BESTUUR. Danny Verstraete. SECRETARIAAT Anne Maes UZ Brussel Dienst 34 Laarbeeklaan Brussel. Nationaal - Vlaamse Verpleegunie (VVU)

COLOFON COLOFON

VERENIGING VOOR VERPLEEGKUNDIGEN RADIOTHERAPIE EN ONCOLOGIE

V.V.R.O. ONCOLOGISCH TIJDSCHRIFT Driemaandelijks tijdschrift vierentwintigste Jaargang December 2007 - Nummer 4 Eindredakteur Marie-Thérèse Bate Radiotherapie, UZ Gent

Redaktie Sabine Goethals Geert Pustjens Linda Simons Myriam Spinnoy

Verantwoordelijke uitgever VVRO Radiotherapie Vrije Universiteit Brussel 1090 Brussel

Lay-out en typografie Orga-Med Congress Office Opalfeneweg 3, 1740 Ternat [email protected] De redaktie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van de onder auteursnaam opgenomen artikels. Bovendien is het overnemen van de artikels alleen toegestaan na schriftelijke toestemming van de verantwoordelijke uitgever.

DOELSTELLINGEN Organiseert wetenschappelijke bijscholingen en voordrachten. Bevordert de groei en de belangstelling van de oncologieverpleging. Organiseert de naschoolse opleidingen van verpleegkundigen die werkzaam zijn in de oncologie. Bevordert de uitwisseling van kennis, zowel nationaal als internationaal, betreffende optimale verpleging van kankerpatiënten. Bevordert de erkenning van dit specialisme. Geeft 4x per jaar het oncologisch tijdschrift uit. Werkt internationaal samen met de E.O.N.S. BESTUUR Voorzitter Sven D’Haese

Penningmeester Danny Verstraete

BESTUURSLEDEN Marie-Thérèse Bate (Gent) Veerle Braspenning (Turnhout) Stany Gabriels (Turnhout) Gerrit Ponnet (Brussel) Geert Pustjens (Antwerpen) Linda Simons (Antwerpen) Danny Verstraete SECRETARIAAT Anne Maes UZ Brussel Dienst 34 Laarbeeklaan 101 1090 Brussel Tel.: 02/477 83 87 Fax: 02/477 83 86 E-mail: [email protected] Maandag en donderdag: 9:00 - 12:00 en 13:00 - 16:00 Werkgroepen Werkgroep Radiotherapie: Paul Bijdekerke Werkgroep Chemotherapie: Jan Van Gaver Werkgroep Kinderoncologie: Johan De Porre Werkgroep Website: Mark Vos Voortgezette opleidingen in de Oncologieverpleging: Guy Vandevelde Nationaal - Vlaamse Verpleegunie (VVU)

www.vvro.be

Internationaal - European Oncology Nursing Society (EONS): Sven D’Haese - European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO): Radiotherapy Technologist’s (RTT) Committee Guy Vandevelde

ONCOLOGISCH TIJDSCHRIFT

Dit tijdschrift wordt geïndexeerd in INVERT

1

INHOUD


INHOUD

2

EDITORIAAL

3

Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (imrt) in de behandeling van het mammacarcinoom S. Vanderkam

4

Het belang van intraoperatieve radiotherapie (IORT) R. Weytjens

6

Adjuvante therapie bij borstkanker E. Everaert

10

Nieuwe moleculen en de perspectieven in oncologie A. Bols

18

Minitransplantatie H. De Samblanx

22

V.V.R.O. VERENIGINGSNIEUWS

26

Urgenties in de hematologie F. Trullemans

32

Aplastische anemie bij kinderen B. De Moerloose

36

Fysiotherapie bij oedemenpreventie en behandeling van oedeem bij borstkankerpatiënten C. Smeets

40

Seksualiteit en kinderwens met en na borstkanker M. Van de Wiele

44

INTERNATIONALE CONGRESAGENDA

52

EDITORIAAL EDITORIAAL

17 november 2007, het 24ste jaarcongres gaat van start met opnieuw een recordaantal inschrijvingen en sponsors. De stijgende trend van de laatste jaren zet zich ook door in 2007 met 420 inschrijvingen tegenover 402 in 2006 en 261 in 2005. Hetzelfde beeld voor de sponsors met dit jaar 45 tegenover 40 in 2006 en 37 in 2005. Een teken dat we goed bezig zijn maar eveneens een uitdagende opdracht om minstens hetzelfde niveau te behouden.

Deze maand loopt ook het mandaat af van de huidige raad van bestuur en worden er verkiezingen gehouden voor het nieuwe bestuur dat van start gaat in 2008. Met twee nieuwe leden die zich in het voorbije jaar kandidaat hebben gesteld, is er de mogelijkheid het bestuur uit te breiden. Met het groeiend aantal leden, een groeiend aantal inschrijvingen op het jaarcongres en andere activiteiten en talrijke leden in de verschillende werkgroepen kunnen we stellen dat onze vereniging in beweging is.

2008 wordt een feestjaar voor VVRO want dit jaar bestaat de vereniging 25 jaar. We doen ons best om de werkgroepen, de leden, de deelnemers aan onze activiteiten en sponsors, kortom iedereen die de vereniging genegen is, mee te laten profiteren van dit feestjaar. We heten jullie dan ook van harte welkom op ons 25ste jaarcongres en beloven jullie een feestelijk onthaal.


Sven D’Haese

Uit de talrijke signalen die werden opgevangen waren er zeer interessante voordrachten en liep de organisatie gesmeerd. Voor het aanbrengen van de onderwerpen staan de verschillende werkgroepen garant, voor de vlotte organisatie moeten we dit jaar Sabine Goethals en Guy Van Den Bergh speciaal bedanken voor het voorbereidende werk dat ter plaatse werd uitgevoerd. Voor het aantrekken van de sponsors is het al vele jaren dhr. Gerrit Ponnet die hier bijna uitsluitend voor instaat.

3

INTENSITEITSGEMODULEERDE RADIOTHERAPIE (IMRT) IN DE BEHANDELING VAN HET MAMMACARCINOOM Sabine Vanderkam, Radiotherapie, ZNA Middelheim, Antwerpen

Na borstsparende heelkunde maakt volledige borstbestraling (WBRT) integraal deel uit van de behandeling en dit ter preventie van het locaal recidief. Bij conventionele radiotherapie wordt een dosis van 50 Gy in 25 fracties gegeven ter hoogte van de borst met behulp van 2 gewigde tangentiële velden, gepland thv de centrale axis (CAX) met of zonder homogeniciteitscorrectie voor de long. Een homogene dosisverdeling thv de borst is belangrijk om zones van over- en onderdosage te vermijden. Onderdosage kan theoretisch aanleiding geven tot een locaal recidief, terwijl overdosage meer kans geeft op fibrose. De irreguliere vorm van de borst maakt dit een moeilijk objectief. De dubbele convexiteit cranio-caudaal en medio-lateraal kan aanleiding geven tot een dosis inhomogeniciteit van 15 tot zelfs 20%. Vergeet niet dat de ICRU richtlijn een dosis voorschrijft thv het CTV (clinical target volume) van +7 en -5% van de beschreven dosis.


Het doel is de efficaciteit van de WBRT te verhogen door en optimale dosis homogeniciteit af te leveren zonder onnodig normaal weefsel te bestralen en het doelvolume (CTV) beter te bestralen zonder de tijd dat de patiënt op de behandelingstafel ligt te verlengen. Dit is mogelijk door gebruik te maken van een 3D planning systeem en een IMRT techniek, waarbij de tangentiële borstbestraling gemoduleerd wordt door gebruik te maken van multileaf collimatoren (MLC) segmenten.

4

Praktisch wordt de patiënt gesimuleerd op de borstplank en zullen 2 tangentiële velden aangetekend worden. Vervolgens wordt het klinische borstvolume gemarkeerd met een radio-opake stof.

Daarna wordt een CT scan dosimetrie uitgevoerd met de patiënt in bestralingshouding. Op de planningscomputer wordt vervolgens het CTV, met behulp van het contrast op de CT dosimetrie, uitgelijnd. De dosis distributie wordt berekend met open tangentiële bundels met gelijk gewicht. Er worden isodose oppervlakten bekomen tussen 100 en 120% met stapjes van 5%. Vervolgens wordt voor elk van deze isodose oppervlakte een MLC segment gecreëerd in stijgende volgorde vanaf 100%. Zo wordt per tangentieel veld een maximum van 6 segmenten bekomen. Tijdens de behandeling zal gestart worden met een open tangentieel veld dat vervolgens gemoduleerd wordt met 4 tot 6 segmenten zodat binnen hetzelfde tangentiële veld over het gehele borstweefsel eenzelfde dosis afgeleverd wordt. In getrainde handen zal de planningstijd 45 minuten en de behandelingstijd voor de patiënt tot maximaal 10 minuten bedragen. Er werd aangetoond dat een vermindering in dosis inhomogeniciteit een positieve invloed heeft op het cosmetische resultaat van de bestraalde borst. Daarnaast is het ook mogelijk om, en dit voornamelijk indachtig bij patiënten met linkszijdige tumoren, de toxiciteit thv long en hart te reduceren met mogelijks een positief effect op de overleving door vermindering van chronische complicaties. Vergeet niet dat vele patiënten in de loop van de behandeling met cardiotoxische agentia zoals anthracyclines en herceptine behandeld zullen worden. De beschreven IMRT techniek werd geïmplementeerd in de Universitaire Radiotherapie Antwerpen en wordt routinematig gebruikt sinds 2004.

HET BELANG VAN INTRAOPERATIEVE RADIOTHERAPIE (IORT) Reinhilde Weytjens, Iridium Kankernetwerk, Sint-Niklaas

1. Geschiedenis In de jaren ‘60, in Japan, start men met IORT, op een manier ongeveer zoals we het nu kennen. Men voert er zo volledig mogelijke resecties uit, gecombineerd met hoge dosissen radiotherapie met een Cobaltbron. Een 10 tal jaren later begint men in de Verenigde Staten, waar men gebruik maakt van electronenversnellers. Ook in Europa zijn verschillende centra actief. Volgens de gegevens van de internationale vereniging ISIORT zijn er een 90 tal centra, verspreid over 17 landen die een vorm van IORT toepassen (HDR of electronen).


Klassiek is IORT erg omslachtig. Meestal wordt de patiënt onder narcose vervoerd. De operatietijd wordt significant verlengd hierdoor en daarbij komt nog het -op zijn minst theoretische- risico op complicaties van bv infectie.

6

Wanneer men andersom werkt, en een operatiezaal ombouwt tot bestralingsbunker, is dat transport niet meer nodig. Maar de additionele afscherming van een OK, om met zo’n versneller te kunnen stralen, bedraagt zo’n 50 ton aan materiaal. De meest recente systemen

echter maken komaf met deze nadelen, doordat ze zelf-afschermend zijn, en in een bestaande operatiezaal kunnen worden geplaatst, eventueel met kleine aanpassingen. Verder in de tekst zal ik het enkel hebben over IOERT, waarbij E staat voor “electron”.

2. Rationale en biologie Het rationale van IORT is meervoudig. Men beoogt een dosisescalatie en een nauwkeuriger richten van de bestralingsbundel. Van veel tumoren is een dosis respons curve gekend met betere controle na hogere dosis. Er zijn nu ook, uit de kliniek, gegevens van overlevingswinst na toegenomen lokale controle (bv bij patiënten met een borsttumor). De limieten echter zijn meestal de omliggende organen en de nevenwerkingen wanneer deze een bestralingsdosis krijgen. Op het moment van de operatie, kan zeer nauwkeurig worden aangegeven waar de tumor vergroeid blijkt of waar de resectie nauw is. Daarenboven kunnen risicoorganen peroperatoir mechanisch uit het bestralingsveld worden gehouden. IORT kan gecombineerd worden met externe radiotherapie, postoperatief of preoperatief, bij wijze van boostbestraling. Er zijn nog voordelen aan: In het algemeen in de radiotherapie geldt dat een zeer hoge dosis per

HET BELANG VAN INTRAOPERATIEVE RADIOTHERAPIE (IORT)

Het is uiteraard ook eenvoudiger voor de patiënt om 1x ipv 10x te worden bestraald. Daarbij komt nog dat wanneer ook systemische therapie moet worden gestart -hetgeen zeer vaak het geval is- deze niet of minder lang moet worden uitgesteld. Verder wordt het als een voordeel beschouwd de tumorcellen te bestralen op een moment dat zij -volgens bepaalde theorieën- het meest actief zijn, namelijk tijdens de operatie. Er is echter een keerzijde aan deze hoge dosissen: zogenaamde in serie functionerende kritische organen zijn zeer gevoelig aan de totale dosis per fractie; de totale bestralingsduur van zo een sessie moet kort kunnen worden gehouden; men moet extreem zeker zijn van de positionering, gezien quasi zonder marges moet worden gewerkt. De 2 laatste nadelen spelen met IOERT geen rol. Echter: Men kan zeer zware nevenwerkingen hebben wanneer het wordt toegepast ter hoogte van in serie geschakelde organen, zoals darm, bronchi, grote ducti, bloedvaten, zenuwen. Meestal kan tijdens de operatie hiermee rekening worden gehouden (mechanisch uit het veld verwijderen of dosisaanpassing). En, gezien het steeds om kleine bestraalde volumes betreft, verwacht men vrij weinig nevenwerkingen ter hoogte van parallel functionerende organen zoals perifere long, lever, nier…

3. Resultaten voor geselecteerde localisaties Wanneer men de literatuur nakijkt, vindt men veel publicaties over verschillende ziekteplaatsen die bestraald worden met IORT : Tumoren van het centraal zenuwstelsel, hoofd-hals tumoren, slokdarmtumoren, longtumoren, borstcarcinoom, pancreas carcinoom, maagcarcinoom, hepatobiliaire tumoren, lokaal uitgebreid en hervallen rectum carcinoom, gynaecologische tumoren, blaaskanker, pediatrische tumoren, weke delen tumoren. Het betreft veelal kleine studies.

Er is een RTOG studie, prospectief uitgevoerd, die de impact op majeure heelkundige complicaties nakijkt. Zij besluiten, na een studie van 227 ptn, dat er geen verschil is in wondinfectie, anastomose lek, bloeding of pancratitis. De peri-operatieve mortaliteit in beide groepen is gelijk en is 1.8 %. De studies over IORT bij het lokaal uitgebreid of hervallen rectumcarcinoom tonen dat, zoals te verwachten is dat volledige resectie een gunstige prognostische factor is. IORT brengt voornamelijk bij in geval van R1 resecties. Ook voor gynaecologische tumoren worden gelijkaardige resultaten vermeld. Patiënten met een lokaal herval van een cervixcarcinoom bijvoorbeeld, hebben een ongunstige prognose. Er zijn cijfers dat een 15 tal % van hen gecureerd wordt met radicale RT technieken, echter, met hoge complicatie ratio, gezien de tolerantie van de normale weefsels. Combinaties van heelkunde en IORT worden daarom ook voor deze indicatie aangewend. We moeten voor ogen houden, dat abdominale ingrepen voor gevorderde ziekte met en zonder IORT, morbiditeit met zich mee brengen (bv kans op wondinfectie, neuropathie, fistel vorming), maar we moeten daar steeds in perspectief houden wat ongecontroleerde tumorgroei op die plaatsen betekent (pijn, infectie, fistelvorming, ….). En dit maken deze patiënten vaak voor een lange tijd mee vooral in geval van afwezigheid van gedissimineerde ziekte. De groep rond Veronesi, in Milaan, gekend van de trials “mastectomie versus borstsparende heelkunde gecombineerd met radiotherapie”, heeft het meest ervaring met IOERT in het kader van borstbestraling. Zij gebruiken IOERT bij borstcarcinoma voor verschillende doeleinden: als boostbestraling of, in studieverband voor kleinere borsttumoren als enige bestralingsbehandeling -zonder combinatie met externe radiotherapie-. Verder hebben zij ook een studie lopen waarbij subcutane mastectomies worden verricht voor invasieve tumoren.

ONCOLOGISCH ONCOLOGISCH TIJDSCHRIFT TIJDSCHRIFT

fractie in staat is radioresistentie te overwinnen bij bepaalde tumoren.

7 7

A R T I K E L S

Het tepelhof –risicoplaats voor herval- wordt dan peroperatoir bestraald. Een sequentiele interventie studie in Salzburg, waarin 4OO ptn werden geïncludeerd, besluit dat IOERT als boost-borst, resulteert in zeer goede locale controle. Preliminaire gegevens tonen zelfs superioriteit over andere boostmodaliteiten. In Montpellier toont men aan dat, met dezelfde techniek (boost borst met IOERT) de lange-termijns resultaten, zowel op vlak van herval als cosmesis, gunstig zijn. Ze hebben een mediane follow-up van 9 jaar.


4. Voorbeeld met foto’s eigen praktijk

8 8

ADJUVANTE THERAPIE BIJ BORSTKANKER Els Everaert, Medisch Oncoloog, Iridium Kankernetwerk, Sint-Niklaas

Bij diagnose van een borstkanker zijn er bij 90% van de patiënten geen duidelijke metastasen op afstand, doch door de aanwezigheid van micrometastasen zal uiteindelijk toch ongeveer 30 tot 40% van de patiënten metastasering vertonen wat bijna altijd fataal is. Zonder bijkomende therapie is er een piek in herval de eerste 2 jaar na diagnose, die het grootst is bij de klier-positieven, tumoren groter dan 3 cm en hormoonnegatieve borsttumoren. Tot meer dan 20 jaar na diagnose is er echter herval mogelijk.


Adjuvante therapie is het geheel van systemische behandelingen zoals chemotherapie, hormonale therapie en gerichte therapieën (zoals trastuzumab of Herceptin®) bij patiënten die reeds een optimale chirurgische behandeling kregen al dan niet aangevuld met loco-regionale radiotherapie, met als doel dit herval te verminderen en aldus de mortaliteit te verlagen.

10

Het effect van adjuvante therapie wordt gemeten aan de hand van 2 parameters: de ziekte-vrije overleving of “Disease-Free-Survival” (DFS): de tijd van 1e dag van behandeling van de borstkanker of inclusie in de studie tot herval, en de globale overleving of “Overall Survival” (OS): de tijd van 1e dag van behandeling van de borstkanker of inclusie in de studie tot overlijden.

