Antiparkinsonika Parkinsonova choroba a možnosti současné farmakologické léčby
Parkinsonova nemoc (PN) = progresivní neurodegenerativní onemocnění Poprvé popsáno r. 1817 anglickým chirurgem Jamesem Parkinsonem jako „třeslavá obrna“ takto: „mimovolní třaslavé pohyby při snížené svalové síle a tendenci předklánět celý trup a přecházet pozvolna z chůze do poklusu“ PN léčil: pouštěním žilou a přikládáním zpuchýřujících náplastí nebo rozpáleného železa
Epidemiologie PN 2. nejčastější neurodegenerativní choroba po Alzheimerově chorobě 2. nejčastější příčina třesu (2x častěji se vyskytuje tzv. esenciální tremor, který se projevuje i během pohybu a statické zátěže)
prevalence choroby (tj. celkový počet pacientů v populaci) je asi 1:1000 obyvatel incidence choroby (tj. výskyt nových případů choroby za 1 rok) se udává mezi 10-20 případy na 100 000 obyvatel 1% osob starších 60 let (1:100) Stoupající prevalence s věkem až do 75 let Věk začátku PN: nejčastěji 58-62 let 10% před 40. rokem: „young onset“
PN – zařazení PN se řadí mezi tzv. „movement disoders“ mezinárodní název pro skupinu neurologických onemocnění, která vznikají většinou v důsledku poruchy bazálních ganglií
Akineticko – rigidní syndrom neboli Hypertonicko – hypokinetický syndrom Synonyma PN Morbus Parkinsoni Primární parkinsonský syndrom Esenciální parkinsonismus Paralysis agitans Třaslavá obrna
Hlavní příznaky (trias): Tremor klidového charakteru Bradykineze Svalová rigidita (posturální změny)
Funkce bazálních ganglií Fyziologie: Regulace svalového tonu
Koordinace pohybů (vrozené, automatické i naučené pohybové vzorce a stereotypy) Udržování vzpřímeného stoje Afektivní, motivační a kognitivní funkce, psychické integrace – modulace projevů komplexního chování
Dopaminergní systémy v mozku Mezolimbický – vliv na motivační a odměňovací složku chování Mezokortikální – vliv na kognitivní funkce Tuberoinfundibilární – vliv na endokrinní odpověď mozku – např. útlum prolaktinu Nigrostriatální – vliv na pohyb a rovnováhu prostřednictvím bazálních ganglií
Dopaminergní receptory Dopaminergní receptory – D1-like (D1,5) a D2-like (D2,3,4)
D1-like - ↑ adenylátcyklázy (excitační v corpus striatum) D2-like - ↓ adenylátcyklázy + vliv na IP3 (inhibiční ve striatu) Na periferii – cévy ledvin a mesenterické oblasti GIT dilatace - prokrvení - GIT regulace svalového tonu ()
Striatum - D1, D2 Area postrema - D1, D2
Kortex – D1, D2, D3, D4, D5
Limbický systém – D1, D2, D3, D4, D5 Hypofýza - D2
Progresivní ztráta Patogeneze dopaminergních buněk v pars compacta substancia PN nigra s následným deficitem ve striatu porucha funkce zpětnovazebných okruhů v extrapyramidovém systému tvorby a nedostatek dopaminu s relativní převahou acetylcholinu
Etiologie není známa, předpokládají se vlivy: Genetické – genové mutace vzácné 1-2(10)% (recesivně nebo dominantně autozomálně dědičné) - kódující geny pro: α –synuklein,parkin, UHC-L a DJ-1 aj.
