verplaatst van het ziekenhuis naar de thuissituatie. Er worden medische en verpleegkundige richtlijnen gegeven voor thuisbehandeling van VTE. De nieuwe generatie antitrombotica worden wel kort besproken maar zijn niet in de richtlijnen opgenomen, daar ze niet geregistreerd zijn voor deze indicatie.


101

102


HOOFDSTUK 4. MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VTE

5

10

15

4.1 Initiële behandeling diepe veneuze trombose van het been Wetenschappelijke onderbouwing Antistollingsbehandeling is de belangrijkste therapie voor acute diepe veneuze trombose (DVT) van het been. Het doel van antistollingsbehandeling in dit stadium van de ziekte is zowel het voorkomen van uitbreiding van het stolsel als het optreden van vroege en late recidieven van DVT en longembolie. Diverse gerandomiseerde en ongecontroleerde studies hebben aangetoond dat onthouden van antistolling de mortaliteit verhoogt(0)(1-3)(4). Dit betekent dat patiënten met DVT dienen te worden behandeld zodra de diagnose is gesteld met behulp van objectieve diagnostiek. De initiële behandeling van DVT gebeurt met heparine, waarbij de voorkeur uitgaat naar subcutaan toegediende laag moleculair gewichts heparine (LMWH)(5)(6). Tegelijkertijd dient te worden gestart met vitamine K antagonisten. Het toevoegen van heparine aan de behandeling met vitamine K antagonisten reduceert de kans op asymptomatische uitbreiding van DVT, alsmede het optreden het gecombineerde eindpunt van symptomatische uitbreiding of recidief VTE(7). Heparine dient tenminste 5 dagen te worden gecontinueerd en kan worden gestaakt indien de International Normalized Ratio (INR) stabiel is en gedurende 2 dagen boven de 2,0. De streef INR bedraagt 2,5 met een therapeutische breedte van 2,0-3,0(4).

20

25

Overige overwegingen Hoewel dit niet is onderzocht, kan overwogen worden bij een sterke klinische verdenking op DVT de behandeling met anticoagulantia te starten alvorens de diagnostiek is afgerond. Het risico van bloedingen tijdens de (achteraf soms onnodig toegediende) kortdurende behandeling met anticoagulantia is waarschijnlijk kleiner dan het risico op progressie en/of embolisatie bij patiënten met uiteindelijk geobjectiveerde DVT die niet met anticoagulantia behandeld zijn. Aanbevelingen 1. Patiënten met objectief aangetoonde DVT dienen tenminste 5 dagen te worden behandeld met heparine. (graad 1A) 2. Bij patiënten met een hoge klinische verdenking op DVT wordt behandeling met anticoagulantia in afwachting van bevestiging van de diagnose met objectieve testen aanbevolen. (graad 1C+) 3. Na het vaststellen van DVT dienen patiënten naast de heparine ook direct te worden behandeld met vitamine K antagonisten. De heparine kan worden gestaakt indien de INR stabiel is en 2 dagen boven de 2,0 (met een minimale heparine behandeling van 5 dagen). (graad 1A)


103

4.1.1 Initiële behandeling met heparine Wetenschappelijke onderbouwing

5

10

15

20

25

30

Laag moleculair gewicht heparine (LMWH) LMWH hebben een betere voorspelbare farmacokinetiek en biologische beschikbaarheid dan ongefractioneerde heparine(8). Hierdoor is het mogelijk om effectief en veilig LMWH, in een dosering aangepast aan het lichaamsgewicht, een of tweemaal daags toe te dienen zonder laboratorium controle. De meest recente meta-analyse van 22 gerandomiseerde studies die LMWH vergeleken hebben met intraveneuze ongefractioneerde heparine toonde betere uitkomsten met betrekking tot recidief trombo-embolische complicaties onder behandeling met LMWH (odds ratio (OR) van 0.68; 95% BI 0.55-0.84) en ernstige bloedingen (OR 0,57; 95% BI 0,39-0,83)(9)(10). De meta-analyse toonde ook een verschil in mortaliteit in het voordeel van LMWH (OR 0,76; 95% BI 0,62-0,92)(10). Dit laatste is waarschijnlijk met name het gevolg van een overlevingsverschil in de groep van patiënten met een maligniteit(6)(10). Er is geen uitspraak mogelijk over een eventueel verschil tussen de verschillende LMWH preparaten. In de slechts twee gerandomiseerde studies waarin LMWH met elkaar zijn vergeleken werd geen verschil aangetoond(11,12). De therapeutische dosering geschiedt op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt. LMWH kunnen zowel een- als tweemaal daags worden toegediend. De meeste studies zijn verricht met een schema van tweemaal daagse dosering. De eerste twee gerandomiseerde studies waarin eenmaal daags werd vergeleken met tweemaal daags toonden een vergelijkbare effectiviteit en veiligheid(13)(14). In een recente meta-analyse van vijf gerandomiseerde studies werd een statistisch niet-significant verschil gevonden tussen de twee behandelingsstrategieën met betrekking tot recidief VTE (OR 0,82; 95% BI 0,49-1,39 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering) en ernstige bloedingen (OR 0.77; 95% BI0.40-1.45 in het voordeel van eenmaal daagse dosering). Er werd ook geen verschil in mortaliteit gevonden tussen een-of tweemaal daags LMWH (OR 1,14; 95% BI 0,62-2,08 in het voordeel van eenmaal daagse dosering) Op basis hiervan kan er geen uitspraak worden gedaan over een voorkeur voor een- of tweemaal daagse dosering van LMWH(15). Een van de grote voordelen van LMWH is dat het ook eenvoudig en veilig in de thuissituatie kan worden toegepast bij patiënten met een acute DVT(16,17). Dit heeft belangrijke voordelen voor de patiënt, die niet hoeft te worden opgenomen in het ziekenhuis. Daardoor ontstaat ook een aanzienlijke kostenbesparing. Voor de voorwaarden van thuisbehandeling van DVT wordt verwezen naar de paragraaf 2.1.

35

40

Intraveneuze ongefractioneerde heparine In diverse studies die intraveneuze ongefractioneerde heparine vergeleken met LMWH bleek dat de intraveneuze heparine therapie niet adequaat werd gecontroleerd middels een op de anti-Xa activiteit gebaseerde verlenging van de APTT(18). Mogelijk dat dit heeft bijgedragen aan het bovengenoemde verschil in uitkomsten tussen LMWH en intraveneuze ongefractioneerde heparine. Bij start van de behandeling wordt een oplaaddosis gegeven van 5000 E (of indien < 50 kg 3500 E of indien >100 kg 7500 E), gevolgd door continue intraveneuze toediening. Daarbij is

104


5

het streven zo snel mogelijk een APTT verlenging te verkrijgen tot in de therapeutische range, met gebruik van een nomogram(8,19,20). Intraveneus toegediende ongefractioneerde heparine wordt steeds minder toegepast omdat het een onvoorspelbare dosisrespons en een smalle therapeutische breedte heeft. Daarom is goede controle met de APTT of een anti-Xa spiegelbepaling noodzakelijk voor een optimale werkzaamheid en veiligheid. Ieder laboratorium dient zelf de therapeutische range van de APTT vast te stellen en wel zodanig dat deze gelijk is aan een plasma heparine spiegel van 0,3-0,7 IU/ml anti-Xa activiteit. Bij patiënten bij wie ondanks een hoge dosis ongefractioneerde heparine geen therapeutische APTT wordt bereikt, is het advies om anti-Xa spiegels te meten (therapeutische range 0,3-0,7 IU/ml)(8, 21).

10

15

20

25

30

35

40

Subcutaan toegediende ongefractioneerde heparine Voor de initiële behandeling van DVT kan worden gekozen voor subcutane toediening van ongefractioneerde heparine twee maal daags. In een meta-analyse van acht gerandomiseerde studies waarin intermitterende subcutane toediening van ongefactioneerde heparine werd vergeleken met intraveneuze toediening, bleek subcutane toediening effectiever. Daarbij was de uitkomst gedefinieerd als preventie van uitbreiding en recidief veneuze tromboembolie, (OR 0,62; 95% BI 0,39-0,98) en tenminste even veilig, uitkomst gedefinieerd als ernstige bloedingen, (OR 0,79; 95% BI 0,42-1,48) als intraveneuze toediening(22)(23). Ook voor subcutane toediening geldt dat een adequate intraveneuze start dosis dient te worden toegediend gevolgd door tweemaal daags een subcutane dosis, waarbij dosis aanpassing plaatsvindt op geleide van de APTT. De gebruikelijke dosering bedraagt een initiële intraveneuze bolus van 5000 E, gevolgd door tweemaal daags subcutaan 17.500 E. De APTT dient 6 uur na de ochtend toediening te worden geprikt en dient verlengd te zijn overeenkomstig een anti-Xa spiegel van 0,3-0,7 U/ml(4)(23,24). Aanvullend werd in een recente open, gerandomiseerde studie subcutane ongefractioneerde heparine gedoseerd o.b.v. de APTT vergeleken met LMWH gedoseerd o.b.v. lichaamsgewicht (23). Hierbij werd geen verschil gezien in recidief veneuze trombose (absoluut verschil in percentage 0,3 %; 95% BI –2,5 % tot 3,1%) en bloedingen (absoluut verschil in percentage 0,3 %; 95% BI –1,2 % tot 1,7%). Overige overwegingen Het is niet nodig om routinematig anti-Xa spiegels te controleren bij het gebruik van LMWH. Bij sommige patienten met VTE is controle van spiegels wel noodzakelijk, bijvoorbeeld in geval van nierinsufficientie, zwangerschap of extreme obesitas. De anti-Xa spiegel dient 4 uur na subcutane toediening te worden afgenomen. De streefwaarde is bij eenmaal daagse toediening tussen de 1,0 en 2,0 IE/ml en bij tweemaal daagse toediening tussen de 0,6 en 1,0 IE/ml(4,8). Bij nierinsufficiëntie is de klaring van LMWH afgenomen en kan accumulatie van LMWH optreden. Dit is niet volledig te voorspellen op basis van de kreatinineklaring. In de meeste studies naar de effectiviteit en veiligheid van LMWH bij DVT zijn patiënten met nierinsufficiëntie uitgesloten. Daarom gaat bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (met een kreatinineklaring <30 ml/min) de voorkeur uit naar ongefractioneerde intraveneus toegediende heparine(8,25). Indien toch LMWH wordt toegediend bij nierinsufficiëntie is het noodzakelijk om anti-Xa spiegels te controleren(8). Bij patiënten met extreme obesitas (BMI >


105

50 kg/m2 of meer dan 150 kg) dient tenminste eenmalig een anti-Xa spiegel te worden afgenomen om overdosering te voorkomen(8). Aanbevelingen 1. Bij patiënten met DVT van het been wordt aanbevolen om te starten met LMWH eenmaal daags of tweemaal daags subcutaan toegediend. (graad 1A) 2. Indien mogelijk, wordt aanbevolen, de behandeling van DVT van het been, na objectieve diagnostiek, thuis plaats te laten vinden of na een korte ziekenhuisopname thuis voort te zetten. (graad 1A) 3. Het is niet noodzakelijk om routinematig anti-Xa spiegels te meten bij patiënten met DVT die met LMWH worden behandeld. (graad 1A) 4. Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (kreatinineklaring <30 ml/min) dient intraveneus ongefractioneerde heparine te worden gegeven in plaats van LMWH. (graad 2C) 5. Bij patienten met DVT wordt subcutane ongefractioneerde heparine aanbevolen als een alternatief voor LMWH of intraveneuze toediening van ongefractioneerde heparine bij de initiele behandeling. (graad 1A) 6. Indien wordt gekozen voor subcutane ongefractioneerde heparine dient een startdosering te worden gegeven van 35.000 E/24 uur (eenmalig i.v. bolus van 5000 E, gevolgde door 2 dd 17.500 E., gevolgd door tweemaal daags s.c. toediening op basis van een therapeutische APTT range, overeenkomend met een heparine spiegel van 0,3-0,7 IU/ml anti-Xa activiteit. (graad 1C+) 7. Indien wordt gekozen voor intraveneus toegediende ongefractioneerde heparine dient gestreefd te worden naar een therapeutische APTT range, overeenkomend met heparine spiegels van 0,3-0,7 IU/ml anti-Xa activiteit. (graad 1C+) 8. Bij patiënten met extreme obesitas (BMI > 50 kg/m2 of meer dan 150 kg) kan worden overwogen de anti-Xa spiegel te controleren en de dosering aan te passen. (graad 2C) 5 Literatuur 0.

10

1. 2. 3. 4.

15 5. 6.

20

106

Barrit DW, Jordan Sc. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: a controlled trial .Lancet 1960; 1:1309-1312) Kernohan RJ, Todd C. Heparin therapy in thromboembolic disease. Lancet 1966; 1(7438): 621-3. Alpert JS, Smith R, Carlson J, Ockene IS, Dexter L, Dalen JE. Mortality in patients treated for pulmonary embolism. Jama 1976;236(13):1477-80. Kanis JA. Heparin in the treatment of pulmonary thromboembolism. Thromb Diath Haemorrh 1974;32(2-3):519-27. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):401S-28S. Lensing AW, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J. Treatment of deep venous thrombosis with lowmolecular-weight heparins. A meta-analysis. Arch Intern Med 1995;155(6):601-7. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing lowmolecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous


7.

5 8. 9.

10 10.

11.

15 12.

13.

20 14.

25

15. 16.

30 17. 18.

35

19. 20.

40

21.

22.

45

thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160(2):181-8. Brandjes DP, Heijboer H, Buller HR, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992;327(21):1485-9. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):188S-203S. van Den Belt AG, Prins MH, Lensing AW, et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2000(2):CD001100. van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, Lensing AW. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004(4):CD001100. White RH, Ginsberg JS. Low-molecular-weight heparins: are they all the same? Br J Haematol 2003;121(1):12-20. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomized trial comparing 2 low-molecular-weight heparins for the outpatient treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2005;165(7):733-8. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001;134(3):191-202. Charbonnier BA, Fiessinger JN, Banga JD, Wenzel E, d'Azemar P, Sagnard L. Comparison of a once daily with a twice daily subcutaneous low molecular weight heparin regimen in the treatment of deep vein thrombosis. FRAXODI group. Thromb Haemost 1998;79(5):897-901. van Dongen CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH. Once versus twice daily LMWH for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD003074. Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous lowmolecular-weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med 1996;334(11):682-7. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. The Columbus Investigators. N Engl J Med 1997;337(10):657-62. Raschke R, Hirsh J, Guidry JR. Suboptimal monitoring and dosing of unfractionated heparin in comparative studies with low-molecular-weight heparin. Ann Intern Med 2003;138(9):720-3. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996;156(15):1645-9. Bernardi E, Piccioli A, Oliboni G, Zuin R, Girolami A, Prandoni P. Nomograms for the administration of unfractionated heparin in the initial treatment of acute thromboembolism--an overview. Thromb Haemost 2000;84(1):22-6. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med 1994;154(1):49-56. Hommes DW, Bura A, Mazzolai L, Buller HR, ten Cate JW. Subcutaneous heparin compared with continuous intravenous heparin administration in the initial treatment of deep vein thrombosis. A meta-analysis. Ann Intern Med 1992;116(4):279-84.


107

23.

24.

5 25.

10

15

Prandoni P, Carnovali M, Marchiori A. Subcutaneous adjusted-dose unfractionated heparin vs fixed-dose low-molecular-weight heparin in the initial treatment of venous thromboembolism. Arch Intern Med 2004;164(10):1077-83. Bernardi E, Prandoni P. Subcutaneous unfractionated heparin compared with low-molecularweight heparin for the initial treatment of venous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med 2005;11(5):363-7. Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired renal function a contraindication to the use of lowmolecular-weight heparin? Arch Intern Med 2002;162(22):2605-9.

4.1.2 Trombolyse bij diepe veneuze trombose van het been Wetenschappelijke onderbouwing Trombolyse heeft als doel het stolsel in de vene op te lossen en daarmee snel de doorgankelijkheid van het veneuze systeem te herstellen. Theoretisch is het direct oplossen van het stolsel de beste therapie voor DVT, echter de klinische betekenis van het snel oplossen van de veneuze obstructie is onzeker. Het belangrijkste effect op korte termijn zou zijn om het risico op recidief trombose te verkleinen. Het risico een vroeg recidief DVT bij direct gestarte en adequaat gedoseerde antistolling is echter klein, waardoor het voordeel van trombolyse bij de initiële behandeling van DVT beperkt is. Een tweede doel van trombolyse is het voorkomen van het post-trombotisch syndroom op de lange termijn.

20

25

30

35

40

Trombolyse kan zowel systemisch, loco-regionaal of catheter-geleid worden toegediend. Tot op heden zijn slechts kleine gerandomiseerde studies verricht om het effect van trombolyse te vergelijken met heparine als initiële behandeling van DVT. In een recent review van de Cochrane collaboration werden 12 studies met in totaal meer dan 700 patiënten geïncludeerd(1). Alleen gerandomiseerde studies van trombolyse (streptokinase, urokinase of tissue plasminogen activator) met systemische, loco-regionale, of catheter-geleide toediening, versus conventionele antistolling werden geïncludeerd. In deze meta-analyse werd geen verschil gezien in het vroeg optreden van longembolie (OR 1,23; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,34-4,45) en recidief DVT (dit was slechts in één studie een eindpunt OR 1,41; 95% BI 0,37-5,40). Stolsels werden vaker volledig opgelost in de trombolyse-behandelde patiënten, resulterend in een relatief risico op resttrombus van 0.24;95% BI 0.07-0.82. Ook de veneuze doorgankelijkheid, gemeten met venografie, was duidelijk beter in de met trombolyse behandelde patiënten (OR 0,4; 95% BI 0,25-0,78). Ook eerdere reviews en meta-analyses, waarin deels dezelfde studies zijn geïncludeerd, tonen dat trombolyse leidt tot meer oplossen van het stolsel (>50% lysis in 72 van de 117 patiënten met trombolyse met streptokinase versus 18 van de 112 patiënten behandeld met ongefractioneerde heparine; OR 8,5 (95% BI 4.4-16,3)(2). Met betrekking tot lysis van het stolsel werd dezelfde resultaten verkregen met trombolyse middels rt-PA (11.7; 95% BI2.6152.5). Hiertegenover stond een grotere kans op complicaties, zoals lichte en ernstige bloedingen, allergie, en andere complicaties waardoor de therapie moest worden onderbroken, bij gebruik van rt-PA (OR 9,95; 95% BI 2,21-44,72)(3). In slechts twee studies, die werden geïncludeerd in de Cochrane collaboration, werd op vergelijkbare wijze de frequentie van het klinisch vastgestelde post-trombotisch syndroom gerapporteerd(4)(5).

108


5

10

15

20

25

30

35

In deze kleine patiëntenpopulatie van in totaal 101 patiënten, hadden patiënten die trombolyse ondergingen significant minder vaak een post-trombotisch syndroom (RR 0.66; 95% BI 0.470.94). Bij de andere studies in deze meta-analyse werd het post-trombotisch syndroom op een andere wijze vastgesteld maar was de follow-up beperkt, of werd het post-trombotisch syndroom niet geëvalueerd. In eerdere meta-analyses werd ook een verlaagde incidentie van het post-trombotisch syndroom gerapporteerd. Helaas waren de meeste studies methodologisch inadequaat uitgevoerd (niet geblindeerd of ontbreken van goede classificatie van het PTS) en is een verlaagde incidentie van het PTS niet met zekerheid vast te stellen(6). In de Cochrane meta-analyse komt naar voren dat de kans op ernstige bloedingen significant toegenomen was bij trombolyse (RR 1.73; 95% BI 1.04-2.88), waaronder ook de kans op hersenbloeding, al was de frequentie hiervan laag (0.4% vs. 0 % bij de standaard behandeling). Een belangrijke uitkomst van de Cochrane meta-analyse was dat er geen verschil was tussen de met trombolyse behandelde patiënten en de patiënten met conventionele antistolling met betrekking tot de mortaliteit na 1 week (OR 0,84; 95% BI 0,292,42) , en na meer dan 6 maanden (OR 1,33; 95% BI 0,34-5,24) (1). Concluderend kan gesteld worden dat er enerzijds voordeel is van trombolyse, namelijk de verbetering van veneuze doorgankelijkheid en mogelijk ook een vermindering van het post-trombotisch syndroom. Anderzijds zijn er nadelen, zoals toename van complicaties, waaronder lichte en ernstige bloedingen. Ook is er geen afname van vroege longembolie, van recidief DVT, en wordt geen mortaliteitsverbetering wordt gezien. Dit maakt dat trombolyse wordt afgeraden als behandeling bij DVT(7). Overige overwegingen De optimale keuze van het soort trombolyticum, de dosis en de wijze van toediening dient verder te worden onderzocht in gerandomiseerde studies, alvorens trombolyse voor patiënten met DVT kan worden geadviseerd. Daarom wordt alleen bij zeer ernstige veneuze trombose met bedreiging van het ledemaat trombolyse geadviseerd.Voor catheter-geleide trombolyse zijn onvoldoende adequate gerandomiseerde studies in vergelijking met standaard behandeling verricht en over het nut ervan is derhalve geen uitspraak mogelijk. Nieuwe technieken van trombolyse in combinatie met percutane mechanische trombectomie vormen mogelijk in de toekomst een behandelingsoptie bij jonge patiënten met een iliofemorale DVT(810) . Voor plaatsbepaling hiervan zijn ook goede gerandomiseerde studies nodig. De kosten van trombolyse zijn hoger dan voor standaard behandeling met antistolling. Er zijn echter geen kosten-baten analyses beschikbaar, waarbij ook lange-termijn complicaties worden meegenomen(1). Indien wordt besloten om trombolyse toe te passen, dient de patiënt volledige uitleg te krijgen over het risico en de mogelijke voordelen van een trombolytische behandeling om informed consent te kunnen geven.


109

Aanbevelingen 1. Bij patiënten met DVT wordt het gebruik van systemische intraveneuze trombolyse of catheter-geleide trombolyse afgeraden. (graad 1A) 2. In geselecteerde patiënten, zoals jonge patiënten met massieve ileofemorale trombose met een bedreiging van een ledemaat secundair aan de veneuze obstructie, kan intraveneuze trombolyse of catheter-geleide trombolyse worden overwogen. (graad 2C) Literatuur (1.1.2) 1.

5 2. 3.

10

4. 5. 6.

15 7.

8.

20 9. 10.

25

30

35

Watson LI, Armon MP. Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2004(4):CD002783. Wells PS, Forster AJ. Thrombolysis in deep vein thrombosis: is there still an indication? Thromb Haemost 2001;86(1):499-508. Forster A, Wells P. Tissue plasminogen activator for the treatment of deep venous thrombosis of the lower extremity: a systematic review. Chest 2001;119(2):572-9. Arnesen H, Heilo A, Jakobsen E, Ly B, Skaga E. A prospective study of streptokinase and heparin in the treatment of deep vein thrombosis. Acta Med Scand 1978;203(6):457-63. Schweizer J, Kirch W, Koch R, et al. Short- and long-term results after thrombolytic treatment of deep venous thrombosis. J Am Coll Cardiol 2000;36(4):1336-43. Forster AJ, Wells PS. The rationale and evidence for the treatment of lower-extremity deep venous thrombosis with thrombolytic agents. Curr Opin Hematol 2002;9(5):437-42. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):401S-28S. Augustinos P, Ouriel K. Invasive approaches to treatment of venous thromboembolism. Circulation 2004;110(9 Suppl 1):I27-34. Elsharawy M, Elzayat E. Early results of thrombolysis vs anticoagulation in iliofemoral venous thrombosis. A randomised clinical trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;24(3):209-14. Ramaiah V, Del Santo PB, Rodriguez-Lopez JA, Gowda RG, Perkowski PE, Diethrich EB. Trellis thrombectomy system for the treatment of iliofemoral deep venous thrombosis. J Endovasc Ther 2003;10(3):585-9.

4.2 Initiële behandeling van DVT van de arm Wetenschappelijke onderbouwing Armvene trombose is een multifactoriele ziekte. Het kan worden veroorzaakt door intrinsieke compressie, aanwezigheid van een centraal veneuze catheter, inspanning (‘effort-trombose’) of kan idiopathisch zijn. De klinische manifestaties zijn oedeem, gedilateerde collaterale venen en pijn in de arm. De trombotische obstructie kan gelokaliseerd zijn in de vena subclavia, vena axillaris of vena brachialis. Armvene trombose kan leiden tot chronisch obstructief oedeem – met een incidentie van 8 tot 48% in verschillende studies - en longembolie in 4 tot 11 %(5-7). De behandeling van patiënten met acute armvene trombose kan worden verdeeld in initiële behandeling (antistolling, trombolyse of catheterinterventie/operatieve technieken) en langtermijn behandeling (of secondaire profylaxe) met anticoagulantia en/of elastische bandages.

40

110


10

4.2.1 initiele behandeling met heparine Wetenschappelijke onderbouwing Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar de relatieve effectiviteit en veiligheid van LMWH of ongefractioneerde heparine bij armvene trombose. In diverse cohort studies met 50 tot 120 patiënten is subcutaan toegediende LMWH, gedoseerd op het lichaamsgewicht met intraveneuze ongefractioneerde heparine vergeleken(6,8,9). Deze behandelingen werden meestal gedurende 1 week gegeven gecombineerd met VKA. In één studie is behandeling buiten het ziekenhuis met LMWH geëvalueerd(9). Er zijn geen betrouwbare studies voorhanden naar het lange termijn beloop met betrekking tot recidief VTE, bloeding and post-trombotische gevolgen.

15

Overige overwegingen Ondanks het ontbreken van gerandomiseerde studies moet een DVT van de arm, naar analogie van een DVT van het been, behandeld worden met antistolling. Er zijn geen gerandomiseerde studies bij patiënten met catheter-gerelateerde trombose verricht.

5

Aanbeveling Voor patiënten met een armvene trombose wordt initiële behandeling met LMWH of intraveneuze ongefractioneerde heparine aanbevolen. (graad 1C+). De aanbevelingen 2 t/m 8 gegeven voor de initiele behandeling van DVT van het been gelden ook voor DVT van de arm.

20

25

30

35

4.2.2 Trombolyse voor de initiële behandeling van armvene trombose Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar de effectiviteit en veiligheid van trombolytische behandeling bij de initiële behandeling van patiënten met armvene trombose. Diverse casestudies met 6 tot 50 patiënten hebben het effect van streptokinase, urokinase en t-PA met verschillende doses, methoden en duur van toediening onderzocht(10-13). Toch is in sommige observationele en case-control studies een significant effect van trombolyse gerapporteerd met betrekking tot het rekanaliseren van venen, met name bij zogenaamde ‘effort’ trombose en bij een korte duur (< 5 dagen) van klachten(10,11). Overige overwegingen Het is onduidelijk of initiële trombolytische behandeling superieur is aan antistolling, gezien het ontbreken van gerandomiseerde studies. Ook zijn geen betrouwbare data voorhanden met betrekking tot de lange termijn uitkomsten van recidief VTE, bloedingen en posttrombotische gevolgen. De combinatie van trombolyse en resectie van een 1e rib is niet in gerandomiseerde studies onderzocht. Door repeterende compressie ter plaatse van de kruising van de 1e rib en de clavicula zou een chronische beschadiging kunnen optreden van de v. subclavia met dientengevolge trombose. Deze hypothese is echter gebaseerd op case series en flebografische bevindingen na trombolyse(12,13). Er is geen gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd, waarbij de combinatie van trombolyse en 1e rib resectie is vergeleken met een behandeling met alleen trombolyse of alleen antistollingsbehandeling. Hoewel in een retrospectieve, niet-gerandomiseerde studie de kans op resttrombose na trombolyse verlaagd Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

111

5

is ten opzichte van anticoagulantia (OR 0.4; 95%BI 0.2-0.9) is de kans op een posttrombotisch syndroom niet significant verminderd (HR 0.6 (95%BI 0.1- 2.8)(14). In geselecteerde patiënten met acute armvene trombose, namelijk diegenen met een laag bloedingrisico (patiënten jonger dan 40 jaar met een ‘effort’ trombose) en recent ontstaan van klachten (minder dan 5 dagen), valt het te overwegen trombolyse te geven als initiële behandeling. Na succesvolle trombolyse kan vervolgens worden overwogen aansluitend een 1e rib resectie te verrichten, indien een veneuze costoclaviculaire compressie is aangetoond. Aanbevelingen Bij de initiële behandeling van armvene trombose wordt geadviseerd geen trombolyse toe te passen. (graad 2C)

10 Literatuur 10. 11.

15 12.

20

13.

14.

Machleder, HI Evaluation of a new treatment strategy for Paget-Schroetter syndrome: spontaneous thrombosis of the axillary-subclavian vein. J Vasc Surg 1993;17,305-315 Petrakis, IE, Katsamouris, A, Kafassis, E, et al Two different therapeutic modalities in the treatment of the upper extremity deep vein thrombosis: preliminary investigation with 20 case reports. Int J Angiol 2000;9,46-50 Yilmaz, EN, Vahl, AC, Heek van, NT, et al Long-term results of local thrombolysis followed by first rib resection: an encouraging clinical experience in treatment of subclavian vein thrombosis. Vasc Surg 2000;34,17-23 Lee, MC, Grassi, CJ, Belkin, M, et al Early operative intervention after thrombolytic therapy for primary subclavian vein thrombosis: an effective treatment approach. J Vasc Surg 1998;27,11011107 Sabeti S, Schillinger M, Mlekusch W et al. Treatment of subclavian-axillary vein thrombosis: longterm outcome of anticoagulation versus systemic thrombolysis. Thromb Res 2002; 108: 279-85.

25

30

35

4.3 Initiële behandeling van longembolie Wetenschappelijke onderbouwing De behandeling voor DVT en longembolie is gelijk omdat de twee ziektebeelden manifestaties van hetzelfde ziekteproces zijn. Als patiënten met VTE zorgvuldig onderzocht worden heeft de meerderheid van patiënten met een proximaal gelokaliseerd trombosebeen ook een longembolie (symptomatisch dan wel asymptomatisch) en omgekeerd. Verder hebben klinische studies van de behandeling van patiënten met DVT tijdens behandeling dezelfde uitkomsten wat betreft effectiviteit als patiënten met zowel DVT als LE en patiënten met alleen LE. Het overgrote deel van patiënten met VTE die adequate antistollingstherapie krijgt, overleeft. Patiënten die worden behandeld in verband met een longembolie ten opzichte van patiënten met DVT hebben een bijna viervoudig verhoogde kans om te overlijden (1.5% versus 0.4%) door recidief VTE in het jaar na diagnosestelling(21).

112


5

10

4.3.1 LMWH of intraveneuze ongefractioneerde heparine voor de initiële behandeling van longembolie Meta-analyses van studies in patiënten met DVT (met in een substantieel deel van deze patiënten vaak asymptomatische PE) hebben laten zien dat behandeling met subcutaan toegediende LMWH op basis van het lichaamsgewicht tenminste even effectief en veilig is voor initiële behandeling als intraveneuze, dosisgetitreerde ongefractioneerde heparine(22). Ongefractioneerde heparine is bewezen effectief in de behandeling van longembolie in vergelijking met geen antistollingsbehandeling. Vijf studies in patiënten met niet-massale longembolie of VTE(23-27) alsmede een recent uitgevoerde meta-analyse(28) hebben deze bevindingen bevestigd. Aanbevelingen over de start van LMWH en ongefractioneerde heparine, het starten met VKA en monitoring van VKA zijn grotendeels gebaseerd op bevindingen bij patiënten met DVT. Als gevolg hiervan zijn de volgende aanbevelingen hetzelfde als voor patiënten met trombosebeen, behoudens de patiënten met massale PE en chronisch tromboembolische pulmonale hypertensie.

15

20

Overige overwegingen Ten aanzien van mobilisatie wordt dezelfde richtlijn aanbevolen als bij behandeling van trombosebeen. (paragraaf 2.1 blz 33) Thuisbehandeling bij patiënten met longembolie is tot nu toe alleen onderzocht in kleine groepen, geselecteerde patiënten met longembolie en kan daarom niet worden aanbevolen(28a,28b). Aanbevelingen 1. Voor patiënten met objectief vastgestelde niet-massale longembolie wordt aanbevolen de behandeling te starten met subcutaan toegediende LMWH, of intraveneus toegediende ongefractioneerde heparine. (beiden graad 1A) 2. Bij patiënten met een hoge klinische verdenking op longembolie wordt aanbevolen de behandeling met LMWH/ongefractioneerde heparine, in afwachting van bevestiging van de diagnose met objectieve diagnostiek, alvast te starten. (graad 1C+) 3. Bij patiënten met acute niet-massale longembolie heeft het gebruik van LMWH de voorkeur boven ongefractioneerde heparine. (graad 1A) 4. Bij patiënten met niet-massale longembolie wordt behandeling met LMWH of ongefractioneerde heparine gedurende een periode van tenminste 5 dagen aanbevolen. (graad 1C) 5. Bij patiënten met longembolie wordt aanbevolen om te starten met LMWH eenmaal daags of tweemaal daags subcutaan toegediend. (graad 1A) 6. Bij patiënten met niet-massale longembolie die behandeld worden met LMWH, wordt routine bepaling van anti-Xa concentraties afgeraden. (graad 1A) 7. Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (kreatinine klaring <30 ml/min) dient intraveneus ongefractioneerde heparine te worden overwogen in plaats van LMWH. (graad 2C) 8. Bij diagnose van longembolie dient direct gestart te worden met zowel heparine als vitamine K antagonisten. De heparine dient gestaakt te worden indien de INR stabiel is en 2 dagen boven de 2,0, met een minimale heparine behandeling van 5 dagen. (graad 1A)


113

9.

10.

11.

12.

5

10

15

Indien wordt gekozen voor intraveneus toegediende ongefractioneerde heparine, wordt aanbevolen om dit toe te dienen via continue infusie, waarbij gestreefd wordt naar een therapeutische APTT range, overeenkomend met heparine spiegels van 0,3-0,7 IU/ml anti-Xa activiteit. (graad 1C+) Bij patiënten die een hoge dosis ongefractioneerde heparine nodig hebben zonder dat een therapeutische APTT wordt bereikt, wordt aanbevolen om anti-Xa concentraties te meten om de heparine dosering vast te stellen. (graad 1C+) Bij patiënten met extreme obesitas (BMI > 50 kg/m2 of meer dan 150 kg) wordt aanbevolen de anti-Xa spiegel te controleren en de dosering zo nodig aan te passen (graad 2C) Vooralsnog wordt thuisbehandeling van longembolie afgeraden (graad 2C)

4.3.2 Trombolyse voor de initiële behandeling van longembolie Wetenschappelijke onderbouwing In een systematisch review van negen onderzoeken in patiënten met acute LE, waarbij zowel patiënten met hemodynamisch stabiele als instabiele longembolie waren ingesloten, leidde trombolytische therapie tot het sneller verbeteren van radiologische en hemodynamische afwijkingen dan met antistolling alleen, zij het dat deze voordelen kort van duur waren(29). Er werden echter geen verschillen aangetoond in klinische relevante uitkomsten zoals overlijden of het verbeteren van klachten bij patiënten die trombolytische behandeling kregen en diegenen die alleen antistolling kregen(29). In een recente meta-analyse van studies, waarin ook patiënten met massale (hemodynamisch instabiele) LE waren betrokken(30) ging trombolytische therapie, in vergelijking met heparine, gepaard met een significante reductie in recidief LE of dood. Deze reductie werd niet gezien in een analyse van studies waarbij patiënten met massale LE waren uitgesloten. Derhalve is trombolyse alleen geïndiceerd is voor patiënten die zich presenteren met een massale longembolie met hemodynamische instabiliteit. Hemodynamische instabiliteit wordt hierbij gedefinieerd als patiënten die een systolische bloeddruk < 100 mm Hg hebben, al dan niet gepaard gaand met shockverschijnselen (tekenen van orgaanperfusiestoornissen als verlaagd bewustzijn, oligurie, koude en klamme huid, en lactaat-acidose bij bloedgasanalyse)(31).

20

25

30

Het is af te raden locale catheter toediening van trombolytische therapie in de longvaatboom toe te passen omdat er een toegenomen risico op bloeding bij de insertieplaats bestaat. Zowel streptokinase als urokinase hebben gelijke trombolytische effecten zoals blijkt uit grote klinische trials in longembolie(32,33). Met behulp van een angiografische vergelijking in alle patiënten kon worden aangetoond dat het oplossen van de longembolie vergelijkbaar was na 12 uur of 24 uur urokinase therapie en na 24 uur streptokinase therapie, en dat dit ongeveer driemaal groter was dan met heparine behandeling alleen. De pulmonale vaatweerstand verminderde na 24 uur met 35% vergeleken met 4% in de heparine behandelde groep. De aanvankelijke verbetering van de longscan was groter in de trombolyse groep op dag 1 en 3, maar de scan verbetering in de periode daarna was hetzelfde voor de trombolyse als de heparine groep. Urokinase toegediend gedurende 12 uur had een zelfde trombolytisch effect als 24 uur toegediende streptokinase. Daarom zijn dit de aanbevolen tijden van infusie voor PE

114


voor deze middelen. Rt-PA heeft een vergelijkbaar trombolytisch effect als urokinase en streptokinase en kan worden toegediend over kortere tijd (2 uur)(34-39).

5

10

15

20

Overige overwegingen Het gebruik van trombolytica in de behandeling van LE dient op individuele basis te geschieden, en het wordt aangeraden dat behandelend artsen terughoudend zijn in het voorschrijven van deze middelen. In het algemeen zijn patiënten met longembolie met hemodynamische instabiliteit, die een laag risico op bloedingen hebben, de meest geschikte kandidaten. Voor longembolie wordt bij voorkeur t-PA aanbevolen in een dosering van 100 mg (10 mg bolus, gevolgd door infusie van 90 mg in 2 uur). Als alternatief kan ofwel streptokinase in een 250.000-IU oplaad dosis, gevolgd door 100.000 IU/h gedurende 24 uur worden gegeven of urokinase, in een 4.400 IU/kg lichaamsgewicht oplaaddosis gevolgd door 2.200 IU/kg gedurende 12 uur. Wel dient te worden bedacht dat rt-PA bij gelijke effectiviteit vele malen duurder is dan urokinase en streptokinase. Een patiënt met een massale embolie, bij wie trombolyse wordt overwogen, dient ongefractioneerde heparine te krijgen. Gelijktijdige toediening van streptokinase of urokinase en heparine wordt afgeraden, bij rt-PA is gelijktijdige toediening wel noodzakelijk. Aanbevelingen 1. Voor de meeste patiënten met longembolie wordt aanbevolen geen systemische trombolytische behandeling toe te passen. (graad 1A) 2. In geselecteerde patiënten valt het te overwegen trombolytische therapie te geven. (graad 2B) 3. Voor patiënten met hemodynamische instabiliteit kan worden overwogen trombolytische therapie toe te passen. (graad 2B) 4. Lokale toediening van trombolytische therapie via een catheter wordt afgeraden. (graad 1C). Literatuur 21.

25

22.

23.

30 24.

35

25.

Douketis, JD, Kearon, C, Bates, S, et al Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998;279,458-462. Dolovich, LR, Ginsberg, JS, Douketis, JD, et al A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160,181-188. de Valk, HW, Banga, JD, Wester, JW, et al Comparing subcutaneous danaparoid with intravenous unfractionated heparin for the treatment of venous thromboembolism: a randomized controlled trial. Ann Intern Med 1995;123,1-9. Meyer, G, Brenot, F, Pacouret, G, et al Subcutaneous low-molecular-weight heparin fragmin versus intravenous unfractionated heparin in the treatment of acute non massive pulmonary embolism: an open randomized pilot study. Thromb Haemost 1995;74,1432-1435. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997;337,657-662.


115

26. 27.

5 28.

28a

10 28b

15

29. 30. 31.

20 32. 33.

25

34.

35.

30 36.

37.

35 38.

40

39.

116

Simonneau, G, Sors, H, Charbonnier, B, et al A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997;337,663-669. Hull, RD, Raskob, GE, Brant, RF, et al Low-molecular-weight heparin vs heparin in the treatment of patients with pulmonary embolism: American-Canadian Thrombosis Study Group. Arch Intern Med 2000;160,229-236. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-Molecular-Weight Heparin Compared with Intravenous Unfractionated Heparin for Treatment of Pulmonary Embolism: A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. Ann Intern Med 2004; 140: 175- 183. Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomised trial comparing 2 low-molecular-weight heparins for the outpatient treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2005; 165:733-738. Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med 1998; 158:1809-1812. Anderson, DR, Levine, MN Thrombolytic therapy for the treatment of acute pulmonary embolism. Can Med Assoc J 1992;146,1317-1324. Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Circulation. 2004 110:744-9. Grifoni S Olivotto I, Cecchini P, et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000;101:2718-2822. Urokinase pulmonary embolism trial. Phase 1 results: a cooperative study. JAMA 1970; 214(12):2163-2172. Urokinase-streptokinase embolism trial. Phase 2 results. A cooperative study. JAMA 1974; 229(12):1606-1613. Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit J, Markis J, Sharma GV, Dawley D et al. Randomized controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet 1988; 2(8606):293-298. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, Miller M, Toltzis R, Smith JL et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993; 341(8844):507-511. Goldhaber SZ, Agnelli G, Levine MN. Reduced dose bolus alteplase vs conventional alteplase infusion for pulmonary embolism thrombolysis. An international multicenter randomized trial. The Bolus Alteplase Pulmonary Embolism Group. Chest 1994; 106(3):718-724. Meneveau N, Schiele F, Vuillemenot A, Valette B, Grollier G, Bernard Y et al. Streptokinase vs alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart haemodynamics and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997; 18(7):1141-1148. Verstraete M, Miller GA, Bounameaux H, Charbonnier B, Colle JP, Lecorf G et al. Intravenous and intrapulmonary recombinant tissue-type plasminogen activator in the treatment of acute massive pulmonary embolism. Circulation 1988; 77(2):353-360. Levine M, Hirsh J, Weitz J, Cruickshank M, Neemeh J, Turpie AG et al. A randomized trial of a single bolus dosage regimen of recombinant tissue plasminogen activator in patients with acute pulmonary embolism. Chest 1990; 98(6):1473-1479.


4.4

5

10

15

20

25

30

35

40

Lange termijn behandeling VTE

4.4.1 Optimale duur van de behandeling met vitamine K antagonisten (VKA) bij patiënten met veneuze trombo-embolie (trombosebeen, trombosearm en/of longembolie) Wetenschappelijke onderbouwing De lange termijn behandeling met vitamine K antagonisten is met name onderzocht voor DVT van het been en longembolie. Alhoewel er algemene consensus bestaat dat patiënten met DVT van de arm lange termijn antistolling (secundaire profylaxe) moeten hebben, zijn geen gerandomiseerde studies verricht om dit te ondersteunen. In de meeste cohort studies werd een behandeling met VKA (INR 2.0 –3.0) gegeven voor een periode van 3 tot 6 maanden, of langer bij het bestaan van permanente risicofactoren zoals de aanwezigheid van een maligniteit. (0a, 0b, 0c, 0d, 0e) Vanuit het perspectief van vergelijkbaar natuurlijk beloop is het redelijk de duur en intensiteit van de behandeling van een armvene trombose met VKA gelijk te stellen aan die van een trombosebeen. Behandeling met vitamine K antagonisten (VKA) is zeer effectief in de preventie van uitbreiding en recidief veneuze trombo-embolie (VTE) na het optreden van een proximale diepe veneuze trombose of een kuitvene trombose(1-3). Het risico van recidief neemt in de loop van de tijd beduidend af(4). Prandoni et al. verrichtten een prospectieve cohort studie van 355 patiënten met een eerste episode van VTE die 3 maanden antistollingsbehandeling kregen en daarna tot 8 jaar werden gevolgd. De cumulatieve incidentie van recidief VTE was 17.5% na 2 jaar, 25% na 5 jaar en 30% na 8 jaar(4). Christiansen et al. vonden in een follow-up van de Leiden Thrombophilia Study een overall recidief risico van 2.6% per jaar oftewel 12.4% na 5 jaar en 16.5% na 7 jaar(5). In deze laatste studie werden geen oudere (> 70 jaar) patiënten en patiënten met kanker geïncludeerd hetgeen de verschillen met de studie van Prandoni kan verklaren. Hutten en Prins toonden in een meta-analyse aan dat zolang behandeling met vitamine K antagonisten wordt voortgezet er weinig recidieven (1%) optreden. Hierbij werd wel een substantiële toename van het aantal ernstige bloedingen gezien (OR 4.87; 95% CI 1.3118.15)(6). In een meta-analyse vonden Van Dongen et al. dat de recidief frequentie van VTE onafhankelijk was van de behandelduur. Direct na het staken van de behandeling was de recidief frequentie relatief hoog om daarna snel af te nemen en na 9 maanden te stabiliseren(7). In een groep patiënten die 3 maanden behandeld werden na een eerste veneuze tromboembolie trad in de eerste 6 maanden na het stoppen van de behandeling in 6.5% een recidief op en na een jaar in 9.3 %(7). Recidief VTE heeft een dodelijke afloop in ongeveer 5% (casefatality rate)(8). Het risico van ernstige bloedingscomplicaties onder VKA behandeling is 1 – 3 % per jaar(9-11). In de meeste studies wordt een ernstige bloeding gedefinieerd als een fatale bloeding; een bloeding in hersenen, centraal zenuwstelsel, retroperitoneum, ogen of gewricht; een bloeding gepaard gaande met een Hb daling van tenminste 1.2 mmol/l of met een transfusie van tenminste twee packed cells. Na de initiële behandelperiode neemt het bloedingsrisico


117

5

10

15

20

25

30

35

enigszins af om daarna, met het stijgen van de leeftijd, weer toe te nemen. Deze ernstige bloedingen hebben een case-fatality rate van ongeveer 20%(11). Het nut van een langdurig voortgezette antistollingsbehandeling neemt in de loop van de tijd dus af omdat de frequentie van recidief VTE in de loop van de tijd afneemt terwijl het nadeel (ernstige bloedingscomplicaties) juist toeneemt. Er kunnen 4 groepen van patiënten met een verschillend risicoprofiel worden onderscheiden: (1) eerste episode VTE na /bij een voorbijgaande, tijdelijke risicofactor zoals een operatie, een recent trauma of immobilisatie. (2) eerste episode idiopathische VTE (ontbreken van een tijdelijke risicofactor) (3) eerste episode VTE bij een protrombotisch genotype of een prognostische marker van een verhoogd risico van recidief VTE (bevat patiënten met deficiëntie van antitrombine, proteïne C, proteïne S; factor V Leiden, protrombine mutatie, antifosfolipiden antilichamen, hyperhomocysteinemie, hoog factor VIII, patiënten met resttrombose bij herhaalde echo of met een verhoogd D-dimeer gehalte na staken van de VKA behandeling (4) recidiverende VTE (2 of meer episodes) 1) Eerste episode VTE na /bij een voorbijgaande, tijdelijke risicofactor In 4 studies werd een behandeling gedurende 4 – 6 weken vergeleken met behandeling gedurende 3 – 6 maanden(12-15). De kortere behandeling geeft meer recidieven, die met name optreden bij patiënten met kanker, idiopatische VTE of recidiverende VTE. De aanwezigheid van een tijdelijke risicofactor bleek een verminderd risico van recidief VTE te geven (hazard ratio 0.4 resp. 0.5). Er zijn geen studies verricht waarbij in een prospectieve, gerandomiseerde setting in patiënten met een tijdelijke risicofactor bij het optreden van een eerste VTE een behandelingsduur van bijvoorbeeld 6 weken, 3 maanden of 6 maanden (in feite welke dan ook) werd vergeleken. 2) Eerste episode idiopathische VTE Er zijn 3 studies verricht bij patiënten met een eerste idiopatische DVT en 1 studie bij patiënten met longembolie waarin behandeling met VKA gedurende 1 tot 2 jaar wordt vergeleken met behandeling gedurende 3-6 maanden(9;10;16;17). Er werd in deze studies niet dezelfde definitie van “idiopathisch” gebruikt. In de studies van Kearon et al. en Agnelli et al.(9;10) was de aanwezigheid van kanker en deficiënties van proteïne C, S of antitrombine een uitsluitingscriterium, maar er werd niet actief naar deficiënties gezocht en patiënten met de factor V Leiden mutatie, de protrombine-mutatie en een lupus anticoagulans kwamen in de studie voor. In de studie van Ridker et al(16) werd kanker wel uitgesloten, maar trombofilie niet. “Idiopathisch“ dient in dit kader dus beschouwd te worden als het ontbreken van een tijdelijke risicofactor en niet als het ontbreken van trombofilie.

40 Tijdens behandeling is er een duidelijke afname van de recidief frequentie, met in 2 studies(10;17) een inhalen van de recidieffrequentie na staken van de behandeling. Bij een antistollingsintensiteit van INR 2.0 – 3.0 werd een relatieve risicoreductie gevonden van meer

118


5

10

15

20

25

30

35

40

dan 90 % (absolute risicoreductie 7 respectievelijk 26%)(9;10). Bij een antistollingsintensiteit van INR 1.5 – 2.0 werd een relatieve risicoreductie van 64% gevonden (absolute risicoreductie 4.6%)(16). De winst in de vermindering van het aantal recidieven VTE wordt ten dele te niet gedaan door het optreden van ernstige bloedingen in een frequentie van 3 respectievelijk 3.8% in de studies met INR 2.0-3.0(9;10). 3) Eerste episode VTE bij een protrombotisch genotype of een prognostische marker van een verhoogd risico van recidief veneuze trombo-embolie. In diverse studies zijn een groot aantal protrombotische markers geassocieerd met een verhoogd risico van recidief VTE. In andere studies wordt deze associatie niet bevestigd. Het betreft hierbij deficiënties van antitrombine, proteïne C en S, APC resistentie, de specifieke genmutaties factor V Leiden en protrombine G20210A, verhoogd gehalte van stollingsfactor VIII, verhoogde homocysteïne spiegels en de aanwezigheid van antifosfolipide antistoffen (lupus anticoagulans of anticardiolipine antistoffen). Aanwijzingen dat de aanwezigheid van een resttrombose op het moment van stoppen van de VKA-behandeling een verhoogd risico van recidief trombose geeft(18), kon recent in een andere studie niet worden bevestigd(19). Een verhoogd D-dimeer gehalte na staken van de VKA behandeling werd in twee studies geassocieerd met een verhoogd recidief risico(20;21). Andere risicofactoren voor een recidief VTE die de laatste jaren zijn beschreven zijn het mannelijk geslacht, een hoog gehalte van stollingsfactor IX, een hoog TAFI gehalte, homozygotie voor factor V Leiden ten opzichte van heterozygotie, longembolie ten opzichte van trombosebeen, hoog F1+2 gehalte en de G >T variant van het endotheliale nitric oxide synthase (eNOS) in interactie met een verhoogd homocysteïne gehalte. Het is aannemelijk, maar niet afdoende aangetoond, dat de aanwezigheid van een homozygote protrombotische genmutatie of een dubbele heterozygotie het risico van recidief trombose extra verhoogt(21a,21b).Er zijn geen studies verricht met een behandelingsstrategie die is afgestemd op de aan of afwezigheid van dit soort risicofactoren naar de duur van de VKA behandeling. Voor patiënten met antifosfolipide antistoffen werd een verhoogd risico op recidief VTE en van mortaliteit aangetoond(13;22;23). Effectiviteit en veiligheid van langdurige behandeling werd niet aangetoond. 4) Recidiverende VTE In een gerandomiseerde studie onderzocht Schulman et al. langdurige behandeling met VKA bij patiënten met een recidief VTE(22). Een behandeling van 6 maanden werd vergeleken met een voortgezette behandelingsduur die in de studie op gemiddeld 4 jaar uitwam. Het recidief percentage was 20.7% in de 6 maanden behandelde groep en 2.6% in de groep met voortgezette behandeling. Dit gunstige resultaat werd ten dele teniet gedaan door het aantal ernstige bloedingen van respectievelijk 2.7 en 8.6%. De “number needed to treat” om een episode van VTE te voorkomen was 6, de “number needed to harm” om een ernstige bloeding te veroorzaken was 17.


119

5

10

15

20

25

30

Overige overwegingen Patiënten met een VTE dienen behandeld te worden met antistollingsmiddelen om uitbreiding en recidief te voorkomen. Naast (LMW) heparines in de startfase worden hiervoor voor de langetermijn behandeling de VKA's gebruikt. Onder antistollingsbehandeling met VKA treden weinig recidieven VTE op, echter ten koste van een stijging van het aantal bloedingen(6). Bovendien is na het staken van de antistollingsbehandeling de recidief frequentie niet afhankelijk van de duur van de behandeling en lijkt er een rebound fenomeen te kunnen optreden(7;10;17). Dit betekent dat bij patiënten met een eerste idiopatische VTE een keuze gemaakt zou moeten worden tussen een levenslang voortgezette behandeling en een behandeling van enkele maanden. Bij keuze voor levenslang doorbehandelen wordt een groot deel van de patiënten in feite onnodig behandeld en ten onrechte bloot gesteld aan de risico’s en ongemakken van VKA behandeling. Het is daarom beter te kiezen voor een kortere periode (6 maanden) behandelen om daarna de patiënten die een recidief krijgen langdurig door te behandelen. Hoe lang patiënten na een recidief VTE moeten worden doorbehandeld is niet zeker. Schulman et al.(22) behandelden patiënten met een recidief maximaal 4 jaar. Er bestaat een neiging om deze resultaten te vertalen naar een levenslang voortgezette behandeling maar hiervoor is strikt genomen geen bewijs. Het met de leeftijd stijgende risico van bloedingen onder VKA behandeling in relatie tot het juist in de loop der jaren afnemende risico van recidief VTE moet hierbij dus worden mee beoordeeld. Bij de patiënten in de studie van Schulman et al. trad het indexrecidief gemiddeld na 8 jaar op, met een grote spreiding. Het is daarom te overwegen een onderverdeling te maken in patiënten met een snel recidief, arbitrair bijvoorbeeld binnen een jaar na staken van de eerste behandeling en patiënten met een later recidief. De eerste groep zou direct levenslang door kunnen gaan met VKA behandeling. Patiënten met een laat recidief, bijvoorbeeld meer dan één jaar na het stoppen van de behandeling zouden een periode van een jaar of eventueel langer behandeld kunnen worden. Formeel bewijs hiervoor ontbreekt echter. Dit dient afgewogen te worden tegen het risico van bloedingen. De literatuur is niet eenduidig betreffende het eventuele verhoogde recidief risico bij mensen met trombofilie. Vooralsnog zijn er, afgezien van de aanwezigheid van antifosfolipide antistoffen, onvoldoende aanwijzingen dat de aanwezigheid van trombofilie een ander beleid ten aanzien van de duur van antistollingsbehandeling rechtvaardigt. Dit geldt ook voor een homozygote protrombotische genmutatie en dubbele heterozygotie. Er is dan ook geen reden om bij patiënten met VTE onderzoek naar erfelijke trombofiliefactoren te doen.

35

40

Bovenstaande bewijsvoering en overwegingen maken duidelijk dat de duur van antistollingsbehandeling voor iedere patiënt geïndividualiseerd moet worden vastgesteld, afhankelijk van de specifieke omstandigheden. Het verdient aanbeveling om indien de antistollingsbehandeling langdurig wordt gegeven het beleid periodiek, bijvoorbeeld jaarlijks te heroverwegen afhankelijk van onder andere het optreden van eventuele bloedingscomplicaties, het beschikbaar zijn van eventuele alternatieve behandelingsmogelijkheden en nieuwe ontwikkelingen en inzichten betreffende het risico van recidief VTE. Hierbij moet ook de voorkeur van de patient worden meegewogen.

120


Aanbevelingen 1. Patiënten met een eerste veneuze trombo-embolie die optreedt bij aanwezigheid van een tijdelijke risicofactor (operatie, recent trauma, immobilisatie) dienen gedurende 3 maanden behandeld te worden met VKA. (graad 1A) 2. Patiënten met een eerste idiopatische veneuze trombo-embolie dienen gedurende 6 maanden met VKA behandeld te worden. (graad 1A) 3. Patiënten met een eerste VTE en een lupus anticoagulans dienen gedurende 1 jaar met VKA behandeld te worden. (graad 1C) 4. Bij patiënten met een recidief VTE kan overwogen worden gedurende langere, mogelijk onbepaalde tijd (“levenslang”) met VKA te behandelen (graad 2B). Bij patiënten met een recidief VTE dat optreedt na meer dan een jaar na staken van de antistollingsbehandeling kan overwogen worden gedurende 1 jaar met VKA te behandelen. (graad 2C) 5. Voor patiënten met armvene DVT wordt behandeling met VKA aanbevolen naar analogie van een DVT van het been (paragraaf 1.1). (graad 1C+)

5

10

15

20

25

4.4.2 Intensiteit van de antistollingsbehandeling met vitamine K antagonisten Wetenschappelijke onderbouwing Te samen met een studie van oudere datum hebben enkele recente studies duidelijkheid verschaft over de optimale intensiteit van antistollingsbehandeling met vitamine K antagonisten (VKA) bij patiënten na een eerste of een recidief veneuze trombo-embolie(16;24-26). In 1982 toonde Hull et al. aan dat de ondergrens van de INR voor een adequate behandeling met VKA bij patiënten met een diepe veneuze trombose op 2.0 ligt(24). Recent vergeleek Kearon et al. lage intensiteit VKA behandeling (streefwaarden INR 1.5 – 1.9) met standaard intensiteit (INR 2.0 – 3.0) voor een langdurig voortgezette behandeling bij patiënten met idiopatische VTE(25). De gemiddelde follow-up was 2.3 jaar. De incidentie van recidief VTE in de lage intensiteitsgroep bedroeg 1.9% per jaar in vergelijking met 0.6% per jaar in de standaard intensiteitsgroep (hazard ratio 3.3; 95% C.I. 1.2 – 9.1). Er was geen verschil in ernstige bloedingen (0.96 versus 0.93% per jaar). Betreffende de intensiteit van VKA behandeling bij patiënten met een antifosfolipidensyndroom zijn recent 2 studies gepubliceerd(26;27). In beide studies werd standaard intensiteit (INR 2.0 – 3.0) vergeleken met meer intensieve behandeling (INR 3.1- 4.0 resp. INR 3.0 – 4.5). In beide studies werden meer recidief VTE gezien in de hoge intensiteitsgroep (10.7 resp. 11.1%) dan in de standaard intensiteitsgroep (3.4 resp. 5.5%). In de eerste studie werd geen, maar in de tweede studie wel een hoger percentage bloedingen gezien in de hoge intensiteitsgroep. Overige overwegingen VKA behandeling wordt gekenmerkt door een smalle therapeutische breedte, dat wil zeggen er is slechts een klein verschil in INR waarden tussen het voorkomen van recidief VTE en het optreden van bloedingen. Daarnaast bestaan er grote inter- maar ook intra-individuele verschillen in de benodigde dosering om het gewenste antistollingsniveau te bereiken. De intensiteit van antistollingsbehandeling wordt onder andere beïnvloed door het dieet, door gebruik van andere, interfererende medicijnen en door intercurrente ziekten. Als gevolg hiervan Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

121

5

10

15

zijn patiënten onder langdurige antistollingsbehandeling in de praktijk maximaal 70 – 80% van de tijd binnen de streefwaarden ingesteld (Samenvatting medische jaarverslagen van de FNT, 2004). In 10 – 20% van de tijd is de INR lager dan de streefwaarden. Door de ondergrens van de streefwaarden kunstmatig iets te verhogen tot 2.5 wordt het percentage tijd binnen de streefwaarden (cq boven de absolute ondergrens van INR 2.0) verhoogd omdat een deel van de tijd onder de 2.5 maar boven de 2.0 wordt geantistold. Tegelijkertijd wordt het bloedingsrisico bij een om pragmatische redenen iets ophogen van de bovengrens tot 3.5 niet hoger zoals onlangs onder andere in recent onderzoek in Nederland bij patiënten met atriumfibrilleren werd aangetoond(28). Om deze redenen hanteert de Federatie van Nederlandse Trombosediensten streefwaarden INR 2.5 – 3.5 bij een therapeutische range van INR 2.0 - 3.0. Er is geen onderzoek in de literatuur beschreven over de te hanteren streefwaarden bij patiënten die onder een adequaat ingestelde antistollingsbehandeling met VKA een recidief VTE ontwikkelen. Gezien het falen van de gehanteerde streefwaarden is het logisch vervolgens hogere streefwaarden, namelijk INR 3.0 – 4.0 te hanteren en deze behandeling levenslang te continueren. Aanbevelingen 1. Bij de behandeling van veneuze trombo-embolie met vitamine K antagonisten dient een therapeutische range van INR 2.0 – 3.0 te worden aangehouden. (graad 1A) 2. Bij patiënten met een antifosfolipidensyndroom bestaat geen reden tot het hanteren van afwijkende streefwaarden en dient dus een therapeutische range van INR 2.0 – 3.0 aan te worden gehouden. (graad 1A) 3. Er is geen reden om bij patienten met een eerste danwel recidief VTE onderzoek naar erfelijke trombofilie te verrichten. (graad 2C) 4. Teneinde de tijd binnen de therapeutische range van INR 2.0 – 3.0 te optimaliseren kan worden overwogen om als streefwaarden INR 2.5 – 3.5 te hanteren. (graad 2C)

20

Aanvullende literatuur 0a. 0b.

25 0c. 0d.

30

0e.

122

Hingorani, A, Ascher, E, Ward, M, et al Combined upper and lower extremity deep venous thrombosis. Cardiovasc Surg 2001;9,472-477 Lindblad, B, Tengborn, L, Bergqvist, D Deep vein thrombosis of the axillary-subclavian veins: epidemiologic data, effects of different types of treatment and late sequelae. Eur J Vasc Surg 1988;2,161-165 Prandoni P, Bernardi E, Marchiori A, et al. The long term clinical course of acute deep vein thrombosis of the arm: prospective cohort study. BMJ. 2004; 329:484-5 Marinella, MA, Kathula, SK, Markert, RJ Spectrum of upper-extremity deep venous thrombosis in a community teaching hospital. Heart Lung 2000;29,113-117 Savage, KJ, Wells, PS, Schulz, V, et al Outpatient use of low molecular weight heparin (Dalteparin) for the treatment of deep vein thrombosis of the upper extremity. Thromb Haemost 1999;82,1008-1010


Literatuur (1) (2)

5 (3) (4)

10

(5) (6) (7)

15 (8) (9)

20 (10)

25

(11)

(12)

30

(13)

(14)

35 (15)

(16)

40 (17)

45

(18)

Lagerstedt CI, Olsson CG, Fagher BO, Oqvist BW, Albrechtsson U. Need for long-term anticoagulant treatment in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet 1985; 2(8454):515-518. Hull R, Delmore T, Genton E, Hirsh J, Gent M, Sackett D et al. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979; 301(16):855-858. Lohr JM, Kerr TM, Lutter KS, Cranley RD, Spirtoff K, Cranley JJ. Lower extremity calf thrombosis: to treat or not to treat? J Vasc Surg 1991; 14(5):618-623. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125:1-7. Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005; 293(19):2352-2361. Hutten B, Prins M. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD001367. van Dongen CJ, Vink R, Hutten BA, Buller HR, Prins MH. The incidence of recurrent venous thromboembolism after treatment with vitamin K antagonists in relation to time since first event: a meta-analysis. Arch Intern Med 2003; 163(11):1285-1293. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998; 279(6):458-462. Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340(12):901-907. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345(3):165-169. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D'Angelo A et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: An inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996; 348:423-428. Res Comm of the Br Thoracic Soc. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet 1992; 340:873-876. Schulman S, Rhedin A-S, Lindmarker P, Carlsson A, Lärfars G, Nicol P et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1995; 332:1661-1665. Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG, Weitz J, Ginsberg J et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thrombosis & Haemostasis 1995; 74:606-611. Kearon C, Ginsberg JS, Anderson DR, Kovacs MJ, Wells P, Julian JA et al. Comparison of 1 month with 3 months of anticoagulation for a first episode of venous thromboembolism associated with a transient risk factor. J Thromb Haemost 2004; 2(5):743-749. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR et al. Long-term, lowintensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 348(15):1425-1434. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio M et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003; 139(1):19-25. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Bernardi E, Marchiori A, Bagatella P et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism. Ann Intern Med 2002; 137(12):955-960.


123

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(19) Cosmi B, Legnani C, Cini M, Guazzaloca G, Palareti G. D-Dimer but not residual venous obstruction is a risk factor for recurrence after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep vein thrombosis. J.Thromb.Haemost. 3, 177. 2005. (Abstract) (20) Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Quehenberger P, Schneider B et al. D-dimer levels and risk of recurrent venous thromboembolism. JAMA 2003; 290(8):1071-1074. (21) Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F et al. Predictive value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003; 108(3):313318. 21a The Progare Group. Is recurrent venous thromboembolism more frequent in homozygous patients for the factor V Leiden mutation than in heterozygous patients? Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14:523-529. 21b Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Arch Int Med 2006;166:729-736 (22) Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997; 336(6):393-398. (23) Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332:993-997. (24) Hull R, Hirsh J, Jay R, Carter C, England C, Gent M et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1982; 307(27):1676-1681. (25) Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA et al. Comparison of lowintensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 349:631-639. (26) Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, Denburg J, Hirsh J, Douketis J et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003; 349:1133-1138. (27) Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, Schinco P, Wisloff F, Musial J et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost 2005; 3(5):848-853. (28) Torn M, Bollen ELEM, Van der Meer FJM, Tanis BC, van der Wall EE, Rosendaal FR. Optimal level of oral anticoagulant therapy for the prevention of arterial thrombosis in patients with mechanical heart valve prosthese, atrial fibrillation or myocardial infarction: a prospective study of 4202 patients. Thesis. 2005.

4.4.3 Behandeling veneuze tromboembolie bij patiënten met een maligniteit Wetenschappelijke onderbouwing Patiënten met een maligniteit hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van een VTE en soms is een spontane VTE een eerste uiting van een onderliggende maligniteit. Ongeveer 1525 % van alle VTE zijn gerelateerd aan een onderliggende maligniteit(1-3). Patiënten met maligniteit die een VTE doormaken hebben ook een hoge kans op recidief VTE ondanks antistollingsbehandeling, echter ook een hoger risico op bloedingen tijdens antistollingsbehandeling(1,4,5).

124


5

10

15

Diverse recente gerandomiseerde studies hebben uitgewezen dat bij patiënten met VTE en een maligniteitbehandeling met LMWH gedurende 3 tot 6 maanden effectiever en veiliger is dan met VKA(6,7,7a). Er is een significante reductie van recidief trombose van meer dan 50 % bij 6 maanden behandeling met LMWH ten opzichte van VKA (9% en 17%, respectievelijk). Hull et al. zagen een incidentie van recidief VTE na 84 dagen en 365 dagen van 6,3% en 7,5% in de LMWH groep versus 11,5% en 18,4% in de VKA groep (P=0.034). In de studie van Lee et al. werd de dosering van LMWH na 1 maand verlaagd tot 75% van de therapeutische dosis. In de twee andere studies werd gedurende de gehele studieperiode van 3 maanden de therapeutische dosering LMWH gegeven. De kans op bloedingscomplicaties bij LMWH was vergelijkbaar met VKA(6, 7, 7a). Patiënten met een niet-gemetastaseerde maligniteit hadden een significant langere overleving bij het gebruik van LMWH (dalteparine) ten opzichte van VKA ( 20 vs 36 % overleden binnen 12 maanden)(8). Dit werd niet alleen veroorzaakt door een reductie van het aantal fatale VTE, wat suggereert dat LMWH ook een antitumor werking heeft. Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar de optimale behandeling van patiënten met maligniteiten die een recidief krijgen onder antistolling. Patiënten die al VKA krijgen kunnen in plaats daarvan worden behandeld met LMWH in therapeutische doseringen(9) Voor patiënten die een recidief VTE krijgen onder LMWH is het advies deze te behandelen met een hogere dosis LMWH of ongefractioneerde heparine. Hierover zijn echter geen studies verricht en aanbevelingen zijn gebaseerd op case series(9).

20

25

30

Overige overwegingen Thuisbehandeling van DVT bij patiënten met een maligniteit met LMWH is wenselijk en lijkt op basis van kleine studies ook veilig(10) en wordt goed verdragen (Klerk, thesis 2005)(9). Omdat de kans op een recidief trombose hoog is bij patiënten met een actieve maligniteit wordt de antistollingsbehandeling voortgezet na de initiële behandeling van 6 maanden. Of het beter is om door te gaan met LMWH of te behandelen met VKA is niet onderzocht. Hierbij moet ook rekening worden gehouden met mogelijk bijwerkingen van LMWH, zoals osteoporose en trombocytopenie. Daarom wordt geadviseerd om de behandeling met VKA voort te zetten(11). Omdat patiënten met maligniteit ook een hogere kans hebben op het ontstaan van bloedingen moet een risicoafweging op individuele basis worden gemaakt. Aanbeveling 1. Patiënten met een maligniteit die een VTE (DVT of longembolie) ontwikkelen, dienen behandeld te worden met LMWH in therapeutische dosering subcutaan gedurende 6 maanden. (graad 1A). 2. Indien de maligniteit niet is genezen, dient antistollingsbehandeling na de initiële 6 maanden met Vitamine K antagonisten te worden gecontinueerd. (graad 1C+) Literatuur

35

1. 2.

Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I17-21. Lee AY. Deep vein thrombosis and cancer: survival, recurrence, and anticoagulant choices. Dis Mon 2005;51(2-3):150-7.


125

3. 4.

5 5.

10

6.

7.

15 7a

8.

20 9.

25

10. 11.

Prandoni P. How I treat venous thromboembolism in patients with cancer. Blood 2005;106(13):4027-33. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100(10):3484-8. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Buller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18(17):3078-83. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002;162(15):1729-35. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349(2):146-53. Hull R, Pineo GF, MahAF, Brant RF, for the Lite investigators. A randomized trial evaluating longterm low-molecular weight heparin therapy for three months vs. intravenous heparin followed by warfarin sodium in patients with current cancer. J Thromb Haemostas 2003;1:July, P1373a. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005;23(10):2123-9. Luk C, Wells PS, Anderson D, Kovacs MJ. Extended outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of recurrent venous thromboembolism despite warfarin therapy. Am J Med 2001;111(4):270-3. Ageno W, Grimwood R, Limbiati S, Dentali F, Steidl L, Wells PS. Home-treatment of deep vein thrombosis in patients with cancer. Haematologica 2005;90(2):220-4. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):401S-28S.

30

35

40

45

4.5 Chronische Trombo-Embolische Pulmonale Hypertensie (CTEPH) Wetenschappelijke onderbouwing Een belangrijke potentiële complicatie van longembolie is het ontstaan van pulmonale hypertensie. Pulmonale hypertensie wordt gedefinieerd als een gemiddelde druk in de arteria pulmonalis in rust van > 25 mmHg of bij inspanning > 30 mmHg(1). Tijdens een acute episode van longembolie kan de druk in de arteria pulmonalis verhoogd zijn(2,3). Meestal normaliseert deze druk bij verbetering van de longdoorbloeding na 4 – 6 weken. Wanneer na deze episode van embolisatie nog verhoogde pulmonaaldrukken worden gevonden spreekt men van chronisch pulmonale tromboembolische hypertensie (CTEPH). Er is tot recent altijd gesteld dat CTEPH voorkomt bij minder dan 1% van de patiënten met longembolie. Twee studies laten echter hogere percentages zien. Ribeiro et al vinden 1 jaar na een episode van longembolie bij 5 % van de patiënten deels met klachten een echocardiografisch gemeten systolische pulmonaal druk van meer dan 40 mmHg(2). Een recente studie laat 1 jaar na de acute longembolie een incidentie van CETPH van 3.1% zien middels echocardiografie bij patiënten met klachten(4). In de laatstgenoemde studie waren risicofactoren voor CTEPH een

126


5

10

15

20

25

30

voorafgaande episode van longembolie, hogere leeftijd, mate van obstructie van het vaatbed en idiopathische longembolie. Overigens hebben slechts 50 % van alle CTEPH patiënten een anamnese van voorafgaande acute episode van longembolie. Er is een associatie tussen CTEPH en hypercoagulabiliteit, zoals verhoogde factor VIII waarden in bloed en antifosfolipiden antistoffen(5,6). De prognose van onbehandeld CTEPH is slecht. Bij een gemiddelde pulmonaal druk > 50mmHg in rust is de 2 jaars overleving slechts 20%, bij een druk tussen 31 en 50 ongeveer 60%(7). Pulmonale tromboendarterectomie (PT) is de enige vorm van behandeling met effect op klachten en overleving bij CTEPH. Deze conclusie is gebaseerd op de ervaring van het grootste tromboendarterectomie-centrum in de wereld in San Diego(8). Er zijn echter geen gerandomiseerde studies voorhanden,die tromboendarterectomie vergelijken met vaatverwijding en/of antistollingsbehandeling. Alleen patiënten met tromboembolieën in de proximale pulmonale arteriën komen voor een operatie in aanmerking. De operatie gerelateerde mortaliteit ligt rond de 10% in centra die ervaring hebben met deze ingreep. Overlevers van de ingreep genieten een sterke verbetering van de overleving in vergelijking met historische data. De functionaliteit van deze patiënten verbetert van NYHA klasse III/IV naar I/II in 93% van de patiënten (gemiddelde follow-up van 3.3 jaar – spreiding 1- 16 jaar bij 300 patiënten)(8). Alhoewel er geen goed bewijs voor de duur en intensiteit van antistollingsbehandeling bestaat, wordt in het algemeen geadviseerd om zowel CETPH patiënten na een tromboendarterectomie als CTEPH patiënten met niet operabele subsegmentele persisterende longembolieën te behandelen met VKA (INR 2.0-3.0). Voor het plaatsen van een profylactische vena cava filter na een tromboendarterectomie is het bewijsniveau laag(9). Het plaatsen van een profylactisch vena cava filter voor/tijdens een PT kan overwogen worden om een recidief CTEPH te voorkomen. Overige overwegingen In Nederland zijn twee centra met expertise op het gebied van operatieve behandeling van CTEPH, te weten het AMC te Amsterdam en het Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. Een studie beschrijft een gunstig effect op pulmonaal drukken en inspanningsvermogen van pulmonale vaatverwijding met intraveneuze prostacycline bij deze patiënten groep(10). Er is ook recent een studie verschenen naar het gebruik van Bosentan(11). In een ongecontroleerde openlabel studie wordt een aanzienlijke verbetering van de 6 minuten looptest met 100 meter gezien. Bij inoperabele CTEPH patiënten kan daarom Bosentan therapie overwogen worden.

35


127

Aanbevelingen 1. Bij patiënten met een doorgemaakte longembolie met persisterende dyspnoe klachten na twee maanden behandeling, wordt aanbevolen onderzoek te verrichtten naar chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH), zeker indien risicofactoren (voorafgaande episode longembolie, idiopathische longembolie, hogere leeftijd en hoge mate van vasculaire obstructie) aanwezig zijn. (graad 1C) 2. In geselecteerde patiënten met CTEPH (afwijkingen in proximale arteriën) wordt een pulmonale tromboendarterectomie aanbevolen, mits uitgevoerd in een centrum met ervaring. (graad 1C) 3. Levenslange VKA (INR 2.0 – 3.0) wordt aanbevolen na een tromboendarterectomie en voor patiënten met CTEPH, die niet in aanmerking komen voorpulmonale tromboendarterectomie. (graad 1C) Literatuur 1.

5 2. 3.

10

4. 5. 6.

15

7. 8. 9.

20 10. 11.

rd

Proceedings of the 3 World symposium on pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S. Ribeiro A et al. Pulmonary Embolism One year follow-up with echocardiography doppler and fiveyear survival analysis. Circulation 1999;99:1325-1330. Lang IM. Chronic Thromboembolic pulmonary hypertension-not so rare after all. N Engl J Med 2004;350:2236-2238. Pengo V. et al. Incidence of Chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350:2257-2264. Wolf M. et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension. Eur Resp J 2000;15:395-399. Bonderman D. et al. High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thrombo Haemost 2003;90:372-376. Riedel M. et al. Long-term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982;81:151-158 Archibald CJ. Et al. Long-term outcome after pulmonary tromboendarterectomie. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:523-528. Mo M. et al. Reoperative pulmonary thromboendarterectomy. Ann Thorac Surg 1999;68:17701776. McLaughlin VV. Et al. Compassionate use of continuous prostacyclin in the management of secondary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1999;130:740-743. Bonderman D, et al. Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2005:128:2599-2603

25 4.6 Nieuwe medicijnen Wetenschappelijke onderbouwing 30

DVT Twee nieuwe antitrombotica studies. Fondaparinux, een subcutaan toegediend moet het been(1). De uitkomst van

128

zijn recent voor de behandeling van DVT geëvalueerd in fase 3 synthetische selectieve factor Xa remmer, die eenmaal daags worden, is geëvalueerd bij de initiële behandeling van DVT van behandeling is vergelijkbaar met LMWH gevolgd door vitamine K Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

5

antagonisten, zowel qua effectiviteit als qua bloedingscomplicaties. Idraparinux, een lang werkende synthetische selectieve factor Xa remmer, die eenmaal per week moet worden toegediend, is geëvalueerd in een fase III studie bij de behandeling van DVT. Fondaparinux noch idraparinux zijn in Nederland geregistreerd voor de behandeling van DVT. Ximelagatran, een orale directe trombine remmer bleek in een gerandomiseerde studie in patiënten met DVT vergeleken met LMWH gevolgd door VKA even effectief en veilig te zijn(2). Als bijwerking traden in ongeveer 10 % van de met ximelagatran behandelde patiënten leverfunctiestoornissen op. Op grond hiervan is ximelagatran geheel van de markt gehaald. Voor fondaparinux noch idraparinux zal een aanbeveling worden gedaan.

10

15

20

Longembolie In patiënten met niet massale longembolie is fondaparinux eenmaal daags subcutaan vergeleken met intraveneuze ongefractioneerde heparine voor initiële behandeling(3) De studie resultaten laten zien dat de twee behandelingen wat betreft effectiviteit en veiligheid vergelijkbaar zijn. Idraparinux is onderzocht bij de behandeling van longembolie. Ximelagatran is niet geëvalueerd voor de behandeling van longembolie. Fondaparinux noch idraparinux zijn voor de behandeling van longembolie geregistreerd in Nederland en er zal daarom geen aanbeveling van deze middelen worden gedaan. Literatuur 1. 2.

25 3.

Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Int Med 2004; 140: 867-73 Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL, et al.Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005; 323: 681689. Matisse Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. New Engl J Med 2003; 349:1695-702.


129

130


HOOFDSTUK 5. NIET MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VTE

5

10

15

20

25

30

35

40

5.1 Thuisbehandeling en leefregels Wetenschappelijke onderbouwing Na introductie van laag moleculair gewicht heparine (LMWH) is in twee gerandomiseerde studies aangetoond dat de initiële behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) van het been met LMWH thuis even veilig en effectief is als de behandeling met ongefractioneerde heparine in het ziekenhuis(1,2). Een derde (kleinere) studie heeft twee verschillende LMWH’s bij de behandeling van DVT thuis en in het ziekenhuis vergeleken en kwam eveneens tot de conclusie dat thuisbehandeling even veilig en effectief is(3). In deze drie gerandomiseerde studies is het aantal geëxcludeerde patiënten echter groot en start de thuisbehandeling deels in het ziekenhuis. Doordat de thuisbehandeling van DVT nu bijna overal is ingevoerd, is het onwaarschijnlijk dat er nog grote gecontroleerde studies zullen volgen gericht op specifieke subgroepen die in de bovengenoemde studies zijn geëxcludeerd(4,5). Wel zijn in diverse studies de exclusiecriteria in het algemeen verruimd waarbij de resultaten vergelijkbaar zijn ten aanzien van veiligheid en effectiviteit(6-10). Een belangrijke controverse ten aanzien van leefregels bij patiënten met diepe veneuze trombose (DVT) betreft het risico van longembolie bij mobiliseren. Daarnaast zouden de effecten op korte termijn met betrekking tot symptomen en op langere termijn m.b.t. de ontwikkeling van PTS een rol bij de medische besluitvorming kunnen spelen. Het optreden van nieuwe, objectief vastgestelde longembolie bij mobilisatie is onderzocht in vier studies. In een niet-geblindeerde vergelijkende studie bij patiënten met proximale DVT werd onderzocht of een longembolie na 8-10 dagen vaker optrad bij patiënten die behandeld werden met LMWH plus compressieve therapie plus mobilisatie (n=63) dan bij patiënten die behandeld werden met LMWH plus compressieve therapie plus bedrust (n=59)(11). In twee andere, kleine, niet geblindeerde studies bij patiënten met proximale DVT, werd onderzocht of een longembolie na negen dagen vaker optrad bij patiënten die behandeld waren met LMWH plus compressieve (niet-elastische) bandage en/of elastische kous plus mobilisatie (n=30 resp. 36), dan bij patiënten die behandeld waren met LMWH plus bedrust (n=15 resp. 17)(12,13). In een laatste niet-geblindeerde vergelijkend onderzoek bij patiënten met DVT van v. poplitea, v. femoralis of v. iliaca werd behandeling met LMWH plus 4 dagen compressie (bandage of elastische kous) plus minimaal 4 uur per dag rondlopen (n=69) vergeleken met behandeling met LMWH plus 4 dagen bedrust (n=60) op het optreden van longembolieën(14). In een studie traden geen longembolieën op (3). Als de resultaten van de drie andere studies gepoold worden (Cochrane Review Manager 4.2)(1,2,4), dan levert dat 44/296 (15%) objectief vastgestelde longembolieën op (mobiel 27/162 vs. immobiel 17/134), waarbij het gevonden verschil ten nadele van de mobiel behandelde groep statistisch niet significant is (gewogen risicoverschil 5% (95% BI: –3%, +13%) , gewogen odds ratio 1.46 (95% BI: 0.75, 2.83)). Alle gevallen van longembolie waren asymptomatisch. Samenvattend kan geconcludeerd worden dat bij patiënten met DVT van het been die behandeld worden met LMWH, mobilisatie met compressieve kous of bandage, in vergelijking met bedrust, niet leidt tot een verhoogde kans op asymptomatische longembolie binnen 4-10 dagen. Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

131

5

10

15

Overige overwegingen Exclusiecriteria voor thuisbehandeling De exclusiecriteria voor thuisbehandeling in de gecontroleerde en ongecontroleerde studies, die zijn genoemd in de eerste alinea, verschillen sterk van elkaar. Deels zijn deze achterhaald door de dagelijkse praktijk. De incidentie van complicaties is niet de uiteindelijke determinant voor een veilige behandeling thuis. Exclusiecriteria voor thuisbehandeling worden met name bepaald door het risico dat de patiënt in de thuissituatie loopt bij een complicatie of door de noodzaak DVT te behandelen met ongefractioneerde heparine. Op basis van onderzoek en de dagelijkse praktijk gebaseerd op face-validity, zijn de volgende exclusie criteria geformuleerd: (verdenking op) longembolie jonger dan 18 jaar phlegmasia coerulea dolens nierinsufficiëntie (kreatinineklaring<30ml/min) extreem overgewicht (BMI>50 kg/m2 en/of gewicht>150 kg) (psycho)sociale redenen waardoor thuisbehandeling niet mogelijk is

20

Het blijft noodzakelijk om, naast bovenstaande algemeen geldende exclusiecriteria, op individuele basis per patiënt op basis van de lichamelijke conditie te beoordelen of deze patiënt thuis behandeld kan worden (bijvoorbeeld bij een maligniteit of bij comorbiditeit waarbij er een verhoogde kans bestaat op een ernstige bloeding). Bij twijfel kan een patient beter enkele dagen worden opgenomen.

25

Naar de thuisbehandeling van de DVT van de arm is geen onderzoek verricht. Aangezien de behandeling van de DVT van de arm vergelijkbaar is met die van het been is thuisbehandeling van een trombosearm ook thuis mogelijk onder dezelfde voorwaarden.

30

35

40

Over de thuisbehandeling van de longembolie zijn nog onvoldoende gegevsn beschikbaar om de veiligheid te beoordelen en wordt derhalve niet aanbevolen (zie ook hoofdstuk 1.3 ‘de initiële behandeling van longembolie’)(7,8). Voorwaarden voor thuisbehandeling Om thuisbehandeling mogelijk te maken moeten er op lokaal niveau afspraken worden gemaakt tussen alle betrokkenen: huisartsen, internisten, radiologen, chirurgen, dermatologen, apothekers, trombosedienst, thuiszorgorganisatie, leverancier therapeutische kousen en ziektekostenverzekeraars. In een richtlijn dienen de taken te worden beschreven van ieder die participeert in de behandeling van de DVT van het been. Deze taken betreffen de medisch inhoudelijke, de organisatorische en de coördinerende aspecten(6, 8-12). Daarnaast moeten er afspraken worden gemaakt over wie welke informatie geeft aan de patiënt: over het ziektebeeld, over de complicaties, over de logistiek van de behandeling en wie voor welk probleem moet worden benaderd en verantwoordelijk is.