De Hazard Ratio (HR) geeft een vergelijkende waarde van het risico tussen 2 groepen, waarbij de referentiegroep de waarde 1 krijgt. Doet de groep met de nieuwe therapie het beter dan de referentie, wordt de HR kleiner dan 1; doet de groep met de nieuwe therapie het slechter dan de referentie wordt de HR groter dan 1. Vanuit deze HR berekent men de relatieve reductie of winst: 100 – HR in % = % relatieve reductie. Bij vergelijking van 2 groepen met de Kaplan Meier methode wordt er een p-waarde gebruikt: meestal is deze significant als p < 0,05.

Adjuvante chemotherapie De best geanalyseerde resultaten bij borstkanker zijn de meta-analyses van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG); bij de laatste update in 2005 zijn er echter nog geen studies opgenomen met taxanen, trastuzumab of de nieuwe aromatase-inhibitoren. CMF als adjuvante chemotherapie gaf ongeveer 3% winst in globale overleving; sinds het gebruik van anthracycline-houdende chemotherapie zoals FAC of FEC is er een bijkomende winst van ongeveer 4,3% OS. Bij diagnose < 50 jaar is de winst door adjuvante chemotherapie na 15 jaar 10% in OS, bij diagnose tussen 50 en 69 jaar is de winst in OS 3% wat significant blijft.

ADJUVANTE THERAPIE BIJ BORSTKANKER

Deze winst is meest uitgesproken bij klier-positieve patiënten, doch ook bij de klier-negatieve blijft ze significant: in de groep met diagnose < 50 jaar is de absolute winst in DFS na 5 jaar 14,6% bij de klier-positieve vs. 9,9% bij de klier-negatieve; tussen 50 en 69 jaar is de winst in DFS na 5 jaar 5,9% in de klier-positieve vs. 5,3% in de klier-negatieve.

klier-positieve als klier-negatieve borstkankers toont vergelijkbare absolute winst in DFS na 5 jaar van 6%. Bij subanalyse van de klier-negatieve is de HR 0,73 maar met 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,42 tot 1,27: hieruit kan men niet besluiten dat de klier-negatieve patiënten ook winst hebben. De absolute winst in OS is hier 3%.

Ook bij hormoon-gevoelige borstkankers heeft chemotherapie zijn nut: in de groep met diagnose < 50 jaar is de absolute winst in DFS na 5 jaar significant met 7,6% in de oestrogeenreceptor (ER)-positieve tumoren vs. 13,2% bij de ER zwakke tumoren; in de groep 50 tot 69 jaar blijven deze cijfers significant met 4,9% in de ER positieve tumoren en 9,6% in de ER zwakke groep.

Andere studies hebben de sequentiële toediening van taxanen bestudeerd.

Enkele recente studies met taxanen worden verder besproken: De BCIRG 001 is een belangrijke studie die de combinatie van 6 cycli Docetaxel of Taxotere® met Adriamycine en Cyclofosfamide (TAC) q3w vergelijkt met 6 cycli F(5-FU)AC bij klier-positieve borstkanker. De absolute winst in DFS na 5 jaar is 7% met een HR van 0,72 (dus 28% relatieve winst). Bij subanalyse is de winst het grootst en significant voor de pN1 tumoren: HR 0,61 terwijl voor de pN2-3 tumoren de HR 0,83 is doch niet meer significant. Zowel de hormoongevoelige als niet-gevoelige borstkankers lijken baat te hebben van het TAC regime. Bij de OS is de absolute winst na 5 jaar 6% en significant met een HR van 0,70 (dus 30% relatieve winst). Het prijskaartje is vooral een hogere hematologische toxiciteit en ook meer ernstige vermoeidheid, stomatitis, diarree, allergiëen doch minder nausea en braken in vgl. met FAC. Een andere combinatie-studie die 4 cycli TC q3w vergelijkt met 4 cycli AC q3w is de USO 9735 bij zowel

De BIG 2-98 is een studie met 4 armen, waarbij de sequentiële arm A-T-CMF een significant betere EventFree-Survival heeft dan beide combinatie-armen ATCMF en A-CMF. Bij de ECOG 1199 worden na 4 cycli AC q3w ook 4 armen gebruikt: 4 cycli Docetaxel q3w (D3), 12 cycli Docetaxel q1w (D1), 4 cycli Paclitaxel of Taxol®q3w (P3) en 12 cycli Paclitaxel q1w (P1). De DFS na 5 jaar bedraagt 81,2% voor D3; 77,6% voor D1; 76,9% voor P3 en 81,5% voor P1. Er is geen verschil tussen de armen met docetaxel of paclitaxel; wel is er bij subanalyse voordeel in DFS voor de D3 en P1 armen en voordeel in OS voor de P1 arm. Verdere opvolging van deze studie zal leren als deze P1 de nieuwe standaard wordt. Momenteel is Docetaxel terugbetaald bij klier-positieve patiënten; op basis van de huidige gegevens lijkt dit zeker correct waarbij vooral de pN1 tumoren (1 tot en met 3 positieve klieren) de grootste winst zullen hebben.


Het toevoegen van taxanen aan de adjuvante chemotherapie is alweer een stap vooruit met winst in de globale overleving van ongeveer 5,1%.

De PACS 01 vergelijkt 3 cycli FEC100 gevolgd door 3 cycli Taxotere® met 6 cycli FEC100 q3w bij klier-positieve patiënten. De absolute winst in DFS na 5 jaar is 4,2% wat significant is met een HR van 0,82 (relatieve winst van 18%). Bij subanalyse is die winst het duidelijkst in de groep > 50 jaar en in de pN1 groep. De absolute winst in OS is 4% en ook significant met HR van 0,73 (relatieve winst 27%). In de groep FEC gevolgd door T is de hematologische toxiciteit terug groter met tevens meer oedemen en nagelafwijkingen.

11 11

A R T I K E L S

Adjuvante anti-hormonale therapie Ook hier tonen de meta-analyses van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) bij de laatste update in 2005 een duidelijk en significant voordeel van gebruik van anti-hormonale therapie met 5 jaar Tamoxifen, met een verschil in herval van 33,2% in de groep met 5 jaar tamoxifen versus 45% in de groep met placebo, en ook significante vermindering in borstkankersterfte van 25,6% in de groep met 5 jaar Tamoxifen versus 34,8% in de groep met placebo, dit 15 jaar na de randomisatie. De laatste jaren zijn er boeiende resultaten gekomen van studies met aromatase-inhibitoren, die reeds bij gemetastaseerde borstkankerpatiënten hebben bewezen licht superieur te zijn aan de standaard anti-hormonale therapie met Tamoxifen of Nolvadex®. Om effectief te zijn, moet een aromatase-inhibitor altijd bij vrouwen in post-menopauzale toestand worden gegeven, wat eventueel een chirurgische, medicamenteuze (Zoladex®) of eventueel radiotherapeutische castratie noodzakelijk maakt bij premenopauzale vrouwen. De rol van ovariële suppressie bij premenopauzale vrouwen is controversiëel; een interessante studie hierover is de SOFT-trial waarbij 3000 premenopauzale vrouwen worden gerandomiseerd tussen Nolvadex alleen, Nolvadex + ovariële suppressie of Exemestane of Aromasin® + ovariële suppressie.


Een eerste belangrijke studie met de vergelijking tussen Tamoxifen en de aromatase-inhibitor Anastrozole of Arimidex® is de ATAC-studie waarbij 9366

12 12

patiënten werden gerandomiseerd tussen Tamoxifen gedurende 5 jaar, Anastrozole gedurende 5 jaar of de combinatie van Tamoxifen en Anastrozole gedurende 5 jaar; deze laatste groep toonde geen meerwaarde tov. de tamoxifen alleen groep. Met ondertussen een follow-up van 6 jaar is de DFS voor de totale groep in de anastrozole groep significant beter (hierbij zaten ook enkele niet-hormonaal gevoe-

lige en hormonaal onbekende borsttumoren); in de groep van hormonaal gevoelige tumoren is het absolute verschil in DFS na 6 jaar 3,3% met HR van 0,83 dus relatieve risico-reductie van 17%. In tegenstelling tot de DFS zijn de verschillen in globale overleving (nog ?) niet significant. Uit vroegere studies was reeds geweten dat adjuvante therapie met 5 jaar Tamoxifen het risico op contralaterale borstkanker vermindert; in de groep met Anastrozole is deze reductie veel meer uitgesproken: 48 invasieve contralaterale borstkankers in de groep met Tamoxifen (n=2598) versus 21 invasieve contralaterale borstkankers in de groep met Anastrozole (n= 2618), met HR van 0,58 voor de hele groep en 0,47 voor de groep hormonaal gevoelige borsttumoren. Bij analyse van de subgroepen blijkt het voordeel van Anastrozole duidelijker in de klier-negatieve tumoren in vergelijking met de klier-positieve groep, groter in de pT2+ versus pT1 groep en ook duidelijker in de groep die voorheen geen chemotherapie kreeg. Een retrospectieve analyse toonde ook een voordeel van Anastrozole in de oestrogeen-positieve / progesteron-negatieve borsttumoren; deze bevinding is bij andere studies zoals in de BIG 1-98 met Letrozole niet bevestigd. De belangrijkste (significante) bijwerkingen in de groep met Anastrozole zijn spier-en gewrichtsklachten en fracturen, anderzijds waren er meer vapeurs, endometriumkanker en vaginale bloedingen en vaginaal verlies en thrombo-embolische processen in de groep met 5 jaar Tamoxifen. De BIG 1-98 randomiseert 8010 vrouwen tussen 5 jaar Tamoxifen, 5 jaar Letrozole (Femara®), 2 jaar Tamoxifen gevolgd door 3 jaar Letrozole of 2 jaar Letrozole gevolgd door 3 jaar Tamoxifen. De gegevens van deze laatste 2 groepen zijn nog niet bekend; voor de huidige gegevens werden van groep 1 en 3 de gegevens verzameld (2 jaar Tamoxifen) en van groep 2 en 4 voor inname van 2 jaar Letrozole. De DFS was significant beter met 84% DFS in de groep


Deze beide studies geven aan dat de piek van herval bij zowel klier-negatieve als klier-positieve borsttumoren zeker kan verminderd worden door vroegtijdig (“upfront”) starten van een aromatase-inhibitor. Sinds 2004 was er reeds een beperkte terugbetaling voor Anastrozole vooral bij patiënten met voorgeschiedenis van arteriële of veneuze thrombo-embolische processen en endometrium-poliepen; sinds 2007 is er een uitgebreide terugbetaling voor Anastrozole en Letrozole bij borsttumoren die groter zijn dan 2 cm of klier-positief zijn of HER-2 positief of weinig gedifferentiëerd (graad 3) of ER positief/PR negatief. In de IES-studie werden vrouwen die reeds 2 tot 3 jaar adjuvante hormonale therapie met Tamoxifen innamen, gerandomiseerd tussen verdere inname van Tamoxifen of overschakeling naar Exemestane (Aromasin®) tot een totale behandelingsduur van 5 jaar. Met een mediane follow-up van 37,4 maand is de DFS significant beter in de groep Exemestane met een HR van 0,73 en aldus 27% relatieve risico-reductie. Ook hier is de tijd tot ontwikkelen van een contralaterale borstkanker significant beter met een HR van 0,50. Bij het subanalyse is het voordeel het duidelijkst bij alle oestrogeen-receptor-positieve tumoren; zowel de pN1 als pN2-3 tumoren hebben voordeel; voor de pN0 bedraagt de HR 0,78 met 95% confidentie-interval van 0,59 tot 1,04, zodat het niet zeker is als deze groep ook baat heeft bij de overschakeling. Voor de globale overleving is er geen duidelijk verschil tussen beide groepen. De groep met Exemestane heeft een hoger % osteoporose (niet significant) zonder duidelijke toename in aantal fracturen; wel zijn er sig-

nificant meer spier-en gewrichtsklachten en diarree; anderzijds zijn er in de groep van 5 jaar Tamoxifen significant meer thrombo-embolische incidenten (3,3% in de Tamoxifen groep versus 1,9% in de Exemestane groep) en meer endometriumhyperplasie en –poliepen. Een soortgelijke studie bij postmenopauzale vrouwen is de ABGSG Trial 8 na 2 jaar adjuvante hormonale therapie met Tamoxifen met randomisatie tussen verderzetten van de Tamoxifen of overschakeling naar Anastrozole tot een totale behandelingsduur van 5 jaar; een verschil met de IES studie is dat deze vrouwen voorheen nooit adjuvante chemotherapie hadden gekregen. 5 jaar na de switch (dus 2 jaar na het einde van de therapie) is de DFS significant beter met 92,8% in de groep met switch, en 88,9% in de groep met 5 jaar Tamoxifen met een HR van 0,62 en dus relatieve reductie van 38%. Met al deze studies is de optimale duur van een behandeling met een aromatase-inhibitor echter nog niet gekend; een belangrijke studie over voortgezette adjuvante hormonale therapie met de aromatase-inhibitor Letrozole (Femara®) na 5 jaar adjuvante therapie met Tamoxifen is de MA-17 studie, die vrouwen randomiseerde die maximum 3 maand waren gestopt met hun 5 jaar Tamoxifen tussen ofwel Letrozole ofwel placebo. Bij de eerste interim-analyse met mediane follow-up van 30 maand bleek de groep met Letrozole een duidelijke verbetering van de DFS te hebben met HR 0,58 dus 42% relatieve risicoreductie. Dit voordeel werd gezien zowel in de groep van klier-positieve patiënten (HR 0,61) als in de groep van klier-negatieve patiënten. Het onafhankelijk studie-comité besliste hierop de studiecodes te ontblinden en de vrouwen in de placebogroep kregen de kans om alsnog Letrozole te nemen. De groep vrouwen die deze optie nam (placebo-letrozole) was gemiddeld jonger, had meer uitgebreide ziekte bij diagnose en had vaker adjuvante chemotherapie gekregen in vergelijking met de groep die deze


Letrozole versus 81,4% in de groep met Tamoxifen met dus 2,6% absolute winst; dit geeft een HR van 0,81 voor de groep Letrozole patiënten en dus 19% relatieve risico-reductie. Bij de klier-positieve patiënten zijn deze cijfers 77,9% versus 71,4% met dus 6,5% absolute winst en HR van 0,71 en dus 29% relatieve risico-reductie.

13 13

A R T I K E L S

optie niet nam en op placebo bleef, met gemiddeld oudere leeftijd en minder uitgebreide ziekte bij diagnose. De DFS van de groep placebo-letrozole ook hier duidelijk significant met HR 0,31; voor de globale overleving werd geen duidelijke significantie bereikt. Zoals reeds gekend uit de andere studies met aromatase-inhibitoren, is er een duidelijke en significante vermindering in het ontstaan van contralaterale borstkanker met HR 0,23 (0,07-0,77). In de groep placeboletrozole waren er meer diagnoses van osteoporose, met in aantal wat meer fracturen zonder significant verschil te hebben.

Adjuvante gerichte therapie De Human Epidermal groeifactor Receptor of HER-2 is een interessant doel voor therapie bij borstkanker. 15 tot 25% van alle borstkankers vertoont thv. Chromosoom 17 een overexpressie van het HER-2 gen, wat leidt tot verhoogde concentraties HER-2 eiwit, wat de borstkankercellen stimuleert tot agressievere celvermenigvuldiging en aldus een agressiever ziekteverloop met frequenter ontwikkelen van metastasen op afstand, frequenter ontwikkelen van hersenmetastasen en een bewezen kortere overleving.


Het monoclonaal antilichaam Trastuzumab of Herceptin® is reeds uitgebreid getest bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker, en op de ASCO 2005 werden de eerste resulaten vrijgegeven van de Europese HERA-studie en een gecombineerde analyse van 2 noord-amerikaanse studies, de NSABP-B31 en de NCCTG N9831.

14 14

In de HERA-studie werden patiënten die reeds behandeld waren met chirurgie, chemotherapie en na het beëindigen van de radiotherapie als geïndiceerd, gerandomiseerd tussen 3 groepen met elk ongeveer 1700 patiënten: observatie, 1 jaar Herceptin of 2 jaar Herceptin, dit met 3-wekelijkse toediening. De resultaten van de groep met 2 jaar Herceptin werden nog niet bekend gemaakt.