Exotoxické selektivní dopaminergní neurotoxin MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,5,6tetrahydropyridin) – metabolizován MAOB na oxidativně reakční produkt MPP+ (nečistota kokainu) trauma mozku, virové a bakteriální (LPS) infekce, expozice manganu, těžkým kovům a pesticidům jako např. paraquat a rotenon
Endotoxické tvorba volných kyslíkových radikálů a NO v „prooxidačním“ nigrostriatálním systému vedoucí k apoptóze neuronů: tvorba 6-hydroxydopaminu (6OHDA) a tetrahydroiso- chinolinů (např. salsolinol)
CAVE!: sekundární parkinsonské syndromy (viz dále) Jasná etiologie např. neuroleptika inhibující D2-RR Po odstranění příčiny – mizí Tvoří cca 20% ze všech parkinsonských syndromů (PN 80%) Jiná terapie, lepší prognóza
Klinický obraz PN charakteristická porucha hybnosti hypokineze, klidový třes, rigidita
dále pravidelně přítomny posturální poruchy změny držení těla, stoje a chůze
psychické poruchy: častá je deprese, úzkost, poruchy spánku, halucinace, psychóza, v pokročilejších stádiích onemocnění se mohou rozvinout poruchy kognitivních funkcí, až případně demence
autonomní dysfunkce poruchy gastrointestinální činnosti (dysfagie, obstipace), inkontinence moči, sexuální poruchy, ortostatická hypotense, pocení, tvorba mazu aj.
Diferenciální diagnóza PN tvoří asi 80% všech případů parkinsonského (hypokinetickorigidního) syndromu (PS) Dalších 10% představují symptomatické PS (sekundární PS) provázející různá postižení mozku cévní onemocnění, metabolické, toxické a polékové poruchy, aj. projevují se hlavně hypokinezí 10% je tvořeno dalšími degenerativními onemocněními mozku vyznačujícími se mimo jiné i příznaky PS progresivní supranukleární obrna, multisystémová atrofie, Alzheimerova nemoc, morbus Wilson – hepatolentikulární degenerace, morbus Creutzfeldt-Jakobs aj.
Parkinonské syndromy Nejdůležitější chorobné jednotky, jež je nutno klinicky odlišovat od PN, jsou:
esenciální tremor (nejčastější chorobná příčina třesu, asi 10x častější onemocnění než PN) dominuje posturální (statický) třes, případně s kinetickou (intenční) a klidovou složkou, častý je třes hlavy, chvění hlasu třes je isolovaný, není provázen dalšími příznaky jako jsou hypokineze nebo rigidita třes nereaguje na léčbu L-DOPA má většinou rodinný výskyt s dědičností autosomálně dominantního typu polékový PS vzniká v souvislosti s probíhající léčbou neuroleptiky nebo jinými rizikovými léky (Tab. 1) zpravidla dominuje hypokineze, chybí typický klidový třes často je provázen dalšími postneuroleptickými projevy (akutní či tardivní dyskineze) toxický PS otrava CO, sirovodíkem, sirouhlíkem, Mn, methanolem, při chroniské otravě olovem, rtutí vaskulární PS zpravidla dominuje porucha chůze, horní končetiny bývají méně postiženy náhlý vznik nebo skokové horšení příznaků příznaky nereagují na léčbu L-DOPA podkladem jsou vícečetné léze putamen, případně dalších jader bazálních ganglií a jejich spojů, prokazatelné na CT nebo MR mozku PS u normotensního hydrocefalu zpravidla dominuje porucha chůze, horní končetiny bývají méně postiženy je časná demence a močová inkontinence příznaky nereagují na léčbu L-DOPA podkladem je vnitřní hydrocefalus patrný na CT mozku
Léky vyvolávající polékový PS a přípravky, jejichž podání je u PN nevhodné neuroleptika (tzv. typická - především ze skupiny butyrofenonů a fenothiazinů) haloperidol, chlorpromazin, levomepromazin, flufenazin, prochlorperazin, perfenazin, pimozid), fluspirilen, aj. Vzácně i tiaprid, sulpirid
metoklopramid (prokinetikum trávicí trubice): antidopaminergní + cholinomimetické úč.