132


Medische verantwoordelijkheden (behandelend arts) Allereerst vaststellen welke arts (specialist/huisarts) verantwoordelijk is voor welke van de onderstaande taken. 5

10

15

20

25

30

35

40

Medisch inhoudelijk taken: Objectiveren van de diepe veneuze trombose van het been/arm Beoordelen van de exclusiecriteria voor thuisbehandeling Keuze van medicatie, dosering en duur van de behandeling (LMWH en VKA) Keuze van zwachtelmateriaal en therapeutische elastische kous Voorlichting geven over: trombose, trombosebehandeling en complicaties Follow-up patiënt Op indicatie nader onderzoek naar oorzaak DVT (trombofilie, nog onbekende maligniteit) Organisatorische taken: Aanmelden bij trombosedienst en zonodig bij thuiszorgorganisatie Afspreken wie de LMWH toedient Machtiging schrijven voor een therapeutische elastische kous Formulier “delegatie medisch handelen” voor verpleegkundigen invullen Wanneer er geen verpleegkundige is ingeschakeld is de behandelend arts ook verantwoordelijk voor onderstaande taken Verpleegkundige verantwoordelijkheden Indien een verpleegkundige wordt ingeschakeld dient afstemming plaats te vinden over wie waarvoor verantwoordelijk is voor: Afstemmen van behandelplan met betrokkenen conform lokale richtlijn/protocol. Controle patiënt ten aanzien van complicaties: been, bloedingen, thoracale pijn en dyspneu. Instructie toedienen van LMWH aan patiënt of mantelzorger. Compressief zwachtelen. Regelen aanmeten elastische kous. Aanleren aan en uitdoen van de therapeutische kous, zonodig met hulpmiddelen. Zonodig aan en uitdoen van de therapeutische kous door verpleegkundige. Informatie geven over: LMWH en coumarinederivaten: gebruik, dosering en bijwerkingen trombosedienst: medicatieschema, bloedonderzoek en prikposten leefregels (mobiliseren) therapietrouw (o.a. dragen van de kous) preventieve maatregelen in de toekomst: waarop te letten o.a. bij bijvoorbeeld zwangerschap, operaties, immobilisatie bijvoorbeeld bij gipsverbanden, lange vlieg- of autoreizen


133

5

10

Aandachtspunten Indien nodig inschakelen en coördineren van andere voorzieningen zoals thuiszorg, alarmering, maaltijdvoorziening, huishoudelijke verzorging, vrijwilligers. Wanneer zorg in de thuissituatie niet mogelijk is dan tijdelijke opname regelen bijvoorbeeld in een verzorgingshuis. Patiënt informeren over de regelingen en kosten bij aanvraagprocedures met betrekking tot inschakelen van deze voorzieningen. Alle gegevens vastleggen in het daarvoor bestemde medisch- en verpleegkundig dossier. Thuiszorgorganisatie zorgt voor een instructie compressief zwachtelen aan betrokken verpleegkundigen. Aanbeveling 1. Na objectieve vaststelling van een diepe veneuze trombose en na het uitsluiten van de exclusiecriteria wordt de initiële behandeling van de DVT thuis aanbevolen. (graad 1A) 2. Vooralsnog wordt thuisbehandeling van longembolie afgeraden (graad 2C) Literatuur

15

1.

2.

20 3. 4.

25 5.

6.

30 7.

8.

35 9.

40

10.

134

Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractioned heparin in hospital as compared with subcutaneous low molecular weight heparin at home. N Engl J Med 1996;334(11):682-7 Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractioned heparin administered in the hospital for proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:677-82 Boccalon H, Elias A, Chale JJ, et al. Treatment of deep vein thrombosis at home: from theory to medical practice. Bulletin de l’Academie Nationale de Medecine 1998;182(1):101-15 Schraibman IG, Milne AA, Royle EM. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. The Cochrane Library (ISSN 1464-780X). The Cochrane database of systematic reviews 2005 Issue 3. Segal JB, Bolger DT, Jenckes MW, et al. Outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism: a review of efficacy, safety and costs. The American Journal of Medicine 2003;115:298-308 O’Shaughnessy D, Miles J, Wimperis J. UK patients with deep-vein thrombosis can be safely treated as out-patients. Q J Med 2000;93:663-67 Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, et al. A randomised trial comparing 2 low-molecular-weight heparins for the outpatient treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2005; 165:733-738 Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med 1998; 158:1809-1812 van Hulstein LH, Brenninkmeijer BJ, Trügg RA, et al. Protocollaire thuisbehandeling van diepe veneuze trombose in een been: effectief en veilig in de dagelijkse praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144(12):557-560 Schwartz T, Schmidt B, Beyer J, et al. Eligibility for home treatment of deep vein thrombosis: A prospective study in 202 consecutive patients. J Vasc Surg 2001; 34:1065-1070


11.

12.

5 13. 14.

10

15. 16.

Schellong SM, Schwarz T, Kropp J, Prescher Y, Beuthien-Baumann B, Daniel WG. Bed rest in deep vein thrombosis and the incidence of scintigraphic pulmonary embolism. Thromb Haemost 1999; 82(Suppl. 1): 127-129. Partsch H, Blättler W. Compression and walking versus bed rest in the treatment of proximal deep venous thrombosis with low molecular weight heparin. J Vasc Surg 2000; 32: 861-869. Blättler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatment of acute deep venous thrombosis. Int Angiol 2003; 22(4): 393-400. Aschwanden M, Labs KH, Engel H, et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001; 85: 42-46. Dunn AS, Coller B. Outpatient treatment of deep vein thrombosis: translating clinical trials into practice. Am J Med 1999; 106:660-669 Dunn AS, Schechter C, Gotlin A, et al. Outpatient treatment of deep venous thrombosis in diverse inner-city patients. Am J Med 2001; 110:458-462

15 5.2

20

25

Chirurgische interventie

5.2.1 Chirurgische trombectomie als initiële behandeling van DVT Wetenschappelijke onderbouwing Chirurgische trombectomie is voorgesteld voor patiënten jonger dan 40 jaar met een posttraumatische, postoperatieve of postpartum DVT(1). Deze behandeling wordt vaak gecompliceerd door recidief trombosevorming(2). Een hoog percentage van de geopereerde patiënten dient alsnog een dilatatie te ondergaan of re-interventie en langdurige antistollingsbehandeling is noodzakelijk. Behoudens bij patiënten met een massieve ileofemorale DVT van het been, de zogenaamde ‘phlegmasia cerulea dolens’ kan een chirurgische trombectomie niet worden aangeraden. Aanbeveling 1. Bij patiënten met een DVT van het been wordt een chirurgische tromboectomie afgeraden. (graad 1C) 2. Bij patiënten met een massieve ileofemorale DVT van het been (‘phlegmasia cerulea dolens’) met risico van veneus gangreen secundair aan veneuze occlusie, kan een chirurgische trombectomie worden overwogen. (graad 2C)

30

Literatuur 1.

2.

Winter C, Weber H, Loeprecht H. Surgical treatment of iliofemoral vein thrombosis technical aspects. Possible secondary interventions. Int Angiol 1989; 8(4):188-193. Lansing AM, Davis WM. Five-year follow-up study of iliofemoral venous thrombectomy. Ann Surg 1968; 168(4):620-628.

35


135

5

5.2.2 Catheter geleide trombusextractie en chirurgische trombectomie voor de initiële behandeling van DVT van de arm Alleen kleine, niet gecontroleerde, case-series zijn beschikbaar over het toepassen van chirurgische trombectomie of catheter geleide trombusextractie bij de initiële behandeling van patiënten met acute armvene trombose. In de twee rapporten werden deze technieken toegepast nadat initiële antistolling of trombolyse had gefaald(1,2). Aanbeveling Het wordt afgeraden operatieve embolectomie of catheter geleide trombusextractie uit te voeren. (graad 2C)

10

Literatuur

15

1. Lee, MC, Grassi, CJ, Belkin, M, et al Early operative intervention after thrombolytic therapy for primary subclavian vein thrombosis: an effective treatment approach. J Vasc Surg 1998;27,11011107. 2. Sanders, RJ, Cooper, MA Surgical management of subclavian vein obstruction, including six cases of subclavian vein bypass. Surgery 1995;118,856-863

20

25

5.2.3 Chirurgische embolectomie als initiële behandeling van longembolie Wetenschappelijke onderbouwing Patiënten, bij wie conservatieve behandeling niet tot succes heeft geleid zijn kandidaat voor chirurgische embolectomie. De volgende criteria dienen hierbij aanwezig te zijn: massale longembolie; hemodynamische instabiliteit (shock) ondanks heparine en opvullen; falen van trombolytische therapie of contra-indicatie ervoor. Operatieve mortaliteit varieerde in verschillende ongecontroleerde retrospectieve case series van 10 tot 75 %(2-4). Bij patiënten die tevoren een hart-ademstilstand hadden varieerde de mortaliteit van 50 tot 94 %(1-3). Overige overwegingen Chirurgische embolectomie moet worden overwogen bij een patiënt die aan bovenstaande criteria voldoet en voor wie een ervaren chirurgisch team onmiddellijk beschikbaar is.

30 Aanbeveling 1. Voor de meeste patiënten wordt chirurgische embolectomie afgeraden. (graad 1C) 2. In geselecteerde patiënten, die geen trombolyse kunnen ondergaan of waarbij de klinische conditie geen tijd toelaat voor het toedienen van trombolyse, kan chirurgische embolectomie worden overwogen. (graad 2C) Literatuur 1.

35 2.

136

Meyer G, Tamisier D, Sors H, Stern M, Vouhe P, Makowski S et al. Pulmonary embolectomy: a 20-year experience at one center. Ann Thorac Surg 1991; 51(2):232-236. Gray HH, Morgan JM, Paneth M, Miller GA. Pulmonary embolectomy for acute massive pulmonary embolism: an analysis of 71 cases. Br Heart J 1988; 60(3):196-200.


3. 4.

5

10

15

20

25

Clarke DB, Abrams LD. Pulmonary embolectomy: a 25 year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1986; 92(3 Pt 1):442-445. Ullmann M, Hemmer W, Hannekum A. The urgent pulmonary embolectomy: mechanical resuscitation in the operating theatre determines the outcome. Thorac Cardiovasc Surg 1999; 47(1):5-8.

5.3 Catheter fragmentatie en extractie als initiële behandeling van longembolie Wetenschappelijke onderbouwing Er zijn verschillende methoden ontwikkeld om veneuze trombo-embolieën mechanisch via catheterextractie te verwijderen. Met geen van deze methoden zijn vergelijkende studies verricht. Teneinde embolus-extractie door suctie, onder fluoroscopische controle met ECG monitoring, mogelijk te maken is een zogenaamd ‘cap device’ ontwikkeld dat past over een 8.5 French dubbel lumen ballon tip catheter. In een serie van 26 patiënten, die een catheter embolectomie ondergingen, was extractie succesvol in 23 patiënten met een mortaliteit van 27%(1). Twee patiënten ondergingen uiteindelijk open embolectomie. Daarnaast is in een serie van 18 patiënten, die een catheter-embolectomie ondergingen, een mortaliteit van 28% gerapporteerd(2). Meer recent is een catheter systeem ontwikkeld dat tromboembolieen fragmenteert midddels een zogenaamd Venturi effect aan de catheter tip, waarbij hoge snelheidsstromen van een zoutoplossing worden opgewekt. De gefragmenteerde trombus wordt vervolgens weggehaald door het catheter lumen(3). Een andere benadering is om gebruik te maken van farmacologische en mechanische trombolyse(4). Overige overweging In ernstig zieke patiënten die kandidaat zijn voor mechanische catheter extractie of chirurgische embolectomie kan echocardiografie een snelle bedside diagnose mogelijk maken en aldus behandeling versnellen. Aanbeveling 1. Voor de meeste patiënten wordt catheter extractie of fragmentatie afgeraden. (graad 1C) 2. In geselecteerde patiënten met levensbedreigende longembolie die ofwel geen trombolytische therapie kunnen ondergaan ofwel een zodanige kritische conditie hebben dat niet voldoende tijd beschikbaar is voor het toedienen van trombolytische therapie kan een mechanische benadering worden overwogen. (graad 2C)

30 Literatuur 1. 2.

35 3.

Greenfield LJ, Langham MR. Surgical approaches to thromboembolism. Br J Surg 1984; 71(12):968-970. Timsit JF, Reynaud P, Meyer G, Sors H. Pulmonary embolectomy by catheter device in massive pulmonary embolism. Chest 1991; 100(3):655-658. Koning R, Cribier A, Gerber L, Eltchaninoff H, Tron C, Gupta V et al. A new treatment for severe pulmonary embolism: percutaneous rheolytic thrombectomy. Circulation 1997; 96(8):2498-2500.


137

4.

5

10

15

20

25

30

35

40

Fava M, Loyola S, Flores P, Huete I. Mechanical fragmentation and pharmacologic thrombolysis in massive pulmonary embolism. J Vasc Interv Radiol 1997; 8(2):261-266.

5.4 Vena Cava Filter Wetenschappelijke onderbouwing Het vena cava inferior filter is een implanteerbaar zeefje dat percutaan via de vena femoralis of vena jugularis wordt ingebracht in de vena cava inferior, onder het niveau van de niervenen. Vena cava filters hebben als doel om de mortaliteit te verlagen van longembolie (PE) afkomstig van diepe veneuze trombose (DVT) in been- of bekkenvenen. Plaatsing ervan is een veilige ingreep met lage mortaliteit van 0,12%(1). Omdat het risico van PE vaak maar tijdelijk verhoogd is en bescherming dus slechts kortdurend noodzakelijk is, wordt recentelijk het gebruik gepropageerd van tijdelijke of “retrievable” in plaats van permanente vena cava filters. Retrievable filters kunnen na enkele weken tot circa drie maanden verwijderd worden(2). De huidige literatuur over indicaties voor plaatsing van vena cava filters en de effectiviteit en bijwerkingen betreffen met name case-series en ongecontroleerde studies(3-5). Er is slechts één gerandomiseerde studie uitgevoerd over plaatsing van vena cava filters in 400 patiënten met een proximale DVT (PREPIC study; Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave)(6,7). De patiënten werden gerandomiseerd tussen een behandeling met anticoagulantia alleen en behandeling met anticoagulantia gecombineerd met een permanent vena cava filter. De twee subgroepen werden gedurende 8 jaar gevolgd, met nagenoeg volledige follow-up (99% compliantie). Er bleek na 8 jaar geen significant verschil te zijn in mortaliteit door longembolie (1,0% in de filtergroep, tegenover 2,5% in de niet-filtergroep en totale sterfte (48,1 versus 51,0%; OR 0.97; 95% BI 0,66-1,13). Patiënten met een vena cava filter hadden minder vaak longembolie: 6,2 versus 15,1% (OR 0,37;0,17-0,79). Zij hadden echter vaker DVT: 35,7 versus 27,5% (OR 1,52;1,02-2,27). De incidentie van alle VTE (DVT en longembolie) was gelijk in de twee groepen: 36,4 versus 35,4%. Filtertrombose trad op in 12,8% van de geplaatste filters. De incidentie van post-trombotisch syndroom was in beide groepen gelijk (70,3 versus 69,7%). De belangrijkste conclusie is dat het vena cava filter geen extra bescherming biedt tegen longembolie wanneer ook anticoagulantia worden toegepast(6,7). Overige overwegingen Er is geen eenduidig wetenschappelijk bewijs dat vena cava filters de mortaliteit door longembolie verlagen. Wel is bewezen dat filters bescherming bieden tegen het optreden van longembolie, zij het geen absolute bescherming. Het cava filter zelf echter induceert DVT. Wanneer anticoagulantia kunnen worden toegepast biedt het cava filter geen extra bescherming tegen mortaliteit door longembolie. In de recente ACCP richtlijnen wordt geadviseerd om plaatsing van een vena cava filter te overwegen indien er sprake is van een DVT of longembolie, maar er een contra-indicatie is voor antistolling, of een bloeding onder antistolling. Andere mogelijke indicaties zijn: recidief longembolie onder adequaat ingestelde antistolling of chronische recidiverende longembolie met pulmonale hypertensie(8). Gerandomiseerde studies naar bovengenoemde indicaties ontbreken. Tijdelijke, verwijderbare

138


filters hebben de voorkeur boven permanente filters. Veneuze anatomische afwijkingen, zwangerschap en een trombus proximaal van de plaats van filter plaatsing worden gezien als contra-indicaties voor het plaatsen van een vena cava filter(8). 5

Aanbeveling Men dient terughoudend te zijn met de plaatsing van een vena cava filter. De indicaties waarvoor een vena cava filter kan worden overwogen zijn: DVT of longembolie met een contra-indicatie voor antistolling, of een complicatie (bloeding) van antistolling; recidief longembolie onder adequaat ingestelde antistolling met of zonder pulmonale hypertensie. (graad 2C) Literatuur 1.

10

2.

3.

15

4. 5. 6.

20 7. 8.

25

Becker DM, Philbrick JT, Selby JB. Inferior vena cava filters: indications, safety, effectiveness. Arch Intern Med 1992; 152:1985-1994. Imberti D, Bianchi M, Farina A, Siragusa S, Silingardi M, Ageno W. Clinical experience with retrievable vena cava filters: results of a prospective observational multicenter study. J Thromb Haemostas 2005; 3:1370-1375. Jaff MR, Goldhaber SZ, Tapson VF. High utilization rate of vena cava filters in deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2005; 93:1117-1119. Hann CL, Streiff MB. The role of vena caval filters in the management of venous thromboembolism. Blood Reviews 2005; 19:179-202. Girard P, Stern JB, Parent F. Medical literature and vena cava filters: so far so weak. Chest 2002; 122:963-967. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al. A clinical trial of vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1998; 338:409415. The PREPIC Study Group. Eight year follow-up in patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism. Circulation 2005; 112:416-422. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytc Therapy. Chest 2004; 126 (suppl): 401S-428S.

35

5.5 Compressietherapie Compressietherapie is behandeling met zwachteltechnieken of therapeutische elastische kousen om de ontwikkeling van oedeem van de extremiteiten te reduceren. Compressietherapie wordt gegeven om de kans op het ontstaan van klachten na het doormaken van een acute diepe veneuze trombose (DVT) te reduceren. Er is geen eenduidige definitie voor het posttrombotisch syndroom (PTS)(1), algemeen is het de omschrijving van een klachtenpatroon na een doorgemaakte DVT.

40

Wetenschappelijke onderbouwing Er zijn drie gerandomiseerde, gecontroleerde studies die de effectiviteit en de mate van complicaties van niet medicamenteuze behandelingen bij patiënten met DVT, ter preventie van het ontstaan van PTS vermelden. In twee studies werd geen interventie vergeleken met het

30


139

5

10

15

20

25

30

35

40

gebruik van elastische therapeutische kousen (30-40mmHg enkeldruk) direct na de DVT(2,3). De andere kleinere studie vergeleek bij patiënten 1 jaar na de DVT, elastisch therapeutische kousen (20-30mmHg enkeldruk) met 1-2 maten te grote kousen(4). Het dragen van therapeutisch elastische kousen met een retromalleolaire druk van 30-40 mmHg, na de diagnose van een DVT geeft een 50% vermindering van de klachten passend bij een post-trombotisch syndroom. De gemeten verschillen waren significant na 2 jaar. De meta-analyse(5) van bovenstaande artikelen laat zien dat het gebruik van elastisch therapeutische kousen gedurende 2 jaar statisch significant geassocieerd was met een afgenomen incidentie van PTS (OR 0,31 95% CI 0,20-0,48). Het aantal patiënten dat een ernstig vorm van posttrombotisch syndroom ontwikkelde, waarbij sprake is van ulcera cruris en/of uitgebreide symptomen en klachten verminderde eveneens significant (OR 0,39 95%CI 0,20-0,76). Het effect van mobiliseren vs. bedrust op afname van klachten en symptomen werd in drie studies onderzocht(6-8). Uit deze studies kan samenvattend geconcludeerd worden, dat bij patiënten met DVT van het been die behandeld worden met LMWH, niet eenduidig vaststaat dat mobilisatie (met compressieve kous of bandage) tot snellere afname van pijn en zwelling van het aangedane been leidt dan behandeling met bedrust: twee kleine studies melden van wel(6,7), een grotere studie meldt van niet(8). Het optreden van PTS na vroege mobilisatie is onderzocht in een kleine, eenzijdig geblindeerde follow-up studie van een eerder verricht onderzoek onder patiënten met proximale DVT die initieel behandeld werden met LMWH(9). Het effect van mobilisatie met compressie (bandage of elastische kousen, n=36) in de acute fase (9 dagen) werd vergeleken met bedrust (n=17) in de acute fase, op het binnen twee jaar optreden van PTS. De conclusie was, dat bij patiënten met proximale DVT van het been initiële mobilisatie met compressieve kous of bandage, minder vaak tot PTS 2 jaar later leidt dan initiële behandeling met bedrust. Overige overwegingen In de diverse studies zijn kousen op maat maar ook confectiekousen (kant en klaar) gebruikt. De behandeling met therapeutische elastische kousen kan starten op het moment dat het been of arm oedeemvrij is. De zwachteltechniek staat beschreven in het DKB-pakket ‘Ulcus cruris venosum’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap en de CBO-publicatie ‘Ambulante Compressietherapie’ van de verpleegkundig wetenschappelijke raad uit 1990. Indien het oedeem afwezig is kan direct een therapeutische elastische kous worden aangemeten. In de weekenden, avond- en nachtelijke uren kan tijdelijk volstaan worden met een verbandkous (antitrombosekous) die tijdelijk gedragen kan worden totdat het compressief verband kan worden aangelegd. De therapeutisch elastische kous voor een DVT is een hogere compressieklasse III 34-46 mmHg. Uitzondering is indien er sprake is van een acute DVT met geringe collaterale circulatie waardoor pijnklachten bij het dragen van de therapeutisch elastische kous, dan kiezen voor een kous met lagere compressieklasse II (normaal) 23-32 mmHg(9). Ofschoon er geen wetenschappelijke onderbouwing is, wordt geadviseerd om gedurende de acute fase een kous voor te schrijven afhankelijk van de hoogte van de trombose. Indien er een bovenbeenskous is gegeven dan kan deze drie maanden na de

140


diagnose worden omgezet in een kous voor het onderbeen. In de praktijk zijn er vaak problemen (zoals afzakken, afknellen) met een bovenbeenskous, terwijl alleen in de acute fase er ook werkelijk klachten (oedeem) van het bovenbeen ontstaat. 5

10

Onduidelijk is hoe lang een kous gedragen moet worden en welke compressie druk er minimaal gegeven moet worden om een posttrombotisch syndroom te voorkomen. Uit analyse van de studies blijkt er na 1 jaar al een onderscheid gemaakt te kunnen worden. Een praktisch advies is om na een jaar zonder klachten de kous uit te laten. Bij opnieuw optreden van klachten en/of oedeem kan opnieuw de kous worden aangetrokken. Probleem met de compliance van de patiënt kan ontstaan door het moeizaam aan- en uittrekken van elastische kousen. Hiervoor zijn diverse hulpmiddelen in de handel te verkrijgen. De pasvorm en warmte van de kous kunnen als oncomfortabel worden ervaren. Aanbeveling Patiënten dienen zo spoedig mogelijk na de diagnose diepe veneuze trombose te starten met het dragen van een therapeutisch elastische kous (klasse 3, 34-46mmgHg) voor een periode van minimaal 2 jaar na het doormaken van een diepe veneuze trombose. (graad 1A)

15 Literatuur 1. 2.

20 3.

25

4.

5.

30 6. 7.

35

8. 9.

Kolbach DN, Neumann HAM, Prins MH. Definition of the Post-thrombotic Syndrome, differences between existing classifications. Eur J Vasc Surg, 2005; 30(4): 404-14 Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H, et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997;349(9054):759-62. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004;141(4):249-56. Ginsberg JS, Hirsh J, Julian J, Vander Laan,deVries M, Magier D, MacKinnon B, et al. Prevention and treatment of postphlebitic syndrome: results of a 3-part study. Arch Intern Med 2001;161(17):2105-9. Kolbach DN, Sandbrink MW, Hamulyak K, Neumann HA, Prins MH. Non-pharmaceutical measures for prevention of post-thrombotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2004(1):CD004174. Partsch H, Blättler W. Compression and walking versus bed rest in the treatment of proximal deep venous thrombosis with low molecular weight heparin. J Vasc Surg 2000; 32: 861-869. Blättler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatment of acute deep venous thrombosis. Int Angiol 2003; 22(4): 393-400. Aschwanden M, Labs KH, Engel H, et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001; 85: 42-46. Partsch H, Kaulich M, Mayer W. Immediate mobilisation in acute vein thrombosis reduces postthrombotic syndrome. Int Angiol 2004; 23(3): 206-212.


141

142


HOOFDSTUK 6. BIJZONDERE SITUATIES VTE

5

10

15

20

25

30

35

40

6.1 Behandeling veneuze trombo-embolie in zwangerschap Wetenschappelijke onderbouwing Dit hoofdstuk beschrijft de behandeling van diepe veneuze trombose en longembolie in de zwangerschap. De evidence based literatuur over de behandeling in de zwangerschap is zeer beperkt en vaak geëxtrapoleerd van niet-zwangeren. Door het ontbreken van grote gerandomiseerde studies is er een beperkte bewijsvoering voor het te voeren beleid over behandeling van VTE tijdens de zwangerschap. Veneuze trombo-embolische (VTE) aandoeningen zijn een belangrijke doodsoorzaak van directe maternale sterfte in Nederland. Zwangerschap en kraambed zijn risicoverhogende momenten voor deze aandoeningen met name door zwangerschap-geassocieerde verandering in de bloedstolling. In de literatuur wordt een prevalentie van veneuze trombo-embolische aandoeningen beschreven van 0.5 – 3 per 1000 zwangeren en kraamvrouwen (of 2 per 1000 vrouwjaren)(1-3). Voor behandeling van veneuze trombo-embolie gaat de voorkeur uit naar laag moleculair gewichts heparine (LMWH)(4-6). Als alternatieve behandeling geldt intraveneuze of subcutane ongefractioneerde heparine maar deze behandeling geeft ongemak in gebruik door noodzakelijke frequente controles van de APTT, en een ten opzichte van LWMH verhoogde kans op osteoporose en heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)(4,7). Bij de behandeling met vitamine K antagonisten (VKA) dient men rekening te houden met teratogeniciteit en foetotoxiteit en het risico op bloedingen tijdens de zwangerschap(8). Laag moleculair gewichts heparine (LMWH) Verschillende reviews en case series tonen aan dat LMWH veilig toegediend kunnen worden tijdens de zwangerschap(9-12). Net als ongefractioneerde heparine passeert LMWH de placenta niet. Gezien het gebruikersgemak gaat voor de behandeling van VTE de voorkeur, net als buiten de zwangerschap uit naar subcutaan toegediende LMWH. Omdat de halfwaarde tijd van LMWH is afgenomen in de zwangerschap, wordt een tweemaal daagse dosering geadviseerd gebaseerd op het actuele gewicht(4,11). Omdat het verdelingsvolume voor LMWH tijdens de zwangerschap kan veranderen en de vrouwen in gewicht toenemen is het advies om een tot twee keer per maand de anti-Xa spiegels te controleren. De anti-Xa spiegels worden 4 uur na de s.c. ochtendinjectie gemeten. De streefwaarde bedraagt 0.6 – 1.0 anti-Xa U/ml Indien LMWH eenmaal daags wordt gedoseerd is de streefwaarde 1.0-2.0 antiXa U/ml. Hierbij dient te worden aangemerkt dat formeel bewijs voor de wenselijkheid van deze controle tijdens de zwangerschap ontbreekt. In verband met de (lage) kans op HIT wordt geadviseerd om het trombocyten aantal eenmalig te controleren 7 tot 9 dagen na aanvang van de LMWH. In het algemeen wordt geadviseerd de behandeling van VTE ontstaan tijdens de zwangerschap gedurende 6 maanden te continueren. Indien de trombose vroeg in de zwangerschap optreedt wordt de LMWH behandeling gecontinueerd gedurende de gehele zwangerschap tot en met 6 weken post partum. Voor vrouwen met een verhoogd risico op bloedingen of osteoporose kan na een periode van 3 maanden therapeutische dosering met Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

143

5

10

15

een profylactische dosering LMWH gecontinueerd worden voor de resterende duur van de zwangerschap(4). Indien een vrouw bekend is met antifosfolipide antilichamen wordt 12 maanden antistolling geadviseerd. Er zijn onvoldoende argumenten om de behandelduur aan te passen in geval van aanwezigheid van andere vormen van trombofilie, dit geldt ook voor homozygote of dubbel heterozygote protrombotische genmutaties. Bij een recidief VTE tijdens de zwangerschap zal de antistollingsbehandeling veelal langdurig worden voortgezet. (Zie voor overwegingen paragraaf 1.4.1). Voor de bevalling en/of voor electieve inleiding en/of primaire sectio caesarea wordt geadviseerd de LMWH in therapeutische dosering 24 uur tevoren te staken of om te zetten in een profylactische dosering. Bij hoog risico patiënten (bijvoorbeeld een VTE< 2 weken) moet de LMWH in therapeutische dosering worden omgezet op therapeutische ongefractioneerde heparine, wat vervolgens 4 tot 6 uur voor de bevalling kan worden gestaakt. Onmiddellijk voor de ingreep wordt de APTT bepaald, die maximaal 1,5 maal de normaalwaarde mag bedragen en het trombocyten aantal > 80 x109/L. Voor het geven van regionale anesthesie dient tenminste 24 uur tevoren geen LMWH in therapeutische dosering gegeven zijn. Voor het verwijderen van een epidurale catheter moet tenminste 10 uur tevoren geen LMWH in profylactische dosering gegeven zijn. De therapie kan na tenminste 2 uur na verwijdering van de catheter worden hervat. LMWH worden niet aangetroffen in borstvoeding en kunnen veilig gegeven worden aan vrouwen die borstvoeding geven(4).

20

25

30

35

40

Ongefractioneerde heparine Ongefractioneerde heparine is een alternatief voor LMWH en passeert de placenta eveneens niet. Het is even effectief als LMWH maar heeft als nadelen een slecht voorspelbare dosisrespons waardoor er een noodzaak is tot frequente monitoring van APTT(12). Tevens is er ten opzichte van LMWH een verhoogde kans op osteoporose en HIT(13). Vitamine K antagonisten (VKA) VKA passeren de placenta en zijn indien gegeven in het eerste trimester geassocieerd met embryopathie, zoals nasale hypoplasie, en epifysair afwijkingen in 6-30% van de zwangerschappen(4). Gedurende de gehele zwangerschap is het gebruik van VKA geassocieerd met zelden optredende centraal zenuwstelsel afwijkingen en foetale bloedingen(14). Daarom worden VKA bij voorkeur niet gebruikt bij de behandeling van VTE tijdens de zwangerschap en zijn VKA absoluut gecontraïndiceerd tussen de 6de en 16de zwangerschapsweek wegens mogelijke teratogene effecten. Bij vrouwen die reeds voor de zwangerschap VKA gebruiken en die een zwangerschapswens hebben dient fenprocoumon vanwege de halfwaardetijd te worden gewijzigd in acenocoumarol. Bij een positieve zwangerschapstest worden de VKA vervangen door LMWH tot de 16de week. Men gaat er dan van uit dat vitamine K antagonisten geen teratogene effecten hebben in de eerste weken en dat de patiënte bij het uitblijven van de verwachte menstruatie direct een zwangerschapstest verricht(4). Na de 16de week kan de LMWH gedurende de gehele zwangerschap worden voortgezet of kunnen als 2e keus eventueel VKA worden toegediend tot de 36ste week. Vanaf de 36e week moet weer LMWH gegeven worden vanwege het risico van bloedingen bij het kind

144


tijdens de partus. Postpartum kan gestart worden met acenocoumarol als VKA omdat dit niet overgaat in de borstvoeding.

5

Trombolyse Trombolytische behandeling voor longembolie is mogelijk in de zwangerschap, maar is relatief gecontraindiceerd. Een indicatie is, evenals bij niet-zwangeren, een massale longembolie met hemodynamische instabiliteit en een dreigende maternale sterfte. Er zijn geen gerandomiseerde studies of grote case-series beschreven over het gebruik van trombolyse in de zwangerschap.

10

15

20

Overige overwegingen Bedacht dient te worden dat formele registratie voor het gebruik van laag moleculair gewichts heparine in de zwangerschap ontbreekt. Desondanks wordt de voorkeur gegeven voor LMWH boven ongefractioneerde heparine. Bij een aantal vrouwen treden lokale subcutane infiltraten op de toedieningsplaatsen van LWMH op. Omzetting naar andere LMWH kan dan aangewezen zijn. Er kan worden overwogen de LMWH eenmaal daags te doseren indien 2 maal daags om bijwerkingen (lokale spuitinfiltraten en/of hematomen) niet acceptabel is voor een patiënte. Aanbevelingen 1. Patiënten met objectief aangetoonde veneuze trombo-embolie in de zwangerschap dienen behandeld te worden met heparine, waarbij de voorkeur uitgaat naar LMWH in een tweemaaldaagse dosering aangepast aan het gewicht. (graad 1C+) 2. Vrouwen die worden behandeld voor VTE met LMWH dienen 24 uur voor de bevalling of (electieve) sectio caesarea de LMWH te staken. (graad 1C) 3. In de zwangerschap worden bij voorkeur geen VKA gegeven voor de behandeling van VTE. Indien toch wordt besloten tot behandeling met VKA mogen deze niet in de 6e tot de 16e week en niet na 36e zwangerschapsweek gegeven worden. (graad 1C) 4. Aanbevolen wordt om bij vrouwen, die voor een zwangerschap VKA gebruiken als behandeling van VTE, en die een zwangerschap nastreven, fenprocoumon om te zetten in acenocoumarol. Zodra de vrouw over tijd is dient zij een zwangerschapstest te verrichten. (graad 1C) 5. De antistollingsbehandeling dient bij een VTE opgetreden tijdens de zwangerschap tenminste tot 6 weken post partum te worden gecontinueerd. (graad 1C+) Literatuur 1.

25

2. 3.

Toglia MR, Weg JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med. 1996 Jul 11;335(2):108-14 Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K.Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol. 1999 Oct;94(4):595-9 Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year populationbased study. Ann Intern Med. 2005 Nov 15;143(10):697-706


145

4.

5

5. 6.

7.

10 8. 9.

15 10. 11.

20 12.

13.

25 14.

30

15.

35

6.2

40

45

Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl):627S-644S NVOG richtlijn # 51. Diepe veneuze trombose, longemboli en zwangerschap. www.nvog.nl Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A metaanalysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1999 May 18;130(10):800-9. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing lowmolecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med. 2000 Jan 24;160(2):181-8 Ginsberg JS, Kowalchuk G, Hirsh J, Brill-Edwards P, Burrows R. Heparin therapy during pregnancy. Risks to the fetus and mother. Arch Intern Med. 1989 Oct;149(10):2233-6. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. 2005 Jul 15;106(2):401-7. Ensom MH, Stephenson MD. Low-molecular-weight heparins in pregnancy. Pharmacotherapy. 1999 Sep;19(9):1013-25. Stone SE, Morris TA. Pulmonary embolism during and after pregnancy. Crit Care Med. 2005 Oct;33(10 Suppl):S294-300. Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Tormene D, Friederich PW, Girolami B, et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost. 1999 Feb;81(2):198-202. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, Kelton JG. Heparininduced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med. 1995 May 18;332(20):1330-5. Wesseling J, Van Driel D, Smrkovsky M, Van der Veer E, Geven-Boere LM, Sauer PJ, Touwen BC. Neurological outcome in school-age children after in utero exposure to coumarins. Early Hum Dev. 2001 Jul;63(2):83-95 Bank I, Mac Gillavry MR, Brandjes DP, Buller HR. Does the location of deep venous thrombosis of the leg determine the risk of the post-thrombotic syndrome? J Thromb Haemost. 2003 Sep;1(9):2058-9.

Behandeling veneuze trombo-embolie bij kinderen

Inleiding Pediatrische veneuze trombose is meestal een secundaire complicatie van een onderliggende aandoening, zoals congenitaal cor vitium, maligniteit, ondervulling of infectie. De centraal veneuze catheter is de belangrijkste risicofactor; bij meer dan 90% van de neonaten en meer dan 50% van de oudere kinderen zijn veneuze trombi catheter gerelateerd(1-3). Door een verhoogd gebruik van centraal veneuze catheters en een toenemend aantal pediatrische patiënten met chronische ziekten zal de incidentie van veneuze trombose waarschijnlijk toenemen, waardoor meer pediatrische patiënten antistollingstherapie nodig zullen hebben. Specifieke richtlijnen voor deze leeftijdsgroep tav behandeling van veneuze trombose zijn noodzakelijk om een aantal redenen, zoals een verschillende epidemiologie van veneuze

146


5

trombose bij neonaten/kinderen en volwassenen, een dynamisch en zich ontwikkelend hemostatisch systeem, en een leeftijdsafhankelijke distributie, binding en klaring van antistollingsmedicatie. Bij pediatrische patiënten zijn slechts enkele gerandomiseerde interventie studies verricht, zodat de aanbevelingen veelal berusten op de studies bij volwassenen en ongecontroleerde studies en case-reports bij kinderen. 6.2.1 Behandeling veneuze trombo-embolie –algemeenWetenschappelijke onderbouwing

10

15

20

25

30

35

40

Neonaten Symptomen en complicaties van neonatale veneuze trombi zijn een pijnlijk gezwollen ledemaat, vena cava superior syndroom, respiratoire klachten als gevolg van longembolieën, chylothorax, chylopericardium, en een onbegrepen trombopenie. Slechts case-reports en caseseries melden over de behandeling van neonatale veneuze trombi. Zowel de soort als duur van de behandeling varieert. Bij het merendeel van de neonaten wordt de catheter verwijderd, al dan niet voorafgegaan of gevolgd door antistollingstherapie zoals ongefractioneerde heparine en laag-moleculair-gewicht heparine (LMWH), of trombolytica. De belangrijkste complicatie van antistollingstherapie bij neonaten is een bloeding. In de Nederlandse registratie studie (n=47 neonaten) vonden bloedingen plaats bij 2 van de 14 (14%) neonaten behandeld met trombolytica en bij 1 van de 28 (3.5%) neonaten behandeld met vitamine K antagonisten. Het gebruik van ongefractioneerde heparine en LMWH veroorzaakte geen bloedingen(3). De ernst van de bloedingen werd echter niet geregistreerd. Case reports doen melding van het optreden van longembolieën, recidief trombose en het post trombotisch syndroom bij neonaten met veneuze trombose. Er zijn echter geen precieze data beschikbaar over de incidentie van deze complicaties. Kinderen> 2 maanden Er is 1 multicenter gerandomiseerde studie verricht naar de behandeling van veneuze trombose bij kinderen. In de REVIVE trial werden kinderen met een eerste veneuze trombose gerandomiseerd voor ongefractioneerde heparine en vitamine K antagonisten voor 3 maanden of LMWH (Reviparine) voor 3 maanden. Recidief trombose en grote bloedingen traden op bij 2 van de 36 patiënten (5.6%) en 5 van de 40 patiënten (12.5%) in respectievelijk de LMWH groep en heparine/vitamine K antagonisten groep.(4). Door problemen met de inclusie werd de studie voortijdig afgebroken en had daardoor onvoldoende bewijskracht. Een review van cohort studies laat zien dat LMWH tenminste even veilig en effectief is als ongefractioneerde heparine/vitamine K antagonisten voor de behandeling van veneuze trombo-embolie bij kinderen > 2 maanden(5). Registratie en follow-up studies tonen aan dat de mortaliteit bij kinderen ten gevolge van veneuze trombose ongeveer 1 tot 4% is(6-8). Recidief trombose treedt op 5.6 – 11% van de kinderen(4;6-8). Milde post trombotische klachten worden gevonden bij 65 - 70% van de kinderen met veneuze trombose(8;9).


147

5

10

15

Overige overwegingen Gezien de ernst van de symptomen en de potentiële complicaties die kunnen optreden bij symptomatische neonatale veneuze trombose is antistollingstherapie in deze leeftijdsgroep geïndiceerd. De behandeling dient per patiënt bepaald te worden, waarbij de voor- en nadelen (met name bloedingen) van de in te stellen behandeling afgewogen worden. Om de antistollingsbehandeling bij neonaten te uniformeren in Nederland adviseren de auteurs om symptomatische veneuze trombose bij neonaten minimaal 3 maanden te behandelen met antistollingsmiddelen. In navolging van het beleid bij kinderen > 2 maanden bestaat de initiële therapie uit LMWH of ongefractioneerde heparine. Vervolgbehandeling kan bestaan uit LMWH of vitamine K antagonisten. LMWH heeft de voorkeur, daar de behandeling van jonge zuigelingen met vitamine K antagonisten problematisch kan zijn. (zie hoofdstuk 3.3) De totale duur van de behandeling van veneuze trombose bij neonaten en kinderen is afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt. (zie hoofdstuk 1.4.1) Aanbevelingen 1. De antistollingsbehandeling bij neonaten en kinderen > 2 maanden met veneuze trombo-embolie bestaat initieel uit ongefractioneerde heparine of LMWH. (Neonaten: graad 2C, kinderen: graad 1C+) 2. Vervolgtherapie vindt plaats middels vitamine K antagonisten of LMWH. Bij jonge zuigelingen t/m 6 maanden gaat de voorkeur uit naar LMWH, omdat het geven van vitamine K antagonisten problematisch kan zijn in deze leeftijdsgroep. (Neonaten: graad 2C, kinderen: graad 1C+) 3. De duur van de antistollingsbehandeling is minimaal 3 maanden en afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt. (graad 2C)

6.2.2 Initiele behandeling met heparine Wetenschappelijke onderbouwing 20

25

30

Laag moleculair gewicht heparine Potentiële voordelen van LMWH ten opzichte van ongefractioneerde heparine voor de behandeling van veneuze trombose bij pediatrische patiënten zijn subcutane toediening, en de betere biologische beschikbaarheid. In Nederland zijn LMWH’s niet officieel geregistreerd voor kinderen in verband met gebrek aan grote effectiviteit- en veiligheidsstudies. Wel zijn er een aantal cohort studies verricht naar de doseringen van LMWH die nodig zijn om in pediatrische patiënten therapeutische anti-Xa waarden te bereiken(10-13) Zuigelingen jonger dan 3 maanden of minder dan 5 kg hebben meer LMWH nodig dan oudere kinderen. (zie tabel 1) Een review van deze cohort studies laat zien dat LMWH veilig en effectief is voor de initiële behandeling van veneuze trombose bij kinderen(5) Monitoring van LMWH vindt plaats dmv de anti-Xa spiegel. Therapeutische anti-Xa spiegels voor pediatrische patiënten worden geëxtrapoleerd van aanbevelingen voor volwassenen. De anti-Xa spiegel dient 4 uur na subcutane toediening te worden afgenomen.

148


De streefwaarde is bij eenmaal daagse toediening tussen de 1.0 en 2.0 IE/ml en bij tweemaal daagse toediening tussen 0.5 en 1.0 IE/ml.

5

10

15

Overige overwegingen LMWH kan behalve voor initiële therapie, ook gebruikt worden voor vervolgbehandeling van veneuze trombose(4). Bij jonge zuigelingen heeft LMWH zelfs de voorkeur boven orale anticoagulantia (zie 3.3). Ook bij kinderen met een maligniteit en chemotherapie, heeft LMWH veelal de voorkeur, omdat antistollingstherapie met LMWH makkelijk onderbroken kan worden bij ingrepen zoals lumbaal puncties. Daar de meeste pediatrische patiënten met veneuze trombo-embolie onderliggende aandoeningen hebben wordt in de literatuur geadviseerd om bij hen anti-Xa spiegels te controleren totdat de spiegel in de therapeutische range ligt. Zuigelingen nemen snel toe in gewicht en kunnen ”uit de dosis” groeien. Bij hen is het zinvol om de anti-Xa spiegel vervolgens 1 x per maand te controleren. Ook bij patiënten met een verminderde kreatinineklaring wordt geadviseerd om regelmatig anti-Xa te controleren in verband met mogelijke cumulatie(14). Aanbevelingen 1. LMWH kan zowel voor initiële- als voor vervolgbehandeling gebruikt worden bij jonge zuigelingen (Graad 2C) en kinderen met veneuze trombose (graad 1C+). 2. Indien veneuze trombose wordt behandeld met LMWH wordt geadviseerd om te streven naar een therapeutische anti-Xa spiegel tussen 0.5 – 1.0 IE/ml bij tweemaal daagse toediening en 1.0 – 2.0 IE/ml bij eenmaal daagse toediening in een bloedmonster dat 4 uur is afgenomen na een subcutane LMWH injectie.(Neonaten: graad 2C, kinderen: graad 1C+) 3. De anti-Xa spiegel dient gecontroleerd te worden totdat hij in de therapeutische range ligt. Bij zuigelingen en patiënten met een verminderde kreatinineklaring wordt geadviseerd vervolgens de anti-Xa spiegel minimaal 1x per maand te controleren. (graad 2C)

20

Tabel 1. Dosis LMWH voor behandeling van veneuze trombose bij kinderen Leeftijd

Nadroparine (13)

Enoxaparine (11)

Dalteparine (12)

Tinzaparine (10)

0 – 2 mnd 2 – 12 mnd 1 – 5 jaar 5 – 10 jaar 10 – 16 jaar

90-120 IE/kg sc. 2dd 85.5 IE/kg sc. 2dd 85.5 IE/kg sc. 2dd 85.5 IE/kg sc. 2dd 85.5 IE/kg sc. 2dd

1.5 mg/kg sc. 2dd 1.0 mg/kg sc. 2dd 1.0 mg/kg sc. 2dd 1.0 mg/kg sc. 2dd 1.0 mg/kg sc. 2dd

129± 43 IE/kg sc. 1dd 129± 43 IE/kg sc. 1dd 129± 43 IE/kg sc. 1dd 129± 43 IE/kg sc. 1dd 129± 43 IE/kg sc. 1dd

275 IE/kg sc. 1dd 250 IE/kg sc. 1dd 240 IE/kg sc. 1dd 200 IE/kg sc. 1dd 175 IE/kg sc. 1dd


149

5

10

15

20

25

30

35

Intraveneuze ongefractioneerde heparine Wetenschappelijke onderbouwing Naast LMWH kan ook ongefractioneerde heparine gebruikt worden voor de initiële behandeling van veneuze trombose bij kinderen. Een prospectief cohort onderzoek toont aan dat een oplaad dosis van 75 tot 100 IE/kg noodzakelijk is om therapeutische APTT waarden te bereiken in 90% van de patiënten. De onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: zuigelingen tot 2 maanden oud hebben een hogere onderhoudsdosis (gemiddeld 28 IE/kg/uur) nodig dan kinderen ouder dan 1 jaar (gemiddeld 20 IE/kg/uur) om een therapeutische APTT te verkrijgen. Dit komt doordat de klaring van ongefractioneerde heparine bij neonaten sneller is dan bij grote kinderen door een groter verdelingsvolume(15) Voor dosisaanpassingen van ongefractioneerde heparine is een gevalideerd nomogram beschikbaar(16) Bij pediatrische patiënten vindt monitoring van ongefractioneerde heparine plaats middels APTT. De therapeutische range van APTT wordt geëxtrapoleerd van aanbevelingen voor de therapeutische range van APTT bij volwassenen in verband met gebrek aan pediatrische studies. Elk laboratorium moet de therapeutische APTT range standaardiseren zodat hij gekoppeld is aan een plasma heparine spiegel van 0.3 – 0.7 IE/ml anti-Xa activiteit met de amidolytische assay. In het prospectieve cohort onderzoek correleerde bij ongeveer 70% van de pediatrische patiënten de APTT goed met therapeutische heparine concentraties(15) Aanbevelingen 1. Indien veneuze trombo-embolie initieel behandeld wordt met ongefractioneerde heparine dient na een oplaaddosis van 75 IE/kg (max. 5000 IE) in 10 minuten intraveneus gestart te worden met een onderhoudsdosis van 28 IE/kg/uur bij zuigelingen tot 1 jaar en met een dosis van 20 IE/kg/uur bij oudere kinderen. (graad 1C+) 2. Er dient gestreefd te worden naar een therapeutische APTT range, overeenkomend met heparine spiegels van 0.3 – 0.7 IE/ml anti-Xa activiteit. (Neonaten: graad 2C, kinderen: graad 1C+)

6.2.3 Trombolyse VTE bij kinderen Wetenschappelijke onderbouwing Verschillende case reports en kleine case series beschrijven succesvolle trombolyse in neonaten en kinderen met veneuze trombose(17-19). Echter, grote prospectieve klinische studies ontbreken die de effectiviteit en veiligheid van trombolytica met andere anticoagulantia vergelijken. Ook zijn er geen studies die de effectiviteit, veiligheid en de kosten van de drie verschillende trombolytica onderling vergelijken bij kinderen. In de meeste centra wordt r-tPA gebruikt in verband met fibrine specificiteit, lage immunogeniciteit en betere oplossing van het stolsel in vitro in vergelijking met urokinase en streptokinase. Streptokinase kan allergische reacties veroorzaken. Het belangrijkste nadeel van het gebruik van trombolytica is het risico op bloedingen. Een retrospectieve case serie meldde bloedingen bij 54 van de 80 patiënten (68%) die 0.5

150


mg/kg/uur r-tPA kregen gedurende 6 uur. Bij 31 patiënten (39%) was een bloedtransfusie noodzakelijk(20). Een kleine prospectieve studie meldde bloedingen waarvoor transfusie noodzakelijk was bij 2 van de 20 patiënten (10%), die 0.5 mg/kg/uur r-tPA kregen gedurende 6 uur. 6 patiënten hadden kleine bloedingen (30%)(21). 5

10

Overige overwegingen Aangezien de meeste veneuze trombo-emboliën bij pediatrische patiënten adequaat behandeld kunnen worden met heparine en eventueel vitamine K antagonisten, er weinig onderzoek met trombolytica bij pediatrische patiënten alsmede bij volwassenen verricht is en het risico op bloedingen met trombolytica hoog lijkt, dient trombolyse alleen gegeven te worden indien er sprake is van een levensbedreigende trombus of een trombus dat een ledemaat of orgaan bedreigt. Tabel 2. Trombolytica bij kinderen(22) r-tPA Urokinase Streptokinase

Bolus geen 4400 IE/kg iv. 2000 IE/kg iv.

Onderhoudsdosis 0.1 – 0.5 mg/kg/uur voor 6 uur 4400 IE/kg/uur voor 6-12 uur 2000 IE/kg/uur voor 6-12 uur

15 Aanbeveling Voor zowel neonaten als oudere kinderen met veneuze trombo-embolie wordt afgeraden hen te behandelen met trombolytica, tenzij er sprake is van een levensbedreigende trombus dan wel een trombus dat een ledemaat of orgaan bedreigt. (graad 2C)

20

25

30

6.2.4. Lange termijn behandeling VTE Wetenschappelijke onderbouwing Voor de vervolgbehandeling van veneuze trombose zijn er in Nederland 2 vitamine K antagonisten beschikbaar: acenocoumarol (T1/2= 8 uur) en phenprocoumon (T1/2= 140 uur). De oplaad -en onderhoudsdosering van acenocoumarol, alsmede een nomogram voor dosisaanpassingen, werd in een prospectieve cohort studie geëvalueerd. Zowel de oplaad- als de onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: jonge kinderen hebben een hogere dosis acenocoumarol nodig dan tieners. De gemiddelde oplaaddosis was 0.16 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.06 mg/kg en 0.05 mg/kg voor respectievelijk kinderen van 2 mnd tot 1 jaar, 1-5 jaar, 6-10 jaar en 11-18 jaar. Bij de 93 onderzochte patiënten traden geen grote bloedingen op tijdens de gehele behandeling(23). Er zijn geen studies beschikbaar waarbij de oplaaddosis van phenprocoumon bij kinderen werd onderzocht. Praktijkervaring leert dat voor phenprocoumon dezelfde oplaaddosis als welke gebruikt wordt voor acenocoumarol gehanteerd kan worden. De startdosis dient verlaagd te worden bij leveren nieraandoeningen en soms bij comedicatie(24).

35


151

5

10

15

Overige overwegingen In navolging van het beleid bij volwassenen worden orale anticoagulantia gestart op dag 1. Heparine (LMWH of ongefractioneerde heparine) dient minstens 5 dagen te worden gecontinueerd en kan worden gestaakt indien de INR 2 dagen boven de 2.0 is. Therapeutische INR ranges voor pediatrische patiënten worden geëxtrapoleerd van aanbevelingen voor volwassen therapeutisch INR ranges, in verband met gebrek aan pediatrische studies. Voor de behandeling van veneuze trombo-embolie bij kinderen bedraagt de therapeutische range INR 2.0 tot 3.0(25) Een nomogram voor dosisaanpassingen is beschikbaar(16). Het behandelen van jonge zuigelingen met veneuze trombo-embolie met vitamine K antagonisten is moeilijk en frequente INR controles zijn noodzakelijk in verband met de onderliggende ziekten, en de frequente veranderingen in co-medicatie en voeding met verschillende hoeveelheden vitamine K. Vitamine K antagonisten zijn slechts beschikbaar in tabletvorm. Verder is er weinig bekend over de veiligheid en effectiviteit van vitamine K antagonisten bij neonaten. Indien het afnemen van veneus bloed moeizaam is, kan voor het meten van de INR gebruik gemaakt worden van een “point of care” monitor. Twee point of care monitors (CoaguChek en Protime Microcoagulation) zijn bij pediatrische patiënten onderzocht en beide bleken acceptabel en betrouwbaar(26;27).

20 Aanbevelingen 1. Indien veneuze trombo-embolie wordt behandeld met vitamine K antagonisten wordt geadviseerd te starten met een leeftijdsafhankelijke oplaaddosis. Bij ernstige leveren nieraandoeningen en soms co-medicatie dient gestart te worden met een lagere dosis. (graad 2C) 2. Vitamine K antagonisten worden gestart op dag 1. Heparine therapie kan gestaakt worden na minimaal 5 dagen en indien de INR 2 opeenvolgende controles in de therapeutische range is. (graad 1C+) 3. Voor de behandeling van veneuze trombo-embolie dient is de therapeutische range INR 2,0 tot 3,0 (graad 1C+) 4. De auteurs adviseren terughoudend te zijn met vitamine K antagonisten bij behandeling van veneuze trombo-embolie bij jonge zuigelingen (t/m 6 maanden). Als alternatief wordt geadviseerd om LMWH te geven. (graad 2C)

Tabel 3. Oplaaddosis vitamine K antagonisten(23) Leeftijd

Oplaaddosis: Acenocoumarol /phenprocoumon

< 1 jaar 1-5 jaar > 5 jaar

0.15 mg/kg po 0.1 mg/kg po 0.05 mg/kg po

25

152


5

10

15

20

6.2.5 Niet medicamenteuze therapie VTE Compressie therapie Wetenschappelijke onderbouwing Twee cohort studies die een gestandaardiseerde scoringslijst gebruiken voor het meten van post trombotische klachten laten zien dat milde en matige klachten voorkwamen bij respectievelijk 52-61% en 9-13% van de kinderen na symptomatische diepe veneuze trombose(8;9). Geen van de kinderen ontwikkelde een ulcus. Kuhle et al. toonde aan dat kinderen met post trombotische klachten grotere trombi hadden die aanwezig bleven na therapie dan kinderen zonder klachten. Overige overwegingen Onderzoek bij volwassenen heeft het preventieve effect van therapeutische elastische kousen aangetoond(28;29). Het lijkt gerechtvaardigd om bij kinderen in navolging van het beleid bij volwassenen het dragen van therapeutische elastische kousen te adviseren na een diepe veneuze trombose ter preventie van het post trombotisch syndroom. Met name indien er klachten van een post trombotisch syndroom aanwezig zijn, is een therapeutische elastische kous geïndiceerd. (zie hoofdstuk 2.5) Aanbeveling Kinderen dienen na diepe veneuze trombose gedurende minimaal 2 jaar een therapeutische elastische kous te dragen. (graad 2C) Literatuur (1)

25 (2) (3)

30 (4)

35

(5) (6)

40

(7)

Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994 Mar 1;83(5):1251-7. Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995 Nov;96(5 Pt 1):939-43. van Ommen CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001 Nov;139(5):676-81. Massicotte P, Julian JA, Gent M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin compared to heparin and coumadin for the treatment of venous thromboembolic events in children: the REVIVE trial. Thromb Res 2003 Jan 25;109(2-3):85-92. Sutor AH, Chan AKC, Massicotte P. Low-molecular-weight heparin in pediatric patients. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2004 Feb;30:31-9. Massicotte MP, Dix D, Monagle P, Adams M, Andrew M. Central venous catheter related thrombosis in children: analysis of the Canadian Registry of Venous Thromboembolic Complications. J Pediatr 1998 Dec;133(6):770-6. Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res 2000 Jun;47(6):763-6.


153

(8)

(9)

5 (10) (11)

10

(12)

(13)

15

(14) (15) (16)

20 (17) (18)

25 (19) (20)

30 (21) (22)

35 (23) (24)

40

(25)

(26)

45 (27)

154

van Ommen CH, Heijboer H, van den Dool EJ, Hutten BA, Peters M. Pediatric venous thromboembolic disease in one single center: congenital prothrombotic disorders and the clinical outcome. J Thromb Haemost 2003 Dec;1(12):2516-22. Kuhle S, Koloshuk B, Marzinotto V, Bauman M, Massicotte P, Andrew M, et al. A cross-sectional study evaluating post-thrombotic syndrome in children. Thromb Res 2003;111(4-5):227-33. Kuhle S, Massicotte P, Andrew M, Dinyari M, Marzinotto V, Mitchell D, et al. A dose finding study of tinzaparin in pediatric patients. Blood 2002 Nov 16;100(11):279A. Massicotte P, Adams M, Marzinotto V, Brooker LA, Andrew M. Low-molecular-weight heparin in pediatric patients with thrombotic disease: a dose finding study. J Pediatr 1996 Mar;128(3):313-8. Nohe N, Flemmer A, Rumler R, Praun M, Auberger K. The low molecular weight heparin dalteparin for prophylaxis and therapy of thrombosis in childhood: a report on 48 cases. European Journal of Pediatrics 1999 Dec;158:S134-S139. van Ommen C, Peters M. Clinical experience with nadroparin in pediatric patients with venous thrombosis. Journal of thrombosis and haemostasis 2005. Duplaga BA, Rivers CW, Nutescu E. Dosing and monitoring of low-molecular-weight heparins in special populations. Pharmacotherapy 2001 Feb;21(2):218-34. Andrew M, Marzinotto V, Massicotte P, Blanchette V, Ginsberg J, Brill-Edwards P, et al. Heparin therapy in pediatric patients: a prospective cohort study. Pediatr Res 1994 Jan;35(1):78-83. Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in children. Chest 1995 Oct;108(4 Suppl):506S-22S. Wever MLG, Liem KD, Geven WB, Tanke RB. Urokinase therapy in neonates with catheter related central venous thrombosis. Thromb Haemost 1995 Feb;73(2):180-5. Beitzke A, Zobel G, Zenz W, Gamillscheg A, Stein JI. Catheter-directed thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute pulmonary embolism after fontan operation. Pediatr Cardiol 1996 Nov;17(6):410-2. Leaker M, Massicotte MP, Brooker LA, Andrew M. Thrombolytic therapy in pediatric patients: a comprehensive review of the literature. Thromb Haemost 1996 Aug;76(2):132-4. Gupta AA, Leaker M, Andrew M, Massicotte P, Liu L, Benson LN, et al. Safety and outcomes of thrombolysis with tissue plasminogen activator for treatment of intravascular thrombosis in children. J Pediatr 2001 Nov;139(5):682-8. Browne M, Newall F, Campbell J. Thrombolytic therapy with tissue plasminogen activator (tPA), analysis of safety and outcome in children. J Thromb Haemost 1(suppl), 1488. 2003. Monagle P, Chan A, Massicotte P, Chalmers E, Michelson AD. Antithrombotic therapy in children: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):645S-87S. Bonduel M, Sciuccati G, Hepner M, Torres AF, Pieroni G, Frontroth JP, et al. Acenocoumarol therapy in pediatric patients. Journal of thrombosis and haemostasis 2003 Aug;1(8):1740-3. Coumarinederivaten. In: van Loenen A.C., editor. Farmacotherapeutisch kompas 2005.Utrecht: Roto Smeets Utrecht; 2005. p. 247-9. Streif W, Andrew M, Marzinotto V, Massicotte P, Chan AKC, Julian JA, et al. Analysis of warfarin therapy in pediatric patients: A prospective cohort study of 319 patients. Blood 1999 Nov 1;94(9):3007-14. Marzinotto V, Monagle P, Chan A, Adams M, Massicotte P, Leaker M, et al. Capillary whole blood monitoring of oral anticoagulants in children in outpatient clinics and the home setting. Pediatr Cardiol 2000 Jul;21(4):347-52. Massicotte P, Marzinotto V, Vegh P, Adams M, Andrew M. Home monitoring of warfarin therapy in children with a whole blood prothrombin time monitor. J Pediatr 1995 Sep;127(3):389-94.


5

10

15

20

25

30

(28) Brandjes DPM, Büller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H, et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997 Mar 15;349(9054):759-62. (29) Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004 Aug 17;141(4):249-56.

6.3 Behandeling oppervlakkige tromboflebitis Wetenschappelijke onderbouwing Oppervlakkige tromboflebitis, in het kort ‘tromboflebitis’genoemd, is een aseptische ontstekingsreactie ten gevolge van trombusvorming in een oppervlakkige vene. Voor de behandeling is het onderscheid tussen de secundaire en de primaire variant van belang. Bij de secundaire vorm gaat het om een tromboflebitis ten gevolge van een intraveneuze katheter of infuus. Dit is een lokale ontsteking zonder risico van trombo-embolische complicaties. Bij de primaire vorm gaat het om een tromboflebitis zonder dat er een directe oorzaak voor aan te wijzen is. In de Engelstalige literatuur spreekt men zowel over ‘superficial thrombophlebitis’ als over ‘superficial venous thrombosis’. In 60-70% van de gevallen betreft het een patiënt met varices of veneuze insufficiëntie(1;2). De incidentie in de huisartsenpraktijk wordt geschat op 2-3 per duizend per jaar en neemt toe vanaf het 25e levensjaar. Bij mensen ouder dan 65 jaar is de incidentie 5-8 per duizend per jaar(1;3;4). Meestal treedt spontane genezing binnen enkele weken op(3). Achter een tromboflebitis kan soms een diepe veneuze trombose (DVT) schuilgaan, maar cijfers over niet-geselecteerde patiëntenpopulaties ontbreken. Onder voor diagnostiek verwezen patiënten bleek in 6 resp. 9 % van de gevallen van tromboflebitis gelijktijdig een - asymptomatische - DVT aanwezig te zijn(5;6). Het risico van het later ontstaan van een nieuwe DVT of longembolie (PE) bij patiënten met een tromboflebitis wordt in overzichtsartikelen zeer wisselend opgegeven: DVT 5-44%, PE 1-34%(6;7;8). Meestal betrof dit een asymptomatische uitbreiding naar het diepe veneuze systeem. Daarnaast ligt dit risico bij patiënten uit de eerstelijnszorg aan de onderkant van deze range(5). In een recent historisch cohortonderzoek in de Nederlandse huisartspraktijk werden alle gevallen van spontane oppervlakkige tromboflebitis die optraden in een periode van 8 jaar bij 34 huisartsen gedurende een half jaar gevolgd (n=185). Er werden slechts 5 gevallen van DVT en 1 PE (samen 3%) gevonden(9).

35

40

6.3.1 Behandeling van infuustromboflebitis (ITF) Wetenschappelijke onderbouwing Uit studies naar medicamenteuze behandelingen voor ITF blijkt dat ontstekingsverschijnselen (incl. pijn) van infuustromboflebitis gemiddeld sneller verdwijnen m.b.v. heparinoïdcreme (1dd), diclofenacgel 1% (3dd) of oraal diclofenac (2dd 75mg) in vergelijking met placebo of geen behandeling(10-13). Nitroglycerinegel is niet vergeleken met placebo, maar is mogelijk beter dan heparinoïdcreme m.b.t. het verminderen van ontstekingsverschijnselen(14).


155

5

10

15

20

25

30

35

Overige overwegingen m.b.t. behandeling van infuustromboflebitis In Nederland is heparinoïdcreme geregistreerd als hulpmiddel bij de behandeling van tromboflebitis (1-3dd aanbrengen) en verkrijgbaar als zelfzorggeneesmiddel. Studies over andere NSAIDs dan diclofenac ontbreken, maar het is aannemelijk dat de effecten van oraal diclofenac generaliseerbaar zijn naar andere eerstekeus-NSAIDs (ibuprofen en naproxen). Diclofenacgel en nitroglycerinezalf zijn in de vorm van magistrale bereidingen verkrijgbaar. Nitroglycerine is in de vorm van een pleister (Transiderm Nitro-5) geregistreerd voor de profylaxe van flebitis. Aanbevelingen m.b.t. behandeling van infuustromboflebitis Bij patiënten met verschijnselen van infuustromboflebitis kan gedurende 2-6 dagen lokaal heparinoïdcreme (1-3dd), NSAID-gel (3dd) of nitroglycerinezalf (1dd) of, indien er geen contraindicaties zijn, een oraal NSAID gedurende minimaal 2 dagen overwogen worden om verschijnselen van pijn en ontsteking te verminderen. (graad 2B)

6.3.2 Behandeling van spontane oppervlakkige tromboflebitis Wetenschappelijke onderbouwing Voor spontane oppervlakkige tromboflebitis zijn diverse behandelingen beschreven, waaronder lokaal heparinoïdcreme, lokale heparinegelspray, lokaal NSAID-gel, oraal NSAID, orale anticoagulantia (vitamine K antagonisten, VKA), UFH in vaste resp. aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering, LMWH in vaste resp. aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering, chirurgie (saphenofemorale ligatie cq. disconnectie resp. volledige stripping) voornamelijk bij tromboflebitis van de proximale v. saphena magna) en compressieve bandages en kousen(2;1520) . In 4 studies werd aan alle interventiegroepen tevens compressieve kousen of bandages voorgeschreven(15-18); in 2 hiervan fungeerde de ‘alleen compressie groep’ als controlegroep. Daardoor zijn vergelijkingen mogelijk t.o.v. deze ‘nulgroep’ voor NSAIDs, LMWH, UFH, VKA en chirurgie(15;16). In de andere onderzoeken worden behandelingen met elkaar vergeleken. In deze studies blijkt het risico van uitbreiding tot in het diepe veneuze systeem en longembolisatie binnen 3-6 maanden over het algemeen enkele procenten (0-8%) te zijn, ongeacht óf en welke behandeling (medicamenteus, chirurgisch, compressie) wordt toegepast(2;-19). Het risico van lokale uitbreiding of recidief tromboflebitis binnen 3 maanden is kleiner bij medicamenteuze behandeling met oraal NSAID (12%(15)), en LMWH in profylactische of therapeutische dosering (1.3%(16) resp.12%(15)) in combinatie met compressieve bandages of kousen, dan bij behandeling met compressieve bandages of kousen alleen (17-29%(15;16)). Daarbij hebben 6-12 dagen LMWH en 6-12 dagen oraal NSAID een vergelijkbaar effect(15;17) en hebben 6-30 dagen vaste lage (profylactische) doseringen LMWH resp. aan het lichaamsgewicht aangepaste hoge (therapeutische) doseringen LMWH eveneens een vergelijkbaar effect (op VTE resp. uitbreiding/recidief tromboflebitis)(2;15). Behandelingen met VKA, UFH resp. chirurgische behandeling hebben t.o.v. compressieve therapie alleen, een minder duidelijke meerwaarde t.a.v. het effect op lokale uitbreiding of recidief(16). Het effect van

156


5

10

15

20

25

30

35

40

behandeling op de lokale ontstekingsverschijnselen van tromboflebitis is niet vergeleken met placebo of compressietherapie alleen. Een kleine, niet-geblindeerde studie stelt dat LMWH beter is dan NSAID(17). In deze studie werd een relatief lage dosering naproxen gebruikt (1dd 500mg). Een dubbelblinde RCT vindt therapeutisch gedoseerd LMWH niet beter dan profylactisch gedoseerd LMWH(2). Van geen enkele behandeling worden ernstige bijwerkingen gemeld en er waren wat dit aspect betreft geen verschillen tussen de diverse behandelmethodes. Overige overwegingen m.b.t. behandeling van spontane oppervlakkige tromboflebitis De kwaliteit van de meeste onderzoeken was matig. Een recente review komt ook tot deze conclusie en beoordeelt slechts 1 studie als goed(15;21). De Vesalio-studie, die een profylactisch met een therapeutisch doseringsregime LMWH met elkaar vergeleek, is ook een goed uitgevoerde studie (dubbelblinde RCT)(2). Alle studies over de behandeling van oppervlakkige tromboflebitis komen uit de specialistische geneeskunde. Het is mogelijk dat patiënten met een ongecompliceerde spontane tromboflebitis aan het onderbeen (‘distale tromboflebitis’) ondervertegenwoordigd zijn in de hierboven vermelde studies. Enkele studies excludeerden zelfs de ‘below knee’groep(18;19). Anderzijds werden, naast patiënten bij wie tevens een (‘occulte’) DVT aanwezig was, ook gevallen van een flebitis nabij de saphenofemorale overgang geëxcludeerd uit de studies. Door deze heterogeniteit is onduidelijk in hoeverre het risico van het optreden van VTE bij oppervlakkige tromboflebitis (0-8%) een onder- of een overschatting is. Van belang is te vermelden dat geen van de onderzochte behandelingen het risico van VTE significant heeft verminderd. Voor behandeling met LMWH geldt, dat zowel bij een korte (8-12 dagen) als een lange behandelduur (30 dagen) de meeste VTE optraden in de periode na het staken van de therapie(2;15). Het risico van uitbreiding van de tromboflebitis of het optreden van een recidief tromboflebitis was verminderd door behandeling met NSAIDs (6-12 dagen) resp. LMWH (in profylactische en therapeutische dosering, varierend van 6 tot 30 dagen) t.o.v. compressietherapie alleen(15;16). Het NSAID tenoxicam(15) is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van artrose, maar heeft een negatief CFH-advies en is bij ouderen gecontraïndiceerd. Gegevens over andere NSAIDs dan tenoxicam en naproxen ontbreken, maar het is aannemelijk dat de effecten generaliseerbaar zijn naar NSAIDs zoals ibuprofen en diclofenac. De verschillende LMWHs die in Nederland verkrijgbaar zijn, zijn niet geregistreerd voor de indicatie ‘oppervlakkige tromboflebitis’. In de hierboven besproken studies over tromboflebitis liepen doseringen (profylactische dosering, therapeutische vaste dosering, therapeutische dosering op basis van lichaamsgewicht) en behandelduur (6-12-30 dagen) nogal uiteen(2;15;17;18). De jongste richtlijn van de ACCP beveelt voor tromboflebitis een behandeling met LMWH gedurende 30 dagen aan(22). Een recente review komt op basis van vrijwel dezelfde studies als hierboven vermeld, tot een aanbeveling conform de ACCP(21). De resultaten m.b.t. NSAIDs worden daarbij genegeerd. Bovendien worden de bevindingen van de Vesalio-studie, waarbij - anders dan in de Stenox-studie- gedurende 30 dagen met LMWH behandeld werd, in deze review niet meegenomen. Ook bij deze relatief lange behandelduur trad VTE (2.5-4.8%) vooral op na beëindiging van de behandeling met LMWH(2). Uit de literatuur werd niet duidelijk Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

157

10

in hoeverre bij (sommige) patiënten met oppervlakkige tromboflebitis volstaan zou kunnen worden met compressieve bandages of kousen. Compressieve therapie vormde in de gerefereerde studies vaak onderdeel van de behandeling, maar gedetailleerde informatie over type compressie ontbrak. In het ‘Hulpmiddelenkompas’ worden bij ‘oppervlakkige trombose’ elastische kousen compressieklasse II of III aanbevolen, afhankelijk van de aanwezigheid van oedeem(23). Bij oedeem kan ook eerst gezwachteld worden, bij ambulante patiënten met een niet-elastisch compressief verband(24). Bij patiënten met een oppervlakkige tromboflebitis is de ervaring dat het aanleggen van compressietherapie met een pelotte (extra druk) ter hoogte van de flebitis een snelle reductie van de pijnklachten geeft. Over dit onderwerp zijn echter geen gerandomiseerde, gecontroleerde studies bekend.

15

Aan de patiënt kan worden uitgelegd, dat de symptomen bij een normaal beloop binnen enkele weken zullen verdwijnen en dat de kans op een VTE erg klein is, met of zonder behandeling. Het doel van een eventuele behandeling is het verminderen van het risico van uitbreiding of recidief van de tromboflebitis.

5

Aanbevelingen m.b.t. behandeling van spontane oppervlakkige tromboflebitis 1. Bij patiënten met een spontane oppervlakkige tromboflebitis van de vena saphena magna valt te overwegen 6-12 dagen te behandelen met een NSAID in een therapeutische dosering, of 6-30 dagen te behandelen met LMWH in een (hoog) profylactische dosering. (graad 2A) 2. Bij patiënten met een spontane oppervlakkige tromboflebitis van het onderbeen valt te overwegen het natuurlijk beloop af te wachten dan wel te behandelen zoals bij een tromboflebitis van de vena saphena magna. (graad 1C) 3. Bij patiënten met verschijnselen van spontane oppervlakkige tromboflebitis van het been kan daarnaast een compressieve bandage of kous overwogen worden. (graad 2B) 4. Bij patiënten met een spontane tromboflebitis van de proximale v. saphena magna (‘above knee’) dan wel tromboflebitis nabij de saphenofemorale overgang zou ook een chirurgische behandeling (ligatie) overwogen kunnen worden. (graad 2B) Literatuur 20

1.

2.

25 3. 4.

30

5.

158

Linden MW van der, Westert GP, de Bakker DH, Schellevis FG. Tweede nationale studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk. Deel 1: Klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Bilthoven: NIVEL/RIVM; 2004. Vesalio investigators group. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb Haemost 2005; 3: 1152-7. Lisdonk EH van de, van den Bosch WJHM, Huygen FJA, Lagro-Janssen ALM (red.). Ziekten in de huisartspraktijk. Derde druk. Maarssen: Elsevier/Bunge; 1999. Lamberts H. In het huis van de huisarts. Verslag van het Transitieproject. Lelystad: Meditekst; 1991. Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A controversial association. Arch Intern Med 1997; 157: 1822-4.


6.

5

7. 8. 9.

10.

10

11.

12.

15 13.

14.

20 15.

16.

25 17.

18.

30 19.

35

20. 21.

40

22.

23. 24.

Blumenberg RM, Barton E, Gelfand ML, Skudder P, Brennan J. Occult deep venous thrombosis complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998; 27(2): 338-343. Pannier F, Rabe E. Notfälle in der Phlebologie. Der Hautarzt 2004; 55: 533-542. Fernandez L. Up To Date: Superficial Phlebitis. UpToDate 13.3, 2005. www.uptodate.com Weert H van, Dolan G, Wichers I, de Vries C, ter Riet G, Büller H. Spontaneous superficial thrombophlebitis: Does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in primary care. J Fam Practice 2006; 55(1): 52-57. Mehta PP, Sagar S, Kakkar VV. Treatment of superficial thrombophlebitis: a randomized, doubleblind trial of heparinoid cream. Br Med J 1975; 3(5984): 614-616. Bergqvist D, Brunkwall J, Jensen N, Persson NH. Treatment of superficial thrombophlebitis. A comparative trial between placebo, Hirudoid cream and piroxicam gel. Ann Chir Gyn 1990; 79(2): 92-96. Vilardell M, Sabat D, Arnaiz JA, et al. Topical heparin for the treatment of acute superficial phlebitis secondary to indwelling intravenous catheter. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54(12): 917-921. Becherucci A, Bagilet D, Marenghini J. Diab M, Biancardi H. Effect of topical and oral diclofenac on superficial thrombophlebitis caused by intravenous infusion. Med Clin Barc 2000; 114(10): 371373. Almenar L, Hernandez M, Gimeno JV, Palencia M, Algarra F. Heparinoids versus nitroglycerin in the treatment of superficial phlebitis. Rev Clin Esp 1993; 193(5): 229-231. Superficial Thrombophlebitis Treated by Enoxoparin Study Group. A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nosteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003; 163: 1657-1663. Belcaro G, Nicolaides AN, Errichi BM, et al. Superficial thrombophlebitis of the legs: a randomized controlled follow-up study. Angiology 1000; 50(7): 523-529. Titon JP, Auger D, Grange P, et al. Therapeutic management of superficial venous thrombosis with calcium nadroparin. Dosage testing and comparison with a non-steroidal anti-inflammatory agent. Angiology 1999; 50(7):523-529. Lozano FS, Almazan A. Low-molecular-weight heparin versus saphenofemoral disconnection for the treatment of above-knee greater saphenous thrombophlebitis: a prospective study. Vasc Endovascular Surg 2003; 37(6): 415-420. Marchiori A, Verlato F, Sabbion P, et al. High versus low doses of unfractionated heparin for the treatment of superficial thrombophlebitis of the leg. A prospective, controlled, randomized study. Haematologica 2002: 87(5): 523-527. Górski G, Szopinski P, Michalak J et al. Liposomal heparin spray: a new formula in adjunctive treatment of superficial venous thrombosis. Angiology 2005; 56: 9-17. Wichers IM, Di Nisio M, Büller HR, Middeldorp M. Treatment of superficial vein thrombosis to prevent deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Haematologica 2005; 90(5): 672-677. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126 (suppl.): 401-428. Hulpmiddelenkompas. http://www.cvzkompassen.nl/hk/ NHG-standaard ulcus cruris venosum. http://nhg.artsennet.nl/

45


159

160


HOOFDSTUK 7. PREVENTIE 7.1

Antitrombotische Therapie bij Percutane Coronaire Interventie

5

10

15

20

25

30

Acetylsalicylzuur Acetylsalicylzuur (ASA) remt het enzym cyclo-oxygenase van de trombocyt irreversibel en daarmee de aanmaak van thromboxaneA2 dat een belangrijke activator van de trombocyt is. Vele patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, gebruiken reeds ASA daar het bewezen heeft vasculaire dood, myocardinfarct en stroke te voorkomen bij stabiel vaatlijden(1). Indien patiënten niet al ASA gebruiken, dient dit voor de PCI gestart. ASA voorkomt trombotische complicaties (myocard infarct en spoed reinterventie) tijdens en vlak na de PCI(2). De enige gecontroleerde studie waarin ASA werd vergeleken met placebo, liet een afname van peri-procedurele infarcten zien (1.2% versus 5.7%)(2). Andere studies waarin de combinatie van ASA en dipyridamole vergeleken werd met placebo lieten ook een afname van peri-procedurele complicaties zien(3,4,5). Na een orale gift is ASA binnen een uur effectief(6) en kan als bolus van ≥ 300-500 mg 2 uur voor de PCI gegeven worden. De optimale startdosis is echter niet bekend. Een hoge dosis van 1500 mg bleek niet effectiever dan een lage dosis van 80 mg(7). Indien een lagere startdosis van 75-100 mg gebruikt wordt, duurt het enkele dagen voordat een maximaal effect bereikt wordt. Hoewel ook de optimale dosering voor een chronische behandeling na PCI niet is onderzocht is een dosering > 100 mg na een acuut coronair syndroom niet effectiever maar geeft wel meer gastrointestinale bloedingen dan een dosering <100 mg(8). In de Clopidogrel CURE-studie was ASA in een dosering van <100 mg net zo effectief ter voorkoming van trombotische gebeurtenissen als een hogere dosering. Het aantal bloedingen nam echter toe wanneer een hogere dosis werd gebruikt (1.9% bij <100 mg ASA, 2.8% bij 101-200 mg ASA, 3.7% bij >200 mg ASA). ASA dient levenslang gecontinueerd na een PCI omdat het effectief is als secundaire preventie ter voorkoming van cardiovasculaire gebeurtenissen (stroke, myocardinfarct, dood)(1). Bij overgevoeligheid voor ASA is clopidogrel een goed alternatief. Bij een hoger risico op maagbloeding dient een proton-pomp remmer te worden toegevoegd(9). Aanbeveling Geadviseerd wordt om tenminste een dag voor de PCI te starten met ≥ 300 mg ASA (graad 1A) en na de PCI een dagelijkse dosering van ≤ 100 mg ASA te gebruiken (ASA bij PCI bij stabiel coronairlijden) (graad 1A). De ASA dient levenslang gecontinueerd te worden.

35

Thienopyridine: Clopidogrel Clopidogrel is een prodrug dat wordt omgezet door de hepatische P450 isoenzymen CYP3A4 and CYP3A5 in een actieve metaboliet. Ongeveer 85% van de drug wordt gehydrolyseerd door esterases tot een inactieve carboxylzuur derivaat, en een klein deel wordt geoxideerd tot een farmacologisch actieve metaboliet. Deze remt irreversibel de binding van ADP aan de P2Y12receptor op de trombocyt en zo de ADP-gemedieerde activatie van de glycoproteine (GP)


161

5

10

15

20

25

30

35

40

IIb/IIIa receptor waarmee de trombocyten aggregeren. Clopidogrel versterkt daarmee de remming van de trombocytenaggregatie door aspirine. Een dosering van 75 mg clopidogrel geeft een piek plasma spiegel van de actieve metaboliet ongeveer 1 uur na inname. De farmacokinetiek van clopidogrel is lineair bij een dosering van 50 tot 150 mg per dag en een steady state wordt bereikt na 3 tot 5 dagen. Om deze reden is het minder effectief in de acute fase. In een hogere dosering van 300 mg is clopidogrel reeds effectief na 6 uur en maximaal na 24 uur(10). Een dosering van 600 mg heeft reeds een maximaal effect na 2 uur(10,11). Een hogere dosering van 900 mg geeft geen snellere of sterkere remming van trombocytenaggregatie dan 600 mg(12). De thienopyridine ticlopidine in combinatie met ASA is in diverse studies effectiever gebleken ter voorkoming van trombotische gebeurtenissen (vooral myocard infarct en/of stent occlusie) na PCI met een stent dan de combinatie van ASA en orale anticoagulantia(13-16). Clopidogrel is net zo effectief als ticlopidine maar heeft minder bijwerkingen en heeft daarom de voorkeur(17-19). In de PCI-CURE studie (n=12562) werden patiënten met ACS gerandomiseerd naar 300 mg clopidogrel gevolgd door 75 mg/dag gedurende 1 jaar dan wel placebo. In totaal ondergingen hiervan 2658 patiënten na gemiddeld 10 dagen een PCI. Na PCI kreeg 80% in beide groepen gedurende 4 weken open label clopidogrel (75 mg dag, geen oplaaddosis). De voorbehandeling met clopidogrel gaf een reductie van het 30 dagen primaire eindpunt cardiovasculaire dood, myocard infarct en spoed revascularisatie (4.5% vs 6.4%, p=0.03). Na gemiddeld 8 maanden was er 31% reductie in cardiovasculaire dood of myocardinfarct(20). In de CREDO studie werden 2116 patiënten (waarvan 2/3 met ACS) gerandomiseerd naar een voorbehandeling met 300 mg clopidogrel of placebo 3-24 uur voor de PCI. Na de PCI kregen beide groepen gedurende 4 weken 75 mg clopidogrel (geen oplaaddosis) waarna de initiële medicatie (clopidogrel of placebo) gedurende 12 maanden gecontinueerd werd. Lange termijn clopidogrel therapie gaf een afname van het gecombineerde eindpunt dood, myocardinfarct en stroke (8.5% vs 11.5%, p=0.02). Met betrekking tot de periprocedurele events werd geconstateerd dat alleen die patiënten die langer dan 6 uur voor de PCI met clopidogrel startten, er baat bij hadden. Een kortere voorbehandeling gaf geen reductie van events rondom de PCI(21). Een post-hoc analyse suggereert zelfs dat er pas voordeel optreedt indien de 300 mg clopidogrel tenminste 15 uur voor de procedure gestart wordt(22). Omdat in de CREDO studie hoofdzakelijk patiënten met ACS werden geincludeerd is het niet zeker dat 12 maanden clopidogrel beter is dan 1 maand voor patiënten die een PCI ondergaan voor stabiel coronairlijden. De optimale startdosering van clopidogrel is eveneens onvoldoende onderzocht. Een kleine gerandomiseerde studie (n=255) suggereert dat een startdosering van 600 mg clopidogrel 4-8 uur voor de PCI effectiever is ter voorkoming van trombotische gebeurtenissen na PCI dan een dosis van 300 mg clopidogrel(21). Heden ten dage wordt bij de meerderheid van de patiënten gebruik gemaakt van Drug-Eluting stents (DES) daar deze het optreden van restenose reduceren in vergelijking met de conventionele bare metal stents (BMS). De vertraagde endothelialisatie van DES zou aanleiding kunnen geven tot meer stent tromboses. Stent trombose leidt tot een myocardinfarct waaraan patiënten kunnen overlijden. Om deze reden is in de studies die de effectiviteit van DES vergeleken met BMS de clopidogrel langer gecontinueerd, namelijk 2-3 maanden na implantatie van een serolimus-eluting stent (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS,) en 3-6 maanden na een paclitaxel-eluting stent (ELUTES, TAXUS-II, TAXUS-IV). Met dit regime van lange termijn

162


clopidogrel therapie is het optreden van stent trombose na DES laag en waarschijnlijk vergelijkbaar aan dat na BMS. Vroegtijdig staken is de belangrijkste risicofactor voor het optreden van stent trombose(24). 5

10

15

Het gebruik van clopidogrel leidt tot meer bloedingen. Zowel in de CURE studie (2.7% versus 3.7%, p=0.001)(25) als ook in de CREDO studie (8.8% versus 6.7%, p=0.07)(21) gaf het gebruik van clopidogrel en aspirine meer majeure bloedingen dan wanneer alleen aspirine werd gebruikt. Deze bloedingen betroffen geen levensbedreigende bloedingen en traden vooral op indien patiënten binnen 5 dagen na het staken van clopidogrel een bypass operatie ondergingen(25). Het risico op bloeding dient dan ook mee te wegen in de beslissing hoelang clopidogrel na een PCI te continueren. Voorafgaande aan een bypass operatie dient de clopidogrel tenminste 5 dagen gestaakt te zijn. Overige overwegingen Bij de afweging hoe lang de clopidogrel therapie gecontinueerd dient te worden, is van belang om de uitgebreidheid van vaatlijden en de kans op een fatale afloop bij stent trombose (hoofdstam stenting, stenting last remaining vessel) in ogenschouw te nemen. Aanbeveling Aanbevolen wordt Clopidogrel tenminste 15 uur) voor de PCI te starten in een dosering van 300 mg naast aspirine (graad 1C). In spoedgevallen dient zo snel mogelijk 600 mg gestart te worden naast aspirine (graad 1C). Clopidogrel dient tenminste 1 maand gecontinueerd na een ongecompliceerde PCI met een BMS voor stabiel coronairlijden (graad 1A). Bij stabiel coronairlijden en een ongecompliceerde PCI met een serolimus-eluting stent wordt aanbevolen clopidogrel tenminste 3 maanden te continueren en na een paclitaxel-eluting stent tenminste 6 maanden (graad 1C). Aanbevolen wordt Clopidogrel 1 jaar te continueren indien de patiënt een PCI ondergaat als behandeling voor ACS (graad 1B). Bij patiënten met een hoog risico op trombotische gebeurtenissen dan wel bij patiënten bij wie een stent trombose fataal kan zijn, wordt aanbevolen de clopidogrel tenminste 1 jaar te continueren (graad 1C).