Er is een significant voordeel in DFS 3 jaar na de randomisatie met 80,6% DFS in de groep 1 jaar Herceptin vs. 74,3% in de groep observatie met HR van 0,64 en aldus absolute winst van 6,3% en relatieve winst van 36%. Ook de globale overleving is significant met 92,4% 3jaarsoverleving in de groep 1 jaar Herceptin vs. 89,7% in de observatie met HR van 0,66 en aldus absolute winst van 2,7% en relatieve winst van 34%. Ongeveer 10% in de groep 1 jaar Herceptin diende de behandeling stop te zetten omwille van bijwerkingen; 4,3% diende de behandeling te stoppen omwille van cardiale problemen. Bij 2,1% van alle patiënten in de groep 1 jaar Herceptin traden hartfalen met symptomen (NYHA klasse II, III en IV) op, en bij 0,6% ernstig hartfalen (NYHA klasse III en IV). De NSABP-B31 vergeleek AC gevolgd door Paclitaxel of Taxol® met AC gevolgd door Paclitaxel + Herceptin; de NCCTG N9831 vergeleek AC gevolgd door Paclitaxel (AC-P) met AC gevolgd door Paclitaxel + Herceptin (AC – PH) en AC gevolgd door Paclitaxel + Herceptin gevolgd door Herceptin (AC – PH- H). Ook hier was er een duidelijke en significante winst in DFS (HR 0,48) en OS (HR 0,67), met iets hogere cijfers van cardiotoxiciteit van resp. 3,9% hartfalen na 4 jaar opvolging in de NSABP-B31 en 3,5% in de AC-PH en 2,5% in de AC-PH-H van de NCCTG N9831. 2 andere interessante studies betreffen ook de combinatie van Herceptin met chemotherapie In de FinHer werden patiënten gerandomiseerd tussen 3 cycli Taxotere q3w waarbij de Her2 positieve patiënten concomittant 9 weken Herceptin kregen, gevolgd door 3 cycli FEC100 q3w; de 2de groep kreeg 8 weken Vinorelbine of Navelbine® waarbij de Her2 positieve patiënten ook concomittant 9 weken Herceptin kregen, tevens gevolgd door 3 cycli FEC100 q3w. De DFS van de groep Taxotere gevolgd door FEC was significant beter (91,3%) in vergelijking met de groep


Bij subanalyse van de Her-2 positieve patiënten van beide groepen was er een significant verschil in DFS waarbij de Her-2 pos een significant betere DFS hadden van 89,3% in vergelijking met de Her-2 neg die een DFS hadden van 77,6%. De absolute winst door het toevoegen van Herceptin aan de chemotherapie is hier 11,7% met een relatieve winst van 58%. De vergelijking in deze subgroep voor globale overleving is echter niet significant. Deze studie geeft dus aan dat toevoegen van Herceptin aan de adjuvante therapie zinvol is, doch is niet voldoende krachtig om de arm Taxotere + Herceptin gevolgd door FEC van de studie als standaard therapie te beschouwen. Een andere belangrijke studie is de BCIRG 006 bij Her2 positieve borstkankers waarbij een randomisatie gebeurde tussen 4 cycli AC gevolgd door 4 cycli Taxotere (AC-T), 4 cycli AC gevolgd door 4 cycli Docetaxel + 1 jaar Herceptin, te starten samen met de Docetaxel (AC-TH) en 6 cycli Docetaxel en Carboplatinum met 1 jaar Herceptin, eveneens te starten met de chemotherapie (TCH). De DFS na 4 jaar in de groep AC-T is 77%, 82% in de groep TCH en 83% in de groep AC-TH; voor de OS na 4 jaar zijn deze cijfers resp. 86%, 91% en 92%. Bij vergelijking van de groep AC-TH met AC-T is de absolute winst in DFS 6% met een HR van 0,61 en dus relatieve winst van 39%; de absolute winst in OS is eveneens 6% met een HR van 0,59 en dus relatieve winst van 41%. Bij vergelijking van de groep TCH met AC-T is de absolute winst in DFS 5% met een HR van 0,67 en dus relatieve winst van 33%; de absolute winst in OS is eveneens 5% met een HR van 0,66 en dus relatieve winst van 34%.

Het voordeel van beide groepen met Herceptin geldt zowel in de klier positieve als in de klier negatieve patiënten, hormoon-gevoelige en niet-gevoelige tumoren en kleine (pT1) vs. Grotere (pT2-3) tumoren. Nadeel is een klinisch significant verschil in ernstig hartfalen graad 3 en 4 in de groep AC-TH vs. TCH; het besluit van deze studie is dat het toevoegen van Herceptin zeker zijn voordeel heeft met weliswaar hogere cardiotoxiciteit; TCH is een veilige alternatieve behandeling voor patiënten die geen anthracyclines kunnen krijgen. Nadat Herceptin eerst via een medical need programma en later via een RIZIV-overeenkomst werd gebruikt sinds 11/2005, is het in België vanaf 1/6/2007 terugbetaald bij borsttumoren met duidelijke amplicatie van het Her-2 gen bij FISH analyse van de patiënten met klier-positieve borstkanker en bij klier-negatieve borstkanker welke minstens pT1c zijn (> 10 mm), met goede hartfunctie. Momenteel worden volop klinische studies gedaan met lapatinib, een molecule gericht tegen zowel Her2 als Her1. Lapatinib wordt peroraal ingenomen, en biedt het voordeel dat het beter door de bloed-hersenbarrière gaat en aldus misschien ook beter het ontstaan van hersenmetastasen kan verminderen in deze groep van patiënten met verhoogd risico op hersenmetastasen. Ook zou het minder cardiotoxiciteit geven. In de ALLTO-studie wordt Lapatinib of Tyverb® gedurende 1 jaar getest tov. Herceptin alleen ged. 1 jaar, de combinatie van beiden, en een sequentiële toediening van 12 weken Herceptin gevolgd door 6 weken rust (wash-out-periode) gevolgd door 36 weken Lapatinib; dit ofwel in een schema zoals in de HERA-studie (start na einde chemotherapie; eventueel kan de studie al gestart worden samen met de adjuvante radiotherapie) ofwel in een schema vergelijkbaar met de 2 noord-amerikaanse studies waarbij de 4 mogelijkheden van de gerichte therapie worden gestart na de anthracyclines en samen met 12 wekelijkse toedieningen paclitaxel.


Navelbine gevolgd door FEC (86,4%); de globale overleving was niet significant beter.

15 15

A R T I K E L S

Besluit De voorbije 10 jaar zijn er bij de adjuvante behandeling van borstkanker duidelijke sprongen voorwaarts gemaakt, vooral met de komst van de gerichte therapie tegen de HER2-receptor, Herceptin, adjuvante hormonale therapie met de 3 aromatase-inhibitoren en het toevoegen van taxanen aan de adjuvante chemotherapie bij klier-positieve patiënten.


De belangrijkste richtlijn blijft de St-Gallen consensus die duidelijk een laagrisico, intermediair en hoog-risico categorie definiëert; de richtlijnen voor therapie zijn echter niet altijd 100% eenduidig zodat er afhankelijk van de terugbetalingsmodaliteiten internationaal en nationaal nog altijd verschillen zullen blijven hoe we patiënten met borstkanker een adjuvante behandeling zullen aanbieden.

16 16

Ic_jîC[Z_YWbD[Z[hbWdZ8$L$ EdhiWjh&'+!*')%68GdhbVaZc I (&%,(*'-*%*% ; (&%,(*'&'((+ cZYZgaVcY5hbî]h"bZY^XVa#Xdb

lll#hbî]h"bZY^XVa#Xdb

Ic_jîC[Z_YWb8[b]_kcD$L$ :mXZah^dgaVVc&(7jh+!&.(%OVkZciZb I ('%',%)).%% ; ('%','%))() WZa\^jb5hbî]h"bZY^XVa#Xdb

*ÀÌ >ÌÁ

/iÀiÊÃÊÞÊi

c[jh^dcEjbeh

8699"AZ\VXn

NIEUWE MOLECULEN EN DE PERSPECTIEVEN IN ONCOLOGIE A. Bols, AZ Sint-Jan, Brugge

De drie pijlers in de behandeling van kanker zijn heelkunde, radiotherapie en systemische therapie Deze laatste bestond tot voor kort hoofdzakelijk uit chemotherapie en voor een aantal tumoren ook uit hormonale therapie.

Heelkunde en radiotherapie zijn in vergelijking met chemotherapie steeds doelgerichte therapieën geweest in die zin dat de schade aan de normale weefsels vrij beperkt wordt gehouden. Het nadeel van de chemotherapie is dat deze ook de normale weefsels in belangrijke mate kan beschadigen. In dit opzicht zouden wij heelkunde en radiotherapie veel doelgerichtere therapieën kunnen noemen dan de chemotherapie.


De klassieke chemotherapie werkt hoofdzakelijk in op het proces van de celdeling en kan geen of weinig onderscheid maken tussen goedaardige en kwaadaardige cellen. Dit laatste verklaart ook de multipliciteit aan neveneffecten welke verbonden zijn aan de klassieke chemotherapie.

18

Het is een oude droom medicamenten te ontwikkelen die enkel tumorcellen doden en de eigen lichaamscellen ongemoeid laten. Echt nieuw is dit concept dan ook

niet. Een goed gekende en reeds lang bestaande vorm van antitumorale systeemtherapie die targeted therapie avant la lettre was, is de hormonale therapie die gericht is tegen specifieke hormonale receptoren aanwezig in bepaalde tumorcellen - zij het dat deze ook aanwezig zijn in een aantal normale lichaamscellen. Een echte definitie van targeted therapie bestaat niet maar we kunnen stellen dat het hierbij gaat om een vorm van systeemtherapie welke gericht is tegen specifieke processen in of rond de tumorcellen welke cruciaal zijn voor de verdere ontwikkeling van een tumor. Op het gevaar af te vervallen in oorlogsterminologie kan gesteld worden dat wij hierbij op zoek zijn het zwakke punt, de achillespees in de verdediging van tumorcellen. De ideale therapie zou op die manier enkel kankercellen treffen en de gezonde lichaamseigen cellen volledig ongemoeid laten. Bijwerkingen zouden op die manier nagenoeg afwezig zijn. Het hoeft geen betoog dat dergelijke therapieën niet bestaan. Het probleem is immers dat er geen echte specifieke processen bestaan welke enkel en alleen maar voorkomen bij tumoren. Deze fysiologische processen, “pathways”, komen evenzeer voor bij normale cellen. Wel is het zo dat normale cellen over het algemeen veel minder afhankelijk zijn van één specifieke pathway dan tumorcellen welke soms als het ware “overleven” op een of twee cruciale pathways.

NIEUWE MOLECULEN EN DE PERSPECTIEVEN IN ONCOLOGIE

• • •

Groeifactoren Groeifactorreceptoren De signaaltransductie van de receptor naar de celkern

hinderd dat deze laatste zijn normale functie uitoefent - nml binden aan de VEGFR - en heeft op die manier een anti-angiogenetische werking. Bevacizumab heeft o.m. een registratie voor gebruik bij het gemetastaseerde colorectale carcinoom maar heeft reeds bij een aantal ander tumortypes zoals borst-, longen niercarcinoom een antitumoraal effect aangetoond.

Groeifactoren zijn eiwitten die door specifieke cellen van het lichaam aangemaakt worden en via de bloedbaan getransporteerd worden tot aan de targetcellen. Op het membraam van deze targetcellen bevinden zich receptoren voor de groeifactoren. Deze transmembranaire receptoren hebben een extra- en intracellulair gedeelte. De groeifactoren binden zich aan het extracellulaire domein van deze receptoren waardoor deze “geactiveerd” worden.

Voorbeelden van mab’s gericht tegen EGFR zijn cetuximab (Erbitux®) en panitumumab (Vectibix®). Deze antilichamen zijn goedgekeurd voor gebruik bij het gemetastaseerde colorectaal carcinoom en cetuximab ook bij hoofd- & hals carcinomen. Het meest gekende mab is vermoedelijk trastuzumab (Herceptin®) die een inhibitor is van de HER2 receptor en die in de kliniek routinematig aangewend wordt in de adjuvante en gemetastaseerde setting van het borstcarcinoom met HER2 overexpressie.

Dit signaal wordt vevolgens overgedragen naar het intracellulaire domein waar (tyrosine)kinases in actieve staat gebracht worden. Deze zijn cruciaal in het activeren van de verdere signaaltransductie naar de celkern (“downstream signaling”). In deze celkern vinden dan biochemische modificaties plaats die invloed hebben op essentiële celfuncties zoals celdifferentiatie, celdeling en geprogrammeerde celdood (apoptose).

De nib’s of small molecules zijn kleine moleculen die meestal op een continue basis peroraal worden ingenomen. Deze nib’s dringen door het celmembraan en oefenen hoofdzakelijk hun inhiberende werking uit op het intracellular domein van de transmembranaire receptor en/of het signaaltransductieproces van de celmembraan naar de kern. In het eerste geval spreekt men dikwijls van TKI (Tyrosine Kinase Inhibitoren).

Voorbeelden van deze receptoren zijn VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), PDGFR (Platelet Derived Growth Factor Receptor), HER2 (Human Epidermal Receptor 2) en HER1. Deze laatste is beter bekend als EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).

Proof of principle van de targeted therapy was imatinib (Glivec®), een TKI van de transmembranaire c-kit receptor. Deze medicatie behoort reeds tot het klassieke therapeutische arsenaal in de behandeling van CML en GIST tumoren. Vooral bij deze laatste heeft dit geleid tot een spectaculaire vooruitgang gezien voorheen geen actieve therapie bestond voor niet-operabele GIST tumoren.

In de targeted agents kunnen we onderscheid maken tussen de mab’s en de nib’s Mab’s (Monoclonal AntiBodies) zijn antilichamen, grote eiwitten, gericht tegen groeifactoren of hun receptoren. Zij worden intermittent intraveneus toegediend. Bevacizumab (Avastin®) is een voorbeeld van een antilichaam dat gericht is tegen een groeifactor nml VEGF. Door de binding van bevacizumab aan VEGF wordt ver-

EGFR TKI’s zijn erlotinib (Tarceva®) en gefitinib (Iressa®). Erlotinib wordt heden ten dage in combinatie met chemotherapie reeds routinematig aangewend in de therapie van het gemetastaseerde longcarcinoom en pancreascarcinoom. Lapatinib (Tykerb®) is een dual HER inhibitor van zowel de HER1 als HER2 receptor en heeft reeds aangetoond


Grofweg kunnen we stellen dat deze targeted agents inwerken op drie niveau’s in signaaloverdracht van de celomgeving naar de celkern :

19 19

A R T I K E L S

een waardevolle aanvulling te betekenen in de therapie van het gemetastaseerd borstcarcinoom. Sunitinib (Sutent®) is een TKI van o.a. VEGFR en PDGFR en is momenteel goedgekeurd voor de therapie van het gemetastaseerd niercelcarcinoom en GIST tumoren resistent aan imatinib. Sorafenib (Nexavar®) is een TKI van o.a. VEGFR en PDGFR maar werkt ook verderop op de downstream signaling in door inhibitie van Raf-kinases. Sorafenib is momenteel goedgekeurd voor de therapie van het gemetastaseerd niercelcarcinoom en is momenteel de enige systemische therapie waarvoor een overlevingsvoordeel aangetoond is bij het hepatocellulair carcinoom. Temsirolimus (Toricel®) werkt eveneens verderop op de downstream signaling door inhibitie van het mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) en is goedgekeurd voor de therapie van het gemetastaseerd niercelcarcinoom. De droom van afwezigheid van toxiciteit is echter niet uitgekomen


Zo geven EGFR inhibitoren, de mab’s beduidend meer dan de nib’s, aanleiding tot een frequent uitgesproken huidtoxiciteit gekenmerkt door snel optredende acneiforme huidletsels progressief overgaand in een uitgesproken uitdroging van de huid met fissuren.

20 20

HER2 mab’s zoals trastuzumab worden subjectief dikwijls perfect getolereerd maar geven bij een aantal patiënten aanleiding tot een vermindering van de hartcontractiliteit. Angiogenese inhibitoren worden ook subjectief over het algemeen goed getolereerd maar kunnen, gelukkig in zeldzame gevallen, aanleiding geven tot bloedingen, CVA, arteriële hypertensie en maag-darmperforatie. Sunitinb en sorafenib zijn absoluut niet gevrijwaard van toxiciteit die helemaal niet moet onderdoen voor die van chemotherapie. Deze toxiciteit is individueel sterk verschillend maar wordt in de meeste gevallen gekenmerkt door fatigue, dyspepsie-nausea en huidtoxiciteit o.v.v. rash en handfoot syndroom. Ook hematologische toxiciteit is niet onfrequent. Het is nu reeds duidelijk dat deze targeted agents niet in staat zullen zijn kanker uit de wereld te helpen. Omdat zij gericht zijn tegen specifieke processen in tumorcellen zullen zij ons in de nabije toekomst wel veel meer dan in het verleden toelaten langdurige antitumorale therapie op maat van de tumor en patiënt toe te dienen. Zo kan, zoals nu reeds voor een (beperkt) aantal tumoren het geval is, met een minimum aan neveneffecten kanker getransformeerd worden tot een chronische ziekte met een langdurige kwaliteitsvolle overleving.

2ESPONSIBLEEDITOR!(UBERT !MGEN.OV

$RAMATICALLYIMPROVINGPEOPLESLIFES

MINITRANSPLANTATIE H. De Samblanx, ZNA Middelheim, Antwerpen

Stamcellen zijn cellen die gevonden worden in alle multi-cellulaire organismen. Zij behouden de mogelijkheid om zichzelf te vernieuwen door mitotische celdeling en kunnen differentiëren in een hele reeks van gespecialiseerde celtypes. Onderzoek naar de menselijke stamcellen dateert van in 1960 door Canadese onderzoekers Ernest A. McCulloch en James E. Till.


Embryonale stamcellen zijn afkomstig van de blastocyst, volwassen stamcellen worden gevonden in volwassen weefsels. In een ontwikkelend embryo kunnen stamcellen differentiëren in alle gespecialiseerde embryonale weefsels. Bij volwassen organismen zijn de stamcellen en de progenitorcellen een herstelsysteem voor het lichaam, en herstellen ze specifieke gespecialiseerde cellen. In elk orgaan worden volwassen stamcellen teruggevonden, welke de oorsprong zijn van het orgaan. Zo vindt men in het beenmerg de hematopoïetische stamcellen, dewelke heden ten dage gebruikt worden bij stamceltransplantaties. Naast embryonale stamcellen en volwassen stamcellen onderscheidt men ook foetale stamcellen, die rijper zijn dan embryonale stamcellen, en gebruikt worden bij navelstrengtransplantaties, na collectie uit navelstrengbloed.

22

Sedert de eerste succesvolle beenmergtransplantaties bij mensen, in 1968, is men op zoek naar manieren om beenmerg- en stamceltransplantaties minder toxisch te maken zonder verlies van ziekte-vrije overleving. Hoewel het aantal transplant-gerelateerde overlijdens de laatste dertig jaar duidelijk is verminderd, bestaat er nog een belangrijk risico op compli-

caties na een allogene transplantatie. Minitransplantaties, de “reduced intensity schema’s” zouden deze complicaties verder moeten indijken. In de eerste jaren van transplantatie werden stamcellen gebruikt die uit het beenmerg werden geoogst, en gebeurde een “beenmerg”transplantatie. Momenteel heeft men de gewoonte een transplantatie uit te voeren met in het bloed circulerende, bloedvormende stamcellen, een “stamcel” transplantatie. Bloedstamcellen zijn immature cellen die uitrijpen naar rode bloedcellen, witte bloedcellen, bloedplaatjes of plasmacellen. Stamcellen zijn een belangrijk onderdeel van het immuniteitssysteem. Stamcellen zijn onder normale omstandigheden in slechts kleine hoeveelheden in het bloed aanwezig. Er kunnen tijdelijk meer stamcellen in het bloed verschijnen als het beenmerg zich herstelt na een periode van beenmergonderdrukking, hetgeen gebeurt bij bijvoorbeeld toediening van chemotherapie. Het beenmerg wordt onderdrukt door de chemotherapie en herstelt zich na verloop van 8 tot 14 dagen (in functie van het gebruikte schema). Als hierbij dan nog groeifactoren worden gebruikt, teneinde het beenmergherstel te bevorderen, “groeit” het aantal stamcellen letterlijk tijdelijk in het bloed. Groeifactoren zijn de zogenaamde G-CSF (Neupogen of Granocyte). G-CSF staat voor Granulocyte Colony Stimulating Factor en stimuleert de aanmaak van witte bloedcellen door het beenmerg. Het produkt dient dagelijks subcutaan toegediend te worden. In de meeste gevallen wordt het goed verdragen. De meest voorkomende nevenwerkingen zijn hoofdpijn, spierpijn, botpijn, soms subfebrillitas.