thiethylperazin (antiemetikum)
starší H1 antihistaminika – promethazin některá (nepřímá) antihypertenziva: reserpin, alfa-metyldopa Vzácně: blokátory vápníkových kanálů (vasodilatancia, antihypertensiva): cinnarizin, flunarizin, vzácně diltiazem a verapamil
Terapie PN
medikamentosní léčba – základní terapeutická modalita
funkční neurochirurgické výkony - vybrané případy PN dle indikace specialisovaného pracoviště stereotaktická termokoagulace nebo výkon gama nožem (thalamotomie VIM x třesu, pallidotomie a subthalamotomie x všem příznakům a L-dopou navozeným dyskinezím) stereotaktická implantace mozkového stimulátoru vysokofrekvenční hluboká mozková stimulace, která potlačuje funkci příslušné mozkové oblasti a tím ovlivňuje daný příznak
další podpůrné postupy: rehabilitace cílem: potlačování příznaku, které mohou být překonány, úprava režimu a tvorba náhradních stereotypů sociální služby lázeňská léčba
Experimentální terapie PN Lokální aplikace neurotropních faktorů:
BDNF, GDNF (glial-cell line derived neurotrophic factor) měly by nahradit ztrátu dopaminergních neuronů
podávány formou virových vektorů (in vivo) nebo dodáním buněk produkujících NF (ex vivo)
„Cell replacement therapy“
Fetální štěpy ventrálního mesencefala – transplantovány na různá místa Kmenové buňky –embryonální nebo dospělé – modifikované genovým inženýrstvím nebo kokultivací (kostimulací) tak, aby získaly vlastnosti buněk produkujících dopamin funkce dopaminergních neuronů Zatím omezené klinické využití pro problémy: slabé uchycení, nízké přežívání štěpů, omezené zapojení neuronálních spojů do komplexu nigrostriatálních drah
Farmakoterapie PN
Antiparkinsonika – charakteristika typická symptomatická léčba Pouze pomáhají korigovat neurohumorální rovnováhu Nezabrání progresi onemocnění oddalují a stabilizují symptomy PN Značně zlepšují kvalitu a délku života u většiny pacientů Na začátku terapie je nutné pacienty informovat o omezených možnostech antiparkinsonik a jejich možných NÚ Kolem 10-20% pacientů na terapii nereaguje U pacientů starších 65ti let – riziko rozvoje amnentních stavů (zmatenosti) začít nízkými dávkami a pomalu je zvyšovat
Antiparkinsonika Základní 2 skupiny: Figure 1. Effects of Parkinson's disease therapy.
Dopaminergní látky lépe ovlivňují rigiditu a hypokinezu
Anticholinergní látky působí lépe na třes
Rozdělení antiparkinsonik Antiparkinsonika
Mechanismus účinku
Léky
dopaminergní
prekurzor dopaminu (DA)
levodopa (L-dopa), L-dopa+ inhibitor dopadekarboxylázy (karbidopa, benserazid) +/inhibitor COMT (entakapon, tolkapon)
agonisté DA receptorů
apomorfin, bromokryptin, lisurid, pergolid, dihydroergokriptin, ropinirol, pramipexol
uvolňování DA
amantadin
inhibitor MAOB
selegilin
centrální anticholinergika
procyclidin, biperiden, (tricyklická antidepresiva, H1antihistaminika)
anticholinergní