20

25

30

Ongefractioneerde heparine Ongefractioneerde heparine bindt aan antitrombine en versterkt daarmee de remming van met name trombine en factor Xa. De binding aan antitrombine vindt plaats door een unieke pentasacharide. Het werkt onmiddellijk en heeft een korte halfwaardetijd waardoor het effect na 2-3 uren is uitgewerkt. Er zijn geen placebo gecontroleerde studies die de effectiviteit van heparine bij PCI aantonen. Heparine is onmisbaar ter voorkoming van trombose op de guidewire en in de PCI catheter. De biologische beschikbaarheid is zeer variabel onder andere doordat het bindt aan plasma eiwitten en monitoring van het ontstollende effect is daarom van belang. De dosering tijdens PCI is veelal empirisch (5.000-10.000 IU). Een analyse van 6 gerandomiseerde trials (5216 patiënten) suggereert dat een activated clotting time (ACT) rond de 350 seconden optimaal is ter voorkoming van trombotische complicaties na PCI waarbij het aantal bloedingen niet toeneemt(26). Indien de patiënt additioneel behandeld wordt met een Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

163

5

10

15

20

25

30

35

glycoproteine (GP) IIb/IIIa blokker is een lagere ACT (200 sec) toerijkend(27). Kleine studies tonen aan dat een lagere dosis ook effectief en veilig is (26, 28-30). In de praktijk gebruikt met daarom veelal een dosering van 100 IE/kg en 60 IE/kg in combinatie met een GP IIb/IIIa blokker en wordt de ACT niet gemeten. Heparine dient niet gecontinueerd na een PCI daar het dan geen afname geeft van trombotische gebeurtenissen maar wel leidt tot meer bloedingen(31, 32) . Aanbeveling Ongefractioneerde heparine in een dosering van 100 IU/kg wordt geadviseerd tijdens PCI. Indien de ACT wordt gemeten, is de streefwaarde 350 seconden (graad 1C). Indien de patiënt behandeld wordt met een GP IIb/IIIa blokker is een dosering van 60 IU en een ACT van 200 seconden toereikend toereikend (graad 1B). Ongefractioneerde heparine na een geslaagde PCI is niet geïndiceerd (graad 1A). Laag Moleculair Gewicht Heparine (LMWH’s) LMWH’s binden minder aan plasma eiwitten dan ongefractioneerde heparine waardoor de mate van ontstolling beter te voorspellen is. Ze remmen meer faktor Xa dan thrombine. Ze kunnen als een vaste dosis per kilogram lichaamsgewicht gegeven worden en het meten van het ontstollende effect (anti-factor Xa activiteit) is in het algemeen niet nodig. LMWH’s hebben een lange halfwaarde tijd en kunnen daardoor ook subcutaan worden toegediend. Net als bij ongefractioneerde heparine is de dosering van de LMWH’s empirisch. Een aantal studies waarin het gebruik van LMWH’s bij electieve PCI is getest tonen aan dat LMWH’s effectief en veilig zijn, echter LMWH’s zijn niet bewezen beter dan ongefractioneerde heparine(33). Recente ongepubliceerde data suggereren dat enoxaparine (0.75 mg/kg IV) even effectief is als ongefractioneerde heparine maar minder bloedingen geeft(34). Wanneer patiënten met ACS hoofdzakelijk conservatief behandeld worden, heeft enoxaparine bewezen effectiever te zijn dan ongefractioneerde heparine ter voorkoming van trombotische gebeurtenissen (voornamelijk myocardinfarct)(35). Heden ten dage wordt een vroeg invasieve strategie aanbevolen voor patiënten met ACS en een hoog risico op trombotische gebeurtenissen. In de SYNERGY trial werden 9978 ACS patiënten die gepland waren voor een vroege interventie gerandomiseerd naar ongefractioneerde heparine of enoxaparine. Het gecombineerde eindpunt dood en myocard infarct na 30 dagen kwam even vaak voor in beide groepen (14% vs 14.5%) maar enoxaparine gaf meer majeure bloedingen (9.1% vs 7.6%). De bloedingen ontstonden voornamelijk indien er tijdens de behandeling werd overgestapt op een andere vorm van heparine(36). In de A tot Z studie werden bijna 4000 patiënten met ACS gerandomiseerd naar enoxaparine of ongefractioneerde heparine on-top-of aspirine en aggrastat. Enoxaparine was non-inferieur ter voorkoming van vroege trombotische complicaties aan ongefractioneerde heparine (gecombineerde eindpunt dood, myocardinfarct of refractaire ischemie na 7 dagen 8.4% versus 9.4%, hazard ratio 0.88; 95% betrouwbaarheidsinterval 0.71-1.08). Enoxaparine gaf meer majeure bloedingen (3.0 versus 2.2, p=0.13)(37). Samenvattend heeft ongefractioneerde heparine de voorkeur bij patiënten bij wie een vroeg invasieve strategie wordt gekozen. Indien de patiënt is ingesteld op enoxaparine dient deze gecontinueerd tijdens coronair angiografie en PCI. Indien de procedure wordt uitgevoerd binnen 8 uur na de laatste gift is geen extra enoxaparine nodig. Indien de PCI

164


plaats vindt tussen 8 en 12 uur na de laatste gift, is een extra 0.3 mg/kg enoxaparine IV nodig. Indien de laatste gift meer dan 12 uur voor de PCI plaatsvond, heeft een bolus ongefractioneerde heparine de voorkeur. 5

10

15

20

25

30

Overige overwegingen Een nadeel van LMWH is dat bij bloedingsproblemen het ontstollende effect minder snel ongedaan kan worden gemaakt. Protamine antagoneert de werking van ongefractioneerde heparine direct. Aanbeveling Ongefractioneerde heparine heeft de voorkeur bij patiënten die een electieve PCI ondergaan (graad 1A). Ongefractioneerde heparine heeft de voorkeur bij patiënten met ACS bij wie een vroeg invasieve strategie is gekozen (graad 1B). Indien de patiënt met ACS is ingesteld op enoxaparine wordt aanbevolen deze te continueren tijdens PCI. Indien de procedure wordt uitgevoerd binnen 8 uur na de laatste gift is geen extra enoxaparine nodig. Indien de PCI plaats vindt tussen 8 en 12 uur na de laatste gift, is een extra 0.3 mg/kg enoxaparine IV nodig. Indien de laatste gift meer dan 12 uur voor de PCI plaatsvond, heeft een bolus ongefractioneerde heparine de voorkeur (graad 1C). Glycoproteine IIb/IIIa blokkers Glycoproteine (GP) IIb/IIIa blokkers inhiberen de trombocytenaggregatie door de binding van fibrinogeen en von Willebrand faktor aan de glycoproteïne IIb/IIIa-receptoren van de trombocyten tegen te gaan. Er zijn 3 intraveneuze GP IIb/IIIa blokkers beschikbaar. De GP IIb/IIIa blokkers remmen de trombocytenaggregatie binnen minuten. Abciximab (ReoPro) bindt irreversibel en blijft gedurende enkele dagen gebonden aan de trombocyt. Eptifibatide (Integrelin) en tirofiban (Aggrastat) binden reversibel aan de trombocyt en hebben een korte halfwaarde tijd (2-3 uur). Abciximab lijkt veilig bij patiënten met nierinsufficiëntie, de dosering van tirofiban dient gehalveerd bij een klaring < 30 ml/min en er zijn geen data over het gebruik van eptifibatide bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. In de negentiger jaren hebben een groot aantal studies aangetoond dat de GP IIb/IIIa blokkers (abciximab en eptifibatide) trombotische peri-procedurele complicaties voorkomen bij electieve en spoed PCI(38-42). Dit betrof met name balloon angioplasty studies, stents werden in een minderheid gebruikt. De recentere ISAR-REACT studie laat zien dat de GP IIB/IIIa blokkers geen toegevoegde waarde hebben bij laag risico patiënten die een PCI met stenting ondergaan mits ze adequaat behandeld zijn met clopidogrel en ASA(43). De ISAR-SWEET studie suggereert dat zelfs patiënten met diabetes mellitus geen baat hebben bij de toevoeging van abciximab aan ASA en clopidogrel indien de PCI met stenting wordt verricht voor stabiel coronairlijden(44). Het huidige lage complicatie percentage na electieve PCI maakt dat de GP IIb/IIIa blokkers slechts geïndiceerd zijn bij complexe interventies, gecompliceerde procedure zoals bij (dreigende) occlusie, bij laesies met een zichtbare trombus en bij no/slow flow situaties (bail-out indicaties) hoewel deze indicaties niet prospectief zijn onderzocht. In een directe vergelijking tussen abciximab en tirofiban bij hoog risico electieve PCI trad het primaire 30 dagen eindpunt dood,


165

5

10

15

20

25

30

35

myocardinfarct of spoed reinterventie vaker op in de tirofiban groep (7.6% vs 6.0%, p=0.037)(45). Wellicht was het inferieure effect van tirofiban te wijten aan een te lage dosering. GP IIb/IIIa blokkers zijn ook onderzocht bij patiënten met ACS. Het percentage patiënten dat een PCI onderging in deze ACS studies is laag daar de beslissing om over te gaan tot een interventie overgelaten werd aan de onderzoeker(46,47) of werd ontraden(48). Subanalyses suggereren echter dat met name ACS patiënten met een hoog risico (positieve troponine) bij wie voor een vroeg invasieve strategie wordt gekozen baat hebben bij GP IIb/IIIa blokkers. Recentelijk werden in de ISAR-REACT-II studie 2022 patiënten met ACS die een PCI ondergingen gerandomiseerd naar abciximab of placebo on-top-of ASA en 600 mg clopidogrel. Het primaire eindpunt dood, myocardinfarct of spoed revascularisatie na 30 dagen trad op in 8.9% in the abciximab groep versus in 11.9% in the placebo groep (relatief risico 0.75 (95% betrouwbaarheidsinterval 0.58-0.97). In the subgroep van patiënten zonder een verhoogd troponine was er echter geen verschil in het optreden van het primaire eindpunt (4.6% in de abciximab groep versus 4.6% in de placebo groep) terwijl in de subgroep van patiënten met een verhoogd troponine het primaire eindpunt significant minder vaak optrad dan in de placebogroep (13.1% versus 18.3%, RR van 0.71 [0.54-0.95]). Er was geen verschil in het optreden van bloedingen(49). De GP IIb/IIIa blokkers dienen tot 12-18 uur na de PCI gecontinueerd. Aanbeveling Aanbevolen wordt bij patiënten met ACS en een hoog risico (positieve troponine) bij wie een vroege interventie gepland is, zo spoedig mogelijk GP IIb/IIIa blokkers (eptifibatide of tirofiban) te starten (upstream treatment) (graad 1A). Aanbevolen wordt GP IIb/IIIa blokkers (abciximab) te starten bij patiënten met ACS en positieve troponine die een PCI ondergaan, dat wil zeggen in gevallen waar wachten op effect van eptifibatide of tirofiban niet wenselijk is (graad 1A). Overwogen kan worden GP IIb/IIIa blockers (abciximab, eptifibatide) in bail-out indicaties te geven (graad 2A). Directe trombine remmer: bivalirudine Bivalirudine is een synthetische polypeptide die reversibel bindt aan trombine zonder tussenkomst van antitrombine. Het heeft een aantal potentiële voordelen boven UFH, onder andere: het remt niet alleen de stollingscascade maar ook de activatie van trombocyten door trombine, het remt ook gebonden trombine en het heeft een voorspelbare respons. Het werkt direct en heeft een halfwaardetijd van 25 min. Bij nierinsufficiëntie dient de dosering aangepast. Het is niet nodig de dosisafhankelijke verlenging van de ACT tijdens PCI te monitoren. In de Bivalirudin Angioplasty Trial werden 4312 patiënten met onstabiele angina pectoris gerandomiseerd naar UFH of bivalirudine. De intention-to-treat analyse toonde dat bivalirudine zowel trombotische als bloedingscomplicaties voorkwam(50). In de meer hedendaagse REPLACE II studie werden 6010 patiënten die een electieve (55%) of spoed PCI (exclusie acuut myocard infarct) met stent plaatsing moesten ondergaan, dubbelblind gerandomiseerd naar UFH plus een GP IIb/IIIa blokker of naar bivalirudine plus zonodig (7%) een GP IIb/IIIa blokker. Clopidogrel voorbehandeling vond plaats in 85% van de gevallen. Na 30 dagen kwam het primaire eindpunt dood, myocardinfarct , spoed reinterventie of majeure

166


5

10

bloeding even vaak voor in beide groepen (9.2% in de bivalirudine groep vs 10.0% in de UFH plus GP IIb/IIIa groep). Majeure bloedingen kwamen minder voor in de bivalirudine groep (2.4 vs 4.1%, p<0.01)(51). Zeer recent werd de effectiviteit en veiligheid van bivalirudine bij patiënten met ACS die een vroege interventie ondergingen onderzocht. Patiënten werden gerandomiseerd naar 3 groepen: bivalirudine, bivalirudine in combinatie met een GP IIb/IIIa blokker of heparine (UFH of LMWH’s) in combinatie met een GP IIb/IIIa blokker. Bivalirudine was even effectief ter voorkoming van dood, myocard infarct of spoed reinterventie als de 2 combinatie therapieën maar gaf significant minder majeure bloedingen dan de andere twee combinatie therapieën (Stone G, ACUITY-trial, ACC 2006, Atlanta USA). Deze studie suggereert dat bivalirudine een goed alternatief is bij patiënten die een vroege interventie ondergaan voor een ACS zeker wanneer deze een verhoogd bloedingsrisico hebben. Bivalirudine is het middel van keuze bij patiënten met heparine-geinduceerde trombocytopenie. Aanbeveling Bivalirudine wordt aanbevolen bij patiënten die een PCI ondergaan en een hoog risico op procedure gerelateerde bloedingen hebben (graad 1B). Bivalirudine wordt aanbevolen bij heparine-geinduceerde trombocytopenie (graad 1A).

15

20

25

30

35

Pentasaccharides De pentasaccharides remmen factor Xa maar niet trombine waarvoor een langere saccharideketen nodig is. Fondaparinux wordt synthetisch geproduceerd en wordt intraveneus of subcutaan toegediend. De mate van ontstolling na een vaste dosering hoeft niet gecontroleerd te worden. De effectiviteit en veiligheid van fondaparinux is recent vergeleken met enoxaparine bij 20.087 patiënten met non-ST elevatie ACS(54). De patiënten gerandomiseerd naar fondaparinux (2.5 mg sc 1dd, gedurende gemiddeld 5.4 dagen) of enoxaparine (1 mg sc 2dd, gedurende gemiddeld 5.2 dagen). Fondaparinux was even effectief (dood, myocard infarct of refractaire ischemie na 9 dagen 5.8% in de fondaparinux groep versus 5.7% in de enoxaparine groep) maar gaf significant minder majeure bloedingen (2.2 versus 4.1%, p<0.001). Hierdoor was de mortaliteit na 6 maanden significant lager in de met fondaparinux behandelde patiënten. In de subgroep van patiënten die een vroege interventie ondergingen (ongeveer 40%) werd in de enoxaparine groep een extra dosis gegeven indien de ingreep plaatsvond > 6 uur na de laatste gift. In de fondaparinux groep kregen alle patiënten een extra dosis. Fondaparinux was ook in deze subgroep even effectief als enoxaparine, maar gaf minder bloedingen. In de fondaparinux groep trad er echter vaker een trombose in de catheter op(54). Hoewel met een lage dosis ongefractioneerde heparine de verhoogde kans op cathetertrombose bestreden kon worden zonder toename van bloedingen, lijkt fondaparinux om deze reden minder geschikt bij patiënten met non-ST elevatie ACS bij wie voor een vroeg invasieve strategie gekozen wordt. Indien patiënten reeds behandeld worden met fondaparinux en nadien alsnog een PCI ondergaan, dient voorafgaande aan de ingreep een additionele lage dosis ongefractioneerde heparine worden toegevoegd.


167

5

10

15

Noodzakelijk gebruik van orale anticoagulantia Er zijn geen prospectieve data betreffende de optimale antitrombotisch therapie na PCI (en stent plaatsing) bij patiënten die een nooodzaak hebben voor het gebruik van cumarines. Indien patiënten een absolute indicatie hebben voor het gebruik van orale anticoagulantia (kunstklep, atriumfibrilleren) is het risico op bloedingen na stent plaatsing en triple therapie (ASA, clopidogrel en orale anticoagulantia) verhoogd(53). Om deze reden is te overwegen alleen een ballondilatatie te verrichten en de clopidogrel weg te laten waarbij uiteraard een grotere kans op restenose wordt geaccepteerd. De combinatie van ASA en cumarine is effectiever ter voorkoming van trombotische complicaties na ballon dilatatie dan ASA alleen(54). Clopidogrel weglaten na stenting betekent ook bij laag risico patiënten een 50% toename op de kans van dood of myocardinfarct en is aldus niet gerechtvaardigd(13-16). Daar drug eluting stents een langer gebruik van clopidogrel noodzakelijk maken dan bare metal stents, wordt aangeraden een bare metal stent te plaatsen. De kans op stent trombose na bare metal stents is het hoogst in de eerste 2 weken na plaatsing en daarom wordt aangeraden tenminste 2 weken ASA en clopidogrel aan de orale anticoagulantia toe te voegen. Recent werd bij 295 patiënten een regime van de ene dag low-dose aspirine en de andere dag clopidogrel naast cumarine vergeleken met dagelijks aspirine of clopidogrel naast cumarines. De alternerende therapie gaf een trend naar minder stent trombose (0.6 vs 2.4%, p=0.09) en een vergelijkbaar aantal bloedingen (Shamir S, ACC 2006, Atlanta, USA).

20 Aanbeveling Er wordt aanbevolen een bare metal stent te plaatsen bij patiënten die cumarines gebruiken en tenminste 2 weken ASA en clopidogrel aan de orale anticoagulantia toe te voegen (graad 1C). Literatuur 1.

25 2.

30 3. 4.

35 5. 6. 7.

40 8.

168

Antithrombotic Trialists’ Collaboration metaanalysis. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86 Savage MP, Goldberg S, Bove AA, Deutsch E, Vetrovec G, Macdonald RG, Bass T, Margolis JR, Whitworth HB, Taussig A. Effect of thromboxane A2 blockade on clinical outcome and restenosis after successful coronary angioplasty. Multi-Hospital Eastern Atlantic Restenosis Trial (M-HEART II) Circulation. 1995 Dec 1;92(11):3194-200 White CW, Chaitman B, Lazar TA et al. Antiplatelet agents are effective in reducing the immediate complications of PTCA : results from the Ticlopidine Multicenter Trial. Circulation 1987;76:IV-400 Schwartz L, Bourassa MG, Lesperance J, Aldridge HE, Kazim F, Salvatori VA, Henderson M, Bonan R, David PR. Aspirin and dipyridamole in the prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med. 1988 Jun 30;318(26):1714-9. Chesebro JH, Webster MWI, Reeder GS, et al. Coronary angioplasty: antiplatelet therapy reduces acute complications but not restenosis Circulation 1989;80:II-64. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N.Engl.J.Med. 330[18], 1287-12945-5-1994 Mufson L, Black A, Roubin G, et al. A randomized trial of aspirin in PTCA: effect of high versus low dose aspirin on major complications and restenosis JACC 1988;11:236A, Abstract. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

9.

5

10.

11.

10 12.

15 13.

14.

20 15.

25 16.

30

17.

18.

35 19.

40

20.

21.

45

observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 108[14], 1682-16877-10-2003. Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N.Engl.J.Med. 352[3], 238-24420-1-2005. Muller I, Seyfarth M, Rudiger S, Wolf B, Pogatsa-Murray G, Schömig A, et al. Effect of a high loading dose of clopidogrel on platelet function in patients undergoing coronary stent placement. Heart 85[1], 92-93-2001. Hochholzer W, Trenk D, Frundi D, Blanke P, Fischer B, Andris K, et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention. Circulation 111[20], 2560-256424-5-2005 von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schömig E, Kastrati A, Schömig A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 112[19], 294629508-11-2005 Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schuhlen H, Blasini R, Hadamitzky M, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N.Engl.J.Med. 334[17], 1084-108925-4-1996. Leon M. B., Baim D. S., Popma J. J., Gordon P. C., Cutlip D. E., Ho K. K.L., Giambartolomei A., Diver D. J., Lasorda D. M., Williams D. O., Pocock S. J., Kuntz R. E., The Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators N Engl J Med 1998; 339:1665-1671, Dec 3, 1998 Bertrand ME, Legrand V, Boland J, Fleck E, Bonnier J, Emmanuelson H, et al. Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The full anticoagulation versus aspirin and ticlopidine (fantastic) study. Circulation 98[16], 1597-160320-10-1998. Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, Kiemeneij F, Emanuelsson H, Fontanelli A, et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in highrisk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary stenting (MATTIS). Circulation 98[20], 2126-213217-11-1998 Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting : the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 102[6], 624-6298-8-2000 Muller C, Buttner HJ, Petersen J, Roskamm H. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary-artery stents. Circulation 101[6], 590-59315-2-2000. Taniuchi M, Kurz HI, Lasala JM. Randomized Comparison of Ticlopidine and Clopidogrel After Intracoronary Stent Implantation in a Broad Patient Population. Circulation, Jul 2001; 104: 539 543. Berger PB, Steinhubl S. Clinical implications of percutaneous coronary intervention-clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (PCI-CURE) study: a US perspective. Circulation 106[17], 2284-228722-10-2002. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd et al. CREDO Investigators. Clopidogrel fort he reduction of events during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized control trial. JAMA 2002: 288;2411-20


169

22.

23.

5

24.

10 25.

15

26.

27.

20 28.

29.

25 30.

31.

30 32.

33.

35 34. 35.

40 36.

45

37.

170

Steinhubl SR, Berger PB, Brennan DM, Topol EJ. Optimal timing for the initiation of pre-treatment with 300 mg clopidogrel before percutaneous coronary intervention. J.Am.Coll.Cardiol. 47[5], 9399437-3-2006 of Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di SG. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 111[16], 2099-210626-4-2005. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic G, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 293[17], 2126-21304-5-2005 Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001 Aug 16;345(7):494-502. Chew DP, Bhatt DL, Lincoff AM, Moliterno DJ, Brener SJ, Wolski KE, et al. Defining the optimal activated clotting time during percutaneous coronary intervention: aggregate results from 6 randomized, controlled trials. Circulation 103[7], 961-96620-2-2001. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N Engl J Med. 1997 Jun 12;336(24):168996. Kaluski E, Krakover R, Cotter G, Hendler A, Zyssman I, Milovanov O, et al. Minimal heparinization in coronary angioplasty--how much heparin is really warranted? Am.J.Cardiol. 85[8], 953-95615-42000 Koch KT, Piek JJ, de Winter RJ, David GK, Mulder K, Tijssen JG, et al. Safety of low dose heparin in elective coronary angioplasty. Heart 77[6], 517-522-1997 Rabah M, Mason D, Muller DW, Hundley R, Kugelmass AD, Weiner B, et al. Heparin after percutaneous intervention (HAPI): a prospective multicenter randomized trial of three heparin regimens after successful coronary intervention. J.Am.Coll.Cardiol. 34[2], 461-467-1999. Ellis S, Roubin G, Wilentz J, et al. Effect of 18-to 24-hour heparin administration for prevention of restenosis after uncomplicated coronary angioplasty. Am Heart J 1989;117:777-782 Friedman HZ, Cragg DR, Glazier SM, et al. Randomized prospective evaluation of prolonged verus abbreviated intravenous heparin therapy after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1994;24:1214-1219. Young JJ, Kereiakes DJ, Grines CL. Low-molecular-weight heparin therapy in percutaneous coronary intervention: the NICE 1 and NICE 4 trials. National Investigators Collaborating on Enoxaparin Investigators. J.Invasive.Cardiol. 12 Suppl E, E14-E18-2000 Montalescot, Steeple trial, oral presentation European Society of Cardiology, Vienna, 2005 Antman EM, Cohen M, Radley D, McCabe C, Rush J, Premmereur J, et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. TIMI 11BESSENCE meta-analysis. Circulation 100[15], 1602-160812-10-1999 Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman S, et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA 292[1], 45-547-7-2004. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, Fox KA, Verheugt FW, Ardissino D, et al. Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute


38.

5

39.

40.

10

41.

42.

15 43.

44.

20 45.

25 46.

30

47.

48.

35 49.

40

50.

51.

45

coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial. JAMA 292[1], 55-647-7-2004. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. The EPIC Investigation. N.Engl.J.Med. 330[14], 956-9617-4-1994. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N.Engl.J.Med. 336[24], 1689-169612-61997. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting. Lancet. 1998 Jul 11;352(9122):87-92 Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM, et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N.Engl.J.Med. 340[21], 1623-162927-5-1999. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 356[9247], 2037-204416-12-2000. Kastrati A, Mehilli J, Schuhlen H, Dirschinger J, Dotzer F, ten Berg JM, et al. A clinical trial of abciximab in elective percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. N.Engl.J.Med. 350[3], 232-23815-1-2004. Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, Dibra A, Dotzer F, von BN, et al. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Circulation 110[24], 3627-363514-12-2004 Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Cohen DJ, et al. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N.Engl.J.Med. 344[25], 1888-189421-62001. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Qwave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1488-97. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Qwave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1488-97. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet. 2001 Jun 16;357(9272):1915-24. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten BJ, Bollwein H, et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 295[13], 1531-15385-4-2006. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin versus heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina: Final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am.Heart J. 142[6], 952-959-2001. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD, et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 289[7], 853-86319-2-2003.


171

52.

5

53.

54.

10

7.2 15

20

25

30

35

40

Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA; Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14):1464-76. Orford JL, Fasseas P, Melby S, Burger K, Steinhubl SR, Holmes DR, et al. Safety and efficacy of aspirin, clopidogrel, and warfarin after coronary stent placement in patients with an indication for anticoagulation. Am.Heart J. 147[3], 463-4672004. ten Berg JM, Kelder JC, Suttorp MJ, Mast EG, Bal E, Ernst SM, et al. Effect of coumarins started before coronary angioplasty on acute complications and long-term follow-up: a randomized trial. Circulation 102[4], 386-39125-7-2000.

Antistolling Rondom en Na Coronaire Bypass Grafting operaties (CABG)

Aspirine Rondom CABG Het voorschrijven van aspirine vormt een belangrijk onderdeel van de behandeling van patiënten met instabiele angina pectoris en van patiënten met een recent myocard infarct. Vrijwel alle patiënten met hart- en vaatziekten die een spoedbehandeling ondergaan, krijgen dit medicament voorgeschreven als secundaire preventie om ongewenste cardiovasculaire incidenten te vermijden. Indien dergelijke patiënten een CABG operatie moeten ondergaan weegt het voordeel van het gebruik van aspirine op tegen het nadeel van de verhoogde bloedingneiging. De Society of Thoracic Surgeons (STS) geeft een Class IIA aanbeveling (level of evidence B en C, aanzienlijk effect uit matig bewijs en aanbeveling van experts) om aspirine te continueren rondom spoed (binnen 6 uren) CABG operaties. De STS adviseert tevens om aspirine te starten bij spoedoperaties indien dit preoperatief niet gebruikt wordt, tenzij er contraindicaties tegen aspirine bestaan (overgevoeligheid, interacties met anders medicijnen enz.)(1). Er kan gesteld worden dat preoperatief gebruik van aspirine leidt tot een significante toename van het postoperatieve bloedverlies, het aantal bloedtransfusies en het aantal rethoractomieën(2). De toename in het bloedverlies als gevolg van aspirine gebruik is echter beperkt en dosis afhankelijk(3). Het verhoogde bloedverlies lijkt verminderd te kunnen worden door bloedconserverende maatregelen te treffen rondom de operatie, of door de CABG operatie off-pump uit te voeren(4) (zie ook Overige Overwegingen). Na CABG Veel studies hebben de invloed van aspirine op de veneuze graft-occlusie onderzocht en vergeleken met een placebo(5). Er zijn geen studies bekend die de invloed van aspirine op de occlusie van alleen arteriële grafts hebben onderzocht, wel de combinatie van arteriële graft(s) met veneuze graft(s). De optimale onderhoudsdosis voor aspirine na een CABG is 325 mg/d., maar zowel hogere (975 mg) als lagere (75 mg) doses hebben een gelijkwaardig gunstig effect(6). Zes uur na de operatie dient met aspirine gestart te worden(7), maar indien aspirine op dat moment gecontraïndiceerd is, in ieder geval zo spoedig mogelijk. Indien dipyridamol wordt toegevoegd aan de aspirine heeft dit geen significant effect op de graftocclusie(8). De duur van de behandeling met aspirine wordt gesteld op minstens 1 jaar(9). In de American College of

172


Chest Physicians (ACCP)-richtlijn wordt aanbevolen alle patiënten met hart- en vaatziekten aspirine voor te schrijven (75-325 mg/d), ongeacht of ze een CABG operatie hebben ondergaan.(3;10). 5

10

15

20

Aspirine ongevoeligheid en overgevoeligheid Rondom CABG Bij aspirineovergevoeligheid hebben patiënten veelal een sterk verlengde bloedingstijd Staken van de aspirine enkele dagen voor de operatie is voldoende.

(11)

.

Na CABG 5 tot 10% van de patiënten die aspirine gebruiken hebben onvoldoende remming van de trombocyten aggregatie op de voorgeschreven hoeveelheid en het effect van de dosis kan variëren in de tijd(12). Dergelijke patiënten hebben een 3 maal zo hoge kans op cardiovasculaire complicaties op de lange termijn. Verhoging van de dosis aspirine kan dit antitrombocyteneffect alsnog verbeteren. Daarnaast kunnen andere antitrombocytenmiddelen worden gegeven. De STS beveelt aan om patiënten met hart- en vaatziekten die een CABG hebben ondergaan en die allergisch zijn voor aspirine 300 mg clopidogrel als oplaaddosis te geven 6 uur na de operatie, gevolgd door een onderhoudsdosering van 75 mg/d(13). Dipyridamol, sulfinpyrazone, indobufen en ticlopidine De ACCP ontraadt het gebruik van dipyridamol naast aspirine bij patiënten die een CABG ondergaan(5). Aangezien er te weinig informatie uit studies beschikbaar is over het gebruik van deze vier middelen als enig antistollend medicament rondom een CABG operatie worden deze middelen niet aanbevolen(5).

25

30

35

40

Ongefractioneerde Heparine Rondom CABG Ongefractioneerde heparine in combinatie met aspirine heeft een significant gunstig effect bij patiënten met acute coronair syndromen of met een recent myocardinfarct(1). Er is geen bewijs dat ongefractioneerde heparine, indien gecontinueerd tot enkele uren voor de CABG, het bloedverlies verhoogt al of niet in de aanwezigheid van aspirine. Ongefractioneerde heparine dient gecontinueerd te worden tot vlak voor de start van de CABG operatie. Laag Moleculair Gewicht Heparine (LMWH) Rondom CABG Er zijn vele studies die aantonen dat LMWH, indien gegeven 12 tot 24 uur voor de CABG, leiden tot een verhoogd postoperatief bloedverlies. Dit is aanleiding voor een Class IIA aanbeveling (aanzienlijk effect uit matig bewijs) van de STS, om LMWH te stoppen 12 tot 24 uur voor de CABG en te vervangen door ongefractioneerde heparine indien dat geïndiceerd is(1).


173

5

10

Orale Vitamine K Antagonist (warfarine en acenocoumarol) Rondom CABG Bij patiënten met een indicatie voor langdurige antistolling, dient de Orale Vitamine K Antagonist (OVKA) enkele dagen voor de operatie gestopt te worden, zodat de INR tot normale waarde kan terugkeren. Bij patiënten met een hoog risico op tromboembolieën zoals patiënten met boezemfibrilleren of een mechanische kunstklep, dient ongefractioneerde heparine gegeven te worden zodra de INR < 2(1). Na CABG De ACCP beveelt aan om patiënten die een CABG hebben ondergaan en die geen andere indicatie hebben voor het geven van een OVKA, geen OVKA te geven (Class IIB, beperkt effect uit matig bewijs). De ACCP beveelt aan om bij patiënten die wel een indicatie hebben om een OVKA voor te schrijven, zoals patiënten met een mechanische kunstklep, aspirine toe te voegen(5).

15

20

Directe Trombine Remmers (o.a. bivalirudine, hirudine, argatroban) Rondom CABG Deze middelen worden soms gebruikt bij een acuut coronair syndroom (ACS) en tijdens percutane coronaire interventies zoals stent implantaties. Het is onwaarschijnlijk dat de kortwerkende directe thrombine remmers (bivalirudine) aanleiding geeft tot een verhoogd bloedverlies rondom de CABG operatie. De STS beveelt aan om het middel vlak voor de ingreep te stoppen. Langer werkende directe thrombine remmers (o.a. hirudin en argatroban) dienen, afhankelijk van de lengte van hun halfwaardetijd, tijdig gestopt te worden en vervangen te worden door ongefractioneerde heparine(1)

25

30

35

40

ADP receptor blokkers (o.a. ticlopidine en clopidogrel) Rondom CABG Deze middelen hebben een zeer gunstig effect bij patiënten rondom een PCI met name bij patiënten met een CABG in de voorgeschiedenis. Echter veel studies wijzen op het verhoogde bloedverlies na de CABG indien deze middelen gebruikt zijn. Het is een Class I aanbeveling (level of evidence B, overtuigend effect uit matig bewijs) van de STS, om deze middelen 5 tot 7 dagen voor een CABG te staken(1). GPIIB/IIIA remmers (o.a. eptifibatide, tirofiban en abciximab) Rondom CABG Deze remmers van de fibrinogeen-receptor veroorzaken een ernstige trombocytenfunctiestoornis. Patiënten die met deze middelen behandeld zijn hebben een sterk verhoogd risico op excessief bloedverlies na de operatie. Dit treedt met name op na toediening van het lang werkende abciximab(14). Voor de kortwerkende middelen zoals eptifibatide en tirofiban geldt dat na het staken vrijwel direct geopereerd kan worden. Voor het langer werkende abciximab verdient het aanbeveling om 12 tot 24 uur te wachten. Indien niet gewacht kan worden, beveelt de STS een perioperatieve transfusie van trombocyten aan. Daarnaast kan perioperatieve toediening van aprotinine het bloedverlies verminderen(1).

174


5

10

Trombocytopenie, ITP, HIT/HITT, myelodysplasie Rondom CABG Patiënten met een trombocytopenie (< 50.000 mm3), hebben een zeer hoog risico op excessief bloedverlies na een CABG. Aspirine verergert dit effect en dient niet voorgeschreven te worden(1). Kwalitatieve trombocytstoornissen Rondom CABG Patiënten met een lage erytrocytconcentratie voorafgaande aan de operatie, bijvoorbeeld ten gevolge van een preoperatief bestaande anemie (nierinsufficiëntie, frequente bloedmonstering op IC enz.) hebben een verhoogde kans op postoperatieve bloedtransfusies, hetgeen versterkt kan worden door preoperatief aspirine gebruik(15). Aspirine dient dan ook gestopt te worden bij deze patiënten.

15

20

25

Overige Overwegingen “Wat te doen, indien aspirine niet gestopt kan worden voor de operatie”. De optimale benadering van dit probleem bestaat uit een combinatie van interventies; toedienen van hemostatische middelen zoals aprotinine peratietechnieken toepassen (off-pump CABG), het gebruik van bloedconserverende apparatuur en een gecontroleerde perioperatieve anemie handhaven/accepteren(16;17). Ook de directe preoperatieve bloeddonatie valt hieronder. De aanbeveling van de STS om bij patiënten met preoperatief gebruik van aspirine aprotinine toe te dienen is van een hogere categorie dan die van tranexamine zuur of epsilonaminocapronzuur. Sommige bloedsparende technieken zoals het teruggeven van het restantbloed uit de hart-longmachine zijn effectief na electieve CABG procedures, of ze ook effectief zijn tijdens een spoedprocedure is twijfelachtig. Dit geldt eveneens voor andere technieken zoals autologe predonatie van bloed, erythropoietine toediening en preoperatieve trombocyten plasmaforese.

30


175

Aanbevelingen Rondom de CABG operatie Bij een patiënt die een spoed (binnen 6 uur) CABG moet ondergaan in verband met een acuut coronair syndroom en die niet behoort tot de categorie patiënten met een versterkte reactie op aspirine, kan worden overwogen aspirine te geven zowel vóór als na de operatie (graad 2A). Bij patiënten die een electieve CABG operatie moeten ondergaan en bij patiënten met een versterkte reactie op aspirine, kan worden overwogen de aspirine 3 tot 5 dagen voor de operatie te staken (graad 2A). Bij patiënten met een versterkte reactie op aspirine waarbij aspirine niet tijdig gestaakt is voor de operatie, kan worden overwogen meerdere bloedconserverende technieken toe te passen, inclusief de toediening van aprotinine aan de priming van de hart-longmachine (graad 2A). Bij patiënten die clopidogrel hebben gekregen en die een CABG moeten ondergaan, wordt aanbevolen de clopidogrel 5 dagen voor de operatie te staken (graad 1B). Na de CABG operatie (ACCP) Alle patiënten met hart- en vaatziekten wordt aanbevolen aspirine te gebruiken (75-162 mg/d.) (graad 1A). Bij patiënten die een CABG ondergaan wordt aanbevolen aspirine te starten 6 uren na de operatie (graad 1A) of, indien dat op dat moment gecontraïndiceerd is, zo spoedig mogelijk daarna (graad 1C). Bij patiënten die een CABG hebben ondergaan, wordt ONTRADEN dipyridamol te geven naast aspirine (graad 1A). Bij patiënten die overgevoelig zijn voor aspirine en die een CABG moeten ondergaan, wordt aanbevolen clopidogrel te geven; oplaaddosis 300 mg, beginnend 6 uren na de operatie, gevolgd door een onderhoudsdosis van 75 mg/d (graad 1C+). Bij patiënten die een CABG hebben ondergaan en die geen andere indicatie hebben voor het geven van een OVKA, kan worden overwogen de OVKA niet voor te schrijven (graad 2B). Bij patiënten die een CABG hebben ondergaan en bij wie een OVKA is geïndiceerd, zoals bij patiënten met een mechanische kunstklep, kan worden overwogen aspirine aan de medicatie toe te voegen (gaad 2C).

176


Literatuur 1.

5 2. 3.

10

4. 5.

15

6. 7.

20

8.

9.

25 10.

11.

30 12. 13.

35 14. 15.

40

16. 17.

Ferraris VA, Ferraris SP, Moliterno DJ et al. The Society of Thoracic Surgeons practice guideline series: aspirin and other antiplatelet agents during operative coronary revascularization (executive summary). Ann Thorac Surg 2005; 79(4):1454-1461. Ferraris VA, Ferraris SP, Joseph O, Wehner P, Mentzer RM, Jr. Aspirin and postoperative bleeding after coronary artery bypass grafting. Ann Surg 2002; 235(6):820-827. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324(7329):71-86. Srinivasan AK, Grayson AD, Pullan DM, Fabri BM, Dihmis WC. Effect of preoperative aspirin use in off-pump coronary artery bypass operations. Ann Thorac Surg 2003; 76(1):41-45. Stein PD, Schunemann HJ, Dalen JE, Gutterman D. Antithrombotic therapy in patients with saphenous vein and internal mammary artery bypass grafts: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(3 Suppl):600S-608S. Goldman S, Copeland J, Moritz T et al. Long-term graft patency (3 years) after coronary artery surgery. Effects of aspirin: results of a VA Cooperative study. Circulation 1994; 89(3):1138-1143. Goldman S, Copeland J, Moritz T et al. Starting aspirin therapy after operation. Effects on early graft patency. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. Circulation 1991; 84(2):520-526. van der MJ, Hillege HL, Kootstra GJ et al. Prevention of one-year vein-graft occlusion after aortocoronary-bypass surgery: a comparison of low-dose aspirin, low-dose aspirin plus dipyridamole, and oral anticoagulants. The CABADAS Research Group of the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. Lancet 1993; 342(8866):257-264. Williams A, Hennekens CH. The role of aspirin in cardiovascular diseases--forgotten benefits? Expert Opin Pharmacother 2004; 5(1):109-115. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(3 Suppl):513S-548S. Zimmermann N, Wenk A, Kim U et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation 2003; 108(5):542-547. Ferraris VA, Ferraris SP, Lough FC, Berry WR. Preoperative aspirin ingestion increases operative blood loss after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1988; 45(1):71-74. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345(7):494-502. Lemmer JH, Jr. Clinical experience in coronary bypass surgery for abciximab-treated patients. Ann Thorac Surg 2000; 70(2 Suppl):S33-S37. Ferraris VA, Gildengorin V. Predictors of excessive blood use after coronary artery bypass grafting. A multivariate analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 98(4):492-497. Ferraris VA, Ferraris SP. Limiting excessive postoperative blood transfusion after cardiac procedures. A review. Tex Heart Inst J 1995; 22(3):216-230. Boonstra PW, van OW. Clopidogrel and postoperative bleeding. Ann Thorac Surg 2004; 78(5):1522.

45


177

7.3

5

10

15

20

25

30

35

40

Acuut Coronair Syndroom (ACS)

Inleiding In het afgelopen decennium zijn de begrippen hartinfarct en dreigend hartinfarct onder clinici vervangen door nieuwe termen. De belangrijkste reden hiervoor is dat besluiten over behandeling direct bij opname moeten worden genomen, voordat bekend is of de klachten van de patiënt gepaard gaan met schade aan de hartspier. Dit wordt namelijk meestal pas duidelijk in het eerste etmaal na opname, op grond van het beloop van de ECG afwijkingen en de resultaten van bloedonderzoek (vrijkomen van cardiale ‘markers’, met name enzymen en onderdelen van het contractiele apparaat van hartspiercellen). Opnamediagnose De diagnose bij opname wordt gesteld op basis van de klachten en het ECG. Als op het ECG elevatie zichtbaar is van ST-segmenten wordt de opnamediagnose gesteld op ‘STE ACS’. Dit komt grotendeels overeen met de minder precieze diagnose ‘acuut hartinfarct’. Er is dan meestal sprake van transmurale ischemie en van occlusie van een coronairarterie, en de behandeling dient gericht te zijn op het openen van het betrokken vat (‘reperfusietherapie’), door systemische trombolyse of door percutane coronaire interventie (PCI). Als er sprake is van angineuze klachten maar geen elevatie van ST-segmenten op het ECG dan luidt de opnamediagnose ‘non-STE ACS’. Dit komt grotendeels overeen met de minder precieze diagnosen ‘onstabiele angina pectoris’ en ‘dreigend hartinfarct’. Aan de hand van het beloop van de ECG afwijkingen en van de uitslagen van bloedonderzoek is duidelijk of er schade aan de hartspier is opgetreden. In het geval van schade wordt (als ontslagdiagnose) gesproken van een acuut myocard infarct (AMI). Afhankelijk van de ECG bevindingen wordt de ontslagdiagnose uiteindelijk een STE AMI (STEMI) of een non-STE AMI (NSTEMI). Tevens kan bij ontslag onderscheid gemaakt worden op grond van het ontstaan van Q-golven op het ECG: ‘Q-wave MI’ of ‘non-Q wave MI’. Als geen schade van het myocard is gedocumenteerd luidt de ontslagdiagnose ‘non-STE ACS’ of ‘STE ACS’. Daar antitrombotische therapie bij opname zou moeten worden gestart, wordt vrijwel altijd de indeling op grond van het ST-segment bij opname gebruikt, dus het onderscheid tussen nonSTE ACS en STE ACS. In de onderstaande tekst wordt daarom deze nomenclatuur aangehouden. Diagnose Acuut Myocard Infarct Volgens de huidige definities van de Europese en Amerikaanse beroepsverenigingen wordt gesproken van een myocardinfarct als er schade is aangetoond door middel van bloedonderzoek, ook als dit gering is. Ook in het spraakgebruik wordt in het geval van hartschade vaak gesproken over een myocardinfarct (hartinfarct), en in afwezigheid van schade over een acuut coronair syndroom, hoewel letterlijk genomen een myocardinfarct ook een acuut coronair syndroom is, en er ook bij aangetoonde schade geen sprake hoeft te zijn van een afsluiting van een kransvat.

178


5

10

15

20

Algemene informatie Aspirine Aspirine (acetylsalicylzuur) remt het enzym cyclo-oxygenase irreversibel in het bloedplaatje. Dit enzym speelteen rol in de synthese van tromboxane A2, een stimulator van plaatjesaggregatie en van vasoconstrictie. Aspirine remt slechts een deel van de functie van bloedplaatjes. Zowel de uitstoot van pro-trombotische mediatoren als de aggregatie blijft mogelijk, zij het geremd, door stimulatie van andere biochemische mechanismen. De belangrijkste bijwerkingen van aspirine bestaan uit bloedingen, vooral uit het maagdarmkanaal. Schattingen over de kans op maagdarm bezwaren lopen uiteen van 5 tot 40% van alle patiënten. Maagdarm bloedingen die tot stoppen van de behandeling leiden zijn zeldzaam: rond 1% (CAPRIE). Deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk, en de optimale dosis bij patiënten met een non-STE ACS lijkt te liggen tussen 75 en 100 mg per dag (CURE). Ten aanzien van STE-ACS is er veel minder informatie over de optimale dosis, maar wordt dezelfde aanbeveling gegeven. Bij dergelijke lage doseringen is het niet nodig routinematig protonpomp-inhibitors toe te voegen. Bij opname wegens een ACS wordt voor een snel intreden van het klinisch effect een oplaaddosis aanbevolen (160-300 mg). Bij patiënten die geen orale medicatie kunnen gebruiken kan een intraveneuze injectie (bijvoorbeeld Aspegic 900 mg) of een zetpil (aspirine 300 mg) als alternatief gebruikt worden. Bij gebruik van carbasalaatcalcium (Ascal) moet ervan uit gegaan worden dat een dosis van 100 mg overeenkomt met het effect van 75 mg acetylsalicylzuur. Het testen van het therapeutisch effect in het laboratorium wordt niet aanbevolen. Na starten van de behandeling wordt deze in principe levenslang voortgezet, omdat de acute fase van het coronairlijden overgaat in de fase van chronische secundaire preventie. Ook hiervoor wordt in principe bij alle patiënten met coronairlijden het gebruik van aspirine aanbevolen, in dezelfde dosis (75-100 mg per dag).

25

30

35

40

Thienopyridines Ticlopidine en clopidogrel behoren tot de groep van de thienopyridines, antagonisten van de ADP receptor op bloedplaatjes. Ticlopidine wordt in Nederland niet meer gebruikt vanwege de (zeldzame) bijwerking van beenmergdepressie, maar bij clopidogrel komt dit probleem niet voor. Het bijwerkingenprofiel van clopidogrel is ook gunstiger dan dat van aspirine, met name ten aanzien van maag-darmbloedingen. In vergelijking met aspirine is clopidogrel iets effectiever dan aspirine in de situatie van chronische secundaire preventie (CAPRIE). Vanwege de (veel) hogere kosten van clopidogrel heeft dit middel aspirine in de praktijk niet vervangen. Het is wel een goed alternatief voor aspirine bij patiënten die aspirine niet goed verdragen (allergie en maagdarm bezwaren, met name bloedingen). De voornaamste toepassing van clopidogrel is echter in combinatie met aspirine bij patiënten met ACS, en bij patiënten die een percutane coronaire interventie hebben ondergaan. In genoemde situaties voorkomt de combinatie atherosclerotische complicaties en sterfte significant beter dan aspirine alleen. De duur van de behandeling verschilt per situatie. Na een doorgemaakt ACS wordt clopidogrel 6 tot 12 maanden toegevoegd aan aspirine. Na plaatsing van een stent in de coronairvaten wordt de combinatie tenminste gedurende een maand gegeven. Na plaatsing van een stent die een delingsremmend geneesmiddel afscheidt (‘drug eluting stent’, om re-


179

stenose op basis van proliferatie van gladde spiercellen te voorkomen) wordt gedurende 3 tot 6 maanden clopidogrel aan aspirine toegevoegd.

5

10

15

Glycoproteine 2b/3a receptor remmers De aggregatie van bloedplaatjes vindt plaats door binding van specifieke plasma-eiwitten (met name fibrinogeen) aan de glycoproteine 2b/3a receptor op de membraan van het plaatje. Elk bloedplaatje bezit circa 50.000van deze receptoren, die geactiveerd kunnen worden door een groot aantal stimuli. Ondanks gebruik van aspirine en thyenopyridines kan toch aggregatie blijven optreden, en het remmen van de glycoproteine 2b/3a receptor kan daarom additionele remming van de plaatjesfunctie geven. Er bestaan ruwweg twee soorten remmers. De eerste zijn chimerische antilichamen, met name abciximab, die een irreversibele blokkering van de receptor geven. Vergelijkbaar met de werking van aspirine en thyenopiridines houdt het effect ongeveer een week aan, zolang als nodig is om voldoende nieuwe bloedplaatjes in de circulatie te brengen. De tweede categorie zijn kleine moleculen (tirofiban, eptifibatide, lamifiban) die lijken op de ligand voor de receptor. Deze gaan een reversibele binding aan met de receptor, en geven zo een competitieve remming. Het nadeel van alle glycoproteine 2b/3a receptor remmers is het vergroten van het bloedingsrisico. Abciximab, een eiwit, kan aanleiding geven tot ontwikkeling van antistoffen. Dit kan bij herhaald gebruik leiden tot allergische reacties.

20 Dipyridamol Het remmende effect van dipyridamol op bloedplaatjes verloopt via een interactie met de ADP receptor op de celmembraan. Er is geen literatuur die het gebruik steunt van dipyridamol bij patiënten met een acuut coronair syndroom. 25

30

35

40

Heparines Heparines zijn een groep polysacchariden die indirect de stolling van bloed remmen. Dit geschiedt door stimulering van het natuurlijk voorkomende molecuul antitrombine 3. Ongefractioneerde heparine (OFH) is een heterogeen mengsel van polysacchariden met verschillende molecuulgroottes, dat wordt gewonnen uit dierlijk materiaal. Het wordt intraveneus toegediend. Het klinisch effect is niet goed voorspelbaar. Dedosis moet daarom regelmatig worden aangepast op geleide van in vitro stollingstesten. Een klein deel van de patiënten ontwikkelt een immuunrespons tegen bloedplaatjes als gevolg van interactie tussen heparine en plaatjes factor 4 (heparin induced trombocytopenia: HIT). Heparine wordt bij patiënten met ACS meestal gedurende enkele dagen gegeven in combinatie met plaatjesaggregatie remmers. Laag moleculairgewichts heparines (LMGH’s) behoren tot de klasse van heparinemoleculen met een molecuulgewicht tussen 2000 en 10.000 Dalton. Dit geeft een veel betere voorspelbaarheid van het klinische effect, en laboratoriumcontroles (bepaling van anti-Factor Xa spiegels) zijn dan ook niet nodig. De middelen worden tweemaal per dag subcutaan toegediend. Er zijn verschillende varianten van LMGH’s op de markt. Een goede vergelijking

180


van de werkzaamheid bij patiënten met een ACS ontbreekt De gepropageerde verschillen zijn voornamelijk het gevolg van de verschillende manieren waarop de middelen zijn onderzocht.

5

10

15

20

25

30

35

40

Pentasacchariden Het deel van een heparinemolecuul dat een interactie aangaat met het antitrombine-3 molecuul is een sequentie van 5 suikermoleculen. Deze pentasaccharide wordt momenteel synthetisch geproduceerd als antitromboticum: fondaparinux voor eenmaal daagse dosering, en idraparinux voor eenmaal per week dosering. De middelen hebben het voordeel dat ze niet biologisch worden gewonnen. Ze kunnen net als LMGH in een vaste dosis worden gegeven zonder laboratoriumcontrole. Heparine-geinduceerde trombocytopenie is bij dit middel niet waargenomen. Pentascchariden worden intraveneus of subcutaan toegediend. Recent zijn twee grote onderzoeken bij patiënten met ACS gepubliceerd. Het OASIS 5 onderzoek bij NSTE-ACS, waarin fondaparinux wordt vergeleken met enoxaparine, en het OASIS 6 onderzoek bij STE-ACS, waarin fondaparinux wordt vergeleken met ‘standaard’ behandeling, dat wil zeggen OFH of geen antitrombotische therapie. In beide gevallen is er een verbetering van het klinische resultaat, terwijl een belangrijke afname gezien wordt in het aantal bloedingscomplicaties. Deze afname van het bloedingsrisico in vergelijking met heparines gaat gepaard met een verlaging van de mortaliteit in de eerste maanden na opname. Bij PCI beschermen pentasacchariden onvoldoende tegen de vorming van trombus op catheters. Om die reden wordt het middel niet aanbevolen bij patiënten van wie wordt verwacht dat zij op korte termijn een PCI zullen ondergaan (zoals bij primaire PCI voor acuut hartinfarct). Voor patiënten die onder gebruik van fondaparinux een PCI moeten ondergaan kan het risico op cathetertrombose met een kleine dosis ongefractioneerde heparine worden voorkomen, zonder toename van het bloedingsrisico. Directe trombineremmers Hirudine en bivalirudine zijn eiwitten die ontwikkeld zijn uit het speeksel van bloedzuigers. Zij worden parenteraal gebruikt. Het antitrombotische effect is direct, dus onafhankelijk van antitrombine 3. In gerandomiseerde vergelijkingen van hirudine met heparines was er een reductie van het risico op sterfte en acuut myocardinfarct, maar tegen de prijs van een toename van bloedingscomplicaties, met name bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. In een recent onderzoek bij patiënten met een acuut coronair syndroom werd bivalirudine vergeleken met heparine en laag moleculair gewichtsheparine, beide in combinatie met glycoproteine 2b/3a receptor remmers (ref. ACUITY, gepresenteerd op ACC 2006, nog niet gedrukt). Bivalirudine was even effectief als de controlebehandeling, maar ging gepaard met significant minder bloedingen. Ximelagatran is een oraal beschikbare directe trombineremmer. Hoewel in verschillende klinische situaties de bruikbaarheid ervan was gedocumenteerd is het middel recent van de markt teruggetrokken vanwege zeldzame maar ernstige leverbeschadigingen.


181

5

10

Trombolytica Voor het doorgankelijk maken van een trombotische occlusie van een bloedvat kunnen fibrinolytische (trombolytische) geneesmiddelen worden toegediend. Deze zijn te onderscheiden in fibrine-specifieke middelen, zoals tissue Plasminogeen Activator (tPA, het recombinant gemaakte geneesmiddel wordt rtPA genoemd) en niet-fibrine specifieke middelen, met als belangrijkste streptokinase als meest gebruikte middel. Streptokinase splitst naast fibrine ook fibrinogeen, dit leidt tot een systemische ‘lytische’ toestand. Het gaat gepaard met een wat hogere kans op bloedingscomplicaties. De fibrine-specifieke middelen zijn iets effectiever gebleken dan streptokinase in het herstellen van de bloedstroom bij een hartinfarct(1). Van tPA zijn verschillende nieuwe varianten afgeleid, die verschillen ten aanzien van de specificiteit voor fibrine, de plasmahalfwaardetijd en de gevoeligheid voor remming door Plasminogeen Activator Inhibitor (PAI) in het plasma. De verschillen van de nieuwere middelen met rtPA in klinisch onderzoek zijn echter gering. Streptokinase is wereldwijd het meest gebruikte middel, omdat het goedkoper is dan tPA.

15

20

25

30

Non-ST-segment Elevatie Acuut Coronair Syndroom Aspirine Aspirine verlaagt bij patiënten met een Non-ST-segment Elevatie Acuut Coronair Syndroom (NSTE-ACS)het risico op complicaties en sterfte met circa 45% (ATTC, BMJ), en wordt in principe aan alle patiënten gegeven die opgenomen worden met een ACS, tenzij er duidelijke contra-indicaties bestaan zoals allergie voor dit middel of maagdarmbloedingen. In dat geval kan het gebruik van clopidogrel als alternatief worden overwogen. De aanbevolen dosis is 75100 mg (CURE). Het nut van een oplaaddosis is onvoldoende klinisch onderzocht. Op grond van mechanistische gegevens is het raadzaam te starten met een dosis van 160-300 mg (Patrono et al, EHJ 2004). Ondanks aspirine komt recidiverende ischemie, infarct of sterfte bij 10-20% van de patiënten voor. Om deze reden is combinatie met andere plaatjesremmers uitgebreid onderzocht. Tegenwoordig wordt aspirine bij patiënten met non-STE ACS routinematig gecombineerd met een of twee andere plaatjesremmers (zie hieronder). Daar aspirine de basis is van secundaire preventie (CBO richtlijn CardioVasculair RisicoManagement) wordt de behandeling levenslang voortgezet. Aanbeveling Alle patiënten met NSTE-ACS wordt aanbevolne aspirine te geven, behoudens contraindicaties (graad 1A). De aanbevolen dosis is 75-100 mg per dag, met een oplaaddosis van 160-300 mg. De behandeling wordt levenslang voortgezet (graad 1C). Als alternatief, bij patiënten die niet met aspirine kunnen worden behandeld, wordt aanbevolen clopidogrel te geven, 75 mg per dag, oplaaddosis 300 mg (graad 1A).

182


5

10

15

Clopidogrel Bij patiënten met een NSTE-ACS (en enkele prognostisch ongunstige factoren zoals ECG veranderingen en stijging van cardiale ‘markers’ in het bloed) geeft het toevoegen van clopidogrel (oplaaddosis 300 mg, onderhoudsdosis 75 mg) aan aspirine en heparine een 20% relatieve risicoreductie op complicaties en sterfte (CURE). De absolute risicoreductie in CURE bedroeg 2,1%. Er werd een toename van het bloedingsrisico gezien van 2,7 naar 3,7%, vooral als eenPCI wordt verricht. Er is ook een toename van bloedingscomplicaties waargenomen bij patiënten die een coronaire bypass operatie moesten ondergaan onder behandeling met aspirine plus clopidogrel. Als de toediening van clopidogrel 5 dagen of langer was gestaakt was het bloedingsrisico niet meer toegenomen. Bij patiënten met NSTE-ACS wordt toevoegen van clopidogrel aan aspirine aanbevolen. De aanbevolen duur van de gecombineerde behandeling is 6 maanden tot een jaar. Recent is in het CHARISMA onderzoek dezelfde combinatie vergeleken met aspirine alleen bij secundaire preventie. Er bleek geen belangrijke verbetering van de uitkomst, wel was er een toename van het bloedingsrisico. Voortgezet gebruik van clopidogrel in combinatie met aspirine wordt dan ook niet aanbevolen. Bij patiënten met een uitzonderlijk hoog risico op recidieven en/of complicaties kan dit echter wel overwogen worden. Aanbeveling Patiënten met NSTE-ACS die geen laag risico hebben op basis van ECG en cardiale ‘markers’, wordt aanbevolen clopidogrel in combinatie met aspirine te geven, behoudens contra-indicaties. De aanbevolen dosis is 75 mg per dag, met een oplaaddosis van 300 mg. De behandeling wordt 6 tot 12 maanden voortgezet. Bij indicatie voor coronaire bypass chirurgie wordt aanbevolen clopidogrel zo mogelijk niet te starten of 5 dagen pre-operatief te staken.

20

25

30

35

Glycoproteine 2b/3a receptor remmers Het effect van routinematig (intraveneus) toevoegen van glycoproteine 2b/3a receptor remmers aan aspirine en/of clopidogrel en heparine is beperkt. In een meta-analyse werd een relatieve risicoreductie van 9% waargenomen (absoluut verschil 1%, Boersma, Lancet 2002). Een beschermend effect wordt voornamelijk gezien bij patiënten met een verhoogd troponinegehalte in het bloed en/of ECG veranderingen (dus een verhoogd risico op complicaties) en bij patiënten die een PCI ondergaan tijdens opname voor een NSTE-ACS. Deze twee categorieën vertonen aanzienlijke overlap. Hiertegenover staat een toename van het risico op bloedingen (van 1,4 naar 2,4% in meta-analyse Boersma, Lancet 2002 ), en een hoge prijs van deze middelen. In Europese en Amerikaanse richtlijnen wordt het gebruik van deze middelen aanbevolen. De winst is echter gering, en bestaat voornamelijk uit het voorkomen van geringe myocardschade. Dit voordeel wordt overwegend behaald bij patiënten die een PCI ondergaan. Een ander belangrijk probleem in de positionering van deze middelen is het feit dat ten tijde van de beschreven onderzoeken geen clopidogrel werd gegeven. Na introductie van dit middel (op basis van CURE) is de indicatie voor glycoproteine 2b/3a receptor remmers onzeker geworden. In het eerste ISAR-REACT onderzoek bij patiënten die Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

183

5

10

15

een electieve PCI ondergingen werd aangetoond dat het toevoegen van abciximab aan aspirine en clopidogrel (hoge oplaad-dosis van 600 mg) geen verbetering geeft. In ISAR REACT-2(2) werd een groep van 2000 patiënten met een ACS onderzocht, met verhoogde troponines en met ST-segment depressies op het ECG. Zij werden allenbehandeld werden met clopidogrel (oplaaddosis van 600 mg, daarna 2 dd 75 mg tot ontslag, waarna 1 dd 75 mg, samen met aspirine). Deze patiënten werden gerandomiseerd naar toevoeging van abciximab of placebo. Alle patiënten ondergingen een PCI. Complicaties, waaronder sterfte en hartinfarct, werden gezien bij 8,9% van de patiënten die abciximab kregen versus 11,9% van de placebo patiënten (RR 0,75). Er was geen significante toename in het aantal bloedingen. Om deze redenen wordt het gebruik van glycoproteine 2b/3a receptor remmers aanbevolen voor patiënten die tijdens opname voor NSTE-ACS een percutane interventie ondergaan, wanneer er sprake is van een verhoogd risico (op basis van ECG en cardiale ‘markers’. In de praktijk worden glycoproteine 2b/3a receptor remmers vaak pas gebruikt als tijdens een PCI complicaties ontstaan (‘bail out’). Hoewel het logisch lijkt de middelen te reserveren voor dergelijke patiënten met hoge risico’s is er geen wetenschappelijk onderzoek verricht dat deze praktijk steunt. Aanbeveling Gebruik van glycoproteine 2b/3a receptor remmers bij patiënten met NSTE-ACS die geen PCI ondergaan wordt niet routinematig aanbevolen. Gebruik van glycoproteine 2b/3a receptor remmers wordt alleen aanbevolen voor patiënten die tijdens opname voor NSTE-ACS een PCI ondergaan, met name als er sprake is van een verhoogd risico op basis van ECG veranderingen of stijging van cardiale ‘ markers’ in het bloed. Het gebruik van glycoproteine 2b/3a receptor remmers in ‘bail out’ situaties kan worden overwogen.

20

25

30

Heparines In een gecombineerde analyse van vergelijkingen van ongefractioneerde heparine (OFH, continu intraveneus toegediend) en placebo, beide in combinatie met aspirine, is bij patiënten met NSTE-ACS een relatieve risicoreductie van 56% gevonden, bovenop het gebruik van aspirine (ref 35-38 ACCP, Antithrombotic Triallists Collaboration. BMJ 2002). Hierbij wordt een aPTT nagestreefd van 1,5 maal de uitgangswaarde, of in het algemeen een aPTT van 50-70 seconden. De hoogte van de aPTT is gerelateerd aan het risico op bloedingen (GUSTO 2b, ref 44 ACCP). Er bestaan weinig gegevens over het risico van bloedingen onder OFH in vergelijking met placebo. In het onderzoek van Theroux werden patiënten met ACS behandeld met aspirine, heparine of beide. De incidentie van ernstige bloedingen bedroeg respectievelijk 1,7, 1,7 en 3,3%(3). De onvoorspelbaarheid van het klinische effect en de noodzaak van frequente laboratoriumcontrole zijn belangrijke nadelen van OFH. In vergelijking met laag moleculair gewichts heparine (LMGH) is de kortere halfwaardetijd van het klinisch effect juist een voordeel bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingscomplicaties, en dus ook bij

184


5

10

15

20

patiënten die een PCI ondergaan. In directe vergelijkingen van OFH en LMGH bij patiënten met NSTE-ACS lijkt het verschil in de kans op complicaties voornamelijk af te hangen van het al dan niet ondergaan van PCI. In onderzoeken waarin dat bij een minderheid geschiedde (ongeveer een derde) was er een voordeel voor LMGH (relatieve risicoreductie circa 20%, gecombineerde analyse TIMI 11B en ESSENCE), zonder toename van het bloedingsrisico. Hierbij werd LMGH doorgaans langer (5-7 dagen) gegeven dan OFH (2 dagen), en het verschil wordt hierdoor deels verklaard. Het is niet zeker of de beschikbare varianten van LMGH’s onderling verschillen bij de behandeling van NSTE-ACS patiënten. In de verschillende klinische onderzoeken van de middelen verschilt namelijk de behandelingsduur sterk, hetgeen de vergelijkbaarheid van de onderzoeken beperkt. In onderzoeken waarin de behandelingsduur van OFH en LMGH gelijk was werd geen verschil gevonden (FRAXIS. FRIC), terwijl in onderzoeken waarin de LMGH langer gegeven werd dan OFH een voordeel werd waargenomen voor LMGH (TIMI 11B en ESSENCE). In een recente vergelijking van OFH en LMGH, waarbij de meerderheid van de patiënten PCI onderging en clopidogrel gebruikte, werd geen voordeel van LMGH gevonden, terwijl er een significante toename in het aantal bloedingen werd waargenomen (SYNERGY). Er is geen voordeel gebleken van langdurige (na-)behandeling met LMGH na ontslag, bij patiënten die aspirine gebruiken (FRIC, FRISC 1). Bij patiënten die na ontslag tevens clopidogrel gebruiken is dit niet onderzocht, maar een voordeel is onwaarschijnlijk. Aanbeveling Alle patiënten met een NSTE-ACS wordt aanbevolen met een heparine te behandelen, OFH danwel LMGH, gedurende 2 tot 7 dagen. Aanbevolen wordt de behandeling met OFH dient nauwkeurig te controleren door laboratoriumtesten. Hierbij wordt gestreefd naar 1,5 maal verlenging van de uitgangswaarde van de APTT. Bij patiënten die een PCI ondergaan, wordt aanbevolen OFH de voorkeur boven LMGH te geven vanwege de kortere halfwaardetijd en de lagere kans op bloedingscomplicaties.

25

30

Pentasacchariden In het recent gepubliceerde OASIS 5 onderzoek bij meer dan 20.000 patienten met NSTE-ACS werd fondaparinux, eenmaal daags 2,5 mg subcutaan, vergeleken met enoxaparine (een laag moleculair gewichts heparine) 1 mg per kg tweemaal daags subcutaan, beide gedurende 6 dagen (OASIS 5 NEJM 2006). Na een week was er geen verschil in effectiviteit, maar een bijna halvering van het aantal bloedingscomplicaties met fondaparinux. Dit vertaalde zich naar een significante daling van de mortaliteit na 30 dagen (2.9 versus 3.5%, relatief risico 0.83 (0.71– 0.97), p=0.02). Bij patiënten die een PCI ondergingen werd een toename gezien van de kans op cathetertrombose met fondaparinux. Bijtoediening van een (kleine) dosis OFH (200 IU) werd deze complicatie niet meer gezien, terwijl het bloedingsrisico niet toenam. Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

185

Fondaparinux is (nog) niet geregistreerd voor NSTE-ACS. Op grond van de recente literatuur kan het echter wel worden aanbevolen voor gebruik bij patiënten met NSTE-ACS. Als de kans groot is dat op korte termijn een PCI moet worden uitgevoerd gaat de voorkeur uit naar OFH, vanwege de lagere kans op catheter-trombose. 5 Aanbeveling Aanbevolen wordt patiënten met NSTE-ACS te behandelen met fondaparinux in plaats van een heparine. De aanbevolen dosis is 2,5 mg eenmaal daags subcutaan, gedurende 7 dagen of tot aan ontslag uit het ziekenhuis. Bij patiënten bij wie de kans op een PCI groot is, met name op basis van het risio op ongunstige uitkomst (ECG, cardiale ‘markers’) wordt aanbevolen OFH te geven. Bij patiënten die onder behandeling met fondaparinux een PCI moeten ondergaan wordt aanbevolen een lage dosis OFH (200 IU) toe te voegen.

10

15

Directe trombineremmers Recent zijn de resultaten gepresenteerd van ACUITY. Bij patiënten met NSTE-ACS werd bivalirudine met en zonder glycoproteine 2b/3a receptor remmers vergeleken met een combinatie van glycoproteine 2b/3a receptor remmers en heparine (ongefractioneerd of laag moleculair gewicht) (ACC maart 2006, nog niet gepubliceerd). Alle patiënten kregen aspirine. ongeveer 60% kreeg tevens clopidogrel. Allen werden gecatheteriseerd en zonodig gerevasculariseerd. Bij patiënten die bivalirudine kregen, zonder glycoproteine 2b/3a receptor remmers, was de incidentie van sterfte en infarct niet-significant hoger, terwijl het bloedingsrisico lager was dan in de andere groepen. Dit suggereert dat bivalirudine, gegeven zonder glycoproteine 2b/3a receptor remmers, veilige antitrombotische bescherming biedt bij deze patiëntencategorie. Vooruitlopend op publicatie van de onderzoeksgegevens kan nog geen aanbeveling worden gedaan omtrent het gebruik van bivalirudine.

20 Aanbeveling Bivalirudine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met NSTE-ACS.

25

30

ST-segment Elevatie Acuut Coronair Syndroom Aspirine Aspirine verlaagt bij patiënten met een STE-ACS het risico op complicaties en sterfte met circa 25% (ATTC, BMJ), althans in het tijdperk voor de invoering van primaire PCI. Er is geen gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van aspirine bij patiënten met STEACS die met primaire PCI worden behandeld. Aspirine wordt in principe aan alle patiënten gegeven die opgenomen worden met een STE-ACS, ongeacht de overige behandeling, tenzij er duidelijke contra-indicaties bestaan zoals allergie of maagdarmbloedingen. In dat geval kan als alternatief het gebruik van clopidogrel worden overwogen. De aanbevolen dosis van aspirine is 75-100- mg (ref. CURE). Het nut van een oplaaddosis is onvoldoende klinisch onderzocht. Op grond van mechanistische gegevens is het raadzaam te starten met een dosis

186


5

van 160-300 mg (Patrono et al, EHJ 2004). Bij patiënten die geen orale medicatie kunnen gebruiken kan een intraveneuze injectie (bijvoorbeeld 900 mg Aspegic) of een zetpil (aspirine 300 mg) als alternatief gebruikt worden. Daar aspirine een van de belangrijke onderdelen is van secundaire preventie (CBO richtlijn CardioVasculair RisicoManagement) wordt de behandeling levenslang voortgezet. Aanbeveling Alle patiënten met STE-ACS wordt aanbevolen aspirine te geven, behoudens contraindicaties. De aanbevolen dosis is 75-100 mg per dag, met een oplaaddosis van 160-300 mg. De behandeling wordt levenslang voortgezet. Als alternatief bij patiënten die niet met aspirine kunnen worden behandeld, wordt aanbevolen clopidogrel te geven, 75 mg per dag, oplaaddosis 300 mg.

10

15

20

25

30

35

Clopidogrel In recent gerandomiseerd onderzoek is de incidentie van recidief infarct of sterfte tijdens de ziekenhuisopname onder aspirine rond 6-10% onder patiënten met STE-ACS die met trombolyse behandeld worden (CLARITY 6%, COMMIT 10%). Bij patiënten met een STE-ACS die behandeld worden met trombolyse of die geen reperfusietherapie krijgen geeft het toevoegen van clopidogrel (oplaaddosis 300 mg, onderhoudsdosis 75 mg) aan aspirine en heparine een 10% relatieve risicoreductie op complicaties en sterfte (CLARITY, COMMIT). De absolute risicoreductie bedraagt circa 1%. In beide onderzoeken werd clopidogrel slechts kortdurend gegeven (maximaal respectievelijk 8 en 28 dagen)). Er werd geen significante toename van het bloedingsrisico gezien. Bij patiënten met een STE-ACS die met primaire PCI worden behandeld wordt in de meeste gevallen een stent geplaatst. Opp die grond is er een indicatie voor toevoegen van clopidogrel aan aspirine (referenties Schömig, CLASSICS, andere stent trials). In de (meer uitzonderlijke) situatie van primaire PCI zonder stentplaatsing is de toevoeging van clopidogrel aan aspirine niet onderzocht. Echter op grond van onderzoek in andere klinische situaties, met name bij (primaire) PCI mét stentplaatsing en bij urgente PCI wegens een NSTE-ACS, wordt het gebruik van clopidogrel wel aanbevolen voor deze indicatie. De duur van de behandeling is afhankelijk van de klinische situatie. Na stentplaatsing is de duur 1 tot 6 maanden, afhankelijk van het type stent (al of niet ‘drug-eluting’, verwijzen naar hoofdstuk over PCI). Bij patiënten die trombolytische behandeling of geen reperfusietherapie krijgen wordt, op grond van bovengenoemde onderzoeken, een behandelingsduur van clopidogrel geadviseerd van1 tot 2 weken. Afhankelijk van het individuele risico op complicaties kan gekozen worden voor een wat langere behandelduur (enkele maanden), gebaseerd op de gegevens bij patiënten met NSTEACS (CURE). Recent is (in het CHARISMA onderzoek) de combinatie van aspirine en clopidogrel vergeleken met aspirine alleen voor secundaire preventie (follow-up 3,5 jaar). Er bleek geen significant voordel van de combinatietherapie, wel een toename van het bloedingsrisico. Voortgezet gebruik van clopidogrel in combinatie met aspirine wordt dan ook niet aanbevolen. Bij patiënten


187

met een uitzonderlijk hoog risico op recidieven en complicaties kan dit echter wel overwogen worden. Aanbeveling Bij patiënten met STE-ACS wordt clopidogrel in combinatie met aspirine aanbevolen, ongeacht de overige behandeling, behoudens contra-indicaties. De aanbevolen dosis van clopidogrel is 75 mg per dag, met een oplaaddosis van 300 mg. Aanbevolen wordt de behandeling een aantal maanden (maximaal 12) voort te zetten, afhankelijk van het individuele risico op complicaties. Bij indicatie voor coronaire bypass chirurgie wordt aanbevolen clopidogrel zo mogelijk niet te starten of 5 dagen pre-operatief gestaakt te worden. Patienten met STE-ACS die niet met aspirine behandeld kunnen worden is clopidogrel een alterntief. 5

10

Trombolytica Streptokinase In een meta-analyse van The Fibrinolytic Therapy Trialists’Collaborative Group bleek het gunstige effect van streptokinase sterk afhankelijk van de duur van de klachten op het moment van starten van de therapie: binnen 6 uur worden 30 levens gered per 1000 patiënten, tussen 7 en 12 uur 20 levens en voorbij 12 uur een niet-significante trend naar ongeveer 10 levens. Per 1000 patiënten traden ongeveer 4 beroertes meer op door de behandeling, de meeste binnen 2 dagen. Voor de meeste patiënten die binnen 12 uur na begin van klachten behandeld kunnen worden is het voordeel van de behandeling echter hoger dan het risico van een bloedig CVA.

15

20

25

30

tPA Angiografische onderzoeken bij patiënten met een acuut hartinfarct laten zien dat met tissue plasminogeen activator (tPA) de coronaire doorbloeding vaker hersteld wordt dan met streptokinase, met name sneller na starten van de behandeling. Toediening door middel van een ‘accelerated’ infusie gedurende 90 minuten gaf een verdere verbetering van de angiografische resultaten. (ACCP(10-12)) Het GUSTO-1 onderzoek liet zien dat de betere doorgankelijkheid van het betrokken kransvat ook leidt tot betere overleving(11,25). Er was een relatieve risicoreductie van 14%, de absolute risicoreductie was echter niet groot: 1% (6,3% versus 7,4%). Met tPA is het bloedingsrisico hoger dan met streptokinase. Met name de kans op een intracraniële bloeding is hoger: 0,7% met tPA versus 0,5 % met streptokinase. Onderzoek liet ook zien dat voor een goede en blijvende doorgankelijkheid van het betrokken kransvat intraveneus (dus niet subcutaan) toegediende heparine belangrijk is. Pogingen met een ‘double bolus’ schema van toediening van tPA leidden tot een (geringe) toename van sterfte en recidief infarct, en tevens van bloedingscomplicaties. (COBALT trial, 35 in accp) Deze toedieningswijze wordt daarom niet aanbevolen.

188


5

10

15

20

25

30

35

40

Mutanten van tPA Door mutaties aan te brengen in tPA zijn varianten ontwikkeld die meer fibrine-specifiek zijn en die wel geschikt zijn voor toediening als bolus. Dit zijn onder meer reteplase (dubbele bolus) en tenecteplase (enkele bolus). Hoewel angiografische resultaten veelbelovend waren blijken deze middelen geen verdere verlaging van de mortaliteit te geven in vergelijking met natuurlijk tPA(10,5). Het gemak van bolustoediening is echter wel van belang, vooral bij prehospitale toediening. Daarnaast is met een bolusregime de kans op medicatiefouten kleiner, vooral bij tenecteplase dat als enkele bolus gegeven wordt. Tevens blijkt dosering op basis van lichaamsgewicht belangrijk. Tenecteplase geeft in een dosis van 0,5 mg/kg (of meer) in ongeveer 63% van de gevallen angiografisch succes (normale bloedstroom in het betrokken kransvat), maar bij lagere dosering neemt dit percentage af (refs 43-45 ACCP). Risico’s van trombolytische therapie Het belangrijkste nadeel van trombolytische therapie is het bloedingsrisico, met als meest gevaarlijke complicatie een intracraniële bloeding (in onderzoekentussen 0,5 en 1%). Deze populaties zijn echter geselecteerd, met name op een aanvaardbaar bloedingsrisico. De incidentie in ongeselecteerde populaties is daarom waarschijnlijk hoger. Belangrijke risicofactoren voor intracraniële bloeding zijn een voorgeschiedenis met een cerebrovasculaire complicatie, onbehandelde hypertensie, hoge leeftijd en laag gewicht. Andere oorzaken van een verhoogd bloedingsrisico zijn ondermeer recente operaties, maag- en darm ulcera en arteriële puncties in het kader van hartcatheterisatie. Bij elke patiënt dient een afweging gemaakt te worden tussen de verwachte voordelen en het risico van bloeding. Daarnaast is het van groot belang dat het doseren van heparine, ongefractioneerd of laag moleculairgewicht, nauwkeurig geschiedt en bij OFH bewaakt wordt door middel van laboratoriumcontroles (zie paragraaf 3.4). Prehospitale trombolyse De winst van trombolytische behandeling is groter naarmate de therapie sneller na het ontstaan van de klachten gegeven wordt. Om die reden zijn experimenten gedaan met het herkennen van een STE-ACS door ambulance personeel en het direct door hen starten van trombolytische behandeling. In een meta-analyse van 6 onderzoeken, die alle patiënten binnen 6 uur na het begin van klachten hadden geïncludeerd, werd voor sterfte een odds ratio gevonden van 0,83 (95% CI 0,70-0,98)(6). In CAPTIM, met een systeem waarbij artsen aanwezig zijn in de ambulance, werd met prehospitale trombolyse zelfs een voordeel bereikt ten opzichte van vervoer naar een ziekenhuis voor primaire PCI. Dit was vooral het geval bij patienten die binnen 2 uur na ontstaan van de klachten werden behandeld. Prehospitale trombolyse lijkt vooral aangewezen in gebieden waar de reistijd naar een ziekenhuis langer is, of waar primaire PCI niet mogelijk is. Een voorwaarde voor deze benadering is een goed opgeleide ambulancebemanning, en een betrouwbaar systeem van diagnostiek: automatische analyse van het ECG of beoordeling daarvan op afstand via telefonische verzending.


189

5

10

Als prehospitale trombolyse wordt toegepast moeten ook de adjuvante behandelingen gegeven worden, met name aspirine en een van de heparines of fondaparinux. In deze context is in het ASSENT-3 PLUS onderzoek enoxaparine vergeleken met OFH, in combinatie met tenecteplase. Enoxaparine, met een bolus die niet op het gewicht werd aangepast, gaf een lagere incidentie van het samengestelde eindpunt van het onderzoek (sterfte, recidief infarct of refractaire ischemie): 14,2 versus 17,4%. Er was met enoxaparine echter ook een significant hogere incidentie van intracraniële bloedingen: 0,97 versus 2,2 % en ook een trend naar meer andere ernstige bloedingen. Aanbeveling Bij patienten met een STE-ACS en klachten die minder dan 12 uur geduurd hebben wordt het zo spoedig mogelijk geven van een van de geregistreerde trombolytica aanbevolen: streptokinase, alteplase, reteplase of tenecteplase. Bij patienten die minder dan 6 uur klachten hebben wordt aanbevolen alteplase, tenecteplase of reteplase de voorkeur te geven boven streptokinase. Bij patienten die allergisch zijn voor streptokinase wordt aanbevolen alteplase, tenecteplase of reteplase de voorkeur te geven. Voor patienten met STE-ACS die meer dan 12 uur klachten hebben plus hemodynamische instabiliteit wordt reperfusietherapie aanbevolen, bij voorkeur PCI, en alternatief trombolyse. In gebieden waar prehospitale trombolyse uitgevoerd kan worden en waar primaire PCI niet of pas laat beschikbaar is wordt trombolyse aanbevolen. Patienten met een voorgeschiedenis van intracraniële bloeding, een recente beroerte of hoofdtrauma (beide minder dan 3 maanden geleden), of een recente operatie (minder dan 2 weken geleden) met risico van een niet-controleerbare bloeding, of een andere reden voor een verhoogd bloedinsrisico, wordt trombolytische therapie afgeraden.

15

20

Heparines Ongefractioneerde heparine Bij patiënten die geen reperfusietherapie ondergaan is geen voordeel van behandeling met heparine (bovenop aspirine) aangetoond. Er is in de literatuur weinig steun voor het geven van heparine in combinatie met streptokinase. Er is wellicht een voordeel in de vroege fase, maar dat gaat op langere termijn verloren(GISSI 2, ISIS 3). Na 1 en 6 maanden is er geen verschil meer. Bovendien neemt met het geven van heparine het bloedingsrisico toe, met name de kans op een intracraniële bloeding (ISIS 3). In GUSTO 1 werd geen verschil gevonden tussen subcutaan of intraveneus toegediende OFH. Aanbevelingen in richtlijnen varieren van geen adjuvante heparinebehandeling tot subcutane of intraveneuze heparine, in verschillende doses(7,8,9). Bij tPA en varianten daarvan is wel een

190


5

10

gunstig effect op angiografische en klinische uitkomsten van heparine aangetoond. Per 1000 behandelde patiënten voorkomt heparine 5 sterfgevallen, 3 recidief infarcten en een longembolie(10,11,12). Richtlijnen zijn eensluidend in het aanbevelen van heparine bij tPA en zijn varianten, gedurende 24 tot 48 uur, met een oplaaddosis (4000 tot 5000 IE, of 60 IE/kg) gevolgd door een onderhoudsdosis (start 1000 IE/uur of 12 IE/kg/uur) gericht op een aPTT van 1,5 tot 2 maal de uitgangswaarde (ruwweg 50-70 seconden). Bij patiënten die primaire PCI ondergaan wordt het gebruik van OFH tijdens de ingreep algemeen aanbevolen, hoewel daarover weinig literatuur bestaat (referentie HEAP [Verheugt c.s.], richtlijnen ACC/AHA, ACCP, ASC). Ook over voortzetting van de behandeling na afloop van de procedure bestaan geen goede gegevens. Na een succesvolle ingereep, met voortzetting van aspirine, clopidogrel en eventueel een glycoproteine 2b/3a remmer, heeft voortzetting van de behandeling waarschijnlijk geen zin. Op indicatie, bijvoorbeeld bij een onbevredigend angiografisch resultaat, kan hiertoe toch worden besloten.