MINITRANSPLANTATIE

De afname van stamcellen gebeurt door middel van leukaferese. Dit kan ofwel via perifere aders ofwel via een liescatheter met dubbel lumen. Via het ene lumen wordt bloed van de patiënt naar het aferesetoestel gepompt, dat via een centrifugetechniek op grond van het soortelijk gewicht de stamcellen scheidt van de rest van het bloed. De stamcellen worden opgevangen in een zak, de rest van het bloed wordt via het andere lumen teruggegeven aan de patiënt. De zak stamcellen wordt ingevroren en later gebruikt (bij autologe stamceltransplantaties), ofwel vers gebruikt (bij allogene stamceltransplantaties). Stamcellen verdwijnen uit het bloed van de patiënt – al of niet gestimuleerd door groeifactoren- na volledige recuperatie van het beenmerg na chemotherapie. Autologe perifere stamceltransplantatie is een techniek waarbij bloedstamcellen die uit het bloed van de patiënt worden geoogst via leukaferese worden ingevroren en na de hoog gedoseerde chemotherapie ontdooid worden en weer aan de patiënt worden teruggegeven. Deze teruggegeven stamcellen zorgen voor beenmergherstel na de hoog gedoseerde chemotherapie. Het woord autoloog bij deze ingreep geeft aan dat gebruik wordt gemaakt van stamcellen van de patiënt zelf en niet van een donor. Voordelen van de autologe stamceltransplantatie bestaan uit het vermijden van de complicaties van de graft-versus-host ziekte, gezien het de “eigen” cellen van de patiënt zijn die worden teruggegeven. Echter graft-versus-tumor effect wordt minder gezien dan bij allogene stamceltransplantaties, waardoor een hogere relaps wordt gezien bij autologe stamceltransplantaties en waardoor dit type van transplantatie niet geschikt is voor een hele reeks aandoeningen.

Wanneer stamcellen geoogst worden bij iemand anders dan de patiënt en aan de patiënt gegeven worden spreekt met van een allogene stamceltransplantatie. Bij deze vorm moeten de donorcellen gelijk zijn aan de ontvangercellen. In de meeste gevallen is de donor een familielid van de ontvanger, namelijk broer of zus. Allogene stamceltransplantaties zijn gunstiger voor het verloop van de ziekte dan autologe stamceltransplantaties. Ze kunnen leiden tot een vrij lange ziekte-vrije periode en overleving (volledige remissie). Het risico op complicaties is echter wel groter, vooral op infecties en graft-versus-host. Bij deze graft-versus-host ziekte vallen de donorcellen specifieke organen aan bij de receptor, hoofdzakelijk lever, maag, en darmen. Dit komt omdat cellen van de donor, ook al zijn ze HLAcompatiebel, steeds als lichaamsvreemd worden aanzien, en kunnen afgestoten worden door het lichaam. Omwille van deze complicaties ligt het sterftecijfer bij dit soort transplantaties hoger ,en worden daarom niet uitgevoerd bij patiënten ouder dan 55 jaar of bij verzwakte patiënten. De non-myelo-ablatieve transplantatie of minitransplantatie bestaat eruit het beenmerg van de patiënt niet volledig te vernietigen door hoge dosis chemotherapie en/of bestraling. In plaats daarvan wordt de weerstand, het eigen immuunsysteem van de patiënt, zodanig verminderd dat stamcellen van een geschikte en geselecteerde donor niet worden afgestoten. Bij een minitransplantatie worden zowel chemotherapie als radiotherapie in lichtere doseringen toegediend, waardoor het beenmerg geleidelijk minder gaat functioneren, maar niet volledig stilvalt. Behandelingsschema’s vaak gebruikt om deze doelstelling te realiseren zijn lage dosis bestraling, Fludarabine, Cyclofosfamide en/of Melphalan. Wanneer men de stamcellen van de donor toedient na het conditioneringsschema, gaat het beenmerg van de donor geleidelijk groeien. Op een bepaald moment vindt men zowel stamcellen van donor als receptor bij de patiënt terug.


Een schatting van het aantal stamcellen in het bloed kan gebeuren door een eenvoudige bloedname, door bepaling van de CD34-positieve cellen in het perifeer bloed. CD34 is een eiwit(antigen), aanwezig aan de oppervlakte van de stamcel. Indien voldoende CD34positieve cellen aanwezig in het bloed, zo ook voldoende stamcellen. Op dit moment kan dan afname van deze stamcellen gebeuren.

23 23

A R T I K E L S

Voor vele genetische afwijkingen is deze toestand van gemengd donor-gastheer “chimerisme” voldoende om de symptomen van de ziekte te doen verdwijnen (zoals bvb beta-thalassemie major, …). Hierop is het principe van de minitransplantatie of de transplantatie van verminderde intensiteit gestoeld.

tot levensbedreigend. Het risico op graft-versus-host na minitransplantaties lijkt vergelijkbaar met dat na full allogene stamceltransplantaties, maar bij gebruik van Fludarabine en lage dosis Cyclofosfamide wordt meer mixed chimerisme gezien en lagere incidentie van graft-verus-host.

Het grootste voordeel van de minitransplantatie is een minder zware voorbehandeling, minder nood aan transfusies, kortere opnametijd in het ziekenhuis. Na ongeveer zes weken krijgt het beenmerg van de donor de overhand, en sterft het beenmerg van de patiënt verder af. Uiteindelijk beschikt de patiënt dan volledig over een nieuw beenmerg, namelijk dat van de donor.

Bij patiënten met lymfoïde maligniteiten zijn er veelbelovende resultaten gezien met niet-myelo-ablatieve schema’s. Er is echter een grote diversiteit in de nonmyelo-ablatieve schema’s, het patiëntenprofiel in de gerapporteerde studiereeksen, en men mist vooral gerandomiseerde studies om conclusies te trekken in verband met een “toekomstige standaardbehandeling”. In elk geval blijft chemorefractaire ziekte een indicatie voor het gebruik van hoge dosis myelo-ablatieve transplantatie voor jonge patiënten met een goede performantiestatus. Minitransplantaties controleren immers chemorefractaire ziekte niet. Bij myeloïde pathologieën wordt verminderde non-relaps gerelateerde mortaliteit gezien, echter stijging van de relaps gerelateerde mortaliteit bij gebruik van minitransplantatieschema’s.

Een tweede voordeel is dat bij dit type van transplantatie minder nevenwerkingen optreden. Mede daardoor kan deze behandeling tot op hoge leeftijd worden toegepast, namelijk tot 65-70 jaar.


De minitransplantatie is heel effectief, want zij heeft in vele gevallen een goed anti-tumor effect: het transplantversus-tumor-effect. Donorcellen, namelijk T-cellen uit het transplant herkennen de kwaadaardige tumorcellen als vreemd en ruimen deze op. Patiënten die na een donorstamceltransplantatie de ziekte weer terug zouden krijgen, kunnen opnieuw ziektevrij worden na toediening van extra T-cellen van de donor (DLI of Donor Lymfocyten Infusie). Donorcellen die de ziekte bestrijden, beïnvloeden echter ook het lichaam van de patiënt, met als gevolg de reeds genoemde graft-versus-host ziekte. Daardoor heeft ook de minitransplantatie, naast een goed anti-tumoraal effect, ook vaak de nevenwerkingen van de graft-versus-host ziekte met alle gevolgen hiervan.

24 24

De graft-versus-host reactie is een pathologisch verlopend proces waarin alloreactieve donor T-cellen uit het transplantaat de cellen van de patiënt als vreemd herkennen en daarop reageren. Symptomatologie bestaat uit roodheid van de huid, die kan verschijnen op handen, voeten en gelaat. Er kan diarree ontstaan waarbij patiënten grote hoeveelheden vocht en/of bloed verliezen. Icterus is een teken van leveraantasting van de graft-versus-host. De graad van graft-versus-host gaat van mild

De definitie van minitransplantatieschema’s blijft onduidelijk. Er zijn verschillende ontwikkelingen gaande, met als einddoelstelling de toxiciteit van de schema’s te verminderen. Zo kan dit door bijvoorbeeld medicatie op een andere manier toe te dienen, bijvoorbeeld Busulfan intraveneus om de hepatotoxiciteit te beperken. Men kan chemotherapeutica vervangen door een minder toxisch alternatief, zoals bijvoorbeeld Fludarabine (inhibitie van DNA herstel, krachtige immunosuppressie waardoor engraftment van de donorcellen met minder toxiciteit) in plaats van Cyclophosphamide (metabolieten dragen bij tot verhoogde morbiditeit en mortaliteit). Behoudens aanpassing van de dosis chemotherapie en/of radiotherapie worden ook nieuwe agentia gebruikt bij minitransplantaties. Alemtuzumab/ATG worden gebruikt, teneinde graft-versus-host incidentie te verminderen en overall survival te verhogen. Minitransplantaties bieden aldus een mogelijke curatieve optie bij geselecteerde patiënten die niet meer in aanmerking komen voor hoge dosis transplantaties.

Ambulant : 286,83 € Hospitaal : 285,05 €

HELP DEFEND YOUR

PATIENTS’ INDEPENDENCE WHEN BONE METASTASES STRIKE Benaming: Zometa 4 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie. Samenstelling en vorm: Een injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (watervrij), wat overeenkomt met 4,264 mg zoledroninezuur-monohydraat. Indicatie: Preventie van “skeletal related events” (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg, radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot. - Behandeling van tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH). Dosering: Zometa dient alleen te worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten. Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot : Volwassenen en bejaarden : De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg bereide en verder verdunde Zometa oplossing voor infusie (verdund met 100 ml 0,9 % g/v natriumchloride- of 5 % g/v glucose-oplossing), toegediend als een minstens 15 minuten durend intraveneus infuus om de 3 tot 4 weken. Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE vitamine D worden toegediend. Behandeling van TIH : Volwassenen en bejaarden : De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel ≥ 12,0 mg/dl of 3,0 mmol/l) bedraagt 4 mg bereide en verder verdunde Zometa oplossing voor infusie (verdund met 100 ml steriele 0,9 % g/v natriumchloride- of 5 % g/v glucose-oplossing), toegediend in niet minder dan 15 minuten als een eenmalig intraveneus infuus. Patiënten dienen in een goede vochttoestand gehouden te worden zowel vóór als na de toediening van Zometa. Herbehandeling van TIH : Beperkte gegevens met betrekking tot herbehandeling van patiënten met TIH zijn beschikbaar. Nierinsufficiëntie : TIH: Een behandeling met Zometa bij patiënten met TIH die tevens een ernstige nierinsufficiëntie hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico’s en baten van een behandeling. In de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 μmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 μmol/l of < 4,5 mg/dl. Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot: Wanneer een behandeling met Zometa wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CrCl) worden bepaald. CrCl wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft-Gault formule. Zometa wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie, dat voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl < 30 ml/min. In klinische studies met Zometa werden patiënten met serumcreatinine > 265 μmol/l of > 3,0 mg/dl uitgesloten. Bij patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie, dat voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl 30–60 ml/min, wordt de dosis Zometa als volgt aanbevolen: Basislijn creatinineklaring (ml/min):°> 60, °°50–60, °°°40–49, °°°°30–39; Aanbevolen dosis Zometa*: °4,0 mg, °°3,5 mg*, °°°3,3 mg*, °°°°3,0 mg*. *De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg•uur/l) (CrCl=75 ml/min). Er wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min. Na de start van de therapie moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis Zometa en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In het klinische onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd: - voor patiënten met normale basislijn serumcreatinine (< 1,4 mg/dl of < 124 μmol/l), een stijging van 0,5 mg/dl of 44 μmol/l; - voor patiënten met een abnormale basislijn creatinine (> 1,4 mg/dl of > 124 μmol/l), een stijging van 1,0 mg/dl of 88 μmol/l. In de klinische studies werd de behandeling met Zometa slechts hervat wanneer de creatininespiegel was teruggekeerd tot beneden 10 % boven de basislijn. De behandeling met Zometa moet worden hervat met dezelfde dosis als die vóór de onderbreking van de behandeling. Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zometa: Onttrek een geschikt volume van de bereide oplossing (4 mg/5 ml) zoals nodig: 4,4 ml voor 3,5 mg dosis; 4,1 ml voor 3,3 mg dosis; 3,8 ml voor 3,0 mg dosis. Voor informatie betreffende de bereiding en verdunning van Zometa, zie volledige SKP. Het gebruik van Zometa bij kinderen is niet onderzocht. Zometa mag niet gebruikt worden in deze patiëntenpopulatie totdat verdere gegevens beschikbaar zijn. Contra-indicaties: Het gebruik van Zometa poeder voor oplossing voor infusie is gecontraïndiceerd bij zwangerschap, bij vrouwen die borstvoeding geven, bij patiënten met een klinisch significante overgevoeligheid voor zoledroninezuur, andere bisfosfonaten of een van de hulpstoffen in de samenstelling van Zometa. Bijwerkingen : De frequenties van de bijwerkingen met Zometa 4 mg zijn hoofdzakelijk gebaseerd op gegevens verzameld bij chronische behandeling. De bijwerkingen van Zometa zijn vergelijkbaar aan deze gerapporteerd voor andere bisfosfonaten en kunnen verwacht worden op te treden bij ongeveer één derde van de patiënten. Intraveneuze toediening werd regelmatig geassocieerd met een griepachtig syndroom bij ongeveer 9 % van de patiënten, met inbegrip van botpijn (9,1 %), koorts (7,2 %), vermoeidheid (4,1 %) en spierstijfheid (2,9 %). Incidentele gevallen van arthralgie en myalgie werden gerapporteerd bij ongeveer 3 %. Er is geen informatie beschikbaar over de omkeerbaarheid van deze bijwerkingen. Frequent gaat de daling van de renale calciumexcretie gepaard met een daling van de serumfosfaatspiegel (bij ongeveer 20 % van de patiënten), wat asymptomatisch is en geen behandeling vereist. De serumcalciumspiegel kan dalen tot asymptomatische hypocalciëmische niveaus bij ongeveer 3 % van de patiënten. Gastro-intestinale reacties, zoals misselijkheid (5,8 %) en braken (2,6 %), werden gemeld na intraveneuze infusie van Zometa. Af en toe werden eveneens lokale reacties op de plaats van de infusie, zoals roodheid of zwelling en/of pijn, waargenomen bij minder dan 1 % van de patiënten. Bij 1,5 % van de patiënten behandeld met Zometa 4 mg werd anorexie gemeld. Een enkel geval van rash of pruritus is waargenomen (minder dan 1 %). Zoals bij andere bisfosfonaten zijn er gevallen van conjunctivitis (ongeveer 1 %) gerapporteerd. Er zijn enkele gevallen van nierinsufficiëntie gerapporteerd (2,3 %), hoewel de etiologie in vele gevallen van meerdere factoren afhankelijk lijkt te zijn. Op basis van de analyse van placebo-gecontroleerde studies werd ernstige anemie (Hb < 8,0 g/dl) gerapporteerd bij 5,2 % van de patiënten die Zometa 4 mg kregen toegediend versus 4,2 % voor placebo. In het geval van TIH is de frequentie van bijwerkingen met de 8 mg herbehandelingsdosis vergelijkbaar met de chronische toediening van 4 mg met uitzondering van nierinsufficiëntie (3,1 %) en hypocalciëmie (6 %) die een weinig hoger zijn, wat verklaard kan worden door andere misleidende factoren die frequent zijn in deze ernstig zieke patiëntenpopulatie. De volgende bijwerkingen werden verzameld uit de klinische studies na hoofdzakelijk chronische behandeling met zoledroninezuur: Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende definities: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Vaak: anemie. Soms: trombocytopenie, leukopenie. Zelden : pancytopenie. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: hoofdpijn. Soms: duizeligheid, paresthesie, smaakstoornis, hypoesthesie, hyperesthesie, beven. Psychische stoornissen: Soms: angst, slaapstoornissen. Zelden: verwardheid. Oogaandoeningen: Vaak: conjunctivitis. Soms: onscherp zicht. Zeer zelden: uveitis, episcleritis Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid, braken, anorexie. Soms: diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: dyspnoe, hoest. Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms: pruritus, rash (inclusief erythemateuze en maculaire rash), verhoogd zweten. Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen: Vaak: botpijn, myalgie, arthralgie. Soms: spierkrampen. Cardiovasculaire aandoeningen: Soms: hypertensie. Zelden: bradycardie. Nier- en urinewegaandoeningen: Vaak: nierinsufficiëntie. Soms: acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie. Immuunsysteemaandoeningen : Soms: Overgevoeligheidsreacties. Zelden: angioneurotisch oedeem Algemene aandoeningen en en toedieningsplaatsstoornissen: Zeer vaak: koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, spierstijfheid, malaise en flushing). Soms: asthenie, perifeer oedeem, reacties ter hoogte van de injectieplaats (inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn in de borststreek, gewichtstoename Laboratoriumabnormaliteiten Zeer vaak: hypofosfatemie. Vaak: Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, hypocalciëmie. Soms: hypomagnesiëmie, hypokaliëmie. Zelden: hyperkaliëmie, hypernatriëmie. Post-marketing ervaring: Gevallen van osteonecrose (voornamelijk van de kaakbeenderen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij kankerpatiënten behandeld met bisfosfonaten, inclusief Zometa. Vele van deze patiënten vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis, en het merendeel van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten volgend op een tandextractie of een andere tandheelkundige ingreep. Osteonecrose van de kaakbeenderen heeft verschillende, goed gedocumenteerde risicofactoren, waaronder een diagnose van kanker, concomitante therapieën (b.v. chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden) en co-morbide omstandigheden (b.v. anemie, coagulopathieën, infectie, voorafbestaande mondaandoeningen). Hoewel de causaliteit niet is bepaald, is het verstandig om tandheelkundige ingrepen te vermijden aangezien het herstel kan worden vertraagd. In zeer zeldzame gevallen werden de volgende voorvallen gerapporteerd: hypotensie leidend tot syncope of circulatoire collaps, voornamelijk bij patiënten met onderliggende risicofactoren, slaperigheid, bronchoconstrictie. Registratiehouder en registratienummer: Novartis Europharm Limited - Wimblehurst Road – Horsham - West Sussex RH12 5AB - Verenigd Koninkrijk – EU/1/01/176/001-003. Aflevering: op medisch voorschrift. Datum van herziening van de tekst: 04.06.07 ZOM-06-06/07-4154 07/07

VERENIGINGNIEUWS VERENIGINGNIEUWS

PRIJZEN Jaarcongres 2007 Zoals ieder jaar werden ook nu weer een aantal wetenschappelijke prijzen toegekend. Deze prijzen worden toegekend aan de posters en/of artikels die door een panel van experten worden uitgekozen. De werken handelen over uiteenlopende onderwerpen die verband houden met oncologische verpleegkunde. Dit jaar werden er twee prijzen uitgereikt.