L-DOPA = levodopa dopamin sám neprochází HEB metabolický prekurzor D a NA - levodopa (L-dopa) hlavním lékem volby dopaminergní terapie (hlavně u starších pacientů) FK: dobře absorbována z GIT, Tmax = 1-2 hod, T/2 = 1-3 hod jídlo zpomaluje absorpci – soutěží s AMK
po aktivním transportu z krve do mozku je vychytávána katecholaminergními neurony, kde může být dekarboxylována na dopamin centrálních účinků však dosahuje jen asi 1-3 % podané dávky L-Dopy z větší části biotransformována na dopamin již v periferii (70 % ve stěně střeva, 27-29 % v krvi a ostatních tkáních): nejen dekarboxylázou, ale do určité míry též MAO či COMT ↑ nabídky D a tím jeho NÚ na periferii kombinace s karbidopou nebo benserazidem = inhibitory dopa-dekarboxylázy (IDD), které nepřestupují HEB potlačují přeměnu L-dopy v periferii větší procento podávané LDOPA se dostane do CNS (10%) navíc je ↓ možnost NÚ dopaminového působení v periferii, ale ↑ NÚ v CNS (např. dyskinézy) Inhibitory COMT ↑ nabídku D v CNS tolkapon (s centrálními i periferními účinky) entakapon (jen s periferními účinky a minimalizovanou hepatotoxicitou)
Látky ovlivňující metabolismus L-DOPY Enzymy – nad a pod šipkami COMT = catechol-O-methyltransferase MAO-B = monoamine oxidase B Léčiva ovlivňující biotranformaci L-DOPY – červeně v rámečkách
Akutní NÚ levodopy mohou vzniknout na počátku léčby GIT – podání bez IDD v 80% nauzea a zvracení - asi stimulací chemoreceptorové zóny pro zvracení umístěné vně HE bariéry, (tolerance vyvíjí se po několika měsících) x užívání levodopy v rozdělených dávkách, podáním s jídlem a velmi pomalým ↑ denních dávek; dále zácpa - podání s IDD GIT příznaky mnohem méně časté; lze podat i domperidon = antagonista D2-RR na periferii (MOTILIUM, má výrazné prokinetické účinky, inhibuje chemorecepční zónu). KVS - Arytmie, tachykardie, zesílení srdečních kontrakcí (↑ katecholaminů), hypotenze (centrálním účinkem a vasodilatačním efektem D v periférii) Účinek na psychiku - častější je deprese, zmatenost, nespavost, vzácně vyvolává syndrom podobný schizofrenii s bludy a halucinacemi KI u psychotiků; častěji po preparátech s inhibicí DD Jiné. ↑ nitroočního tlaku při mydriáze, vzácně hematologické a jaterní poruchy
Pozdní (tarditivní) NÚ levodopy mohou vzniknout při dlouhodobé léčbě Dyskinézy (abnormální samovolné pohyby): až u 80 % nemocných mimovolné záškuby a kroutivé pohyby v obličeji a na akrech končetin (chorea, balismus, atetosa, dystonie, myoklonus, třes, tiky) samostatně nebo kombinovaně nemají tendenci měnit svůj charakter
závisí na dávce ↓ dávky nebo lékové prázdniny (ale ↓ antiparkinsonského účinku)
Kolísání léčebné odpovědi (fluktuace): reakce z odeznění nebo akineze konce dávky – souvisí s kolísáním sérových koncentrací a účinek je pak ↓ ke konci dávkovacího intervalu Často on-off fenomén - střídají se zde období off s výraznou akinézou (slabostí) s obdobími on s výrazně zlepšenou hybností Přechod mezi on off fázemi může být náhlý, takže nemocný se třeba zastaví v chůzi a nemůže odtrhnout nohu od země, nebo nemůže vstát ze židle, do které bez potíží usedl.