15

20

25

30

35

40

Laagmoleculairgewichts heparine LMGH’s hebben theoretisch enkele voordelen ten opzichte van OFH. Ze kunnen tweemaal daags gegeven worden in een vaste dosis, die niet hoeft te worden bijgesteld op basis van laboratoriumbepalingen. Bovendien is er bij patiënten met NSTE-ACS mogelijk enige verbetering van het klinische resultaat in vergelijking met OFH. In het ASSENT-3 onderzoek gaf enoxaparine een significante verbetering van de klinische uitkomst in vergelijking met OFH. In ASSENT-4 bleek enoxaparine, vooral bij oudere patiënten (>75 jaar), een hoger risico op intracraniële bloedingen te geven. In CREATE werd reviparine vergeleken met placebo. Meer dan 15.000 overwegend Aziatische patienten met STE-ACS werden voornamelijk behandeld met trombolyse (ongeveer ¾), slechts 6% onderging primaire PCI. Bij deze laatste groep werd kortdurend open-label OFH bijgegeven. Het gebruik van reviparine ging gepaard met een 13% relatieve risicoreductie voor sterfte, recidief infarct of beroerte (9,6 versus 11,0%), terwijl er een geringe toename was is bloedingscomplicaties (0,2 versus 0,1%, dus 1 per 1000 patienten(14). Recent zijn de resultaten gepubliceerd van EXTRACT-TIMI 25, een onderzoek bij meer dan 20.000 patiënten met STE-ACS die werden behandeld met trombolyse(13). Zij werden gerandomiseerd naar OFH, gedurende tenminste 48 uur, of naar enoxaparine 1 mg/kg tweemaal daags subcutaan gedurende de opname, met een oplaaddosis van 30 mg intraveneus. Bij ouderen (>75 jaar) en patiënten met nierfunctiestoornissen werd de dosis enoxaparine verlaagd (0,75 mg/kg tweemaal daags zonder bolus). Bij patiënten met een creatinineklaring van minder 30 ml/min. werd de enoxaparine dosis verlaagd naar 1 mg/kg eenmaal per 24 uur. De eerste twee doses enoxaparine mochten bij niemand hoger zijn dan 100 mg, en bij de genoemde subgroepen maximaal 75 mg. Bij alle patiënten die vóór randomisatie ongefractioneerde heparine hadden gekregen werd de oplaaddosis niet gegeven. De artsen waren vrij in de keuze van het trombolyticum. Er werd een significantverschil in het gecombineerde eindpunt van het onderzoek (sterfte of recidief hartinfarct) gevonden van 17% (van 12,0 met OFH naar 9,9% met enoxaparine). Dit werd bereikt ten koste van een toename van 53% (van 1,4 naar 2,1%) in het aantal ernstige bloedingen met enoxaparine. Een deel van Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

191

5

de verschillen worden veroorzaakt door de langere behandelingsduur. Echter 48 uur na opname, toen beide middelen even lang gegeven waren, was er reeds een verschil zichtbaar het primaire eindpunt in het voordeel van enoxaparine. Enoxaparine lijkt dus effectiever dan OFH als adjuvans bij trombolytische therapie, maar ten koste van een toename van het bloedingsrisico. Een theoretisch nadeel van LMGH’s in deze situatie is dat bij een bloedingscomplicatie het antistollingseffect langer aanhoudt dan bij OFH. Het lijkt verstandig om bij elke patiënt een afweging te maken van bloedingsrisico en risico op recidief infarct en sterfte. Hierbij moeten eveneens de alternatieven worden afgewogen, zoals fondaparinux.

10

15

20

25

Pentasacchariden Recent is het OASIS 6 onderzoek gepubliceerd, waarin fondaparinux werd vergeleken met standaardtherapie bij meer dan 12.000 patienten met STE-ACS(15). Voor een deel van de patienten betekende dit een vergelijking met placebo (in het geval geen reperfusietherapie gegeven werd), bij een ander deel betrof het een vergelijking met heparine (bij trombolyse of primaire PCI). In de beide strata ging behandeling met fondaparinux gepaard met een lagere sterfte, met uitzondering van de subgroep die primaire PCI onderging. Daar werd een nietsignificante toename gezien van het gecombineerde eindpunt (sterfte en recidief hartinfarct). Rondom primaire PCI werd met fondaparinux een hogere incidentie gezien van cathetergerelateerde trombose, net als in OASIS 5 bij patienten met NSTE-ACS. Hoewel dit waarschijnlijk kan worden tegengegaan door een kleine dosis OFH toe te voegen is het waarschijnlijk beter om fondaparinux niet te gebruiken bij patienten die primaire PCI zullen ondergaan. Hierin speelt mee dat in die korte tijd er weinig voordeel te verwachten is van fondaparinux, terwijl er dus wel een potentieel nadeel is. Onder fondaparinux was er een lagere incidentie van bloedingen dan met OFH en zelfs een lagere incidentie dan met placebo. Deze laatste bevinding (op basis van intention-to-treat) is vooralsnog onbegrepen. Aanbeveling Bij patiënten met STE-ACS die geen reperfusietherapie ondergaan wordt behandeling met fondaparinux (1 dd 2,5 mg) of LMGH aanbevolen. Bij patiënten met STE-ACS die worden behandeld met trombolyse wordt fondaparinux aanbevolen, OFH of LMGH zijn goede alternatieven. Bij patiënten met STE-ACS die primaire PCI ondergaan wordt behandeling met OFH aanbevolen. De aanbevolen dosis fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags subcutaan, gedurende 7 dagen of tot aan ontslag uit het ziekenhuis. De aanbevolen dosis OFH: 5000 IU bolus, gevolgd door 1000 IU/uur bij patiënten >80 kg, en 800 IU/uur bij patiënten < 80 kg. Streef APTT 1,5 maal uitgangswaarde. Behandeling

192


gedurende 48 uur. De aanbevolen dosis LMGH: 1 mg/kg, tweemaal daags, met reductie naar 0,75 mg/kg bij patiënten van >70 jaar of met nierfunctiestoornissen. Behandelduur: gedurende opname, maximaal een week. Aanbevolen wordt om patiënten die (waarschijnlijk) behandeld gaan worden met primaire PCI, te behandelen met OFH. Het verdient aanbeveling zo vroeg mogelijk een bolus OFH toe te dienen (5000 IU). Bij patiënten die onder behandeling met fondaparinux een PCI moeten ondergaan wordt aanbevolen aan het begin van de procedure OFH (200 IU) toe te voegen.

5

10

15

20

Glycoproteine 2b/3a receptor remmers Net als bij patiënten met NSTE-ACS lijkt een rol voor glycoproteine 2b/3a receptor remmers bij patiënten met een STE-ACS logisch. Toch zijn deze middelen daarbij veel minder onderzocht. Bij patiënten die een primaire PCI ondergingen, al of niet met stenting (referentie CADILLAC) verbeterde de glycoproteine 2b/3a receptor remmer abciximab het klinische resultaat zowel bij patiënten die alleen een ballondilatatie ondergingen als bij patiënten die tevens een stent kregen. De relatieve risicoreductie was ongeveer 17% bij patiënten die geen stent kregen, en 11 % als wel een stent gebruikt werd. In een ander onderzoek (ADMIRAL) was het voordeel van toedienen van glycoproteine 2b/3a receptor remmers beperkt tot die patiënten die het middel voor de interventie in de ambulance kregen(16). In een meta-analyse van 6 gerandomiseerde onderzoeken naar vroege (voor transport naar de catheterisatiekamer) versus late (op de catheterisatiekamer) toediening (van abciximab, de laag moleculairgewichts glycoproteine 2b/3a receptor remmers zijn in deze situatie niet getest) leek er een voordeel te zijn voor vroege start van de behandeling (Montalescot JAMA 2004). Aangezien de absolute risicoreductie gering is (rond 1%) wordt routinematig toedienen van abciximab in de richtlijnen van ACCP en ACC/AHA niet aanbevolen bij primaire PCI. Als toch wordt besloten tot toediening wordt aanbevolen vroeg met de glycoproteine 2b/3a receptor remmer abciximab te starten(17,18). Stentplaatsing is inmiddels de norm geworden, ook in Nederland, en daarbij is de absolute risicoreductie klein (rond 1%). Daarom wordt in deze richtlijn routinematig toedienen van glycoproteine 2b/3a receptor remmers niet aanbevolen bij primaire PCI. In de praktijk wordt vaak gekozen voor gebruik van glycoproteine 2b/3a receptor remmers indien tijdens een PCI complicaties optreden (‘bail out’). Hoewel dit rationeel lijkt en mogelijk kosten-effectief zijn er geen literatuurgegevens die deze strategie steunen.

25

30

Glycoproteine 2b/3a receptor remmers zijn ook onderzocht als adjuvante behandeling bij farmacologische trombolyse. Het grootste onderzoek dat een klinische (en niet een angiografische) uitkomstmaat hanteerde, GUSTO V, vond geen voordeel van toedienen van abciximab boven placebo, bij patiënten die behandeld werden met reteplase, aspirine en heparine(19). Wel werd een toename van bloedingscomplicaties gezien. In ASSENT 3 was er vrijwel geen voordeel van toevoegen van abciximab aan heparine en (een halve dosis) Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

193

tenecteplase in vergelijking met een volledige dosis tenecteplase met enoxaparine. Wel waren er met abciximab meer bloedingen. Om deze redenen wordt het gebruik van glycoproteine 2b/3a receptor remmers niet aanbevolen bij patiënten die met trombolyse behandeld worden. 5

Aanbeveling Routinematig gebruik van glycoproteine 2b/3a receptor remmers bij patiënten met STE-ACS wordt niet aanbevolen. Het gebruik van glycoproteine 2b/3a receptor remmers kan worden overwogen in ‘bail out’ situaties bij patiënten die een primaire PCI ondergaan wegens STE-ACS, maar wordt niet gesteund door literatuur. Literatuur 1.

10

2.

3.

15

4.

5.

20 6. 7.

25

8.

30 9.

10.

35 11.

194

The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing. four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;329:673– 682. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, et al. Abciximab in patiënts with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment. The ISAR-REACT 2 Randomized Trial. JAMA 2006; Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med; 319:1105–1111; 1988 A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. N Engl J Med 1997; 337:1118 . 1123. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Trombolytic Investigators. Lancet 1999;354:716 . 722. Morrison LJ, Verbeek PR, McDonald AC, et al. Mortality and prehospital trombolysis for acute myocardial infarction: a meta-analysis. JAMA 2000; 283:2686 . 2692. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patiënts with ST-elevationmyocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patiënts with Acute Myocardial Infarction). Circulation 110:e82 .e292 ; 2004. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patiënts presenting with Stsegment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J; 24(1):28;66; 2003. Menon V, Harrington RA, Hochman JS, et al. Trombolysis and adjunctive therapy in acute myocardial infarction: the Seventh ACCP Conference on Antitrombotic and Trombolytic Therapy. Chest 2004; 126:549S. 575S. Bleich SD, Nichols TC, Schumacher RR, et al. Effect of heparin on coronary arterial patency after trombolysis with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 66:1412–1417 Hsia J, Hamilton WP, Kleiman N, et al. A comparison between heparin and low-dose aspirin as adjunctive therapy with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. HeparinAspirin Reperfusion Trial (HART) Investigators. N Engl J Med 1990; 323:1433–1437


12.

13.

5 14.

10

15.

15 16. 17.

20 18.

19.

25

de Bono DP, Simoons ML, Tijssen J, et al. Effect of early intravenous heparin on coronary patency, infarct size, and bleeding complications after alteplase trombolysis: results of a randomised double blind European Cooperative Study Group trial. Br Heart J 1992; 67:122–128 The CREATE Trial Group Investigators. Effects of Reviparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, on Mortality, Reinfarction, and Strokes in Patients With Acute Myocardial Infarction Presenting With ST-Segment Elevation. JAMA. 2005;293:427-436 Elliott M. Antman, David A. Morrow, M.P.H., Carolyn H. McCabe, B.S., Sabina A. Murphy, M.P.H., Mikhail Ruda, M.D., Zygmunt Sadowski, M.D., Andrzej Budaj, M.D., Jose L. López-Sendón, M.D., Sema Guneri, M.D., Frank Jiang, M.D., Ph.D., Harvey D. White, D.Sc., Keith A.A. Fox, M.B., Ch.B., Braunwald, M.D., for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators* Enoxaparin versus Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for ST-Elevation Myocardial Infarction N Engl J Med 2006;354:1477-88. The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction The OASIS-6 Randomized Trial JAMA 2006;295: ADMIRAL NEJM 2001;344:1895-1903 Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patiënts with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patiënts with Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004; 110:e82 .e292 Popma JJ, Berger P, Ohman EM, et al. Antitrombotic therapy during percutaneous coronary intervention: the Seventh ACCP Conference on Antitrombotic and Trombolytic Therapy. Chest 2004; 126:576S. 599S. Lancet 2001;358:605-613.

20-25 nog toevoegen

7.4

Primaire en secundaire preventie arteriële en veneuze trombose bij vrouwenziekten

30

35

40

Inleiding Het vakgebied ‘verloskunde en vrouwenziekte’ kan grosso modo worden ingedeeld in obstetrie/perinatologie, reproductieve geneeskunde (fertiliteitstoornissen en anticonceptie) en de chirurgisch ingestelde gynaecologie. Arteriële ziekte (hartinfarct, ischemische beroerte) is voornamelijk een ziekte van de postmenopauze. In de fertiele periode van de vrouw komen de cardiovascuclaire ziekten hemorragische beroerte en veneuze trombose het frequentst voor (tabel 1). Tabel 1. geschatte aantal gevallen (per miljoen vrouwenjaren) van arteriële ziekte (hartinfarct, ischemische) ten opzichte van hemorrhagische beroerte en veneuze trombose bij vrouwen in de fertiele periode die niet roken en geen hormonale anticonceptie gebruiken(1). Hartinfarct Ischemische beroerte Hemorragische beroerte Veneuze trombose

20-24 jr 0,1 6,0 12,7 32,2

30-34 jr 1,7 9,8 24,3 45,7

40-44 jr 21,3 16,0 46,3 59,3


195

5

Van de klassieke risicofactoren van arteriële ziekte, roken, hypertensie, diabetes mellitus, overgewicht en hypercholesterolaemie, moet preventie van roken(2) en overgewicht(3,4) ook van de doktoren alle aandacht hebben. Roken onder met name jonge vrouwen (26% van de 15-16 jarigen; 28% van de jongens)(5,6) neemt toe, terwijl het aantal vrouwen dat (meer dan 20 sigaretten per dag) rookt iets afneemt(7,8). Overgewicht (BMI ≥25-30) onder de Nederlandse vrouwen (≥20 jr) is toegenomen van 29,6% in 1981, 31,1% in 1991 tot 39,6% in 2005 (een lichte daling ten opzichte van 2004: 41,9%). De getallen voor ernstig overgewicht (BMI ≥30) zijn 6,2% in 1981, 6,6% in 1991 en 11,4% in 2005 (mannen 9,9% in 2005)(9).

10

15

20

25

30

35

40

Reproductieve geneeskunde Anticonceptie De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft op basis van observationele studies (veelal het hoogst haalbare in geval van bijwerkingen van interventies, zeker wanneer het gaat om zeldzaam voorkomende bijwerkingen) adviezen geformuleerd over gebruik van verschillende anticonceptiemethoden, ook in geval van bestaande cardiovasculaire ziekten(10). Deze website is gratis toegankelijk. Voor vrouwen met in de anamnese een arteriële ziekte wordt elke vorm van hormonale anticonceptie met oestrogenen (zoals combinatiepil, pilpleister, vaginale ring) als onacceptabel beschouwd. Gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen die bestaan uit enkel en alleen gestagenen (progestogen-only pills; depot-preparaat of te wel de prikpil dan wel een implantaat, zoals Implanon® zijn verwerkt) kunnen in het uiterste geval worden geadviseerd indien er geen betrouwbaar alternatief is. Het kortdurende gebruik van de zogenaamde pechpil (emergency contraception, morning-after pill) Norlevo® met alleen gestagenen kan gebruikt worden als de werking (het verhinderen van een beginnende zwangerschap) zo ver boven de bijwerking uitstijgt. Overigens is een koperspiraal even effectief, indien het geplaatst wordt tot 5 dagen postcoitum(11), maar zal geplaatst worden na een antibioticumtoediening in geval van verhoogde kans op een sexueel overdraagbare aandoening. (Het hormoonhoudende spiraal met het gestageen levonorgestrel (LNG-IUD, Mirena®) werkt niet als emergency contraceptie.) Omdat het hormoonhoudende spiraal grotendeels lokaal (intra-uterien) werkzaam is, minder kans geeft op hypermenorrhoe (tijdens antitrombotisch medicatie) en zeer effectief als anticonceptivum is, kan het middel op deze theoretische gronden geadviseerd worden als er geen betrouwbaar alternatief voor anticonceptie is. Omdat betrouwbare sterilisatie laparoscopisch wordt verricht (over nieuwe hysteroscopische methode als de Essure® is te weinig bekend), is een spiraal gelet op de hoge(re) effectiviteit(10) en geringe invasiviteit aan te bevelen. De WHO(10) acht de kans op een arteriële trombose bij vrouwen met een ongecompliceerd hartklepgebrek tijdens het gebruik van hormonale anticonceptie waarin oestrogenen naast de gestagenen zijn gecombineerd, verhoogd, hetgeen niet het geval is wanneer alleen gestagenen (in welke vorm dan wel toepassing ook) worden toegepast. De combinatie oestrogenen en gestagenen is voor vrouwen wiens hartklepgebrek gecompliceerd is door een

196


pulmonale hypertensie, atriumfibrilleren dan wel door een subacute endocarditis volstrekt gecontraïndiceerd. Dit geldt niet voor anticonceptiva met alleen gestagenen.

5

10

15

20

25

30

35

40

Of tijdens aspirinegebruik in verband met secundaire preventie van arteriële ziekte hormonale anticonceptiva veilig zijn ten aanzien van voorkoming van deze arteriële ziekte is onbekend. Er zijn geen klinisch relevante interactie effecten van orale anticonceptiva en salicylzuur(12). Ook een interactie tussen clopidogrel en steroiden is niet beschreven. Geassisteerde reproductie Vrouwen met kinderwens en bekend met een arteriële ziekte dienen door een in deze materie gespecialiseerd obstetricus, bij voorkeur preconceptioneel, geïnformeerd en geadviseerd te worden: zie hieronder. Obstetrie In het boek ‘High risk pregnancy’ van James et al.(13) zijn de kwaliteit van de bewijskracht en de kracht van de aanbeveling aangegeven van diagnostiek en interventie bij ziekten als hartinfarct, ischemische beroerte/‘transient ischemic attacks’ (TIA) en bij kunstkleppen beschreven. Hartinfarct Preconceptioneel Zeldzaam zijn vrouwen met een hartinfarct in de anamnese die zwanger willen worden of zwanger zijn. Antitrombotische therapie als geformuleerd bij secundaire preventie arteriële trombose rekening houdend met teratogene effecten van de antitrombotische therapie dient op de patiënt worden toegesneden oa op basis van stress testing en echocardiografie. Prenataal Aspririnegebruik van ≤ 80 mg per dag wordt door het RIVM(14) gezien als een geneesmiddel dat door zwangeren is gebruikt zonder dat een verhoogde prevalentie van misvormingen dan wel andere directe of indirecte schadelijke effecten op het embryo.foetus of de pasgeborene zijn waargenomen (categorie A). Aspirine in de dosis < 150 mg per dag tijdens zwangerschap is een categorie C geneesmiddel volgens de ‘evidence based’ website (15) ‘perinatology.com/exposures/druglist.htm’ : “Animal studies have shown an adverse effect and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. No animal studies have been conducted and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women”, terwijl in hogere dosering het een categorie D heeft: “Adequate well-controlled or observational studies in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus. However, the benefits of therapy may outweigh the potential risk. For example, the drug may be acceptable if needed in a life-threatening situation or serious disease for which safer drugs cannot be used or are ineffective”. Op dezelfde website wordt gewaarschuwd dat "All Nonsteroidal Antiinflammatory Agents used near term may cause closure of the ductus arteriosus, and inhibit labor. Oligohydramnios after prolonged use is a common complication”.


197

5

10

15

20

25

30

35

Postpartum Bijwerkingen van aspirine voor de neonaat zijn veranderde bloedplaatjesfunctie en dosis gerelateerde metabole acidose. De American Academy of Pediatrics heeft aspirine geclassificeerd als een geneesmiddel "which should be given to nursing mothers with caution". De WHO Working Group on Human Lactation beschouwt salicylaten als onveilig voor het zogende kind(15), hoewel het Farmacotherapeutisch Kompas het niet waarschijnlijk acht dat bij therapeutische doseringen er enig effect op de baby zal optreden(16). Ischemische beroerte en TIA De incidentie van ischemische beroerte geassocieerd met zwangerschap is ongeveer 3-4 gevallen per 100.000 vrouwjaren, 10 keer meer voorkomend postpartum ten opzichte van de prenatale periode(10). Lage moleculaire heparine (LMWH) wordt toegepast voor profylactische en therapeutische doeleinden(13). Voor wat betreft heparinegebruik tijdens zwangerschap wordt verwezen naar hoofdstuk ‘preventie van veneuze tromboembolie in de zwangerschap en het kraambed, de gynaecologie en de fertiliteit’ van deze richtlijn (paragraaf 8.7). Over postpartum antitrombotisch beleid zijn geen wetenschappelijk adequate gegevens bekend. Antifosfolipidensyndroom Wanneer het hartinfarct of de doorgemaakte beroerte is geassocieerd met het antifosfolipidensyndroom wordt naar aanleiding van case reports laag-gedoseerde (60-80 mg per dag) aspirine geadviseerd. Omdat bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom zowel veneuze als ook arteriële trombose worden waargenomen, wordt in vergelijkbare gevallen naast aspirine heparine geadviseerd(17). Kunstkleppen Coumarines zijn gecontraïndiceerd om teratologische redenen. Gedurende de gehele zwangerschap wordt LMWH geadviseerd(17), hoewel gerandomiseerde studies noodzakelijk zijn om de wetenschappelijke basis voor dit advies te versterken(18); aan hoog-risico zwangeren wordt tevens laag-gedoseerde aspirine (75-150 mg per dag) geadviseerd (graad 2c). Postpartum kan de LMWH worden vervangen door coumarines(17). Gynaecologie In geval van chirurgische ingrepen wordt verwezen naar hoofdstuk 8.1 tot en met 8.4. Er is goed bewijs om te stellen dat hormonale suppletietherapie (oestrogenen alleen of in combinatie met gestagenen, dan wel gestagenen met oestrogene werking) niet resulteert in secondaire preventie van arteriële ziekte, mogelijk is het effect contraproductief: non-fatale hartinfarct (RR = 1.01; 95% BI 0.85-1.20) en beroerte (RR =1.15; 95% BI 0.97-1.36)(19).

198


Aanbeveling Aanbevolen wordt patiënten te motiveren om risicofactoren van arteriële ziekten zoals roken (graad 1A) en overgewicht (graad 1B) te vermijden. Hormonale anticonceptie waarin naast de voor de anticonceptie essentiële gestagenen oestrogenen zijn toegevoegd (in pil, pleister, ring), is voor vrouwen met een arteriële ziekte in de anamnese gecontraïndiceerd (graad 1C). Hormonale anticonceptie bestaande uit alleen gestagenen, kunnen in het uiterste geval worden geadviseerd indien er geen betrouwbaar alternatief is (graad 1C). Het kortdurende gebruik van de zogenaamde pechpil (emergency contraception, morningafter pill) Norlevo® kan bij deze vrouwen worden geadviseerd (graad 1C). Een koperspiraal (en niet hormoonhoudend spiraal) is een even effectief alternatief wanneer het geplaatst wordt binnen 5 dagen postcoitum (graad 1C). Prenataal aspirinegebruik in dosis ≤80 mg bij de patiënten met een hartinfarct in de anamnese lijkt geen gevaar voor het kind op te leveren (graad 1C). Aanbevolen wordt patiënten met een ischemische beroerte / TIA in de anamnese gedurende de zwangerschap te behandelen met LMWH (graad 1C). Wanneer de doorgemaakte arteriële ziekte is geassocieerd met het antifosfolipidensyndroom kan tijdens zwangerschap naast aspirine, heparine worden overwogen (graad 2B). In geval kunstkleppen wordt gedurende de gehele zwangerschap LMWH aanbevolen (graad 1C); bij hoog-risico zwangeren kan tevens laag-gedoseerde aspirine (75-150 mg per dag) worden overwogen (graad 2C). Postpartum kan de LMWH worden vervangen door coumarines. Hormonale suppletietherapie (oestrogenen alleen of in combinatie met gestagenen, dan wel gestagenen met oestrogene werking) in de fysiologische menopauze zijn gecontraïndiceerd (graad 1A). Literatuur 1.

5 2.

3.

10

World Health Organization. Cardiovascular disease and steroid contraception: report of a WHO scientific group. WHO Technical Report Series 877, Geneva 1997. J Critchley J, Capewell S. Smoking cessation for the secondary prevention of coronary heart disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD003041.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD003041.pub2. Hooper L, Summerbell CD, Higgins JPT, Thompson RL, Clements G, Capps N, Davey Smith G, Riemersma RA, Ebrahim S. Reduced or modified dietary fat for preventing cardiovascular disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 2. Art. No.: CD002137. DOI: 10.1002/14651858.CD002137.


199

4. 5. 6.

5 7. 8.

10 9. 10.

15 11.

20

12. 13.

25

14. 15. 16. 17.

30 18.

35 19.

Hanna IR, Wenger NK. Secondary prevention of coronary heart disease in elderly patients. Am Fam Physician. 2005;71:2289-96. http://www.rivm.nl/vtv/object_document/o1213n19085.html (gezien op 28 april 2006) Hibell BJ , Andersson B , Ahlström S , Balakireva O , Bjarnason TH , Kokkevi A , et al. The 2003 ESPAD Report; Alcohol and Other Drug Use Among Students in 35 European Countries. Stockholm: ISBN-91-7278-103-3, 2003 http://statline.cbs.nl/StatWeb/table.asp?PA=03799&D1=106,202-209,276,282-289&D2=2,1317,36-44&D3=0&D4=(l-11)-l&DM=SLNL&LA=nl&TT=2 (gezien 26 april 2006) Visser M, Pluijm SMF, van der Horst MHL, Poppelaars JL, Deeg DJH. Leefstijl van 55-64 jarige Nederlanders in 2002/03 minder gezond dan in 1992/3. NTVG 2005;149:2973-8. http://www.cbs.nl/nr/rdonlyres/c5b75b64-9ef5-4667-a8dd-dcd9b2d28a39/0/pb06n034.pdf (gezien op 26 april 2006) WHO. Improving access to quality care in family planning. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Third edition 2004. http://www.who.int/reproductivehealth/publications/mec/index.htm (accessed 26 April 2006) http://www.nvog.nl/files/43_postco_anticoncept.pdf; Cheng L, Gülmezoglu AM, Van Oel CJ, Piaggio C, Ezcurra E, Van Look PFA. Interventions for emergency contraception. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art.No: CD001324.pub2. OI: 10.1002/14651858.CD001324.pub2. Geurts TBP, Goorissen EM, Sitsen JMA. Summary of drug interactions with oral contraceptives. Parthenon Publishing Group.Carnforth UK 1993, page 34-5. James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B. High risk pregancy: textbook. Elsevier, Philadelphia Pennsylvania, USA. 2006. 3rd edition. ISBN 0-7216-0132-4. RIVM. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding ISBN 90-74027-15-6 1e druk 2000. http://www.perinatology.com/exposures/druglist.htm (gezien op 28 april 2006) CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas 2005 blz 34; www.cvzkompassen.nl/fk/ (gezien op 28 april 2006) Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:627S44S. Seshadri N, Goldhaber SZ, Elkayam U, Grimm RA, Groce JB 3rd, Heit JA, Spinler SA, Turpie AG, Bosker G, Klein AL. The clinical challenge of bridging anticoagulation with low-molecular-weight heparin in patients with mechanical prosthetic heart valves: an evidence-based comparative review focusing on anticoagulation options in pregnant and nonpregnant patients. Am Heart J. 2005;150:27-34. Gabriel-Sánchez R, Carmona L, Roque M, Sánchez-Gómez LM, Bonfill X. Hormone replacement therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002229.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD002229.pub2.

40

200


7.5

5

10

15

20

25

30

Arteriële preventie bij hartkleppen

Inleiding Eén van de meest belangrijke complicaties van hartkleplijden is het risico op cerebrale of andere systemische embolieën. Het is duidelijk dat antitrombotische therapie dit risico aanzienlijk kan doen afnemen maar dat risico’s in de vorm van het optreden van bloedingen hier tegenover staat. Derhalve moet in de verschillende klinische situaties een afweging worden gemaakt van de voor- en nadelen van deze therapie. Daarbij lijkt uiteraard ook van belang de consequenties van trombo-embolische versus bloedingscomplicaties te laten meewegen, waarbij opvallend is dat uit initiële studies blijkt dat bij patiënten de vrees voor trombo-embolie groter is dan die voor bloedingscomplicaties bij gebruik van antistolling1. Reumatisch mitraalklepstenose De incidentie van trombo-embolische complicaties is relatief hoog bij een reumatische mitraalklepstenose indien geen antistolling wordt gebruikt en neemt daarbij dramatisch toe als er tevens sprake is van boezemfibrilleren2. Hoewel er nooit een randomized controlled studie is verricht, wijzen observationele studies op een drastische reductie van trombo-embolie bij gebruik van vitamine K antagonisten (samengevat in3). Het is minder duidelijk of patiënten met een mitraalklepstenose zonder boezemfibrilleren baat hebben bij antistolling. Het risico lijkt daarbij vooral groot als er sprake is van een wijd linkeratrium (>55 mm) op een ééndimensionale meting4. Er zijn geen gegevens over een waarschijnlijk meer precieze linkeratriumvolume index meting en het risico op embolieën. Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van aspirine of andere thrombocytenaggregatieremmers aan de therapie met vitamine K antagonisten toegenomen effectiviteit in het voorkomen van trombo-embolie geeft bij patiënten met hartklepprothesen (zie verder)5 maar dit is nog niet aangetoond voor patiënten met een mitraalklepstenose. Desalniettemin kan op grond van deze studies worden aanbevolen om bij die patiënten met een reumatische mitraalklepstenose, die ondanks goed ingestelde therapie met vitamine K antagonisten een episode van systemische embolie hebben doorgemaakt, aspirine (of een andere trombocytenaggregatieremmer) aan de therapie toe te voegen. Aanbeveling Bij patiënten met reumatische mitraalklepstenose met boezemfibrilleren en/of een systemische embolie in de voorgeschiedenis wordt behandeling met vitamine K antagonisten (streef INR 2.5, range 2.0-3.0) aanbevolen (graad 1C+) Bij patiënten met reumatische mitraalklepstenose met boezemfibrilleren, die een systemische embolie hebben doorgemaakt terwijl onder adequaat ingestelde therapie met vitamine K antagonisten, dient de antithrombotische therapie te worden uitgebreid met aspirine (80-100 mg) (graad 1C). Indien gebruik van aspirine niet mogelijk is kan het gebruik van clopidogrel als alternatief worden overwogen (graad 1C).


201

Bij patiënten met reumatisch mitraalklepstenose en normaal sinusritme maar met een wijd linkeratrium (LA diameter > 55 mm) wordt behandeling met vitamine K antagonisten (streef INR 2.5, range 2.0-3.0) gesuggereerd (graad 2C). Bij patiënten met reumatische mitraalklepstenose zonder boezemfibrilleren en normale linkeratrium dimensies kan antistolling achterwege worden gelaten (graad 2C).

5

10

Mitraalklepprolaps Mitraaklepprolaps is de meest voorkomende hartklepaandoening, hoewel recente studies met moderne echocardiografie een wat meer bescheiden prevalentie documenteren (ca. 2.5% van de populatie)6. Er lijkt een minimaal toegenomen risico op tromboembolie te zijn bij patiënten met een mitraaklepprolaps (ca. 1/6000/jaar) (samengevat in3). Dit betekent dat antistolling bij alle patiënten met een mitraalklepprolaps niet zinvol is maar dat bij hen met onverklaarde TIA’s aspirine wordt aanbevolen (zoals bij alle patiënten met onverklaarde TIA’s) en bij meer ernstige trombo-embolische aandoeningen of indien aspirine onvoldoende effectief is therapie met vitamine K antagonisten kan worden overwogen. Aanbeveling Bij patiënten met een mitraalklepprolaps en zonder aanwijzingen voor trombo-embolische complicaties, onverklaarde TIA’s, of boezemfibrilleren, wordt behandeling met antithrombotische profylaxe niet aanbevolen (graad 1C). In patiënten met een mitraalklepprolaps met onverklaarde TIA’s wordt therapie met aspirine (38-100 mg) aanbevolen (graad 1A) Bij patiënten met een mitraalklepprolaps met systemische trombo-embolische complicaties of onverklaarde TIA’s onder gebruik van aspirine, kan het voorschrijven van vitamine K antagonisten (target INR 2.5, range 2.0-3.0) worden overwogen (graad 2C).

15

20

Mitralisringcalcificatie Mitralisringcalcificatie omvat een syndroom bestaande uit verkalkingen in de mitralisring, mitraalklepstenose en mitraalklepinsufficientie, gecalcificeerde aortastenose, geleidingsstoornissen, arythmieen (dikwijls boezemfibrilleren) en een verhoogde kans op endocarditis en trombo-embolie alsmede embolieën van gecalcificeerd materiaal3,7. Hoewel er geen formele studie is naar de effectiviteit van antitrombotische profylaxe, lijkt in deze situatie, met name indien er sprake is van systemische embolie, antistolling geïndiceerd. Aanbeveling Bij patiënten met een mitralisringcalcificatie en systemische embolie kan behandeling met vitamine K antagonisten (streef INR 2.5, range 2.0-3.0) worden overwogen (graad 2C).

202


5

10

15

Aortaklep en aortaboog afwijkingen Trombo-embolische complicaties bij aortaklepstenose of -insufficiëntie zijn beschreven maar lijken zeer zeldzaam voor te komen en dan nog meestal het gevolg van tegelijkertijd bestaande afwijkingen, zoals boezemfibrilleren. Het lijkt dan ook weinig zinvol om bij aandoeningen van de aortaklep antistolling te starten. Er lijkt wel een toegenomen risico op cerebrale embolie te bestaan bij patiënten bij wie middels trans-oesophageale echografie (TEE) een mobiele atherothrombotische plaque van > 4mm dikte in de aorta kan worden aangetoond8. In een studie bij dergelijke patiënten waarin behandeling met aspirine werd vergeleken met vitamine K antagonisten, bleek de met vitamine K antagonist-behandelde groep een veel lagere kans op systemische tromboembolie te hebben. Een dergelijk gunstig effect van vitamine K antagonisten werd ook gezien in een niet-gerandomiseerde, vergelijkende studie bij patiënten met plaques in de aortaboog, die wel of geen vitamine K antagonisten gebruikten, hoewel in deze studie het effect van plaquegrootte minder duidelijk was9. Aanbeveling Bij patiënten met aortaklepaandoeningen, kan worden overwogen geen antistolling te gebruiken (tenzij er om een andere reden een indicatie voor antistolling is) (graad 2C). Bij patiënten met (mobiele) atherothrombotische plaques in de aorta van > 4 mm bij TEE kan gebruik van vitamine K antagonisten (streef INR 2.5, range 2.0-3.0) worden overwogen (graad 2C).

20

25

30

35

Mechanische hartklepprothesen Het is duidelijk dat het achterwege laten van therapie met vitamine K antagonisten bij patiënten met een mechanische hartklepprothese leidt tot een onacceptabel hoog risico op tromboembolische complicaties3. Bij het opstellen van richtlijnen voor optimale antitrombotische profylaxe moet rekening worden gehouden met het feit dat de meeste studies nietgerandomiseerde en ongecontroleerde series betreffen, dan wel retrospectieve case-control studies. Daarbij maakt het feit dat in vrijwel alle studies de patiënten voor een niet onaanzienlijk deel van de tijd niet in de juiste therapeutische range zijn een goede interpretatie van de studieresultaten dikwijls lastig. Er zijn veel publicaties over de gewenste intensiteit van vitamine K antagonisten bij patiënten met een mechanische hartklepprothese. Hoewel een retrospectieve case-control studie suggereert dat een hogere intensiteit van de antistolling gepaard gaat met minder tromboembolie maar meer bloeding10, werd deze bevinding niet bevestigd in een prospectief gerandomiseerde studie waarin verschillende intensiteiten van antistolling werden vergeleken11. Een meta-analyse van alle studies met een totaal van 23,145 patiënten met een mechanische hartklep, welke voor een totaal van 108, 792 patient-jaren werden gevolgd, toonde een licht voordeel van behandeling met een hogere intensiteit van antistolling zonder een significant verhoogd bloedingsrisico, hoewel het effect vooral duidelijk was in de groep van patiënten met een mitralisklepprothese12. De positie van de hartklepprothese lijkt inderdaad van belang. Een mitralisklepprothese heeft een hoger risico op een trombo-embolische complicatie dan een aortaklepprothese Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

203

5

10

15

20

(samengevat in3). Patiënten met een prothese zowel in de aorta- als in de mitraliskleppositie hebben een nog hoger risico. Daarnaast zijn er verschillen tussen het type klep, maar daarbij dient te worden opgemerkt dat deze verschillen tussen de moderne generatie kunsthartkleppen nauwelijks nog aanwezig zijn. Eerdere generaties hartklepprothesen (‘caged ball’ of ‘bal-inkooi’, ‘caged disk’ of ‘schijf-in-kooi’) kenden een hoger risico op trombo-embolie3,10. Andere factoren die het risico op trombo-embolische complicaties bij patiënten met een mechanische hartklepprothese beïnvloeden zijn toegenomen leeftijd, de aanwezigheid van boezemfibrilleren en vergroting van het linkeratrium3. Een aantal studies toont dat toevoeging van aspirine (of andere thrombocyten aggregatie remmers) aan behandeling met vitamine K antagonisten leidt tot een lagere incidentie van tromboembolische complicaties, hoewel het bloedingsrisico toegenomen is (voor meta-analyse zie:13). De vraag is in hoeverre dit nodig is wanneer van een goede controle van de INR sprake is. Hoewel definitieve data ontbreken zijn er aanwijzingen dat (LMW) heparine in therapeutische dosering effectief is bij de preventie van trombo-embolie bij patiënten met een mechanische hartklepprothese14. Dat is in het bijzonder van belang indien, bijvoorbeeld voor invasieve ingrepen, de therapie met vitamine K antagonisten kortdurend moet worden onderbroken15. In geval van zwangerschap, waarbij vitamine K antagonisten gecontraindiceerd zijn, lijkt (LMW) heparine minder effectieve bescherming te bieden bij vrouwen met een mechanische hartklep dan vitamine K antagonisten16, hoewel een meer precieze monitoring van de anti-factor Xa spiegels tijdens heparine therapie een betere uitkomst zou kunnen geven17. Aanbeveling Bij alle patiënten met een mechanische hartklepprothese wordt behandeling met vitamine K antagonisten aanbevolen (graad IC+). Bij patiënten met een moderne generatie hartklepprothese (b.v. bileaflet valve oftewel ‘dubbeldeursklep’ of een moderne ‘kantelschijfklep’) in de aortapositie, een normale grootte van het linkeratrium en sinusritme is de streef INR 2.5 (range 2.0-3.0) (graad 1A). Bij patiënten met oudere generatie mechanische hartkleppen en alle mechanische hartkleppen in de mitralispositie is de streef INR 3.0 (range 2.5-3.5) (graad 1C+) Bij patiënten met mechanische hartklepprothesen in combinatie met additionele risicofactoren, zoals boezemfibrilleren, een vergroot linkeratrium, een voorgeschiedenis van myocardinfarct, of een lage ejectiefractie) is de streef INR 3.0 (range 2.5-3.5) en tevens wordt gelijktijdige behandeling met aspirine (80-100 mg) aanbevolen (graad 1C+). Bij patiënten met mechanische hartklepprothesen zonder additionele risicofactoren maar bij wie eerder een systemische embolie is opgetreden onder behandeling met goed ingestelde vitamine K antagonisten, wordt aanbevolen een streef INR van 3.0 aan te houden (range 2.5-3.5) en tevens aspirine (80-100 mg) aan de behandeling toe te voegen. Bij patiënten met een mechanische hartklepprothese bij wie vitamine K antagonist therapie

204


voor langere tijd dient te worden onderbroken, kan (LMW) heparine als overbrugging worden overwogen. In geval van zwangerschap dient de anti-factor Xa spiegel regelmatig te worden gecontroleerd (graad 1C).

5

10

15

20

25

30

Biologische hartklepprothesen Bij het overwegen van antistollingsprofylaxe bij patiënten met een biologische hartklepprothese moet onderscheid worden gemaakt tussen de eerste 3 maanden na implantatie en de periode daarna. In de eerste 3 maanden na implantatie lijkt er een relatief hoog risico (meer dan 5%) op trombo-embolische complicaties (met name bij prothesen in de mitralis positie) als geen antistolling wordt voorgeschreven3,18. Behandeling met vitamine K antagonisten lijkt een significante reductie in de kans op trombo-embolische complicaties te geven, waarbij het tevens van belang is dat in de periode dat de INR nog niet in de therapeutische range is, ter overbrugging (LMW) heparine wordt voorgeschreven19. Risicofactoren voor het krijgen van een trombo-embolische complicatie onder antistolling na implantatie van een bioprothese zijn de aanwezigheid van stolsels in het linkeratrium en een voorgeschiedenis van systemische trombo-embolie3. In een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek naar de intensiteit van de antistolling in de eerste 3 maanden na implantatie van een bio-mitralisklepprothese bleek dat een target INR van 2.0-2.5 even effectief was als een INR van 2.5 tot 4.0, maar minder bloedingscomplicaties opleverde20. In een recent gerandomiseerd onderzoek bleek aspirine 100 mg even effectief als LMW heparine gevolgd door vitamine K antagonisten ter voorkoming van trombo-embolische complicaties in de eerste 3 maanden na implantatie van een bioprothese in de aorta-positie21. Het risico op een trombo-embolische complicatie op de langere termijn na implantatie van een biologische hartklepprothese is 0.2 tot 3.3% per jaar (samengevat in3,22). Het laagste risico (0.2%/jaar) is er bij patiënten met een bioklep in de aortapositie en sinusritme23. Risicofactoren voor een trombo-embolische complicatie bij patiënten met een biologische hartklepprothese zijn een lage ejectiefractie, of een groot linker atrium, of aanwezigheid van een permanente pacemaker24. Gebruik van aspirine (of andere bloedplaatjes aggregatieremmers) verlaagt het risico op trombo-embolische complicaties tot <0.8%/jaar3, hoewel een enkele studie dit niet bevestigt25. Bij patiënten met een bioklepprothese en boezemfibrilleren is er een indicatie voor het gebruik van vitamine K antagonisten, sowieso al vanwege het boezemfibrilleren, maar ook lijkt de aanwezigheid van de bioklepprothese in deze situatie bij te dragen aan het risico op een trombo-embolische complicatie26. Aanbeveling Bij patiënten in de eerste 3 maanden na implantatie van een biologische mitralisklepprothese wordt behandeling met vitamine K antagonisten met een streef INR van 2.5 (range 2.0-3.0) aanbevolen (graad IC+). Bij patiënten in de eerste 3 maanden na implantatie van een biologische aortaklepprothese wordt behandeling met vitamine K antagonisten met een streef INR van 2.5 (range 2.0-3.0) aanbevolen. Eventueel kan aspirine 100 mg als alternatief worden gebruikt (graad IC).


205

Bij patiënten bij wie een biologische klepprothese is geïmplanteerd, wordt aanbevolen therapeutische doseringen (LMW) heparine toe te dienen tot de INR in de therapeutische range is. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van systemische trombo-embolische complicaties en/of bij aanwezigheid van stolsels in het linkeratrium wordt antistolling voor tenminste een jaar na implantatie van een bioprothese aanbevolen (graad 1C). Bij patiënten met een biologische hartklepprothese met een sinusritme wordt behandeling met aspirine 80-100 mg aanbevolen (graad 1C+). Bij patiënten met een biologische hartklepprothese en boezemfibrilleren wordt behandeling met vitamine K antagonisten (streef INR 2.5, range 2.0 tot 3.0) aanbevolen (graad 1C+).

5

10

15

20

25

Endocarditis Embolieën komen frequent voor bij patiënten met endocarditis, met een gerapporteerde incidentie tussen de 12 en 40%. Het embolierisico is hoger bij acute endocarditis dan bij subacute vormen en hoger bij rechtszijdige endocarditis dan bij linkszijdige endocarditis3,27. Uit oudere studies komt een hoog risico op bloedingen of hemorragische transformatie van herseninfarcten naar voren bij gebruik van antistolling, en dit wordt in de regel dan ook ontraden. Hoewel echocardiografie in het algemeen patiënten met een verhoogd risico op een embolie kan identificeren (> 10mm of > 15mm grote of in grootte toenemende, mobiele vegetaties)28,29, lijkt dit voor een individuele patient toch onvoldoende bruikbaar om een beslissing om toch antistolling te starten te kunnen beïnvloeden. Uit een retrospectieve cohortstudie bij patiënten met endocarditis bleek dat vooral na starten van antibiotica het embolierisico snel afnam, terwijl het al dan niet toevoegen van anticoagulantia hierop geen enkele invloed had30. Er bestaat controverse over de behandeling met antistolling bij patiënten met een endocarditis van een mechanische hartklepprothese. Deze patiënten hebben ook een hoger embolierisico dan patiënten met een endocarditis van een natieve hartklep en hebben bovendien het tromboembolische risico dat gepaard gaat met de aanwezigheid van hun prothese31. Daarentegen lijkt het risico op een bloedingscomplicatie, met name een hemorragisch herseninfarct, zeer hoog32. Desalniettemin wordt in het algemeen toch geadviseerd bij patiënten met een mechanische hartklepprothese en endocarditis de antistolling te continueren3. Tenslotte wijzen enkele kleine series op een indicatie voor toediening van intraveneuze heparine in therapeutische dosering bij patiënten met een non-bacteriële thrombotische endocarditis (NBTE) in de context van uitgebreide kanker of fulminante sepsis, al dan niet in combinatie met diffuse intravasale stolling33. Naast behandeling van de onderliggende ziekte lijkt heparine bij deze aandoening effectief en staken van heparine kan leiden tot recidief thrombo-embolische complicaties34.

206


Aanbeveling Bij patiënten met een endocarditis van een natieve hartklep is antistolling in de regel niet geïndiceerd (graad 2C). Bij patiënten met een endocarditis van een mechanische hartklepprothese zonder duidelijke contraindicaties voor antistolling wordt geadviseerd behandeling met vitamine K antagonisten te continueren (graad 2C). Bij patiënten met een niet-bacteriële thrombotische endocarditis wordt geadviseerd naast behandeling van het onderliggende lijden, i.v. ongefractioneerde heparine in therapeutische doseringen toe te dienen. Literatuur 1.

5 2. 3.

10 4. 5.

15 6. 7.

20 8. 9.

25 10. 11.

30 12. 13.

35

Devereaux PJ, Anderson DR, Gardner MJ et al. Differences between perspectives of physicians and patients on anticoagulation in patients with atrial fibrillation: observational study Commentary: Varied preferences reflect the reality of clinical practice. BMJ. 2001;323:1218. Szekely P. Systemic embolization and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease. BMJ. 1964;1:209-212. Salem DN, Stein PD, Al Ahmad A et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease--Native and Prosthetic: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:457S-482. Pumphrey CW, Fuster V, Chesebro JH. Systemic thromboembolism in valvular heart disease and prosthetic heart valves. Mod Concepts Cardiovasc Dis. 1982;51:131-136. Turpie A, Gent M, Laupacis A et al. A Comparison of Aspirin with Placebo in Patients Treated with Warfarin after Heart-Valve Replacement. The New England Journal of Medicine. 1993;329:524529. Freed LA, Levy D, Levine RA et al. Prevalence and Clinical Outcome of Mitral-Valve Prolapse. The New England Journal of Medicine. 1999;341:1-7. Benjamin EJ, Plehn JF, D'Agostino RB et al. Mitral annular calcification and the risk of stroke in an elderly cohort. The New England Journal of Medicine. 1992;327:374-379. Amarenco P, Duyckaerts C, Tzourio C et al. The prevalence of ulcerated plaques in the aortic arch in patients with stroke. The New England Journal of Medicine. 1992;326:221-225. Dressler FA, Craig WR, Castello R, Labovitz AJ. Mobile aortic atheroma and systemic emboli: Efficacy of anticoagulation and influence of plaque morphology on recurrent stroke. J Am Coll Cardiol. 1998;31:134-138. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 1995;333:11-17. Horstkotte D, Bergemann R, Althaus U. German experience with low intensity anticoagulation (GELIA): protocol of a multi-center randomized, prospective study with the St. Jude Medical valve. J Heart Valve Dis. 1993;2:411-419. Vink R, Kraaijenhagen RA, Hutten BA et al. The optimal intensity of vitamin K antagonists in patients with mechanical heart valves: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2003;42:2042-2048. Cappelleri JC, Fiore LD, Brophy MT, Deykin D, Lau J. Efficacy and Safety of Combined Anticoagulant and Antiplatelet Therapy Versus Anticoagulant Monotherapy After Mechanical Heart-Valve Replacement - A Metaanalysis. Am Heart J. 1995;130:547-552.


207

14. 15.

5 16.

17.

10 18.

19.

15 20. 21.

20

22. 23. 24.

25 25. 26.

30 27. 28.

35 29. 30.

40 31. 32.

45

33.

208

Shapira Y, Sagie A, Battler A. Low-molecular-weight heparin for the treatment of patients with mechanical heart valves. Clinical Cardiology. 2002;25:323-327. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-Molecular-Weight Heparin as Bridging Anticoagulation During Interruption of Warfarin: Assessment of a Standardized Periprocedural Anticoagulation Regimen. Arch Intern Med. 2004;164:1319-1326. Salazar E, Izaguirre R, Verdejo J, Mutchinick O. Failure of adjusted doses of subcutaneous heparin to prevent thromboembolic phenomena in pregnant patients with mechanical cardiac valve prostheses. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1698-1703. Laurent P, Dussarat GV, Bonal J et al. Low molecular weight heparins - A guide to their optimum use in pregnancy. Drugs. 2002;62:463-477. Ionescu MI, Smith DR, Hasan SS, Chidambaram M, Tandon AP. Clinical durability of the pericardial xenograft valve: ten years experience with mitral replacement. Ann Thorac Surg. 1982;34:265-277. Heras M, Chesebro JH, Fuster V et al. High Risk of Thromboemboli Early After Bioprosthetic Cardiac Valve Replacement. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1111-1119. Turpie AG, Gunstensen J, Hirsh J, Nelson H, Gent M. Randomised comparison of two intensities of oral anticoagulant therapy after tissue heart valve replacement. Lancet. 1988;1:1242-1245. Gherli T, Colli A, Fragnito C et al. Comparing Warfarin With Aspirin After Biological Aortic Valve Replacement: A Prospective Study. Circulation. 2004;110:496-500. Gibson PR, Dudley FJ, Jakobovits AW, Salem HH, McInnes IE. Disseminated intravascular coagulation following peritoneo-venous (LeVeen) shunt. Austr N Z J Med. 1981;11:8-12. Cohn LH, Mudge GH, Pratter F, Collins JJ. Five to eight-year follow-up of patients undergoing porcine heart-valve replacement. The New England Journal of Medicine. 1981;304:258-262. Louagie YA, Jamart J, Eucher P, Buche M, Schoevaerdts JC. Mitral valve Carpentier-Edwards bioprosthetic replacement, thromboembolism, and anticoagulants. Ann Thorac Surg. 1993;56:931936. Blair KL, Hatton AC, White WD et al. Comparison of anticoagulation regimens after CarpentierEdwards aortic or mitral valve replacement. Circulation. 1994;90:II214-II219. Gonzalez-Lavin L, Tandon AP, Chi S et al. The risk of thromboembolism and hemorrhage following mitral valve replacement. A comparative analysis between the porcine xenograft valve and Ionescu-Shiley bovine pericardial valve. J Thorac Cardiovasc Surg. 1984;87:340-351. Lerner PI, Weinstein L. Infective endocarditis in the antibiotic era. N Engl J Med. 1966;274:388393. Di Salvo G, Habib G, Pergola V et al. Echocardiography predicts embolic events in infective endocarditis. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1069-1076. Vilacosta I, Graupner C, San Roman JA et al. Risk of embolization after institution of antibiotic therapy for infective endocarditis. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1489-1495. Paschalis C, Pugsley W, John R, Harrison MJ. Rate of cerebral embolic events in relation to antibiotic and anticoagulant therapy in patients with bacterial endocarditis. Eur Neurol. 1990;30:8789. Wilson WR, Geraci JE, Danielson GK et al. Anticoagulant therapy and central nervous system complications in patients with prosthetic valve endocarditis. Circulation. 1978;57:1004-1007. Lieberman A, Hass WK, Pinto R et al. Intracranial hemorrhage and infarction in anticoagulated patients with prosthetic heart valves. Stroke. 1978;9:18-24. Lopez JA, Ross RS, Fishbein MC, Siegel RJ. Nonbacterial thrombotic endocarditis: a review. Am Heart J. 1987;113:773-784.


34.

Rogers LR, Cho ES, Kempin S, Posner JB. Cerebral infarction from non-bacterial thrombotic endocarditis. Clinical and pathological study including the effects of anticoagulation. Am J Med. 1987;83:746-756.

7.6

Antitrombotische therapie bij atriumfibrilleren en atriumflutter

5

10

15

20

Inleiding Atriumfibrilleren is de meest voorkomende hartritmestoornis en een onafhankelijke risicofactor voor ischemisch herseninfarct. De prevalentie is sterk afhankelijk van de leeftijd: onder de leeftijd van 50 jaar komt deze ritmestoornis vrijwel niet voor. De frequentie van ischemisch herseninfarct bij patiënten met atriumfibrilleren in de zogenaamde primaire preventie trials was gemiddeld 4.5% per jaar (Atrial Fibrillation Investigators,1994). Ook in de Framingham Heart Study werd 4.5% per jaar gevonden (Wolf, 1987). Atriumfibrilleren is geassocieerd met een 4tot 5-voudige toename van ischemisch herseninfarct in alle leeftijdsgroepen. Vanwege met de leeftijd toenemende prevalentie van atriumfibrilleren neemt ook het risico van herseninfarct ten gevolge van atriumfibrilleren toe (van 1.5% in de groep tussen 50 en 59 jaar tot 23.5% in de leeftijdsgroep 80 tot 89 jaar). Geschat wordt dat atriumfibrilleren voor ongeveer 15% van alle herseninfarcten verantwoordelijk is. Herseninfarct bij atriumfibrilleren blijkt in de helft van de gevallen te bestaan op basis van cardiogene embolie (Sherman, 2005). Andere emboliebronnen die verhoogd voorkomen bij patiënten met atriumfibrilleren is athero-embolie c.q. trombo-embolie uit de aortaboog of arteria carotis. Bovendien komen infarcten voor niet op basis van embolie: atherotrombose en lacunaire infarcering. Perifere embolieën komen veel minder frequent voor.

25 Atriumfibrilleren

30

35

40

Vitamine K antagonisten (VKA). a. Effectiviteit. Een meta-analyse van de 5 primaire preventiestudies (Petersen, 1989; Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, 1990; Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991; Ezekowitz, 1992; Connolly, 1991) liet zien dat ten opzichte van placebo VKA’s een reductie van herseninfarct gaven van 4.5% per jaar naar 1.4% per jaar. De relatieve risicoreductie (RRR) bedroeg 68%. De absolute risicoreductie bedroeg 31 ischemische herseninfarcten per jaar per 1000 behandelde patiënten (oftewel, 32 patiënten gedurende 1 jaar behandelen om 1 ischemisch herseninfarct te voorkomen - number needed to treat (NNT) 32). Ongeveer de helft van alle herseninfarcten viel in de categorie matig, ernstig of fataal. VKA’s bleken even effectief in al deze categorieën. Bovendien is het beschermende effect vergelijkbaar in alle categorieën van infarctrisico. Betreffende secundaire preventie: in de European Atrial Fibrillation Trial (European Atrial Fibrillation Trial Study Group, 1993), waarin uitsluitend patiënten met een voorafgaande TIA of minor stroke werden ingesloten, bedroeg de relatieve risico reductie ongeveer 70%. De jaarlijkse herseninfarct frequentie bij controle patiënten was 12% en bij ontstolde patiënten 4% (RRR 66%, NNT 13). Naast


209

b. 5

10

15 c.

20 d.

25

verminderen van ischemische herseninfarcten werd ook gezien dat de overall mortaliteit gereduceerd werd met 33%, de gecombineerde uitkomst van ischemisch herseninfarct, systemische embolie en dood werd verminderd met 48%. Ernst van herseninfarct verschilt tussen VKA’s en plaatjesremmers. Hoewel antitrombotica in principe herseninfarct kunnen voorkomen is er een verschil tussen de antitrombotica betreffende de ernst van de herseninfarcten die optreden onder de behandeling. Herseninfarct bij patiënten met atriumfibrilleren is in het algemeen veel ernstiger dan bij patiënten zonder atriumfibrilleren. Waarschijnlijk door de grootte van de embolieën uit het linker atrium. Een meta-analyse (Hart, 1999) heeft aangegeven dat de effectiviteit van aspirine vergeleken met placebo vermindert van 22% voor elk herseninfarct naar 13% voor invaliderende herseninfarcten terwijl VKA’s effectief zijn in het voorkomen van elk soort herseninfarct. Dit betekent dat aspirine minder effectief is in het voorkomen van ernstige herseninfarcten vergeleken met VKA. Daarnaast bleek in een recente cohort studie (Hylek, 2003) dat patiënten onder VKA een groter herseninfarct kunnen krijgen als op het moment van het infarct de INR kleiner dan 2 is. Adequate INR. INR streefwaarden tussen 2,0 en 3,0 wordt aanbevolen aangezien bij INR < 2 significante toename van herseninfarcten gezien wordt en bij INR > 3 het bloedingrisico onevenredig toeneemt (Singer 2004). Afhankelijk van achterliggende problematiek (bijvoorbeeld kleplijden) kan voor hogere INR range gekozen worden, bijvoorbeeld 2,5-3,5. Lage gefixeerde dosering VKA is niet effectief. Risicofactoren voor herseninfarct. De klinische risicofactoren voor ischemisch herseninfarct staan vermeld in Tabel 1 (Singer 2004) Het type AF – paroxismaal versus persisterend dan wel permanent – geldt niet als een aparte risicofactor: patiënten met paroxismaal AF krijgen daarom dezelfde antitrombotische behandeling als persisterend of permanent AF. De incidentie van trombo-embolie bij patiënten met hyperthyreoïdie en atriumfibrilleren is niet anders dan bij atriumfibrilleren van andere etiologieën. Daarom wordt thyreotoxicose niet als een aparte risicofactor beschouwd en dient de antitrombotische behandeling gekozen te worden aan de hand van de gevalideerde risicofactoren voor herseninfarct.

30 Tabel 1. Risicofactoren voor ischemisch herseninfarct (Singer 2004) Zonder VKA Mechanische metalen kunstklep (niet bioprothese) Mitralisstenose (ook als patiënt (nog) sinus ritme heeft) Leeftijd boven 75 jaar Leeftijd boven 65 jaar met diabetes of CAD Hypertensie (wellicht dat in nabije toekomst blijkt dat betere behandeling van hypertensie leidt tot afname van belang van deze factor bij ontstaan van herseninfarct) Hartfalen Voorafgaand herseninfarct of TIA Onder VKA INR < 2 Stoppen OAC in aanwezigheid van risicofactoren voor herseninfarct

210


e.

5

10

15

20

25

Voorspellers van bloeding onder VKA. De bovengenoemde studies (Petersen, 1989; Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, 1990; Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991; Ezekowitz, 1992; Connolly, 1991) hebben laten zien dat met INR’s < 3,0 er geen significante toename is in ernstige bloedingen onder VKA (jaarlijkse frequentie van ernstige bloedingen bedroeg 1.0% bij controle patiënten en 1.3% onder VKA). Bij ernstige bloeding was inbegrepen het optreden van intracraniële bloeding van 0.1% bij controle patiënten vergeleken met 0.3% per jaar onder VKA. Vanwege lage incidentie van intracraniële bloedingen op VKA komen de belangrijkste gegevens in dit verband uit observationele grote cohortstudies (Hylek, 1994, Cannegieter 1995). De risicofactoren voor intracraniële bloedingen tijdens VKA behandeling staan vermeld in Tabel 2 (Hylek 1994, Cannegieter 1995; Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1996; Gorter,1999). Voor de risicofactoren voor ernstige bloedingen tijdens VKA behandeling in het algemeen wordt verwezen naar tabel 3. Leeftijd boven 75 jaar is een onafhankelijk voorspeller van bloeding: 5,1% versus 1% per jaar (The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIFIII Investigators 2003). Indien INR > 4,0 dan ontstaat ook een verhoogd risico op intracraniële bloeding bij ouderen > 75 jaar (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators 1994; European Atrial Fibrillation Trial Study Group 1993, Pengo 1998; Evans 2001). Bloeding in de voorgeschiedenis is wisselend gerapporteerd als een risicofactor (Pengo 1998; Evans 2001, Ezekowitz 1992; Kalra 2000; Gage 2000; Caro 1999). Ulcuslijden zonder bloeding vormt geen contra-indicatie voor VKA (Hylek 1994; Caro 1999; Heit 2001). Hier is follow-up en handelen naar bevind van zaken geboden.

Tabel 2. Risicofactoren voor intracraniële bloeding tijdens behandeling met VKA (Singer 2004; Levine 2004) cave: wordt dit ook besproken in de werkgroep behandeling?) INR>4 Leeftijd > 75 jaar, vooral als INR > 4,0 Voorafgaande ischemisch herseninfarct niet van cardiale origine (*) (*) herseninfarcten op basis van arterie-naar-arterie embolie of tengevolge van lokale atherotrombose (Hylek 1994)

30

Tabel 3. Risicofactoren voor ernstige bloedingen tijdens chronische behandeling met VKA. In deze tabel werden alleen bloedingfactoren bij chronisch gebruik van VKA opgenomen (Singer 2004; Levine 2004). INR>4 Leeftijd > 75 jaar (Voorafgaand) ischemisch herseninfarct Gelijktijdig gebruik van medicatie die interfereert met de hemostase Gedurende startfase van VKA therapie Hypertensie Cerebrovasculaire ziekte Ernstige hartziekte Nierfalen Maligniteit Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

211

5

10

15

20

25

30

35

Aspirine versus placebo Wetenschappelijke onderbouwing Systematische reviews van aspirine versus geen aspirine laten zien dat de effectiviteit lager is dan die van VKA. De meta-analyse van AFASAK-I, SPAF-1 en SPAF-2 trials (Atrial Fibrillation Investigators 1997) liet een RRR van 21% van herseninfarct vergeleken met placebo zien. Andere meta-analyses vonden een vrijwel identieke risicoreductie (Hart 1999; Segal 2000). VKA versus aspirine Wetenschappelijke onderbouwing De risicoreductie met VKA is substantieel groter dan met aspirine (European Atrial Fibrillation Trial Study Group 1993; Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators 1994; Petersen 1989; Gullov 1998; Hellemons 1999). Een metanalyse (Hart 1999) meldde een 36% RRR voor herseninfarct onder VKA vergeleken met aspirine en een 46% RRR met betrekking tot ischemisch herseninfarct. Ook een andere meta-analyse toonde de superioriteit van VKA aan (Van Walraven 2002). De RRR bedroeg 46% voor alle herseninfarcten en 52% voor ischemische infarcten door VKA vergeleken met aspirine. Ernstige bloedingen kwamen 1,7 keer vaker voor onder VKA. Samenvattend zal bij behandeling van 1000 patiënten met atriumfibrilleren gedurende 1 jaar met VKA in plaats van aspirine 23 ischemische infarcten voorkomen kunnen worden terwijl dit 9 ernstige bloedingen kost. VKA gecombineerd met plaatjesremmers Wetenschappelijke onderbouwing De volgende redenen worden aangevoerd om combinatie van VKA met aspirine voor te schrijven: (a) verminderen van bloedingrisico door toepassen van lagere INR-targets (blijkt niet effectief); (b) extra reductie van beroerte door plaatjesremmer en VKA met INR 2-3 te combineren, bijvoorbeeld bij patiënten met voorafgaand herseninfarct of bij patiënten met mechanische hartkleppen (Turpie 1993) : bleek gepaard te gaan met toename bloeding (Lechat 2001), of onduidelijk resultaat (Perez Gomez 2002); meestal niet noodzakelijk aangezien met INR 2,5-3,5 en strikte monitoring het verhoogde risico voldoende afgedekt lijkt; (c) combinatie zou additionele bescherming kunnen geven tegen coronairlijden bij patiënten met atriumfibrilleren en bekend coronairlijden of diabetes. Ongeveer 1/3 van alle patiënten met atriumfibrilleren heeft ook coronarialijden. Als deze patiënten antistolling gebruiken om een ischemische beroerte te voorkomen is het maar zeer de vraag of aspirine moet worden toegevoegd om coronaire syndromen te voorkomen. Er is weinig additioneel effect van de combinatie bij het voorkómen van acute coronaire syndromen of ischemische herseninfarcten bij patiënten met atriumfibrilleren te verwachten. In de Nederlandse situatie, gegeven de relatief strikte INR-controle, lijkt er dus geen plaats voor de combinatie van aspirine met VKA om acuut coronair syndroom of herseninfarct te voorkomen.

40 Overige antitrombotica Ximelagatran blijkt even effectief als VKA met INR 2 tot 3. Vanwege potentieel leverfalen werd dit medicament in 2006 van de markt genomen. Het wachten is op andere synthetische orale

212


5

10

15

20

25

trombine antagonisten. Voorts worden ook andere medicamenten onderzocht waaronder factor Xa antagonisten, combinatie therapieën van plaatjesremmers zoals acetylsalicylzuur en clopidogrel en moleculen die de initiële fase van tissue factor activatie van factor 7 en stimulatie van fibrinolyse onderzoeken. Eind 2005 bleek dat de combinatie aspirine en clopidogrel inferieur is aan VKA met INR 2 tot 3: ongeveer 50% hoger risico op herseninfarct, acuut coronair syndroom en andere vasculaire complicaties. Overige overwegingen De studies naar effectiviteit van antitrombotische behandeling in “real life” werden veelal gedaan in ziekenhuispopulaties of bij patiënten in verzorgingshuizen. Nadelen van deze populaties: beperkte patiëntenaantallen, daardoor beperkt aantal trombo-embolieën en ernstige bloedingen. In het algemeen duiden de data op significante effectiviteit en betrekkelijke veiligheid van orale antistolling bij atriumfibrilleren in de klinische praktijk indien de behandeling goed wordt ingesteld (Caro 1999, Gage 2000). Bij elke individuele patiënt met atriumfibrilleren dient het risico van zowel herseninfarct als bloeding beoordeeld te worden bij starten van antitrombotische therapie (Tabel 1-3). Aspirine wordt uitsluitend aanbevolen bij patiënten met een lager risico (onder 75 jaar zonder één enkele risicofactor) aangezien geschat wordt dat bij die patiënten het absolute voordeel van antistolling met VKA waarschijnlijk niet opweegt tegen het licht toegenomen risico op ernstige bloedingen en het ongemak van orale antistolling. Anderzijds kunnen individuele patiënten met een laag risico toch kiezen voor antistolling met VKA omdat zij bescherming tegen herseninfarct voorrang geven boven het risico van bloeden en het ongemak van orale antistolling. Deze individuele benadering is waarschijnlijk de beste verklaring waarom in de algemene praktijk de risicostratificatie geen duidelijke relatie toont met de actuele antitrombotische therapie (Nieuwlaat 2005; Nieuwlaat 2006) Aanbeveling Patiënten met atriumfibrilleren, ongeacht het type atriumfibrilleren, die een hoog risico op herseninfarct hebben (d.w.z. met een van de volgende kenmerken: voorgaand herseninfarct, TIA of systemische embolie, leeftijd > 75 jaar, matige systolische dysfunctie of congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hypertensie, of diabetes mellitus) wordt onstollen met VKA (INR 2-3) aanbevolen (graad 1A) Patiënten met atriumfibrilleren, ongeacht het type atriumfibrilleren, die een matig verhoogd herseninfarct risico hebben (65-75 jaar en zonder een enkele risico factor) wordt VKA (INR 2-3) of aspirine (bijvoorbeeld 80-100 mg per dag) aanbevolen (graad 1A). Patiënten met atriumfibrilleren, ongeacht het type atriumfibrilleren, die een laag herseninfarct risico hebben (<65 jaar en zonder een enkele herseninfarct risico factor) wordt aspirine aanbevolen (graad 1B).


213

5

10

15

20

25

30

35

40

Beschouwingen: a. eerste aanval van atriumfibrilleren. indien patient voor de eerste maal presenteert met atriumfibrilleren of atriumflutter en geen andere strikte indicatie heeft voor VKA (bijvoorbeeld kunstklep of mitralistenose) of aspirine (bijvoorbeeld coronairlijden), dan wordt geadviseerd af te zien van antitrombotische therapie b. Geen verschil in herseninfarct risico tussen paroxismaal en persisterend of permanent atriumfibrilleren. Lang is gedacht dat paroxismaal atriumfibrilleren gepaard gaat met een laag risico op herseninfarct. Uit diverse studies (Atrial Fibrillation Investigators 1994; Hart 2000) blijkt echter dat paroxismaal atriumfibrilleren met hetzelfde risico gepaard gaat als andere vormen van atriumfibrilleren. Patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren zijn in het algemeen jonger en hebben daarom een lagere absolute herseninfarct frequentie. Deze conclusie is echter gebaseerd op een zeer beperkt aantal patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren: iets meer dan 10% van de patiënten ingesloten in de 5 primaire preventie studies had paroxismaal atriumfibrilleren (Atrial Fibrillation Investigators 1994). Bovendien worden de analyses bemoeilijkt door verschil in definitie van paroxismaal atriumfibrilleren tussen studies, en het feit dat aanvallen vaak asymptomatisch zijn (zelfs bij symptomatische patiënten (Pritchett 1995; Page 1994). Totdat er meer zekerheid is wordt aangeraden patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren hetzelfde te behandelen als patiënten met persisterend of permanent atriumfibrilleren. c. Otimale INR. Het optimale niveau van ontstolling paart effectiviteit in het voorkomen van herseninfarcten aan een slechts minimaal verhoogd bloedingsrisico, in het geval van atriumfibrilleren vooral het risico op intracraniële bloedingen. Een INR tussen 2,0 en 3,0 wordt in dit verband als optimaal beschouwd. Diverse cohort studies hebben laten zien dat bij INR < 2.0 het aantal herseninfarcten fors toeneemt, bij INR > 2,0 neemt aantal infarcten niet verder af. INR’s > 4,0 gaan gepaard met een fors bloedingsrisico. Er is geen aanleiding een lagere INR range aan te houden voor ouderen, bijvoorbeeld tussen 1,6 en 2,5. Patiënten > 75 jaar hebben weliswaar een hoger risico op bloedingen, maar ook een sterk verhoogd risico op herseninfarct (Furberg 1994, Hylek 1994 Van der meer 1993; Palareti 1996; Fihn 1996). Echter, ook voor de ‘oldest old’ geldt dat INR<2.0 onvoldoende beschermt tegen herseninfarct, terwijl het bloedingrisico pas toeneemt vanaf INR 4,0 (Hylek 1996). d. Patiënten voorkeur speelt een rol bij het bepalen van antitrombotische strategie De inbreng van de patiënt bij het besluit over te gaan op orale antistolling is om begrijpelijke redenen erg groot. Ten eerste draagt deze therapie het risico van ernstige bloedingen met zich mee. Ten tweede heeft zij door dieet effecten en door de noodzakelijke INR controle grote gevolgen voor het dagelijks leven van de patiënt. Daarom is adequate voorlichting van groot belang. Veel patiënten met atriumfibrilleren – paradoxaal met name zij die een relatief laag herseninfarct risico hebben – hebben een grote angst voor een beroerte en kiezen daarom voor VKA therapie (Man-Son-Hing 1996). Anderen willen het ongemak en het bloedingrisico niet nemen en houden het bij aspirine (Man-Son-Hing 1996, Man-Son-Hing 1999; Gage 1996). Het is bij de voorlichting van belang de patiënt aan te geven dat een goed toegeruste Trombosedienst heel wel

214


5

e. 10

15

20

zorg kan dragen voor een optimale instelling van de INR met een minimaal risico op bloedingen. Behalve klinische risicostratificatie is het van belang rekening te houden met de voorkeuren van patiënten. Vergeleken met de artsen geven patiënten vaker de voorkeur aan het voorkomen van herseninfarct dan aan het vermijden van een grote bloeding (Devereaux 2001). Daar dient de arts rekening mee te houden bij het voorschrijven van antistolling. Start van VKA en overbrugging met heparine Nadat de indicatie gesteld is kan VKA op poliklinische basis gestart worden. Als de patiënt een bijzonder hoog risico heeft of zich ernstig zorgen maakt over het ontstaan van een herseninfarct kan overbruggingstherapie met intraveneus of subcutaan heparine met simultaan start van VKA ingesteld worden. Hetzelfde geldt voor patiënten die een (grote) operatie dienen te ondergaan. Voor de meeste patiënten kan de VKA enkele dagen voor de ingreep gestopt worden om vrijwel direct na de ingreep weer gestart te worden zonder dat overbrugging met heparine noodzakelijk is.

Antitrombotische therapie voor atriumflutter Atriumflutter vertoont vaak overgang naar atriumfibrilleren en vice versa. Het vóórkomen van trombi in atria van patiënten met atriumflutter varieert van 1 (Corrado 2001; Schmidt 2001) tot 7 (Weiss 1998) en 21% (Bikkina 1995). Naast echocardiografische aanwijzingen dat trombi betrekkelijk vaak voorkomen bij patiënten met atriumflutter, blijkt het risico op trombo-embolie in de praktijk vrij hoog: 7% over 26 maanden follow-up (Seidl 1998). Aanbeveling Voor patiënten met atriumflutter worden dezelfde aanbevelingen voor antitrombotische therapie gegeven als voor patiënten met atrium fibrilleren (Graad 2c)

25

30

Patiënten met kleplijden en atriumfibrilleren Patiënten met atriumfibrilleren en hartklepprothese (zowel mechanische als weefsel kleppen) of reumatisch kleplijden hebben een hoog herseninfarct risico. Deze patiënten werden uitgesloten van de grote primaire preventiestudies aangezien observationeel onderzoek (Kannel 1982) had aangetoond dat antistolling met VKA zeer effectief is. Een INR tussen 2,0 en 3,0 lijkt voldoende, echter bij weefselkleppen kan waarschijnlijk ook volstaan worden met aspirine, terwijl bij mechanische hartklepprothese de INR liefst tussen 2,5 en 3,5 dient te liggen. Toevoeging van aspirine is waarschijnlijk nooit noodzakelijk indien adequate INR controle mogelijk is.

35


215

Aanbeveling Voor patiënten met atriumfibrilleren en mitraalstenose wordt orale antistolling met VKA aanbevolen, INR 2 tot 3 (graad 1C+). Voor patiënten met atriumfibrilleren en prothetische hartkleppen (mechanische hartklep) wordt orale antistolling met VKA aanbevolen (graad 1C+). De INR bij mechanische hartkleppen dient hoger te liggen dan de bij atriumfibrilleren gebruikelijke INR 2-3, liefst tussen 2,5 en 3,5 (graad 1C+).

5

10

15

20

Atriumfibrilleren na hartchirurgie Atriumfibrilleren ontstaat in 10 tot 50% van alle patiënten na open hartchirurgie, meestal tijdens de eerste 5 dagen na de operatie met een piek op de tweede dag. Patiënten die na een CABG atriumfibrilleren ontwikkelen vertonen vaak hemodynamische instabiliteit waarvoor ze bijvoorbeeld behandeling krijgen met inotropica of ballonpomp of waarvoor reeoperatie wegens bloeding noodzakelijk is. Deze patiënten hebben een betrekkelijk hoog risico op herseninfarct (1 tot 6%) met daarbij een betrekkelijk hoge mortaliteit (13 tot 41%) (John R 2000; Mathew 1996; Stamou 2001; Wolman 1999). Het risico van trombo-embolie neemt bij CABG patiënten boven 75 jaar nog verder toe naar bijna 9%. Het is van belang postoperatief atriumfibrilleren met bètablokkers, sotalol of amiodarone te voorkomen. Bovendien is adequate antitrombotische profylaxe aangewezen indien atriumfibrilleren langer dan 48 uur na de operatie bestaat. Hetzelfde geldt voor patiënten die reeds voor operatie atriumfibrilleren hadden. Welk antitromboticum (heparine en/of VKA) gebruikt dient te worden hangt af van de individuele klinische situatie, optimaal is VKA met INR 2-3. Het aanzienlijke risico van bloeden in de vroege post-operatieve periode, vooral bij de oudere patiënt, dient bij het besluit tot ontstollen betrokken te worden. Er bestaan echter geen studies die de relatieve effectiviteit en toxiciteit van antistolling in deze situatie bekeken hebben. Of per-operatief sluiten van het linker hartoor effect heeft op trombo-embolie is onduidelijk. Aanbeveling Voor patiënten met atriumfibrilleren na open hartoperatie dat langer duurt dan 48 uur kan antistolling met VKA met INR 2-3 worden overwogen indien de bloedingrisico’s acceptabel zijn (graad 2C). Overwogen kan worden antistolling tot 4 weken na conversie naar sinusritme voort te zetten zeker indien patiënten een hoog risico op herseninfarct hebben (graad 2C).

25

Antistolling voor electieve cardioversie van atriumfibrilleren of atriumflutter a. Algemeen. Herseninfarct is de meest ernstige complicatie van cardioversie van atriumfibrilleren en kan optreden na elektrische, farmacologische en spontane cardioversie. Er zijn nooit clinical trials gedaan om te bewijzen dat antistolling effectief is aangezien dat reeds bleek

216


5

10

15

20 b.

25

c. 30

35

40 d.

uit grote observationele studies (Bjerkelund 1969; Morris JJ 1966; Arnold 1992; Resnekov 1967; McCarthy 1969): zonder antistolling 5,3% trombo-embolie versus 0,8% met antistolling (Bjerkelund 1969). Embolisatie treedt meestal binnen 72 uur na conversie op, soms wel tot 10 dagen erna. Gedacht wordt dat embolie ontstaat door losraken van trombus uit het linker hartoor nadat de contractie van de atria weer op gang gekomen is. De voorkeursplaats voor ontstaan van trombi is het linker hartoor omdat daar de trias van Virchow (lage bloedstroom, vaatwandbeschadiging [endotheelveranderingen ten gevolge van atriumfibrilleren] en verhoogde stolbaarheid) het meest uitgesproken is. Op grond van retrospectieve analyses wordt de duur van antistolling met VKA rondom cardioversie arbitrair gesteld op 3-4 weken voor en 4 weken na de cardioversie. (DeSilva 1980; Mancini 1982) De bulk aan informatie over effect van ontstollen rond cardioversie komt van elektrische cardioversie studies. Recente studies laten zien dat de incidentie van neurologische events op 0,8-0,9% ligt (Goldman 1959; Seidl 2002). Op grond van transoesofageale echocardiografie studies weten we dat door voorbehandeling trombusresolutie en organisatie van trombus optreedt. Na cardioversie weten we eveneens uit deze studies dat vooral na langduriger atriumfibrilleren het weken kan duren voordat de atriale contracties weer op gang komen reden waarom minimaal 1 maand antistolling voor cardioversie in acht genomen dient te worden. Het leidt geen twijfel dat antistolling een zo constant mogelijk niveau moet hebben aangezien trombus formatie tussentijds vrij snel kan optreden. Cardioversie gestuurd door transoesofageale echocardiografie. In bepaalde klinische situaties is cardioversie gewenst zonder 3-4 weken voorbehandeling. Dan kan een strategie gevolgd worden met transoesofageale echocardiografie om trombus in het linker hartoor (meer dan 90% van de trombi bij atriumfibrilleren bevindt zich daar) uit te sluiten. Indien de patiënt trombus vrij is kan cardioversie onder simultaan te starten heparine en VKA verricht worden om na bereiken INR 2-3 de heparine te staken (Manning 1995; Klein 2001; Klein 1997; Corrado 1999; Stoddard 1999; Manning 1993). Cardioversie van AF waarvan de duur bekend is en korter dan 48 uur. In het algemeen wordt bij atriumfibrilleren dat korter dan 48 uur bestaat geen ontstolling toegepast. Het risico van herseninfarct is laag (<1%) (Weigner 1997; Mitchell 1997), echter het lijkt toch raadzaam vooral patiënten die een verhoogd herseninfarct risico hebben te ontstollen. Overigens moeten deze patiënten zonder meer chronische ontstolling krijgen ongeacht de uitkomst van de cardioversie. Een benadering zonder transoesofageale echocardiografie, maar gecombineerd met simultaan starten van duale ontstolling met (tijdelijk ter overbrugging) heparine en (chronisch) VKA vrijwel meteen gevolgd door de cardioversie, is acceptabel. Als de tijd het toelaat kan eenzelfde strategie worden toegepast bij spoedcardioversie bij patiënten met acuut atriumfibrilleren en risicofactoren voor herseninfarct. In ieder geval dient na de cardioversie onverwijld heparine gestart te worden indien de bloedingrisico’s acceptabel zijn. Cardioversie van atriumflutter. Dezelfde risico’s en daarom dezelfde aanbevelingen als bij atriumfibrilleren


217

Aanbeveling Voor patiënten met atriumfibrilleren of atriumflutter langer dan 48 uur of van onbekende duur en voor wie farmacologische of elektrische cardioversie gepland is, wordt aanbevolen antistolling in te stellen met orale VKA met INR 2-3 gedurende 3 weken voor electieve cardioversie en voor ten minste 4 weken na succesvolle cardioversie (Graad 1C+). Als alternatief voor klassieke wijze van antistolling rondom cardioversie kan een strategie gevolgd worden met transoesofageale echocardiografie om trombus in linker hartoor op te sporen. Indien aanwezig dient onverwijld VKA gestart te worden (eventueel tevens initieel heparine ter overbrugging ter overbrugging) en de cardioversie uitgesteld te worden. Voor het uitvoeren van de actuele cardioversie wordt aanbevolen de TEE te herhalen. Indien echter geen trombus aanwezig is kan overgegaan worden op duale antistolling met simultaan gestarte heparine (tijdelijk ter overbrugging) en VKA, vrijwel direct gevolgd door de cardioversie. VKA wordt tenminste 4 weken gecontinueerd, onafhankelijk van uitslag van de cardioversie. (graad 1B). Bij patiënten met AF < 48 uur is antistolling voor de cardioversie niet noodzakelijk (Graad 2C). Indien deze patiënten echter risicofactoren voor herseninfarct hebben wordt aanbevolen (a) vlak voor de cardioversie duale antistolling met heparine en VKA te starten en de VKA gezien aanwezigheid van risicofactoren voor herseninfarct levenslang te continueren Een benadering met transoesofageale echocardiografie zoals boven beschreven is hierbij niet strikt noodzakelijk (graad 2C). Bij spoedcardioversie bij acuut atriumfibrilleren wordt geadviseerd om duale antistolling zo vroeg mogelijk – liefst voor de cardioversie – te starten (graad 2C). Voor cardioversie van atriumflutter gelden dezelfde aanbevelingen als voor patiënten met atriumfibrilleren (graad 2C).

5

10

Beschouwingen Voor alle genoemde categorieën geldt dat (a) deze aanbevelingen van toepassing zijn ongeacht de aan- of afwezigheid van risicofactoren voor herseninfarct, en dat (b) voortzetten van antistolling na 4 weken na conversie afhangt van de risicofactor status en van het feit of patiënt meer dan één episode van atriumfibrilleren gehad heeft. Voorts spreekt voor zich dat voor- en nabehandeling met VKA effectief dient te zijn, dat wil zeggen dat een stabiel niveau van ontstolling essentieel is aangezien tussentijdse trombusvorming zodra INR<2,0 raakt, een groot risico vormt. Controle van het verloop van de INR voor de cardioversie wordt aangeraden.

218


Literatuur 1. 2.

5 3. 4.

10 5.

6.

15 7. 8.

20

9.

10.

25

11. 12. 13.

30 14. 15.

35

16. 17. 18.

40 19. 20.

45 21.

Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP, et al. Role of prophylactic anticoagulation for direct current cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. J Am Coll Cardiol 1992; 19:851–855. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994; 154:1449–1457. Bikkina M, Alpert MA, Mulekar M, et al. Prevalence of intra-atrial thrombus in patients with atrial flutter. Am J Cardiol 1995; 76:186–189. Bjerkelund CJ, Orning OM. The efficacy of anticoagulant therapy in preventing embolism related to DC electrical conversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1969; 23:208–216. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990; 323:1505–1511. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995; 333:11–17. Caro JJ, Flegel KM, Orejuela ME, et al. Anticoagulant prophylaxis against stroke in atrial fibrillation: effectiveness in actual practice. Can Med Assoc J 1999; 161:493–497. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study. J Am Coll Cardiol 1991; 18:349–355 Corrado G, Sgalambro A, Mantero A, et al. Thromboembolic risk in atrial flutter: the FLASIEC (Flutter Atriale Societa Italiana di Ecografia Cardiovascolare) multicentre study. Eur Heart J 2001; 22:1042–1051. Corrado G, Tadeo G, Beretta S, et al. Atrial thrombi resolution after prolonged anticoagulation in patients with atrial fibrillation. Chest 1999; 115:140–143. DeSilva RA, Graboys TB, Podrid PJ, et al. Cardioversion and defibrillation. Am Heart J 1980; 100:881–895 Devereaux PJ, Anderson DR, Gardner MJ, et al. Differences between perspectives of physicians and patients on anticoagulation in patients with atrial fibrillation. BMJ 2001; 323:1–7. European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342:1255–1262. European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342:1255–1262. Evans A, Kalra L. Are the results of randomized controlled trials on anticoagulation in patients with atrial fibrillation generalizable to clinical practice? Arch Intern Med 2001; 161:1443–1447. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 327:1406–1412. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 327:1406–1412. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, et al. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. Ann Intern Med 1996; 124:970–979. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994; 74:236–241. Gage BF, Boechler M, Doggette AL, et al. Adverse outcomes and predictors of underuse of antithrombotic therapy in Medicare beneficiaries with chronic atrial fibrillation. Stroke 2000; 31:822–827. Gage BF, Cardinalli AB, Owens DK. The effect of stroke and stroke prophylaxis with aspirin or warfarin on quality of life. Arch Intern Med 1996; 156:1829–1836.


219

22. 23.

5

24.

25.

10 26. 27.

15 28.

29.

20 30.

31.

25 32.

30

33. 34.

35

35. 36.

40

37.

38.

45

39.

220

Goldman M. The management of chronic atrial fibrillation: indications and method of conversion to sinus rhythm. Prog Cardiovasc Dis 1959; 2:465–479 Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Neurology 1999; 53:1319–1327 Gullov AL, Koefoed BG, Petersen P, et al. Fixed mini-dose warfarin and aspirin alone and in combination versus adjusted- dose warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation: Second Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Study. Arch Intern Med 1998; 158:1513–1521. Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131:492–501. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, et al. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. J Am Coll Cardiol 2000; 35:183–187. Heit JA, Colwell CW, Francis CW, et al. Comparison of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran with enoxaparin as prophylaxis against venous thromboembolism after total knee replacement: a phase 2 dose-finding study. Arch Intern Med 2001; 161:2215–2221. Hellemons BS, Langenberg M, Lodder J, et al. Primary prevention of arterial thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin. BMJ 1999; 319:958–964. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Impact of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and stroke mortality in patients with non-valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2003; 349:1019–1026. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, et al. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335:540–546. John R, Choudhri AF, Weinberg AD, et al. Multicenter review of preoperative risk factors for stroke after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 2000; 69:30–35. Kalra L, Yu G, Perez I, et al. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation for stroke 452S Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy prevention in atrial fibrillation translates into clinical effectiveness. BMJ 2000; 320:1236– 1239 Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306:1018-22. Klein AL, Grimm RA, Black IW, et al. Cardioversion guided by transesophageal echocardiography: the ACUTE pilot study; a randomized, controlled trial. Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography. Ann Intern Med 1997; 126:200–209. Klein AL, Grimm RA, Murray RD, et al. Use of transesophageal echocardiography to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2001; 344:1411–1420. Lechat P, Lardoux H, Mallet A, et al. Anticoagulant (fluindione)-aspirin combination in patients with high-risk atrial fibrillation: a randomized trial (Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spontane; FFAACS). Cerebrovasc Dis 2001; 12:245–252. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant Treatment. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:287S–310S. Mancini GB, Goldberger AL. Cardioversion of atrial fibrillation: consideration of embolization, anticoagulation, prophylactic pacemaker and long-term success. Am Heart J 1982; 104:617–621. Manning WJ, Silverman DI, Gordon SP, et al. Cardioversion from atrial fibrillation without prolonged anticoagulation with use of transesophageal echocardiography to exclude the presence of atrial thrombi. N Engl J Med 1993; 328:750–755.


40.

41.

5 42. 43.

10 44. 45.

15 46. 47.

20 48.

25 49.

50.

30 51.

52.

35 53.

40

54.

55.

45 56.

Manning WJ, Silverman DI, Keighly CS, et al. Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short-term anticoagulation: final results of a prospective 4.5 year study. J Am Coll Cardiol 1995; 25:1354–1361. Man-Son-Hing M, Laupacis A, O’Connor AM, et al. A patient decision aid regarding antithrombotic therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282:737–743. Man-Son-Hing M, Laupacis A, O’Connor AM, et al. Warfarin for atrial fibrillation: the patient’s perspective. Arch Intern Med 1996; 156:1841–1848. Mathew JP, Parks R, Savino JS, et al. Atrial fibrillation following coronary artery bypass graft surgery: predictors, outcomes, and resource utilization. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. JAMA 1996; 276: 300–306. McCarthy C, Varghese PJ, Barritt DW. Prognosis of atrial arrhythmias treated by electrical countershock therapy: a three-year follow-up. Br Heart J 1969; 31:496–500. Mitchell MA, Hughes GS, Ellenbogen KA, et al. Cardioversionrelated stroke rates in atrial fibrillation and atrial flutter [abstract]. Circulation 1997; 96:I-453. Morris JJ Jr, Peter RH, McIntosh HD. Electrical cardioversion of atrial fibrillation: immediate and long-term results and selection of patients. Ann Intern Med 1966; 65:216–231. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D, Davies DW, Cobbe S, Breithardt G, LeHeuzey JY, Prins MH, Levy S, Crijns HJ; European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2005;26:2422-2434. Nieuwlaat R, Capucci A, Lip GY, Olsson B, Prins MH, Nieman FH, López-Sendón J, Vardas PE, Aliot E, Santini M, Crijns HJ; European Heart Survey Investigators. Treatment in 'Real Life' Atrial Fibrillation Patients. A report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2006, in press. Page RL, Wilkinson WE, Clair WK, et al. Asymptomatic arrhythmias in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia Circulation 1994; 89:224–227. Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996; 348:423–428. Pengo V, Zasso A, Barbero F, et al. Effectiveness of fixed minidose warfarin in the prevention of thromboembolism and vascular death in nonrheumatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998; 82:433–437. Perez Gomez F, Zumalde J, Orriach D, et al. The role of combined antiplatelet plus moderate level of anticoagulation for prevention of embolism in atrial fibrillation: a national randomized multicenter trial [abstract]. Circulation 2002; 106:II–633A Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. Lancet 1989; 1:175–179. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebocontrolled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. Lancet 1989; 1:175–179. Pritchett ELC. Editorial comments: epidemiology of atrial fibrillation and flutter. In: DiMarco J, Prystowsky E, eds. Atrial arrhythmias: state of the art. Armonk, NY: Futura Publishing, 1995; 23– 29. Resnekov L, McDonald L. Complication in 220 patients with cardiac dysrhythmias treated by phased DC shock and indications for electroconversion. Br Heart J 1967; 29:926– 936.


221

57.

58.

5 59. 60.

10 61.

15 62.

20

63. 64. 65.

25 66. 67.

30 68. 69.

35

70. 71.

40

72. 73. 74.

45

222

Schmidt H, von der Recke G, Illien S, et al. Prevalence of left atrial chamber and appendage thrombi in patients with atrial flutter and its clinical significance. J Am Coll Cardiol 2001; 38:778– 784. Segal JB, McNamara RL, Miller MR, et al. Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: a meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J Gen Intern Med 2000; 15:56–67. Seidl K, Hauer B, Schwick NG, et al. Risk of thromboembolic events in patients with atrial flutter. Am J Cardiol 1998; 82:580–583. Seidl K, Rameken M, Drogemuller A, et al. Embolic events in patients with atrial fibrillation and effective anticoagulation: value of transesophageal echocardiography to guide direct-current cardioversion: final results of the Ludwigshafen Observational Cardioversion Study. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1436–1442. Sherman DG, Kim SG, Boop BS, Corley SD, DiMarco JP, Hart RG, Haywood LJ, Hoyte K, Kaufman ES, Kim MH, Nasco E, Waldo AL, for the National Heart, Lung, and Blood Institute AFFIRM Investigators. Occurrence and Characteristics of Stroke Events in the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Sinus Rhythm Management (AFFIRM) Study. Arch Intern Med 2005;165:1185-1191 Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Go AS, Halperin JL, Manning WJ. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:429S–456S. Stamou SC, Hill PC, Dangas G, et al. Stroke after coronary artery bypass: incidence, predictors, and clinical outcome. Stroke 2001; 32:1508–1513. Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, et al. Transesophageal echocardiographic guidance of cardioversion in patients with atrial fibrillation. Am Heart J 1995; 129:1204–1215. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Bleeding during antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1996; 156:409–416. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation study: final results. Circulation. 1991; 84:527–539. The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:1691–1698. Turpie AG, Gent M, Laupacis A, et al. A comparison of aspirin with placebo in patients treated with warfarin after heart-valve replacement. N Engl J Med 1993; 329:524–529. van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, et al. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy: an analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993; 153:1557–1562. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs. aspirin in nonvalvular atrial fibrillation-an individual patient meta-analysis. JAMA 2002; 288:2441–2448. Weigner MJ, Caulfield TA, Danias PG, et al. Risk for clinical thromboembolism associated with conversion to sinus rhythm in patients with atrial fibrillation lasting less than 48 hours. Ann Intern Med 1997; 126:615–620. Weiss R, Marcovitz P, Knight BP, et al. Acute changes in spontaneous echo contrast and atrial function after cardioversion of persistent atrial flutter. Am J Cardiol 1998; 82:1052–1055. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly: the Framingham Heart Study. Arch Intern Med 1987; 147:1561–1564. Wolman RL, Nussmeier NA, Aggarwal A, et al. Cerebral injury after cardiac surgery: identification of a group at extraordinary risk. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group (McSPI) and the Ischemia Research Education Foundation (IREF) Investigators. Stroke 1999; 30:514–522.


7.7

5

10

15

20

Antitrombotische therapie bij perifere arteriële occlusieve vaatziekten

Inleiding Dit hoofdstuk over anti-trombotische therapie voor perifere arteriële occlusieve vaatziekten is gebaseerd op de 7e ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence based guidelines (Clagett et al, Chest 2004;126;609-626)(1). Chronische extremiteiten ischemie Atherosclerotische perifere arteriële occlusieve vaatziekte (PAOV) is symptomatisch in de zin van claudicatio intermittens bij 2-3% van de mannen en 1-2% van de vrouwen boven de leeftijd van 60 jaar(2-4). Echter, de prevalentie van asymptomatische PAOV, als aangetoond met een verlaagde enkel/arm systolische druk index, is 3-4 zo hoog(5-6). De prevalentie van PAOV neemt toe met de leeftijd. Tevens is het een belangrijke predictor voor cardiovasculaire en stroke mortaliteit, hetgeen met een factor 2-3 is verhoogd(2,3,7,8). Dit hoofdstuk behandelt de Antitrombotische therapie bij patiënten met PAOV. Hierbij dient opgemerkt te worden dat de conservatieve oefen-therapie bij patiënten met claudicatio de maximaal haalbare looptijd verhoogd met 150%(9). Anti-plaatjes therapie Een belangrijke reden voor het voorschrijven van antiplaatjes therapie bij patiënten met PAOV is het verminderen van het voorkomen van mortaliteit en invaliditeit(10) als gevolg van stroke of myocardiale infarctie (MI). Doses aspirine met een dagelijkse dosis van 80-325 mg blijkt minstens even effectief als welk ander therapie regime dan ook(10).

25

30

Aspirine Verschillende studies welke de toediening van aspirine met of zonder dypyridamol onderzochten laten zien dat de progressie van bewezen arteriële occlusieve vaatziekte vertraagd kan worden(11) dan wel dat deze combinatie de pijn-vrije loopafstand en bloedstroom in de extremiteit in rust kan verhogen(12). Bijna alle patiënten met PAOV die geen klinisch manifest PAOV vertonen hebben wel occulte coronaire en cerebrovasculaire aandoeningen. Aspirine is minder effectief dan ticlopidine en clopidogrel (zie verder). Echter, het marginale voordeel van deze andere middelen is klein en aspirine is veel goedkoper.

35

40

Ticlopidine Patiënten met claudicatio intermittens en behandeld met ticlopidine tonen een significante vermindering in fatale en nonfatale cardiovasculaire accidenten(13). Ticlopidine heeft tevens een bescheiden positief effect op het verminderen van symptomen, verlengde loopafstand en verbeterde onderste extremiteiten enkeldruk indices bij patiënten met claudicatio intermittens(14,15). Echter, ticlopidine is geassocieerd met een substantieel risico op leucopenie en thrombocytopenie.


223

Derhalve is een strikte hematologische controle van de patiënt noodzakelijk. Vanwege deze bijwerkingen heeft clopidogrel de voorkeur boven ticlopidine als de thienopyridine van keuze.

5

10

15

20

25

30

35

40

Clopidogrel Clopidogrel is een thienopyridine, waarvan de chemische structuur gelijk is aan die van ticlopidine. In vergelijking met aspirine blijkt Clopidogrel de totale incidentie van vasculaire accidenten verder te verlagen(16). Het effect blijkt echter beperkt. Cilostazol Cilostazol is een type III fosfodiesterase remmer die de plaatjes aggregatie onderdrukt. Cilostazol kan een toename laten zien van de absolute claudicatie afstand (ACA)(17-20). Tevens blijkt cilostazol beter te werken dan pentoxifylline. Cilostazol blijkt een geschikte therapie voor patiënten met invaliderende claudicatio intermittens die niet in aanmerking komen voor revascularisatie. Echter, de hoge kosten, het bescheiden effect op de loopafstand, het gebrek aan bewezen voordeel bij gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en de goede effecten van bewegingstherapie en risico factoren modificatie pleiten tegen een routinematige toepassing bij patiënten met minder invaliderende claudicatio intermittens. Pentoxifylline Pentoxifylline is een zwak antitrombotisch medicijn; het veronderstelde werkingsmechanisme omvat een toename van de rode bloedcel-vervormbaarheid, een afgenomen fibrinogeen concentratie, plaatjes adhesiviteit, en bloed viscositeit(21-13). Omtrent de werkzaamheid van deze stof bestaat controversie(24-35). Het voordeel van dit middel kon niet consequent worden aangetoond. Samenvattend, het bewijs voor een positief effect van pentoxifylline is niet sterk genoeg om een belangrijke rol in de behandeling van patiënten met PAOV te adviseren(36-37). Prostaglandines Prostaglandines met een antiplaatjes en vasodilatatoir effect, zoals prostaglandine E1 (PGE1) en prostaglandine I2 (PGI2), zijn intraveneus en intra-arterieel toegediend bij patiënten met gevorderde arteriële insufficiëntie in de hoop de rustpijn te verminderen en de ischemische ulcera te doen genezen. PGE1 laat een dosisgerelateerde verbetering in de loopafstand en kwaliteit van leven zien(38,39), maar leidt niet tot verbetering bij de genezing van ischemische ulcera(41). Van PGI2 is wel aangetoond dat het de genezing van ulcera(42) bevordert en rustpijn verminderd(42-43), maar het geleverde bewijs is niet consistent genoeg om het gebruik te kunnen adviseren. Acute extremiteiten ischemie De belangrijkste oorzaken van acute arteriële insufficiëntie zijn arteriële trombose, emboliën en trauma. Non-traumatische acute occlusie wordt meestal veroorzaakt door een embolus of trombose. De meeste emboliën komen van het hart bij patiënten met kleplijden, atrium fibrilleren en murale trombi na een infarct. Ongeveer 2/3 van de non-cerebrale emboliën komen terecht in de vaten van de onderste extremiteiten, waarbij de helft de vaten van het iliofemorale segment obstrueren. De rest komt terecht in de popliteale en tibiale vaten. De bovenste

224


5

10

15

20

25

30

35

40

extremiteiten enerzijds en de renale plus viscerale vaten anderzijds krijgen elke ongeveer 15% van de emboliën(44-45). Trombotische occlusie van arteriën is vaak geassocieerd met gevorderde atherosclerosis. Hierbij is er meestal al sprake van collaterale bloedvoorziening. De bovenste extremiteiten kunnen beter tegen een arteriële afsluiting in verband met de uitgebreide collaterale bloedvoorziening. Heparine Patiënten met acute extremiteiten ischemie als gevolg van een trombo-embolische arteriële occlusie krijgen meestal direct anticoagulantia in therapeutische doses met UFH. Dit ter preventie van voortschrijdende stolselvorming. De belangrijkste reden om anticoagulantie therapie voor langere tijd te geven (UFH gevolgd door VKA) na een embolisatie is het voorkomen van een re-embolus als de oorzaak van de embolus niet is weggenomen. Trombolyse Trombolyse met het doel om alle trombi en embolisch materiaal te verwijderen en de perfusie te herstellen kan een alternatief zijn voor chirurgische revascularisatie. Systemische trombolyse is volledig obsoleet en vervangen door katheter-gestuurde trombolyse. Dosisschema's verschillen aanzienlijk en een overzicht van gerapporteerde schemata is gepubliceerd(46). Bij een directe vergelijking tussen streptokinase, intra-arterieel rt-PA en iv rtPA liet intra-arterieel rt-PA de beste resultaten zien(47). In vergelijking met urokinase is het verschil met rt-PA minder duidelijk(48-50). Alle data analyserende, is er momenteel onvoldoende bewijs, om één van de middelen als de beste aan te wijzen voor katheter gestuurde trombolyse ten aanzien van effectiviteit of veiligheid. In vergelijk met chirurgie is er geen duidelijk verschil met betrekking tot de effectiviteit van trombolyse bij een acute arteriële afsluiting. Het risico op een intracraniële bloeding bij trombolyse blijft een belangrijk minpunt voor deze therapie. Een consensus document(46) over het gebruik van trombolyse adviseerde trombolyse gevolgd door het opheffen van de veroorzakende laesie bij patiënten met een ischemie welke korter duurde dan 14 dagen. Voor geoccludeerde bypas grafts hangt de keuze tussen chirurgie en trombolyse af van de leeftijd van de patiënt, de aard van de graft, de duur van de ischemie en de beschikbaarheid van een vene voor een distale bypass. Trombolyse wordt primair aanbevolen bij patiënten met een recente occlusie van een tot dan toe goed werkende graft. Vasculaire grafts De veneuze graft blijkt beter te werken dan een prothetische graft(51). De variabiliteit in doorgankelijkheid bij alle arteriële bypasses, zonder onderscheid van materiaal, suggereert dat adjuvante antitrombotische therapie geïndiceerd is. Het grootste verschil tussen trombotische occlusie van een veneuze of een prothetische bypass bestaat uit de trombogeniciteit van het oppervlak. Omdat een vene is bekleed met endotheel is dit oppervlak minder trombogeen dan bij een prothese. Antitrombotische therapie bij een veneuze graft is dan ook met name van belang in de begin fase na het plaatsen van de bypass. Bij protheses blijft het materiaal thrombogeen, hetgeen ook is aangetoond door Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

225

studies(52,53) met(54) In-gelabelde plaatjes. Hierbij werd er een forse opname gezien in femoropopliteale prothetische bypasses van Dacron en nauwelijks opname bij veneuze bypasses. 5

10

15

20

25

30

35

40

Intraoperatieve anticoagulatie gedurende vasculaire reconstructies Intraveneus UFH wordt normaal gesproken toegediend voor het afklemmen van arteriën en het onderbreken van de bloedstroom tijdens operaties. Het doel is het voorkomen van trombose als gevolg van stasis in de vaak zieke proximale en distale vaten. Tevens wordt hiermee getracht te voorkomen dat trombi zich ophopen bij anastomoses en andere plaatsen met vasculair trauma. Sommige chirurgen monitoren de UFH doses en respons middels de geactiveerde stollingstijd(55). Zonder directe monitoring is een relatief forse anticoagulatie aan te bevelen gedurende de operatie als gevolg van de grote verschillen in respons op UFH. Een aan te bevelen UFH regime is het toedienen van 100-150 U/kg iv voor de applicatie van crossclamps en om dit aan te vullen met 50 U/kg elke 45 tot 50 minuten totdat de cross-clamps zijn verwijdert en de circulatie is hersteld. Zelfs in aorta chirurgie, kan het gebruik van anticoagulatie tromboses op afstand voorkomen(56). Er bestaat ook nog controverse over het feit of protamine van voordeel of veilig is voor het herstellen van hemostatische competentie na routinematige perifere vasculaire chirurgie. Protamine veroorzaakt regelmatig hemodynamische bijwerkingen. De wenselijkheid van het couperen of niet couperen moet nog bewezen worden. Verlengen van de patency van grafts Antiplaatjes middelen Zes trials met antiplaatjes therapie bij patiënten met een perifere bypass graft zijn beschreven in de 6e ACCP consensus conference on antithrombotic therapy(57). Het resultaat is dat er een significante risico reductie optreedt van 32% voor het krijgen van een graft occlusie bij patiënten die plaatjesremmers krijgen. Antiplaatjes therapie werkt verschillend voor prothetische en veneuze grafts. Een positief effect werd gezien bij de trials(45,58,59,60) die patiënten onderzochten met een prothetische graft, waarbij trials(61,62) die veneuze grafts onderzochten inconclusief waren. Het is aannemelijk dat de antiplaatjes therapie pre-operatief begonnen moet worden(58,59). VKA’s Middels de Nederlandse BOA studie is aangetoond dat er sprake is van een lager risico op een veneuze graft occlusie bij patiënten behandeld met VKA’s in vergelijking met aspirine. De optimale behandeling van VKA met de laagste incidentie op zowel ischemische als ook bloedings- accidenten, was bij een INR van 3-4(63). VKA plus aspirine Er lijkt geen sprake te zijn van een absoluut voordeel wanneer een combinatie van VKA plus aspirine wordt gegeven aan patiënten welke zijn behandeld met een veneuze bypass tenzij deze patiënten een verhoogd risico hebben op occlusie of amputatie(64).

226


5

10

15

20

25

30

35

Carotis endarterectomie Aspirine Het doel van antitrombotische therapie is het tegengaan van directe, peri-operatieve of op langere termijn voorkomende neurologische complicaties als gevolg van trombusvorming op de endarterectomie plaats. Het is van belang dat antitrombotische therapie middels aspirine preoperatief gestart wordt(65). Dit heeft tot gevolg dat er een duidelijke reductie optreedt van intraoperatieve en postoperatieve stroke. Tevens blijkt dat lagere doses aspirine (75-325 mg, 1dd) een beter effect hebben dan hoge doses aspirine(66). Asymptomatische en recurrente carotis stenose Het is onbekend of aspirine therapie TIA’s en strokes kunnen voorkomen in patiënten met een asymptomatische cerebrovasculaire aandoening. Wel is er indirect bewijs dat aspirine therapie bij deze patiënten van voordeel is(67,68). Tevens hebben deze patiënten vaak een hoge prevalentie van geassocieerde coronaire atherosclerotische ziekte of PAOV. Derhalve kan antiplaatjes therapie een positief effect hebben op de lange termijn met betrekking tot cardiovasculaire ziekten. Onderste extremiteiten endovasculaire procedures Aanbevelingen voor optimale antitrombotische therapie voor onderste extremiteiten arteriële ballon angioplastiek zijn moeilijk te geven door het ontbreken van een consensus met betrekking tot de precieze waarde van deze endovasculaire procedures. Er is een algehele consensus dat transluminale angioplastiek geschikt is voor de behandeling van stenotische laesies van de iliacale en femoropopliteale arteriën. Aangezien het hier patiënten betreft met PAOV, en er bij alle patiënten met PAOV wordt aanbevolen om levenslang antiplaatjes therapie toe te passen, geldt dit ook voor patiënten behandeld met een endovasculaire procedure. Er is onvoldoende bewijs om additionele antiplaatjes en antitrombotische medicatie te geven. Met name de anticoagulatie tezamen met antiplaatjes therapie lijkt niet geïndiceerd en verhoogd slechts de kans op bloedingscomplicaties. Gebaseerd op de data van de coronaire circulatie(69) is het een overweging om een combinatie van aspirine met thienopyridines in hoog risico gebieden als de tibiale arteriën toe te passen. Overige overwegingen De hieonder gegeven aanbevelingen geven een relatief hoge prioriteit aan het voorkomen van hoge uitgaven om relatief lage reducties in vasculaire accidenten te realiseren. De aanbevelingen hechten bovendien weinig waarde aan het bereiken van kleine verbeteringen van de loopafstand in de afwezigheid van bewezen verbeteringen in de kwaliteit van leven.


227

Aanbeveling Chronische extremiteiten ischemie Antiplaatjes therapie Aanbevolen wordt levenslange aspirine therapie voor te schrijven (75-325 mg/d) in vergelijk met geen antiplaatjes therapie. Dit geldt zowel voor patiënten met manifest coronaire of cerebrovasculaire aandoeningen (graad 1A) als ook zonder klinisch manifeste coronaire of cerebrovasculaire aandoeningen (graad 1C+). Aanbevolen wordt clopidogrel voor te schrijven in plaats van ticlopidine (graad 1C+). Aanbevolen wordt clopidogrel voor te schrijven boven het niet geven van antiplaatjes therapie (graad 1C+). Aspirine wordt aanbevolen boven clopidogrel (graad 2A). Cilostazol Voor patiënten met invaliderende claudicatio intermittens die niet reageren op conservatieve maatregelen (risico factoren modificatie en bewegingstherapie) en die geen kandidaat zijn voor chirurgische of percutane transluminale agiografische (PTA) interventies, komen in aanmerking voor cilostazol (graad 2A). Aanbevolen wordt dat clinici cilostazol niet gebruiken bij minder invaliderende claudicatio intermittens (graad 2A).

Pentoxifylline Het gebruik van pentoxifylline wordt niet aanbevolen (graad 1B). Prostaglandines Voor ischemie van de extremiteiten wordt aanbevolen geen gebruik te maken van prostaglandine (graad 2B). Andere middelen Bij patiënten met claudicatio intermittens wordt het gebruik van anticoagulantia niet aanbevolen (graad 1A).

5

Overige overwegingen Onderstaande aanbeveling hecht relatief weinig waarde aan kleine reducties van chirurgische interventies en relatief veel waarde aan het voorkomen van hoge kosten en mogelijk grote bloedingscomplicaties.

228


Aanbeveling acute extremiteiten ischemie Heparine Bij patiënten met een acute arteriële embolus of trombose wordt acute systemische anticoagulantia met UFH aanbevolen. Dit ter preventie van voortschrijdende stolselvorming en om verdere emboliën te voorkomen (graad 1C). Ook wordt het gebruik van systemische anticoagulantia met UFH aanbevolen gevolgd door het langdurig gebruik van VKA ter voorkoming van recurrente embolie bij patiënten welke een embolectomie hebben ondergaan (graad 1C). Trombolyse Bij patiënten met een korte (<14 dagen) bestaande trombotische of embolische afwijking met een laag risico op myonecrose of ischemische zenuwschade ten tijde van het toepassen van de revascularisatie, wordt intra-arteriële trombolytische therapie aanbevolen (graad 2B).

5

10

Overige overwegingen Deze aanbeveling hecht relatief weinig waarde aan een kleine toename in langer durende patency en relatief hoge waarde aan het voorkomen van bloedingscomplicaties Bovendien hechten deze aanbevelingen een grote waarde aan het voorkomen van bloedingscomplicaties. Wel zijn er omstandigheden waarbij dit risico opweegt tegen een mogelijk amputatie risico of grote invaliditeit. Aanbeveling vasculaire grafts Intraoperatieve anticoagulatie gedurende vasculaire reconstructies Voor patiënten die een grote vasculaire reconstructieve procedure ondergaan wordt UFH aanbevolen bij het aanbrengen van de vasculaire cross-clamps (graad 1A). Verlengen van de patency van grafts Bij patiënten die een prothetische infrainguinale bypass moeten ondergaan wordt aspirine aanbevolen (graad 1A). Het gebruik van VKA zou niet routinematig gegeven moeten worden aan patiënten die een infrainguinale femoropopliteale of distale veneuze bypass ondergaan (graad 2A). VKA plus aspirine Voor routine patiënten die een infrainguinale bypass ondergaan zonder een speciaal risico op occlusie wordt aanbevolen VKA met aspirine niet te gebruiken (graad 1A). Voor diegene met een hoog risico op een occlusie of een hoog amputatie risico wordt het gebruik van VKA in combinatie met aspirine wel aanbevolen (graad 2B). Aanbeveling carotis endarterectomie Het gebruik van aspirine met een levenslange dosis van 75 mg tot 325 mg wordt aanbevolen, te beginnen preoperatief bij patiënten die een carotis endarterectomie ondergaan (Graad 1A). Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

229

Aanbeveling asymptomatische en recurrente carotis stenose In nonoperatieve patiënten met bewezen asymptomatische of recurrente stenoses, wordt het levenslang gebruiken van aspirine (75-162 mg/d) aanbevolen in verband met geassocieerde atherosclerotische ziekten (graad 1C+). Aanbeveling Onderste extremiteiten endovasculaire procedures Voor alle patiënten die een onderste extremiteiten ballon angioplastiek (met of zonder stenting) ondergaan, wordt het langdurig gebruik van aspirine, 75-162 mg/d aanbevolen (graad 1C+). 5

Literatuur 1. 2.

10

3. 4. 5.

15 6. 7.

20 8. 9.

25

10.

11.

30 12. 13.

35 14. 15.

40

16.

230

Clagett et al, Chest 2004;126;609-626. 7e ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence based guidelines. Chest 2004; 126 (3 Supplement): 609S Reunanen A, Takkunen H, Aromaa A. Prevalence of intermittent claudication and its effect on mortality. Acta Med Scand 1982; 211:249 –256 Jelnes R, Gaardsting O, Hougaard Jensen K, et al. Fate in intermittent claudication: outcome and risk factors. BMJ 1986; 293:1137–1140 Skau T, Jonsson B. Prevalence of symptomatic leg ischaemia in a Swedish community: an epidemiological study. Eur J Vasc Surg 1993; 7:432– 437 Criqui MH, Fronek A, Barrett-Connor E, et al. The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population. Circulation 1985; 71:510 –515 Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA, et al. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the cardiovascular health study. Circulation 1993; 88:837– 845 Howell MA, Colgan MP, Seeger RW, et al. Relationship of severity of lower limb peripheral vascular disease to mortality and morbidity: a six-year follow-up study. J Vasc Surg 1989; 9:691– 697 Ogren M, Hedblad B, Isacsson SO, et al. Non-invasively detected carotid stenosis and ischaemic heart disease in men with leg arteriosclerosis. Lancet 1993; 342:1138 –1141 Leng GC, Fowler B, Ernst E. Exercise for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev (database online). Issue 2, 2000 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71– 86 Hess H, Mietaschik A, Deichsel G. Drug-induced inhibition of platelet function delays progression of peripheral occlusive arterial disease: a prospective double-blind arteriographically controlled trial. Lancet 1985; 1:416 – 419 Libretti A, Catalano M. Treatment of claudication with dipyridamole and aspirin. Int J Clin Pharmacol Res 1986; 6:59 – 60 Boissel JP, Peyrieux JC, Destors JM. Is it possible to reduce the risk of cardiovascular events in subjects suffering from intermittent claudication of the lower limbs? Thromb Haemost 1989; 62:681– 685 Arcan JC, Panak E. Ticlopidine in the treatment of peripheral occlusive arterial disease. Semin Thromb Haemost 1989; 15:167–170 Balsano F, Coccheri S, Libretti A, et al. Ticlopidine in the treatment of intermittent claudication: a 21-month double-blind trial. J Lab Clin Med 1989; 114:84 –91 CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

17. 18.

5 19. 20.

10 21. 22.

15

23. 24. 25.

20 26. 27.

25 28. 29.

30 30.

31.

35 32. 33.

40

34. 35.

45

36. 37. 38.

at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348:1329 –1339 Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, et al. Effect of cilostazol on walking distances in patients with intermittent claudication caused by peripheral vascular disease. J Vasc Surg 1998; 27:267–275 Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, et al. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication: results from a multicenter, randomized, prospective, double-blind trial. Circulation 1998; 98:678 – 686 Dawson DL, DeMaioribus CA, Hagino RT, et al. The effect of withdrawal of drugs treating intermittent claudication. Am J Surg 1999; 178:141–146 Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, et al. A new pharmacologic treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 1999; 159: 2041–2050 Angelkort B, Maurin N, Bouteng K. Influence of pentoxifylline on erythrocyte deformability in peripheral occlusive arterial disease. Curr Med Res Opin 1979; 6:255–258 Johnson WC, Sentissi JM, Baldwin D, et al. Treatment of claudication with pentoxifylline: are benefits related to improvement in viscosity? J Vasc Surg 1987; 6:211–216 Angelkort B, Kiesewetter H. Influence of risk factors and coagulation phenomena on the fluidity of blood in chronic arterial occlusive disease. Scand J Clin Lab Invest 1981; 156(suppl):185–188 Bollinger A, Frei C. Double blind study of pentoxifylline against placebo in patients with intermittent claudication. Pharmatherapeutica 1977; 1:557–562 DiPerri T, Guerrini M. Placebo controlled double blind study with pentoxifylline of walking performance in patients with intermittent claudication. Angiology 1983; 34:40 – 45 Roekaerts F, Deleers L. Trental 400 in the treatment of intermittent claudication: results of longterm, placebo-controlled administration. Angiology 1984; 35:396 – 406 Strano A, Davi G, Avellone G, et al. Double-blind, crossover study of the clinical efficacy and the hemorheological effects of pentoxifylline in patients with occlusive arterial disease of the lower limbs. Angiology 1984; 35:459 – 466 Lindgarde F, Jelnes R, Bjorkman H, et al. Conservative drug treatment in patients with moderately severe chronic occlusive peripheral arterial disease. Circulation 1989; 80: 1549 –1556 Ciocon JO, Galindo-Ciocon D, Galindo DJ. A comparison between aspirin and pentoxifylline in relieving claudication due to peripheral vascular disease in the elderly. Angiology 1997; 48:237– 240 Porter JM, Cutler BS, Lee BY, et al. Pentoxifylline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double-blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients. Am Heart J 1982; 104:66 –72 Dettori AG, Pini M, Moratti A, et al. Acenocoumarol and pentoxifylline in intermittent claudication: a controlled clinical study: the APIC study group. Angiology 1989; 40:237–248 Gallus AS, Morley AA, Gleadow F, et al. Intermittent claudication: a double-blind crossover trial of pentoxifylline. Aust N Z J Med1985; 15:402– 409 Perhoniemi V, Salmenkivi K, Sundberg S, et al. Effects of flunarizine and pentoxifylline on walking distance and blood rheology in claudication. Angiology 1984; 35:366 –372 Reilly DT, Quinton DN, Barrie WW. A controlled trial of pentoxifylline (Trental 400) in intermittent claudication: clinical, haemostatic and rheological effects. N Z Med J 1987; 100:445– 447 Tonak J, Knecht H, Groitl H. Treatment of circulatory disturbances with pentoxifylline: a double blind study with Trental. Pharmatherapeutica 1983; 3(suppl 1):126 –135 Anand S, Creager M. Peripheral artery disease. Clin Evid 2002; June:79 –90 Hiatt WR, Regensteiner JG, Hargarten ME, et al. Benefit of exercise conditioning for patients with peripheral arterial disease. Circulation 1990; 81:602– 609 Belch JJF, Bell PRF, Creissen D, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study


231

39.

5 40.

41.

10 42. 43.

15 44.

20

45.

46.

25 47. 48.

30 49.

50.

35 51. 52.

40

53. 54.

45

55.

232

evaluating the efficacy and safety of AS-013, a prostaglandin E1 prodrug, in patients with intermittent claudication. Circulation 1997; 95:2298 –2302 Scheffler P, de la Hamette D, Gross J, et al. Intensive vascular training in stage IIb of peripheral arterial occlusive disease: the additive effects of intravenous prostaglandin E1 or intravenous pentoxifylline during training. Circulation 1994; 90:818 – 822 Schuler JJ, Flanigan DP, Holcroft JW, et al. Efficacy of prostaglandin E1 in the treatment of lower extremity ischemic ulcers secondary to peripheral vascular occlusive disease: results of a prospective randomized, double-blind, multicenter clinical trial. J Vasc Surg 1984; 1:160 –170 Cronenwett JL, Zelenock GB, Whitehouse WM, et al. Prostacyclin treatment of ischemic ulcers and rest pain in unreconstructible peripheral arterial occlusive disease. Surgery 1986; 100:369 – 382 Belch JJF, McKay A, McArdle B, et al. Epoprostenol (prostacyclin) and severe arterial disease: a double-blind study. Lancet 1983; 1:315–317 Elliott JP Jr, Hageman JH, Szilagyi E, et al. Arterial embolization: problems of source, multiplicity, recurrence, and delayed treatments. Surgery 1980; 88:833– 845 44 Abbott WM, Maloney RD, McCabe CC, et al. Arterial embolism: a 44-year perspective. Am J Surg 1982; 143: 460 – 464 Working Party on Thrombolysis in the Management of Limb Ischemia. Thrombolysis in the management of limb peripheral arterial occlusion: a consensus document. Am J Cardiol 1998; 81:207–218 Berridge DC, Gregson RHS, Hopkinson BR, et al. Randomized trial of intra-arterial recombinant tissue plasminogen activator, intravenous recombinant tissue plasminogen activator and intraarterial streptokinase in peripheral arterial thrombolysis. Br J Surg 1991; 78:988 –995 Meyerovitz MF, Goldhaber SZ, Reagan K, et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator versus urokinase in peripheral arterial and graft occlusions: a randomized trial. Radiology 1990; 175:75–78 The STILE Investigators. Results of a prospective randomized trial evaluating surgery versus thrombolysis for ischemia of the lower extremity: the STILE trial. Ann Surg 1994; 220:251–268 Schweizer J, Altmann E, Florek HJ, et al. Comparison of tissue plasminogen activator and urokinase in the local infiltration thrombolysis of peripheral arterial occlusions. Eur J Radiol 1996; 23:64 –73 Veith FJ, Gupta SK, Ascer E, et al. Six-year prospective multicenter randomized comparison of autologous saphenous vein and expanded polytetrafluoroethylene grafts in infrainguinal arterial reconstructions. J Vasc Surg 1986; 3:104 –113 Goldman MD, Simpson D, Hawker RJ, et al. Aspirin and dipyridamole reduced platelet deposition on prosthetic femoropopliteal grafts in man. Ann Surg 1983; 198:713–716 Pumphrey CW, Chesebro JH, Dewanjee MK, et al. In vivo quantitation of platelet deposition on human peripheral arterial bypass grafts using indium-111-labeled platelets: effect of dipyridamole and aspirin. Am J Cardiol 1983; 51: 796 – 801 Dnaldson DR, Salter MC, Kester RC, et al. The influence of platelet inhibition on the patency of femoro-popliteal dacron bypass grafts. J Vasc Surg 1985; 19:224 –230 Chew DP, Bhatt DL, Lincoff AM, et al. Defining the optimal activated clotting time during percutaneous coronary intervention: aggregate results from 6 randomized, controlled trials. Circulation 2001; 103:961–966 Thompson JF, Mullee MA, Bell PRF, et al. Intraoperative heparinisation, blood loss and myocardial infarction during aortic aneurysm surgery: a joint vascular research group study. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996; 12:86 –90


56. 57.

5

58. 59. 60.

10 61. 62.

15 63.

64.

20 65.

25

66. 67. 68.

30

Jackson MR, Clagett GP. Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease. Chest 2001; 119(suppl): 283S–299S Green RM, Roedersheimer LR, DeWeese JA. Effects of aspirin and dipyridamole on expanded polytetrafluoroethylene graft patency. Surgery 1982; 92:1016 –1026 Goldman MD, McCollum CN. A prospective randomized study to examine the effect of aspirin plus dipyridamole on the patency of prosthetic femoro-popliteal grafts. J Vasc Surg 1984; 18:217–221 Clyne CA, Archer TJ, Atuhaire LK, et al. Random control trial of a short course of aspirin and dipyridamole (Persantin) for femorodistal grafts. Br J Surg 1987; 74:246 –248 McCollum C, Alexander C, Kenchington G, et al. Antiplatelet drugs in femoropopliteal vein bypasses: a multicenter trial. J Vasc Surg 1991; 13:150 –162 Kohler TR, Kaufman JL, Kacoyanis GP, et al. Effect of aspirin and dipyridamole on the patency of lower extremity bypass grafts. Surgery 1984; 96:462– 466 Tangelder MJD, Algra A, Lawson JA, et al. Optimal oral anticoagulant intensity to prevent secondary ischemic and hemorrhagic events in patients after infrainguinal bypass graft surgery. J Vasc Surg 2001; 33:522–527 Johnson WC, Williford WO. Benefits, morbidity and mortality associated with long-term administration of oral anticoagulants to patients with peripheral arterial bypass procedures: a prospective randomized study. J Vasc Surg 2002; 35:413– 421 Lindblad B, Persson NH, Takolander R, et al. Does low-dose acetylsalicylic acid prevent stroke after carotid surgery? A double-blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke 1993; 24:1125– 1128 Taylor DW, Barnett HJM, Haynes RB, et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomized controlled trial. Lancet 1999; 353:2179 –2184 Krupski WC, Weiss DG, Rapp JH, et al. Adverse effects of aspirin in the treatment of asymptomatic carotid artery stenosis. J Vasc Surg 1992; 16:588 – 600 Hobson RW, Krupski WC, Weiss DG, et al. Influence of aspirin in the management of asymptomatic carotid artery stenosis. J Vasc Surg 1993; 17:257–265 Leon M, Baim D, Popma J, et al. A randomized trial comparing three drug regimens to prevent thrombosis following elective coronary stenting. N Engl J Med 1998; 339:1665–1671


233

7.8

Acuut herseninfarct en secundaire preventie TIA-herseninfarct

Inleiding 5

1. acuut herseninfarct gaat over: a) thrombolyse met rt-PA < 3 uur b) c)

thrombolyse met rt-PA 3-6 uur thrombolyse met streptokinase

10

d) e)

intra-arteriele thrombolyse antithrombotica voor patienten die niet in aanmerking voor thrombolyse - aspirine - heparine

15

2. secundaire preventie gaat over: a) TIA of herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron (atherotrombotisch, lacunair en cryptogeen) b)

20

25

30

35

40

TIA of herseninfarct met potentiële cardiale emboliebron

Acuut herseninfarct Thrombolyse < 3 uur met rt-PA en Thrombolyse met rt-PA tussen 3-6 uur In de afgelopen jaren zijn een viertal grote gerandomiseerde dubbelblinde en placebo gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd naar het effect van systemische behandeling met alteplase bij patiënten met een acuut herseninfarct(1-4). Alhoewel slechts één onderzoek een positief eindresultaat behaalde (NINDS)(1), is in een meta-analyse aangetoond dat behandeling met alteplase binnen 3 uur na het ontstaan van een acuut herseninfarct de kans op een gunstige afloop aanzienlijk vergroot(5). Hieronder zullen deze onderzoeken en de meta-analyse in detail worden besproken. Het National Institute of Neurological Disorders and Stroke-onderzoek Dit onderzoek werd georganiseerd door het Amerikaanse National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) en is gepubliceerd in 1995(1). In dit onderzoek werden 624 patiënten met een herseninfarct binnen 3 uur na het begin van de symptomen gerandomiseerd naar een behandeling met 0,9 mg/kg alteplase intraveneus (waarbij werd gestart met een bolusinjectie) gedurende een uur of naar een behandeling met placebo. Het onderzoek bestond uit twee delen. In het eerste deelonderzoek werd bij 291 patiënten de vraag onderzocht of behandeling met alteplase binnen 3 uur na het begin van de symptomen tot een vroege (binnen 24 uur) verbetering leidt. Verbetering werd gemeten aan de hand van de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Een verbetering van 4 of meer punten op de NIHSS werd beschouwd als een respons op de behandeling. De resultaten toonden geen significante verschillen tussen de behandelingen. Opgemerkt moet worden dat de NIHSS symptomen meet en geen beperkingen of handicaps. Aan het tweede deelonderzoek, dat al was gestart voordat de resultaten van het eerste deel bekend waren, namen 333 patiënten deel. De primaire uitkomstmaat was het percentage

234


5

10

15

20

patiënten met geen of minimale beperkingen drie maanden na de behandeling. De resultaten van dit deelonderzoek toonden dat de patiënten die met alteplase waren behandeld significant minder restverschijnselen hadden dan patiënten in de placebogroep: het absolute verschil bedroeg 13% meer patiënten (39% vs. 26%) die vrijwel geheel waren hersteld (Rankin 0-1). De odds ratio voor een goede uitkomst (gedefinieerd als minimale of geen lichamelijke beperkingen (Rankin-score 0-1)) na behandeling met alteplase bedroeg 1,7 (95%BI=1,2-2,6). De resultaten van beide deelonderzoeken tezamen toonden eveneens een significante verbetering na behandeling met alteplase. Intracerebrale bloedingen traden echter significant vaker op na behandeling met alteplase: 6,4% versus 0,6% in de placebogroep (P<0.001). Het bleek dat twee variabelen significant waren geassocieerd met bloedingen: de ernst van de neurologische uitval (hogere score op NIHSS voor behandeling) en aanwijzingen voor hersenoedeem en massawerking op de CT-scan voor behandeling. Beide variabelen duidden op een groot herseninfarct. Ondanks dit verhoogde bloedingsrisico leidde dit niet tot een hogere morbiditeit en/of mortaliteit in de alteplasegroep na 3 maanden. De sterfte was in beide groepen nagenoeg vergelijkbaar (17% in de alteplasegroep vs. 21% in de placebogroep). Het gunstige effect na de behandeling met alteplase bleek ook na een vervolgduur van een jaar te blijven bestaan: 13% meer patiënten vrijwel hersteld (Rankin-score 0-1) in de alteplasegroep in vergelijking met de placebogroep. Er was een jaar na behandeling geen significant verschil in mortaliteit tussen beide groepen (24% in de alteplasegroep vs. 28% in de placebogroep). Naar aanleiding van de resultaten van het NINDS-onderzoek volgde kort hierop in 1996 registratie in de VS. Tabel. Algemene in- en uitsluitcriteria cerebrale trombolyse (ontleend aan NINDS)(16). Insluitcriteria • Acuut ischemisch herseninfarct, waarbij de behandeling binnen 3 uur na het ontstaan van de verschijnselen moet worden begonnen. Echter, hoe eerder wordt begonnen met de behandeling hoe beter, maar in ieder geval binnen 3 uur. Als het tijdstip van ontstaan van de verschijnselen niet betrouwbaar is vast te stellen of als de verschijnselen bemerkt zijn bij ontwaken kan de patiënt dus niet behandeld worden. Er zijn geen leeftijdsgrenzen, maar patiënten jonger dan 18 jaar zijn nooit systematisch onderzocht. Voorzichtigheid lijkt geboden bij patiënten boven de 80 jaar. • De voor- en nadelen van trombolyse moeten worden besproken met de patiënt en/of familie. Uitsluitcriteria 1. Coma (EMV <8) (oppassen bij gedaald bewustzijn, dit kan een uiting zijn van uitgebreide ischemie). 2. Snel herstel neurologische uitvalsverschijnselen (analyse via TIA-poli). 3. Minimale neurologische uitval, zoals alleen geïsoleerde sensibiliteitsuitval, geïsoleerde dysartrie en geïsoleerde facialis uitval (analyse via TIA-poli). 4. Bekende verhoogde bloedingsneiging en antitrombotica: gebruik van orale anticoagulantia NB: INR < 1.7 geen contra-indicatie gebruik van heparine in de voorafgaande 48 uur bloeding in de tractus gastro-intestinalis of urogenitalis in de afgelopen 21 dagen een intracraniale bloeding in de voorgeschiedenis. 5. Overige: CVA of een ernstig schedelhersenletsel <3 maanden grote chirurgie in de afgelopen 14 dagen recent myocardinfarct (< 6 weken) epileptisch insult ten tijde van het ontstaan van het infarct.


235

NB. Het gebruik van acetylsalicylzuur is geen contra-indicatie. Er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat acetylsalicylzuur de kans op bloedingen vergroot.

5

10

15

20

25

30

35

40

De European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) I en II In de eerste European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS I)(2) werd een behandeling met alteplase binnen 6 uur na het ontstaan van de eerste symptomen van een herseninfarct met een dosering van 1,1 mg/kg, vergeleken met placebo. Aan dit onderzoek namen 620 patiënten deel en de resultaten werden eveneens in 1995 gepubliceerd. Naast klinische uitsluitcriteria voor een groot herseninfarct, zoals volledige paralyse met gedaald bewustzijn en dwangstand van hoofd en ogen, vormden radiologische aanwijzingen voor een groot infarct uitsluitcriteria. Deze laatste waren gebaseerd op vroege tekenen van infarct op de CT-scan. Men beoogde hiermee patiënten met een totale afsluiting van de arteria cerebri media niet te behandelen vanwege de te verwachten bloedingcomplicaties. De primaire uitkomstmaten in dit onderzoek waren een stijging van 15 punten of meer op de Barthel-index (een maat voor beperkingen in het algemeen dagelijks leven (ADL)), of een verschil van 1 punt of meer op de Rankin-score, 3 maanden na de behandeling. De resultaten toonden dat behandeling met alteplase geen verschil opleverde voor beide uitkomstmaten in de gehele onderzoeksgroep. Er was na 30 dagen geen significant verschil in mortaliteit en de incidentie van intracerebrale bloedingen tussen beide groepen. Echter, ernstige bloedingen traden significant vaker op in de met alteplase behandelde groep (19,8% vs. 6,5% in de placebogroep). In een post-hocanalyse bleek dat 109 patiënten (17% van de totale populatie) ten onrechte in het onderzoek waren ingesloten. De belangrijkste reden hiervan was een verkeerde beoordeling van de CT-scan met betrekking tot vroege-infarcttekenen. Wanneer deze patiënten buiten beschouwing werden gelaten, bleek dat 41% van de alteplasegroep vrijwel geheel was hersteld (Rankin 0-1) versus 29% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. Andere, vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten, zoals gecombineerde Rankin-score en Barthel-index, snelheid van neurologisch herstel en duur van opname in het ziekenhuis, waren eveneens in het voordeel van de met alteplase behandelde groep. Slechts 92 patiënten werden binnen 3 uur in het onderzoek ingesloten, zodat hierover geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan. De mediane insluittijd was 4,3 uur. De onderzoekers concludeerden dat indien strikte insluitcriteria, zowel klinisch als radiologisch, werden gehanteerd, behandeling met alteplase veilig en effectief was. Door anderen werd hier tegenin gebracht dat verkeerde beoordelingen van CTscans deel uitmaken van de normale dagelijkse praktijk. De resultaten van een vervolgonderzoek, de ECASS II, werden in 1998 gepubliceerd(3). In dit onderzoek werden in totaal 800 patiënten binnen 6 uur na het ontstaan van symptomen van een herseninfarct behandeld met alteplase 0,9 mg/kg of placebo. Ook in dit onderzoek waren vroege infarcttekenen op de CT-scan een uitsluitcriterium. Voorafgaand aan dit onderzoek waren in de deelnemende centra trainingen gegeven in het interpreteren van vroege CT-scans om verkeerde insluitingen te verminderen. Dit bleek effect te hebben: het aantal ten onrechte ingesloten patiënten op verkeerd geïnterpreteerde CT-scan werd sterk gereduceerd tot 4,6%. Een positieve primaire uitkomst van de behandeling was gedefinieerd als een Rankin-score 0-1 na 3 maanden, en als ongunstig als deze Rankin-score 2 of hoger was na 3 maanden. In een

236


5

10

15

20

25

30

'intention-to-treat'-analyse bereikte 40,3% in de alteplasegroep een gunstige afloop tegenover 36,3% in de placebogroep. Dit verschil was niet statistisch significant. In een post-hocanalyse werd onderzocht wat de resultaten van de behandeling waren op een (gemodificeerde) Rankinscore, waarbij een score van 0, 1 en 2 werd beschouwd als een indicatie voor zelfstandig functioneren. Het bleek dat 54,3% van de patiënten in de alteplasegroep tegenover 46% in de placebogroep zelfstandig functioneerden na 90 dagen. Dit absolute verschil van 8,3% was significant. De resultaten verschilden niet wanneer de behandeling werd gestart binnen 3 uur of tussen 3 en 6 uur na het ontstaan van de symptomen. Er was geen verschil in de mortaliteit na 3 maanden: 10,5% in de alteplasegroep versus 10,7% in de placebogroep. Symptomatische intracerebrale bloedingen kwamen significant vaker voor in de alteplasegroep dan in de placebogroep (8,8% vs. 3,4%). Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke-onderzoek Het Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke-onderzoek (ATLANTIS) werd in 1991 gestart met aanvankelijk een tijdsinterval voor het starten van behandeling van minder dan 6 uur (deel A). Vanwege veiligheidsreden werd het onderzoeksprotocol in 1993 gewijzigd waarbij een behandelingsinterval <5 uur na het eerste ontstaan van de verschijnselen werd aangehouden (deel B)(4). In 1996 werd de registratie verkregen voor behandeling binnen 3 uur, en werd deel B gewijzigd in een behandelingsinterval tussen 3 en 5 uur na het ontstaan van de eerste verschijnselen. Behoudens het tijdsinterval voor behandeling was het protocol hetzelfde als de NINDS. Door alle wijzingen werd uiteindelijk besloten om alleen de groep tussen 3 en 5 uur na het eerste ontstaan van verschijnselen te analyseren, de zogenoemde doelpopulatie. Deze groep bevatte 547 patiënten. Het onderzoek werd in 1998 na een interimanalyse gestaakt, omdat het hoogst onwaarschijnlijk werd geacht dat behandeling met alteplase binnen 3 tot 5 uur na het ontstaan van de symptomen een gunstig effect zou hebben. Na 3 maanden was er geen significant verschil tussen de uitkomsten (Rankin 0-1) in beide groepen: 32% in de placebogroep versus 34% in de alteplasegroep. Het percentage symptomatische bloedingen was in de alteplasegroep echter significant hoger, namelijk 7% versus 1,1% in de placebogroep. Een 'intention to treat'-analyse leverde dezelfde resultaten op. De conclusie van de onderzoekers was dat behandeling met alteplase >3 uur na het ontstaan van de symptomen niet effectief was. De mediane inclusietijd in het ATLANTIS-onderzoek bedroeg ruim vier en half uur. Tabel 1. Resultaten van vier grote onderzoeken met alteplase(6).

35

Onderzoek

N 624 620

Dosis Mg/kg 0,9 1,1

Tijd uren <3 <6

% bloeding alteplase 6,4 19,8

% bloeding placebo 0,6 6,5

% sterfte Alteplase 17,4 22

NINDS ECASS 1 ECASS 2 ATLANTIS-B

800 547

0,9 0,9

<6 3-5

8,8 7,0

3,4 1,1

10,5 11

% sterfte placebo 20,6 (3 mnd.) 15,6 (30 dgn.) 10,7 (3 mnd.) 6,9 (3 mnd.)

Dood/afhankelijk* OR; 95%BI 0,49; 0,35- 0,69 0,68; 0,55- 0,95 0,72; 0,55- 0,95 1,04 (-)

* Rankin-score 3-5


237

5

10

Meta-analyse van alteplase-onderzoeken. In tabel 2 zijn de resultaten van de belangrijkste eindpunten samengevat van de meta-analyse (uit de Cochrane-bibliotheek) naar het effect van behandeling met alteplase versus placebo(5). Behandeling met alteplase gestart binnen 3 uur vergroot de kans op overlijden niet, ,en geeft meer kans op onafhankelijkheid, 140 minder dood of afhankelijk per 1000 behandelde patiënten (OR,0.55;95%CI:0.42-0.72).Hierin is de drievoudige verhoogde kans op een ernstige bloeding verdisconteerd. Tabel 2. Resultaten van de belangrijkste eindpunten (van meta-analyse) naar het effect van behandeling met alteplase versus placebo ((OR (95%BI), NNT Tijd in uren

Sterfte/afhankelijkheid, Rankin >3 (einde Bloeding (symptomatisch) vervolgperiode) [NNT] <3 uur 0,64 (0,50-0,83) [10] 3,40 (1,48-7,84) 3-6 uur 0,88 (0,73-1,06) [33]* 3,14 (2,21-4,47) Totaal 0-6 uur 0,80 (0,69-0,93) [18] 3,13 (2,34-4,19) * exclusief het NINDS-onderzoek.

15

20

25

Pooled analyse(7) Recent is door de onderzoekers van de rt-PA trials een gemeenschappelijke analyse verricht met de originele patiënten data (n=2775). Onderzocht werd de relatie tussen start van de behandeling na het ontstaan van de verschijnselen en de respons op de behandeling. Een gemeenschappelijk eindpunt werd gekozen na 3 maanden, Rankin 0-1,Barthell index 95-100, NIHSS 0-1. Deze analyse toonde duidelijk aan hoe eerder gestart werd met de behandeling na het ontstaan van de verschijnselen de kans op herstel groter was. In tabel 3 is deze relatie weergegeven. Behandeling binnen 3 uur na het ontstaan van de verschijnselen toonde een duidelijk effect. Voor geselecteerde patiënten werd een afnemende effectiviteit van de behandeling tot 4.5 uur aangetoond. Behandeling na 4.5 uur was niet effectief. Voor patiënten behandeld tot 4.5 uur werd er geen verschil gevonden in mortaliteit na 3 maanden. Het optreden van bloedingcomplicaties was geassocieerd met leeftijd, maar niet met ernst van de uitval of het tijdsinterval tussen start van symptomen en begin van de behandeling binnen 4,5 uur. Tabel 3. ontstaan van de verschijndelen in relatie met respons van de behandeling Tijd in Min 0-90 91-180 181-270 271-360

Onafhankelijkheid 3 mnd na behandeling OR- 95% CI 2.81 (1.75-4.50) 1.55 (1.12-2.15) 1.40 (1.05-1.85) 1.15(0.90-1.47)

30

238


Aanbeveling Voor geselecteerde patiënten (zie in en exclusie criteria) is behandeling met rt-PA i.v. in een dosis van 0.9 mg/kg (maximum 90 mg), met 10% bolus van de totale dosis, een bewezen effectieve behandeling voor verlaging van dood of zorgafhankelijkheid (graad 1A) Voor ongeselecteerde patiënten wordt behandeling met rt-PA tussen 3 uur tot 6 uur na het ontstaan van de klachten niet aanbevolen (graad 2A)

5

10

15

20

Streptokinase In een systematisch literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek(5) zijn drie grote gerandomiseerde placebo gecontroleerde(8-10) onderzoeken opgenomen naar de effectiviteit van streptokinase. Twee van de drie grote onderzoeken waren dubbelblind uitgevoerd. In de drie grote onderzoeken werd streptokinase gestart binnen 6 uur na het ontstaan van symptomen van een herseninfarct. Vanwege veiligheidsreden zijn al deze drie onderzoeken gestaakt. In deze onderzoeken werd dezelfde dosering streptokinase (1,5 milj. U i.v) toegediend binnen een tijdsinterval van 6 uur na het ontstaan van de eerste symptomen, onderzocht. Er was in alle drie onderzoeken een duidelijke stijging van het optreden van symptomatische intracraniale bloedingen (waaronder ook fatale) in de behandelende groep (streptokinasegroep 13% vs. 1,9% in de placebogroep) en een stijging van de mortaliteit (alle oorzaken) na 10 dagen (streptokinasegroep 37% vs. 29% placebogroep). Vooral patiënten die de combinatie streptokinase met acetylsalicylzuur ontvingen, hadden de slechtste uitkomst. Geconcludeerd kan worden dat er op dit moment geen plaats is voor de systemische behandeling met intraveneus streptokinase in de acute fase van het herseninfarct vanwege het veelvuldig optreden van intracraniale bloedingen en een toename van de vroege mortaliteit. Het tijdsinterval tot start van behandeling en gunstig effect werd in deze studies niet onderzocht (alle ondezoeken werd binnen 3 uur behandeld). Aanbeveling Behandeling van het acute herseninfarct met streptokinase wordt niet aanbevolen. (graad 1A)

25

30

Intra-arteriele thrombolyse De Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Tria 2, PROACT-II(11), heeft aangetoond dat lokale intra-arteriele trombolyse met pro-urokinase dood of afhankelijkheid de uitkomst van patiënten met een occlusie van de a. cerebri media significant verbetert als behandeling binnen 6 uur wordt gegeven. Dit betekent dus dat het tijdsinterval voor behandeling met intra-arteriele trombolyse groter is dan met systemische trombolyse. Gezien de ingewikkelde logistiek komen voor deze therapie weinig patiënten in aanmerking en wordt deze vorm van behandeling momenteel in Nederland niet structureel toegepast.


239

Aanbeveling Bij patiënten met een angiografisch bevestigde afsluiting van de a. cerebri media zonder vroege grote infarct tekenen op de CT, en binnen 6 uur na het ontstaan van de klachten kan intra-arteriel thrombolyse worden overwogen. (graad 2C)

5

10

Anti-thrombotica voor patiënten die niet in aanmerking komen voor thrombolyse Aspirine Het effect van ASA in het acute stadium van een herseninfarct werd placebo gecontroleerd onderzocht in de IST(12) en CAST(13) studie. In totaal werden meer dan 40.000 patiënten gerandomiseerd voor ASA 300mg (IST) of 160 mg (CAST). Uit de resultaten van het onderzoek bleek vroege toediening, dat wil zeggen starten binnen 48 uur, van asa 1,2% daling gaf van het aantal doden of afhankelijkheid, oftewel 12 per 1.000 behandelde patiënten. Overige overwegingen Deze dosering ASA in combinatie met lage dosis subcutaan heparine ter profylaxe diepe veneuze thrombose is veilig.

15 Aanbeveling Behandeling gestart binnen 48 uur en gedurende de eerste 14 dagen na een herseninfarct met acetylsalicylzuur (ASA) in dosis van 160 of 300mg per dag heeft een bewezen,maar klein effect, op overleving of afhankelijkheid. (graad 1A)

20

25

30

35

Antistolling Er is geen plaats voor het routinematig behandelen met heparine in de acute fase van het herseninfarct(14). Heparine en laag moleculaire heparine/heparinoïden zijn in een aantal trials vergeleken met aspirine en placebo. Er zijn geen belangrijke gunstige effecten aangetoond(12,15,16). Heparine en laag moleculaire heparine/heparinoïden geven in de meeste studies een licht verlaagde kans op recidieven van het herseninfarct in vergelijking met aspirine of placebo. Het gunstige effect wordt echter geheel teniet gedaan door een hogere kans op bloedingen. Veruit de grootste trial is de hierboven genoemde IST. Andere trials onderzochten het effect van nadroparine, tinzaparine, dalteparine, danaparoïd, en certoparine. Tegenover het grotere gebruiksgemak van deze categorie antistollling staat een hogere prijs. De studies naar de effecten van de diverse heparine-achtige stoffen tonen weliswaar onderlinge verschillen in het percentage patiënten dat overlijdt of ernstig geïnvalideerd is, maar deze verschillen lijken vooral te berusten op verschillen in selectie van patiënten. De tendens van het effect in vergelijking met placebo of aspirine is constant. De laag moleculaire heparines en heparinoïden bieden qua effectiviteit geen voordelen boven heparine. Overigens bieden laag moleculaire heparines en heparinoïden wel een grotere bescherming tegen diep veneuze trombose en longembolieën in vergelijken met placebo. Er bestaan echter andere strategieën om deze complicaties te voorkomen, bijvoorbeeld het gebruik van TEDkousen.

240


In de acute fase van het herseninfarct met aangetoond atrimfibrilleren is acuut heparineseren te overwegen, maar de effectiviteit ervan niet aangetoond. Aanbeveling Behandeling heparine (iv/sc) of orale antistolling in de acute fase van het herseninfarct is niet zinvol (graad 2B). 5 Thrombose profylaxe acute fase herseninfarct Zie hiervoor het gedeelte veneuze preventie.

10

Overige overwegingen Laag moleculeaire heparines kunnen veilig in combinatie met ASA worden gegeven. Bij patiënten die behandeld zijn met thrombolyse kan 24 uur nadien gestart worden. Aanbeveling Bij immobilisatie is preventief behandelen met laag moleculaire heparines aanbevolen (graad 1A). Bij contra-indicaties voor heparine zijn compressiekousen aan te bevelen (graad 1C)

15

20

25

30

35

Secundaire preventie Secundaire preventie bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron met plaatjesaggregatieremmers Algemeen De beschermende werking van acetylsalicylzuur (ASA) bij hoog risico patiënten met hart en vaatziekten is evident, namelijk 23 %, Antithrombotic Trialsts Collaboration(17) –ATC- 2002. Toch verschilt deze riscoreductie per uitkomstmaat, de grootste risicoreductie vindt plaats voor myocardinfarct (34%), vervolgens voor niet fataal herseninfarct (25%) en is het minst beschermend voor vasculaire dood (15%). Er is geen verschil tussen leeftijdsgroepen en geslacht Een verklaring voor de mindere bescherming van ASA bij herseninfarcten kan zijn de meer heterogene oorzaken dan bij het myocardinfarct. Acetylsalicylzuur De gouden standaard voor preventie bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron is monotherapie ASA. Voor deze patientencategorie geeft ASA een risicoreductie van 16% voor de gecombineerde uitkomstmaat, herseninfarct, myocardinfarct of vasculaire dood(18). Uit de ATC 2002 bleek de meest effectieve doses voor alle vasculaire patiënten te liggen tussen 75 en 150 mg per dag en dat hogere doses op langer termijn niet effectiever zijn. De European Stroke Prevention Study 2- ESPS 2-(19) toonde voor patiënten met een TIA of niet invaliderend herseninfarct een risicoreductie van 18% en 13% voor respectievelijk recidief of vasculaire dood aan voor 50 mg ASA per dag in vergelijking met placebo. De FDA adviseert sindsdien een optimale doses ASA Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

241

van 50-325 mg per dag voor secundaire preventie bij TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron. Aanbeveling Bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiele cardiale emboliebron wordt ASA voor secundaire preventie aanbevolen in een dosis van 50 mg-325 mg per dag (graad 1A). 5

10

15

20

25

30

35

Clopidogrel Het effect clopidogrel is onderzocht in de Clopidogrel versus Aspirine in Patiënt at Risk of Ischaemic events - CAPRIE-studie(20). De effecten van clopidogrel (75 mg per dag) en ASA (325 mg per dag) op het voorkómen van vasculaire complicaties zoals vasculaire sterfte, nietfatale beroerte of fataal hartinfarct zijn met elkaar vergeleken. In deze gerandomiseerde dubbelblinde studie zijn drie patiëntengroepen onderzocht: patiënten met een herseninfarct, patiënten met een hartinfarct en patiënten met een perifeer arteriëel lijden. Voor alle patiëntengroepen tezamen is de relatieve risicoreductie voor clopidogrel ten opzichte van ASA 8.7 procent (95 procent betrouwbaarheidsinterval 0.3-16.5). De relatieve risicoreducties verschillen statistisch significant tussen de verschillende patiëntengroepen. Voor de patiëntengroep met een herseninfarct betreft de relatieve risicoreductie 7.3 procent (95 procent betrouwbaarheidsinterval -5.7% -18.7%), voor de patiëntengroep met een hartinfarct –3.7 procent en voor de patiënten groep met een perifeer arterieel vaatlijden 23.8 procent. Alleen bij deze laatste groep is het resultaat statisch significant, bij de overige patiënten groepen niet. Het lijkt er dus op dat de mate van risicoreductie afhangt van de plaats van manifestatie in het lichaam. Voor de patiënten met een herseninfarct kunnen deze resultaten als volgt worden vertaald: het risico voor vasculaire complicaties na een herseninfarct daalt van 13 naar 12 procent tijdens een tweejaars behandeling in vergelijking met monotherapie ASA. In de praktijk vertaald betekent dit resultaat dat er één vasculaire complicatie per 200 behandelde patiënten door 1 jaar te behandelen kan worden voorkómen. Gezien dit zeer kleine effect en de hoge prijs van dit medicament is clopidogrel niet de eerste-keus-profylaxe bij patiënten met een herseninfarct. Er bestaat alleen een indicatie voor clopidogrel bij patiënten die bekend zijn met een contra-indicatie voor behandeling met ASA, bijvoorbeeld allergie. Recent zijn de resultaten van de Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack of Ischemic Stroke –MATCH(21) gepubliceerd. In deze studie werd de profylactische werking onderzocht tussen clopidogrel (75 mg per dag) en de combinatie clopidogrel (75 mg) en ASA (75 mg) clopidogrel bij hoogrisico patiënten met een TIA of nietinvaliderend herseninfarct. Tijdens een follow-up periode van 18 maanden werd geen verschil gevonden in recidief hersen of hartinfarct in beide groepen. In de combinatiegroep traden echter significant vaker levensbedreigende bloedingen op (2.6% versus 1.3%). Intracraniele bloeding traden in 25 patiënten in de clopidogrel groep en in 40 patiënten in de combinatie groep op.

242


Aanbeveling Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron is er geen aanbeveling voor clopidogrel boven ASA (graad 2B). Voor patiënten met een aspirine allergie wordt clopidogrel aanbevolen (graad 1C+)

5

10

15

20

25

30

35

Dipyridamol De ATC 2002 analyseerde alle onderzoeken naar de profylactische werking van dipyridamol versus placebo, aspirine en de combinatie dipyridamol/ASA versus ASA. Vijftien studies onderzochten dipyridamol versus placebo en toonde een risicoreductie van 16% voor recidief herseninfarct, myocardinfarct of vasculaire dood in het voordeel van dipyridamol. Vieren- zestig studies onderzochten de combinatie dipyradmol/ASA versus placebo en vonden een risicordeuctie van 30% in het voordeel van de combinatie op de vasculaire eindpuntren recidief herseninfarct, myocardinfarct of vasculaire dood. Vijfentwintig studies onderzochten het effect van de combinatie versus monotherapie ASA. Alleen voor het vasculaire eindpunt niet fataal herseninfarct was er een kleine risicoreductie in het voordeel van de combinatie, welke echter niet statisch significant was. In de ESPS-2(19) is de profylactische werking van ASA-monotherapie, dipyridamolmonotherapie en die van de combinatie van beide geneesmiddelen vergeleken met placebo bij patiënten met een TIA dan wel niet-invaliderend herseninfarct. In deze studie werd in vergelijk met andere studies een extended release vorm dipyridamol gebruikt. De combinatie ASA/dipyridamol gaf een risicoreductie van 37% ten opzichte van placebo op de vasculaire eindpunten, terwijl monotherapie ASA en monotherapie dipyridamol in vergelijking met placebo een risicoreductie gaven van 18 respectievelijk 16% op de vasculaire eindpunten. De combinatie gaf ten opzichte van monotherapie een statistisch significante risicoreductie van 23% op het eindpunt niet-fataal en fataal herseninfarct, op de overige eindpunten werd geen verschil gevonden. De combinatie voorkomt 3 à 4 vasculaire gebeurtenissen per 100 behandelde patiënten per jaar extra, vergeleken met monotherapie ASA of monotherapie dipyridamol. Hierbij dient wel te worden opgemerkt dat dit effect geheel op het conto komt van het voorkómen van recidief beroertes. Kijkt men naar het voorkomen van alle vasculaire gebeurtenissen dat is de absolute risicoreductie lager, namelijk 1 procent. Dus voor het voorkomen van alle vasculaire gebeurtenissen moet men gedurende 1 jaar 100 patiënten behandelen. Overige overwegingen Onlangs zijn de lang verwachtte resultaten van de European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial- ESPRIT(25) gepubliceerd. Toevoegen van dipyridamol aan aspirine geeft een betere bescherming tegen het optreden van vasculaire complicatie na een TIA of mild herseninfarct van niet cardiale origine of te wel van arteriële oorsprong. Het primaire eindpunt, een samengestelde uitkomstmaat van vasculaire sterfte, niet fataal herseninfarct, niet fataal hartinfarct of ernstige bloeding, kwam in 12.7% voor in de combinatiebehandeling en in 15.7% in de aspirinebehandeling. De absolute risicoreductie bedroeg 1% per jaar, wat Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

243

5

overeenkomt met een aantal van 104 patiënten per jaar dat behandeld moet worden om een vasculaire complicatie te voorkomen. De mate van risicoreductie in de combinatiebehandeling van de ESPRIT komt in dezelfde mate overeen met de risicoreductie in de combinatie groep van de European Stroke Prevention Study –ESPS-2. De resultaten van de ESPRIT in combinatie met de overige bekende studies zijn verwerkt in een meta-analyse(25) en tonen duidelijke aan dat de combinatiebehandeling een betere, maar beperkte, bescherming geeft tegen het optreden van vasculaire complicaties. Aanbeveling Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron heeft de combinatie van extended release dipyridamol/ ASA boven monotherapie ASA een bewezen effect. (graad 1A)

10

15

Overige overwegingen De resultaten van de European-Australian Stroke Prevention Study, ESPRIT studie worden in mei van dit jaar bekend. Hierin wordt onderzocht de combinatie dipyridamol/ASA vrs monotherapie Asa vrs ontstolling met een INR tussen 2-3 bij een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron. Aanbeveling Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron is er een beperkte meerwaarde voor de combinatie extended release dipyridamol/ ASA boven monotherapie ASA. (graad 2A)

20

25

30

35

Orale anticoagulantia In de Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial - SPIRIT(22)- is de effectiviteit en veiligheid van orale anticoagulantia in vergelijking met ASA bij patiënten met een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct onderzocht. De primaire eindpunten van deze studie waren vasculaire dood, beroerte, hartinfarct of een ernstige bloedingcomplicatie. Deze studie is voortijdig gestaakt na een eerste tussentijdse analyse. In de groep met orale anticoagulantia was namelijk een overmaat aan ernstige bloedingcomplicaties opgetreden. Het aantal in deze studie geïncludeerde patiënten was te klein om een betrouwbare uitspraak te kunnen doen over een eventuele betere werking van orale anticoagulantia ten opzichte van monotherapie ASA. Bij analyse bleek dat ernstige bloedingcomplicaties voornamelijk optraden bij oudere patiënten met diepe ontstolling en bij diegenen waarbij op de CT-scan ischaemische ‘witte-stofafwijkingen’ zijn gevonden. Hierop is een nieuw onderzoek gestart, de ESPRIT, zie bovenstaand. Uit resultaten van een recente Amerikaanse studie, Warfarin Aspirin Recurrennt Stroke Study – WARSS(23) - blijkt dat orale anticoagulantia met een INR tussen de 1.4-2.8 geen betere profylactische werking heeft dan monotherapie ASA, 325 mg/d bij patiënten met een herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron. Evenmin kon een betere beschermende werking worden aangetoond van warfarine versus ASA bij patiënten met herseninfarct ten gevolge van een intracraniele stenose.

244


Aanbeveling Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct zonder potentiële cardiale emboliebron worden plaatjesaggregatieremmers aanbevolen boven orale anticoagulantia (graad 1A) 5

10

Secundaire preventie bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct met een potentiële cardiale emboliebron Orale anticoaglantia Zie hoofdstuk antithrombotische behandeling bij atriumfibrilleren. Bij patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van atriumfibrilleren dient de behandeling met orale anticoagulantia zo snel mogelijk te starten. Als er belangrijke neurologische uitvalsverschijnselen zijn met hierdoor een grotere kans op hemorrhagishe transformatie van het infarct kan men de start van de behandeling beter met een a twee weken uitstellen. Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van myocardinfarct: Zie hoofdstuk myocardinfarct.

15 Aanbeveling Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van atriumfibrilleren is er een indicatie voor langdurige behandeling met orale anticoagulantia met een streefwaarde van de INR van 2.5 (range: 2.0-3.0). (graad 1A)

20

25

30

Plaatjesaggregatieremmers Slechts twee studies hebben de profylactische werking van ASA direkt vergeleken met placebo en een drietal vergelijkend met orale anticoagulantia. Dit laaste heeft een duidelijke betere werking. Voor vereder informatie zie hoofdstuk Antithrombotische therapie bij atriumfibrilleren. Een causale relatie tussen een patent foramen ovale –PFO- en de oorzaak van een herseninfarct is complex. In gezonde personen wordt met contrast echocardiografie bij 20% een PFO gevonden. Het percentage PFO neemt in jongere cohorts met een herseninfarct zonder duidelijke oorzaak toe tot 55%(24). Bij een minderheid wordt echter een veneuze thrombose aangetoond die de oorzaak van het PFO aannemelijk maakt. In cohorts blijkt de combinatie PFO met atrium septum aneurysma de hoogste kans op recidief te hebben. Er zijn onvoldoende gegevens bekend welke medicamenteuze secundaire preventie de voorkeur heeft. In een hoog risico patiënt is orale anticoagulantia te overwegen. Er worden momenteel een aantal studies uitgevoerd waarin de effectiviteit van sluiten van het PFO (operatief of endovasculair) wordt vergeleken met antithrombotische therapie.


245

Aanbeveling Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van atriumfibrilleren met een contra-indicatie voor orale antistolling wordt aspirine voor secundaire preventie aanbevolen (graad 1A) Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van een aortoa atherosclerotische lesies worden plaatjesaggegratieremmers aanbevolen (graad 1C+) Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct met een cryptogene oorzaak en een patent foramen ovale worden plaatjesaggregatieremmers aanbevolen boven geen therapie (graad 1C+) en plaatjesaggregatieremmers boven orale anticoagulantia (graad 2A) Voor patiënten met een TIA of niet-invaliderend herseninfarct met een cryptogene oorzaak en een mitralis klepprolaps worden plaatjesaggregatieremmers aanbevolen (graad 1C+) Literatuur 1.

5 2.

3.

10

4.

15 5. 6.

20 7.

8.

25 9. 10.

30 11.

246

The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, Kummer R von, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-1025. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Kummer R von, Davalos R, Meier D, et al. Randomised doubleblind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-1251. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after Symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999; 282: 2019-2026. Wardlaw JM, Zoppo G del, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for acute ischemic stroke. Oxford: The Cochrane Library. Update Software, 2003: issue 3. Albers GW, Amerenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest 2004; 126:483s-51s7. The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA study group investigators. Association of outcome with early stroke treatment; pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004;363-768-774 Multicenter Acute Stroke Trial-Italy (MAST-1) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin and combination of both in treatment of acute ischemic stroke. Lancet 1995;346:1509-1514 The Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996:145-150 Donnan GA, Davis SM, Chambers BR et al. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration. The Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. JAMA 1996;276:961-966 Furlan AF, Higashida F, Wechsler L et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999;282:2003-2011 Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

12.

13.

5 14. 15.

10 16.

15

17. 18. 19.

20 20. 21.

25

22.

30 23.

24.

35 25.

The International Stroke Trail (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke . International Stroke Collaborative Group. Lancet 1997; 349: 1569-1581 CAST: randomised placebo controlled trial of early aspirin use in 20,00 patients with acute ischeamic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997;349:16411649 Cubitz G, Sandercock P, Counsell C. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2004;2004: CD00024. Berge E, Abdelmoor M, Nakstad PH, Sanset PM. Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute Ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double –blind randomised study. HAEST Study GROUP. Heparin in Acute Embolic Stroke Trial. Lancet 2000;355:1205-10 Low molecular weight heparinoid, ORG 10172(danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. The publications committee for the trial of ORG 10172 in acute stroke (TOAST) investigators.JAMA 1998;279:1265-72 Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86 Algra A, van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197-99 Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European stroke prevention study 2. Dipyridamole and acetylsalic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13 CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996;348:1329-39 Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al, on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2004;364:331-37 . The Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomised trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997;42:857-65 A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. WarfarinAspirin Recurrent Stroke Study Group Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al. N Engl J Med 2001;345:1444-51 Mas JL, Arquizan C, Lamy C et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale , atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med 2001;345:1740-46 The ESPRTIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT):randomised controlled trial. Lancet 2006:367:1665-73


247

7.9

5

10

15

20

25

30

35

40

Antitrombotische behandeling bij kinderen met congenitale hartafwijkingen

Preventie van arteriele thrombose in kinderen Inleiding Thrombose, thromboembolieen en de gevolgen daarvan (TEs) kunnen ernstig zijn, maar komen gelukkig zelden voor in de kinderleeftijd. Helaas heeft dit ook een keerzijde: behandelingsstrategieen kunnen slecht getest worden waardoor aanbevelingen veelal berusten op studies bij volwassenen en op ongecontroleerde studies en case-reports bij kinderen. In deel 1 wordt ingegaan op specifieke kindergeneeskundige problemen bij het gebruik van ontstollingsmiddelen. In deel 2 worden aanbevelingen gedaan voor te gebruiken therapie in specifieke gevallen waarbij met name teruggegrepen wordt op de richtlijnen die ontwikkeld zijn tijdens de 7e American College of Chest Physicians Consensus Conference on Antithrombotic Therapy (Chest 2004;126;172S-692S). Graad 1 aanbevelingen zijn sterk en geven aan dat de voordelen wel of niet opwegen tegen de risico’s, lasten en kosten. Wanneer er minder duidelijkheid is aangaande de voor- en/of nadelen van een behandeling dan bestaat er een graad 2 aanbeveling en is de therapiekeuze afhankelijk van de individuele patiënt. Tevens wordt met de letters A, B en C de methodologische kwaliteit van het bewijs dat aan de aanbeveling ten grondslag ligt aangegeven. Hierbij staat een A voor Randomized Clinical Trials (RCTs) met consistente resultaten, een B voor RCTs met inconsistente resultaten of waarbij methodologische vraagtekens kunnen worden gezet, en een C voor observationele studies of voor generalisatie van de resultaten van RCTs binnen één patientengroep. Graad 1C+ tenslotte verwijst naar de situatie waarin experts menen dat generalisatie van RCT resultaten geoorloofd is of dat de gegevens uit de observationele studies zeer overtuigend zijn. Voor een volledige uitleg over het graderingssysteem wordt verwezen naar Chest 2001; 119:3S-7S en Chest 2004;126:179S-187S. Waar u op dient te letten bij het gebruik van antithrombotische therapie in de kinderleeftijd Het kan niet vaak genoeg gezegd worden: kinderen zijn geen kleine volwassenen. Hieronder wordt aangegeven waarmee u met name rekening dient te houden als u bij kinderen met (therapie van) TEs geconfronteerd wordt. 1. epidemiologie van TEs is grotendeels anders bij kinderen; 2. het kind, en dus ook hart en vaten, is nog volop in ontwikkeling; 3. farmacodynamiek en –kinetiek zijn leeftijdsafhankelijk; 4. er zijn leeftijdsspecifieke interfererende ziektes; 5. veel diagnostische onderzoeken zijn zonder narcose niet mogelijk, waardoor soms geen evaluatie van instelde therapie kan worden verricht; 6. aflevervorm van medicatie is niet gericht op kinderen waardoor er niet altijd even nauwkeurig gedoseerd kan worden; 7. samenstelling van voeding en intercurrente ziektes hebben, met name bij gebruik van vitamine K antagonisten (VKA), grotere effecten dan bij volwassenen. 8. compliantie kan zorgwekkend zijn, met name bij pubers en bij kinderen in zorggezinnen.

248


Problemen 3 (farmacokinetiek en –dynamiek), 6 (aflevervormen), en 7 (effect van voeding en ziektes) op de diverse antithrombotica worden hieronder, zonder in extenso te gaan, wat uitvoeriger behandeld. Voor werkingsmechanisme van deze middelen wordt u verwezen naar andere richtlijnen. 5

10

15

20

25

Laag moleculair gewicht heparine Deze middelen zijn in Nederland niet officieel geregistreerd voor kinderen. De voorspelbaarheid van het antithrombotische effect met voor het gewicht aangepaste doses is niet zo hoog als bij volwassenen. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een veranderde plasmabinding(6). De aflevervormen zijn gericht op volwassenen, waardoor er niet zo makkelijk nauwkeurig kan worden gedoseerd. Intraveneuze ongefractioneerde heparine De onderhoudsdosis is leeftijdsafhankelijk: door de snellere klaring van ongefractioneerde heparine in de neonaat, heeft deze een hogere onderhoudsdosering nodig (tot 2 maand gemiddeld 28 IE/kg/uur; vanaf 1 jaar gemiddeld 20 IE/kg/uur) om een therapeutische APTT te verkrijgen(12,13). Vitamine K Antagonisten (VKAs) Cave gastrointestinale infecties / voedingsproblemen / veranderend dieet. Thrombocytenaggegratieremmers (acetylsalicylzuur (ASA), dipyridamol, clopidogrel) ASA en dipyridamol zijn goed onderzocht. Clopidogrel wordt op grond van toenemend bewijs van effectiviteit bij volwassenen (e.g.(1,16,18))ook meer en meer bij kinderen toegepast. Tot op heden zijn er 2 observationele studies bij kinderen verschenen(3,15). Laag gedoseerd (1 mgr/kg/dag) als monotherapie werd in deze studies goed verdragen, en leidde tot goede preventie zonder bijwerkingen. Gecombineerd gebruik met andere andere thrombocytenaggregatieremmers resulteerde in verhoogde kans op bloedingen (gastrointestinaal, subduraal).