De winnaars van de uitgereikte prijzen zijn:

VVRO-PRIJS TER WAARDE VAN 250 EURO (eindwerk voor het postgraduaat oncologie) Patricia Corteel (Heilig Hartziekenhuis Roeselare)

AMGEN-PRIJS TER WAARDE VAN 250 EURO (poster of artikel over een verpleegkundig oncologisch onderwerp) Christel Baats


(ZNA Stuivenberg / Sint Erasmus)

26

- Van harte proficiat aan de winnaars -

STUDIEDAG WERKEN IN DE RADIOTHERAPIE Ontwikkelingen in het veld en de nood aan scholing In samenwerking met Vereniging Verpleegkundigen Radiotherapie en Oncologie Doelgroep Verpleegkundigen en technologen die werken in de radiotherapie. Studenten verpleegkunde en medische beeldvorming met interesse in de radiotherapie. Verantwoordelijken uit ziekenhuizen en onderwijs. Programma 08u30 Aankomst en inschrijving 09u15 Welkom 09u30 Stereotaxie door Dr. Prof. J. Menten, UZ Leuven 10u00 Tomotherapie door Dhr. P. Bijdekerke, UZ Brussel 10u30 Pauze 11u00 IMRT 11u30 Cone Beam CT door Mevr. L. Paepe,UZ Leuven 12u00 De rol van beeldvorming in de behandeling van prostaatkanker door Prof. G. De Meerleer, UZ Gent 12u30 Lunch 14u00 Opleidingen voor RT in Europa door Mevr. M. Coffy 14u30 Een opleiding in Vlaanderen door Dhr. D. De Backer, EHSAL 15u00 Rondetafeldiscussie “Is er nood aan een opleiding in de radiotherapie?” 15u45 Afsluiting Datum en plaats : De studiedag vindt plaats op 29 februari 2008 in Ehsal (Campus Koekelberg, Vrijheidslaan 17, 1081 Brussel (Vlakbij metrostation simonis)). Kostprijs : 65 euro voor het volledige lesprogramma. De syllabus, een broodje en de koffie zijn in de prijs inbegrepen. Wij aanvaarden opleidingscheques als betaalmiddel. Voor meer inlichtingen : [email protected] of Tel. 02 412 42 84 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Inschrijvingsformulier Ondergetekende, Dhr. / Mevr. ................................................................................................................................................ Adres: ......................................................................................................................................................................................... Tel: .......................................................................................... E-mail: ....................................................................................... Instelling: ............................................................................... Dienst: ....................................................................................... Adres: ......................................................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................................................................... schrijft zich hierbij in voor de studiedag: “Werken in de radiotherapie - ontwikkelingen in het veld en nood aan scholing” en betaalt 65 euro op rekeningnr. 786-5850128-42 Datum: ................................................................................... Handtekening: ......................................................................... Opsturen naar: EHSAL, t.a.v. T. Van Mieghem, Secretariaat Groepscentrum Permanente Vorming, Vrijheidslaan 17, 1081 Brussel, Tel. 02-412 42 14

PRACTICAL GUIDE FOR NURSES VERPLEEGKUNDIG ONCOLOGISCH COMPENDIUM Eerste oplage reeds uitgeput na succes congres VVRO. Herdruk volgt. Alle info via www.vvro.be

VVRO

GELUKKIG NIEUWJAAR vanwege de leden van de redactieraad

LevensEinde InformatieForvm

www.leif.be

Verpleegkundigen hebben duidelijk behoefte aan meer opleiding rond de beslissingen bij het levenseinde. Ze staan immers het dichtst bij de patiënt maar worden nog al te vaak niet in het beleid betrokken. Bovendien worden er frequent taken naar hen gedelegeerd waarvan de intenties niet altijd even transparant zijn. In navolging van de LEIFartsen wordt door hetzelfde pluralistische en interdisciplinaire forum gestart met de opleiding en vorming van LEIFnurses. Deze verpleegkundigen zullen inzicht verwerven in de diverse beslissingen rond het levenseinde en in de mogelijkheden van palliatieve zorg. Op deze manier kunnen ze fungeren als referenten en bij hun collega-verpleegkundigen aan intercollegiale deskundigheidsbevordering doen. Ze zullen ook in staat zijn om rond deze problematiek met o.a. artsen en andere teamleden beter te communiceren.

Opleiding en vorming LEIFnurses 2008 De opleiding (totaal 24 u) Na een introductie van 6 u volgen 4 modules (in totaal 18 u) die doorgaan op dinsdagen. Deze modules kunnen in tijd en volgorde door uzelf bepaald worden. Buiten deze opleiding zijn er tevens: • Verdiepingsmodule - Beslissingen bij het levenseinde bij wilsonbekwame minderjarigen - Beslissingen bij het levenseinde bij niet-somatische aandoeningen • •

Regionale continue vorming voorzien in verschillende werkvormen Symposium

Continue vorming Intervisiegroepen: In de verschillende regio’s worden groepen gevormd om de praktijk te bespreken en elkaar te consulteren. De data zullen in de loop van de opleiding bekend gemaakt worden. Symposia: “4

de

LEIF symposium” 27 september 2008 (info volgt)

Inschrijvingen Dit kan telefonisch, per fax of per E-mail gebeuren (Brochures over LEIF kunnen ook op deze wijze besteld worden) Inschrijvingsgeld: 50,00 (lunch, studiemateriaal en literatuur inbegrepen) Voor het uitgebreid programma verwijzen we u naar www.leif.be Plaats: J. Vander Vekenstraat 158, 1780 Wemmel,

tel 02/456.82.15

fax 02/461.28.56

In samenwerking met: Constitutiestraat 33 2060 Antwerpen 03/272.51.63 www.rws.be

VVRO Vereniging voor Verpleegkundigen Radiotherapie en Oncologie

[email protected]

waarom risico’s nemen?

een volledig gamma naaldloze systemen • Clearlink is een nieuw toedieningssysteem dat een naaldloze toegang tot IV-katheters, toebehoren en infusiesets mogelijk maakt. • Clearlink biedt een veilige toediening, aspiratie en volledige spoelprocedure van bloed en andere viskeuze vloeistoffen zonder het gebruik van naalden. • Clearlink is niet compatibel met naalden, wat volledig overeenstemt met een naaldloze procedure voor toediening.

Eenvoudige veiligheid Inlichtingen : Baxter Belgium Pleinlaan 5 1050 Brussel Tel. : 02-650 18 21 • Fax : 02-650 18 19 E-mail : [email protected] Internet : www.baxter.be

Oplossingen voor het leven Baxter en Clearlink zijn handelsmerken van Baxter International Inc. MD/2005/060

Medication Delivery

URGENTIES IN DE HEMATOLOGIE F. Trullemans, Dienst Hematologie, UZ Brussel, Brussel

Patiënten met hematologische maligniteiten zijn vatbaar voor bijzondere verwikkelingen die een snelle evaluatie, diagnose en behandeling vereisen. Gezien de toenemende incidentie van kwaadaardige aandoeningen en de langere overleving, zullen deze complicaties zich in de toekomst frequenter voordoen. De urgentie kan een eerste ziektemanifestatie zijn of resulteren uit de behandeling van de hematologische aandoening. Een meer praktische benadering onderscheidt metabole (hypercalciëmie, tumor lysis syndroom), strikt hematologische (hyperviscositeit, symptomatische cytopenie, diffuse intravasculaire coagulopathie), strukturele (ruggenmergcompressie, vena cava superior syndroom) en infusiegerelateerde verwikkelingen. De meeste van deze complicaties worden aan de hand van dit overzicht nader toegelicht.

Metabole urgenties


Hypercalciëmie in de hematologie wordt overwegend geassocieerd met multiple myeloom en in mindere mate met T-cel leukemie, non-Hodgkin en Hodgkin lymfoom. De symptomen zijn aanvankelijk verraderlijk en weinig specifiek. Ze omvatten vermoeidheid, eetlustvermindering, nausea, braken, vage abdominale pijn en constipatie. Polyurie en polydipsie zijn wel vrij kenmerkend en vroegtijdig aanwezig.

32

Bij toenemende hypercalciëmie wordt het klinisch tableau overheerst door mentale stoornissen, hallucinaties, psychose, slaperigheid en coma. Bovendien neemt de gevoeligheid voor hartritmestoornissen toe.

De behandeling bestaat uit intraveneuze hydratatie en toediening van (lis)diuretica. Bisfosfonaten blijven echter de hoeksteen van de behandeling: eenmalig infuus van pamidronaat (90 mg) of zoledronaat (4mg) herstelt de calciëmie binnen de 5 dagen bij 80% van de patiënten. Deze respons kan evenwel slechts kortdurend zijn. Het toevoegen van corticosteroïden dient overwogen te worden bij lymfoom- en myeloomgeassocieerde hypercalciëmie. Hemodialyse biedt een uitweg bij (oliguur) nierfalen en levensbedreigende hypercalciëmie. Tenslotte dient de onderliggende hematologische maligniteit te worden behandeld teneinde recidief te voorkomen. Tumor lysis syndroom (TLS) wordt gekenmerkt door een combinatie van metabole afwijkingen, volgend op een behandeling van hooggradig lymfoom (Burkitt lymfoom), acute leukemie of een vaste weefsel tumor. Bij snel groeiende en volumineuze tumoren kan chemotherapie een snelle tumorafbraak veroorzaken. De plotse vrijmaking van de intracellulaire inhoud uit de gelyseerde tumorcellen in het bloed kan leiden tot levensbedreigende metabole afwijkingen die zich meestal 12 à 72 u na het opstarten van de behandeling uiten en gedurende 5 à 7 dagen kunnen aanhouden. De intracellulaire bestanddelen bestaan hoofdzakelijk uit nucleïnezuren (die worden afgebroken tot urinezuur), kalium en fosfaten. Bij TLS wordt de urine snel verzadigd aan urinezuur dat uiteindelijk neerslaat onder de vorm van uraatkristal-

URGENTIES IN DE HEMATOLOGIE

Klinisch weerhouden we aldus oligurie en tekens van overvulling als gevolg van acuut nierfalen. Hartritmestoornissen en convulsies zijn het gevolg van electrolietstoornissen. Het risico op TLS kan worden beperkt door de preventieve toediening van allopurinol, 2 à 3 dagen voor het starten van de chemotherapie en het onderhouden van een goede hydratatie en diurese. Allopurinol remt de aanmaak van urinezuur door remming van het xanthineoxydase dat hypoxanthine en xanthine omzet in urinezuur. Toch kan de vorming van hyperuricemie niet steeds worden voorkomen door het grote aanbod van nucleïnezuren; bovendien bestaat er risiko op xanthinestapeling wat eveneens niertoxiciteit in de hand werkt. Daarnaast beperken neveneffecten (allergische huidrash), medicamenteuze interacties en nierinsufficiëntie het gebruik van allopurinol. Risikofactoren voor TLS zijn het type hematologische maligniteit (cfr supra), hoge tumorload, gevorderde ziekte, hoge gevoeligheid voor chemotherapie, nierfunctiebeperking en toegenomen lactaatdehydrogenase voor het opstarten van de behandeling. Bij hoogrisico patiënten heeft de introductie van recombinant uraatoxidase (rasburicase) de preventie van TLS gevoelig verbeterd. Dit enzyme zet het overtollige urinezuur om naar allantoïne, wat zeer vlot oplost in de urine. Patiënten bij wie TLS werd vastgesteld vereisen hartbewaking, toediening van intraveneuze hydratatie, calciumgluconaat, natriumbicarbonaat, natriumpolystyreen sulfonaat, insuline en dextrose. Hemodialyse wordt aanbevolen bij oliguur nierfalen, congestief hartfalen of ernstige hyperkaliëmie die niet medicamenteus kan gecorrigeerd worden.

(strikt) Hematologische urgentie Hyperviscositeit wordt gedefinieerd als een intrinsiek verhoogde weerstand van de bloedstroom met ver-

stoorde orgaandoorbloeding tot gevolg. Hyperviscositeit bij hematologische maligniteiten wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van schadelijke of overtollige bloedbestanddelen: hoge leucocytose bij patiënten met acute leukemie of hoge paraproteïne concentraties bij patiënten met de ziekte van Waldenström (een zeldzame vorm van lymfeklierkanker). In dit laatste geval stelt de hyperviscositeit zich langzaam in. Het hyperviscositeitssyndroom presenteert zich als een triade: visusstoornissen, neurologische symptomen en bloedingsdiathese. Plasma-uitwisseling is bijzonder doeltreffend: een procedure kan de hyperviscositeit en de begeleidende symptomen snel corrigeren. Aansluitende behandeling met corticoïden en chemotherapie moet recidieven voorkomen. Hyperleukocytose, meestal gedefinieerd als de aanwezigheid van meer dan 50000 tot 100000/mm3 circulerende blasten bij acute leukemie, kan leiden tot leukostase (stremming van de capillaire doorbloeding) met diffuse weefselinfiltratie. Leukostase kan eveneens beïnvloed worden door de grootte en de stugheid van de blasten. Daarnaast beschikken leukemiecellen over moleculaire aantrekkingsmechanismen die hun verkleving aan de haarvatwand bevorderen. Deze adhesie speelt wellicht ook een rol in de migratie van de blasten naar de perivasculaire ruimte en orgaaninfiltratie. Bij hyperviscositeit en leukostase door hyperleukocytose treden, naast de bovenvermelde symptomen, respiratoire klachten en koorts op de voorgrond. Leukaferese verlaagt op doeltreffende wijze het aantal blasten en wordt aldus routinematig toegepast. Daarna dient aansluitende chemotherapie te worden opgestart.

Strukturele urgenties Ruggenmergcompressie in de hematologie wordt meestal toegeschreven aan multiple myeloom en lymfoom, veel zeldzamer aan chloroma. Een permanente druk op het ruggemerg door een uitpuilende tumo-


len in de niertubuli. Daarnaast wordt de nierfunctie bedreigd door de neerslag van calciumfosfaat kristallen.

33 33

A R T I K E L S

rale massa of door een botfragment veroorzaakt door een pathologische wervellichaamfractuur ligt aan de basis van rugpijn en neurologische uitval. De kliniek van ruggenmergcompressie kan variëren van lokale tot radiculaire pijn en van spierzwakte tot gevoels- of sfincterstoornissen. Laattijdige neurologische symptomen zoals urinaire incontinentie zijn geassocieerd met veelal permanente paraplegie. Magnetische resonantie is het meest aangewezen diagnostische beeldvormingsonderzoek. Uitstel van behandeling bij patiënten met paraplegie beperkt in sterke mate de kans op neurologisch herstel. Dexamethasone heeft een direct tumordodend effect op myeloom- en lymfoomgeassocieerde massa’s, vermindert het perilesioneel oedeem en werkt pijnstillend. De associatie van radiotherapie blijft tot dusver een algemeen aanvaarde behandeling. Heelkundige benadering wordt voorbehouden voor geselecteerde gevallen: instabiele wervellichaam fractuur, ongunstige evolutie onder radiotherapie en ruggenmergcompressie door botfragmenten.


Vena cava superior (VCS) syndroom is meestal het gevolg van een uitwendige compressie van de vena cava superior door een mediastinale massa (lymfoom in 12% van de gevallen) waardoor de veneuze terugvloei naar het hart wordt belemmerd. De klinische bevindingen omvatten gelaatsoedeem en stuwing van oppervlakkige venen ter hoogte van het bovenste deel van de romp, hals en ledematen.

34 34

Deze stuwing kan zich klinisch ook manifesteren als hoest, heesheid, stridor en sliklast. De ernst van de symptomen is afhankelijk van de snelheid en de omvang van de instellende vernauwing thv de vena cava superior. De meest geschikte beeldvormingstechniek is CT-thorax met contrasttoediening. Weefselonderzoek van de massa is noodzakelijk ter bevestiging van een (meestal) maligne origine. Toediening van systemische chemotherapie kan 80% van de nonHodgkin lymfoom patiënten symptoomvrij maken. Thrombose profylaxie dient te worden voorzien.