Jak předcházet fluktuacím? kombinací levodopy s dopa-agonisty Léčba fluktuací: rozdělení denní dávky levodopy podávaných v krátkých časových intervalech preparáty Levodopy s protrahovaným účinkem kombinace s dopaminovými agonisty, amantadinem, anticholinergiky
KI, lékové interakce levodopy KI Hypertenze, pokročilé cerebrovaskulární choroby, psychózy, těžké neurózy, vředová choroba (↑ riziko krvácení), ! opatrnost při podávání sympatomimetik, celkové anestezie, glaukomu, graviditě, laktaci Dále léky vyvolávající parkinsonské syndromy – viz výše, terapie IMAOA Těhotenství, laktace Lékové interakce: Pyridoxin (B6) - ↑ extracelulárního metabolismu levodopy ↓ účinku levodopy IMAOA – nesmí se podávat levodopa do 14 dnů po vysazení IMAOa ! Riziko vzniku hypertenzní krize ! Antikonvulziva, antacida, antihypertenziva, antidepresiva Antidopaminergní látky - účinek L-DOPY Halotan, cyklopropan - senzitivitu srdečního svalu vůči působení katecholaminů Vysokoproteinová dieta
Klinické využití levodopy Působí hlavně na rigiditu a hypokinézu
Časné zahájení léčby ↓ úmrtnost Nezastavuje progresi onemocnění Odpověď a výskyt pozdních NÚ – závislé na dávce, ale velice individuální Po 3-4 letech léčby - ↓ efektu (wearring off fenomén – zkracování účinku) ? vlivem postupu onemocnění, vymizení D-RR ve striatu
I – parkinsonova choroba (zlatý standard, 70-80 % nemocných s PN) a parkinsonské syndromy nezpůsobené jinými léky Kdy začít léčbu levodopou? Jsou 2 přístupy: ihned po stanovení diagnózy dramatický ústup příznaků, ovšem za 5 let se u 2/3 těchto nemocných vyvinou fluktuace oddalovat zahájení léčby až do situace, kdy příznaky nemoci pacienta výrazně obtěžují vystačit s anticholinergiky nebo amantadinem
Léčbu levodopou je nutno zahajovat pomalu, v postupně se zvyšujících dávkách (po 50 mg po 2-5 dnech). Konečná dávka se pohybuje obvykle mezi množstvím potřebným k dosažení lepší mobility a množstvím, při kterém se začínají objevovat NÚ. Levodopa DOPAFLEX tbl.; levodopa + carbidopa NAKOM, SINEMET CR, ISICOM, DUODOPA ; levodopa + benserazid MADOPAR (HBS); levodopa + carbidopa + entacapone STALEVO
Dopaminergní agonisté - I • = specifické agonistické ligandy - přímá stimulace dopaminových receptorů (především D1, D2) ve striatu • přestupují dobře HEB, ale dopaminergně působí i v periferii • mohou proto vyvolat NÚ – obdobně jako terapie L-dopou – jak v periferii, tak v CNS: nauzea, posturální hypotenze, zmatenost (amentní stavy) až psychóza s halucinacemi, dyskineze • Incidenci NÚ celé této skupiny antiparkinsonik lze zmírnit pozvolným dávky a důsledným podáváním léčiva s jídlem nebo těsně po něm.
• Deriváty námelových alkaloidů: • Apomorfin HCl – pouze i.v. • Ergolinové (p.o.) • Nonergolinové (p.o.) • Pro příznivou interakci s dopaminergní aktivitou ve striatu jsou zkoušeny antagonisté adenosinových A2A receptorů (teofylin a další nové látky).
Dopaminergní agonisté - II Ergolinové (p.o.) - deriváty námelových alkaloidů • • • •
• •
•
•
působí i na serotoninové receptory (vyvolání halucinací - poruchy vnímání, psychózy - poruchy myšlení), antinoradrenergní (posturální hypotenze) lze je kombinovat s ostatními antiparkinsoniky nižší výskyt dyskinéz, ale retroperitoneální fibrózy I: PN, sekundární parkinsonismy (i lékové), hyperprolaktinémie, akromegalie Bromokriptin (tbl: MEDOCRIPTINE) podobné účinky jako levodopa, také podobné NÚ s tím, že dyskinézy a on-off fenomén je méně častý, ale výskyt pleurální fibrózy riziko výskytu amentních stavů v kombinaci s levodopou má delší účinek než levodopa, ale je dražší – používají se v kombinaci při wearring-off fenoménu Další u nás tč. neregistrované látky: Dihydroergokriptin dlouhý t/2 (ALMIRID tbl), Lisurid (LYSENYL, LISURIDE tbl, náplasti) derivát kys. lysergové, krátký t/2 – I: dlouhodobá pevence migrény, zástava laktace, hyperprolaktinémie, akinetická krize Tergurid (MYSALFON) slabý parciální D1,2 agonista a D2 antagonista příznivě ovlivňuje negativní symptomy u schizofrenie, ↓ extrapyramidové a tarditivní dyskinézy při léčbě neuroleptiky, nevyvolává ortostázu Pergolid (PERMAX tbl, Celance) • potentní D1,2,3–agonista, výskyt off periody levodopy, dlouhý T/2 (27 h),