30 Specifieke aanbevelingen

35

Blalock-Taussig BT shunt Bij een BT shunt wordt een a. subclavia geanastomoseerd met een a. pulmonalis ten einde longdoorstroming te garanderen. Bij een gemodificeerde BT shunt wordt een kunstoffen buis (Goretex®) geanastomoseerd tussen een a. subclavia en een a. pulmonalis. Er wordt aanbevolen om neonaten met een (gemodificeerde) BT-shunt intraoperatief te hepariniseren en na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of geen verdere antistollingsmedicatie te geven (Graad 2C)(10,17)

40


249

5

10

15

Norwood (met mBT / met Sano) Deze operatie wordt toegepast bij kinderen met een hypoplastisch linker hart syndroom. Hierbij worden o.a. de truncus pulmonalis en patch materiaal gebruikt voor reconstructie van de aorta ascendens en de aortaboog. Longdoorstroming wordt gegarandeerd d.m.v. een gemodificeerde BT shunt of een Sano shunt (verbinding middels kunstof buis tussen rechter ventrikel en een a. pulmonalis). Er wordt aanbevolen om neonaten die een Norwood operatie ondergaan intraoperatief te hepariniseren en na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of geen verdere antistollingsmedicatie te geven (Graad 2C). Glenn Bij een Glenn operatie wordt de v. cava superior verbonden met de a. pulmonalis. Hierbij stroomt het bloed uit de bovenste lichaamshelft passief door het pulmonale vaatbed. Vaak is deze operatie een opmaat voor definitieve Fontan chirurgie bij patiënten (zie later). Er wordt derhalve wel gesuggereerd het risico van thrombose in het pulmonale vaatbed te minimaliseren teneinde de kans op een succesvolle conversie naar de volledige Fontancirculatie te maximaliseren. Echter, er bestaat geen overtuigend bewijs voor de noodzaak tot langdurige antithrombotische therapie. Er wordt aanbevolen om kinderen waarbij een Glenn shunt wordt aangelegd na de ingreep aspirine (2-5 mg/kg/d) of geen verdere antistollingsmedicatie te geven (Graad 2C).

20

25

30

35

Fontan (met/zonder fenestratie) Na een Fontan (achtige) operatie stroomt al het systeem-veneuze bloed passief door de longen via cavo-pulmonaire en/of atriopulmonaire connecties. Om de plotseling volumeontlaste systeemventrikel toch nog enige extra pre-load te geven, wordt soms een fenestratie aangelegd waarbij systeem-veneus bloed geshunt wordt naar het pulmonaal-veneuze atrium en derhalve naar het systeemventrikel. TEs vormen na deze vorm van chirurgie de belangrijkste oorzaak van vroeg en late morbiditeit en mortaliteit. Hoewel het bestaan van een fenestratie de kans op he emboliseren richting hersenen theoretisch gezien zou verhogen, is hier geen overtuigend bewijs van en is het derhalve onduidelijk of patiënten met een fenestratie intensievere therapie nodig hebben. Er wordt aanbevolen om kinderen waarbij een Fontan circulatie wordt aangelegd of na de ingreep direct te hepariniseren met gelijktijdig opstarten van VKA therapie (INR grens 2.0 – 3.0), of aspirine (2-5 mg/kg/d) therapie te starten (Graad 2C)(8,9). Endovascular stents Er bestaan geen studies naar de rol van antithrobotische therapie bij/na het plaatsen van endovasculaire stents op de kinderleeftijd. Er wordt, in navolging van de volwassenen, aanbevolen om kinderen gedurende het plaatsen van endovasculaire stents te hepariniseren, en na de ingreep gedurende 6 maanden ASA en/of clopidogrel voor te schrijven (Graad 2C).

250


5

Dilated Cardiomyopathy DCM Hoewel er bij kinderen met DCM geen studies bestaan naar het effect van antithrombotische therapie, wordt, op basis van studies bij volwassenen, aanbevolen om kinderen met een DCM te hepariniseren en VKA of ASA therapie op te starten (Graad 2C). Biologische kunsthartkleppen Er wordt aanbevolen om bij kinderen met Biologische Kunsthartkleppen de richtlijnen voor volwassenen te gebruiken (Graad 1C+)

10 Mechanische kunsthartkleppen Er wordt aanbevolen om bij kinderen met Mechanische Kunsthartkleppen de richtlijnen voor volwassenen te gebruiken (Graad 1C+) 15

20

Hartcatheterisatie Er wordt aanbevolen om bij neonaten en kinderen die een hartcatheterisatie met arteriele toegang, of waarbij een interventie wordt toegepast, IV heparine profylaxe toe te passen (Graad 1A)(4). Het gebruiken van heparine bolus van 100 tot 150 U/kg wordt aanbevolen. Bij langdurige procedures kunnen meerdere doses nodig zijn (beide Graad 2B)(4,7,14). Het gebruik van ASA als profylaxe bij hartcatheterisatie dient ontraden te worden (Graad 1B)(5).

25

Kawasaki Er wordt aanbevolen om bij kinderen met de ziekte van Kawasaki gedurende de acute fase (tot 14 dagen) ASA in hoge dosering (80 – 100 mg/kg/d) als anti-inflammatoir middel in te zetten, waarna het vervolgens in lage dosering (3-5 mg/kg/d gedurende 7 weken of langer) als thrombocytenaggregatieremmer ingezet dient te worden (Graad 1C+) (2) Het gebruik van IV gammaglobuline (2 g/kg, eenmalige gift) binnen 10 dagen na het ontstaan van de symptomen wordt aanbevolen (Graad 1A)(11)

30

Literatuur 1.

35 2.

3.

40 4.

Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, and Topol EJ. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 354: 1706-1717, 2006. Durongpisitkul K, Gururaj VJ, Park JM, and Martin CF. The prevention of coronary artery aneurysm in Kawasaki disease: a meta-analysis on the efficacy of aspirin and immunoglobulin treatment. Pediatrics 96: 1057-1061, 1995. Finkelstein Y, Nurmohamed L, Avner M, Benson LN, and Koren G. Clopidogrel use in children. J Pediatr 147: 657-661, 2005. Freed MD, Keane JF, and Rosenthal A. The use of heparinization to prevent arterial thrombosis after percutaneous cardiac catheterization in children. Circulation 50: 565-569, 1974.


251

5.

6.

5 7. 8.

10 9. 10.

15 11.

12.

20 13. 14.

25 15. 16.

30 17. 18.

35

252

Freed MD, Rosenthal A, and Fyler D. Attempts to reduce arterial thrombosis after cardiac catheterization in children: use of percutaneous technique and aspirin. Am Heart J 87: 283-286, 1974. Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, Granger C, Ohman EM, and Dalen JE. Heparin and lowmolecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 114: 489S-510S, 1998. Ino T, Benson LN, Freedom RM, Barker GA, Aipursky A, and Rowe RD. Thrombolytic therapy for femoral artery thrombosis after pediatric cardiac catheterization. Am Heart J 115: 633-639, 1988. Monagle P, Cochrane A, McCrindle B, Benson L, Williams W, and Andrew M. Thromboembolic complications after fontan procedures--the role of prophylactic anticoagulation. J Thorac Cardiovasc Surg 115: 493-498, 1998. Monagle P and Karl TR. Thromboembolic problems after the Fontan operation. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu 5: 36-47, 2002. Mullen JC, Lemermeyer G, and Bentley MJ. Modified Blalock-Taussig shunts: to heparinize or not to heparinize? Can J Cardiol 12: 645-647, 1996. Oates-Whitehead RM, Baumer JH, Haines L, Love S, Maconochie IK, Gupta A, Roman K, Dua JS, and Flynn I. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev: CD004000, 2003. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, and Srinivas S. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a "standard care" nomogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 119: 874-881, 1993. Reilly BM and Raschke RA. New method to predict patients' intravenous heparin dose requirements. J Gen Intern Med 11: 168-173, 1996. Saxena A, Gupta R, Kumar RK, Kothari SS, and Wasir HS. Predictors of arterial thrombosis after diagnostic cardiac catheterization in infants and children randomized to two heparin dosages. Cathet Cardiovasc Diagn 41: 400-403, 1997. Soman T, Rafay MF, Hune S, Allen A, MacGregor D, and deVeber G. The risks and safety of clopidogrel in pediatric arterial ischemic stroke. Stroke 37: 1120-1122, 2006. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, and Topol EJ. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 288: 2411-2420, 2002. Tamisier D, Vouhe PR, Vernant F, Leca F, Massot C, and Neveux JY. Modified Blalock-Taussig shunts: results in infants less than 3 months of age. Ann Thorac Surg 49: 797-801, 1990. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, and Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 345: 494-502, 2001.


HOOFDSTUK 8. VENEUZE PREVENTIE VTE

5

10

15

20

25

30

35

40

8.1 Orthopedische Chirurgie Door de groeiende bevolking en de verouderende populatie stijgt in Nederland het aantal grote orthopedische ingrepen, zoals totale heup- en knieprothese (THP en TKP). In 1990 werden er in Nederland 12.210 primaire THP’s verricht, in 2000 al 18.090 en in 2020 zullen dit er volgens schattingen meer dan 25.000 zijn(1). Door de toename van het aantal operaties met een hoog risico op veneuze tromboembolie (VTE) zal ook het aantal patiënten dat potentieel een diep veneuze trombose (DVT) krijgt toenemen. De incidentie van veneuze tromboembolie (de som van DVT en longembolie) in de orthopedische chirurgie is met name hoog na gewrichtsvervangende operaties van knie of heup en ligt voor een venografisch aangetoonde DVT zonder tromboseprofylaxe op 50-85%(2); in 15-20% is dit een trombose in het niet-geopereerde been(3). Voor de kans op een dodelijke longembolie wordt 0.1% aangehouden(4). Deze gedecteerde trombi zijn veelal asymptomatisch (6-7x frequenter dan symptomatisch(2)) waarvan het grootste deel verdwijnt, maar wel belangrijk zijn omdat er een constante relatie lijkt te bestaan tussen de incidentie van venografische DVT’s en klinische uitkomsten als fatale longembolie en klinisch belangrijke DVT. Het is niet mogelijk om patiënten met een additioneel risico na grote orthopedische ingrepen (heup- en knieartroplastieken en osteotomieen rondom heup en knie) efficiënt te onderscheiden, daarom is het verstandig alle patiënten profylaxe voor te schrijven. Het tevens verlagen van het risico op de langere termijn op het post-trombotisch syndroom onderschrijft dit beleid. Patiënten na een grote orthopedische ingreep vallen in de klasse hoog-risico op VTE. Opmerkelijk is dat een recente evaluatie van de gereviseerde CBO-richtlijnen 2000(5) liet zien dat orthopedisch chirurgen in Nederland zonder uitzondering een farmacologische tromboseprofylaxe toepassen maar de richtlijnen niet structureel volgen(6). Er bestaat een grote verscheidenheid aan maatregelen die erop gericht zijn om het risico op VTE te verlagen. Voor de verschillende orthopedische ingrepen zullen deze besproken worden voor de mechanische en farmacologische tromboprofylaxe. Eerst wordt de tromboseprofylaxe tijdens het verblijf in het ziekenhuis besproken en daaropvolgend voor de periode na ontslag. De incidentele totale heupprothese (THP) bij fractuurchirurgie is buiten beschouwing gelaten omdat de VTE-incidentie bij deze specifieke groep nooit is onderzocht. Electieve Totale Heupprothese (THP) Mechanische profylaxe Deze methode heeft tot doel om de veneuze stasis in de benen te verminderen en daarmee het tromboserisico. Er zijn drie typen te onderscheiden: gegradueerde compressiekousen, intermiterende pneumatische compressie en de veneuze voetpomp. Het evidente voordeel is dat deze modaliteiten geen verhoging van het perioperatieve bloedingsrisico geven; voor


253

5

10

15

intermiterende pneumatische compressie en de veneuze voetpomp geldt als nadeel de lage compliantie en de slechte toepasbaarheid na ontslag uit het ziekenhuis. Hoewel de drie methoden van mechanische tromboprofylaxe relatieve risicoreducties op DVT van 20-70% laten zien in een beperkt aantal studies(2), staat vast dat deze bescherming lager is dan die van de meest toegepaste profylaxestrategieen; zeker ter preventie van proximale DVT. Gegradueerde compressiekousen, kuiten voetpompen zijn derhalve effectief in de preventie van VTE bij electieve heupartroplastieken, maar behoren niet tot de groep van meest effectieve middelen. Overige overwegingen Er is een meta-analyse naar de effectiviteit van compressiekousen rond totale heupartroplastieken verricht(7) waarbij geconcludeerd werd dat deze effectief in VTE-preventie zijn. De kwaliteit van de geïncludeerde studies was echter matig. Ook zijn er twee studies die aantonen dat voetpompen effectief zijn in verlaging van het risico totale DVT(2); de patiëntenaantallen zijn te klein om ze als primaire tromboseprofylaxe te kunnen adviseren. Aanbeveling Gegradueerde compressiekousen, intermitterend pneumatische compressie of voetpompen worden niet aanbevolen als monotherapie in de tromboseprofylaxe bij electieve heupartroplastieken (graad 1A).

20

25

30

35

Farmacologische profylaxe Er is gekozen voor de wetenschappelijke evaluatie van vier antitrombotica bij een THP: acetylsalicylzuur, vitamine-K-antagonisten (VKA, acenocumarol), laag moleculair heparine (LMWH) en fondaparinux. Acetylsalicylzuur is in 2000 met de publicatie van de PEP-trial in de belangstelling gekomen(8). Nauwkeurige evaluatie van de data bracht naar voren dat acetylsalicylzuur niet in staat was het risico op een symptomatische VTE te verlagen. Een meta-analyse laat wel zien dat aspirine effectiever is dan géén profylaxe(2). Acetylsalicylzuur behoort niet tot de groep van middelen die het meest effectief zijn in de VTE-preventie bij electieve heupartroplastieken. Vitamine-K-antagonisten in een dosis waarbij naar een INR van 2.5 (2.0-3.0) wordt gestreefd, worden gezien als een effectieve en veilige vorm van tromboseprofylaxe bij THP’s(2). Het duurt minstens 3 dagen voordat de streefwaarde is bereikt. LMWH’s zijn onderwerp van vele gerandomiseerde dubbel-blinde gecontroleeerde studies bij THP-patiënten en hebben bewezen effectief en veilig te zijn(2). Een gepoolde analyse(2) en een meta-analyse(9) laten zien dat de effectiviteit van LMWH’s hoger is dan die van VKA’s zonder een verschil in veiligheid. Geconcludeerd wordt dat LMWH’s effectief en veilig zijn in de VTEpreventie bij electieve heupartroplastieken.

254


Fondaparinux is een synthetisch pentasaccharide (t½: 17-18 uur) uur dat selectief stollingsfactor Xa remt. Twee grote RCT’s (dubbelblind tegen LMWH - enoxaparine -) tonen een hogere effectiviteit aan in VTE-preventie voor fondaparinux zonder een significant verschil in klinisch belangrijke bloedingen(2). 5

10

Overige overwegingen De literatuur(2) laat zien dat als het alleen zou gaan om de preventie van venografische trombose fondaparinux het meest effectief is, gevolgd door LMWH; waarbij LMWH weer effectiever is dan VKA’s. Omdat er minstens zoveel belang gehecht moet worden aan de veiligheid (met name het minimaliseren van bloedingen) is deze rangorde bewust niet in de aanbevelingen doorgevoerd. Aanbeveling Voor de tromboseprofylaxe tijdens de opname van electieve heupartroplastieken wordt fondaparinux, LMWH of een vitamine-K-antagonist aanbevolen (graad 1A). Aspirine wordt niet aanbevolen als monotherapie (graad 1A).

15

20

25

Electieve Totale Knieprothese (TKP) Een totale knieprothese resurfaced de drie compartimenten van de knie (femorotibiaal: mediaal en lateraal; patellofemoraal). Bij de analyses gaat het exlusief over deze prothese. De hemi- of unicompartimentale knieprothese (slechts één femorotibiale compartiment, bijna altijd het mediale, wordt vervangen) maakt een opleving door met 5-10% van het totale aantal knieartroplastieken(10). Sporadisch wordt alleen een patellofemorale prothese geplaatst. Door het ontbreken van data over deze twee typen kunnen hierover geen specifieke aanbevelingen gedaan worden. In de praktijk wordt met betrekking tot de tromboseprofylaxe geen onderscheid gemaakt met de traditionele totale knieprothese. Het risico op VTE na een TKP is vergelijkbaar met dat bij patiënten na een THP. Wel is bij de TKP’s het percentage totale DVT hoger, de kans op proximale DVT lager en het postoperatieve risico langerduriger dan bij de THP’s.

35

Mechanische profylaxe De effectiviteit van gegradueerde compressiekousen in de tromboseprofylaxe bij TKP’s kan niet worden aangetoond(2). De data voor de voetpomp zijn beperkt maar minder effectief dan een LMWH. Vier kleinere studies suggereren dat IPC (kuitpomp) effectief is. Er is nog geen overtuigend bewijs dat gegradueerde compressiekousen of voetpompen effectief zijn in de preventie van VTE bij electieve knieartroplastieken. Er is beperkt bewijs dat kuitpompen (IPC) bij optimaal gebruik effectief zijn in de preventie van VTE bij electieve knieartroplastieken gedurende de ziekenhuisopname(2).

40

Overige overwegingen Voor de kuitpompen is een plaats in de VTE-profylaxe bij patiënten waarbij een TKP wordt geplaatst. Van belang is dat deze het meest effectief zijn als direct na de operatie gestart wordt en consequent geactiveerd zijn, minstens totdat de patiënt volledig gemobiliseerd is. De

30


255

beperkingen van de kuitpompen zijn de matige compliantie en de practische problemen met het continueren na ontslag. Aanbeveling Gegradueerde compressiekousen of voetpompen worden niet aanbevolen als monotherapie in de tromboseprofylaxe bij knieartroplastieken (graad 1B). Intermitterende pneumatische compressie (kuitpomp) is een alternatief in de tromboseprofylaxe bij knieartroplastieken gedurende de ziekenhuisopname (graad 1A). 5

10

15

Farmacologische profylaxe De conclusies en adviezen komen voor een groot deel overeen met die voor de THP. Er is gekozen voor een wetenschappelijke evaluatie van vier antitrombotica bij een TKP: acetylsalicylzuur, vitamine-K-antagonisten (VKA, acenocumarol), laag moleculair heparine (LMWH) en fondaparinux. Acetylsalicylzuur heeft een lage effectiviteit bij TKP-patiënten en wordt daarom niet geadviseerd(2) zeker niet als monotherapie. De data-analyse voor de PEP-trial(8) zoals vermeldt bij de THP gaat ook op voor de TKP. Acetylsalicylzuur is dus effectiever dan placebo/geen tromboseprofylaxe, niet het meest effectieve middel in de VTE-preventie bij electieve knieartroplastieken.

20

Vitamine-K-antagonisten in een dosis waarbij naar een INR van 2.5 (2.0-3.0) wordt gestreefd, worden gezien als een effectieve en veilige vorm van tromboseprofylaxe bij TKP’s. Het duurt minstens 3 dagen voordat de streefwaarde is bereikt.

25

LMWH’s zijn onderwerp van vele gerandomiseerde dubbel-blinde gecontroleeerde studies bij TKP-patiënten en hebben bewezen effctief en veilig te zijn (2). Een gepoolde analyse (2) en een meta-analyse(9) laten zien dat de effectiviteit van LMWH’s hoger is dan die van VKA’s zonder een verschil in veiligheid.

30

Fondaparinux is een synthetisch pentasaccharide (t½: 17-18 uur) uur dat selectief stollingsfactor Xa remt. Eén grote RCT (Pentamaks-studie: fondaparinux versus LMWH enoxaparine -) toont een hogere effectiviteit aan in VTE-preventie voor fondaparinux zonder een significant verschil in klinisch belangrijke bloedingen(2).

35

Overige overwegingen De literatuur(2) laat zien dat als het alleen zou gaan om de preventie van venografische trombose fondaparinux het meest effectief is, gevolgd door LMWH; waarbij LMWH weer effectiever is dan VKA’s. Omdat er minstens zoveel belang gehecht moet worden aan de veiligheid (met name het minimaliseren van bloedingen) is deze rangorde bewust niet in de aanbevelingen doorgevoerd.

256


Aanbeveling Voor de tromboseprofylaxe tijdens de opname van knieartroplastieken wordt fondaparinux, LMWH of een vitamine-K-antagonist aanbevolen (graad 1A). Aspirine wordt niet aanbevolen als monotherapie (graad 1A). Tabel. Vóórkomen van venografisch aangetoonde VTE na grote orthopedische ingrepen met verschillende methoden van profylaxe gedurende 7-14 dagen(11). Methode Placebo Compressiekousen Aspirine Vitamine K antagonist LMWH Fondaparinux

Heup prothese % DVT (95% C.I.) 54 (50-58) 42 (36-48) 40 (35-45) 22 (20-24) 16 (15-17) 6 (-)

Knie prothese % DVT (95% C.I.) 64 (57-71) 61 (52-69) 56 (51-61) 47 (44-49) 31 (29-33) 13 ( 9-16)

5

10

15

20

25

Artroscopie knie Artroscopie van de knie is de meest uitgevoerde operatie in de orthopedie met wereldwijd meer dan 3 miljoen ingrepen per jaar. Een gepoolde analyse van de literatuur laat zien dat er geen significant verschil bestaat in DVT-incidentie tussen twee dagen LMWH (8%; 4% symptomatisch) of het onthouden daarvan (10.5%; 4.6% symptomatisch) bij een artroscopie van de knie. Bij 8 dagen gebruik daalt de DVT-incidentie naar 1% maar verschilt niet significant met de data van geen of 2 dagen LMWH(12). Een tweede meta-analyse kwam uit op een DVTincidentie zonder profylaxe van 9.9%(13). Een incidentie studie met bilaterale complete compressie ultrasonography controle na 355 knieartroscopieen zonder farmacologische tromboseprofylaxe resulteerde in een DVTincidentie van 5.7% (0.6% symptomatisch)(14). Er is derhalve geen overtuigend bewijs dat farmacologische tromboseprofylaxe bij een routine artroscopie van de knie de incidentie van VTE verlaagt. Overige overwegingen Adequate literatuur over uitgebreidere reconstructieve (bijvoorbeeld kruisbandchirurgie) of gecompliceerde knieartroscopieen is niet voor handen; dit geldt zowel voor de aard van profylaxe als de duur ervan. Voor artroscopieen van schouders, enkels en andere gewrichten geldt hetzelfde. De meningen over het beleid voor patiënten met een verhoogd risico op VTE lopen uiteen. Aanbeveling Routine tromboseprofylaxe (anders dan vroege mobilisatie) bij patiënten die een artroscopie van de knie ondergaan, wordt niet aanbevolen (graad 1B). Bij een verlengde (reconstructieve) of gecompliceerde ingreep of bij patiënten met een verhoogd VTE-risico, is een tromboseprofylaxe met LMWH te overwegen (graad 1B).


257

5

10

15

20

25

Rugchirurgie (electieve) De data komen van kleinere retrospectieve studies met een slechte methodologische kwaliteit. Analyse van 11 ongecontroleerde prospectieve studies met in totaal 1527 spinale chirurgie patiënten, waarbij mechanische profylaxe was toegepast, liet 2% echografisch aangetoonde DVT’s zien(2). Een systematische review van 20 studies die complicaties na een lumbale spondylodese rapporteren, laten een incidentie van 3.7% zien voor symptomatische DVT en 2.2% voor longembolieen. Als risicofactoren voor VTE worden hoge leeftijd, bekende malignteit, aanwezigheid neurologische afwijking, doorgemaakte VTE of een voorste benadering genoemd. Tromboseprofylaxe lijkt dan aangewezen, over aard en duur bestaat geen overeenstemming. Over LMWH of Intermitterende Pneumatische Compressie (IPC) (als monotherapie of in combinatie bij de aanwezigheid van multipele risicofactoren) zijn de meeste data beschikbaar. Er is één prospectieve observationele studie met venografische controle waarbij minder vaak DVT werd aangetoond wanneer IPC toegepast werd dan zonder tromboseprofylaxe. Een vijftal kleine gerandomiseerde studies geven conflicterende resultaten met betrekking tot met name mechanische tromboseprofylaxe (kuiten voetpompen, compressiekousen)(2). De ACCP(2) concludeert dat er geen overtuigend bewijs is dat tromboseprofylaxe rondom electieve spinale chirurgie bij patiënten zonder additionele risicofactoren de incidentie van VTE verlaagt. Als een additionele risicofactor als hoge leeftijd, bekende malignteit, neurologische afwijking, doorgemaakte VTE of een voorste benadering aanwezig is, dan is tromboseprofylaxe effectief. Mogelijkheden voor monotherapie zijn: postoperatief LMWH, perioperatief IPC, perioperatief gegradueerde compressiekousen of een combinatie van perioperatieve IPC met compressiekousen. Bij patiënten met multiple risicofactoren is een LMWH met compressiekousen en/of IPC aan te bevelen(2). Aanbeveling Het nut van routine tromboseprofylaxe (anders dan vroege mobilisatie) bij patiënten die electieve spinale chirurgie ondergaan is niet aangetoond maar kan worden overwogen (graad 1C). Bij patiënten met een additionele risicofactor (hoge leeftijd, bekende maligniteit, neurologische afwijking, doorgemaakte VTE of een voorste benadering), wordt tromboseprofylaxe aanbevolen in de vorm van een LMWH postoperatief (graad 1B) of IPC perioperatief (graad 1B), of een combinatie van LMWH met compressiekousen en/of IPC (graad 2C). Bij de aanwezigheid van multipele risicofactoren, zijn perioperatief gegradueerde compressiekousen of een combinatie van perioperatieve IPC met compressiekousen te overwegen (graad 1C+).

30 Start tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrepen In Europa wordt een LMWH de avond vóór een grote orthopedische operatie gestart en in de Verenigde Staten 12 tot 24 uur na de ingreep. Bij Europeanen ligt de nadruk op het voorkomen

258


5

10

15

van trombose en Amerikanen leggen het accent op het minimaliseren van bloedingsrisico, beperken van gevaren bij regionale anesthesie en opnamemogelijkheid op de dag van operatie. Drie meta-analysis hebben de verschillende strategieën voor farmacologische tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrepen onderzocht)(2). Strebel et al.(15) vond geen verschil in de VTE-incidentie (DVT preop start: 19.2% en postoperatief 14.4%), noch in belangrijke bloedingen (preop start: 1.4% en postop 2.5%) bij een pre-(12 uur) of postoperatieve (12-48 uur) start van een LMWH. Gerandomiseerde trials met fondaparinux(2) versus enoxaparine tonen aan dat fondaparinux bij een postoperatieve start (6-8 uur) effectiever is dan LMWH (enoxaparine) zonder significante verschillen in bloedingsrisico. Overige overwegingen De meeste actuele studies rapporteren over nieuwe antitrombotica waarbij postoperatief gestart wordt zodat een verdere vergelijking van startregimes niet mogelijk is. In zijn algemeenheid geldt dat hoe dichter de start ligt na het sluiten van de wond, hoe effectiever (minder VTE) maar minder veilig (meer bloedingen). Voor een aantal middelen is onderzocht het middel zo laat mogelijk te geven zonder significante verlaging van de effectiviteit. Voor fondaparinux en LMWH’s lijkt de start niet eerder dan 6-8 uur postoperatief te moeten zijn)(2). Aanbeveling Het starten met LMWH’s als farmacologische tromboseprofylaxe kan zowel pre- als postoperatief zijn bij grote orthopedische ingrepen (graad 1A). Bij een postoperatieve start (6-8 uur) wordt fondaparinux aanbevolen boven LMWH (enoxaparine) (graad 1A). Voor het tijdstip van toediening wordt verwezen naar het label van de verschillende middelen.

20

25

30

35

Duur tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrepen De meeste studies naar de effectiviteit van medicamenteuze tromboseprofylaxe na heup- en/of knieprothese onderzochten een periode van 1-2 weken. Na deze periode blijkt de venografisch aangetoonde trombose nog steeds 15-30%)(2)! In een unieke cohortstudie van 20.000 THP’s en 24.000 TKP’s(16) was het cumulatieve risico op VTE na 3 maanden respectievelijk 2.8 en 2.1% ondanks een medicamenteuze tromboseprofylaxe tijdens de opname en bij 32% ook een cumarinederivaat na ontslag. De helft van de trombosegevallen ontstond binnen 17 dagen na een THP en 7 dagen na een TKP. Respectievelijk 76% en 47% van de VTE’s bij THP en TKP ontstonden na ontslag. In recente studies)(2) werden de medicamenten voor een periode van 4, 5 of 6 weken postoperatief toegediend en lieten voor LMWH’s, cumarinederivaten en fondaparinux een zeer acceptabele effectiviteit en veiligheid zien. Postoperatieve medicamenteuze tromboseprofylaxe na grote orthopedische ingrepen is geïndiceerd, maar de optimale duur van de verlengde profylaxe blijft aan discussie onderhevig. Het minimum lijkt 10 dagen fondaparinux, LMWH of vitamine-K-antagonist te zijn. Electieve


259

heupartroplastieken komen in aanmerking voor een verlengde tromboseprofylaxe van 4-6 weken postoperatief.

5

10

15

Overige overwegingen Over toediening tijdens de ziekenhuisperiode is geen discussie gaande. In de Angelsaksische landen wordt nauwelijks aan verlengde profylaxe gedaan, in de Verenigde Staten tot 1-2 weken postoperatief en in continentaal West-Europa 6 weken (met een uitschieter tot 3 maanden voor Nederland). De verlengde profylaxe lijkt nu, gesteund door het White-cohort(19) op 4-6 weken uit te komen uit te komen voor de elective heuparthroplastiek en voor de knieartroplastiek mogelijk wat korter. Aangaande de THP zijn er voor LMWH’s en cumarinederivaten data uit gerandomiseerd onderzoek bekend die deze conclusie ondersteunen(2). Voor de TKP bestaat slechts bewijs uit één recente niet gecontroleerde studie met symptomatische eindpunten waarbij naast THP’s en heupfracturen ook na TKP’s fondaparinux voor een periode van 5 ± 1 weken werd toegediend met een incidentie symptomatische VTE van 1%(17). Aanbeveling Een verlengde profylaxe na grote orthopedische ingrepen wordt aanbevolen (graad 1A). Als optimale duur is een periode van 4-6 weken postoperatief LMWH, fondaparinux of vitamineK-antagonist een juiste keuze na een electieve heupartroplastiek. Voor de elective knie artroplastiek wordt een periode van minstens 10 dagen voor LMWH of vitamine-K-antagonist en voor fondaparinux 4-6 weken postoperatief aanbevolen (graad 1A). Literatuur

20

1. 2.

25

3.

4.

30 5.

6.

35 7. 8.

260

Ostendorf M, Johnell O, Malchau H, Dhert WJ, Schrijvers AJ, Verbout AJ. The epidemiology of total hip replacement in the netherlands and Sweden. Acta Orthop Scand 2002;73:282-6. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, Ray JG. Prevention of venous thromboembolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:338-400. Leclerc JR, Geerts WH, Desjardins L, Jobin F, Laroche F, Delorme F et al. Prevention of deep vein thrombosis after major knee surgery. A randomized, double-blind trial comparing a low molecular weight heparin fragment (enoxaparin) to placebo. Thromb Haemost 1992;67:417-23. Douketis JD, Eikelboom JW, Quinlan DJ, Willan AP, Crowther MA. Short duratiopn prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement. A meta-analysis of prospective studies investigating symptomatic outcomes. Arch Intern Med 2002;162:1465-71. Ettema HB, Hoppener MR, Henny CP, Büller HR, Verheyen CC. Compliance of Dutch orthopaedic departments with national guidelines on tromboprophylaxis. Survey of Dutch thromboprophylaxis. Acta Orthop Scand 2005;76:99-103. Büller H R, van der Meer J, Oudkerk M. CBO guideline deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Revision of the earlier guidelines. CBO. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 1531-7. Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA 1994;271:1780-5. PEP trial collaborative group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000;335:1295-1302.


9.

10.

5 11. 12.

10 13. 14.

15 15.

16.

20 17.

Mesmetti P, Laporte S, Zufferey P, Epinat M, Decousus H, Cucherat M. Prevention of venous thromboembolism in orthopaedic surgery with vitamin K antagonists. A meta-analysis. J Thromb Haemost 2004;2:1058-70. Bäthis H, Tingart M, Perlick L, Luring C, Anders S, Grifka J. Stellenwert von Endoprothetik und Umstellungsosteotomie bei Gonarthrose. Ergebnisse einer Umfrage an Unfallchirurgischen und Orthopädischen Kliniken. Z Orthop Ihre Grenzgeb 2005;143:19-24. Heyers TM. Management of venous thromboembolism. Past, present and future. Arch Intern Med 2003;163:759-68. Hoppener MR, Ettema HB, Kraaijenhagen RA, Verheyen CC, Henny PC. Day-care or short-stay surgery and venous embolism. J Thromb Haemost 2003;1:863-5. Ilhahi OA, Reddy J, Ahmad I. Deep venous thrombosis after knee arthroscopy. A meta-analysis. Arthroscopy 2005;21:727-30. Ettema HB, Hoppener MR, Veeger NJ, Buller HR, van der Meer J. Low incidence of venographically detected deep vein thrombosis after knee arthroscopy without thromboprophylaxis: a prospective cohort study. J Thromb Haemost. 2006 Jun;4(6):1411-3. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Büller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern Med 2002;162:1451-6. White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. Incidence and time course of thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med 1998;158:1525-31. Singelyn FJ, Felicissimo P, Piovella F, Rosencher N, Verheyen K. Extended thromboprofylaxis with fondaparinux (Arixtra) after major orthopedic surgery. The EXPERT study. J Thromb Haemost 2005;3:suppl.1:1102

25

30

8.2 Heupfracturen Het is bekend dat patiënten met heupfracturen (collum- en proximale femurfracturen) een hoog risico op proximale DVT tot 50% en een kans op fatale longembolie tot 7.5% zonder tromboseprofylaxe hebben. Naast het trauma en de chirurgische ingreep blijken hogere leeftijd en uitgestelde chirurgie het risico op VTE te verhogen(1).

40

Mechanische profylaxe Er bestaan geen meta-analyses over compressiekousen, intermitterende pneumatische compressie of de veneuze voetpomp in de tromboseprofylaxe rondom heupfractuurchirurgie. Er is derhalve geen overtuigend bewijs dat gegradueerde compressiekousen effectief zijn in de tromboseprofylaxe bij de chirurgie van heupfracturen. Daarnaast is er geen overtuigend bewijs om kuit (IPC)- en voetpompen als monotherapie in de preventie van VTE bij heupfractuurchirurgie in te zetten, behalve als er een contraindicatie bestaat voor een farmacologische tromboseprofylaxe door een verhoogd bloedingsrisico.

45

Overige overwegingen Er is één gerandomiseerd onderzoek met de conclusie dat intermitterende pneumatische compressie na een heupfractuur de gecombineerde uitkomstmaat longembolie en proximale DVT van 12 naar 4% deed dalen in vergelijking met de groep die geen tromboseprofylaxe

35


261

ontving(2). Vergelijkende studies tussen kuiten voetpompen bij heupfracturen zijn niet verricht. Een Cochrane review van VTE-profylaxe bij heupfractuurchirurgie concludeert dat mechanische prophylaxe het percentage DVT verlaagt, maar dat matige methodologische kwaliteit en kleine aantallen een positieve aanbeveling in de weg staan(3). 5 Farmacologische profylaxe Er is gekozen voor de wetenschappelijke evaluatie van vier antitrombotica bij een heupfractuurchirurgie: acetylsalicylzuur, vitamine-K-antagonisten (VKA, acenocumarol), laag moleculair heparine (LMWH) en fondaparinux. 10 Acetylsalicylzuur is in 2000 met de publicatie van de PEP-trial in de belangstelling gekomen(4). Nauwkeurige evaluatie bracht naar voren dat acetylsalicylzuur niet in staat was het risico van symptomatische VTE in heupfractuur-patiënten te verlagen. 15

Vitamine-K-antagonisten als tromboseprofylaxe in heupfractuurchirgie kan slechts steunen op beperkt bewijs. Gecombineerde resultaten van drie studies laten een relatieve risico reductie van 61% zien voor DVT en 66% voor proximale DVT ten opzichte van geen profylaxe(1). Er is een variatie in bloedingscomplicaties maar de meest recente en tevens grootste van deze studies laten geen verschil zien in bloedingen vergeleken met placebo.

20

25

LMWH’s zijn een goede preventie tegen DVT bij heupfractuurchirurgie, zonder stijging in het aantal wondhematomen(2). Het nadeel was dat vier van de vijf geïncludeerde studies een laag patiëntenaantal hadden en dat het enige placebo gecontroleerde onderzoek juist geen significant voordeel voor LMWH aangaf. LMWH’s en vitamine-K-antagonisten zijn nog niet vergeleken in één studie bij heupfractuur-patiënten.

30

Fondaparinux is een synthetisch pentasaccharide (t½: 17-18 uur) uur dat selectief stollingsfactor Xa remt. Twee grote RCT’s (dubbelblind tegen LMWH(5) en tegen placebo in verlengde profylaxe)(6) tonen een hogere effectiviteit aan in VTE-preventie voor fondaparinux zonder een significant verschil in klinisch belangrijke bloedingen. Tabel. Vóórkomen van venografisch aangetoonde VTE na grote orthopedische ingrepen met verschillende methoden van profylaxe gedurende 7-14 dagen(7,8). Methode Placebo Aspirine Vitamine K antagonist LMWH Fondaparinux

Heupfractuur % DVT (95% C.I.) 48 (43-53) 34 (27-42) 24 (19-30) 27 (23-31) 8 ( 9-16)

35

262


Uitstel operatie Regelmatig wordt heupfractuurchirurgie uitgesteld. Vele studies tonen aan dat het risico op VTE dan verhoogd wordt (1). 5

10

Duur tromboseprofylaxe Over de verlengde profylaxe na heupfractuurchirurgie is één multicenter gerandomiseerde dubbelblinde placebo gecontroleerde studie gedaan naar fondaparinux gedurende 25-31 dagen gecontroleerd met bilaterale venografie(6). De VTE-incidentie was na 25 – 31 dagen 35% in de placebogroep (alleen fondaparinux tot 6-8 dagen postoperatief) en in de fondaparinuxgroep 1.4% (25-31 dagen fondaparinux); dit is een relatieve risicoreductie van 96%. Er bestaan geen betrouwbare vergelijkbare studies voor aspirine, LMWH of vitamine-Kantagonisten. Aanbeveling Voor de tromboseprofylaxe tijdens de opname voor heupfractuurchirurgie wordt fondaparinux (graad 1A) aanbevolen waarbij LMWH (graad 1C+) of een vitamine-K-antagonist (graad 2B) een alternatief zijn. Mechanische profylaxe (graad 1C+) of sspirine (graad 1A) worden niet aanbevolen als monotherapie. Als uitstel van de operatie bekend is, wordt starten met een kortwerkend anticoagulans zoals een LMWH - aanbevolen (graad 1C+). Een verlengde profylaxe wordt aanbevolen na heupfractuurchirurgie voor een periode van 46 weken (graad 1A). Fondaparinux is het middel van eerste keuze (graad 1A) en LMWH (graad 1C+) en een vitamine-K-antagonist (graad 1C+) zijn een alternatief.

15 Literatuur 1.

20

2.

3.

25 4. 5.

30

6.

Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, Ray JG. Prevention of venous thromboembolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:338-400. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiveness of leg compression devices for the prevention of thromboembolic disease in orthopaedic trauma patients. A prospective randomized study of compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures. Cochrane Database Syst Rev 2003;Issue1. PEP trial collaborative group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000;335:1295-1302. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 1997;337:1329-35. Eriksson BI, Lassen MR. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery. A multicenter, randomized, placebo-controlled, doubleblind study. Arch Intern Med 2003;163:1337-42.


263

7.

Heyers TM. Management of venous thromboembolism. Past, present and future. Arch Intern Med 2003;163:759-68.

8.3

Algemene heelkunde en traumatologie

5

10

15

20

25

30

35

40

Inleiding Diepe veneuze trombose en longembolieën in de chirurgie en traumatologie zijn ongewenste complicaties die met adequate profylaxe tot een minimum te beperken zijn. Helaas is het niet altijd mogelijk om trombose te vermijden als het risico daarop hoog is en de kans op complicaties van de profylaxe ook. Opvallend is dat internisten, die de klinisch manifeste trombose behandelen, vaak ruime en langdurige medicamenteuze profylaxe adviseren terwijl (trauma-) chirurgen, die de klinisch manifeste bloedingen behandelen, veel meer terughoudendheid betrachten. “Effectivity” en “safety” bijten elkaar nogal eens. Het beleid kan niet bepaald worden op grond van casuïstiek. De incidentie van subklinische trombose bij de patiënt die een grote buikoperatie ondergaat (uitgebreide resectie buikorgaan; vaatreconstructie) en die geen profylaxe krijgt, wordt geschat op 25% (Agnelli 2005; Bergqvist 2002; Gutt 2005). Dit ligt voor de polytrauma patiënt met meerdere fracturen rond de 50% (Stannard 2005). De wisselende incidenties in de literatuur hangen af van de gebruikte detectie methode: venografie of echografie. Rekening houdend met het feit dat de trombose klinisch manifest wordt bij 1 op 7 patiënten, betekent dit een incidentie van klinische trombose bij de (trauma-) chirurgische patiënt zónder profylaxe van 37%. Er zijn diverse medicamenteuze methoden van profylaxe onderzocht bij deze patiënten: acetylsalicylzuur, laag moleculair heparine (LMWH) en fondaparinux. Verder zijn er invasieve (vena cava filter) en mechanische methoden (graduele compressiekous; kuit- of voetpomp). De ACCP (American College of Chest Physicians) heeft een update gepubliceerd van hun richtlijn waarin ook de heelkunde- en traumapatiënt bescheiden aan bod komt (Geerts 2004). Tevens is er een nieuwe richtlijn van de SFAR (Société Francaise d’Anesthésie et de Réanimation) (Samama 2006) en van de Britse House of Commons (Guidelines 2005). Deze richtlijnen kunnen in Nederland gevolgd worden. Elke richtlijn benadrukt dat er onvoldoende consensus uit prospectief gerandomiseerd onderzoek is waardoor de meeste aanbevelingen omtrent tromboseprofylaxe in de heelkunde en traumatologie een zwak karakter hebben (Handoll 2003). Voor de Nederlandse praktijk is het van belang te weten welke patiëntengroepen gedefinieerd kunnen worden die beter medicamenteuze profylaxe kunnen krijgen, of juist beter mechanische, of juist beter invasieve. Daartoe is het raadzaam om voor de individuele patiënt de mate van risico op trombose versus het risico van bloedingen af te wegen. Voor de maximale duur van de profylaxe postoperatief wordt 4-6 weken geadviseerd. Doordat er een tendens is om te streven naar een kortere opnameduur voor chirurgische patiënten zal er meer nadruk gelegd moeten worden op poliklinische tromboseprofylaxe. Gezien het toegenomen gebruiksgemak van subcutane injecties en de hogere kans op bloedingen (door slechte instelling) worden patiënten niet meer routinematig ingesteld op coumarine en gaat de voorkeur uit naar LMWH of fondaparinux. In de heelkunde en traumatologie is fondaparinux tot

264


5

10

15

20

nu toe alleen onderzocht bij heupfracturen en grote buikoperaties. Acetylsalicylzuur wordt afgeraden als monotherapie bij elke patiëntencategorie. Mechanische maatregelen (steunkous en voetpomp) worden vaak toegevoegd aan profylaxe met LMWH (Fischer 1995). Soms is het praktisch niet uitvoerbaar vanwege letsels aan de onderste extremiteiten. Indien er een verhoogde kans is op bloedingen dient echter de behandeling met LMWH te worden uitgesteld en kan tijdelijk deze mechanische vorm van profylaxe worden toegepast. Mechanische middelen die kunnen worden gebruikt bij de profylaxe van VTE kunnen worden onderverdeeld in: 1) gegradueerde anti-emboliekousen 2) intermitterende pneumatische compressie Met name naar de effectiviteit van anti-emboliekousen zijn studies gedaan. Het aantal studies naar de effectiviteit van intermitterende pneumatische compressie is geringer. Uit alle studies blijkt dat mechanische profylaxe effectief is en geen bijwerkingen kent maar weinig toegepast wordt bij chirurgische en traumapatiënten vanwege de bewerkelijkheid (Stannard 2006). Tijdelijke vena cava filters zijn bedoeld om te voorkomen dat een VTE aanleiding geeft tot longembolieën zonder trombose te voorkómen. Het routinematig inbrengen van een vena cava filter bij heelkunde of trauma patiënten op de intensive care kent echter iatrogene complicaties. Bij sterke bloedingsneiging en bewezen tromboseneiging zou er wellicht een indicatie voor zijn. Over de verlengde behandeling varieert het beleid van geen verlengde behandeling tot standaard vier tot zes weken voor iedere patiënt met een verhoogd risico. Tabel 1. Incidentie van radiologisch aangetoonde DVT bij heelkundige en trauma patiënten Methode

Placebo Compressiekousen LMWH LMWH + mechanische profylaxe Fondaparinux

25

30

Grote abdominale chirurgie % DVT 25 11 9 7

Bekken/acetabulum fracturen % DVT 60 No data 13 9

20 No data 8 No data

5

No data

No data

Gips immobilisatie % DVT

Algemene Heelkunde De ACCP onderscheid in de heelkunde patiënten met een laag, middel en hoog risico op VTE, afhankelijk van de chirurgische procedure. Bij een laag risico behoeft geen actieve profylaxe te worden toegepast behoudens actieve mobilisatie direct postoperatief. Actieve profylaxe is geïndiceerd bij alle overige risicocategorieën. Voorbeelden van operaties met een laag en middel/ hoog risico op veneuze trombose wordt getoond in tabel 2. Als de patiënt in staat is om direct postoperatief te mobiliseren is er geen indicatie voor extra profylaxe (Geerts 2005; Saarinen 2001). Bij middel/hoog risico buikoperaties is er in elk geval een indicatie voor actieve tromboseprofylaxe (Agnelli 2005; Bergqvist 2002; Gutt 2005). Het is niet duidelijk wat de extra


265

profylactische werking is van graduele compressie kousen bij patiënten die een buik- of thorax operatie ondergaan.

5

Tabel 2. Voorbeelden van chirurgische procedures ingedeeld naar het risico van VTE (willekeurige volgorde) Laag risico VTE

Middel/hoog risico VTE

Laparoscopische cholecystectomie Mammachirurgie Open appendectomie Liesbreuk correctie Perifere bypass Resectie weke delen/huid tumoren Adhaesiolysis Thoracoscopische ingrepen Hoofd-hals chirurgie Teen/voet amputaties

Darmresectie Grote oncologische resectie Maagoperatie Operatie in kleine bekken Centrale vaatreconstructie Buikwand reconstructie Open cholecystectomie Bovenbeens/onderbeens amputaties

Overige overwegingen Deze aanbevelingen gelden ook voor patiënten in dagbehandeling of short stay . 10

Aanbevelingen Bij patiënten met een laag risico op VTE zonder extra risicofactoren die een operatie ondergaan in de buik of thorax wordt niet geadviseerd om andere tromboseprofylaxe voor te schrijven dan vroege en actieve mobilisatie (graad 1C+). Bij patiënten met een middel/hoog risico of één of meer risicofactoren wordt geadviseerd LMWH of fondaparinux toe te dienen (graad 1A). Zodra de patiënt niet direct postoperatief (<48 uur) gemobiliseerd kan worden, wordt fondaparinux of een LMWH aanbevolen totdat de patiënt is gemobiliseerd (graad 1A). Bij patiënten met meer risicofactoren en/of een verhoogde kans op bloedingen wordt aanbevolen de (aangepaste) dosis LMWH of fondaparinux te combineren met graduele compressie kousen of een kuit- of voetpomp (graad 1C+). Bij patiënten met een groot bloedingsrisico wordt geadviseerd om alleen graduele compressie kousen of kuit- of voetpomp te gebruiken tenminste totdat het bloedingrisico afneemt (graad 2a). Bij patiënten met meerdere risicofactoren kan tevens worden overwogen om na ontslag de profylaxe 4-6 weken te continueren (graad 2A).

266


5

10

15

20

25

30

Traumatologie Het risico van trombose zonder profylaxe bij polytrauma patiënten (met schedel-hersen letsel) is tussen 20 en 75% afhankelijk van de methode van detectie en de Injury Severity Score (Geerts 1994). Na letsel (en operatie) van bekken, acetabulum en boven- en onderbeensfracturen kan de kans op trombose oplopen tot 60-80%. Met name bij patiënten met een bekken- of acetabulumfractuur is de kans dat de trombose klinisch manifest wordt verhoogd vanwege de proximale lokalisatie (Stannard 2006; Steele 2005). De incidentie van trombose na (gips-) immobilisatie wordt geschat op 20% (Jorgensen 2002; Gehling 1998; Lassen 2002). Mét tromboseprofylaxe is de incidentie nog aanzienlijk: 13% bij polytrauma patiënten, 12-14% bij bekken/acetabulum fracturen en 9% voor patiënten met gipsimmobilisatie (Geerts 1994; Stannard 2006; Steele 2005; Jorgensen 2002; Gehling 1998; Lassen 2002). Het gaat om radiologisch aangetoonde, vaak subklinische trombose. Adequate tromboseprofylaxe dient per patiënt geëvalueerd te worden, afhankelijk van het letsel en de extra risicofactoren: • Bekken- of acetabulumfractuur • Polytrauma ISS > 16 • Ernstig schedel-hersen letsel • Ernstige brandwonden TVLO > 20% • Heupfractuur • Langdurige immobiliteit Polytraumatisé Gezien de hoge incidentie bij polytrauma patiënten en de verhoogde bloedingneiging zijn er steeds meer ervaringen met tijdelijke vena cava filters. Deze worden direct bij opname op de ICU percutaan via de vena femoralis ingebracht en verwijderd als de bloedingneiging afgenomen is en aangevangen kan worden met LMWH. Traumapatiënten (met schedel-hersen letsel) op de ICU met sterk verhoogde bloedings- als (bewezen) tromboseneiging zouden kandidaten kunnen zijn voor een tijdelijk cava filter (Antevil 2006; Kurtoglu 2004). Mechanische maatregelen (steunkous en voetpomp) worden vaak toegevoegd aan profylaxe met LMWH. Soms is het praktisch niet uitvoerbaar vanwege letsels aan de onderste extremiteiten. Indien er een verhoogde kans is op bloedingen dient echter de behandeling met LMWH te worden uitgesteld en kan tijdelijk deze mechanische vorm van profylaxe worden toegepast.

35 Bekken en acetabulumfracturen Voor patiënten met geïsoleerde bekken/acetabulum fracturen die haemodynamisch niet in de problemen zijn kan direct gestart worden met tromboseprofylaxe met LMWH. Vergelijkende studies van LMWH met andere vormen van profylaxe ontbreken (nog) volledig op dit terrein. 40


267

5

10

15

Gips immobilisatie Datzelfde geldt voor patiënten die geïmmobiliseerd worden in gips of bandage. Overigens wordt in diverse ziekenhuisrichtlijnen onderscheid gemaakt tussen patiënten wiens knie óf enkel geïmmobiliseerd wordt en patiënten wiens knie én enkel geïmmobiliseerd wordt (één versus twee ‘grotere’ gewrichten). Bij patiënten die slechts knie óf enkel geïmmobiliseerd hebben zou geen indicatie zijn voor actieve profylaxe, terwijl dat bij patiënten die beide gewrichten geïmmobiliseerd hebben wel het geval zou zijn. Echter, voor dit onderscheid is geen wetenschappelijke onderbouwing te vinden in de literatuur. Bij operaties en letsels aan enkel en/of voet is de incidentie laag tenzij de extremiteit wordt geïmmobiliseerd of de patiënt niet direct volledig kan belasten. In dat geval is actieve profylaxe geïndiceerd. Brandwonden Patiënten met brandwonden worden in de ACCP afzonderlijk beschouwd. Er is een verhoogde tromboseneiging als het een patiënt is met ernstige brandwonden (>20% totaal verbrand lichaams oppervlak: TVLO) door dehydratie vanwege extreem vochtverlies. Daarnaast zijn deze patiënten vaak langdurig geïmmobiliseerd, waardoor er risicofactoren aanwezig zijn (Geerts 2004). Aanbevelingen Alle traumapatiënten met één of meer risicofactoren wordt geadviseerd om LMWH routinematig te geven. Dit wordt gestart zodra het bloedingrisico afgenomen is (graad 1A). Bij patiënten die een geïsoleerd letsel of operatie hebben aan de onderste extremiteit kan worden overwogen om geen actieve tromboseprofylaxe toe te passen tenzij de extremiteit wordt geïmmobiliseerd of de patiënt niet direct volledig kan belasten (graad 2A). Indien er na het ontslag uit het ziekenhuis nog sprake is van een extra risicofactor zoals verminderde mobiliteit dan wordt geadviseerd de profylaxe te continueren totdat de patiënt weer mobiliseert en de risicofactor verdwenen is (graad 1C+). Mechanische profylaxe met een kuit/voet pomp of graduele compressiekousen wordt geadviseerd indien de profylaxe met LMWH uitgesteld wordt vanwege actieve bloeding of bloedingsneiging, zoals bij patiënten met een ernstig schedelhersenletsel (graad 1B). Het plaatsen van een vena cava filter wordt niet geadviseerd als primaire profylaxe bij traumapatiënten (graad 1C). Brandwonden vormen alleen een extra risicofactor indien het gaat om ernstige brandwonden (TLO > 20%). Indien patiënten met geringe brandwonden vroegtijdig gemobiliseerd worden (<48 uur), wordt routinematig gebruik van tromboseprofylaxe niet aanbevolen (graad 1C+).

20

268


Literatuur

5

10

15

20

25

30

35

40

1. Agnelli G et al. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high risk abdominal surgery. Br. J. Surg. 2005 ;92 :1212-1220 2. Antevil JL, Sise MJ, Sack DI, Sasadeusz KJ, Swanson SM, Rivera L, Lome BR, Weingarten KE, Kaminski SS. Retrievable vena cava filters for preventing pulmonary embolism in trauma patients: a cautionary tale. J Trauma. 2006;60:35-40. 3. Bergqvist D et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002 ;346 :975-980 4. Fischer CG, Blachut PA, Salvian AJ. Effectiveness of leg compression devices for the prevention of thromboembolic disease in orthopaedic trauma patients. A prospective randomized study of compression alone versus no prophylaxis. J Orthop Trauma 1995;9:1-7. 5. Geerts WH, Code KI, Jay RM, Chen E, Szalai JP. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med. 1994;331:1601-6. 6. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, Ray JG. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:338S-400S 7. Gehling H, Giannadakis K, Lefering R, Hessmann M, Achenbach S, Gotzen L. Prospective randomized pilot study of ambulatory prevention of thromboembolism. 2 times 500 mg aspirin (ASS) vs. clivarin 1750 (NMH). Unfallchirurg. 1998;101:42-9 8. Gutt CN et al. Prophylaxis and treatment of deep vein thrombosis in general surgery. Am. J. Surg. 2005;189(1);14-22 9. Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery of hip fractures. Cochrane Database Syst Rev 2003;Issue1. 10. Jorgensen PS et al. Low molecular weight heparin (Innohep) as thromboprophylaxis in outpatients with a plaster cast: a venography controlled study. Thromb Res. 2002;105:477-480 11. Kurtoglu M, Yanar H, Bilsel Y, Guloglu R, Kizilirmak S, Buyukkurt D, Granit V. Venous thromboembolism prophylaxis after head and spinal trauma: intermittent pneumatic compression devices versus low molecular weight heparin. World J Surg. 2004;28:807-11 12. Lassen MR et al. Use of the low molecular-weight heparin reviparin to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilisation. N Engl J Med 2002;347:726-730 13. Saarinen J et al. Incidence of deep vein thrombosis after thoracotomy Vasa 2001;20(4) :259-261 14. Stannard JP et al. Deep-vein thrombosis in high-energy skeletal trauma despite thromboprophylaxis. J Bone Joint Surg 2005;87-B:965-968 15. Stannard JP, Lopez-Ben RR, Volgas DA, Anderson ER, Busbee M, Karr DK, McGwin GR Jr, Alonso JE. Prophylaxis against deep-vein thrombosis following trauma: a prospective, randomized comparison of mechanical and pharmacologic prophylaxis. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:261-6 16. Steele N et al. Thromboprophylaxis in pelvic and acetabular surgery. J Bone Joint Surg 2005;87B:209-212


269

5

10

15

20

25

30

35

40

8.4 Neurochirurgie Patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan hebben minimaal een matig verhoogd risico (“moderate risk”, i.e. 10 – 20% kuitvenentrombose, 2 – 4% proximale trombose en 0,1 – 0,4% fatale longembolie, CHEST 2004) op postoperatieve VTE. Uit de gecontroleerde studies komt een gepoolde incidentie van (asymptomatische) DVT naar voren van 22%, met een proximaal percentage van 5%, bij patiënten die geen tromboseprofylaxe krijgen (Marras 2000, CHEST 2004). Risicofactoren zijn onder meer een intracraniële ingreep (versus spinale operaties) en een operatie wegens een maligniteit. Het risico is het hoogst bij patiënten met gliomen, waarbij één studie een percentage van 31% symptomatische DVT liet zien (Ruff 1983). Het overall ernstig bloedingsrisico ligt op 1,1 %, met het hoogste risico bij operaties wegens meningeomen (6,2%) (Palmer 1994, tabel1; Gerlach 2004 ) Wat betreft spinale ingrepen wordt asymptomatische DVT tot 15% gerapporteerd, symptomatisch tot 0,75% (Audibert 2005) en bij een database-studie over 28.395 patiënten die een lumbale laminectomie hadden ondergaan was het percentage, klinisch vastgestelde, longembolieen 0,11% (Ramirez 1989). Mechanische methoden Mechanische tromboseprofylaxe is aantrekkelijk om toe te passen vanwege het ontbreken van een bloedingsrisico. Zes methodologisch adequate trials met intermitterende pneumatische compressie (IPC), al dan niet gecombineerd met elastische compressiekousen, lieten een relatieve risicoreductie van (asymptomatische) DVT van 68% zien met een absolute risicovermindering van 22% naar 7%. Deze studies betroffen met name patiënten die intracraniële ingrepen ondergingen (CHEST 2001, tabel 2). Een studie met elastische kousen (ES) alleen versus de combinatie IPC/ES versus geen profylaxe, bij in totaal 239 (voornamelijk craniotomie) patiënten, liet vergelijkbare percentages in de ES en IPC/ES groepen zien, respectievelijk 9,0% en 8,8% versus een tweemaal zo hoog percentage (20%) in de geen profylaxe groep (Turpie 1989). De resultaten uit meer recentere studies leiden echter tot twijfel omtrent de effectiviteit van ES alleen als tromboseprofylacticum (CHEST 2004). Er zijn 3 studies verricht bij spinale ingrepen waarin ES vergeleken werd met IPC bij in totaal 412 patiënten. Bij de IPC-patiënten werd geen DVT gediagnosticeerd. Het percentage varieerde van 0 tot 5% bij de ES-patiënten (Ferree 1994, Rokito 1996, Nelson 1996). Een recent, niet-gecontroleerd, onderzoek bij 200 patiënten die een anterieure cervicale spinale operatie ondergingen en die IPC als VTE-profylaxe kregen, was het percentage DVT 4%, waarvan de helft symptomatisch (Epstein 2005). Het effect van de combinatie IPC/ES werd ook onderzocht in een niet-gecontroleerde studie bij 2643 neurochirurgische patiënten, waarvan 21% een spinale ingreep ondergingen (Flinn 1996). Een DVT werd gediagnosticeerd bij 5,6% van de patiënten, waarvan 81% asymptomatisch was. Bij patiënten bij wie een craniotomie werd uitgevoerd was het percentage DVT significant hoger dan patiënten die een spinale ingreep ondergingen (percentages DVT respectievelijk 7,7% en 1,5%).

270


5

10

15

20

25

30

35

40

Medicamenteuze profylaxe Bij een gerandomiseerd onderzoek bij 110 patiënten die een intracraniële ingreep ondergingen, werd laag gedoseerde ongefractioneerde heparine vergeleken met geen tromboseprofylaxe. (Asymptomatische) DVT werd bij 6% van de heparine-patiënten vastgesteld versus 34% in de niet behandelde groep. Dit ging niet gepaard met een toegenomen bloedingsrisico (Cerrato 1978). Een ander gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek, bij 103 patiënten die een craniotomie ondergingen, liet eveneens niet meer ernstige bloedingen in de heparinegroep zien (Constantini 2001). In beide studies werd ongefractioneerde heparine preoperatief begonnen. Andere prospectieve niet-gecontroleerde studies, waarbij ongefractioneerde heparine preoperatief gestart werd laten geen verhoogde incidentie van intracraniële bloedingen zien (CHEST 2001). Een gerandomiseerd open onderzoek van vlak voor de operatie gestart LMWH (enoxaparine) versus LMWH/IPC versus IPC liet 5 intracraniële bloedingen (10,9%) bij de 46 met LMWH behandelde patiënten zien versus 0 bij de 19 met IPC behandelde patiënten (Dickinson 1998). Bij een retrospectief onderzoek met LMWH (certoparine de avond voor de operatie gestart) werden intracraniële bloedingen gezien bij 1,1% bij de 294 patiënten die een electieve neurochirurgische ingreep ondergingen (Kleindienst 2003). Bij een prospectief open onderzoek bij 2823 intracraniële ingrepen, waarin LMWH (nadroparine) binnen 24 uur na de operatie gegeven werd, was het aantal ernstige bloedingen 43 (1,5%). Twee-en-veertig (3,2%) van deze bloedingen traden op bij 1319 patiënten die “grote” intracraniële ingrepen hadden ondergaan, zoals verwijdering van een tumor (Gerlach 2003). Alhoewel dit percentage niet significant lijkt te verschillen van het percentage ernstige bloedingen dat gerapporteerd bij geen medicamenteuze tromboseprofylaxe beperken het open karakter van dit onderzoek en het ontbreken van een controlegroep de waarde van deze conclusie. Een andere groep vermeldt op basis van een case-series van 1012 “high risk” neurochirurgische ingrepen (d.w.z. een hersentumor of andere maligniteit, dan wel een DVTrisicofactor), waarbij ongefractioneerde heparine (n = 675), dan wel LMWH (nadroparine; n = 337) preoperatief gestart werd, intracraniële bloedingspercentages van respectievelijk 1,0% en 1,2% (Benvenuti 2004). Gepoolde data van drie prospectieve gerandomiseerde placebo gecontroleerde studies (waarbij het merendeel van de patiënten geopereerd werd aan een hersentumor), waarbij LMWH postoperatief gestart werd, liet een percentage ernstige bloedingen van 2,1% in de LMWH groep (n = 461) versus 1,1% in de controlegroep (n = 461) zien (Chest 2004; tabel 2). LMWH resulteerde in een RRR voor het ontwikkelen van VTE variërend van 29% - 48%, met absolute VTE percentages in de LMWH groepen variërend van 17% - 19%. Wanneer alle bloedingen beschouwd werden gaf LMWH een verdubbeling van het risico (6,1% versus 3,0%, p = 0,02; Iorio 2000). Daarnaast zijn er 2 studies bij craniotomieën geweest waarin LMWH (respectievelijk enoxaparine en dalteparine) vergeleken werd met ongefractioneerde heparine, die geen significante verschillen m.b.t. tot tromboembolische en bloedingscomplicaties rapporteren tussen LMWH en ongefractioneerde heparine groepen (Goldhaber 2002, MacDonald 2003, tabel 2). Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht bij spinale operaties. Wel is er een grootschalige cohort studie bij 1954 patiënten geweest, waarbij LMWH (nadroparine) binnen 24 uur Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

271

postoperatief gestart werd en er bij 8 (0,4%) patiënten ernstige bloedingen werden gezien nadat LMWH gestart was (Gerlach 2004).

5

10

15

De conclusie is dat patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan minimaal een matig verhoogd risico op postoperatieve VTE hebben. Tromboseprofylaxe met LMWH is effectief bij patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan ter voorkoming van DVT. IPC is een effectieve en veilige tromboseprofylaxe methode bij patiënten met een verhoogd risico op DVT tengevolge van grote neurochirurgische ingrepen. Perioperatief gegeven ongefractioneerde heparine al dan niet gecombineerd met ES is effectief en lijkt niet tot meer ernstige bloedingscomplicaties te leiden. De combinatie van mechanische profylaxe (ES en/of IPC) en medicamenteuze profylaxe (ongefractioneerde heparine of LMWH) is wellicht effectiever dan beide modaliteiten alleen. LMWH preoperatief gegeven leidt tot toename van ernstige bloedingen. Overige overwegingen Uit de klinische praktijk blijkt dat in Nederland medicamenteuze profylaxe met LMWH veelal de avond voor de operatie of preoperatief op de dag van operatie gegeven wordt. Dit gebruik wordt niet ondersteund door literatuur. Intermitterende pneumatische compressie wordt weinig toegepast en is daarnaast omslachtig in gebruik.

20 Aanbevelingen Tromboseprofylaxe wordt aanbevolen bij alle patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan (graad 1A). LMWH postoperatief gestart in combinatie met mechanische tromboseprofylaxe (graad 1A) of ongefractioneerde heparine preoperatief gestart (graad 2B) wordt aanbevolen bij patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan. IPC alleen kan overwogen worden als tromboseprophylaxemethode bij patiënten die grote neurochirurgische ingrepen ondergaan en bij een verhoogd bloedingsrisico (graad 2B). Literatuur 1.

25

2. 3.

30 4. 5.

272

Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, Severi P, Pini M, D'Angelo A, Beltrametti C, Damiani M, Andrioli GC, Pugliese R, Iorio A, Brambilla G. Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. N Engl J Med 1998 ;339:80-5 Audibert G, Faillot T, Vergnes MC, Bosson JL, Bernard C, Payen JF, Lestienne B, Bruder N. Benvenuti L, Gagliardi R. Risk of postoperative hemorrhage after intracranial surgery after early nadroparin administration: results of a prospective study. Neurosurgery 2004;55:1229-30 Cerrato D, Ariano C, Fiacchino F. Deep vein thrombosis and low-dose heparin prophylaxis in neurosurgical patients. J Neurosurg 1978;49:378-81 Chest. 2002;122:1933-7.


6.

7.

5 8.

10

9. 10.

15

11. 12.

20

13.

14. 15.

25 16. 17. 18.

30 19.

35 20. 21.

40 22.

45

23.

Constantini S, Kanner A, Friedman A, Shoshan Y, Israel Z, Ashkenazi E, Gertel M, Even A, Shevach Y, Shalit M, Umansky F, Rappaport ZH. Safety of perioperative minidose heparin in patients undergoing brain tumor surgery: a prospective, randomized, double-blind study. Dickinson LD, Miller LD, Patel CP, Gupta SK. Enoxaparin increases the incidence of postoperative intracranial hemorrhage when initiated preoperatively for deep venous thrombosis prophylaxis in patients with brain tumors. Neurosurgery 1998;43:1074-81. Epstein NE. Intermittent pneumatic compression stocking prophylaxis against deep venous thrombosis in anterior cervical spinal surgery: a prospective efficacy study in 200 patients and literature review. Spine 2005;30:2538-43 Ferree BA. Deep venous thrombosis following lumbar laminotomy and laminectomy.Orthopedics 1994;17:35-8. Flinn WR, Sandager GP, Silva MB Jr, Benjamin ME, Cerullo LJ, Taylor M. Prospective surveillance for perioperative venous thrombosis. Experience in 2643 patients. Arch Surg. 1996;131:472-80. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA, Wheeler HB. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119 (Suppl): 132-75 Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, Ray JG. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S. Gerlach R, Raabe A, Beck J, Woszczyk A, Seifert V. Postoperative nadroparin administration for prophylaxis of thromboembolic events is not associated with an increased risk of hemorrhage after spinal surgery. Eur Spine J 2004;13:9-13 Gerlach R, Raabe A, Scharrer I, Meixensberger J, Seifert V. Related Articles, Books, LinkOut Goldhaber SZ, Dunn K, Gerhard-Herman M, Park JK, Black PM. Low rate of venous thromboembolism after craniotomy for brain tumor using multimodality prophylaxis. Iorio A, Agnelli G. Low-molecular-weight and unfractionated heparin for prevention of venous thromboembolism in neurosurgery: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2000;160:2327-32 J Neurosurg 2001;94:918-21. Kleindienst A, Harvey HB, Mater E, Bronst J, Flack J, Herenz K, Haupt WF, Schon R. Early antithrombotic prophylaxis with low molecular weight heparin in neurosurgery.Acta Neurochir (Wien) 2003;145:1085-90 Macdonald RL, Amidei C, Baron J, Weir B, Brown F, Erickson RK, Hekmatpanah J, Frim D. Randomized, pilot study of intermittent pneumatic compression devices plus dalteparin versus intermittent pneumatic compression devices plus heparin for prevention of venous thromboembolism in patients undergoing craniotomy. Surg Neurol. 2003;59:363-72 Marras LC, Geerts WH, Perry JR. The risk of venous thromboembolism is increased throughout the course of malignant gliomas: an evidence-based review. Cancer 2000;89:640-6 Nelson LD Jr, Montgomery SP, Dameron TB Jr, Nelson RB. Deep vein thrombosis in lumbar spinal fusion: a prospective study of antiembolic and pneumatic compression stockings. J South Orthop Assoc. 1996;5:181-4 Nurmohamed MT, van Riel AM, Henkens CM, Koopman MM, Que GT, d'Azemar P, Buller HR, ten Cate JW, Hoek JA, van der Meer J, van der Heul C, Turpie AG, Haley S, Sicurella A, Gent M. Low molecular weight heparin and compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in neurosurgery. Thromb Haemost. 1996;75:233-8. Palmer JD, Sparrow OC, Ianotti F. Postoperative hematoma: a 5-year survey and identification of avoidable risk factors. Neurosurgery 1994;35: 1061-4


273

24. 25.

5

26. 27. 28.

10

Post-operative hematoma after surgery for intracranial meningiomas: causes, avoidable risk factors and clinical outcome. Neurol Res 2004;26:61-6 Ramirez LF, Thisted R.Complications and demographic characteristics of patients undergoing lumbar discectomy in community hospitals. Neurosurgery 1989;25:226-31. Rokito SE, Schwartz MC, Neuwirth MG. Deep vein thrombosis after major reconstructive spinal surgery. Spine 1996;21:853-8. Ruff RL, Posner JB. Incidence and treatment of peripheral venous thrombosis in patients with glioma. Ann Neurol 1983;13:334-6. Thromboprophylaxis in elective spinal surgery and spinal cord injury.Ann Fr Anesth Reanim. 2005;24:928-34.

Tabel 1.

274


Artikel

Mate van bewijs

Therapie

Controle

Aantal patiënten

Chest 2001

B

IPC

434/415

Turpie 1985

B

ES of ES/IPC

Geen profylaxe Geen profylaxe

Cerrato 1978

B

UFH, 3dd 5000 E, 2 preoperatief gestart

Constantini 2001

B

Nurmohamed, 1996

Geslacht Duur (% vrouw)/ interven leeftijd (jr) tie

Duur Effectmaat Ernstige Bloedingen followup FUT 7% versus 22% Tot 14 FUT&IPG/ve d no 8,8% versus 9,0% versus 19,8% >8d FUT 3/50 2 versus 1 (6%) versus 17/50 (17/50) 34% 10 d 2 versus 1 GE bloeding 2 versus 1 intracranieel waarvoor OK

80/78/81

50%/50

ES: 14 d IPC: 7 d

50/50

49% /52

Minimaal 7 dagen

Heparine 2 dd 5000, 2 uur Placebo preoperatief gestart

55/48

58% /56

7d

A

Nadroparine 1 dd 2850 IE 18 – Placebo+ 24 h po gestart+ ES ES

241/244

46%/52

10 d

56 d

Agnelli, 1998

A

Enoxaparine 1 dd 40 mg 12 – Placebo 24 h po gestart + ES ES

8d

60 d

Goldhaber 2002

B

Enoxaparine 1 dd gestart + IPC + ES

30 d

Macdonald, 2003

B

Tijdens ziekenhu is opname 7 dagen

uur Geen profylaxe

40,

+ 154/153

po UFH 75/75 2 dd 5000 po gestart + IPC + ES Dalteparine 1 dd 2500 aXaU UFH 2 dd 51/49 perioperatief; + IPC 5000 Perioperati ef; + IPC


50%/56

46%/48

54%/50

Veno 26% 6 (2,5%; allen versus 19% intracranieel) versus 2 (0,8%, 1 intracranieel) Veno 33 4(3%, 4 intracranieel) versus 13% versus 4(3% intracranieel) Echo 12% 2 waarvan 1 intracranieel versus 7% versus 1

1 Echo 4% 2 intracranieel versus 1 maand versus 0% intracranieel

275

8.5

5

10

15

20

25

30

35

40

Overbruggingsbehandeling van ingrepen bij patiënten (veneus en arterieel), die worden behandeld met orale anticoagulantia: Overbruggingsbehandeling

Inleiding Wanneer patiënten die behandeld worden met orale anticoagulantia een invasieve ingreep ondergaan moet het antistollingsbeleid tijdelijk worden aangepast. Indien het risico op tromboembolie tijdens de onderbreking onaanvaardbaar is, kan een overbruggingsbehandeling (bridging) met heparine worden gekozen. Tegen het trombo-embolisch (TE) risico moet het bloedingsrisico van de ingreep zonder onderbreking van de antistollingsbehandeling worden afgewogen. Bij kleine ingrepen kan de antistollingsbehandeling vaak worden gecontinueerd. Onder ‘Overbruggingsbehandeling’ wordt verstaan de toepassing van de parenterale, kortwerkende anticoagulantia Unfractionated Heparin (UFH) of Low Molecular Weight Heparin (LMWH) tijdens onderbreking van de behandeling met orale anticoagulantia bij een ingreep. Onder orale anticoagulantia worden begrepen coumarinederivaten, ook aangeduid als vitamine K antagonisten (VKA). In de consensus ‘Antitrombotische profylaxe van vasculaire gebeurtenissen bij patiënten met manifest atherosclerotisch vaatlijden’ (1995) wordt vermeld: Antitrombotische profylaxe van vasculaire gebeurtenissen bij atherosclerotisch vaatlijden of na een hart- of vaat-operatie kan kortdurend worden onderbroken zonder vervangende therapie voor bijvoorbeeld chirurgische of tandheelkundige ingrepen. In de ‘Consensus diep veneuze trombose en longembolie’ (1998) wordt overbruggingsbehandeling niet besproken. In de ACCP richtlijn is bridging opgenomen(1). Indien het effect van antistolling ten tijde van de ingreep gecoupeerd moet zijn is vooraf staken van de behandeling noodzakelijk. Afweging van het TE risico bepaalt of toediening van UFH of LMWH is aangewezen vóór de ingreep. Het TE risico wordt bepaald door het risico tijdens staken VKA en door hypercoagulabiliteit geassocieerd met chirurgie. Het bloedingsrisico wordt bepaald door het gebruik van VKA en trombocytenaggregatieremmers (aspirine en clopidogrel) en bloeding door chirurgie. Risicoafweging van tromboembolie en bloedingsrisico. TE risico algemeen: Veneuze tromboembolie (VTE) In de eerste maand na een veneuze tromboembolie (VTE) bedraagt de recidief risico zonder antistolling 40% en gaat elke dag zonder antistolling gepaard met een absolute toename van 1%. Tijdens de 2e en 3e maand bedraagt het recidief risico zonder antistolling10% en na 3 maanden bedraagt het recidief risico 15% per jaar(2). Atriumfibrilleren Geïsoleerd atriumfibrilleren (zonder klepgebrek): zonder antistolling toegenomen TIA /CVA risico. Classificatie volgens de klinisch gevalideerde CHADS2 score(3). De CHADS2 omvat de volgende risicofactoren: Congestive heart failure (C) Hypertension (H), Age (A), Diabetes(D) en Previous Stroke or Transient Ischaemic Attack (S). Aan de risicofactoren C, H , A en D wordt

276


één punt toegekend, aan de risicofactor S twee punten. De som van de punten bepaalt de CHADS2 score.

5

10

15

Hartklepprothese Bij een mechanische hartklepprothese (MHV) bestaat een risico van arteriële embolie en ontwikkeling occlusieve trombus bij opening hartklepprothese indien INR < 2(4). Zonder antistolling hebben hartklepprotheses in de mitraalpositie een jaarlijks arterieel tromboserisico van 22%. Aortaklepprotheses hebben een jaarlijks arterieel tromboserisico van 10-12%; ‘caged-ball’ en ‘tilting-disc’ kleppen (Starr-Edwards, Björk-Shiley) hebben een groter tromboserisico dan ‘bileaflet’ kleppen (St Jude)(1). Postoperatief Chirurgie kan theoretisch het postoperatieve arterieel tromboemboliie (VTE) risico honderdvoudig doen toenemen(2). Chirurgie kan het ATE-risico verhogen, een 10-voudig verhoogd risico bij patiënten die peroperatief geen antistolling krijgen is gerapporteerd(9). Tabel. Jaarlijks risico op trombotische complicaties zonder antistolling(1). Indicatie ‘Geïsoleerd’ (lone) atriumfibrilleren Gemiddeld risico bij atriumfibrilleren Atriumfibrilleren met hoog risico Dual-leaflet aortaklepprothese (St Jude) Single-leaflet aortaklepprothese (Björk-Shiley) Dual-leaflet mitraalklepprothese (St Jude) Multiple (aorta en mitralis) St Jude klepprothese

Jaarlijks risico ( %)* 1 5 12 10-12 23 22 91

*Rond ingrepen wordt VKA kortdurend gestaakt, waardoor gemiddeld 1 week onvoldoende antistolling

20 TE risico bij onderbreken van VKA(1,3,10-12) Arterieel

Hoog

Jaarlijks risico >10%

Intermediate

5-10%

Laag

< 5%

-

geïsoleerd atriumfibrilleren, zonder klepgebrek, CHADS2:4-6 geïsoleerd atriumfibrilleren met rheumatische hartziekte atriumfibrilleren met MHV of CVA MHV in mitraalpositie hartklepprothese recent geplaatst (<3 maand) hartklepprothese met extra risicofactor MHV oud model: caged ball, tilting disc (Starr-Edwards, Björk Shiley) intracardiale trombus geïsoleerd atriumfibrilleren, CHADS2: 2-3 MHV in aortapositie zonder extra risicofactoren* Recidiverend TIA/CVA zonder cardiale emboliebron geïsoleerd atriumfibrilleren, CHADS2: 0-1 cerebrovasculaire ziekte zonder recidiverend TIA/CVA

*De literatuur is niet eenduidig: het tromboserisico varieert van 10-12%(1) tot 5-10%

(3,10-12)


277

Veneus(3,10-,12)

5

10

Hoog

1-maands risico >10%

Intermediate Laag

2-10% <2%

- Binnen 1-3 maand na VTE - VTE met bekende trombofilie of recidiverende idiopathische VTE - VTE 3-6 maand geleden - VTE langer dan 6 maanden geleden

Bloedingsrisico wordt bepaald door: Voorgeschiedenis van bloeding bij eerdere ingrepen VKA gecombineerd met gebruik trombocyten-aggregatieremmers Duur ingrepen > 45 minuten: hoog risico(5) o Hartklepvervanging, hoofd/hals kanker chirurgie, bilaterale knievervanging, nierbioptie (> 45 minuten), Duur ingrepen < 45 minuten: laag risico(5) o Abdominale hysterectomie, ingrepen aan de huid, cholecystectomie o Cerobrovasculaire ziekte zonder recidiverend TIA/CVA Aard van de ingreep(5,13,14,15)* Hoog (risico ernstige bloeding binnen 2 dagen 24%) Hartklepvervanging Coronaire bypass chirurgie Uitschakeling aneurysma aortae abdominalis Chirurgie: neurochirurgie, urologie, hoofd/hals-, abdominale- borstkanker chirurgie Knievervanging bilateraal Laminectomie TUR prostaat Nierbioptie Poliepectomie, behandeling varices, sphincterectomie PEG-plaatsing Endoscopische geleide naald- aspiratie Extractie van meerdere gebitselementen Vaat- en algemene chirurgie Operatie duur > 45 minuten

15

Laag (risico ernstige bloeding binnen 2 dagen 0-2%)

Cholecystectomie Abdominale hysterectomie GE endoscopie +/- bioptie Galweg/pancreas stent zonder sfincterotomie Pacemaker en ICD implantatie Extractie tand Herstel carpale tunnel Knie/heup vervanging Schouder/voet/hand chirurgie en arthroscopie Curettage Huidkanker excisie Hemorroïden chirurgie Okselklier dissectie Hydrocele herstel Oogchirurgie (cataract/geen cataract) Bronchoscopie +/- bioptie Verwijdering centraal veneuze katheter Huid en blaas/prostaat/schildklier/ borst/lymfeklier bioptieën *Dit is een algemene richtlijn. Voor de individuele patiënt wordt het uiteindelijke risico bepaald door degene, die de ingreep verricht.

278

o o o o o o o o o o o o o o o o o o


5

10

15

Gevolgen van TE en bloeding (6-8)) Trombose mechanische kunstklep (MHV): 15% fataal Arteriële tromboembolie (ATE): dood of ernstige invaliditeit: 70% VTE: dood of invaliditeit 5% Postoperatieve bloeding: fataal 3% Om de veiligheid en effectiviteit van verschillende strategieën rond chirurgie of invasieve ingrepen bij patiënten die VKA gebruiken te kunnen beoordelen, werden 31 studies door Dunn et al. Gereviewd(9). De kwaliteit van deze studies was over het algemeen matig, gerandomiseerde gecontroleerde trials ontbraken, de groepen waren klein en vaak zonder controle. Het tijdstip, waarop antistolling werd toegediend of onderbroken werd dikwijls niet beschreven en de duur van de follow-up was doorgaans niet bekend. Binnen de review van Dunn(9) worden drie prospectieve geprotocolleerde studies van LMWH gebruik peroperatief beschreven. De protocollen en resultaten zijn in onderstaande tabel opgenomen (VKA = warfarine.) Auteur

n

Johnson, Turpie (16)

112

Tinmouth (17)

24

Exclusie LMWH Laag TE risico Nee Dalteparine 100U/kg bid

Ja

26*

Spandorfer (18)

20 25*

Ja

Protocol

Stop VKA: niet vermeld Start LMWH voor ingreep:niet vermeld Laatste LMWH preop: 12 uur Herstart LMWH postop: 8-12 uur Preop. Dalteparine Stop VKA: 4dg voor ingreep. 200U/kg 1x dd Start LMWH voor ingreep: 2d Postop. dalteparine Laatste LMWH preop: 1 dag 100/kg 2x dd Herstart LMWH postop: 1x 200U/kg na ontslag volgende ochtend Enoxaparine 1mg/kg Stop VKA: 5-6 dg voor ingreep 2xdd Start LMWH: 36 uur na stop VKA Laatste LMWH preop: 12-18uur Herstart LMWH: bij hemostase

Bloeding

TE

Minor: 5 (5%)

0

Major: 1 (1%) Minor: 2 (8%) 1 (5%) Major: 0

Minor: (10%)

2 0

Major: 1 (5%)

*aantal ingrepen

20

Voorst is een retrospectieve studie(19) beschreven, waarin 104 patiënten opgenomen 171 endoscopieën ondergingen. De scopieën werden op voorhand geclassificeerd als laag risico op bloedingscomplicaties (111) en als hoog risico op bloedingscomplicaties (60). De patiënten werden geclassificeerd naar laag (86) en hoog (18) risico van TE. Er traden geen TE of bloedingscomplicaties op gedurende de procedure of binnen 3 maanden follow-up. De resultaten zijn weergegeven in de tabel.