Infusiegerelateerde complicaties Extravasatie (= accidentele paraveneuze toediening) van chemotherapie kan aanleiding geven tot verschillende graden van gelocaliseerde weefselschade. Anthracyclines maken frequent deel uit van het hematologisch therapeutisch arsenaal. Anthracycline extravasatie mainfesteert zich thv de huid en aanliggende weefsels of doet zich voor thv het mediastinum, longen of andere localisaties na een scheur of migratie van een centraal veneuze catheter of subcutane infuuspoort. Het agens wordt lokaal langdurig geconcentreerd maar komt ook regelmatig in circulatie ter hoogte van de omringende weefsels. De extravasatieletsels worden bijgevolg omvangrijker, dieper en pijnlijker. Naast het onmiddellijk staken van de anthracycline toediening, lokale afkoeling, lokaal gebruik van dimethyl sulfoxide (DMSO) en adequate pijnstilling, waren er tot voor kort geen bijkomende maatregelen mogelijk. Thans beschikken we over dexrazoxane, oorspronkelijk een hartbeschermend agens, gebruikt bij de toediening van potentieel cardiotoxische chemotherapie, maar recent ook doeltreffend gebleken bij de medicamenteuze aanpak van antracycline-geassocieerde extravasatie. Dexrazoxane voorkomt de vorming van vrije radicalen, die verantwoordelijk worden geacht voor de ontwikkeling van weefselnecrose. De intraveneuze toediening, te starten binnen de 6 u na de extravasatie en gedurende 3 dagen, gebeurt via een grote ader in een ander(e) extremiteit/gebied dan aangetast. Heelkundige debridering kan hiermee in de toekomst mogelijks voorkomen worden. Patiënten met leukemie, lymfoom of multiple myeloom zijn door de diffuse aard van hun ziekte, vatbaar voor levensbedreigende verwikkelingen. Ondanks hoge morbiditeit, kan men een aantal van deze patiënten, mits geschikte urgente medische interventie, een optie op genezing of uitstekende lange termijn remissie bieden. De rol van de verpleegkundigen in het snel herkennen van de eerste symptomen is uitermate belangrijk voor het welslagen van urgentieplan.

URGENTIES IN DE HEMATOLOGIE

Referenties N Zojer, H Ludwig; Ann Oncol 2007; 18 (supp 1): 45-48. RT Halfdanarson, WJ Hogan; Mayo Clin Proc. 2006; 81(6): 835-848. ML Higdon, JA Higdon; Am Fam Phys; 74 (11): 1873-1880. LD Wilson, FC Detterbeck; NEJM 2007; 356: 1862-1869. A Stucki, AS Rivier; Blood 2001; 97 (7): 2121-2129. P Porcu, S Farag; Ther Apher 2002; 6(1): 15-23. L Schulmeister; Clin J Oncol Nurs 2007; 11(3): 387-395.

APLASTISCHE ANEMIE BIJ KINDEREN Barbara De Moerloose, Afdeling pediatrische hemato-oncologie, Universitair Ziekenhuis Gent

Inleiding Aplastische anemie (SAA, severe aplastic anemia) is een zeldzame hematologische aandoening met een incidentie van 2 nieuwe patiënten per miljoen per jaar in het Westen en 2 tot 3 keer meer in Azië. Het is een ziekte die ontstaat door de afwezigheid van hematopoïetische voorlopercellen in het beenmerg (aplasie) of een fors verminderd aantal hiervan (hypoplasie). Pathologisch onderzoek van het beenmerg toont dan ook een “leeg” merg met een overmaat aan vet en bijna geen hematopoïetische cellen meer (1,2). In 1888 werd de ziekte voor het eerst beschreven door Paul Ehrlich na een autopsie bij een jonge zwangere vrouw. De benaming “aplastische anemie” bestaat reeds meer dan 90 jaar en is niet echt correct omdat het hypoplastisch of aplastisch beenmerg eerder aanleiding geeft tot pancytopenie dan tot anemie. De anemie is klinisch iets minder belangrijk dan de neutropenie, lymfopenie en trombopenie die ook aanwezig zijn.


Etiologie en pathogenese

36

Centraal in het ontstaan van aplastische anemie staat een vermindering van het aantal hematopoïetische stamcellen en hierdoor het falen in hun normale functie: “self renewal” en differentiatie tot erythroïde, myeloïde en lymfoïde voorlopers en megakaryocyten. Deze

vermindering van stamcellen lijkt soms het gevolg te zijn van blootstelling aan toxische producten zoals benzeen of pesticiden, medicatie zoals chloramfenicol, of bepaalde virale infecties (o.a. hepatitis). In de meeste gevallen vindt men echter geen duidelijke oorzaak terug (1,2,3). In de voorbije jaren toonden klinische observaties en laboratoriumexperimenten aan dat het immuunsysteem van de patiënt een belangrijke rol speelt in het ontstaan van SAA. Men zag namelijk dat patiënten reageerden op immuunsuppressieve therapie. Bovendien werd in sommige gevallen een associatie gezien met bepaalde HLA types (namelijk HLR-DR15) die ook gelinked worden aan andere auto-immuunziekten. Bovendien konden onderzoekers aantonen dat bij de meeste SAA patiënten oligoclonale cytotoxe T-lymfocyten aanwezig zijn in het bloed. De manier waarop deze T-lymfocyten de stamcellen beïnvloeden wordt schematisch weergegeven in figuur 1 (4,5,6).

Figuur 1 (uit: Young et al, Blood 2006 (ref 6)) Pathofysiologie van verworven aplastische anemie

APLASTISCHE ANEMIE BIJ KINDEREN

De moleculaire basis van deze aberrante immuunreactie met abnormale regulatie van T-cel acitivatie en van deficiënties in de stamcellen (o.a. telomerase “repair” genmutaties) wordt momenteel volop onderzocht (6).

Klinische manifestaties

sie), en van bepaalde aangeboren ziekten met beenmergfalen zoals Fanconi anemie. In geval van myelodysplasie worden vaak beenmergcellen met subtiel afwijkende morfologie en soms met cytogenetische afwijkingen teruggevonden. Een herevaluatie van beenmerg morfologie/histologie en cytogenetica door experten wordt sterk aanbevolen om de diagnose van SAA en refractraire cytopenie te bevestigen. Bovendien kunnen pancytopenie en een hypoplastisch beenmerg ook veroorzaakt worden door infecties, metabole ziekten en een aantal deficiënties. Ook paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) kan evolueren naar een aplastische anemie.

De patiënten kunnen symptomen van anemie, leukopenie of trombopenie vertonen. Sommige kinderen zijn bleker dan tevoren en vermoeid. Vaak zijn er petechieën, hematomen en overvloedige menstruatie bij de (post)pubertaire meisjes.

Behandeling

Vele kinderen zullen herhaalde infecties doormaken, meestal bacteriële infecties als gevolg van de neutropenie. Bij langdurige neutropenie vergroot de kans op opportunistische schimmelinfecties.

De therapeutische vooruitgang kwam er dankzij multicenter studies, zoals de studies van de European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) bij volwassenen en kinderen, de Italiaanse GITMO groep (volwassenen en kinderen), de Japanse Childhood AA Study Group en de Duits/Oostenrijks/Zwitserse pediatrische GPOH-SAA 94 studiegroep (7-11).

Diagnose Men kan pas van SAA spreken wanneer in het bloed een pancytopenie aanwezig is met een absoluut aantal neutrofielen kleiner dan 0.5 x 109/L, bloedplaatjes beneden 20 x 109/L en een laag aantal reticulocyten (< 20 x 109/L). In een beenmergbiopsie is er minder dan 30% van het normale aantal cellen aanwezig. Men spreekt van zeer ernstige aplastische anemie (VSAA) als het aantal neutrofielen kleiner is dan 0.2 x 109/L. SAA moet onderscheiden worden van agranulocytose en pure red-cell aplasie, waar respectievelijk een aanmaakstoornis is van granulocyten (neutrofielen) en rode bloedcellen. Het is morfologisch moeilijk om SAA te differentiëren van refractaire cytopenie met hypoplastisch beenmerg (dit is een vorm van myelodyspla-

Waar SAA vroeger bijna steeds fataal afliep, kunnen vele patiënten momenteel behandeld worden en gedeeltelijk of volledig genezen van hun ziekte.

Het doel van de behandeling is het herstellen van de functie van het beenmerg. Wanneer er een HLA-identieke broer of zus is, dan is de eerste keuze een transplantatie met deze broer/zus als donor. Een allogene stamceltransplantatie met een verwante HLA-compatibele donor is curatief voor het merendeel van de jonge kinderen met SAA. Er worden iets meer complicaties gezien bij de transplantatie van oudere kinderen. Als er geen donor in de familie is, dan krijgt de patiënt een immuunsuppressieve kuur. Een immuunsuppressieve kuur met anti-lymfocyten/anti-thymocyten globulines (ALG/ATG) en ciclosporine A is vaak effectief en kan bij vele kinderen de bloedproductie herstellen.


Een (tot nu toe) onbekend antigeen (Ag) zorgt voor een aberrant antwoord van het immuunsysteem van de patiënt. Het antigeen lokt een reactie in de T-cel uit waardoor een oligoclonale expansie van deze Tcellen ontstaat. De T-cellen produceren cytokines zoals interleukine 2 (Il2) en interferon gamma (IFN) die op hun beurt de hematopoïetische stamcel beïnvloeden leidend naar vermindering van celdeling en apoptose, geprogrammeerde celdood, van de stamcel.

37 37

A R T I K E L S

Jammer genoeg wordt soms een herval gezien of een evolutie naar een clonale aandoening.

paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), myelodysplasie (MDS) of zelfs acute myeloïde leukemie (AML) (figuur 2).

Evolutie van de ziekte en prognose Men onderscheidt 3 verschillende fazen in het verloop van een aplastische anemie (figuur 2) (4,6). Een aberrante immuunreactie, uitgelokt door een virus of een chemisch product, triggert de expansie van oligoclonale T-cellen die stamcellen vernietigen.


In een Japanse studie van 119 kinderen met SAA (mediane leeftijd 9 jaar) die behandeld werden met IST, werd bij 68% van de kinderen antwoord op de kuur gezien, bij 22% een herval en bij 6% clonale evolutie (10).

Aanvankelijk blijven de bloedwaarden goed maar na verloop van tijd worden anemie, leukopenie en trombopenie opgemerkt. Dankzij de behandeling van de patiënten worden de afwijkende T-cellen uitgeroeid en herstellen de stamcellen en de perifere bloedcellen zich. Bij volledig herstel spreekt men van complete remissie (CR); in geval van onvolledig herstel van partiële remissie (PR).

In de SAA 94 studie werden 86 patiënten bestudeerd met mediane leeftijd van 9,5 jaar (7). In deze groep werd bij 77% antwoord op IST vastgesteld, bij 11/86 recidief, en bij 7/86 clonale evolutie.

Bij sommige patiënten komt er na verloop van tijd een nieuwe fase van pancytopenie, door heroptreden van de abnormale immuunreactie of door een clonale evolutie van de stamcellen die aanleiding geeft tot

In de SAA 94 studie werd zelfs vastgesteld dat patiënten met VSAA beter reageren op immuunsuppressieve therapie dan SAA (zie figuur 3).

Figuur 2 (uit: Young et al, Blood 2006 (ref 6))

38 38

Vandaag hebben kinderen met SAA een overall survival (OS) 5 jaar na diagnose van 80%.

De uiteindelijke overleving van de patiënten was 88% na 3 jaar voor de Japanse cohorte en 87% op 4 jaar voor de SAA 94 groep.

APLASTISCHE ANEMIE BIJ KINDEREN

Toekomst

Referenties

Om de kansen van de kinderen met SAA verder te verbeteren, is een nog beter inzicht in de cellulaire en moleculaire pathogenese van de ziekte nodig én multicentrische klinische pediatrische studies met genoeg patiënten om randomisaties in de behandeling te kunnen doorvoeren. Onder andere daarom werd in mei 2007 de Europese werkgroep “EWOG-SAA” (bestaande uit clinici en wetenschappers met specifieke interesse in SAA) opgericht. De Belgische kinderoncologische centra maken actief deel uit van deze groep.

1.

Alper BP. Bone marrow failure syndromes: acquired aplastic anemia. In: Hematology of infancy and childhood. Eds. Nathan & Oski. Saunders, Philadelphia 1993 (4th edition): 217-237.

2.

Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med

3.

Schier SL. Aplastic anemia: Pathogenesis; clinical

2002;136:534. manifestations; and diagnosis. Up To Date 2007. (www.uptodate.com) 4.

Young

NS,

Maciejewski

J.

The

pathophysio-

logy of acquired aplastic anemia. N Engl J Med 1997;336(19):1365-1372. 5.

Risitano AM, Maciejewski JP, Green S, et al. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia:

Figuur 3: overlevingscurve van kinderen met SAA en VSAA na IST of tranplantatie (8)

molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR-CDR3 sequencing. Lancet 2004;364:355364. 6.

Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006;108(8):2509-19.

7.

Führer M, Burdach S, Ebell W, et al. Relapse and clonal disease in children with aplastic anemia (AA) after immunosuppressive therapy (IST): the SAA 94 experience. German/Austrian Pediatric Aplastic Anemia Working Group. Klin Padiatr. 1998;210(4):173-9.

8.

Führer M, Rampf U, Baumann I, et al. Immunosuppressive therapy for aplastic anemia in children: a more severe disease predicts better survival. Blood 2005;106:2102-2104.

9.

Locatelli F, Bruno B, Zecca M, et al. Cyclosporin A and short-term methotrexate versus cyclosporin A as graft versus host disease prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling: results of a GITMO/EBMT randomized trial. Blood 2000;96:1690-1697.

10. Kojima S, Horibe K, Inaba J, et al. Long-term outcome of acquired aplastic anaemia in children: comparison between immunosuppressive therapy and bone marrow transplantation. Br J Haematol 2000;111:32111. Gillio AP, Boulad F, Small TN, et al. Comparison of long-term outcome of children with severe aplastic anemia treated with immunosuppression versus bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 1997;3(1):18-24.


328.

39 39

FYSIOTHERAPIE BIJ OEDEMENPREVENTIE EN BEHANDELING VAN OEDEEM BIJ BORSTKANKERPATIËNTEN Carine Smeets, Virga Jesse, Hasselt

Wanneer ontstaat oedeem ?

•

• • •

•

•

Na tumorectomie Na mastectomie Na een geheel of gedeeltelijk okselevidement Aard van oedeem • Lymfatisch oedeem • Veneus oedeem • Combinatie van beide

Lymfeoedeem? • • •

Oncotische druk daalt (opname van eiwitten en grote moleculen uit de interstitiële ruimte) Geen voortstuwing meer van lymfe Geen verdedigng meer door lyfocyten.

Wanneer treedt oedeem op? • • •

Dadelijk Na enkele maanden Pas na jaren


Oorzaken van oedeem

40

•

Dadelijk; als gevolg van de aard van operatie en/of de aard van behandeling: bestraling, chemotherapie.

Na maanden of jaren; residief, slechte verzorging van een kleine wonde waardoor ontsteking, na prikken van infuus of bloed trekken, lang in dezelfde houding bv vliegtuigreis, overbelasting Niet verzorgen leidt tot fibrose van de arm

Lokalisatie van oedemen • Ter hoogte van de thorax: lateraal en/of dorsaal, ventraal ter hoogte van het litteken. Dikwijls direct na operatie na mastectomie. • Ter hoogte van de arm: vnl. bovenbinnenzijde, ventraal voorarm, dorsale zijde van de hand. • Combinatie van die twee

Preventie oedeem • Aanwijzingen voor de patiënt • Aanwijzingen voor de kinesist

Aanwijzingen voor de patiënt • Kledij: geen spannende kledij, zachte stoffen, goede beha. • dagelijks leven: overbelasting vermijden, te lang in dezelfde houding vermijden, letten op de verzorging van huid en handen: goed letten op kleine wondjes veroorzaakt door werken in de tuin, werken in de keuken (brand of vrieswondjes),

FYSIOTHERAPIE BIJ OEDEMENPREVENTIE EN BEHANDELING VAN OEDEEM BIJ BORSTKANKERPATIËNTEN

voorzichtig zijn met knippen van nagels. • Richtlijnen voor de verzorgende sector (nooit infuus of bloed trekken of bloeddruk meten aan die arm) • Alarmtekens betreffende oedeem: pijn, zwaar gevoel.

Aanwijzingen voor de kinesist(e) • • • • •

Anamnese van de patiënt Welke ingreep ? Okselevidement ? Radio- of chemotherapie Handverzorging: geen juwelen of scherpe nagels

• Aard van operatie • Aard van oedeem

Doel Eiwitrijk vocht verminderen en de oncotische druk verhogen • De oncotische druk is verstoord bij aanwezigheid van oedeem. Dit is de resorptie van de eiwitten uit de interstitiële ruimte naar de capilairen. • De osmotische druk is de opname van afvalstoffen uit de interstitiële ruimte door de veneuze circulatie.

De pijn Effecten Ter hoogte van litteken Stekende pijn ter hoogte van de borst Aan de binnenkant van de bovenarm Tendinitis van de bicepspees Tintelend gevoel ter hoogte van heel de arm(mogelijk vocht rond een zenuw) • Lymfatische trombose • Dove vingers

• Resorptie van eiwitten verhogen via de lymfecirculatie • Anatomie en fysiologie van de lymfevaten herstellen • De peristaltiek moet verbeterd worden • Pijn wordt verlaagd • Lichaam en geest zijn één

Therapie

Aanvullende therapie

• Manuele Lymfedrainage • Aanvullende therapie • Behandeling van de pijn

• • • • •

Manuele Lymfedrainage: Techniek • 3 soorten handgrepen: • Evacuerende • Resorberende • Oproepende • Ritme, druk en richting zijn zeer belangrijk

Werkwijze • Richting (steeds in richting van gezonde zijde), druk en ritme zijn zeer belangrijk maar zijn steeds individueel afhankelijk:

Presso-therapie Zwachtelen (windingen) Contentiekous Kinesiotaping Mobilisaties

Preventieve behandeling • Vanaf de 3de dag: mobilisaties (huidelasticiteit onderhouden , contractuur vermijden, de mobiliteit in de schouder onderhouden …) • Vanaf 5de dag: opstarten preventieve MLD (doel: oedemen en lasten dadelijk opvangen of voorkomen, lidtekenbehandeling) • Prognose: zeer goed


• • • • •

41 41

A R T I K E L S

Behandeling bij later ontstaan van oedeem

• •

• • • •

Medicamenteuze behandeling

Mobilisaties Intensieve MLD Aanvullende therapie Prognose: afhankelijk van de aard van het oedeem, maar kan nog vrij goed evolueren.