Dopaminergní agonisté - III •
Apomorfin HCl (APOKYN, APOKINON, APO-GO) • • • • • •
Agonista D1 a D2 – RR pouze i.v. (rychle metabolizován v GIT) působí velice rychle (vyvolává rychle zvracení), t/2 = 50-70 min používá se jen v kombinaci s levodopou při off periodě – „rescue“ injekce jako s.c. kontinuální infuze – nejzávažnější stavy pokročilé PN NYNÍ nedostupný
• Nonergolinové (p.o.) - indolinové • pramipexol (s preferenční afinitou k dopaminovým D3-receptorům; MIRAPEXIN tbl.) • ropinirol (s vysoce selektivní agonistickou aktivitou na dopaminových D2-receptorech; REQUIP tbl) – dlouhý t/2 (až 18 hod) – nejpříznivější profil NÚ
-
jako monoterapie počátečních stadií PN u mladších pacientů bez kognitivního deficitu (léky volby), kdy účinně příznaky, zlepšují motorické funkce a oddaluje potřebu podávání levodopy. při terapii pozdějších stadiích PN obvykle kombinován s dalšími antiparkinsoniky, tíži fluktuace motorických projevů a umožňují dávky levodopy méně NÚ: náhlé sedace až spánek, somnolence, závratě, ortostáza, bradykardie, nauzea, dyspepsie, chybí – fibróza, halucince
INHIBITORY MAO-B 2 typy MAO: MAO-A – metabolizuje NA, A, serotonin - nA periferii, v játrech MAO-B - metabolizuje D a tyramin - hojně zastoupena v bazálních gangliích, v játrech
Selegilin (JUMEX)
irreversibilní inhibitor MAO-B šetří DA ↑ a prodlužuje antiparkinsonské účinky levodopy a její fluktuace ↓ aktivity ROS možné neuroprotektivní, neurony zachraňující a neurorestorativní účinky v CNS (substancia nigra) – nyní zpochybňovány I: při mírných formách PN i samostatně v počátcích terapie u mladších; nebo jako doplněk léčby levodopou, zvláště u nemocných s on-off fenoménem, jiné nelékové PS, Alzheimerova choroba nevede k vasopresorické odpovědi na tyramin, obsažený v potravě NÚ: agitace, insomnie, halucinace, nauzea, zvracení, bolesti břicha, sucho v ústech, závratě, dyskineze Hlavní metabolit: metamfetamin Karoxazon (u nás nereg.) reverzibilní inhibitor tohoto enzymu
INHIBITORY COMT Selektivně a reverzibilně inhibují enzym COMT:
podávají se pouze v kombinaci s levodopou prodlužují působení levodopy snížením jejího rozkladu, zkracují off periody (až o 30%) poskytují stabilnější a konstantnější hladiny levodopy i dostupnost pro CNS
entakapone (COMTAN, STALEVO) – neproniká HEB tolkapone (TASMAR) proniká i HEB, v ČR stažen z trhu
NÚ: poruchy vigility, dyskinezy, bolesti břicha, zad a hlavy, závratě, nauzea, zácpa, průjem, Hb a Ht krev v moči, JT, selhání jater (tolkapone)
Katecholové substráty COMT
Amantadin (Viregyt K) původně antivirová látka (prevence chřipky A) – tlumí replikaci viru chřipky A2 u PN ↑ uvolňování D a ↓ jeho zpětné vychytávání, navíc inhibuje MAOA, má vlastní anticholinergní účinek a antagonistický účinek na glutamátové NMDA receptory v mozku rychle nastupující účinek, ale postupně se ↓ až vymizí, již do 6 měsíců je slaběji účinný než levodopa nebo bromokriptin NÚ méně a slabší, ale podobné jako levodopa (psychické poruchy,
vzácně akutní toxická psychóza, euforie, epilepsie, dermatologické reakce – livedo, periferní edém, bolesti hlavy, srdeční městnání, posturální hypotenze, GIT – nauzea, nechutenství), + anticholinergní úč.