25


279

Bloedingsrisico Laag

Hoog

5

10

Laag TE risico

Hoog TE risico

52/93 (56%) VKA gecontinueerd 20/93 (22%) VKA gestopt, Heparine iv 21/93 (23%) VKA gestopt, Geen heparine

5/18 (28%) VKA gecontinueerd 13/18 (72%) VKA gestopt, Heparine iv

44/60 (73%) VKA gestopt, Geen heparine 16/60 ((27%), VKA gestopt, Heparine iv

5/5 (100%) Heparine iv

VKA

gestopt,

Het onderzoek van Dunn(9) vormde de basis voor de ACCP richtlijnen(1) voor de handelwijze rond invasieve ingrepen bij ge-antistolde patiënten (alle aanbevelingen graad 2C) De ACCP-aanbevelingen zijn echter van toepassing bij warfarine (VKA) gebruik, dus niet zonder meer toepasbaar op de Nederlandse situatie (zie advies). De adviezen in deze richtlijn zijn dit uiteraard wel. Douketis et al.(5) beschrijven een prospectieve cohort studie van 650 patiënten met een verhoogd arterieel tromboembolie risico die tijdelijk warfarine (VKA) moeten onderbreken voor een ingreep. De effectiviteit en veiligheid van een gestandaardiseerd LMWH-regime rond de ingreep is bestudeerd. Het LMWH regime is als volgt: Dag -7 tot –10

-7 -5 of –6 -3 of –4 -1 0

+1 +4 +7 tot +10

Interventie Voor de ingreep Stel indicatie voor overbruggingsbehandeling rond de ingreep Classificeer patiënten naar ingreep met hoog bloedingsrisico versus niet-hoog bloedingsrisico stop aspirine of andere trombocytenaggregatieremmers stop warfarine start dalteparine sc, 100IU/kg 2x dd, indien INR <2,5, INR≥3→ 1 mg vit K laatste dalteparine niet korter dan 12 voor start ingreep Dag van de ingreep Stel haemostase na de ingreep vast Ingreep niet hoog bloedingsrisico: start warfarine op dag ingreep Ingreep hoog bloedingsrisico: start warfarine op dag na ingreep Na de ingreep Laag bloedingsrisico Hoog bloedingsrisico Start dalteparine 100IU/kg 2x dd geen dalteparine INR bepaling (stop dalteparine als INR bepaling INR ≥ 2) INR bepaling INR bepaling

15

280


Resultaten Ingreep niet hoog bloedingsrisico n = 542 2

Tromboembolie Tromboembolie + waarschijnlijk TE Ernstige bloeding 4 Toegenomen bloedverlies wond 32

Ingreep hoog bloedingsrisio n = 108 2 waarschijnlijk TE, hartstilstand † 2 niet fataal

Alle patiënten N = 650 2 (0.31) 2 (0.31) 6 (0.92) 32

Beperkingen: follow-up na ingreep ongeveer 1 week, waardoor tromboserisico onderschat kan zijn. De classificatie van patiënten subjectief en niet gevalideerd. Geen controlegroep

5

10

15

20

Voordelen en risico’s van overbruggingsbehandeling, UFH en LMWH Kearon en Hirsh(2) beschrijven, dat toediening van UFH perioperatief resulteert in een netto toename van ernstige invaliditeit of dood. Als uitzonderingen worden genoemd: Patiënten met atriumfibrilleren of een mechanische kunstklep, die een CVA of perifere TE doormaakten in de maand voorafgaande aan de ingreep Patiënten, die in de maand voorafgaande aan de ingreep een VTE hebben gehad Patiënten, die 2 tot 3 maanden voor de ingreep een VTE hebben gehad (alleen postoperatief heparine) LMWH veroorzaakt mogelijk minder bloeding (40% relatieve RR van ernstige bloedingen) dan UFH (20, 21). Bovendien kunnen LMWH subcutaan gegeven worden, laboratoriumcontrole is niet nodig, behandeling thuis mogelijk. Het gebrek aan een gemakkelijk beschikbare laboratoriumtest is ook een nadeel, omdat geen zekerheid bestaat over het antistollingseffect ten tijde van de ingreep Douketis et al. verrichtten een ‘quality of care audit’ van een gestandaardiseerd overbruggingsbehandeling regime met LMWH(22). Patiënten met nierfunctiestoornissen werden uitgesloten. Anti Xa ≥0.10 IU/ml wordt beschouwd als een ‘residual’, nog steeds aanwezig antistollingseffect. (LMWH was minstens 12 uur tevoren gestopt).De resultaten zijn in de tabel weergegeven. Patiëntengroep Alle pat (n=73) Overbruggingsbehandeling met therapeutische dosering LMWH (n=37) Overbruggingsbehandeling met lowdose LMWH (n=36)

25

Patiënten met anti-Xa ≥ 0.10 IU/ml* Aantal Percentage (95%CI) 12 16,4 11 29,7

1

2,8

*De anti-Xa spiegels varieerden van 0.10-0.55 IU/ml. 0.2 – 0.4 IU/ml wordt als profylactische spiegel beschouwd. 2 patiënten hadden een restspiegel > 0.4 IU/ml na toediening van een therapeutische dosering LMWH.


281

5

10

15

20

25

30

Uit dit onderzoek blijkt, dat bij 1 van de 6 patiënten overall en bij 1 van de 3 patiënten, die therapeutische dosering LMWH krijgen direct voor de ingreep nog een antistollingseffect aanwezig is, Het gemiddelde interval tussen de laatste injectie LMWH (T½ 2.8-4.1 uur) en de ingreep bedroeg 24 uur, waardoor de bevindingen onverwacht zijn. De klinische betekenis kon in deze kleine studie niet worden vastgelegd. De implicatie van de bevindingen zou kunnen zijn, dat op de dag voor de ingreep in geval van een therapeutische LMWH dosering een lagere dosis gegeven kan worden, met name voor ingrepen met een hoog bloedings-risico. LMWH vormt een contra-indicatie voor spinale anesthesie, epidurale anesthesie en het verwijderen van een epidurale katheter. Er is minimaal 24 uur nodig tussen de laatste dosering LMWH en de punctie, het aanbrengen of het verwijderen van de katheter. Het tijdsinterval tussen de punctie, het aanbrengen of verwijderen van de katheter en de volgende dosering is eveneens 24 uur. Bij de LMWH’s worden zowel de middelen voor éénmaal daagse als twee maal daagse toediening genoemd(23). Overige overwegingen Geconcludeerd kan worden dat er onvoldoende wetenschappelijk bewijs is om duidelijke richtlijnen op te stellen wanneer en hoe overbruggingsbehandeling moet worden toegepast. Uit de literatuur is echter voldoende bekend om in het individuele geval de veiligheid en effectiviteit van overbruggingsbehandeling af te kunnen wegen tegen het bloedingsrisico. Zo kunnen patiëntengroepen met een hoog tromboserisico worden onderscheiden, voor wie overbruggingsbehandeling effectief is bij een maximaal haalbare veiligheid. Het overbruggingsbehandeling-beleid vóór een ingreep is protocollair goed vast te leggen. Het beleid ná een ingreep is niet alleen afhankelijk van het intrinsieke tromboserisico, echter ook van het beloop van de ingreep en het daardoor ontstane tromboserisico en bloedingsrisico. In de literatuur wordt over het algemeen als oraal anticoagulans warfarine vermeld. De gegevens zijn derhalve niet zonder meer toepasbaar op de Nederlandse situatie, waar uitsluitend acenocoumarol en fenprocoumon wordt gebruikt. Het verschil in de halfwaardentijden zal ook in de aanbevelingen tot uiting komen. Bij gebruik van LMWH moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een resterend antistollingseffect, ook al is het interval tussen laatste injectie en ingreep op grond van halfwaarde tijd voldoende geweest. Aanpassing van de dosering van de laatste injectie is optioneel.

35 Aanbeveling Aanbevolen wordt dat de antistolling-indicerend arts bepaalt of tijdens onderbreking van de antistollingsbehandeling in verband met een voorgenomen invasieve ingreep overbruggingsbehandeling noodzakelijk is. Indien een onderbreking van de antistollingsbehandeling op grond van het tromboserisico en het te verwachten bloedingsrisico niet wenselijk wordt geacht, kan overbruggingsbehandeling worden overwogen.

282


Hoewel niet voor alle indicaties de effectiviteit van LMWH in vergelijking met UFH onomstotelijk is bewezen, wordt geadviseerd LMWH bij overbruggingsbehandeling toe te passen. De veiligheid van LMWH ten opzichte van UFH lijkt voldoende aangetoond (graad 1c). De volgende schema’s kunnen voor overbruggingsbehandeling worden overwogen: 1. Overbruggingstherapie bij acenocoumarol gebruik Dag –3 of –2 acenocoumarol staken Dag –2 en/of –1 ’s ochtends en ’s avonds therapeutische dosis LMWH 2x daagse toediening of ’s ochtends therapeutische dosis LMWH 1x daagse toediening Dag 0

Ingreep ’s avonds (minimaal 6 uur na ingreep) therapeutische dosis LMWH voor 2x daagse of 1x daagse toediening, tenzij gecontraindiceerd (risico nabloeding) dan LMWH op dag 1 hervatten ’s ochtends hervatten acenocoumarol met op oplaaddosering

Dag 1

therapeutische dosis LMWH voor 2x daagse toediening Indien dag 0 LMWH voor 1x daagse toediening is gegeven ’s ochtends geen LMWH. Controle INR Totdat INR > 2 2x daagse of 1x daagse toediening van therapeutische dosering LMWH naast acenocoumarol continueren

Dag 2 – 4

INR bepaling enkele dagen na staken van de acenocoumarol

2. Overbruggingstherapie bij acenocoumarol gebruik Dag –5 of –4 Verlaging of tijdelijk staken fenprocoumon, streven naar INR laag in therapeutische gebied Dag -2

Controle INR, indien INR > 2:2mg Konakion

Dag –1

Controle INR, indien INR > 2:2mg Konakion. Indien INR > 3:5mg Konakion

Dag 0

Controle INR Ingreep ’s avonds (minimaal 6 uur na de ingreep) therapeutische dosis LMWH voor 2x daagse of 1x daagse toediening, tenzij gecontraindiceerd (risico nabloeding) dan LMWH op dag 1 starten ’s avonds hersvatten fenprocoumon met oplaaddosering

Dag 1

Therpeutische dosis LMWH voor 2x daagse toediening Indien dag 0 LMWH voor 1x daagse toepassing is gegeven ’s ochtends geen LMWH Controle INR Totdat INR > 2 2x daagse of 1x daagse toediening van therapeutische dosering LMWH naast fenprocoumon continueren


283

Bij de organisatie van overbruggingsbehandeling moet gewaarborgd zijn dat met alle betrokkenen tevoren is overlegd. De antistolling-indicerend arts en degene, die de ingreep doet (de acutele behandelaar) alsmede de anesthesist bepalen samen het beleid. Indien de antistollingsbehandeling is gedelegeerd (bijvoorbeeld naar de trombosedienst) ontvangen alle betrokkenen, et inbegrip van de huisarts en de patiënt, van deze instantie bij voorkeur schriftelijk bericht van het uiteindelijk voorgestelde beleid. Hervatten van de antistollingsbehandeling na de ingreep wordt op geleide van het beloop door de actuele behandelaar bepaald. Literatuur 1.

5 2. 3.

10 4.

15

5.

6.

20 7. 8.

25 9. 10.

30

11.

284

Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonist: The Seventh AACP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126; 204-233 Kearon C, Hirsh J. Managing anticoagulation before and after surgery in patients who require oral anticoagulants. N. Engl J Med 1997; 336: 1506 – 1511 Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285:2864-70 Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, van der Meer FJ, Vandenbroucke JP, Briët E.Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995; 333;11-15 Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low-molecular-weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin. Assesment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med 2004; 164:1319-1326 Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis at perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomised trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl Med 1988; 318: 1162-1173 Martinell J, Jimenez A, Rabago G, Artiz V, Fraile J, Farre J. Mecanical cardiac valve thrombosis. Is thrombectomy justfied? Circulation 1991 NOv; 84 (5suppl) : III70-75 Longstreth WT Jr, Bernick C, Fitzpatrick A, Cushman M, Knepper L, Lima J, Furberg CD. Frequency and predictors of stroke death in 5.888 participants in Cardiovascular Health Study. Neurology 2001; 56: 368-375 Dunn AS, Turpie AGG, Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants: a systemic review. Arch Intern Med 2003; 163: 901-908 Tiede DJ, Nishimura RA, Gastineau DA, Mullany CJ, Orszulak TA, Schaff HV. Modern management of prosthetic valve anticoagulation. Mayo Clin Proc 1998; 73: 665-680 Spyropoulos AC, Jenkins P, Bornikova L. A disease management protocol for outpatient perioperative bridge therapy with enoxaparin in patients requiring temporary interruption of longterm oral anticoagulation. Pharmacotherapy 2004; 24: 649-58


12. 13.

5

14.

15.

10 16. 17.

15 18. 19.

20

20.

21.

25 22.

30

23. 24.

25.

35

8.6 40

45

Jaffer AK, Brotman DJ, Chukwumerije N. When patients on warfarin need surgery. Cleve Clin J Med 2003; 70: 973-984 Weibert RT. Oral anticoagulant therapy in patients undergoing dental surgery. Clin Pharm 1992; 11: 857 – 864 (no authors listed) American Society for Gastrointestinal Endoscopy. Guideline on the management of anticoagulation and antiplatelet therapy for endoscopic procedures. Gastrointest. Endosc. 1998; 48(6): 672- 675 Spyropoulos AC, Turpie AG, Dunn AS. Clinical outcomes with unfractionated heparin or lowmolecular-weight heparin as bridging therapy in patients on long-term oral anticoagulants: results from the REGIMEN registry. Blood 2004; 104: 709 5 (abstract) Johnson J, Turpie AGG. Temporary discontinuation of oral anticoagulants : role of low-molecularweight-heparin (dalteparin) (abstract) Thromb Haemost 1999 ; (suppl, August): 62-63. Abstract168 Tinmouth AH, Morrow BH, Cruickshank MK, Moore PM, Kovacs MJ. Dalteparin as periprocedure anticoagulation for patients on warfarin and at high risk for thrombosis. Ann Pharmacother. 2001; 35: 669-674 Spandorfer JM, Lynch S, Weitz HH. Use of enoxaparin for the chronically anticoagulated patient before and after procedures. Am J Cardiol 1999; 84: 478-480 Gerson LB, Gage BF, Owens DK, Triadafilopoulos G. Effect and outcomes of the periendoscopic management of patients who take anticoagulants. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1717-1724 Gould MK, Dembitzer AD, Doyle Rl. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med.1999; 130: 800-809 van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA, Castro AA, Clark OA, Atallah AN, Burihan E. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thromboembolism. Cochrane Database Syst. Rev. 2000; 2:CD001100 Douketis JD, Woods K, Foster GA. Bridging anticoagulation with low-molecular-weight heparin after interruption of warfarin therapy is associated with a residual anticoagulant effect prior to surgery. Thromb Haemost 2005; 94: 528-531 Richtlijn neuraxis blokkade en antistolling. CBO 2004 Sindet-Petersen S, Ramstrom G, Bernvil S, Blomback M. Haemostatic effect of tranexamic mouthwash in anticoagulant-treated patients undergoing oral surgery. N Engl J Med 1989; 320:840-843 Souto JC, Oliver A, Zuazu-Jausoro I, Vives A, Fontcuberta J. Oral surgery in anticoagulated patients without reducing the dose of oral anticoagulant: a prospective randomised study. J Oral Maxillofac Surg 1996: 54:27-32

Profylaxe van diepe veneuze trombose bij pediatrische patiënten

Inleiding Veneuze trombose (VTE) komt op de kinderleeftijd veel minder voor dan bij volwassenen. De incidentie is ongeveer 1:100.000(1;2). De hoogste incidentie ligt in de neonatale periode, een tweede piek wordt gezien in de adolescentie. Veneuze trombose op de kinderleeftijd treedt meestal op als complicatie van onderliggende aandoeningen zoals maligniteiten, nierziekten en orgaanfalen waarvoor intensive care opname is geïndiceerd. De belangrijkste risicofactor voor het optreden van trombose op de kinderleeftijd is een centraal veneuze catheter. Bij meer dan


285

90% van de neonaten en meer dan 50% van de oudere kinderen met een veneuze trombose is deze catheter gerelateerd(1;3;4). Idiopathische veneuze trombose bij kinderen komt voornamelijk tijdens de adolescentie voor en is dan meestal de eerste uiting van de aanwezigheid van erfelijke trombofilie. 5

10

Centraal veneuze catheters worden gebruikt voor de behandeling van ernstig zieke kinderen, zoals prematuur en/of dysmatuur geboren neonaten op de neonatale intensive care unit (NICU), kinderen met maligniteiten, kinderen die afhankelijk zijn van parenterale voeding en patiënten op de intensive care voor kinderen. De belangrijkste complicaties van centraal veneuze catheters zijn infectie en VTE(5). Factoren die een rol spelen bij het ontstaan van catheter gerelateerde VTE zijn de intravasculaire aanwezigheid van een lichaamsvreemd oppervlak, obstructie van de veneuze flow, trauma aan de veneuze vaatwand bij insertie van de catheter en endotheelschade t.g.v. de catheter of de infusievloeistof (met name totaal parenterale voeding (TPN)).

15

20

25

Neonaten Bij neonaten worden centraal veneuze catheters meestal geplaatst via de navelvene, of in het veneuze vaatsysteem van de bovenste lichaamshelft (met de tip op de overgang vena cava superior en rechter atrium) via perifere venen in de arm. In autopsie studies varieert de incidentie van navelvene catheters gerelateerde veneuze trombose van 20 tot 65%. Een klinische studie meldt een incidentie van catheter gerelateerde trombose van 13%(6). Een Cochrane review, waarin slechts één gerandomiseerd gecontroleerde studie kon worden geïncludeerd, laat zien dat er geen indicatie is voor continue ongefractioneerde heparine om trombotische complicaties te voorkomen bij perifeer geplaatste centraal veneuze catheters bij neonaten (RR 0.79, 95% CI 0.35 - 1.79)(7). Aanbevelingen Het geven van antitrombotische profylaxe aan neonaten met centraal veneuze catheters wordt niet aanbevolen (graad 1B). Indien neonaten behandeld zijn met antistolling in verband met catheter trombose, kan profylactische dosering van LMWH worden overwogen totdat de catheter wordt verwijderd (graad 2C+).

30

35

Kinderen Er is één RCT die in de pediatrische populatie het preventieve effect van antitrombotische therapie op catheter gerelateerde trombose heeft onderzocht. In de PROTEKT studie werden 186 kinderen (3 mnd tot 18 jaar) met een nieuwe centraal veneuze catheter (zowel ongetunnelde als getunneld) gerandomiseerd naar LMWH (Reviparine, 2x daags 30IU/kg) of standaard behandeling. Bij verwijdering van de catheter of na 30 dagen (als dit eerder voorkwam) werd een venogram verricht. De power van de studie was onvoldoende om een effect aan te tonen. De incidentie van veneuze trombose was 14% in de LMWH groep en 13% in de controle groep (8). Indien een kind behandeld is met antistolling ivm catheter gerelateerde

286


veneuze trombose en de catheter is na de behandeling nog steeds in situ, wordt profylactische dosering van LMWH of vitamine K antagonisten (INR 1.5 – 2.0) geadviseerd totdat de catheter wordt verwijderd(9). 5

Aanbevelingen In het algemeen wordt bij kinderen met een centraal veneuze catheter tromboseprofylaxe niet aanbevolen (graad 1B). Indien kinderen behandeld zijn met antistolling voor catheter gerelateerde veneuze trombose, kan profylactische dosering van LMWH of vitamine K antagonisten worden overwogen totdat de catheter wordt verwijderd (graad 2C+).

10

15

Specifieke risicogroepen Kinderen met totaal parenterale voeding Het toedienen van TPN via een veneuze catheter is een belangrijke risicofactor voor catheter gerelateerde veneuze trombose bij kinderen. Een cross-sectionele studie meldde een incidentie van veneuze trombose bij kinderen met TPN thuisbehandeling van 65%(10) Slechts één kleine prospectieve cohort studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van warfarine bij 8 kinderen van 6 maanden tot 16 jaar met thuis TPN ivm darmziekten(11).Voor de start van warfarine was de gemiddelde levensduur van een catheter 160.9 dagen, na start van warfarine 352 dagen (streef INR 1.3 – 2.0 indien geen trombose in de voorgeschiedenis [n=2 patiënten], streef INR 2.0 – 3.0 indien doorgemaakte trombose [n=6 patiënten). Er traden geen bloedingen op. Bij kinderen met thuis TPN kunnen vitamine K antagonisten dus veilig worden toegediend en lijken ze de levensduur van centraal veneuze catheters te verlengen (Monagle P et al, 2003).

20 Aanbevelingen Het gebruik van vitamine K antagonisten kan worden overwogen bij kinderen die TPN krijgen (graad 2C).

25

30

35

Kinderen met een maligniteit De meeste kinderen met een maligniteit krijgen een getunnelde centraal veneuze catheter voor toediening van o.a. chemotherapie. De incidentie van catheter gerelateerde veneuze trombose bij kinderen met een maligniteit varieert van 0 tot 50%(12;13).De meeste veneuze trombi zijn asymptomatisch. Belangrijke risicofactoren voor het ontwikkelen van veneuze trombi zijn het gebruik van asparaginase en/of prednison, het optreden van cathetersepsis en de lokalisatie van de catheter. Bij centraal veneuze catheters die in de linker lichaamshelft (OR 2.5 95% CI 1.0-6.4) en in de v. subclavia (OR 3.1; 95% CI 1.2 – 8.5) zijn ingebracht, is het risico op veneuze trombose groter dan bij catheters die rechtszijdig en in de v. jugularis zijn ingebracht(14). De rol van erfelijke risicofactoren is onduidelijk. Er is een RCT verricht naar de effectiviteit van antitrombotische profylaxe bij kinderen met een catheter en maligniteit(15). De PARKAA studie was een open gerandomiseerde studie waarbij kinderen met ALL, die behandeld werden met asparaginase, gerandomiseerd werden voor behandeling met Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

287

antitrombine of geen antitrombine. De trombi werden bevestigd middels venografie, echografie en MRI. Er werd geen significant verschil gevonden in incidentie van trombose in de 2 groepen: 28% (95% CI 10-46%) en 37% (95% CI 24-49%) in respectievelijk de behandelde en onbehandelde groep. 5 Aanbevelingen Het geven van tromboseprofylaxe bij kinderen met een maligneit en een centraal veneuze catheter wordt niet aanbevolen (graad 1B) Centraal veneuze catheters bij kinderen met een maligniteit worden bij voorkeur in de rechter bovenste lichaamshelft ingebracht (graad 2C).

10

15

20

Kinderen op de Intensive Care Kinderen Bij ernstig zieke kinderen op de intensive care wordt de centraal veneuze catheter vooral ingebracht in de vena femoralis. Er zijn enkele studies verricht naar de incidentie van femoraal catheter gerelateerde veneuze trombose, welke een incidentie tonen van 0 tot 50%(16-19). De meeste trombi zijn asymptomatisch. Er zijn twee studies verricht naar tromboseprofylaxe in de vorm van heparine gecoate catheters bij kinderen op de intensive care(16;17). In deze studies werden trombi gediagnosticeerd met routine echografie. Pierce et al observeerde een significante reductie van veneuze trombose van 8% (8 van 103) naar 0% (0 van 97).( Pierce et al., 2000(17)) Ook Krafte-Jacobs et al. vond een significante reductie van veneuze catheter gerelateerde trombose van 44% (11 van 25) naar 8% (2 van 25) bij ernstig zieke kinderen op de intensive care (Krafte-Jacobs et al., 1995(16)). Aanbeveling Heparine gecoate veneuze catheters worden geadviseerd bij ernstig zieke kinderen ter preventie van veneuze trombose (graad 1A). Chirurgische ingrepen/immobilisatie bij adolescenten Bij adolescenten zijn geen studies verricht naar de effectiviteit en veiligheid van tromboseprofylaxe bij chirurgische ingrepen en immobiliteit.

25

30

Overige overwegingen Daar veneuze trombose bij alle kinderen het resultaat is van een combinatie van risicofactoren zoals infectie, cor vitium, chirurgie, congenitale stollingsdefecten, centraal veneuze catheter etc., kan tromboseprofylaxe overwogen worden bij kinderen met een combinatie van deze risicofactoren. De risk/benefit ratio moet per patiënt bekeken worden. Tabel 1 is een hulpmiddel om te bepalen of er een indicatie is voor tromboseprofylaxe(1;20-23). Aanbeveling Bij adolescenten wordt aanbevolen per patiënt de risk benefit ratio bekeken te worden om de indicatie van tromboseprofylaxe te bepalen (graad 1C+).

288


Tabel 1 RISICOFACTOREN PATIËNT Groep 1 Congenitale risicofactoren Leeftijd Bekende congenitale trombofilie

≥ 12 jaar < 12 jaar Antitrombine deficiëntie Proteïne C deficiëntie Proteïne S deficiëntie Factor V mutatie Factor II mutatie

Totale score Groep 1 ………….. punten Groep 2 ………….. punten Groep 3 ………….. punten Totaal .………… punten

score 1 0 2 2 2 1 1

Groep 2 Verworven risicofactoren Veneuze trombose in voorgeschiedenis Immobiliteit Coma Paralyse / parese Gips onderste extremiteit Verwachte immobiliteit ≥ 72 uur Obesitas SDS voor gewicht > +2 Chronische ziekten Sikkelcelanemie Nefrotisch syndroom Chronische nierinsufficiëntie Cardiomyopathie Congenitale hartziekte Ziekte van Crohn of colitis ulcerosa Maligniteit < 6 maanden na diagnose Chronische longziekte Congenitaal defect van glycosylering Acute ziekten Ernstige infectie/sepsis Dehydratie of shock Therapie Hoge dosis oestrogenen voor lengte reductie Asparaginase Overig Centrale veneuze katheter Lupus anticoagulans Profylaxe therapie: < 4 punten: geen profylaxe ≥ 4 punten: wel profylaxe 20-30 kg nadroparine 950 IE sc 1x daags 30-50 kg nadroparine 1900 IE sc 1x daags > 50 kg nadroparine 2850 IE sc 1x daags (anti-factor Xa- spiegel: 0.1 – 0.3 kU/L)


RISICOFACTOREN CHIRURGIE Groep 3

score 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2

score 2 2 3 3 3 3

Operaties met hoog risico

Hart en longen Buik Heup Bekken Onderste extremiteit Wervelkolom

Operaties met laag risico

KNO-gebied Kaak Oog Urologie Neurochirurgie Gynaecologie Orthopedie

1 1 1 2 2 2 2

Traumata

Fracturen bekken, heup, onderste extremiteit (conservatief behandeld)

3

2 1 1 Consult hematoloog is geïndiceerd bij:

• • • • •

Actieve bloeding Ernstige hypertensie Ernstige stollingsstoornis Heparine- allergie Therapeutische antitrombotische therapie

289

Literatuur 1.

5

2.

3.

10

4.

5.

15

6. 7.

20

8.

9.

25 10.

30

11. 12.

35

13.

40

14.

15.

45

290

Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994 Mar 1;83(5):1251-7. van Ommen CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001 Nov;139(5):676-81. Nowak-Göttl U, von Kries R, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997 May;76(3):F163-F167. van Ommen CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001 Nov;139(5):676-81. Journeycake JM, Buchanan GR. Thrombotic complications of central venous catheters in children. Curr Opin Hematol 2003 Sep;10(5):369-74. Tanke RB, van Megen R, Daniëls O. Thrombus detection on central venous catheters in the neonatal intensive care unit. Angiology 1994 Jun;45(6):477-80. Shah P, Shah V. Continuous heparin infusion to prevent thrombosis and catheter occlusion in neonates with peripherally placed percutaneous central venous catheters. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;(3). Massicotte P, Julian JA, Gent M, Shields K, Marzinotto V, Szechtman B, et al. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line-related thrombotic complications in children: the PROTEKT trial. Thromb Res 2003 Jan 25;109(2-3):101-8. Monagle P, Chan A, Massicotte P, Chalmers E, Michelson AD. Antithrombotic therapy in children: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):645S-87S. Andrew M, Marzinotto V, Pencharz P, Zlotkin S, Burrows P, Ingram J, et al. A cross-sectional study of catheter-related thrombosis in children receiving total parenteral nutrition at home. J Pediatr 1995 Mar;126(3):358-63. Newall F, Barnes C, Savoia H, Campbell J, Monagle P. Warfarin therapy in children who require long-term total parenteral nutrition. Pediatrics 2003 Nov 1;112(5):E386-E388. Kalmanti M, Germanakis J, Stiakaki E, Sfyridaki C, Christidou A, Tsetis D, et al. Prophylaxis with urokinase in pediatric oncology patients with central venous catheters. Pediatric Hematology and Oncology 2002 Apr;19(3):173-9. Mitchell LG. A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with Lasparaginase - Results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) study. Cancer 2003 Jan 15;97(2):508-16. Male C, Chait P, Andrew M, Hanna K, Julian J, Mitchell L. Central venous line-related thrombosis in children: association with central venous line location and insertion technique. Blood 2003 Jun 1;101(11):4273-8. Mitchell L, Andrew M, Hanna K, Abshire T, Halton J, Wu J, et al. Trend to efficacy and safety using antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiving l-asparaginase for acute lymphoblastic leukemia - Results of the PARKAA study. Thrombosis and Haemostasis 2003 Aug;90(2):235-44.


16. 17.

5

18. 19.

10

20. 21. 22.

15 23.

Krafte-Jacobs B, Sivit CJ, Mejia R, Pollack MM. Catheter-related thrombosis in critically ill children: comparison of catheters with and without heparin bonding. J Pediatr 1995 Jan;126(1):50-4. Pierce CM, Wade A, Mok Q. Heparin-bonded central venous lines reduce thrombotic and infective complications in critically ill children. Intensive Care Med 2000 Jul;26(7):967-72. Talbott GA, Winters WD, Bratton SL, O'Rourke PP. A prospective study of femoral catheter-related thrombosis in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1995 Mar;149(3):288-91. Worly JM, Fortenberry JD, Hansen I, Chambliss CR, Stockwell J. Deep venous thrombosis in children with diabetic ketoacidosis and femoral central venous catheters. Pediatrics 2004 Jan;113(1 Pt 1):e57-e60. Nowak-Göttl U, von Kries R, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997 May;76(3):F163-F167. Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995 Nov;96(5 Pt 1):939-43. van Ommen CH, Heijboer H, Buller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001 Nov;139(5):676-81. Azu MC, McCormack JE, Scriven RJ, Brebbia JS, Shapiro MJ, Lee TK. Venous thromboembolic events in pediatric trauma patients: Is prophylaxis necessary? Journal of Trauma-Injury Infection and Critical Care 2005 Dec;59(6):1345-9.

20 8.7

25

30

35

40

45

preventie van veneuze tromboembolie (VTE) in de zwangerschap en het kraambed, de gynaecologie en de fertiliteit

Preventie veneuze tromboemboliën in de zwangerschap en het kraambed Fatale longemboliën zijn een belangrijke oorzaak van maternale sterfte in de westerse wereld. Dit percentage kan gereduceerd worden door bij zwangere vrouwen met een klinische verdenking op PE (longembolie) of DVT (diepe veneuze trombose) de diagnose aan te tonen en lege artis te behandelen. Daarnaast kan gerichte profylaxe van VTE bij vrouwen met een aanzienlijk risico de maternale sterfte en morbiditeit als gevolg van deze aandoening verminderen. De incidentie van VTE in de zwangerschap wordt geschat op 0,5 tot 1 per 1000 zwangerschappen(1), en is ongeveer 5-voudig verhoogd vergeleken met niet-zwangere vrouwen van dezelfde leeftijd(2). Het VTE risico is in elk trimester even hoog; ongeveer 90% van de veneuze tromboses komt in het linker been voor(3). Postpartum is er een hoger risico, van ongeveer 1-2 per 1000, het hoogst na een secundaire sectio caesarea(4). Welke zwangere vrouwen hebben een verhoogd risico op VTE tijdens de zwangerschap en het kraambed? 1. Draagsters van een trombofilie defect zonder VTE in de voorgeschiedenis Trombofilie is een term die gebruikt wordt om een neiging tot veneuze tromboembolie te omschrijven. Er zijn inmiddels vele erfelijke en verworven variaties en afwijkingen in de bloedstolling (trombofilie defecten) beschreven die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op met name een eerste episode van VTE (tabel 1)(5)..Draagsters van een trombofilie defect hebben een verhoogd risico op VTE tijdens de zwangerschap en het kraambed, ook indien zij nooit een VTE doormaakten. De absolute risico’s van VTE Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

291

gerelateerd aan zwangerschap en kraambed worden samengevat in Tabel 3. Ongeveer 75% van het geschatte totale risico komt voor rekening van het kraambed, in de meeste studies gedefinieerd als 6 weken postpartum. Het is belangrijk om de reden van testen te kennen(6); bij het inschatten van het risico is met name een belaste familiegeschiedenis voor VTE van belang (tabel 3).

5 2.

Vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE, al dan niet met een trombofilie defect Sommige trombofilie defecten zijn geassocieerd met een significant verhoogd risico op recidief VTE (tabel 2)(5). Een voorgeschiedenis van VTE is een belangrijke risicofactor voor het krijgen van een recidief. Het risico op recidief VTE tijdens de zwangerschap zonder tromboseprofylaxe bedroeg 2.4% (95%BI 0.2-6.9%) bij 125 vrouwen met een voorgeschiedenis van een eenmalige episode van VTE zonder bekende trombofilie bij inclusie in de studie(7). In eerdere studies varieerde deze incidentie van 0 tot 13%(8). In een methodologisch goede prospectieve studie bleek bij subgroep analyse van 95 vrouwen die later alsnog trombofilie testen ondergingen, het risico 0% (95%BI 0.0-8.0%) te bedragen bij hen die een uitlokkend moment hadden ten tijde van hun eerste VTE. Bij vrouwen met een trombofilie defect en/of een idiopathische (spontane) eerste VTE(7), bedroeg het risico tijdens de zwangerschap 5.9% (95%BI 1.2-16%). Interessant genoeg was het uitlokkende moment van de eerste VTE zwangerschap of kraambed bij 31 vrouwen. Geen van deze vrouwen kreeg een recidief tijdens de volgende zwangerschap zonder antepartum tromboseprofylaxe. Postpartum bedroeg het risico op VTE ondanks geplande routinematige profylaxe met warfarine 2.4%, steeds optredend terwijl de geplande antistolling was gestopt of onderbroken. In een grote retrospectieve studie was het cumulatieve risico op recidief tijdens de zwangerschap wat hoger (6.2%, 95%BI 1.6-10.6)(9). In deze studie werd een relatief groot aantal zwangerschappen die voortijdig eindigden in een miskraam geanalyseerd. Bovendien waren vrouwen met een bekende trombofilie niet uitgesloten. Het overgrote deel van de vrouwen had een pil-gerelateerde VTE in de voorgeschiedenis. Er was geen prognoseverschil tussen vrouwen met een idiopathische of een uitgelokte eerste VTE episode; postpartum bedroeg het risico op VTE zonder tromboseprofylaxe 5.3%, terwijl met tromboseprofylaxe met lage dosis heparine of LMWH het risico op postpartum VTE 5.7% was.

3.

Vrouwen met een belaste familiegeschiedenis voor VTE Een sterk belaste familiegeschiedenis met tenminste 1 symptomatisch eerstegraads familielid is een risicofactor voor VTE(10), ook indien geen trombofiliedefect bij het familielid met VTE kan worden aangetoond. Het relatieve risico op VTE tijdens de zwangerschap bedroeg in een groot patient-controle onderzoek 8.5 (95%BI 3.2-21.9). In een grote populatiestudie onder zwangere vrouwen bleek een positieve familiegeschiedenis (1e graads) voor VTE het risico 3.7 (0.4-32.1)-voudig te verhogen, en bleek het absolute risico op een zwangerschapsgerelateerde VTE 0.8% te bedragen (1/126)(11). De absolute risico’s van VTE gerelateerd aan zwangerschap en kraambed bij een positieve familieanamnese worden samengevat in tabel 3.

10

15

20

25

30

35

40

292


5

10

15

4. Overige risicofactoren voor VTE tijdens de zwangerschap Een voorgeschiedenis van oppervlakkige tromboflebitis is een risicofactor voor het krijgen van VTE tijdens de zwangerschap (odds ratio 3.7 (95%BI 1.2-11.1)(10). Het is aannemelijk dat aanwezigheid van bij herhaling vastgestelde antifosfolipiden antistoffen (lupus anticoagulans en /of anticardiolipine antistoffen) bij patiënten met zwangerschapsgerelateerde complicaties (herhaalde miskramen, ernstige foetale groeivertraging, foetale sterfte) (antifosfolipidensyndroom) een risicofactor is voor het krijgen van VTE tijdens of na de zwangerschap, hoewel geen schattingen aanwezig zijn van het risico(8). Obesitas is een risicofactor voor VTE, en geeft vanaf een body mass index van tenminste 29.0 kg/m2 een 2 tot 3-voudig verhoogd risico op longembolie en diepe veneuze trombose(12,13). De impact van obesitas was het grootst in de jongere (jonger dan 40 jaar) patienten (RR 5.2). Het is onbekend of er een interactie bestaat tussen obesitas en zwangerschap, of dat de risicostijgingen eenvoudig additief zijn. 5.

Overige risicofactoren voor VTE tijdens kraambed Het risico op VTE na sectio caesarea en speciaal na een spoed sectio is hoger dan na vaginale bevalling(8).

20

25

30

35

40

Dosering en aard van anticoagulantia ter preventie van VTE tijdens de zwangerschap en post partum Er zijn nauwelijks gecontroleerde interventiestudies voorhanden bij vrouwen met een verhoogd risico op VTE tijdens de zwangerschap. De onderzoeken die zijn verricht zijn te klein om klinisch relevante uitkomsten te beoordelen(14). In vele observationele studies worden verschillende doseringen LMWH gebruikt, die variëren van profylactische eenmaal daagse dosering tot doses LMWH gericht op een topspiegel anti-X-a van 0.2 tot 0.6 U/mL(8). Deze studies rapporteerden lage recidief risico’s, waarbij het recidief risico zonder profylaxe grotendeels onbekend is. Het gebrek aan evidence geldt ook voor de optimale dosering en aard van anticoagulantia in de post partum periode. Bij vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE werd in de eerdergenoemde retrospectieve studie van Pabinger een even hoog risico op recidief VTE post partum gevonden indien een lage dosis LMWH werd gebruikt, ten opzichte van geen profylaxe(9). Gebruik van vitamine K antagonisten in het kraambed werd eveneens geregeld gecompliceerd door een recidief VTE, maar hierbij was altijd sprake van onderbreken van de medicatie in verband met medische redenen(7). Voor aspirine als tromboseprofylaxe is in de zwangerschap geen plaats(15). Gebruik van anticoagulantia peripartum Tijdens gebruik van hogere doses LMWH is er een verhoogd risico op peripartaal bloedverlies. Er bestaat geen evidence over de optimale peripartum strategie, zodat aanbevelingen hierover gebaseerd zijn op ervaringen van deskundigen. Hierbij dient uiteraard het bloedingsrisico te worden ingeschat van eventuele ingrepen en het verloop van de partus, en afgewogen te Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

293

worden tegen de risico's van onderbreking. Deze laatste zijn mede afhankelijk van de indicatie voor de tromboseprofylaxe.

5

10

15

20

25

30

35

Effecten van heparines op de moeder Het risico op ernstig bloedverlies tijdens het gebruik van heparine was 2%, even hoog als bij niet-zwangeren die met anticoagulantia worden behandeld. Uit diverse cohort studies lijkt het risico op bloedingen door LMWH tijdens de zwangerschap laag(8). Huidreacties (jeuk, pijn, infiltraatvorming) tijdens het gebruik van LMWH (dat subcutaan wordt gegeven) komen bij zwangeren frequent voor. Een Nederlandse cohortstudie rapporteerde een incidentie van 29% bij vrouwen die voornamelijk met therapeutische doseringen LMWH werden behandeld(16). In andere studies bij zwangere vrouwen wordt de incidentie van huidreacties veel lager geschat(17). Heparine-geinduceerde-thrombocytopenie (HIT), een zeldzame bijwerking door antistofvorming tegen een complex van heparine of LMWH met PF4 (plaatjesfactor 4) die gepaard kan gaan met zowel arteriële als veneuze trombose, kan optreden bij langdurig gebruik van heparines. Het risico op HIT is hoger bij ongefractioneerde heparine dan bij LMWH. De incidentie bij zwangere vrouwen die worden behandeld met LMWH wordt geschat op minder dan 0,1%(6). De kans op HIT bij zwangeren die worden behandeld met LMWH en die in het verleden zijn blootgesteld aan ongefractioneerde heparine is iets hoger (geschat tussen 0.1-1%). Osteoporose is beschreven bij langdurig gebruik van ongefractioneerde heparine; het risico op vertebrale fracturen wordt geschat op 2 tot 3%. LMWH heeft een aanzienlijk lager risico op osteoporose dan heparine. Bij een vergelijkende studie tussen dalteparine en ongefractioneerde heparine, verschilde de botdensiteit niet tussen de zwangeren die met dalteparine waren behandeld en de gezonde zwangeren, terwijl de botdichtheid bij ongefractioneerde heparine wel significant was afgenomen(8). Effecten van anticoagulantia op het (ongeboren) kind De twee potentiële foetale complicaties van anticoagulantia therapie door de zwangere vrouw zijn teratogeniciteit en bloedingen. UFH en LMWH passeren de placenta niet, dus zijn teratogene of foetale complicaties uitgesloten. Een uteroplacentaire bloeding kan theoretisch wel optreden. Coumarinederivaten passeren de placenta en kunnen een typische embryopathie veroorzaken (coumarine embryopathie). Deze treedt vrijwel zeker uitsluitend op bij blootstelling tussen de 6e en 9e week van de zwangerschap en bestaat uit neus hypoplasie en botafwijkingen(8). Het gebruik van coumarine in de rest van de zwangerschap is waarschijnlijk veilig, hoewel recent in het Nederlandse LEPEC onderzoek werd gevonden dat blootstelling aan coumarine tijdens de zwangerschap een vermindering van de intelligentie en “toegenomen onrust” kan geven bij kinderen in de lagere schooltijd, ook na blootstelling buiten het eerste trimester(19). CZS afwijkingen zijn zelden beschreven. Coumarinederivaten kunnen ook bij de foetus bloedingen veroorzaken.

40

294


5

10

Effecten van aspirine tijdens zwangerschap voor moeder en kind Potentiële complicaties van aspirine zijn bloedingen zowel bij de neonaat als bij de moeder. De veiligheid van het gebruik in het 1e trimester is aannemelijk(20;21). In het 2e en 3e trimester is een lage dosis (60-150 mg) veilig gebleken en effectief ter verbetering van de zwangerschapsuitkomst bij vrouwen met preëclampsie in de voorgeschiedenis(8;22). Anticoagulantia bij vrouwen die borstvoeding geven Heparine, coumarinederivaten en LMWH worden niet uitgescheiden in de borstvoeding. Borstvoeding kan derhalve tijdens gebruik van deze middelen veilig gegeven worden(8). Hoewel aspirine in extreem hoge dosering wordt uitgescheiden in de moedermelk, kan bij gebruik van therapeutische doses borstvoeding gegeven worden (ref Farmacotherapeutisch Kompas). Aanbevelingen Bij asymptomatische draagsters van trombofilie wordt in de zwangerschap géén tromboseprofylaxe geadviseerd. Dit is afhankelijk van het ingeschatte risico op basis van soort defect of combinatie van defecten en de (familie)geschiedenis voor VTE en de wens van de patiënte (graad 2C). Defecten met een relatief hoog risico zijn: deficiënties van antitrombine, proteïne C en proteïne S, gecombineerde heterozygotie voor factor V Leiden en de protrombine mutatie en homozygotie voor de factor V Leiden of protrombine mutatie. Gedurende 6 weken post partum kan tromboseprofylaxe worden overwogen. Dit is afhankelijk van het ingeschatte risico (tabel 3) op basis van soort defect of combinatie van defecten en de (familie)geschiedenis m.b.t. VTE, als de wens van de patiënte (graad 2C) Aan patiënten met een eenmalige episode van VTE in de voorgeschiedenis geassocieerd met een tijdelijke risicofactor wordt in de zwangerschap geen tromboseprofylaxe geadviseerd. Gedurende 6 weken post partum wordt wel tromboseprofylaxe geadviseerd (graad 1C). Indien de eerste VTE tijdens de zwangerschap optrad, of oestrogeen gerelateerd was of indien additionele risicofactoren aanwezig zijn (bijvoorbeeld obesitas) kan profylaxe in de zwangerschap worden overwogen (graad 2C).

15 Bij patiënten met een eenmalige idiopathische periode van VTE die niet meer behandeld worden met anticoagulantia kan tromboseprofylaxe worden overwogen tijdens de gehele zwangerschap of een afwachtend beleid met laagdrempelige objectieve diagnostiek bij klachten die passen bij VTE. Dit kan afhangen van de wens van patiënte (graad 2C). Gedurende 6 weken post partum kan tromboseprofylaxe met intermediaire of hoge dosis LMWH of vitamine K antagonisten worden overwogen met streef INR 2.5 (2.0-3.0) (graad 2C).


295

Bij patiënten met een eenmalige episode van VTE en trombofilie of met sterk belaste familieanamnese die niet meer behandeld worden met anticoagulantia, kan in de zwangerschap tromboseprofylaxe met LMWH worden overwogen (graad 2C). Gedurende 6 weken post partum kan tromboseprofylaxe met intermediaire of hoge dosis LMWH of vitamine K antagonisten worden overwogen met streef INR 2.5 (2.0-3.0) (graad 2C). Bij patiënten met 2 of meer VTE in de voorgeschiedenis en/of vrouwen die langdurig anticoagulantia gebruiken, kan gedurende de gehele zwangerschap therapeutische dosering LMWH worden overwogen (graad 2C). Postpartum kan worden overgegaan naar vitamine K antagonisten; de LMWH kan worden gestaakt indien de INR gedurende 2 achtereenvolgende dagen boven de 2.0 is geweest. Geadviseerd wordt LMWH te onderbreken zodra de partus zich aandient, teneinde het risico op bloedingcomplicaties rondom de partus te verminderen. LMWH kan de dag van de bevalling zelf worden herstart, indien het bloedingrisico acceptabel wordt geacht op basis van het verloop van de bevalling. Gebruik van epiduraal of spinaal anesthesie: bij een profylactische dosering LMWH is er geen bezwaar tegen epiduraal of spinaal anesthesie. LMWH in therapeutische dosering vormen een contra-indicatie voor epidurale of spinale anesthesie en vergen een tijdsinterval van minimaal 24 uur tussen de laatste toediening van LMWH en de punctie. Het tijdsinterval tussen de punctie en de volgende toediening van LMWH in therapeutische dosering is 24 uur (zie veneuze tromboseprofylaxe en neuraxisblokkade) (graad 1C). Bij Alle patiënten met eerdere DVT, zowel in de zwangerschap als post partum, kan worden overwogen om elastische kousen voor te schrijven (graad 2C). 5

10

15

Trombofilie en zwangerschapscomplicaties Er is een associatie tussen een belaste obstetrische voorgeschiedenis (intra-uteriene vruchtdood, ernstige intra-uteriene groeivertraging, herhaalde miskramen, vroege preëclampsie) en diverse trombofilie-factoren zoals het lupus anticoagulans, positieve anticardiolipine antistoffen (antifosfolipiden syndroom), APC resistentie, factor V Leiden en factor II mutatie (8;23). Er is geen bewijs dat anticoagulante behandeling (heparine, LMWH) tijdens de zwangerschap de zwangerschapsuitkomst verbetert(8;24). Er lopen thans diverse onderzoeken naar het nut en de veiligheid hiervan. Een lage dosis aspirine gedurende het 2e en 3e trimester van de zwangerschap bij vrouwen met een voorgeschiedenis van preëclampsie is effectief gebleken ter verbetering van de zwangerschapsuitkomst(8;22). Het gebruik van multivitamines die foliumzuur bevatten lijkt de kans op ernstige intra-uteriene groeivertraging bij vrouwen met hyperhomocysteïnemie te verkleinen(8).

296


5

10

15

Bij meer dan de helft van de paren met herhaalde miskramen kan geen oorzaak worden aangetoond. Verworven en erfelijke risicofactoren voor veneuze trombose, trombofilie genoemd, vormen een etiologische factor bij een klein deel van de vrouwen met herhaalde miskramen. Voor het antifosfolipidensyndroom (APS) is op basis van één valide gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat een behandeling met een lage dosis aspirine en ongefractioneerde heparine de uitkomst van een volgende zwangerschap verbetert(25), terwijl het effect van LMWH in andere studies niet kon worden aangetoond(26;27). Voor de diagnose APS is de aanwezigheid vereist van tenminste één klinisch verschijnsel ( trombose, herhaalde miskramen of intra-uteriene vruchtdood) en het bij herhaling (interval minstens 12 weken) aanwezig zijn van lupus anticoagulans (LAC) en/of matig tot hoge spiegels anticardiolipineantistoffen (ACA’s) of ß2-glycoproteine-antistoffen(28). De NVOG-richtlijn beveelt aan om vrouwen met het antifosfolipiden syndroom met herhaalde miskramen / vruchtdood in de obstetrische voorgeschiedenis te behandelen met lage dosis aspirine in combinatie met een lage dosis LMWH. Daarentegen staat niet vast dat een deze behandeling bij vrouwen met herhaalde miskramen en erfelijke trombofilie factoren leidt tot een gunstig effect in een volgende zwangerschap(29). Aanbevelingen Vrouwen met een ernstige, vroege preëclampsie in de voorgeschiedenis, onafhankelijk van het hebben van trombofilie of antifosfolipidensyndroom wordt een lage dosis aspirine aanbevolen ter verbetering van de zwangerschapsuitkomst (graad 1C). Bij vrouwen met herhaalde miskramen (tenminste 3) in de voorgeschiedenis en vrouwen met ernstige preëclampsie, groeivertraging of IUVD in de voorgeschiedenis, kan worden overwogen te testen op LAC, ACA’s en ß2-glycoproteine-antistoffen (graad 2C). Indien een van deze testen positief is dient dit met een tussenpoos van tenminste 12 weken herhaald te worden om de diagnose antifosfolipidensyndroom te stellen. Bij vrouwen met homozygote MTHFR mutatie met sterk verhoogde homocysteine spiegels kan worden overwogen foliumzuur te geven voor de conceptie, of hiermee te starten indien zij al zwanger zijn, ter verbetering van de zwangerschapsuitkomst (graad 2C). Bij zwangeren met het antifosfolipidensyndroom en een voorgeschiedenis van tenminste 3 vroege zwangerschapsverliezen kan een lage dosis aspirine en profylactische dosering LMWH overwogen worden ter verbetering van de zwangerschapsuitkomst (graad 2B).

20

25

Preventie veneuze tromboemboliën in de gynaecologie Het soort en de duur van de operatie beïnvloeden het risico op VTE. Additionele factoren die het risico op VTE beïnvloeden zijn: traditionele risicofactoren zoals een maligniteit eerdere VTE, adipositas, varices en het gebruik van oestrogenen. Oudere leeftijd > 40 jaar is een onafhankelijke risicofactor. Er is een lager VTE risico bij spinaal/epiduraal anesthesie dan bij algehele narcose indien geen profylaxe wordt gegeven(15).


297

Aanbevelingen Bij patiënten die een kleine ( < 30 min) procedure ondergaan voor benigne reden worden geen aanvullende maatregelen geadviseerd, behoudens snel mobiliseren (graad 1C+). Bij patiënten die een laparoscopische ingreep ondergaan met additionele risicofactoren wordt profylaxe met LMWH geadviseerd (graad 1C). Bij patiënten die een grote gynaecologische ingreep ondergaan wordt geadviseerd altijd trombose profylaxe te geven (graad 1A). Bij patiënten die een grote gynaecologische ingreep ondergaan door maligniteit - alsmede patiënten die een grote ingreep ondergaan voor benigne reden - met additionele VTE risicofactoren, wordt trombose profylaxe (graad 1A) of hogere dosis geadviseerd. Bij patiënten die een grote gynaecologische ingreep ondergaan wordt profylaxe tot ontslag geadviseerd (graad 1C). Bij patiënten met verhoogd risico door additionele risicofactoren, patiënten met grote kankerchirurgie: kan worden overwogen om profylaxe 4-6 weken na ontslag te continueren (graad 2C).

5

Preventie veneuze tromboembolie bij fertiliteitsbevorderende behandelingen De absolute incidentie van VTE tijdens ovulatie inductie is onbekend. Hoewel in de literatuur een aantal case reports is beschreven, wordt dit niet voldoende geacht om routinematig VTE profylaxe te geven bij ovulatie inductie(30). Aanbevelingen Tromboseprofylaxe is uitsluitend geïndiceerd bij patiënten die al antistolling gebruiken: Bij zwangerschapswens dient gebruik van fenprocoumon te worden omgezet in acenocoumarol. Conceptie kan plaatsvinden onder gebruik van acenocoumarol. Direct bij vaststelling van zwangerschap dient de acenocoumarol (Sintrom mitis®) te worden gestopt en dient vitamine K te worden toegediend. Tevens dient gestart te worden met therapeutische dosis LMWH (graad 1C). Patiënten met DVT in voorgeschiedenis die geen anticoagulantia meer gebruiken: overweeg om gedurende de ovulatie inductie profylaxe met lage dosis LMWH te geven (graad 2C). Asymptomatische patiënten met erfelijke trombofilie, met name die defecten met een relatief hoog risico (antitrombine proteïne C of proteïne S deficiëntie, dubbel heterozygoten of homozygoten: overweeg om gedurende de ovulatie inductie profylaxe met lage dosis LMWH te geven (graad 2C).

10

298


Tabel 1. Geschat relatief risico op een eerste episode van VTE bij personen met een trombofilie factor vergeleken met personen zonder deze defecten# (5) Trombofilie factor Antithrombine deficientie Protein C deficientie

5

Geschat relatief risico 8 - 10 7-10 8-10

Protein S deficientie Factor V Leiden/APC resistentie, heterozygoot 3-7 Factor V Leiden, homozygoot 14* - 80 Prothrombine 20210A mutatie, heterozygoot 3 Prothrombine 20210A mutatie, homozygoot onbekend Gecombineerd factor V Leiden en protrombine 20210A ca 7* mutatie Verhoogd FVIII:c (dosis-afhankelijk) 2 - 11 Milde hyperhomocysteinemie 2.5 - 2.6 (nuchter – na methionine belasting) anticardiolipine antistoffen 1.6 - 3.2 (totaal – hoge titers) Lupus anticoagulans 11 Verhoogd FIX:c 2-3 Verhoogd FXI:c (>90th percentile) 2 # verkregen uit familie en patiënt-controle onderzoeken * OR tov alleen factor V Leiden dragers, 3,9 (1.7-8.8) (homozygoot FVL) en 1.5 mutatie)(36)

Referenties (31;32;32) (31;32;32) (31;32;32) (33;33;34) (35)(36) (37) (36) (38;39;39) (40) (41;42) (41;42) (43) (44) (0.5-4.3) (protrombine

Tabel 2. Geschat relatief risico op een recidief episode van VTE bij personen met een trombofilie factor vergeleken met personen met een eerdere VTE zonder deze defecten# (5)

10

Trombofilie factor Antithrombine, proteine C, of proteine S deficientie Factor V Leiden mutatie

geschatte odd’s ratio 2.5 1.4*

Prothrombin 20210A mutatie Verhoogde spiegels FVIII:c Mild hyperhomocysteinemie Anticardiolipine antilstoffen # verkregen uit familie en patiënt-controle onderzoeken * gepooled met Mantel-Haenszel methode

1.4* 6 - 11 2.6 - 3.1 2 -9


Referenties (45-47;47;48) (49;50;50;51;5155) (49;50;56-58) (39;59;59;60;60) (61;62;62) (63;64;64;65;65)

299

Tabel 3. Geschatte absolute incidentie van VTE tijdens zwangerschap en kraambed zonder tromboseprofylaxe bij asymptomatische vrouwen zonder voorgeschiedenis van VTE (incidentie per zwangerschap) waarom verwijnt de regell gezonde populatie bij FII mutatie en volgenden? Trombofilie defect onbekend Gezonde populatie

Incidentie tijdens zwangerschap (%) 0,01-0,1

de

Postpartum (%) 0,06-0,16 0,11-1,8 postpartum na sectio caesaria geen gegevens

Met belaste familie anamnese voor VTE geen gegevens factor V Leiden heterozygoot Gezonde populatie geen gegevens geen gegevens Met belaste familie anamnese voor VTE 0,4-0,8 1,7 factor V Leiden homozygoot Gezonde populatie geen gegevens geen gegevens Met belaste familie anamnese voor VTE 4,3-8,3 0,0-11,8 prothrombine 20210A mutatie Met belaste familie anamnese voor VTE 0,5 1,9 antitrombine deficientie Met belaste familie anamnese voor VTE 3,0-14,0 0,0-28,2 proteine C deficientie Met belaste familie anamnese voor VTE 1,7-4,1 0,0-17,7 proteine S deficientie Met belaste familie anamnese voor VTE 0,0 6,6-17,2 combinatie heterozygote factor V Leiden en protrombine mutatie Met belaste familie anamnese voor VTE 0,0 4,0-7,1 verhoogd FVIII:c (>150%) Met belaste familie anamnese voor VTE 0,3 1,0 Milde hyperhomocysteinemie Met belaste familie anamnese voor VTE 0,0 0,5 Antifosfolipiden syndroom geen gegevens geen gegevens Verhoogd FIX:c, FXI:c, geen gegevens geen gegevens * wordt alleen vermeld indien gegevens per zwangerschap en postpartum apart niet voorhanden zijn.

300

Zwangerschap + postpartum* (%)

Referenties (66-68)

0,79

(11)

1,1

(11) (34;69;70)

0,0

(11) (70-73) (69;74) (75;76) (75;76) (75;76) (70;73) (77) (78)

geen gegevens geen gegevens


Tabel 4. Geschatte absolute incidentie van VTE tijdens zwangerschap en kraambed bij vrouwen met VTE in VG al dan met trombofilie Referentie

Trombofilie defect

Studie-opzet cohortgrootte

en

incidentie per zwangerschap(%) [95% BI] 2,40 tijdens de zwangerschap [0,82-6,82] 2,46 postpartum [0,84-6,98]

onderzochte uitkomst

Setting

Opmerkingen

Brill-Edwards 2000(7)

geen trombofilie n=100; diverse trombofilie n=25

prospectief cohort n=125; wel profylaxe postpartum

objectief bevestigde recidief VTE

*bekende trombofilie geexcludeerd; later 96 vrouwen getest wv 25 alsnog trombofilie

subgroep analyse van prospectief cohort n=25; wel profylaxe postpartum

8,00 tijdens zwangerschap [2,22-24,97] 8,70 postpartum [2,42-26,80]

de


retrospectief cohort n=23; n zwangerschappen= 28; geen data over profylaxe postpartum

21,43 tijdens zwangerschap [10,21-39,54]

de


vrouwen met 1 VTE in de VG en < 20 weken zwanger; internationaal multicenter onderzoek 1994-1998 vrouwen met 1 VTE in de VG en < 20 weken zwanger; internationaal multicenter onderzoek 1994-1998 vrouwelijke patiënten en familieleden met erfelijke trombofilie en tenminste 1 episode van VTE en daaropvolgende zwangerschap in Italie 1990-2000

Brill-Edwards 2000(7)

diverse w.o. combinaties*

Simioni 2001(79)

diverse w.o. homozygoot factor V Leiden

de


vrouwen met VG van VTE bekend in trombose verwijskliniek voor analyse trombofilie in Oostenrijk 1985-1998

inclusief afgebroken zwangerschappen, miskramen en IUVD *n=75 zwangerschappen eindigend in levendgeborene zonder pp profylaxe

4,55 postpartum [0,81-21,80]

Pabinger 2005(9)

diverse (62%/101 geteste vrouwen tenminste defect)

retrospectief cohort n=109; n zwangerschappen=197 1

4,06 tijdens zwangerschap [2,07-7,81] 6,67 postpartum [2,88-14,68]


*bekende trombofilie geexcludeerd; later 95 vrouwen getest wv 25 alsnog trombofilie

301

Literatuur 1.

5

2.

3.

10

4. 5. 6.

15 7.

20

8.

9.

25 10.

11.

30 12.

13.

35 14. 15.

40 16. 17.

45

18.

302

de Boer K, Buller HR, ten Cate JW, Weenink GH, Treffers PE. Diep veneuze trombose in de zwangerschap: diagnostiek, behandeling en preventie. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134(28):1349-52. Melis F, Vandenbrouke JP, Buller HR, Colly LP, Bloemenkamp KW. Estimates of risk of venous thrombosis during pregnancy and puerperium are not influenced by diagnostic suspicion and referral basis. Am J Obstet Gynecol 2004 Sep;191(3):825-9. Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF, Bona R, Prandoni P, Buller, et al. Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost 1992;67(5):519-20. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999 Apr 10;353(9160):1258-65. Weitz JI, Middeldorp S, Geerts W, Heit JA. Thrombophilia and new anticoagulant drugs. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2004;2004:424-38. Lensen RPM, Rosendaal FR, Koster T, Allaart CF, Deronde H, Vandenbroucke JP, et al. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor V Leiden and protein C deficiency due to selection of patients. Blood 1996;88(11):4205-8. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C, et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Eng J Med 2000 Nov;343(20):1439-44. Bates S, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126(Suppl):627S-44S. Pabinger I, Grafenhofer H, Kaider A, Kyrle PA, Quehenberger P, Mannhalter C, et al. Risk of pregnancy-associated recurrent venous thromboembolism in women with a history of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2005 May;3(5):949-54. Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost 2003 Aug;1(8):1724-9. Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaal K, Grennert L, Luterkort M, Dahlback B. Activated protein C resistance (FV:Q506) and pregnancy. Thromb Haemost 1999 Apr;81(4):532-7. Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, et al. A prospective study of risk factors for pulmonary embolism in women. JAMA 1997 Feb 26;277(8):642-5. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Am J Med 2005 Sep;118(9):978-80. Gates S, Brocklehurst P, Davis LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD001689. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):338S-400S. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, van der Meer J, Buller HR. High rate of skin complications due to low-molecular-weight heparins in pregnant women. J Thromb Haemost 2003 Apr;1(4):859-61. Sanson BJ, Lensing AWA, Prins MH, Ginsberg JS, Barkagan ZS, Lavenne E, et al. Safety of lowmolecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999;81:668-72. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 Sep;126(3 Suppl):311S-37S.


19.

20.

5 21.

10

22. 23. 24.

15 25.

20

26 27.

25

28.

29.

30

30. 31.

35

32.

33.

40 34.

35.

45

Wesseling J, van DD, Smrkovsky M, van d, V, Geven-Boere LM, Sauer PJ, et al. Neurological outcome in school-age children after in utero exposure to coumarins. Early Hum Dev 2001 Jul;63(2):83-95. Kozer E, Nikfar S, Costei A, Boskovic R, Nulman I, Koren G. Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2002 Dec;187(6):1623-30. Norgard B, Puho E, Czeizel AE, Skriver MV, Sorensen HT. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: A population-based case-control study. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005 Mar;192(3):922-3. Duley L, Henderson-Smart DJ, Knight M, King JF. Antiplatelet agents for preventing and treating pre-eclampsia (Cochrane Review). The Cochrane Library 2003;(4). Pabinger I, Vormittag R. Thrombophilia and pregnancy outcomes. J Thromb Haemost 2005 Aug;3(8):1603-10. DiNisio M, Peters LW, Middeldorp S. Anticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in women without antiphospholipid syndrome. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;(2). Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies) [see comments]. BMJ 1997 Jan 25;314(7076):253-7. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstetrics & Gynecology 2002 Sep;100(3):408-13. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;(2). MIYAKIS S, Lockshin MD, ATSUMI T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006;4(2):295-306. Middeldorp S, Goddijn M. Recurrent miscarriage and thrombophilia [Herhaalde miskramen en trombofilie]. Ned Tijdschr Geneeskd 2006 Jan 28;150(4):189-93. Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP. Thrombophilias and gynaecology. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 2003 Jun;17(3):509-28. Martinelli I, Mannucci PM, De Stefano V, Taioli E, Rossi V, Crosti F, et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families. Blood 1998 Oct 1;92(7):2353-8. Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Tormene D, Friederich PW, Girolami B, et al. The incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost 1999 Feb;81(2):198-202. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Briet E, Vandenbroucke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993;342(8886-8887):1503-6. Middeldorp S, Henkens CMA, Koopman MMW, van Pampus ECM, van der Meer J, Hamulyak K, et al. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Int Med 1998 Jan;128(1):15-20. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995;85(6):1504-8.


303

36.

37.

5 38.

10

39.

40.

15

41.

42.

20 43. 44.

25

45.

46.

30 47.

48.

35 49. 50.

40 51

45

52

304

Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ, Koopman MMW, van Pampus ECM, Hamulyak K, et al. Risk of venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a concomitant inherited thrombophilic defect. Blood Coagul Fibrinolysis 2001 Dec;12(8):713-20. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3'untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88(10):3698-703. Koster T, Blann AD, Briet E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis [see comments]. Lancet 1995;345(8943):152-5. Kraaijenhagen RA, in 't Anker PS, Koopman MMW, Reitsma PH, Prins MH, Buller HR. High plasma concentration of factor VIIIc: a major risk factor for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000 Jan;83(1):5-9. den Heijer M, Rosendaal FR, Blom HJ, Gerrits WB, Bos GM. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a meta-analysis. Thromb Haemost 1998 Dec;80:874-7. Wahl DG, Guillemin F, de Maistre E, Perret-Guillaume C, Lecompte T, Thibaut G. Meta-analysis of the risk of venous thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies without underlying autoimmune disease or previous thrombosis. Lupus 1998;7:15-22. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003 Mar 1;101(5):1827-32. van Hylckama Vlieg A, van der Linden IK, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000 Jun 15;95(12):3678-82. Meijers JCM, Tekelenburg W, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Eng J Med 2000 Mar 9;342:696-701. De Stefano V, Leone G, Mastrangelo S, Tripodi A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. Clinical manifestations and management of inherited thrombophilia: retrospective analysis and follow-up after diagnosis of 238 patients with congenital deficiency of antithrombin III, protein C, protein S. Thromb Haemost 1994;72(3):352-8. van den Belt AGM, Sanson BJ, Simioni P, Prandoni P, Buller HR, Girolami A, et al. Recurrence of venous thromboembolism in patients with familial thrombophilia. Arch Int Med 1997;157:2227-32. Margaglione M, D'Andrea G, Colaizzo D, Cappucci G, del Popolo A, Brancaccio V, et al. Coexistence of factor V Leiden and Factor II A20210 mutations and recurrent venous thromboembolism [see comments]. Thromb Haemost 1999 Dec;82(6):1583-7. van den Belt AGM, Prins MH, Huisman MV, Hirsh J. Familial Thrombophilia: A Review Analysis. Clin Appl Thromb Hemost 1996;2(4):227-36. Vink R, Kraaijenhagen RA, Levi M, Buller HR. Individualised duration of oral anticoagulant therapy for deep vein thrombosis based on a decision model. J Thromb Haemost 2003 Dec;1(12):2523-30. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003 Aug 16;362:523-6. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F, et al. Predictive value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003 Jul 22;108:313-8. Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, Scudeller A, Sardella C, Prins MH, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506/Gln mutation in the gene for factor V (Factor V Leiden). N Eng J Med 1997;336(6):399-403.


53 54.

5 55. 56.

10 57.

58.

15 59. 60.

20 61.

62.

25 63. 64.

30 65.

66.

35 67. 68.

40 69.

70.

45

Ridker PM, Miletich JP, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Lindpaintner K, Hennekens CH. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 1995;92(10):2800-2. Eichinger S, Weltermann A, Mannhalter C, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in heterozygous carriers of factor V Leiden and a first spontaneous venous thromboembolism. Arch Intern Med 2002 Nov 11;162:2357-60. Rintelen C, Pabinger I, Knobl P, Lechner K, Mannhalter C. Probability of recurrence of thrombosis in patients with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 1996;75(2):229-32. Eichinger S, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Mannhalter C, et al. The risk of early recurrent venous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in patients with the G20210A transition in the prothrombin gene. Thromb Haemost 1999 Jan;81:14-7. De Stefano V, Martinelli I, Mannucci PM, Paciaroni K, Rossi E, Chiusolo P. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of the G20210A prothrombin gene mutation. Br J Haematol 2001;113(3):630-5. Miles JS, Miletich JP, Goldhaber SZ, Hennekens CH, Ridker PM. G20210A mutation in the prothrombin gene and the risk of recurrent venous thromboembolism. Journal of the American College of Cardiology 2001 Jan;37(1):215-8. Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Eng J Med 2000;343(7):457-62. Legnani C, Cosmi B, Cini M, Frascaro M, Guazzaloca G, Palareti G. High plasma levels of factor VIII and risk of recurrence of venous thromboembolism. Br J Haematol 2004 Feb;124:504-10. den Heijer M, Blom HJ, Gerrits WB, Rosendaal FR, Haak HL, Wijermans, et al. Is hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? Lancet 1995;345(8954):882-5. Eichinger S, Stumpflen A, Hirschl M, Bialonczyk C, Herkner K, Stain M, et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998 Oct;80(4):566-9. Prandoni P, Simioni P, Girolami A. Antiphospholipid antibodies, recurrent thromboembolism, and intensity of warfarin anticoagulation. Thromb Haemost 1996 May;75:859. Rance A, Emmerich J, Fiessinger JN. Anticardiolipin antibodies and recurrent thromboembolism. Thromb Haemost 1997 Jan;77:221-2. Schulman S, Svenungsson E, Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Am J Med 1998;104(4):332-8. Bergqvist A, Bergqvist D, Hallbook T. Acute deep vein thrombosis (DVT) after cesarean section. Acta Obstet Gynecol Scand 1979;58(5):473-6. Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1983;62(3):239-43. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ, III. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year populationbased study. Ann Intern Med 2005 Nov 15;143(10):697-706. Martinelli I, Bucciarelli P, Margaglione M, De Stefano V, Castaman G, Mannucci PM. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both. Br J Haematol 2000 Dec;111(4):1223-9. Tormene D, Simioni P, Prandoni P, Luni S, Zerbinati P, Sartor D, et al. Factor V Leiden mutation and the risk of venous thromboembolism in pregnant women. Haematologica 2001 Dec;86:1305-9.


305

71.

72.

5 73.

10

74.

75.

15 76.

20

77.

78.

25 79.

Pabinger I, Nemes L, Rintelen C, Koder S, Lechner E, Loreth RM, et al. Pregnancy-associated risk for venous thromboembolism and pregnancy outcome in women homozygous for factor V Leiden. The Hematology Journal 2000 Jan;1(1):37-41. Middeldorp S, Libourel EJ, Hamulyak K, van der MJ, Buller HR. The risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women who are homozygous for factor V Leiden. Br J Haematol 2001 May;113(2):553-5. Martinelli I, Legnani C, Bucciarelli P, Grandone E, De Stefano V, Mannucci PM. Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia. Thromb Haemost 2001 Sep;86(3):800-3. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, van Pampus ECM, Koopman MMW, Hamulyak K, et al. Prothrombin 20210A mutation: a mild risk factor for venous thromboembolism but not for arterial thrombotic disease and pregnancy-related complications in a family study. Arch Int Med 2004 Sep 27;164(17):1932-7. Conard J, Horellou MH, van Dreden P, Lecompte T, Samama M. Thrombosis and pregnancy in congenital deficiencies in AT III, protein C or protein S: study of 78 women. Thromb Haemost 1990;63(2):319-20. Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P, Zanardi S, Huisman MV, Kindt I, et al. Frequency of pregnancy-related venous thromboembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann Int Med 1996;125:955-60. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Hamulyak K, van Pampus ECM, Koopman MMW, et al. Elevated levels of FVIII:c within families are associated with an increased risk for venous and arterial thrombosis. J Thromb Haemost 2005 Jan;3(1):79-84. Van de Poel MH, Coppens M, Middeldorp S, Hamulyak K, Veeger NJ, Prins MH, et al. Absolute Risk of Venous and Arterial Thromboembolism Associated with Mild Hyperhomocysteinemia. Results from a Retrospective Family Cohort Study. J Thromb Haemost 2005;3 (Suppl.1):P0481. Simioni P, Tormene D, Prandoni P, Girolami A. Pregnancy-related recurrent events in thrombophilic women with previous venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001 Sep;86:929.

30 8.8

35

40

45

De invloed van de keuze van hormonale anticonceptie op de incidentie van veneuze tromboembolie. Is primaire preventie zinvol?

Inleiding De toename van de kans op veneuze tromboembolie (VTE) door ‘de pil’, een anticonceptieve combinatie van oestrogeen en een progestageen, is bekend sinds 1961, zes jaar na de experimentele introductie in Puerto Rico. De dosering van het oestrogeen, de belangrijkste factor voor dit VTE-risico, werd al sterk teruggebracht, via 50, naar circa 30 mcg ethinylestradiol in de moderne 2e-generatie combinatiepillen. In de tachtiger jaren van de vorige eeuw werden 3e-generatiepillen geïntroduceerd in de hoop op minder arteriële complicaties; deze bevatten als progestativum desogestrel of gestodeen in plaats van het norethisteron of lynestrenol. (Voor nadere informatie over indeling 2e-3e generatie: http://www.cvzkompassen.nl/fk/). Het anticonceptie-effect wordt vooral bereikt door het progestageen als prikpil, subcutaan implantaat, minipil of progestageenhoudend spiraal zonder oestrogeenwordt toegepast. Oestrogeen dient vooral ter cycluscontrole.

306


5

10

15

20

Waar de 7de ACCP het risico van de anticonceptiepil slechts vernoemt en geen inhoudelijke onderbouwing geeft, levert de 2e NHG-Standaard Hormonale anticonceptie uit 1989, herzien in 2003, de wetenschappelijke onderlegger voor dit stuk. Doordat aan meer dan een miljoen Nederlandse vrouwen anticonceptie, meestal de combinatiepil, wordt voorgeschreven, vertalen geringe risicoverschillen zich in medische problemen, waarvan de omvang in dit artikel gekwantificeerd wordt. Risico op trombose Sinds het Britse “Committee on the Safety of Medicines” in 1995 waarschuwde over het hogere tromboserisico van pillen van de derde generatie, is er veel onderzoek en discussie geweest over de relatie van het soort progestageen op het risico voor trombose en over de oorzaak hiervan. In 2 meta-analyses van de vergelijkende cohort- en case-control-onderzoeken blijkt het relatieve risico van de 3e-generatiepil op VTE 1,7x verhoogd ten opzichte van de 2egeneratiepil, met een 95% betrouwbaarheidsinterval (1,4 - 2,0) en (1,3 - 2,1) (2,3). In de metaanalyse van Kemmeren(2) was er een subgroep met een lagere relatief risico 1,3 (1,0-1,7) in de door de industrie gesponsorde studies vergeleken met 2,3 (1,7-3,2) bij de niet door de industrie gesponsorde studies. Een dergelijk geringe verhoging lijkt relevant gezien de geringe heterogeniteit p=0.09 van de studies(3) en de plausibele biologische gegevens(4). Een gerandomiseerd, gekruist hemostase onderzoek laat zien dat naast verhoging van procoagulante factoren, vooral de remming van anticoagulante systemen belangrijk is: 3egeneratiepillen blijken een sterkere mate van verworven geactiveerde-proteïne-C(APC)resistentie dan 2e-generatiepillen te geven en tevens een duidelijke daling van proteine S(5). Blijkens gezaghebbende commentaren(6) en richtlijnen(7,8) lijkt bovengenoemde discussie inmiddels beslecht.

25

30

35

40

Kwantificering van het risico op trombose door de verschillend samengestelde pillen: 2e-generatie-, 3e-generatie-, en cyproteron/ethinylestradiolpillen. Gebruik van een 2e-generatie pil geeft een bijna 4-voudige verhoging van het relatieve risico (RR) op VTE, een 3e-generatiepil een 7-voudig en cyproteronpil een 14-voudige verhoging ten opzichte van géén combinatiepil. Het absolute risico (AR) op VTE zonder pilgebruik is bij gezonde vrouw in de geslachtsrijpe leeftijd circa 0,5-1 per 10.000 per jaar, met de 2e-generatie pil is dit circa 2 per 10.000 per jaar, met de 3e-generatiepil 3-4 per 10.000 per jaar(9) en bij de cyproteronpil circa 7 per 10.000 per jaar(10). Een internationale multicenter case-controle studie naar de invloed van de progestageenpil of -injectie op het risico voor VTE toont een kleine niet significante toename(11). Ook voor postmenopauzale hormoonsuppletie is duidelijk dat dit het risico op trombose verhoogt, alsmede het totale risico op arteriële vaatziekten, naast het al langer bekende risico voor met name borstkanker. Het gaat het bij deze hogere leeftijdcategorie om meer dan tien maal zo hoge absolute VTE-risico’s dan in de groep die anticonceptie gebruikt(12,13). Vooral bij starters is het RR van de 3e-generatie pil 3x (2,0-4,6) zo hoog als bij start van de 2e-generatiepil. Het AR bij starters is 6.6 per 10.000 vrouw jaar(3). Mogelijk komt dit door het extra effect van trombofilie. Bijvoorbeeld bij factor-V-Leiden-mutatie met de erfelijke APC-resistentie vormt de combinatie met de hogere mate van verworven APC-


307

resistentie door de 3e-generatiepil een sterkere vermindering van de gevoeligheid voor de stollingsremmende werking van het proteïne-C.

5

10

15

20

25

30

35

40

Hoeveel vrouwen gebruiken welke pillen? Van de 4,2 miljoen vrouwen in de leeftijd van 10-59 jaar gebruikt in Nederland 33% hormonale anticonceptie. In een Noord-Oost-Nederlands onderzoek over trends in de jaren 1994-2002 bleef dit percentage constant. In die jaren halveerde het aandeel van 3e-generatiepil van 46% naar 23 %, het aandeel van de cyproteron pil steeg echter van 5,8% naar 8,3%. De 3egeneratiepil werd hoofdzakelijk gebruikt door hen die dit al langer gebruikten en/of in mindere mate door degenen die dit startten. Zo was het percentage van 60% bij jonge starters naar 3,5% gezakt in de jaren van 1995 - 2002. Het aandeel van spiraal gebruik steeg van 1% naar bijna 3%; dat van progestagene depotpreparaten zoals de prikpil en etonogestrelimplantatiestaafje daalde naar ver beneden de 1%(14). Het gebruik van de levonorgestrel bevattende Mirena® spiraal neemt de laatste jaren snel toe: van circa 6.000 voorschriften per jaar in 2000 tot 16.000 in 2004, terwijl deze 5 jaar mag blijven zitten. Invloed trombofilie op risico door pil Stijging van pro-coagulante factoren en gebreken in anti-coagulante factoren kunnen, genetisch, verworven, alleen of in combinatie met ‘de pil’, de balans in het stollingssysteem verstoren en een verhoogde kans op VTE geven(15) (zie ook het stuk zwangerschap/kraambed in deze CBO richtlijn preventie VTE). Het multiplicatieve karakter van de relatieve risico stijging is goed uitgezocht bij vrouwen met een APC-resistentie door factor-V-Leiden mutatie. Waar de pil een 4.0 per 10.000 risico op trombose gaf en dragers van factor-V-Leiden mutatie een VTE incidentie 4-7 per 10.000 vrouwen per jaar hadden, zorgde de combinatie van de pil èn genetische APC-resistentie voor een AR van 28,5 per 10.000 per jaar. Dit is een ruime multiplicatie van de afzonderlijke risico’s, maar blijft een klein risico(16). Om één trombose per jaar te voorkomen zouden 350 vrouwen geen pil mogen gebruiken. In families met proteïne-C-, proteïne-S-, of antitrombinedeficiënties liggen de riscio’s nog 2 maal zo hoog. In combinatie met anamnestisch veel trombose in de familie is de combinatiepil te ontraden. Het WHO MEC advies 2004 is bij bekende trombofilie geen combinatiepil te gebruiken, wel eventueel een progesteron-alleen methode. Screening op trombofilie voor dit doel wordt niet aanbevolen(17). Bij een geringe absolute risico (AR) verlaging, ter voorkóming van een eerste manifestatie van ziekte (primaire preventie van VTE), is voor het individu weinig profijt te verwachten, maar in een grote populatie kan zich toch een flinke daling van het aantal zieken voordoen. Dit is de zogenaamde preventieparadox van Rose(18). Overige belangrijke risico’s voor trombose bij pilgebruik Leeftijd boven de 35 jaar, kraamperiode, overgewicht/BMI boven 30, kunnen in combinatie met acute medische gebeurtenissen als operatie of een fractuur, etc. het individueel risico dusdanig verhogen dat bij pilgebruiksters medicamenteuze profylaxe ter verlaging van het VTE-risico aangewezen is. Zie hiervoor het betreffende artikel in dit hoofdstuk.

308


5

10

Welke anticonceptie na doorgemaakte trombose? Door hogere zwangerschapscijfers met het bijkomende hogere risico op VTE zou het adviseren van onveiliger anticonceptiemethodes als condoom uiteindelijk meer gevallen van trombose tot gevolg kunnen hebben(19). Dit geldt waarschijnlijk niet voor vrouwen met doorgemaakte idiopathische trombose bij trombofilie, vegeleken met een veiliger anticonceptiemethode zoals de spiraal. Hoewel het niet zeker is dat progesteron-alleen geen VTE veroorzaakt, is de progesteron-houdende spiraal even betrouwbaar qua zwangerschap voorkómen, maar minder risicovol voor trombose en andere HVZ, dan de orale combinatiepil (20) . Hemostase-onderzoek toont bij progestageen-alleen geen daling van de anticoagulantiaproteïne-S en de verworven APC-resistentie (zoals bij combinatie- en 3egeneratiepillen). Tabel 1. Geschatte aantallen VTE door ‘de pil’ per jaar vrouwen 10-59 jaar

geen anticonceptie aantal gebruikers 280 x 10.000 absoluut risico (AR) op VTE per 0,8 10.000 per jaar exces AR op VTE door ‘de pil’ per 10.000 per jaar attributief aantal VTE patiënten per jaar door de pil exces aantal VTE per jaar t.o.v. de 2e-generatiepil

15

20

25

30

2e- generatiepil

3e- generatiepil

95 x 10.000 2,0

32 x 10.000 3,5

1,2

2,7

114

86

-

48

cyproteronpil 12 x 10.000 7,0 6,2 74 60

In dit rekenmodel zou jaarlijks bij 274 vrouwen trombose en /of longembolie optreden door het pilgebruik van 1,4 miljoen vrouwen in Nederland. Het jaarlijks aantal VTE zou volgens dit rekenmodel 108 lager kunnen zijn in het theoretische geval dat géén 3e-generatiepil èn géén cyproteronpil meer werd voorgeschreven. De cyproteronpil zou, ondanks het veel lagere aantal voorschriften, door het hogere risico meer gevallen van VTE veroorzaken dan de 3egeneratiepil. Overige overwegingen De cyproteronpil heeft als indicatie ernstige acné en/of hirsutisme. Ze heeft een even goede anticonceptieve werking als andere combinatiepillen, die ook gunstig op acné werken(21). De prevalentie van acné in de leeftijdsgroep vrouwen van 15-24 jaar is 4,3%, dalend tot 1,0% in de groep van 25-44 jaar(22). Dit verklaart het stijgend marktaandeel van de cyproteronpil van 5,8% naar 8,3% bij de pilgebruiksters niet. Mogelijk dat marketing door de farmaceutische firma’s, bezorgdheid over het uiterlijk, in combinatie met onvoldoende aandacht voor populatie-risico’s bij de voorschrijvende (huis)arts bijdragen aan deze toename. In tegenstelling tot 2e- en 3egeneratiepillen wordt de cyproteronpil wél volledig in het basispakket vergoed. Dit is een financiële prikkel die bijdraagt tot oneigenlijk gebruik buiten de officiële indicatie. Voor de hogere prijs van 3e-generatiepillen is een eigen bijdrage verschuldigd. Met deze prijsstelling zouden Qualy berekeningen tot een soort ‘negatieve’ uitkomst leiden: “Én lagere kosten èn minder gezondheidsschade”. Publieksvoorlichting bleek bij veranderde medische inzichten Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

309

over de baten en lasten van hormonale-suppletie-therapie in de postmenopauze een belangrijker invloed te hebben op het medicatiegebruik dan de herziening van medisch professionele richtlijnen(23). 5

Tabel 2. Eerste keus orale anticonceptiva. Bron: Farmacotherapeutisch Kompas Preparaatnaam Microgynon ’30’, Stederil ’30’ Modicon, Neocon Ministat

Oestrogeen 30 mcg ethinylestradiol

Progestageen 150 mcg levonorgestrel

35 mcg ethinylestradiol

500 mcg resp. 1 mg norethisteron 750 microg lynestrenol

37,5 mcg ethinylestradiol

Aanbevelingen Als eerste keus worden de 2e-generatiepillen aanbevolen als gebruikster en dokter de voorkeur voor een combinatiepil hebben. 3e-generatiepillen zouden slechts bij uitzondering, na toelichting van de verhoogde VTE-risico‘s, geïnitieerd mogen worden (graad 1C+). Aktief overzetten van huidige 3e-generatiepil gebruikers zonder klachten wordt niet aanbevolen (graad 2C+). Uitsluitend bij ernstige acné, welke onvoldoende reageert op de standaardbehandeling en op een 2e-generatiepil, wordt aanbevolen de cyproteron pil tijdelijk voor te schrijven (graad 1C). Aanbevolen wordt om bij vrouwen met meer VTE-risicofactoren (vrouwen boven de 35 jaar en/of met BMI boven de 30) over maatregelen om de risico’s te verkleinen (graad 1C). Daarnaast worden andere anticonceptiemethoden zoals spiraal, progestativum (graad 2C), of bij definitieve anticonceptiewens sterilisatie, ter overweging gegeven. Na een eerder doorgemaakte trombose kan worden overwogen spiraal anticonceptie, progesteron-houdende spiraal of progestageen-alleen anticonceptie te gebruiken (graad 2C). De combinatiepil wordt ontraden in deze situatie (Graad 1C+). 10

Literatuur 1.

2.

15 3.

4.

20

310

Beijderwellen L, Van der Does FEE, Kardolus GJ, Lobo C, Van Sluisveld ILL, Boukes FS. NHGStandaard Hormonale anticonceptie (tweede herziening) Huisarts&Wetenschap 2003; 46(10): 552-563. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001; 323: 1-9. Hennessy S, Berlin JA, Kinman JL, Margolis DJ, Marcus SM, Strom BL. Risk of venous thrombosis from oral contraceptives containing gestodene and desogestrel versus levonorgestrel: a meta-analysis and formal sensitivity analysis. Contraception 2001; 64(2): 125-133. Vandenbroucke JP, Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Omgaan met kleine relatieve risico’s in wetenschap en beleid: de 3e-generatiepil. Ned Tijdschr Geneesk 2000; 144(6): 254-258.


5. 6.

5

7. 8. 9.

10 10. 11.

15

12.

13.

20 14.

15.

25 16. 17.

30 18. 19.

35

20. 21. 22.

40 23.