• • • •

Behandeling van oedeem start erg laat • • • • • • •

Mobilisaties Zeer intensieve MLD Zeker aanvullende therapie noodzakelijk Gevaar: fibrose van de arm Prognose: slecht Oplossing: lymfatische anostomose Prognose: slecht indien niet onmiddellijk gestart met MLD. Eventueel een lymfosuctie (geen ervairing)

Frequentie en duur van de behandeling •

•

Frequentie • Dagelijks (2 weken) • 3/week (2 weken) • 2/week (2 weken) • 1week (…) Duur • Afhankelijk van het oedeem • Duur: 30 min • Duur: 20 min (onderhouds- behandeling)

Behandeling van de pijn • •


•

42 42

Pijnlijke plaatsen: intensief, langer en lokaal behandelen. Lymfatische trombose (gitaarsnaar): lokaal met duim Tendinitis bicepspees: klassieke fricties gecombineerd met MLD

Antibiotica bij de hand houden Geen: Lassix Wel: Taflon (!) bepaalde medicamenten kunnen oedeem veroorzaken

Contra-indicatie • • • • • •

Acute infecties Ontstekingen (is relatief) Hartinsufficiëntie Longoedeem Flebitis metastasen

Belangrijke opmerkingen • •

Sport Psychosociale begeleiding

Kostprijs • • • • • • •

Gedurende de eerste 6 maand: K30: remgeld 3.05 EUR Volgende 18 zittingen K20: remgeld 6.11 EUR 19de tot 48ste zitting K15: remgeld 4.58 EUR Nota: bij een volgende ingreep start dit opnieuw

Interessante literatuur •

•

Klassieke Kiné ?

•

• •

•

NOOIT Klassieke massage bij oedeem Wel: pijnstillende stromen en gepulseerde U.S.

(!) geen U.S. in combinatie met radiotherapie Nooit warmte !

G. Walrave: Fysiotherapie bij oedeempatiënten, Elsevier gezondheidszorg, 2001 (rijk geillustreerd voor medici en paramedici) P. Lievens, J. Lamote, P.van der Veen: de gezwollen arm na borstamputatie. Brussel VUB, 2002 H. Van Daele: Borstkanker met puntjes, Houtekiet, 2002 M. Snykers: Overleven met chemotherapie, Houtekiet, 2003

Anthracycline-extravasatie ligt altijd op de loer

Savene™ – Korte voorschrijfinformatie (gebaseerd op samenvatting van productkenmerken SPC Verenigd Koninkrijk) Raadpleeg de SPC voor volledige voorschrijfinformatie. Elke Savene™-doos bevat 10 injectieflacons met Savene™ (dexrazoxan) poeder (elk 10 x 500 mg) en 3 zakken met Savene™-verdunningsmiddel (elk 3 x 500 ml) voor infusie. Indicaties: Behandeling van anthracycline-extravasatie. Dosering en toediening: Toediening van Savene™ dient zo spoedig mogelijk en binnen 6 uur na het accident te beginnen. Savene™ dient gedurende 3 achtereenvolgende dagen eenmaal daags als intraveneus infuus te worden toegediend overeenkomstig het lichaamsoppervlak: dag één, 1000 mg/m2; dag twee, 1000 mg/m2; dag drie, 500 mg/m2. Voor patiënten met een lichaamsoppervlak van meer dan 2 m2 mag de enkele dosis 2000 mg niet overschrijden. Koelmiddelen zoals ijspakkingen dienen ten minste 15 min. vóór toediening te zijn verwijderd van het aangetaste gebied. Vóór infusie moet Savene™-poeder worden gereconstitueerd met steriel water voordat verdere verdunning in Savene™-verdunningsmiddel plaatsvindt. Savene™ wordt niet aanbevolen bij kinderen en patiënten met nier- of leverstoornissen. Veiligheid en werkzaamheid zijn niet bij ouderen onderzocht. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, vrouwen die een kind kunnen krijgen en geen anticonceptiemaatregelen nemen, borstvoeding of gelijktijdige vaccinatie met gelekoortsvaccin. Voorzorgsmaatregelen: Na de behandeling dient regelmatig plaatselijk onderzoek te worden uitgevoerd totdat het probleem is verdwenen en er dient regelmatig hematologische controle plaats te vinden. Savene™ mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaren is in het gebruik van chemotherapeutische middelen tegen kanker. Bij patiënten met bekende leverfunctiestoornissen worden vóór elke toediening van Savene™ standaard leverfunctietests aanbevolen. Patiënten met nierdisfunctie dienen te worden gecontroleerd op tekenen van hematologische toxiciteit. Mannen wordt geadviseerd gedurende de behandeling en tot drie maanden daarna geen kind te verwekken. Vrouwen die een kind kunnen krijgen moeten gedurende de behandeling anticonceptiemaatregelen nemen. Dit product wordt over het algemeen niet aanbevolen in combinatie met levende verzwakte vaccins of met fenytoïne. Dimethylsulfoxide (DMSO) dient niet te worden gebruikt bij patiënten die Savene™ toegediend krijgen. Aangezien het Savene™-verdunningsmiddel kalium bevat (98 mg/500 ml) moet de plasmakaliumspiegel van de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten met risico op hyperkaliëmie. Het middel bevat tevens natrium (1,61 g/500 ml), wat schadelijk kan zijn voor patiënten met een natriumarm dieet. Interacties: Interacties die vaak voorkomen bij alle cytotoxica, die tevens kunnen reageren met orale anticoagulantia. Gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva zoals ciclosporine en tacrolimus vereist extra aandacht vanwege overmatige immunosuppressie. Zwangerschap en borstvoeding: Savene™ dient niet te worden toegediend aan zwangere vrouwen, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Vrouwen die een kind kunnen krijgen dienen gedurende de behandeling anticonceptiemaatregelen te nemen. Moeders dienen tijdens Savene™-therapie de borstvoeding stop te zetten. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: misselijkheid, pijn op de injectieplaats, postoperatieve infectie. Vaak voorkomend: overgeven, diarree, stomatitis, droge mond, pyrexie, flebitis op de injectieplaats, erytheem op de injectieplaats, vermoeidheid, verharding op de injectieplaats, zwelling op de injectieplaats, perifeer oedeem, slaperigheid, infectie, neutropene infectie, wondcomplicaties, gewichtsafname, verminderde eetlust, myalgie, duizeligheid, sensorisch verlies, syncope, tremor, vaginale bloedingen, dyspneu, alopecia, pruritus, flebitis, oppervlakkige tromboflebitis, veneuze trombose ledemaat. Alle bijwerkingen waren snel reversibel. In meer zeldzame gevallen zijn verhoogde concentraties leverenzymen (ALT/AST) gemeld. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken voor aanvullende informatie. MA: EU/1/06/350/001 Datum van opstelling: Maart 2007. Practical Answers For Cancer TopoTarget A/S, Fruebjergvej 3, DK2100 Kopenhagen, Denemarken.

Wees voorbereid Anthracydine-chemotherapie vormt al lange tijd een belangrijk onderdeel van de behandeling van kanker. Het heeft echter een relatief zeldzaam, maar potentieel verwoestend risico: extravasatie. Anthracycline-extravasatie kan ernstig letsel veroorzaken, zoals ulceratie, necrose, langzaam genezende laesies, ernstige gewrichtsbeschadiging, waarvoor mogelijk chirurgisch ingrijpen noodzakelijk is en wat kan resulteren in langdurig uitstel van de kankerbehandeling1.

Er is nu echter een antidotum* – SaveneTM van TopoTarget. SaveneTM heeft een klinisch succespercentage van >98% in via biopsie geverifieerde anthracycline-extravasatie. Het voorkomt niet alleen de noodzaak tot een operatie, maar zorgt er tevens voor dat de chemotherapie zonder onderbreking kan worden voortgezet2. SaveneTM is verkrijgbaar als een gebruiksklare noodkit op locatie – daarmee voorkomt u dat een accident een spoedgeval wordt. VOOR INFORMATIE IN BENELUX BEL NAAR Marcel Westen +32 (0)476 58 99 28 OF MAIL NAAR [email protected]

dexrazoxane

Het antidotum voor anthracycline-extravasatie * Effectief tegen doxorubicine, epirubicine, daunorubicine, idarubicine 1. Mouridsen HT et al. Treatment of anthracycline extravasation with Savene (dexrazoxane). Results from two prospective clinical multicenter studies. Annals of Oncology. In press. 2. Mouridsen HT et al. Treatment of anthracycline extravasation with Savene (dexrazoxane). Results from two prospective clinical multicenter studies. ESMO latebreaking Abstract Session: 2 Oct 2006.

SEKSUALITEIT EN KINDERWENS MET EN NA BORSTKANKER Magda Van de Wiele, Psycho-therapeut, seksuologe

1. Ruimte laten om te genieten

2. Seksualiteit,sensualiteit, zintuiglijkheid...

2. Ruimte laten om klaar te komen

Over seksualiteit spreken is voor de meeste mensen en zeker voor zwaar zieke mensen geen makkelijke zaak. De taal lijkt hier ofwel tekort te schieten ofwel te ontbreken. Alleen humor lijkt voor velen onder ons in staat te zijn om iets van deze verhoogde zintuiglijke waarneming die in de seksualiteit aanbod komt naar voor te brengen.

3. Ruimte laten om te leven en leven te geven

I. Inleiding Zowel uit onderzoek als uit praktijkervaring blijkt dat een borstamputatie ongeacht het type, ingrijpende gevolgen kan hebben voor het seksueel functioneren van vrouwen en mannen en hun seksuele relaties. Het feit dat heel wat patiënten te kampen krijgen met verlies van seksuele mogelijkheden kan aan somatische, psychologische en existentiële factoren te wijten zijn. Het beschadigende karakter van de ingreep tast immers het eigen zelfbeeld en het relationeel functioneren aan.


Vaak wordt hierbij het levensperspectief van mensen aangetast en worden ze uitgedaagd om te groeien naar nieuwe wegen. Het oude vertrouwde loslaten... Durven het leven terug opnemen met al zijn kracht en vitaliteit vertaalt zich het scherpst als de vraag gesteld wordt: “Kunnen, mogen willen we nog zwanger zijn…”

44

Dit houdt een sprong in naar de toekomst toe, die voor vele kankerpatiënten niet als vanzelfsprekend ervaren wordt.

Het brengt ons in de wereld van voelen en aanvoelen en geeft onze diepste verlangens taal en teken. Seks heeft iets van dat onderzoekende, speelse creatieve maar kan ook teken zijn van onvermogen en pijn... Ons hele seksuele verlangen en begeren is relatiegericht, is als een bruisend vuur en dan weer als een bedaard vuur dat doorheen de hele zintuiglijkheid gestalte krijgt... Terecht stelt Pincola Estes dat het te maken heeft met muziek, beweging, voedsel, drinken, rust, stilte, schoonheid, duisternis... Seksualiteit, sensualiteit is in die zin in staat om liefde uit te drukken, verdriet te verlichten, pijn te verzachten, kwetsbaarheid en breekbaarheid met de mantel van liefde te omhullen. Het heeft te maken met lachen, voelen, begeren, willen en ademen... met leven en brengt heel wat emotionele sensaties teweeg. Maar wat betekent dit als kanker aanklopt, de pijn van het leven zich op een scherpe wijze aanbiedt?

SEKSUALITEIT EN KINDERWENS MET EN NA BORSTKANKER

En toch kan het vrijen, het genieten, het sensuele juist in zo’n momenten belangrijk zijn. Het brengt immers verandering in ons teweeg. Het brengt ons in vervoering. Het is in staat om de rimpels van het leven glad te strijken, om ons het leven echt te doen voelen, om ons naar een hoogtepunt te brengen. Het toont iets van de gulheid van het leven ook als het maar een moment. maar dan een moment waarop men nog lang kan teren... Voor borstkanker patiënten botsen we hier op een taboe...

Soms is het leven met een borstamputatie een begin van een confrontatie met eindigheid en sterfelijkheid Soms is leven met borstkanker een eindpunt van het gevecht met een ziekte Soms is borstkanker een vingerwijzing om het leven anders te gaan leven...Soms is borstkanker een fase in het leven die daarna het leven in al zijn kracht vruchtbaar maakt met kinderen 3.3. Het spreken over seksualiteit is spijts onze hele mediacultuur er niet eenvoudiger op geworden.

3. Een taboe

a. Laten we beginnen met een aantal vaststellingen:

Het feit dat borstkanker te maken heeft met levensbedreigende ziektes en met seksualiteit maakt het tot een moeilijk te bespreken thematiek voor alle betrokkenen.

- Over seksualiteit spreken is voor de meeste mensen en zeker voor chronisch zieke mensen geen gemakkelijke zaak. De taal lijkt ofwel tekort te schieten of te ontbreken en laat zich vaak het makkelijkst verwoorden doorheen porno en humor. Maar dit spreken gaat dikwijls voorbij aan het echte voelen en aanvoelen. Aan het echte verhaal. Deze wijzen van spreken brengt een vertekend beeld van seksualiteit.

De patiënt, de eventuele partner, de hulpverlener....elk van hen worden in het omgaan met de borstkanker geconfronteerd met hun eigen visies rond leven lijden, liefhebben en sensualiteit en seksualiteit. 3.1 Ons spreken over borsten loopt niet vanzelfsprekend het gaat om een sensueel orgaan dat staat voor voelen en aanvoelen. Een diep aanvoelen dat verder gaat dan lichamelijk/emotioneel voelen. Borsten die met kinderen en zogen geassocieerd zijn. Kinderen krijgen met of zonder eigen of gereconstrueerde borsten is een moeilijk bespreekbaar thema. 3.2. Het spreken over levensbedreigende ziektes kent ook zijn valkuilen Praten over chronische ziekte, over kanker, over lijden en pijn is zeker geen evidentie. Het vraagt een bewust omgaan met kwetsbaarheid met een sensitiviteit en sensualiteit die vaak heel scherp aangevoeld wordt door alle betrokkenen.

- Beleving en gedrag gaan in het zich seksueel gedragen hand en hand. Het gaat hier om twee dimensies van eenzelfde gebeuren die kunnen leiden tot verschillende interpretaties “Ik zie je graag” , zegt een vrouw en toch kan ik geen orgasme krijgen. - Er schuilt een kwetsbare en tedere mens achter de hele seksualiteitsbeleving van mensen. Met seks maakt men niet alleen mensen, maar kraakt men ook mensen...Meestal wordt met seks een sterk ingrijpende relatie verbonden. Een relatie die overschaduwd wordt door ziekte, pijn, kwetsbaarheid, verminderde mogelijkheden, uitputting... - Bovendien zijn er enorme verschillen tussen mensen zowel wat beleving als gedrag betreft. Niet alleen tussen mannen en vrouwen maar ook tussen vrouwen en tussen mannen.


Voor heel wat mensen wordt het dan een kwetsbare opdracht die met onvermogen te maken heeft...

45 45

A R T I K E L S

- Seks draagt in zich altijd een zekere fascinatie maar roept ook angst en bedreiging op onder allerlei vormen... Het brengt mensen bij de diepe kern van hun zijn. Ik geef mij over aan... Das Geheimnis in en van het leven wordt aangeraakt. b. Bovendien merken we een grote verscheidenheid aan visies op seksualiteit. Het begrip seksualiteit wordt door mensen op een zeer verscheiden wijze ingevuld. Voor de ene is het een aanbod (het kan), voor de andere een verbod (het mag niet) voor nog anderen een gebod (het moet). 3.4. Spreken over vruchtbaarheid met en na kanker is zeker geen eenvoudige opdracht voor alle betrokkenen Vruchtbaar durven zijn na borstkanker roept bij heel wat mensen vragen op. - Het brengt de vrouw in de eerste plaats aan bod. Vruchtbaar zijn, zwanger zijn, toekomst schrijven met een kind als het leven zijn broze vergankelijkheid scherp geopenbaard heeft is niet vanzelfsprekend. En toch durven toekomst beleven en zijn… Het eigen levensverhaal wordt hier als enorme uitdaging ervaren in het op weg gaan met kinderen.


- Het brengt ook in de relatie in bod. De partner die in en naast de zieke en de ziekte stond en staat, maar ook eventueel een nieuwe partner met wie men de sprong naar een nieuwe levengevende toekomst waagt. Soms ook het verlangen naar een kind terwijl een partner ontbreekt of afgehaakt heeft.

46 46

- Het brengt ook de sociale context in beeld. Hoe steunend, ondersteunend is de eigen omgeving in het bewandelen van dit pad? Of ligt juist daar de grootste hindernis. “Weten jullie wel wat jullie doen, er is al genoeg verdriet geweest…”

Mogen mensen hun eigen toekomst schrijven en bepalen - Maar ook de maatschappelijke context speelt zijn rol. Want wie kanker gehad heeft wordt vaak als een risico bekeken. Is het wel goed. Het haalbare en het betaalbare krijgen vaak hier een grote aandacht.

4. Wat is het impact van de ziekte op de seksualiteit ? 4.1. Factoren die bepalend zijn wat betreft het impact van de ziekte op het seksueel functione-ren. (JPC Moors*(2)) Uiteraard is de aard van de ziekte hierin een toonaangevende factor. In hoeverre zijn door de ingreep en de behandeling anatomische of fysiologische gebieden of functies aangetast? En in hoeverre is hierover een eerlijk gesprek gevoerd met mensen? “ Mensen wiens vroeger seksueel functioneren als bevredigend en boeiend ervaren werd maken meer kans om na de aanpassing aan de ziekte meer van seks te kunnen genieten dan zij die dit niet kenden. Hulpverleners kunnen hierbij duidelijk een ondersteunende of helpende taak op zich nemen. Het hele geëigende reactiepatroon van de patiënt op zijn ziekte en zijn gezondheidstoestand speelt een belangrijke rol in het vrijen. Het confronteert hem of haar met veranderende omstandigheden en verraadt iets van hun psychische draagkracht. Maar ook de hele sociale omgeving speelt hierin een belangrijke rol. Het zijn vaak hulpverleners die hierbij een negatieve rol spelen. Bovendien is het taboe dat rust op seksualiteit ervoor verantwoordelijk dat er slechts zwakke signalen naar hulpverleners worden uitgezonden.