I: všechny typy parkinsonismu (až na lékový), akinetická krize ovlivňuje všechny 3 příznaky PN: zlepšuje mírnou bradykinezi, třes a rigiditu lze užívat v počátku terapie než nastoupí účinek levodopy k tlumení pozdních hybných komplikací (i jako infusní kůra) amantadinsulfát – inj. – řešení akutních stavů (akinetická krize, pooperační stavy s nemožností p.o. léčby)
ANTICHOLINERGNÍ LÁTKY pro potlačení hypercholinergní aktivity ve striatu, což vede k ústupu hypersalivace a tremoru a ke zmírnění rigidity neovlivňují bradykinezi volena jsou anticholinergika s převahou účinku v CNS I: „mladší“ pacienti s PN bez kognitivního deficitu, jiné PS, zmírňují extrapyramidové příznaky vyvolané neuroleptiky (ale mohou zhoršit tarditivní dyskinézy), aterosklerózou a encefalitidou Dříve léky první volby (již přes 100 let) Dnes: adjuvantní (doplňková léčba) – převážně v kombinaci působí synergisticky s levodopou U mírnějších forem PN s třesem – lze jimi zahájit jako monoterapie Mohou nevhodně interferovat s demencí, která se u PN jako jeden z příznaků vyskytuje poměrně často. Nové léky méně NÚ
KLASICKÁ ANTICHOLINERGIKA ANTIHISTAMINIKA TRICYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA s výraznějšímí anticholinergními účinky
Klasická anticholinergika Nežádoucí účinky centrální: ospalost, bradypsychie, změny nálady, zmatenost, až bludy a halucinace (viz. význam acetylcholinu v CNS, v procesech učení, naopak centrální působení po otravách atropinem, skopoalminem) po aplikaci vysokých dávek zmatenost, halucinace, podrážděnost, riziko vzniku lékové závislosti !!!!
periferní: sucho v ústech, rozmazané vidění, mydriáza, retence moče, zácpa, tachykardie, arytmie, nauzea, zvracení, nitroočího tlaku Při náhlém vysazení – hrozí akinetická krize a těžký stav podobný neuroleptickému malignímu syndromu! KI: hypertrofie prostaty, obstrukční ileus, glaukom, těžká hypertenze, tarditivní dyskinézy, terapie jinými anticholinergiky a antidopaminergními látkami
ZÁSTUPCI užívají se léčiva, která dobře pronikají do CNS a v porovnání s atropinem mají menší parasymatolytické účinky v periférii: biperiden AKINETON tbl, inj i nitrožilně v rámci první pomoci při akutních polékových dystonických reakcích, které mnohou být velmi těžké
procyclidin KEMADRIN tbl ovlivňuje všechny složky parkinsonského syndromu - svalovou ztuhlost, třes, hypokinezi až akinezi
Ostatní anticholinergika -
jen ty s výraznějšími anticholinergními účinky všechny tyto léky však působí obdobné NÚ – tachykardii, zácpu, sucho v ústech, poruchy mikce, a mohou vyvolat, zejména u starších pacientů, zmatenost
tricyklická antidepresiva (amitriptylin) H1-antihistaminika - sedativní • Diethazin (DEPARKIN) – viz také výše • Fenothiazinový derivát • Antihistamin., anticholinergní (nikotinové i muskarinové), antiandrenergní účinky • Na všechny 3 příznaky: třes, hypokineze, méně rigidita • I: parkinsonismus i při terapii neuroleptiky, morbus Menier
• Metixen (TREMARIL) • Antihistamin, anticholinergní, antispastické, antitremorozní účinky
• Orfenadrin (DISIPAL, NORFLEX inj., tbl ) • velmi dobře snášen i u starých se senilními a depresivními stavy • spolu s analgetiky terapie bolestivých syndromů a svalových spasmů
Nežádoucí účinky antiparkinsonik - shrnutí levodopa + inhibitor dekarboxylázy, bromokryptin