Middeldorp S, Rosing J, Bouma BN, Büller HR. Effecten van orale anticonceptie van de tweede en derde generatie op de hemostase. Ned Tijdschr Geneesk 2001; 145(6): 252-256. Geijer RMM. Onrust rond de pil: einde van de controverse. Addendum NHG-standaarden anticonceptie. Huisarts&Wetenschap 2001; 44(8): 356-358. WHO Medical Eligibility Criteria for Starting Contraceptive Methods. Appendix 1-8; 2004 3rd petition. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Venous thromboembolism and hormonal contraception. RCOG Guideline 2004; 40: 1-13. EMEA Committee for proprietory medicinal produduct (CPMP) Public assessment report. Combined oral contraceptives and venous thromboembolism. 28 september 2001. Wooltorton E. Diane 35 (cyproterone acetate): safety concerns. CMAJ 2003; 168(4) 455-456. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Cardiovascular disease and Use of Oral and Injectable Progestogen-Only Contraceptives and Combined Injectable Contraceptives. Contraception 1998; 57 315-324. Middeldorp S, Büller HR, Vandenbroucke JP, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Nadelige cardiovasculaire effecten van postmenopauzale hormonale suppletie. Ned Tijdschr Geneesk 2002; 146(45): 2123-2127. Hamerlynck JVThH, Middeldorp S, Scholten RJPM. Uit de Cochrane Library: met postmenopauzale hormonale substitutietherapie geen bescherming tegen hart-vaatziekte, wel meer kans op veneuze tromboembolie. Ned Tijdschr Geneesk 2006; 150(10): 546-548. Vroom F, Jong PH de, Berg PB van den, Tobi H, Jong-van den Berg LTW de. Gebruik van orale anticonceptiva in de jaren 1994-2002: wel anders, niet minder. Ned Tijdschr Geneesk 2005; 149(1): 23-28. Middeldorp S, Prins MH, Büller HR. Geen indicatie voor trombofilieonderzoek bij patienten met idiopathische veneuze tromboembolie en hun familieleden. Ned Tijdschr Geneesk 2001; 145(22): 1047-1051. Middeldorp S. Trombofilie: risicofactoren voor veneuze tromboembolie. Bijblijven 2004; 20(10): 1222. Vandenbroucke JP, Meer JM van der, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ 1996; 313: 1127-1130. Rose, G. Sick individuals and sick populations. Int. Journal of Epidemiology 2001;30: 427-432. Koster T, Small RA, Rosendaal FR, Helmerhorst FM. Oral contraceptives and venous tromboembolism: a quantitative discussion of uncertainties. Journal of Internal Medicine 1995; 238: 31-37. Middeldorp S. Is Mirena® verantwoord bij een patiënte met een stollingsstoornis. Vademecum 2006; 1(24). Arowojolu AO, Gallo MF, Grimes DA, Garner SE. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne (Cochrane Review). Cochrane library, 2006 (1). Linden MW van der, Westert GP, Bakker DH de, Schellevis FG. Tweede nationale studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk. Klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Nivel 2004 1. Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen. Gebruik overgangshormonen gehalveerd. Pharmaceutisch Weekblad 2004; 139(25).

45


311

8.9

5

10

15

Veneuze tromboseprofylaxe en neuraxisblokkade

Inleiding Neuraxisblokkades (o.a. spinale, epidurale en continue epidurale analgesie) zijn veilige technieken die in bepaalde gevallen voordelen hebben, zoals • betere postoperatieve pijnbestrijding (Dolin 2002, Rigg 2002, Block 2003) • minder pulmonale complicaties (Ballantyne 1998 ,Rigg 2002) • sneller herstel postoperatieve darmmotiliteit (Carli 2002, Holte 2002 ) • minder opioid gerelateerde bijwerkingen zoals hallucinaties en verwardheid (Rudin 2005) Bezorgdheid is ontstaan over het optreden van neuraxiale hematomen bij gelijktijdige toepassing van neuraxiale blokkades en antitrombotica. De toename aan ‘Med Watch’ meldingen na de introductie van laagmoleculaire heparines in de Verenigde Staten leidde tot een ‘Black box warning’ en het opstellen van richtlijnen (Lumpkin 1998, Wysowski 1998, Horlocker 1997; Horlocker 1998). Ook in Nederland is een richtlijn ontwikkeld (CBO richtlijn: neuraxisblokkade en antistolling 2004, www.cbo.nl onder publicaties). Deze richtlijn is actueel. Het beslisschema van verantwoorde toepassing van neuraxisblokkade bij profylactisch gebruik van LMWH ‘s is hieronder als tabel opgenomen. Andere richtlijnen zijn te vinden op www.asra.com; www.dgai.de en www.bara2001.be. Nieuwe gegevens zijn beschikbaar gekomen over de pentasacharide en al dan niet staken van acetylsalicylzuur.

20

312


5

10

Pentasacharide De pentasacharide fondaparinux (Arixtra®) is een selectieve synthetische factor Xa-remmer. Voor het op de Nederlandse markt geregistreerde fondaparinux is geen goed onderbouwde uitspraak over de veiligheid voor neuraxiale hematomen na neuraxisblokkade. In tegenstelling tot de meeste laagmoleculaire heparines heeft fondaparinux een lange halfwaarde tijd van ongeveer 17 uur. (Meyer-Michel Samama 2003). Fondaparinux wordt 6 tot 8 uur postoperatief toegediend, zodat er geen speciale voorzorgen nodig zijn bij de spinale of epidurale punctie en het inbrengen van een epidurale catheter. De eerste injectie van Fondaparinux kan worden uitgesteld, wanneer er ten tijde van de eerste injectie nog een motorische blokkade aanwezig is, waardoor een adequate beoordeling van een neuraxiaal hematoom niet mogelijk is (Colwell 2006). Voor het verwijderen van een epidurale catheter wordt aangeraden de richtlijnen te Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

313

5

10

15

20

25

30

35

volgen die gebruikt werden in twee klinische studies waarbij het gebruik van epidurale anesthesie met catheter toegestaan was. Het betreft de Pegasus (Agnelli 2005) en de Expert study (Singelyn 2005). De richtlijn in de Expert trial lijkt de beste optie. De catheter wordt verwijderd 36 uur na de laatste dosis fondaparinux. De volgende dosis wordt 12 uur na verwijdering van de catheter gegeven. In de Expert trial kregen meer dan 1500 patiënten een epidurale catheter, er werd geen neuraxiaal hematoom en ook niet meer DVT's of longembolien gezien. In de Pegasus study werd de epiduraal catheter verwijderd twee uur voor de volgende dosis fondaparinux of dalteparine. Ook hier werden geen neuraxiale hematomen gezien. Wanneer preoperatief fondaparinux is gebruikt dienen dezelfde voorzorgen te worden genomen alvorens een neuraxiaal blok te prikken. Waarschuwing: Bovenstaande geldt voor patiënten met een creatinineklaring >50 ml/min en een gewicht van meer dan 50 kg. Bij patiënten met een creatinineklaring <20 ml/min is fondaparinux gecontraindiceerd. Bij een klaring van 20-30 ml/min wordt de dosering fondaparinux verlaagd naar 1,5 mg / 24 uur. Bij een creatinineklaring tussen de 30 en de 50 ml/min kan de dosering worden verlaagd naar 1,5 mg. Wat dit betekent voor het verwijderen van de catheter is niet duidelijk. Bij nierinsufficiëntie zou een anti Xa bepaling zinvol kunnen zijn om gevaarlijke niveaus van anticoagulatie te vermijden. Met de Cockroft Gault formule kan men preoperatief een redelijk vermoeden krijgen of de creatinineklaring verminderd is. Nierfunctie en LMWH ‘s Het is niet duidelijk of er vanwege een verminderde nierfunctie ook aanpassingen moeten plaatsvinden voor LMWH’s (Nagge 2002). In de Verenigde Staten is de bijsluitertekst van enoxaparine (Clexane®) wel aangepast. Bij mensen met een laag lichaamsgewicht wordt aangeraden ze goed te observeren op tekenen en symptomen van bloeding. Mogelijk kan een anti Xa bepaling ook nuttig zijn, ten tijde van het uithalen van de epidurale catheter (Sanderinck 2002, Chow 2003, Collet 2003, Hulot 2005). Voor dalteparine (Fragmin®) en tinzaparine (Innohep®) is er geen verschil aangetoond van de topspiegel anti Xa bij patiënten met en zonder nierfunctiestoornissen (Shprecher 2005, Siguret 2000, Pautas 2002). Voor nadroparine (Fraxiparine®, Fraxodi®) bestaat er een correlatie tussen de creatinineklaring en de anti Xa activiteit (Mismetti 1998). Meer studies over gebruik van LMWH’s bij ouderen met een fysiologische dan wel pathofysiologische beperking van de nierfunctie zijn nodig om de meest optimale dosis van LMWH’s te bepalen (Siguret 2004). Bij een creatinineklaring < 30 ml/min kan een vertraagde eliminatie van LMWH ’s bestaan. De klaring is waarschijnlijk niet voor alle LMWH ’s gelijk. De voordelen van een epiduraal catheter dienen te worden afgewogen tegen een verhoogde kans op een epiduraal hematoom.

314


Aanbevelingen Voor patiënten met een creatinineklaring < dan 30 ml/min wordt een dosisaanpassing aangeraden: niet voor patiënten met een creatinineklaring tussen de 30 en 50 ml/min en 50 tot 80 ml/min. Bij mensen met een laag lichaamsgewicht wordt aangeraden deze goed te observeren op tekenen en symptomen van bloeding. Mogelijk kan een anti Xa bepaling bij personen met een laag lichaamsgewicht ook nuttig zijn, ten tijde van het verwijderen van de epidurale catheter.

5

10

15

Combinaties van Antithrombotica Combinaties van anticoagulantia kunnen het risico op bloedingen verhogen. In de studie van Gasse wordt aangetoond dat de Odds ratio 4,5 is voor warfarine en aspirine versus Warfarine (Gasse 2005). Combinatietherapieën kunnen het risico op het ontstaan van neuraxiale hematomen verhogen (CBO richtlijn 2004). Er zijn echter steeds meer aanwijzingen dat het preoperatief staken van acetylsalicylzuur de kans op ernstige tromboembolische processen verhoogt (Mc Fadden 2004, Neilipovitz 2001, Maulaz 2005, Albaladejo 2004, Ferrari 2005 en Sibon 2004). De Nederlandse richtlijn stelt dat een uitzondering kan worden gemaakt voor patiënten die preoperatief acetylsalicylzuur of clopidogrel gebruiken wegens preventie van ernstige arteriële tromboembolischeprocessen en bij wie een neuraxisblokkade geïndiceerd wordt geacht. De metaanalyse van Strebel (2002) bij orthopedische patiënten laat geen duidelijk verschil zien in de effectiviteit tussen pre en postoperatief starten van de LMWH's terwijl het perioperatief starten leidde tot een toename van het bloedingsrisico. (zie ook Raskob 2003, Hull 2001). Bij een gecombineerd gebruik van acetylsalicylzuur en clopidogrel (Plavix® Iscover®) blijkt het beloedingsrisico verhoogd te zijn (Payne 2002). Aanbevelingen Als geen verhoogde bloedingsneiging bestaat, zijn er geen redenen om het gecombineerd gebruik van acetylsalicylzuur en LMWH bij die patiëntencategorie af te raden en wordt aanbevolen de voor- en nadelen in ieder individueel geval tegen elkaar af te wegen. Bij deze patiëntencategorie is het raadzaam de veneuze profylaxe postoperatief te starten. Bij een gecombineerd gebruik van acetylsalicylzuur en clopidogrel (Plavix® Iscover®) wordt een neuraxiaal blok niet aanbevolen (Payne 2002).

20

25

Patiënteninstructie en monitoring postoperatief Daar veel patiënten in dagbehandeling geholpen worden verdient het aanbeveling de patiënt goed te instrueren ten aanzien van monitoring thuis en een folder mee te geven waarin de instructies zijn samengevat. Het behandelen van een neuraxiaalhematoom heeft een redelijke prognose indien binnen de eerste 8 uur na het optreden van de eerste duidelijke symptomen gestart wordt met de behandeling. Gezien de zeldzaamheid van voorkomen en de lastige diagnose verdient het aanbeveling een ziekenhuisprotocol op te stellen en dit enkele keren per jaar te oefenen. Tevens zouden afspraken met derden vastgelegd dienen te zijn. Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

315

Literatuur 1.

5

2. 3.

10

4. 5.

15

6. 7.

8.

20 9.

25

10. 11.

30

12. 13.

35

14.

15.

40 16.

45

17. 18.

316

Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M; PEGASUS investigators. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg. 2005 Oct;92(10):1212-20. Albaladejo P, Geeraerts T, Francis F, Castier Y, Leseche G, Marty J. Aspirin withdrawal and acute lower limb ischemia. Anesth Analg. 2004 Aug;99(2):440-3 Ballantyne JC, Carr DB, deFerranti S, Suarez T, Lau J, Chalmers TC, Angelillo IF, Mosteller F. The comparative effects of postoperative analgesic therapies on pulmonary outcome: cumulative meta-analyses of randomized, controlled trials. Anesth Analg. 1998 Mar;86(3):598-612. Block BM, Liu SS, Rowlingson AJ, Cowan AR, Cowan JA Jr, Wu CL. Efficacy of postoperative epidural analgesia: a meta-analysis. JAMA. 2003 Nov 12;290(18):2455-63. Carli F, Mayo N, Klubien K, Schricker T, Trudel J, Belliveau P. Epidural analgesia enhances functional exercise capacity and health-related quality of life after colonic surgery: results of a randomized trial. Anesthesiology. 2002 Sep;97(3):540-9. CBO Richtlijn Neuraxisblokkade en antistolling. 2004. www.cbo.nl ISBN 90-8523-006-3 Chow SL, Zammit K, West K, Dannenhoffer M, Lopez-Candales A. Correlation of antifactor Xa concentrations with renal function in patients on enoxaparin.J Clin Pharmacol. 2003 Jun;43(6):586-90. Collet JP, Montalescot G, Fine E, Golmard JL, Dalby M, Choussat R, Ankri A, Dumaine R, Lesty C, Vignolles N, Thomas D. Enoxaparin in unstable angina patients who would have been excluded from randomized pivotal trials. J Am Coll Cardiol. 2003 Jan 1;41(1):8-14. Colwell CW Jr, Kwong LM, Turpie AG, Davidson BL. Flexibility in administration of fondaparinux for prevention of symptomatic venous thromboembolism in orthopaedic surgery. J Arthroplasty. 2006 Jan;21(1):36-45. Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, Marcel B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2005 Feb 1;45(3):456-9. Gasse C, Hollowell J, Meier CR, Haefeli WE. Drug interactions and risk of acute bleeding leading to hospitalisation or death in patients with chronic atrial fibrillation treated with warfarin. Thromb Haemost. 2005 Sep;94(3):537-43. Holte K, Kehlet H. Epidural anaesthesia and analgesia - effects on surgical stress responses and implications for postoperative nutrition. Clin Nutr. 2002 Jun;21(3):199-206. Horlocker TT, Heit JA. Low molecular weight heparin: biochemistry, pharmacology, perioperative prophylaxis regimens, and guidelines for regional anesthetic management. Anesth Analg. 1997 Oct;85(4):874-85. Horlocker TT, Wedel DJ. Neuraxial block and low-molecular-weight heparin: balancing perioperative analgesia and thromboprophylaxis. Reg Anesth Pain Med. 1998 Nov-Dec;23(6 Suppl 2):164-77.. Hull RD, Pineo GF, Stein PD, Mah AF, MacIsaac SM, Dahl OE, Ghali WA, Butcher MS, Brant RF, Bergqvist D, Hamulyak K, Francis CW, Marder VJ, Raskob GE. Timing of initial administration of low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty: a systematic review. Arch Intern Med. 2001 Sep 10;161(16):1952-60. Hulot JS, Montalescot G, Lechat P, Collet JP, Ankri A, Urien S. Dosing strategy in patients with renal failure receiving enoxaparin for the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Clin Pharmacol Ther. 2005 Jun;77(6):542-52. Lumpkin MM. FDA public health advisory. Anesthesiology. 1998 Feb;88(2):27A-28A. Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. Effect of discontinuing aspirin therapy on the risk of brain ischemic stroke. Arch Neurol. 2005 Aug;62(8):1217-20.


19.

5

20.

21.

10 22. 23.

15 24.

25.

20 26.

25

27.

28.

30

29. 30.

35

31.

32.

40

33.

34.

45 35.

McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T, Suddath WO, Weissman NJ, Torguson R, Kent KM, Pichard AD, Satler LF, Waksman R, Serruys PW. Late thrombosis in drugeluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet. 2004 Oct 2329;364(9444):1519-21. Mismetti P, Laporte-Simitsidis S, Navarro C, Sie P, d'Azemar P, Necciari J, Duret JP, Gaud C, Decousus H, Boneu B. Aging and venous thromboembolism influence the pharmacodynamics of the anti-factor Xa and anti-thrombin activities of a low molecular weight heparin (nadroparin). Thromb Haemost. 1998 Jun;79(6):1162-5. Nagge J, Crowther M, Hirsh J. Is impaired renal function a contraindication to the use of lowmolecular-weight heparin? Arch Intern Med. 2002 Dec 9-23;162(22):2605-9. Neilipovitz DT, Bryson GL, Nichol G. The effect of perioperative aspirin therapy in peripheral vascular surgery: a decision analysis. Anesth Analg. 2001 Sep;93(3):573-80. Pautas E, Gouin I, Bellot O, Andreux JP, Siguret V. Safety profile of tinzaparin administered once daily at a standard curative dose in two hundred very elderly patients. Drug Saf. 2002;25(10):72533. Payne DA, Hayes PD, Jones CI, Belham P, Naylor AR, Goodall AH. Combined therapy with clopidogrel and aspirin significantly increases the bleeding time through a synergistic antiplatelet action. J Vasc Surg. 2002 Jun;35(6):1204-9. Raskob GE, Hirsh J. Controversies in timing of the first dose of anticoagulant prophylaxis against venous thromboembolism after major orthopedic surgery. Chest. 2003 Dec;124(6 Suppl):379S385S. Rigg JR, Jamrozik K, Myles PS, Silbert BS, Peyton PJ, Parsons RW, Collins KS; MASTER Anaethesia Trial Study Group. Epidural anaesthesia and analgesia and outcome of major surgery: a randomised trial. Lancet. 2002 Apr 13;359(9314):1276-82. Rudin A, Flisberg P, Johansson J, Walther B, Lundberg CJ. Thoracic epidural analgesia or intravenous morphine analgesia after thoracoabdominal esophagectomy: a prospective follow-up of 201 patients. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2005 Jun;19(3):350-7. S J Dolin, J N Cashman, and J M Bland. Br J Anaesth. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data. 2002 September; 89(3): 409–423 Samama MM, Gerotziafas GT. Evaluation of the pharmacological properties and clinical results of the synthetic pentasaccharide (fondaparinux). Thromb Res. 2003 Jan 1;109(1):1-11. Sanderink GJ, Guimart CG, Ozoux ML, Jariwala NU, Shukla UA, Boutouyrie BX. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prophylactic dose of enoxaparin once daily over 4 days in patients with renal impairment. Thromb Res. 2002 Feb 1;105(3):225-31 Shprecher AR, Cheng-Lai A, Madsen EM, Cohen HW, Sinnett MJ, Wong ST, Billett HH. Peak antifactor xa activity produced by dalteparin treatment in patients with renal impairment compared with controls. Pharmacotherapy. 2005 Jun;25(6):817-22. Sibon I, Orgogozo JM. Antiplatelet drug discontinuation is a risk factor for ischemic stroke. Neurology. 2004 Apr 13;62(7):1187-9. Siguret V, Pautas E, Fevrier M, Wipff C, Durand-Gasselin B, Laurent M, Andreux JP, d'Urso M, Gaussem P. Elderly patients treated with tinzaparin (Innohep) administered once daily (175 antiXa IU/kg): anti-Xa and anti-IIa activities over 10 days. Thromb Haemost. 2000 Nov;84(5):800-4. Siguret V, Pautas E, Gouin I. Low molecular weight heparin treatment in elderly subjects with or without renal insufficiency: new insights between June 2002 and March 2004. Curr Opin Pulm Med. 2004 Sep;10(5):366-70. Singelyn FJ., Felicissimo P., Piovella F., Rosencher N., Verheyen K.. Extended Thromboprophylaxis With Fondaparinux (Arixtra®) After Major Orthopedic Lower Limb Surgery:


317

36.

5 37.

10

15

20

25

30

35

40

The EXPERT Study. Submitted for publication. Data presented at EFORT congress Lissabon 2005. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Buller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern Med. 2002 Jul 8;162(13):1451-6.. Wysowski DK, Talarico L, Bacsanyi J, Botstein P. Spinal and epidural hematoma and lowmolecular-weight heparin. N Engl J Med. 1998 Jun 11;338(24):1774-5.

8.10 Veneuze preventie bij niet chirurgische patiënten: general medical patients, exclusief stroke en myocardinfarct. Inleiding Ziekenhuisopname voor een acute medische aandoening is onafhankelijk geassocieerd met een 8-voudig verhoogd relatief risico op veneuze tromboembolie (VTE). De prevalentie voor asymptomatische VTE bij niet chirurgische ziekenhuis patiënten ligt tussen de 10 en 15%. Symptomatische VTE in deze populatie is ongewoon. In een retrospectieve review werd dit vastgesteld bij 239 van 6332 patiënten (0.6%). Bij niet chirurgische patiënten vindt 50-70% van symptomatische VTE plaats, voor fatale longembolie geldt dat 70-80% van de gevallen plaats vindt bij niet chirurgische patiënten. Bij veel patiënten is sprake van multipele risicofactoren. Veel voorkomende belangrijke risicofactoren zijn klasse III en IV hartfalen, ernstige respiratoire aandoeningen en ernstige acute infecties (sepsis). Bij deze patiënten is vrijwel altijd bedrust als additionele risicofactor aanwezig. Als andere additionele risicofactoren gelden: voorgeschiedenis van VTE, actieve maligniteiten, acute neurologische aandoeningen zoals CVA en inflammatoire darmziekten. Ook neemt het risico toe bij hogere leeftijd. Bij het toepassen van tromboproflaxe moet naast het inschatten van het VTE risico, rekening worden gehouden met het bloedingrisico van medicamenteuze tromboprofylaxe. Tromboprofylaxe trials: lage dosis standaard heparine of LMWH versus placebo bij general medical patients Tussen 1973 en 1986 werden 4 kleine studies gepubliceerd met als actieve medicatie: 3 dd 5000 E standaard heparine (2x), 2 dd 5000 E standaard heparine (1x) en 1 dd 60 mg enoxaparine (1x). In deze studies werd de fibrinogeen uptake test (FUT) gebruikt als methode om DVT te detecteren. Samengevat werd vergeleken met geen profylaxe of placebo een reductie van DVT vastgesteld van circa 70% zonder verhoogd bloedingrisico. In 1999 werd de MEDENOX trial gepubliceerd waarin 1 dd 20 mg of 40 mg enoxaparine werd vergeleken met placebo bij 1102 in het ziekenhuis opgenomen general medical patients (merendeels hartfalen, acuut respiratoir falen of acute infecties). Voor detectie van DVT werd venografie of ultrasound gebruikt tussen dag 6 en 14. Er bleek geen verschil te zijn tussen placebo (14,9%) en 1 dd 20 mg enoxaparine (15%). Bij 1 dd 40 mg enoxaparine werd wel een significante afname (5,5%, ρ< 0.001) vastgesteld. Majeure bloedingen: 1,1% (placebo), 0,3% (1 dd 20 mg enoxaparine) en 1,7% (1 dd 40 mg enoxaparine). Er was geen verschil in mortaliteit aantoonbaar. Een tweede grote studie, de PREVENT studie werd in 2003 gepubliceerd: 1 dd 5000 E dalteparine

318


5

10

15

20

25

30

35

40

versus placebo bij 3706 ziekenhuis general medical patients met als DVT detectie methode ultrasound vóór dag 21. Het primaire eindpunt was symptomatisch VTE, plotse dood en/of door ultrasound vastgesteld proximale DVT. In de dalteparine groep was dit 2,8%, in de placebo groep 5,0%, een significant relatieve risicoreductie van 45% met een 95% C1 van 20-62%, ρ=0.001 en NNT van 46. Majeure bloeding 0,5% (dalteparine) resp. 0,2% (placebo). Tromboprofylaxe trial: 1 dd 2,5 mg fondaparinux s.c. versus placebo bij acuut zieke medical patients De ARTEMIS studie (2006) onderzocht 849 patiënten ouder dan 60 jaar met een acute medische aandoening en verwachte bedrust van tenminste 4 dagen. Als diagnosticum werd een bilateraal venogram van de benen verricht. Het primaire eindpunt was VTE tot dag 15 (symptomatische en asymptomatisch). Bij de groep fondaparinux werd dit primaire eindpunt bereikt bij 5,6%, bij de placebogroep was dit 10.5%, een relatieve risicoreductie van 46,7% (95% C1 7.7 – 69.3%). Symptomatische VTE trad op bij 5 placebopatiënten en bij geen van de fondaparinux patiënten. In zowel de placebogroep als in de fondaparinux groep was sprake van één belangrijke bloeding. Er zijn geen gegevens over een vergelijk tussen fondaparinux en LMWH in deze setting. Tromboprofylaxe trials: directe vergelijking van lage dosis standaard heparine versus LMWH Tussen 1993 en 2003 werden 5 randomised clinical trials gepubliceerd met als standaard heparine 2 dd 5000 E (2x), resp. 3 dd 5000 E (2x) en als LMWH 1 dd 20 mg enoxaparine (1x), 1 dd 0,3 ml nadroparine (1x) en 1 dd 40 mg enoxaparine (3x). Bij 4 van deze studies werden geen significante verschillen in incidentie van DVT of bloeding gevonden. In de studie van Harenberg (1999, N=877, venografie als DVT diagnostiektest, 3 dd standaard therapie versus 1 dd 40 mg enoxaparine) werd wel een significante (ρ=0.04) afname gezien in het voordeel van LMWH van het gecombineerde eindpunt VTE of dood (15% versus 22%). Majeure bloedingen traden in deze studie op bij 3 van de 877 patiënten. Tromboprofylaxe trials en mortalitei In 2 randomised clinical trials werd 2 dd 5000 E standaard heparine therapie vergeleken met geen profylaxe op het eindpunt mortaliteit. In een studie met 927 patiënten was de overall mortaliteit 7,8% bij de heparinegroep versus 10,9% in de controle groep (ρ<0.05). In een grotere Zweedse studie met 11.693 patiënten was er geen verschil in mortaliteit (5,3% versus 5,6%, ρ=0.4). In deze studie waren de bij obductie bewezen longembolieën ook niet verschillend, wel waren er significant minder niet fatale longembolieën in de heparinegroep. In 3 randomised clinical trials met LMWH versus placebo/geen profylaxe kon geen gunstig effect op mortaliteit worden aangetoond bij gebruik van tromboprofylaxe. Kosteneffectiviteit van tromboprofylaxe bij general medical patients Verschillende studies hebben geconcludeerd dat tromboprofylaxe met standaard heparine respectievelijk LMWH kosteneffectief is, zonder dat er een verschil is in reductie van VTE/dood tussen standaard heparine en LMWH. In één meta analyse werd geconcludeerd dat bij LMWH Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

319

minder majeure bloedingen voorkwamen (0,4% versus 1,2%), in een meer recente studie werd dit verschil echter niet meer terug gevonden.

5

10

15

Mechanische profylaxe methoden Het gebruik hiervan is alleen onderzocht bij CVA patiënten en niet bij andere niet chirurgische groepen. Het gebruik kan worden overwogen bij patiënten met een hoog VTE risico en belangrijke contra-indicaties voor medicamenteuze tromboprofylaxe. Concluderend geeft tromboprofylaxe met zowel standaard heparine als LMWH een overtuigende 50% reductie van asymptomatische en symptomatische VTE bij een breed spectrum van general medical patients. Er is geen definitief bewijs dat LMWH in deze setting veiliger is wat betreft het bloedingrisico. Bij langer dan een week standaard heparine is het risico op heparine geïnduceerde trombopenie (HIT) groter en bij HIT is het risico op VTE veel groter. In een recente prospectieve studie bij 360 medical patients werd een incidentie van HIT van 1,4% gevonden. Daarnaast is een voordeel voor LMWH dat dit eenmaal daags kan worden toegediend. Op grond hiervan is LMWH het middel van eerste keuze en wordt het gebruik van standaardtherapie niet meer aanbevolen. Aanbevelingen LMWH is het middel van eerste keuze als tromboprofylaxe bij acuut zieke patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen met hartfalen, ernstige respiratoire aandoeningen of ernstige acute infecties (graad 1A). LMWH wordt aanbevolen bij een verwachte bedrust van tenminste 4 dagen in combinatie met een of meer extra risicofactoren, zoals actieve maligniteit, voorgeschiedenis van VTE, acute neurologische aandoeningen en inflammatoire darmaandoeningen (graad 1A). Het gebruik van fondaparinux is een alternatief, vergelijkende studies met LMWH ontbreken. Bij belangrijke contra-indicaties van medicamenteuze tromboprofylaxe wordt mechanische profylaxe aanbevolen met graduele drukkousen (tenminste klasse I) of IPC in geval van patiënten met een hoog VTE risico (graad 1C+).

20 Maligniteiten Het risico op VTE is 6 maal verhoogd bij patiënten met een maligniteit vergeleken met patiënten zonder maligniteit. Specifieke risicoschattingen per type maligniteit, stadium en behandeling zijn grotendeels onbekend. 25

30

Kankerpatiënten die chirurgie ondergaan hebben een twee keer verhoogd risico op postoperatieve DVT en meer dan driemaal verhoogd risico op fatale PE dan niet kankerpatiënten. Tromboprofylaxe is bij kankerchirurgie effectief mits een voldoende hoge dosering wordt gegeven (zie de betreffende sectie). In 2 klinische trials werd aangetoond dat verlengde LMWH profylaxe (3 weken) het risico op late venografische DVT met 60% vermindert.

320


5

10

15

Ook niet chirurgische behandelingen voor kanker verhogen het risico op VTE. Er zijn gegevens gepubliceerd bij patiënten met mammacarcinoom die werden behandeld met hormonale therapie en/of chemotherapie. Er is één studie gepubliceerd (1994) waarin 311 vrouwen met gemetastaseerd mammacarcinoom werden gerandomiseerd tijdens chemotherapie voor very low dose warfarin (INR 1,3 – 1,9) versus placebo. In de warfarine groep was een significante en kosten effectieve reductie van VTE zonder toename van majeure bloedingen. Additionele studies zijn noodzakelijk om een aanbeveling te kunnen doen. Bij gebruik van tamoxifen bij mammacarcinoom is het risico op VTE 2-5x hoger, het hoogste risico bij postmenopauzale vrouwen en indien tamoxifen werd gecombineerd met chemotherapie. Er zijn ook gegevens beschikbaar over het risico van de aromatase inhibitor anastrozole. Het risico op VTE bleek hierbij ongeveer de helft van dat bij het gebruik van tamoxifen. De incidentie van VTE bij patiënten met multipel myeloom is toegenomen sinds de introductie van thalidomide bij de behandeling. Het risico is het hoogste bij patiënten die de combinatie thalidomide, dexamethason en chemotherapie krijgen (16-28%). In Nederland is in de HOVON 50 studie bij 412 patiënten het gebruik van fraxiparine onderzocht (1 dd 0.3 ml bij een lichaamsgewricht onder de 90 kg, 1 dd 0.6 ml bij een lichaamsgewicht boven de 90 kg) tijdens de inductie behandeling. Hiermee werd een reductie van de VTE incidentie gevonden naar 7%.

20

25

30

35

40

Centraal veneuze lijnen: de aanwezigheid van een centrale veneuze lijn (meer dan 21 dagen) is een duidelijke onafhankelijke risicofactor voor arm DVT met name bij kankerpatiënten, waarbij het risico verder wordt verhoogd door andere risicofactoren. Voor de preventie van centrale lijn geassocieerde VTE zijn de effectiviteit en veiligheid onderzocht van een gefixeerde lage dosis (1 mg/dag) warfarine en LMWH. In éên studie met 1 mg. warfarine per dag werd met venografie op dag 90 een reductie van DVT gevonden van 37,5% naar 9,5% . In twee andere studies kon geen gunstig effect worden aangetoond. Ook is twijfel geuit over de veiligheid, bloedingen traden op bij hoge INR waarden en indien tevens sprake was van trombopenie. In een recente studie bij 228 kankerpatiënten die werden behandeld met hoge dosis chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie bleek de mini dose warfarine effectief en veilig. Hierbij werd de profylaxe onderbroken indien het trombocyten aantal kleiner dan 50 maal 109/l was. Ook het gebruik van LMWH is in deze setting onderzocht. Een eerste studie met 1 dd 2500 E Dalteparine versus placebo werd voortijdig gestopt omdat 8 van de 13 controle patiënten trombose kregen tegen 1 patiënt in de LMWH groep. In twee andere grotere studies met 1 dd 5000 E dalteparine versus placebo, respectievelijk 1 dd 40 mg. enoxaparine versus placebo werden geen verschillen gevonden in de incidentie van klinisch relevante VTE tussen de LMWH en placebogroep. Op grond van de beschikbare gegevens kan geen routine tromboprofylaxe worden aanbevolen en zijn betere studies met meer power nodig om vast te stellen of specifieke subgroepen van kankerpatiënten baat hebben van tromboprofylaxe.


321

Aanbevelingen bij kankerpatiënten Kankerpatiënten die een chirurgische procedure ondergaan dienen adequate tromboprofylaxe te krijgen (graad 1A). In het ziekenhuis opgenomen kankerpatiënten die bedlegerig zijn met een acute intercurrente medische aandoening dienen adequate tromboprofylaxe te krijgen (graad 1A). Het advies is om kankerpatiënten met een long term controle veneuze lijn niet routinematig tromboprofylaxe te geven (graad 2B). Bij patiënten met multiple myeloma die worden behandeld met thalidomide en chemotherapie dient tromboprofylaxe met LMWH te worden gegeven (graad 2B)

5

10

15

20

25

Tromboprofylaxe op de intensive care Bij de meeste patiënten is sprake van multipele risicofactoren van VTE, deels reeds aanwezig bij opname: recente chirurgie, trauma, sepsis, maligniteit, immobilisatie, stroke, hoge leeftijd, cardiaal of respiratoir falen, voorgeschiedenis van VTE en zwangerschap. Andere factoren dragen bij tijdens de IC opname: immobilisatie, pharmacologische paralyse of sedatie, centraal veneuze lijnen, chirurgische procedures, sepsis, mechanische ventilatie, gebruik van vasopressoren, hartfalen, nierdialyse en depletie van endogene anticoagulantia. De gerapporteerde incidentie van DVT bij IC patiënten varieert van ca 10% tot bijna 100%. In 5 studies werden IC patiënten die geen tromboprofylaxe kregen gescreend op asymptomatische objectief bevestigde DVT. De prevalentie van DVT in deze studies lag tussen de 13 en 31%. Er is een beperkt aantal gerandomiseerde klinische trials gepubliceerd in deze setting naar de effectiviteit en veiligheid van tromboprofylaxe. In 2 studies werd 2 dd 5000 E standaard heparine vergeleken met placebo met objectieve DVT screening, waarbij een significante reductie van DVT werd vastgesteld zonder significante toename van bloedingcomplicaties. In één studie werd Nadroparine (65U/kg) vergeleken met placebo met vergelijkbare bevindingen. In een vergelijkend onderzoek tussen 2 dd 5000 E standaard heparine en 2 dd 30 mg. enoxaparine werden geen significante verschillen gevonden in het percentage proximale DVT of bloeding. In de IC setting moet er rekening mee worden gehouden dat de farmacokinetische/dynamische respons op heparine en LMWH anders kan zijn bij het gebruik van vasopressoren, gegeneraliseerd oedeem, shock, nierinsufficientie en extreem onder- of overgewicht, die invloed hebben op effectiviteit en veiligheid. Bij patiënten met een hoog VTE risico zoals na een groot trauma of een orthopedische chirurgie biedt LMWH een betere protectie dan standaard heparine. Het beleid wordt bepaald door regelmatige assessment van het VTE-risico en het bloedingrisico. De ACCP doet geen uitspraak over individuele middelen en de gewenste dosering.

322


Aanbevelingen Aanbevolen wordt om alle IC-patiënten te beordelen op VTE en bloedingrisico, waarna in de meeste gevallen tromboprofylaxe is aangewezen (graad 1A). Bij hoog bloedingrisico wordt mechanische profylaxe aanbevolen compressiekousen en/of IPC tot afname van het bloedingrisico.

met

graduele

Bij matig hoog VTE risico wordt standaard heparine of LMWH als profylaxe aanbevolen (graad 1A) Bij hoog VTE risico wordt LMWH aanbevolen (graad 1A). Literatuur 1.

5 2.

10

3.

4.

15 5.

20 6. 7.

25

8.

30

Seventh ACCP conference on antitrhombolic and tromboembolic therapy: evidence based guidelines. Prevention of Venous Thromboembolium. Chest 2004 Sep;126(3 suppl)3385-4005, Cohen AT, Davidson BL, Callus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, Turpie AG, Egberts JF, Lensing AW; ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2006 Feb 11;332(7537):325-9. Epub 2006 Jan 26. Magagnoli M, Masci G, Castagna L, Pedicine V, Poretti D, Morenghi E, Brambilla G, Santoro A.Prophylaxis of central venous catheter-related thrombosis with minidose warfarin in patients treated with high-dose chemotherapy and peripheral-blood stem-cell transplantation: retrospective analysis of 228 cancer patients. Am J Hematol. 2006 Jan;81(1):1-4. Cunningham MS, White B, Hollywood D, O’Donnell J. Primary thromboprophylaxis for cancer patients with central venous catheters –a reapppraisal of the evidence. Br J Cancer. 2006 Jan 30;94(2):189-94. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, Di Somma FC, Paoletti F, Ageno W, Bazzan M, Parise P, Quintavalla R, Naglieri E, Santoro A, Omberti D, Soraru M, Mosca S. Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a double-blind, placebo-controlled, randomised study in cancer patients. J Clin Oncol. 2005 Jun 20;23(18):405762. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Old and new risk factors for upper extremity deep venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2005 Nov;3(11):2471-8. Karthaus M, Kretzschmar A, Kroning H, Biakhov M, Irwin D, Marschner N, Slabber C, Fountzilas G, Garin A, Abecasis NG, Baronius W, Steger GG, Sudhoff T, Giorgetti C, Reichardt P. Dalteparin for prevention of catheter-related complications in cancer patients with central venous catheters: final results of double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):289-96. Minnema MC, Breitkreuz I, Auwerda JJ, van der Holt B, Cremer FW, van Marion AM, Westveer PH, Sonneveld P, Goldschmidt H, Lokhorst HM. Prevevention of venous thromboembolism with LMWH ins patients with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy. Leukaemia 2004 Dec;18(12)2044-46.


323

8.11 Preventie veneuze tromboembolie in de neurologie

5

10

15

20

25

30

35

40

Inleiding De neuroloog wordt vooral geconfronteerd met veneuze trombo-embolische complicaties bij de behandeling van patiënten met een beroerte (hersenbloeding of herseninfarct). Vaak zijn bij de individuele patiënt met een beroerte diverse risicofactoren voor veneuze tromboembolie aanwezig, zoals immobilisatie, parese, hoge leeftijd, infectie, dehydratie, obesitas, roken of hartfalen. Er zijn zorgen over de veiligheid van medicamenteuze profylaxe bij patiënten met een beroerte, vanwege de kans op (het verergeren van) een intracraniele bloeding. Hier worden gegevens besproken voor deze patiëntengroep en voorts wordt ingegaan op enkele andere neurologische aandoeningen met een verhoogd veneuze trombose risico: dwarslaesie en het syndroom van Guillain-Barré. Preventie veneuze tromboembolie na herseninfarct Zonder profylaxe hebben patiënten met een herseninfarct een kans tot 50% op het ontwikkelen van diepe veneuze trombose (DVT), hoewel een klinische DVT maar bij 5% wordt waargenomen(1,2). DVT bij hemiparese komt 7-8 maal vaker voor aan de aangedane zijde (2). Longembolie (LE) werd klinisch gediagnosticeeerd bij 1-16% van de onbehandelde patiënten, en werd bij obductie gevonden bij 50%, hoewel niet altijd duidelijk was of de longembolie de doodsoorzaak was(2). Tot halverwege de jaren negentig droeg therapeutisch bedoelde bedrust waarschijnlijk bij aan dit probleem. Sinds de opkomst van stroke-units worden patiënten met een herseninfarct actiever benaderd, sneller gemobiliseerd en beter gehydreerd. Hiermee wordt een betere uitkomst bereikt in termen van overleving en zelfstandig functioneren(3). Het is aannemelijk maar nooit in een RCT onderzocht, dat door vroeg mobiliseren de incidentie van DVT en PE is afgenomen. Vergeleken met andere hoogrisicogroepen zijn er bij patiënten met een herseninfarct minder trials verricht naar het effect van antithrombotische medicatie. Heparine versus controle Een review(1) uit 1993 van 10 trials met 1047 patiënten met een herseninfarct behandeld met lage dosis heparine vond een relatieve risico reductie van 80% voor DVT en 58% voor LE. In de International Stroke Trial(4) werden 19435 patiënten behandeld met ongefractioneerde heparine (2 dd 5000 E of 2 dd 12500 E), aspirine, beide of geen van beide, en bleek de heparinegroep een lagere kans op longembolie te hebben (0,5% in de heparinegroep en 0,8% in de groep zonder heparine, p=0,02) ten koste van een hoger bloedingsrisico, zowel intracranieel (1,2% versus. 0,4%, p<0,0001) als extracranieel (1,3 versus. 0,4%, p<0,00001), vooral optredend bij de hogere dosering van heparine. Aspirine had geen effect op het voorkomen van PE en het optreden van DVT werd niet onderzocht. LMWH versus controle Laag moleculair gewicht heparines zouden een betere risk/benefit ratio hebben en zijn beoordeeld in een in 2000 verschenen systematische review(5) van 10 gecontroleerde trials. Hierbij werd voor LMWH’s weliswaar een lagere kans op DVT (OR 0,27, 95%CI 0,08 – 0,96)

324


en PE (OR 0,34, 95%CI 0,17 – 0,69) gevonden, maar dit ging ten koste van een hoger risico op ernstige extracraniele bloeding (OR 2,17, 95% CI 1,10-4,28), naast een niet significante toename van intracraniele bloedingen (OR1,77, 95% 0,95-3,31). De kans op overlijden en afhankelijkheid was in de LMWH groep niet significant kleiner (OR 0,87, 95% CI 0,72-1,06). 5

10

15

20

25

30

35

40

LMWH versus heparine De recente PROTECT trial(6) randomiseerde 545 patiënten tussen certoparine en ongefractioneerde heparine volgens een non-inferiority design. Eindpunten (DVT, fatale PE of niet fatale LE) traden minder vaak op in de certoparinegroep (7,0% versus 9,7%), terwijl ernstige bloedingen ook minder vaak werden gezien (1,1% versus 1,8%). Hillbom(7) vond een niet-significante trend naar minder eindpunten in herseninfarctpatiënten behandeld met enoxaparine (40/106) dan met heparine (52/106). Een recente Cochrane Review (8) beschrijft 6 trials met totaal 740 patiënten met een herseninfarct, waarin LMWH’s met heparine vergeleken worden. LMWH’s gaven een lagere kans op DVT (OR 0,52, 95% CI 0,56-0,79), maar het aantal andere belangrijke events (longembolie, overlijden, intra- of extracraniele bloeding) was te klein om hierover een uitspraak te kunnen doen. Er was geen informatie over functionele uitkomst. Mechanische profylaxemiddelen Mechanische profylaxemiddelen zijn besproken in een recente Cochrane review(9). Veel studies vielen om methodologische redenen af en 2 kleine RCTs met samen 123 patiënten voldeden aan de selectiecriteria. In de gepoolde resultaten werd geen significante afname van DVT (OR 0,54, 95%CI 0,18-1,57) of overlijden (OR 1,54, 95%CI 0,5-4,77) gevonden. Richtlijnen van de American Academy of Neurology en de American Stroke Association(10) geven als aanbeveling dat zowel ongefractioneerde heparine als LMWH’s gegeven kunnen worden als DVT profylaxe, eventueel in combinatie met niet-farmacologische middelen. De ACCP (2004) adviseert patiënten met een ischemische beroerte, die beperkt mobiel zijn, in te stellen op laag gedoseerde ongefractioneerde heparine of LMWH’s(11), waarbij wordt opgemerkt dat dit niet mag worden gegeven binnen 24 uur na toepassing van trombolyse voor het herseninfarct. Bij contraindicaties voor antistollingsmiddelen adviseert de ACCP toepassing van elastische kousen of compressie pompen. Overige overwegingen Op grond van de beschikbare literatuur is de risk/benefit afweging niet eenvoudig, omdat enerzijds vaak niet is aangegeven hoe ernstig een bloedingscomplicatie is en omdat anderzijds niet altijd is aangegeven of het om symptomatische VTE gaat. Een “ernstige bloedingscomplicatie” hoeft voor de patiënt niet altijd ernstige gevolgen te hebben: in veel studies gold een noodzaak tot het geven van 2 packed cells al als ernstige complicatie. Ook hemorrhagische transformatie van een herseninfarct geeft lang niet altijd klinische verschijnselen. In de hierboven aangehaalde richtlijnen van AAN/ASA en ACCP lijkt meer gewicht gegeven te zijn aan het voorkomen van DVT of LE, die beiden met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit gepaard gaan. Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

325

Bij postoperatieve patiënten met een vergelijkbaar risicoprofiel voor tromboembolische complicaties en patiënten met een herseninfarct is er wel degelijk een significante afname van DVT door elastische kousen gevonden(12). 5 Bij herseninfarctpatiënten met gegeneraliseerd vaatlijden kunnen elastische kousen huidproblemen geven in geval van arteriele insufficientie van de benen, diabetische of sensore polyneuropathie. 10

Naast vroeg mobiliseren zijn waarschijnlijk ook andere elementen van de stroke-unit behandeling (adequate hydratie, preventie en vroege behandeling van infecties) waardevol om de kans op VTE te verkleinen. Aanbevelingen Ter preventie van VTE wordt aanbevolen patiënten met een herseninfarct vroeg te mobiliseren (graad 1C+) Bij beperkte mobiliteit en ontbreken van verhoogd bloedingsrisico wordt starten met een LMWH aanbovelen (graad 1A), behalve in de eerste 24 uur na trombolyse. Bij contraindicaties voor antistollingsmiddelen gaat de voorkeur uit naar elastische kousen (graad 1C).

15

20

25

30

Preventie veneuze tromboembolie na hersenbloeding Er is slechts een kleine studie beschikbaar waarin vroege heparinebehandeling is onderzocht bij patiënten met een intracerebrale bloeding(13). In deze studie kregen 22 patiënten op de tweede dag na de hersenbloeding 3 dd 5000 E ongefractioneerde heparine, waarna ten opzichte van historische controles de kans op PE significant afnam, terwijl geen recidief bloeding optrad. Dit resultaat suggereert dat vroege behandeling met een lage dosis heparine veilig en effectief isn bij patiënten met een hersenbloeding. Een Franse studie(14) randomiseerde 150 patiënten met een intracerebrale bloeding tussen alleen elastische kousen en elastische kousen gecombineerd met intermitterende pneumatische compressie. De combinatie gaf minder DVT (RR 0,29, 95%CI 0,08-1,00). Bij patiënten met een hersenbloeding adviseert de ACCP(11) te starten met intermitterende pneumatische compressie en geeft in overweging om bij neurologisch stabiele patiënten die nog niet mobiel zijn, vroeg te starten (op de tweede dag na de bloeding) met een lage dosis heparine. Aanbevelingen Bij patiënten met een hersenbloeding wordt ter preventie van DVT in het acute stadium het gebruik van elastische kousen aanbevolen (graad 1C+). Bij stabiele maar immobiele patiënten kan starten met heparine worden overwogen, echter op z’n vroegst vanaf de tweede dag na de bloeding (graad 2C).

326


5

10

15

Preventie veneuze tromboembolie na dwarslaesie De incidentie van DVT bij patiënten met ruggenmergletsel ligt tussen 60 en 100 %, afhankelijk van gebruikte diagnostische methode en tijdsinterval na de dwarslaesie. DVT met klinische verschijnselen komt voor bij 15%, terwijl zich bij 5% van hen een PE ontwikkelt. De kans op DVT is het hoogst in de eerste 2 weken na het ontstaan van de dwarslaesie; na 3 maanden is het optreden zeldzaam. Een studie(15) vond geen verschil tussen patiënten met complete of incomplete motorische uitval, tetraplegie of paraplegie, en traumatische of non-traumatische (bv. wervelmetastasen met myelumcompressie) oorzaak. Alle patiënten met een dwarslaesie zijn dus at risk en komen in aanmerking voor tromboseprofylaxe. In geval van traumatische dwarslaesie met perispinaal hematoom of intracraniele bloeding adviseert de ACCP te starten met mechanische profylaxe, en pas medicamenteuze profylaxe te starten als het bloedingsrisico is afgenomen(16). De ACCP adviseert bij overige patiënten al in de acute fase na dwarslaesie te starten met LMWH, of LMWH met IPC, of laaggedoseerde ongefractioneerde heparine met IPC(16). Tijdens de revalidatie in de eerste drie maanden na het letsel dient deze profylaxe gecontinueerd te worden, eventueel vervangen door VKA (INR range 2,0 – 3,0)(16). Aanbevelingen Bij alle patiënten met een dwarslaesie wordt tromboseprofylaxe aanbevolen (graad 1A). Bij verhoogd bloedingsrisico (ter plaatse van het letsel, of intracranieel) vroeg na het trauma gaat de voorkeur uit naar IPC en/of elastische kousen (graad 1C+). In overige gevallen kan worden overwogen te starten met LMWH (graad 1B), of LMWH met IPC (graad 2C) of LDUH met IPC (graad 2B). In de revalidatiefase na dwarslaesie (de eerste 3 maanden na het letsel) kan gekozen worden voor LMWH of eventueel omzetting op VKA (graad 1C).

20

25

30

Preventie veneuze tromboembolie bij acute neuromusculaire aandoening (bijv syndroom van Guillain Barre) Er zijn geen RCT’s verricht naar de beste handelwijze ter preventie van veneuze tromboembolie bij patiënten die door een acute neuromusculaire aandoening bedlegerig raken. Als meest voorkomende oorzaak geldt het syndroom van Guillain Barre. In 2005 verscheen een review van de Multidisciplinary Consensus Group(17) waarin aanbevelingen zijn gegeven op basis van observationele studies en expert opinion. In de acute fase wordt voor bedlegerige patiënten aanbevolen te starten met LMWH’s en elastische kousen. Aanbevelingen Ter preventie van veneuze tromboembolie wordt bij bedlegerige patiënten in het acute stadium van Guillain-Barre syndroom aanbevolen te starten met LMWH en elastische kousen (graad 1C+) Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

327

Literatuur 1.

5

2. 3. 4.

10 5. 6.

15 7.

20

8.

9.

25

10.

11.

30 12. 13.

35 14. 15.

40 16. 17.

Sandercock PA, Van den Belt AG, Lindley RI, et al. Antithrombotic therapy in acute stroke: an overview of the completed randomised trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:17-25. Warlow CP, Ogston D, Douglas AS. Deep venous thrombosis in the legs after strokes. Part I. Incidence and predisposing factors. BMJ 1976;1:1178-81 Ronning OM, Guldvog B. Stroke units versus general medical wards, I: twelve- and eighteen month survival: a randomised, controlled trial. Stroke 1998, 29:58-62. International Stroke Trial Collaboration Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997;349:1569-81 Bath PMW, Iddenden R, Bath FJ. Low-molecular-weight heparins and heparinoids in acute ischemic stroke: a meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke 2000;31:1770-78. Diener HC, Ringelstein EB, Von Kummer R, et al. Prophylaxis of thrombotic and embolic events in acute ischemic stroke with the low-molecular-weight heparin Certoparin. Results of the PROTECT trial. Stroke 2006;37:139-144. Hillbom M, Erila T, Sotaniemi K, et al. Enoxaparin versus heparin for prevention of deep-vein thrombosis in acute ischemic stroke: a randomised, double-blind study. Acta Neurol Scan 2002;106:84-92 Sandercock P, Counsell C, Stobbs SL. Low-molecular-weight heparins or hepainoids versus standard unfractionated heparin for acute ischemic stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 4. Mazzone C, Chiodo GF, Sandercock P. Physical Methods for preventing deep vein thrombosis in stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 Issue 4. Coull BM, Williams LS, Goldstein LB et al. Anticoagulants and antiplatelet agents in acute ischemic stroke. Report of the Joint Stroke Guideline Development Committee of the American Academy of Neurology and the American Stroke Association (a Division of the American heart Association). Stroke 2002;33:1934-42. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, et al. Antithrombotic an thrombolytic therapy for ischemic stroke. The seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:483S-512S. Wells PS, Lensing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern med 1994;154:67-72. Boeer A., Voth E, Henze T et al. Early heparin therapy in patients with spontaneous intracerebral haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:466-7. Lacut K, Bressollette L, PE Gal G, et al. Prevention of venous thrombosis in patients with acute intracerebral haemorrhage. Neurology 2005;27:865-9. Powell M, Kirshblum S, O'Connor KC. Duplex ultrasound screening for deep vein thrombosis in spinal cord injured patients at rehabilitation admission. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80(9): 10446. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of Venous Thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:338S-400S. Hughes RA, Wijdicks EF, Benson E, et al; Multidisciplinary Consensus Group. Supportive care for patients with Guillain-Barre Syndrome. Arch Neurol 2005;62:1194-8.

45

328


HOOFDSTUK 9. BIJZONDERE SITUATIES VENEUZE PREVENTIE VTE 9.1

Primaire en secundaire preventie veneuze trombose bij reizen

5

10

15

20

25

30

35

40

Inleiding Casuïstiek suggeert dat reizen, in het bijzonder vliegreizen, het risico zouden verhogen op veneuze trombose (VTE), die zich klinisch presenteert als diep veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE). De blootstelling aan risicofactoren als immobilisatie in zittende houding, dehydratie (versterkt door het gebruik van alcohol en koffie), lage luchtdruk en hypoxie dragen bij aan deze suggestie(1,2). Door het grote en toenemende aantal mensen dat lange reizen maakt wordt het belang om te kunnen bepalen bij wie en wanneer het zinvol is om preventieve maatregelen toe te passen. Relatie tussen reizen en symptomatische VTE Er zijn 2 systematische reviews die het verband bekeken tussen reizen en symptomatische VTE(3,4). Eén bestond uit 3 case control studies met 1947 patiënten met klinische verdenking op VTE. Bij hen werd een gedetailleerde reisanamnese afgenomen en verdere diagnostiek verricht. Voor de associatie van symptomatische VTE met reizen werd bij een gemiddelde reisduur van 7 uur een odds ratio van 0,9 (95% Cl: 0,6-1,4) gevonden. Dit risico was voor alle manieren van reizen (vliegtuig, auto, trein of bus) vrijwel gelijk. Bij analyse van de reisduur werd voor een reisduur van 10-15 uur een odds ratio van 2,5 (95% Cl: 1,0-6,2) gevonden(3). In de tweede systematische review werden 4 andere case controle studies geincludeerd met een totaal van 1025 patiënten waarbij na klinische verdenking DVT of PE was gediagnosticeerd. Bij analyse van data uit 2 van deze studies werd voor vliegreizen langer dan 3 uur een associatie van VTE met reizen berekend (odds ratio van 1,1 (0,6–1,9)). Voor alle manieren van reizen werd een odds ratio van 1,7 (0,8-2,5) berekend(4). Bij bestudering van de afzonderlijke case controle studies blijkt een meerderheid van de patiënten waarbij VTE werd gediagnosticeerd één of meerdere preëxistente risicofactoren voor VTE te hebben, zoals eerder doorgemaakte VTE, recente chirurgie, zwangerschap/bevalling, trombofilie, gebruik van orale anticonceptiva, overgewicht en een leeftijd > 50 jaar(5-8). Er zijn nog twee case controle studies die niet in de bovenvermelde systematische reviews waren geïncludeerd. In één studie werden bij aankomst na een vliegreis langer dan 8 uur 964 passagiers die geen steunkousen droegen of antistolling gebruikten en 1213 niet-reizende controlepersonen door middel van compressie echografie onderzocht op DVT en vervolgens 4 weken vervolgd. Het relatieve risico bij reizigers op distale (kuitvene) DVT bedroeg 2,5 (1,25,3), op proximale DVT 4,4 (1,0-18,6) en er werd bij één passagier met DVT een symptomatische longembolie gediagnosticeerd. Er werden voornamelijk asymptomatische distale DVT’s waargenomen en alle passagiers met DVT hadden minimaal één bestaande risicofactor op VTE, bij een ruime meerderheid bestaande uit een leeftijd > 45 jaar en overgewicht. Alle VTE’s werden direct na de vlucht gediagnosticeerd. Tijdens de follow up van 4 weken werden geen nieuwe gevallen van VTE waargenomen(9).


329

5

10

15

20

25

30

35

40

Bij de andere studie werd bij 210 patiënten met symptomatische VTE en 210 controlepersonen het risico op VTE door vliegreizen in combinatie met trombofilie en gebruik van orale anticonceptiva onderzocht. Voor vliegreizen alleen werd een OR van 2,1 (1,1-4,0) gevonden doch bij gelijktijdige aanwezigheid van trombofilie of gebruik van orale anticonceptiva nam de OR toe tot 16,1 (3,6-70,9) respectievelijk 13,9 (1,7-117,5)(10). Deze resultaten roepen de vraag op of reizen het risico op VTE verhoogd of enkel een multiplicatieve rol speelt bij de aanwezigheid van risicofactoren op VTE. (7,9,10,15,16). Het risico op VTE lijkt het grootst te zijn tot 2 weken na een lange vliegreis(11) en toe te nemen met de duur van de reis(12,13,14). Relatie vliegreizen en asymptomatische VTE Er zijn 8 prospectieve studies die de relatie tussen alleen vliegreizen en asymptomatische VTE beschrijven. In deze studies werden reizigers voor en na een vliegreis van langer dan 4 uur door middel van compressie echografie gescreend op de aan- of afwezigheid van kuit/beenvenetrombose. Van in totaal 3051 reizigers had 2,2% direct na de reis asymptomatische DVT. Bij reizigers met een vooraf bestaand verhoogd risico ontwikkelde 4% een asymptomatische DVT tegenover 1,4 % bij reizigers zonder vooraf bestaand verhoogd risico. Bij een ruime meerderheid van de mensen met asymptomatische DVT werd enkel een distale (in de kuitvenen) trombose gediagnosticeerd(17). Studies naar profylaxe van VTE bij vliegreizen Er zijn 7 RCT’s waarbij vliegreizigers gerandomiseerd tromboseprofylaxe kregen. Bij zes studies bestond deze profylaxe uit aangemeten en goed passende onderbeensteunkousen met een gemiddelde druk van 12-30 mm Hg rond de enkel(17-23). Bij één studie werd eveneens het effect van LMWH, toegediend vlak voor aanvang van de vlucht, onderzocht(24). Een 7e studie onderzocht het effect van acetylsalicylzuur en LMWH op de preventie van DVT(25). De studies zijn samengevat in tabel 1. Alle studies bevatten kleine aantallen reizigers, verschillen van elkaar wat betreft de reisduur en vooraf bestaande risicofactoren voor DVT en het dragen van steunkousen is niet geblindeerd. Het risico op asymptomatische DVT blijkt door het dragen van steunkousen te dalen van 3,7% (controlegroepen) tot 0,2% en met LMWH geheel te verdwijnen. Het gebruik van acetylsalicylzuur verlaagt het risico op asymptomatische DVT niet(18). Een causale relatie tussen DVT en reizen lijkt niet aangetoond. Wel lijkt reizen, in het bijzonder vliegreizen, een versterking van andere risicofactoren te geven in de ontwikkeling van VTE. Bij het vooraf bestaan van andere risicofactoren, zoals eerder doorgemaakte symptomatische DVT, voorafgaande operatie of trauma, gebruik OAC of HST, zwangerschap of kraamperiode, trombofilie, overgewicht en een leeftijd > 50 jaar moet rekening houden met het additieve risico van reizen op het ontstaan van symptomatische DVT. Tevens is het waarschijnlijk dat met het toenemen van de reisduur het risico op symptomatische VTE toeneemt. Er is onvoldoende bewijs voor een algemene toepassing van tromboseprofylaxe bij reizigers. Het lijkt echter zinvol bij bestaande risicofactoren op VTE, op individuele basis, een afweging te maken voor het toepassen van tromboseprofylaxe bij reizen(17,25,27,28). Voor de profylaxe van VTE bij reizen zijn zowel onderbeenkousen klasse I-II als een eenmalige injectie met LMWH

330


5

10

15

geschikt(19,20,24). De W.H.O. Wright project on Air Travel and Veneus Thromboembolism doet momenteel uitgebreid onderzoek naar epidemiologie, pathofysiologie en preventie van VTE bij vliegreizen en hoopt in 2006 met haar rapport te komen. Mogelijk brengen deze studies ons meer duidelijkheid over de relatie tussen asymptomatische en symptomatische DVT na reizen en eventuele risico’s van tromboseprofylaxe, zoals bloedingen(28). Overige overwegingen Door het ontbreken van prospectieve studies naar het risico op symptomatische VTE door reizen, of het versterkende effect van reizen op het risico voor VTE bij de aanwezigheid van andere risicofactoren op VTE, is het moeilijk een evidence based advies ten aanzien van de preventie van VTE bij reizen te geven. Bij de beslissing om preventieve maatregelen te adviseren aan reizigers met bekende risicofactoren spelen afwegingen van zowel arts als reiziger en de beschikbaarheid en toepasbaarheid van middelen een belangrijke rol. Aanbevelingen Alle reizigers die langer dan 4 uur reizen, in het bijzonder vliegen, kunnen overwegen goed te drinken, alcohol- en koffiegebruik te beperken en elke 2-3 uur rekoefeningen van de kuitspieren te doen en/of een stukje te lopen (graad 2C). Bij alle reizigers met één of meer bekende risicofactoren voor VTE die langer dan 4 uur gaan reizen wordt aanbevolen een individuele risicoafweging te maken over de toepassing van tromboseprofylaxe. Bij deze afweging wordt aanbevolen de aard van de bestaande risicofactoren en de duur van de geplande reis mee te wegen (graad 1C). Alle reizigers aan wie tromboseprofylaxe wordt geadviseerd, wordt aanbevolen om óf tijdens de reis vooraf aangemeten onderbeensteunkousen klasse I-II te dragen, óf vlak voor aanvang van de reis een enkele profylactische dosis LMWH te nemen (graad 1B). Profylactisch gebruik van acetylsalicylzuur wordt afgeraden (graad 1B). Alle reizigers die al tromboseprofylaxe gebruiken wordt aanbevolen uiterlijk 3 dagen vóór aanvang van een reis langer dan 4 uur hun stollingsstatus te laten controleren. Bij een over het algemeen goede instelling van de antistolling is dit niet nodig. (graad 2C).


331

Tabel 1. Tromboseprofylaxe RCT’s bij vliegreizigers waarbij compressie echografie werd verricht na vliegreizen(17). Artikel Belcaro 2001 (18) Scurr 2001 (19) Belcaro 2002 (20) Belcaro 2002 (23)

Risico groep Hoog Laag Laagmiddel Hoog

Cesarone 2002 (24)

Hoog

Cesarone 2003 (21) Cesarone 2003 (22)

Laagmiddel Laagmiddel

Gem vliegduur in uren (variantie) 12,4 (10-15) 23 (18-36 binnen 6 weken 7-12

10-13

Interventie controle Geen Geen Geen

Geen

>10

Geen

7-12

Geen

7-12

Geen

Interventie experiment Onderbeenkousen Onderbeenkousen Onderbeenkousen OnderbeenKousen enoxaparin 4000 IE ASA 3dd400 mg enoxaparin 100 IE/kg Onderbeenkousen Onderbeenkousen

DVT, n/N (%) controlegroe p

DVT, n/N (%) experimentgroep

19/422 (4.5) 12/116 (10,3) 7/314 (2,2) 6/101 (5,9)

1/411 (0,2)

4/83 (4,8)

3/84 (3,6) 0/82

0/169

0/172

2/138 (1,4)

0/138

0/115 0/315 1/104 (1,0) 0/102

Literatuur 5

1. 2. 3.

10 4. 5.

15

6. 7. 8.

20 9. 10.

25

11.

332

MacGillavry MR, Glas AS, Bossuyt PM, Prins MH. Fright of flight-related venous thromboembolism: evidence or emotion based? Thromb Haemost 2001; 86: 1336-8 Bendz B, Rostrup M, Sevre K, Andersen TO, Sandset PM. Association between acute hypobaric hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet 2000; 356(9242):1657-8 Ten Wolde M, Kraaijenhagen RA, Schiereck J, et al. Travel and the risk of symptomatic venous thromboembolism. Thromb Haemost 2003; 89:499-505 Adi Y, Bayliss S, Rouse A, Taylor RS. The association between air travel and deep vein thrombosis: systemic review & meta-analysis. BMC.Cardiovasc.Dosord. 4[1], 7 Samama MMftSSG. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. Arch Intern Med 2000; 160:3415-3420 Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, et al. Travel as a risk factor for venous thromboembolic disease: a case-control study. Chest 1999; 115:440-444 Arya R, Barnes JA, Hossain U, et al. Long-haul flights and deep vein thrombosis: a significant risk only when additional factors are also present. Br J Haematol 2002; 116:653-654 Kesteven P, Robinson B. Incidence of symptomatic thrombosis in a stable population of 650,000: travel another risk factors. Aviat Space Environ Med 2002; 73:593-596 Schwarz T, Siegert G, Oettler W, et al. Venous Thrombosis After Long-haul Flights. Arch Intern Med. 2003;163:2759-2764 Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, et al. Risk of Venous Thromboembolism After Air Travel. Arch Intern Med. 2003;163:2771-2774 Kelman CW, Kortt MA, Becker NG, et al. Deep vein thrombosis and air travel: record linkage study. BMJ 2003; 327:1072-1075


12. 13.

5 14. 15.

10

16. 17.

15

18. 19. 20.

20 21. 22.

25 23. 24.

30 25. 26.

35

27.

28.

Lapostolle FK, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med 2001; 345:779-783 Hughes BJ, Hopkins RJ, Hill S, et al. Frequency of venous thromboembolism in low to moderate risk long distance travellers: the New Zealand Air Traveller's Thrombosis (NZATT) study. Lancet 2003; 362:2039-204 Perez-Rodriguez E, Jimenez D, Diaz G, et al. Incidence of air travel-related pulmonary embolism at the Madrid-Barajas Airport. Arch Interm Med 2003; 163:2766-2770 Ansell JA. Air travel and venous thromboembolism - is the evidence in? N Engl J Med 2001; 345:828-829 Egermayer P. The "economy class syndrome": problems with the assessment of risk factors for venous thromboembolism. Chest 2001; 120:1047-1048 Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist MD, Lassen MR, Colwell CW, Ray JG. Prevention of venous thromboembolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and throbolytic therapy. Chest 2004;126:338-400. Belcaro G, Geroulakos G, Nicolaides AN, et al. Venous thromboembolism from air travel: the LONFLIT Study. Angiology 2001; 52:369-374 Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, et al. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001; 357:1485-1489 Belcaro G, Cesarone MR, Shah SSG, et al. Prevention of edema, flight microangiopathy and venous thrombosis in long flights with elastic stockings. A randomized trial: the LONFLIT 4 Concorde Edema-SSL Study. Angiology 2002; 53:635-645 Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. The LONFLIT4-Concorde - Sigvaris Traveno Stockings in Long Flights (EcoTraS) Study: a randomized trial. Angiology 2003; 54:1-9 Cesarone MR, Belcaro G, Errichi BM, et al. The LONFLIT4-Concorde Deep Venous Thrombosis and Edema Study: prevention with travel stockings. Angiology 2003; 54:143-154 Belcaro GV, Cesarone MR, Nicolaides A, et al. Prevention of flight venous thrombosis in high risk subjects with stockings or one-dose enoxaparin. Circulation 2002; 106(suppl 2):II-721 Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, et al. Venous thrombosis from air travel: the LONFLIT3 study. Prevention with aspirin versus low-molecular-weight heparin (LMWH) in high-risk subjects: a randomized trial. Angiology 2002; 53:1-6 Aerospace Medical Association, Medical Guidelines Task Force, Medical guidelines for airline travel, 2nd edition, 2003,http://www.asma.org Britisch Medical Association, Board of Science and Education. The impact of flying on passenger health: 1 guide for healthcare professionals, 2004, http://www.bma.org Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Prophylaxis of venous thromboembolism: a national clinical guideline. Edinburgh. 2002 (SIGN Publication No. 62). 2002; Available from http://www.sign.ac.uk World Health Organization; WRIGHT project on Air Travel and Venous Thromboembolism; http://www.who.int/cardiovascular_diseases/wright_project/en

40


333

9.2

5

Preventie van veneuze tromboembolie bij ouderen met complexe problematiek

Het risico op veneuze tromboembolie bij ouderen Het risico op veneuze tromboembolie (VTE) stijgt met de leeftijd. In meerdere studies is aangetoond dat de incidentie van een eerste VTE exponentieel stijgt met de leeftijd, van een verwaarloosbare incidentie van minder dan 5 per 100.000 per jaar bij kinderen jonger dan 15 jaar naar 450-600 per 100.000 per jaar bij ouderen met een leeftijd boven de 80 jaar. De incidentie stijgt dramatisch vanaf de leeftijd van 60 jaar(1,2).

10

15

Het is niet duidelijk of leeftijd een onafhankelijke risicofactor is. Het is de vraag of de toename van het risico op VTE kan worden toegeschreven aan leeftijdsgerelateerde fysiologische veranderingen, zoals bijvoorbeeld verhoogde spiegels van sommige stollingsfactoren (VII, VIII en fibrinogeen) of een hyperhomocysteïnemie ten gevolge van een deficiëntie van foliumzuur, vitamine B6 en/of vitamine B12, of aan verworven condities bij ouderen die in verband worden gebracht met een verhoogde stollingsneiging(3). Het gestegen risico op VTE wordt geassocieerd met talrijke leeftijdsgerelateerde medische condities (tabel 1) en met verschillende iatrogene factoren (tabel 2)(3,4). Deze risicofactoren zijn over het algemeen cumulatief(5).

20 Tabel 1 Leeftijdsgeletateerde medische condities die in verband worden gebracht met de stijging van het risico op een VTE VTE in de voorgeschiedenis Verhoogde stollingsneiging (congenitaal of verworven) Parese of paralyse van de onderste ledematen Neurologische ziektebeelden die gepaard gaan met vermindering van de mobiliteit Maligniteit, met name in maag, longen of pancreas Een recent myocardinfarct Hartfalen COPD Trauma Varicosis Superficiale veneuze trombose Ernstige infecties Inflammatoire darmziekten Obesitas

334


Tabel 2 Iatrogene factoren die in verband worden gebracht met de stijging van het risico op een VTE Opname in ziekenhuis of verpleeghuis Operatie Plaatsing en aanwezigheid van een centraal veneuze catheter of pacemaker Chemotherapie Hormonale substitutie

5

10

15

20

25

30

Bij ouderen is ook de mortaliteit bij een acute VTE gestegen: 16% van de patiënten boven de 80 jaar overleed binnen enkele uren na het stellen van de diagnose VTE in vergelijking met 2% van de patiënten onder de 40 jaar(6). Daarnaast is er een trend dat het aandeel symptomatische longembolieën groter is dan bij jongeren: bij patiënten boven de 70 jaar manifesteerde een VTE zich in 70% van de gevallen als een longembolie, in vergelijking met 55% bij patiënten onder de 70 jaar(7). Het bloedingsrisico bij farmacologische antistollingsbehandeling bij ouderen De voornaamste complicatie van een farmacologische antistollingsbehandeling is het optreden van een bloeding. Orale anticoagulantia (coumarinederivaten, ofwel de vitamine K antagonisten) Het risico op een ernstige bloeding tijdens behandeling met orale anticoagulantia (OAC) stijgt met de leeftijd(3,4,8). In een recent Nederlands onderzoek(9) werd van een groep patiënten, die behandeld werden met OAC vanwege een mechanische hartklep, atriumfibrilleren of een recent hartinfarct, per leeftijdsgroep de incidentie van een ernstige bloeding berekend. Deze incidentie steeg van 1,5 (95% CI 1,0-2,2) per 100 patiëntjaren in de groep jonger dan 60 jaar, tot 4,2 (95% CI 3,1-5,5) per 100 patiëntjaren in de groep ouder dan 80 jaar. Pengo et al evalueerden de relatie tussen leeftijd en andere risicofactoren voor het ontstaan van een ernstige bloeding. Ernstige bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten > 75 jaar (5,1%/jaar) dan bij jongere patiënten (1%/jaar). Multivariate analyses lieten zien dat leeftijd > 75 jaar de enige onafhankelijke variabele was, gerelateerd aan een primaire bloeding (een bloeding die niet gerelateerd is aan een orgaanlaesie). Ook het risico op een intracraniële bloeding steeg bij oudere patiënten, vooral bij patiënten > 75 jaar en een INR boven de therapeutische spiegel(8). Bij ouderen is het van belang om de oorzaken te kennen die de werking van OAC versterken en de dosering OAC zodanig aan te passen dat de INR binnen de therapeutische grenzen blijft (tussen 2,0 en 3,0). Zo stijgt het risico op een dodelijk intracraniële bloeding exponentieel bij een INR boven de 4,0(10). Een frequente controle van de INR is noodzakelijk om het aantal bloedingen tijdens het gebruik van OAC te beperken(1). Het risico op een ernstige bloeding bij het gebruik van orale anticoagulantia stijgt met de leeftijd (graad 1A).

35


335

Tabel 3 Risicofactoren voor een bloeding tijdens het gebruik van orale anticoagulantia Hogere INR Leeftijd boven 65 jaar [3, 9] Bloeding in de voorgeschiedenis (met name gastrointestinale bloedingen) (Behandelde) hypertensie Cerebrovasculaire aandoeningen (incl een herseninfarct en vaatschade bij diabetes mellitus) Ernstige hartziekten Leverfunctiestoornissen Nierfunctiestoornissen Maligniteit Ernstige infecties Vallen Laag lichaamsgewicht Gebruik van medicatie die interactie geeft met anticoagulantia

5

10

15

20

25

Heparines Bij het gebruik van heparines bestaat bij ouderen een toegenomen risico op bloedingen als de creatinine klaring is verminderd. Het risico op een bloeding bij medical patients is waarschijnlijk kleiner bij de laagmoleculaire heparines (LMWH) dan bij het gebruik van een lage dosis unfractionated heparin (UFH) of orale anticoagulantia. Twee meta-analyses laten zien, dat het risico op een ernstige bloeding 52-58% lager was bij het gebruik van LMWH dan bij het gebruik van een lage dosis UFH(3,4). In een andere meta-analyse werd geen overtuigend bewijs gevonden voor een verminderd bloedingsrisico bij het gebruik van LMWH vergeleken met het gebruik van UFH(3) Immobiliteit bij ouderen Bij oudere patiënten die geopereerd worden, is immobilitiet één van de risicofactoren voor het ontstaan van een VTE. Doordat er bij deze ouderen altijd sprake is van meerdere risicofactoren, wordt de groep patiënten > 65 jaar aangemerkt als een ‘hoog-risico’ groep, waarvoor profylaxe met anticoagulantia geïndiceerd is(5). De adviezen ten aanzien van het gebruik van anticoagulantia bij verschillende chirurgische ingrepen zoals die in deze richtlijn worden gegeven, gelden onverkort voor oudere patiënten, waarbij uiteraard individueel de risicofactoren voor ernstige bloedingen moeten worden meegewogen. Veel minder duidelijkheid bestaat er met betrekking tot immobiliteit als risicofactor voor VTE bij oudere medical patients: 50-70% van de VTE en 70-80% van de fatale longembolieën wordt aangetroffen bij niet-chirurgische patiënten. Opname in een ziekenhuis voor een acute aandoening is onafhankelijk geassocieerd met een ongeveer achtvoudige stijging van het relatieve risico op een VTE en is verantwoordelijk voor ongeveer een kwart van alle VTE in de algemene bevolking(5). Epidemiologische studies in de algemene bevolking bevestigen het idee dat immobiliteit een risicofactor is voor het ontstaan van een VTE met een odds ratio (OR) van 3-5 en zelfs een OR

336


van 17,6 bij immobiele patiënten die zijn opgenomen ter revalidatie na een CVA(11). Eén studie vermeldt dat opname in een verpleeghuis een risicofactor is (OR van 10)(12).

5

10

Ervan uitgaande dat medical patients al enkele dagen ziek zijn voordat zij in het ziekenhuis worden opgenomen, is in het TADEUS project(13) de prevalentie van asymptomatische VTE bij binnenkomst in het ziekenhuis onderzocht. Tevens is de incidentie van VTE gedurende de ziekenhuisopname onderzocht. Hoewel niet bekend was hoeveel asymptomatische distale veneuze tromboses symptomatisch worden of zich uitbreiden naar proximaal, is de leeftijdsverdeling van de resultaten wel veelzeggend. In een periode van 10 maanden werden 234 patiënten geincludeerd. De gemiddelde leeftijd was 66 jaar (SD=16). 13 patiënten hadden een asymptomatische DVT (vastgesteld middels een veneuze compressie ultasonografie) bij binnenkomst in het ziekenhuis. De prevalentie in verschillende leeftijdscategoriën is als volgt verdeeld: Prevalentie van asymptomatische DVT bij binnenkomst in het ziekenhuis in verschillende leeftijdscategorieën Leeftijdsgroep Aantal Prevalentie (95% CI) < 55 jaar 56 0 55-69 jaar 60 3,3 (0,6-12,5) 70-80 jaar 73 4,1 (1,1-12,3) > 80 jaar 45 17,8 (8,5-32,6) Totaal 234 5,5 (3,1-9,5)

15

20

De 211 patiënten met een negatieve veneuze compressie ultrasonografie bij binnenkomst in het ziekenhuis, werden in totaal 1515 patiënt-dagen gevolgd (6 dagen mediaan). In totaal was de incidentie van asymptomatische DVT gedurende de ziekenhuisopname 2,6 per 1000 patiënt-dagen (95% CI: 0,0-5,2). De incidentie bij patiënten tussen de 70 en 80 jaar en boven de 80 jaar waren respectivelijk 3,7 per 1000 patiënt-dagen (95% CI: 0,0-10,9) en 6,0 per 1000 patiënt-dagen (95% CI: 0,0-12,7). De ACCP(5) geeft adviezen voor acuut zieke medical patients, die worden opgenomen in het ziekenhuis. In Nederland worden veel verpleeghuispatiënten, die acuut ziek worden, niet ingestuurd naar het ziekenhuis, maar behandeld in het verpleeghuis.

25

30

35

Duur Profylaxe bij chronische immobiliteit is nooit onderzocht in gecontroleerde studies(11). De optimale duur van de tromboprofylaxe bij medical patients is onbekend(5). Ook de duur van tromboprofylaxe bij langdurige immobiliteit, zoals bijvoorbeeld bij ouderen met een trauma, een CVA of gevorderde dementie, is nooit vastgelegd. In Frankrijk is het gebruikelijk LWMH voor te schrijven aan bedlegerige oudere patiënten, zoals is aangeraden in één studie(11,14). In Jerusalem, Israel, is een studie gedaan in een verpleeghuis met 200 plaatsen(11). Alle dossiers van verpleeghuispatiënten die langer dan 3 maanden waren opgenomen, werden bestudeerd op het voorkomen van een eerste VTE, gediagnosticeerd in de periode van januari 1991 tot november 2001. In dit onderzoek werd geen verband gevonden tussen langdurige immobiliteit (langer dan 3 maanden) en VTE wanneer dit wordt vergeleken met een vergelijkbare groep Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie, Behandeling veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose

337

5

10

15

20

25

30

mobiele patiënten uit hetzelfde verpleeghuis. Deze bevinding was onafhankelijk van de duur van de immobiliteit, risicofactoren voor VTE of het gebruik van trombocytenaggegatieremmers. De gerapporteerde incidentie van VTE met 13,9 per 1000 patiënt-jaren is niet hoog, maar dit is wel in overeenstemming met eerdere epidemiologische studies naar VTE gerelateerd aan de leeftijd. Wanneer langdurige immobiliteit een onafhankelijke risicofactor voor VTE zou zijn, was de incidentie waarschijnlijk veel hoger geweest. Hoewel dit onderzoek methodologische beperkingen heeft (met name het feit dat de resultaten alleen gebaseerd zijn op klinisch vastgestelde VTE) lijkt het op basis van dit onderzoek te rechtvaardigen de primaire profylaxe voor VTE bij immobiliteit na 3 maanden te stoppen en bij chronische bedlegerigheid farmacologische tromboseprofylaxe niet te adviseren. Verdere prospectieve studies zijn nodig om de invloed van chronische immobiliteit als een risicofactor voor VTE vast te stellen. Overige overwegingen De beslissing om bij ouderen te starten met anticoagulantia kan bijzonder moeilijk zijn, vanwege het gelijktijdig bestaan van een hoog risico op VTE maar ook van een verhoogd bloedingsrisico bij het gebruik van anticoagulantia. Er bestaan geen gevalideerde modellen, waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar gewogen worden(5). Deze afweging zal per patiënt moeten plaatsvinden op basis van epidemiologische studies met betrekking tot het risico op VTE en het risico op een bloeding in de specifieke populatie. Helaas zijn in veel studies oudere patiënten en/of patiënten met nierfunctiestoornissen uitgesloten(3). Er is aangetoond dat er in de Verenigde Staten sprake is van onderbehandeling van ouderen met anticoagulantia ter preventie van een VTE(4) In een historische cohort-studie in Montreal(15), werden alle objectief gediagnosticeerde gevallen van VTE in de periode van oktober 1996 tot oktober 1997 onderzocht. Hoewel deze studie zich niet specifiek op ouderen richtte, was de gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie 70,1 jaar (SD=15,5 jaar). Uit dit onderzoek bleek dat één op de zes gevallen van alle VTE en tweederde van de gevallen van VTE waarvoor tromboprofylaxe geïndiceerd was, mogelijk te voorkomen waren geweest, als de arts de ACCP richtlijnen gevolgd had. In de gevallen waarin de geadviseerde profylaxe niet werd gegeven, was meestal sprake van een niet-orthopedische operatie, een pneumonie of een CVA. Risicofactoren voor een VTE die vaak voorkwamen bij de mogelijk te voorkomen gevallen van VTE waren recente immobiliteit, kanker en obesitas. Het lijkt niet onwaarschijnlijk dat er ook in Nederland sprake is van onderbehandeling van ouderen met anticoagulantia ter preventie van een VTE.

35 Aanbevelingen Bij patiënten > 75 jaar en een INR boven de therapeutische spiegel wordt geadviseerd om de oorzaken die de werking van OAC versterken in kaart te brengen en de dosering OAC aan te passen totdat de INR binnen de therapeutische grenzen komt (tussen de 2,0 en de 3,0). Een frequente controle van de INR is dan ook noodzakelijk om het aantal bloedingen tijdens het gebruik van OAC te beperken (graad 1A) Als een verpleeghuispatiënt door een acute aandoening plotseling immobiel wordt, dient men

338


te overwegen een profylactisch een lage dosis LMWH te geven (graad 1A). Overwogen moet worden de primaire profylaxe voor VTE bij immobiliteit na 3 maanden te stoppen en bij chronische bedlegerigheid geen farmacologische profylaxe te geven (graad 2C ). Literatuur 1.

5

2. 3.

4.

10 5.

6.

15 7. 8.

20 9. 10.

25 11.

12.

30 13.

14.

35 15.

Di Minno G, Tufano A. Challenges in the prevention of venous thromboembolism in the elderly. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004; 2: 1292-1298. Review. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107: 4-8. Review. Couturaud F, Lacut K, Leroyer C, Mottier D. Assessment of the risk and prophylactic treatment of venous thromboembolism in the elderly. Pathophysiol Haemost Thromb 2003/2004; 33: 362-365. Review. Jacobs LG. Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolic disease in geriatric patients. J Am Geriatr Soc. 2003; 51 (10): 1472-8. Review. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist MD, Lassen MR, Colwell CW, Ray JG. Prevention of venous thromboembolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and throbolytic therapy. Chest 2004;126:338-400. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991; 151: 933-938. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb haemost 2001; 86: 452-463. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:287-310. Torn M, Bollen WLEM, Meer FJM van der, Wall EE van der, Rosendaal FR. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med. 2005;165:1527-1532. Henderson MC, White RH. Anticoagulation in the elderly. Curr Opin Pulm Med 2001; 7:365-70. Review. Gatt ME, Paltiel O, Bursztyn M. Is prolonged immobilization a risk factor for symptomatic venous thromboembolism in elderly bedridden patients? Results of a historical-cohort study. Thromb Haemost 2004; 91: 538-43. Samama MM, et al. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients. The Sirius Study. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-20. Oger E, Bressollette L, Nonent M, Lacut K, Guias B, Couturaud F, Leroyer C, Mottier D. High prevalence of asymptomatic deep vein thrombosis on admission in a medical unit among elderly patients. The TADEUS project. Thromb Haemost 2002; 88: 592-7. Trivalle C. Long-term use of low molecular weight heparin for venous thromboembolism prophylaxis in French geriatric settings. J Gerontol 2001;56A:M463-M464. Arnold DM, Kahn SR, Shrier I. Missed opportunuties for prevention of venous thromboembolism. An evaluation of the use of thromboprophylaxis guidelines. Chest 2001; 120: 1964-71.


339

Conceptrichtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van Veneuze Tromboembolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose

Recommend Documents