4.2. De invloed van somatische factoren Een borstamputatie kan leiden tot verstoring van het seksueel functioneren door beschadiging van zenuwen en bloedvaten en een lymfedrainage die veel problematischer verloopt. Veel hangt af van de uitgebreidheid van de operatie, de opvang en de restverschijnselen. 4.3. De invloed van psychologische factoren De enorme druk die er op mensen geplaatst wordt,wat het seksueel functioneren betreft, laat ontegensprekelijk sporen na in het verwerkingsproces dat de borstkanker patiënt doormaakt. Goede seks wordt vaak vanuit een prestatie georiënteerde cultuur ingevuld en laat weinig ruimte voor sensualiteit, zintuiglijkheid en seksualiteit in het voelen en aanvoelen... De maatstaven rond seksualiteit zijn dikwijls heel scherp en prestatiegericht afgelijnd. Er moet zin zijn van bij het begin van het vrijen... Masturbatie is voor velen nog altijd een taboe. Voor velen is coïtus in elke vrijpartij noodzakelijk en klaar komen is de boodschap Andere vormen van seks worden als minderwaardig gezien... Een grote groep van borstkanker patiënten geeft weer dat er zich problemen op seksueel vlak voordoen. Naast somatische factoren spelen ook psychologische factoren hier een rol..Het gaat immers om een veranderd en vaak aangetast lichaamsbeeld. Voor de meeste borstkanker patiënten met een geheel of gedeeltelijke borstamputatie wordt de ingreep als een uitgesproken verminking van het lichaam ervaren. Het feit dat het verbonden is met levensbedreigende ziektes en seksualiteit maakt dat de hele sensualiteit op een totaal andere manier ervaren wordt. Verhoogde

zintuiglijkheid is er, maar gefocust op falen, schaamte en gemis... Het omgaan met een borstamputatie blijft een dagelijkse opdracht en houdt een confrontatie met verlies in. Leren leven met een kwetsbaar lichaam waarvan men een stuk controle verloren heeft brengt onzekerheid. Basisvertrouwen en zelfvertrouwen, zelf-waarde gevoel worden vanaf nu op een andere wijze ingevuld. Doorheen de ziekte en het herstel loopt een intense stroom van gevoelens. Een rouwproces vangt aan. Een aanpassingsproces van jaren begint...Een waaier van gevoelens doorkruist dit verwerkingsproces . Maar ook de reactie van anderen speelt een belangrijke rol, vooral de directe omgeving. Een borstamputatie houdt voor de meest intieme relaties een serieuze confrontatie in. Zoals voor elke ander verminkende ingreep vraagt het voor beide partners een zich aanpassen aan de vernieuwde situatie. Velen twijfelen aan hun begeerlijkheid en vrezen dat hun partner hen niet meer aantrekkelijk zal vinden... Toch vrijen anderen soms juist meer. Seks helpt om het leven kansen te geven. Je durven toevertrouwen aan klaar komen, laat het leven ten volle stromen. Sensualiteit en seksualiteit een plaats geven met verminderde mogelijkheden vraagt een stuk creativiteit en speelsheid. Een zoektocht waarbij partners vaak weinig steun en hulp kunnen verwachten. Durven passioneel zijn, ruimte laten voor bedaardheid... is niet eenvoudig. De partner speelt hierin een cruciale rol. Ofwel werkt zij/hij stimulerend, ofwel vormt zij/hij een bijkomend probleem. Ook de sociale context speelt zijn rol. Vele borstkanker patiënten vrezen voor de reacties van anderen en voelen zich vaak gegeneerd. De angst voor een afwijzing blijft steeds aanwezig.


Dit alles resulteert in het feit dat de patiënt en zijn partner niet kunnen of willen praten met elkaar over wat er in de relatie op seksueel of intiem vlak ontbreekt. Laat dan staan dat het onderwerp kinderen krijgen een makkelijk te hanteren onderwerp is.

47 47

A R T I K E L S

4.4. En wat met de partners Borstkankerpatiënten stellen niet alleen zeer verschillende eisen aan de omgeving maar vooral ook aan hun levenspartner.

- De ziekte, die zich dikwijls in een heel medisch klachtenpatroon vertaalt, kan ook op een eigen wijze de seksuele responscyclus en de beleving ervan verstoren. Ook dit vraagt hulpverleners die in gesprek durven gaan en zelf op de hoogte zijn van het hele seksuele functioneren en de invloed van hun behandeling hierop

De patiënt kan naar gelang het verloop van de ziekte geheel of gedeeltelijk in de rol van verzorgde geduwd worden. Door deze hele rolverschuiving komt de partnerrelatie duidelijk onder druk te staan Partners van chronisch zieke patiënten van wie een sterk engagement gevraagd wordt vertonen bovendien vaak ook tekenen van uitputting. Was de liefde al tanende dan zorgt die uitputting er vaak voor dat de relatie in het gedrang komt. Voor andere partners lijkt alleen depressie de enige haalbare vluchtroute. De ziekte kan de partners uiteendrijven of juist hechter aan elkaar binden. Dat heeft uiteraard gevolgen voor het seksueel functioneren

- Te vaak wordt pijn als een spelbreker ervaren en ondermijnt het bij heel wat patiënten het zelfvertrouwen. Velen van hen krijgen het moeilijk om zich te ontspannen, om te genieten, om seksueel te genieten..

Durven kunnen genieten… Durven kunnen vruchtbaar zijn…

a. Men kan een drietal niveaus van seksuele gedragingen constateren

6. Seks en een borstamputatie 6.1. Seks heeft te maken met doen

5. Last en lust door elkaar gehaald

- Er zijn de seksuele gedragingen, sensaties niet onder controle van de wil, de fysiologische reacties zoals hartkloppingen, ademhaling verandert, bloeddruk stijgt, zwelling, rood worden, transpiratie... - Er zijn de seksuele gedragingen, sensaties onder controle van de wil zoals het krijgen van erectie, orgasme - Er zijn de seksuele gedragingen, sensaties die te maken hebben met de libido, het verlangen, de zin in seks. De libido als motor tot opwinding vertaalt zich in allerlei lichamelijke sensaties die leiden tot ontlading

Last en lust lijken bij heel wat borstkankerpatiënten op een zorgelijke wijze door elkaar gehaald te zijn. Vandaar dat de lust en de zin tot vrijen nogal eens uitblijft. - Als de zin voor het vrijen blijft dan moet vaak een hindernis genomen worden omdat men seks niet kan beleven op de wijze waarop men gewend was. Op zoek gaan naar andere vormen van intiem contact vraagt creativiteit en speelsheid en is voor sommigen een grote uitdaging, voor anderen een hopeloze zaak.


b.

48 48

- Bovendien tast de behandeling en het gebruik van geneesmiddelen het seksueel functioneren aan (Geneesmiddelen Bulletin Moors-Mommers 1994). “Verminderde vochtafscheiding, ontsteking van de vagina, vernauwing van de vagina... zijn verantwoordelijk voor een pijnlijke seksuele omgang.”

Problemen die zich voordoen kunnen te maken hebben met enerzijds de verschillende uitingsvorm en...(homoseksualiteit) of anderzijds met het lichamelijk functioneren en lichaamsbeleving (eigen lichaamsbeeld, eigen begeerlijkheid...). Soms met problemen in verband met de levensfase waar men inzit (jong, oud...).


Het zijn vaak zorgverleners die hierbij een negatieve rol spelen. Daardoor worden er slechts zwakke signalen naar hulpverleners uitgezonden.

6.2. Seks heeft te maken met voelen, beleven

7.2. Een diagnosticerende functie

Het verwijst naar het verlangen van de ander en zelf verlangd worden. Het hele hechtingspatroon van de patiënt komt hier in het vizier te staan. Hoe groot is de betrokkenheid en nabijheid van de omringenden of hoe eenzaam speelt het verhaal van mensen zich af.

Het is de taak van de arts om in openheid het gesprek rond seksuele noden en behoeften met patiënten aan te gaan. Het kan niet, dat doorheen de gezondheidszorg, mensen in hun seksueel functioneren geraakt worden zonder dat dit bespreekbaar gesteld wordt

Zich veilig weten, zich bemind voelen, vertrouwen hebben, zich gewaardeerd voelen... het zijn basis gegevens in het zinvol op weggaan met leven lijden en liefhebben en krijgen doorheen het seksueel begeren taal en teken.

Hoe pijnlijk, ingrijpend, mutilerend een behandeling een ingreep ook kan zijn, mensen hebben het recht om te weten waar ze aan toe zijn. Maar dit vraagt een engagement van de arts naar de patiënt toe… Vaak is de omgeving de grootste struikelblok.

6.3. Seks heeft te maken met denken

7.3. Een drukverlagende functie

Wat hebben mensen als erfgoed meegekregen in het omgaan met lichaam en lichamelijkheid, in het omgaan met zintuiglijkheid, begeren en verlangen. Hoe bespreekbaar is dit alles en in hoeverre durven wij oog hebben voor de hele kwetsbaarheid van mensen.

De enorme druk die er op mensen geplaatst wordt, wat het seksueel functioneren betreft, laat ontegensprekelijk sporen na in het verwerkingsproces dat de patiënt doormaakt.

7. Spreken over seks een must De vraag is niet langer of, maar hoe zorgverleners, patiënten en hun partners samen het stilzwijgen rond seksualiteit en hun ziekte kunnen doorbreken zonder mensen te kwetsen of het recht op hun privacy te schenden (Moors J.P.C. 1996) Binnen de hulpverlening dient men een onderscheid te maken tussen:

De prestatie georiënteerde cultuur doet hier zijn werk. Leven met een veranderd aangetast lichaamsbeeld vraagt tijd en ruimte. Durven vruchtbaar zijn kost tijd. Een kind en het leven vasthouden vraagt nabijheid. 7.4. Een ondersteunende functie

7.1. Een signalerend functie

Het betekent mensen ondersteunen zowel op lichamelijk als op emotioneel, relationeel en existentieel vlak. Het betekent aandacht hebben voor het hele sensuele seksuele functioneren van mensen.

Het stelt de vraag centraal: “ In hoeverre heeft de aard van de ziekte, de ingreep het seksueel functioneren van de patiënt aangetast ... “. Het betekent de patiënt helpen zicht krijgen op de eigen wijze van omgaan met deze materie. De hele sociale omgeving speelt hierin ongetwijfeld een belangrijke rol.

Het vraagt ruimte om de intense stroom van gevoelens te beluisteren, om zinvragen bespreekbaar te stellen. Het nodigt uit om alert te zijn voor reactie van anderen uit. Het spoort aan om te helpen hindernissen te nemen als de zin voor het vrijen blijft.


Maar tenslotte zijn er ook de problemen in verband met de responscyclus (impotentie, orgasmestoornissen - libidostoornissen…)

49 49

A R T I K E L S

Het daagt uit om zicht te krijgen op seksueel functioneren en het ziekteproces…

8.2. Vruchtbaar zijn behoort tot het levensproject van mensen

Het spoort aan om mensen nabij te zijn in hun vraag naar vruchtbaarheid en kinderwens. Het laat ruimte aan beslissingen van mensen om kinderen te kiezen. Maar dan moeten zorgverleners het gesprek durven aangaan en zelf op de hoogte zijn van het hele seksuele functioneren en de invloed van een behandeling hierop

Een ziekte zoals kanker tast dit project aan. De behandeling die gegeven wordt kan bovendien een sterke

8. Durven leven, durven toekomst zijn 8.1 Durven vertrouwen in de toekomst is voor kankerpatiënten en hun omgeving geen vanzelfsprekendheid Dit hangt bovendien sterk samen met de persoonlijkheid van de patiënt en de wijze waarop men naar het leven kijkt. Mensen zijn hierin duidelijk verschillend. Sommigen leven vanuit de gedachte “de kanker is voorbij” we draaien een blad om. We willen gaan voor een nieuwe toekomst. We krijgen een tweede kans. Anderen beschouwen de kanker, als een ziekte die in de verte aanwezig blijft, maar het levensperspectief niet vastlegt. Er is leven na kanker en vruchtbaar zijn is een uitdaging die mag en kan genomen worden Nog anderen ervaren de ziekte als te bedreigend en durven “vruchtbaar zijn” geen kansen krijgt.


Nog anderen kiezen preventief te werken om het verhaal van het gezin van oorsprong te doorbreken. Borstamputatie als preventieve maatregel omwille van erfelijke genetische belasting. Een moeilijke keuze maar een keuze…

50 50

Voor anderen is vruchtbaar zijn niet langer concretiseerbaar in een eigen kind. Toch kan ook dit leven nog heel vruchtbaar zijn.

invloed hebben op die vruchtbaarheid. In hoeverre worden hierin preventief stappen ondernomen? Hoe en wanneer wordt dit gesprek gevoerd? Wordt de mogelijkheid van “het invriezen van spermacellen en eicellen” ernstig genomen door beide betrokken partijen (de hulpverlener en de patiënt). Hoe wordt er omgegaan met de vraag “Zal ik nog ooit kinderen kunnen krijgen?” Wat als het licht dan op groen gezet wordt en er geen echt bezwaar rond zwanger worden meer aangebracht wordt. Wie begeleidt, ondersteunt dat proces. Wat als de vruchtbaarheid aangetast is en het zwanger worden moeilijker gaat? 8.3. Durven zwanger worden en zijn Voor de meeste mensen is zwangerschap een sterk aangrijpend periode in het leven. Zeker voor hen die de broosheid van het leven in borstkanker ervaren hebben. Een onbevangen zwangerschap is vaak niet meer weggelegd. Een zwangerschap na kanker is zeker anders. Maar het blijft een zwangerschap zoals zovele andere. Het is belangrijk om het woord “blije verwachting” ruimte te geven. Helpen om te genieten om te dromen om blij vooruit te kijken en te verwachten. 8.4. En dan is de baby er… Het leven krijgt een andere wending. Een gezin zoekt zijn plaats. Een nieuw levensperspectief en uitdaging wordt aangegaan. Ook hier speelt de persoonlijkheid, de relatie, de omgeving en de maatschappelijke context een rol. Mensen hierin nabij zijn is de uitdaging.


Besluit

Dat ze terug in staat zijn om doorheen hun lijfelijk samen zijn hun verdriet te verlichten, hun pijn te verzachten, hun kwetsbaarheid en breekbaarheid met de mantel van liefde te omhullen. Moge hun lachen, voelen, begeren, willen en ademen... ook ruimte laten voor leven en nieuw leven en als het kan of mag ook door een kind in hun samenzijn kansen te geven.

Literatuur 1. Estes, C.P., De ontembare vrouw als archetype in mythen en verhalen. Becht Haarlem, 1994. 2. Moors, J.P.C (1996). Ernstige of invaliderende chronische ziekte; enkele gevolgen voor de seksuele partnerrelatie., Tijdschrift voor Seksuologie, 20:220-231. 3. Wiel, van de H.B.M., F.M. van de Boom,J. Dekker & A.V.M. van Etten (1994). Stelling tegenstelling. in: Themanummer ‘Chronisch ziek; Relaties, seksualiteit’. Het tijdschrift voor de huisarts, 8:5-7. 4. Wiel, van den H.B.M., WCM Weijmar Schultz, M.W. Hengeveld en A. Staneke (1990) Seksueel functioneren na een aanleg van een stoma. Tijdschrift voor sek¬suologie, 14: 223-238. 5. Myers. C., Stoma Care Nursing. A patiëntcentered approach. Arnold., p. 203-219


Laten we hopen dat we als hulpverleners een verschil uit maken in het zoeken naar intimiteit, seksualiteit, zwangerschap en geboorte. Dat ze door ons zorgvol op weggaan terug in staat zijn om hun liefde uit te drukken doorheen seksualiteit, sensualiteit.

51 51

CONGRESAGENDA INTERNATIONALE CONGRESAGENDA

2008 • 19th International Congress on Anti Cancer Treatment 5-8 February 2008, Paris, France Info: Veronique Blanchard (A.V.E.C.) 56 Boulevard de l’hôpital, 75013 Paris, France Tel.: +33 142 1605 16 - Fax: +33 142 1605 19 Website : www.icact.com

• 44th Asco Annual Meeting 30 May - 3 June 2008, Chicago, Illinois, USA Info: ASCO Registration Center 11208 Waples Mill Road, Suite 112 Fairfax, VA 22030, USA Tel.: 888 788 15 22 - Fax: 703 818 6425 E-mail: [email protected]

• 6th EONS Spring Convention 27 - 29 March 2008, Geneva, Switzerland Info: EONS-6 Conference secretariat Federation of European Cancer Societies, Avenue Mounier 83, B-1200 Brussels, Belgium Tel.: +32 2 775 02 05 • Fax: +32 2 775 02 00 E-mail: [email protected]

• EACR, 20th Meeting of the European Association for Cancer Research 5 - 8 July 2008, Lyon, France Info: EACR 19 Conference Secretariat Federation of European Cancer Societies, Avenue Mounier 83, B-1200 Brussels, Belgium Tel.: +32 2 775 02 01 • Fax: +32 2 775 02 00 E-mail: [email protected]

• EBMT Annual Congress 2008 30 March - 2 April 2008, Florence, Italy Info: EBMT 2008 c/o AKM Congress Services P.O. Box, 4005 Basel, Switzerland Tel. +41 61 686 77 11 - Fax: +41 61 686 77 88 E-mail: [email protected]


• EBCC•6, European Breast Cancer Conference 15 - 19 April 2008, Berlijn, Germany Info: EBCC-6 Secretariat Federation of European Cancer Societies, Avenue Mounier 83, B-1200 Brussels, Belgium Tel.: +32 2 775 02 01 • Fax: +32 2 775 02 00 E-mail: [email protected]

52

• 14th Congress of the European Society of Surgical Oncology 10 - 12 September 2008, The Hague, The Netherlands Info: ESSO 2008 Conference Secretariat ECCO the European CanCer Organisation Avenue E. Mounier 83, B-1200 Brussels, Belgium Tel.: +32 2 775 02 05 - Fax: +32 2 775 02 00 E-mail: [email protected] • 20th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 21 - 24 October 2008, Geneva, Switzerland Info: ECCO the European CanCer Organisation Avenue E. Mounier 83, B-1200 Brussels, Belgium Tel.: +32 2 775 02 01 - Fax: +32 2 775 02 00 E-mail: [email protected]

BESTUUR. Danny Verstraete. SECRETARIAAT Anne Maes UZ Brussel Dienst 34 Laarbeeklaan Brussel. Nationaal - Vlaamse Verpleegunie (VVU)

Recommend Documents