nauzea, posturální hypotenze, dyskinézy, noční můry, psychóza
selegilin
při kombinované léčbě výskyt NÚ levodopy a agonistů dopaminových receptorů
anticholinergika
obstipace, retence moči, porucha akomodace, suchost sliznic, zmatenost
Farmakologické strategie i) základní léčba - časná fáze onemocnění bez komplikací, postupné nasazování léčby dle stavu pacienta: selegilin, amantadin L-DOPA (její podání lze odkládat jen do okamžiku, kdy funkční omezení začne ↓ kvalitu pacientova života), postupně ↑ dávky od minima až do plného efektu, v případě periferních vedlejších účinků přidat domperidon přímí agonisté dopaminu (bromokriptin, dihydroergokriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol) v kombinaci s L-DOPA, u mladých nemocných i v monoterapii, postupně ↑ dávky od minima až do plného efektu, v případě periferních vedlejších účinků přidat domperidon anticholinergní preparáty (pouze u nemocných do 65 let věku, bez známek kognitivní poruchy)
ii) speciální léčba - pozdní stadium onemocnění s komplikacemi - léčiva ad i) v odpovídajícím dávkování a dále dle potřeby: přímí agonisté dopaminu, inhibitory katechol-O-metyltransferázy atypická neuroleptika, antidepresiva, anxiolytika a hypnotika amantadin a anticholinergika (biperiden) v injekční formě
Antidepresiva při depresi u PN SSRI – léky 1. volby u PN, velmi vhodné i pro starší pacienty (kromě fluoxetinu): citalopram, fluvoxamin, sertalin, paroxetin aj., účinek nastupuje rychle, mají i anxiolytický účinek, nesmí se kombinovat se selegelinem, který se musí vysadit 3 týdny před SSRI (hrozí vznik serotoninového syndromu spojeneého s hypertenzní krizí); léky 2. volby u PN - bicyklická a tetracyklická AD - maprotilin, mianserin, viloxazin či reverzibilní IMAOa (RIMA) - moklobenid, KI: selegelin); postavení tricyklických AD - u deprese s výraznou úzkostnou složkou lze v počátku terapie kombinovat s anxiolytiky tricyklická AD (amitryptilin) – anticholinergní působení podporuje účinek jiných antiparkinsonik, večerní dávka může zlepšovat noční spánek svým sedativním působením i zmírněním polakisurie a noční akinezy, ale zvyšují riziko rozvoje demence a kardiotoxických účinků, proto se dnes již příliš nepodávají
Algoritmus terapie PN Parkinsonova nemoc (klinická diagnosa podle standardních kritérií) zahájení léčby
lehké příznaky, působí mírné funkční omezení
věk do 65 let, bez kognitivní poruchy
věk nad 65 let nebo kognitivní porucha
selegilin, amantadin, event. anticholinergika (při dominujícím klidovém třesu)
bez medikace
jasně vyjádřené příznaky, působí významné funkční omezení
onemocnění se začátkem ve věku onemocnění se začátkem ve věku onemocnění se začátkem nad 65 do 45 let, bez kognitivní poruchy 45-65 let, bez kognitivní poruchy let nebo s kognitivní poruchou
agonista dopaminu v monoterapii až do max. dávky;
L-DOPA v kombinaci s agonisty dopaminu
při nedostatečném efektu přidat L-DOPA
L-DOPA v monoterapii (nepodávat anticholinergika, selegilin, agonisty dopaminu)
postupně zvyšovat dávky podle snášenlivosti a efektu
jasné zlepšení stavu hybnosti
hybnost se nezlepšila ani po měsíci léčby 1000 mg L-DOPA denně
pokračovat v léčbě
diagnosa Parkinsonovy nemoci je zpochybněna, doplnit další vyšetření
Děkuji za pozornost…
