Parkinsonova nemoc, antiparkinsonika a kognitivní funkce

15 • 6 • 2005

Parkinsonova nemoc, antiparkinsonika a kognitivní funkce MUDr. Irena Rektorová, Ph.D.

Přehledy-názory-diskuse

Centrum pro kognitivní poruchy, 1. neurologická klinika LF MU, FN u sv. Anny, Brno

Parkinsonova nemoc (PN) je neurodegenerativní onemocnûní postihující 100 aÏ 150 pacientÛ na 100 000 obyvatel. Onemocní asi 1 % osob star‰ích 60 let.

Patologie Parkinsonsk˘ syndrom je pfieváÏnû, i kdyÏ ne v˘luãnû, zapfiíãinûn poruchou dopaminergní inervace striata vedoucí k poru‰e funkce zpûtnovazebních okruhÛ zvan˘ch extrapyramidov˘ systém. U PN je konstantním nálezem zánik neuronÛ a makroskopicky zfiejmá depigmentace v substantia nigra pars compacta. PfieÏívající neurony obsahují málo melaninu nebo Ïádn˘ melanin. PN (podobnû jako demence s Lewyho tûlísky – DLB) patfií mezi tzv. synukleinopatie, tj. proteinopatie, které se vyznaãují patologick˘m ukládáním proteinu α-synukleinu v neuronech a buÀkách glie ve specifick˘ch oblastech

Tab. 1 KRITÉRIA VYLUâUJÍCÍ S VELKOU PRAVDùPODOBNOSTÍ PARKINSONOVU NEMOC opakované CMP v anamnéze s atakovitou progresí parkinsonské symptomatiky opakovaná traumata hlavy v anamnéze encefalitida v anamnéze okulogyrní krize léãba neuroleptiky v dobû zaãátku nemoci více neÏ jeden postiÏen˘ pfiíbuzn˘ déle trvající remise v˘hradnû jednostranná symptomatika po 3 letech supranukleární paréza pohledu cerebellární symptomatika ãasné vegetativní poruchy ãasná demence s poruchami pamûti, fieãi a apraxií pozitivní pyramidové jevy mozkov˘ nádor anebo komunikující hydrocefalus chybûní odpovûdi na L-dopa (po vylouãení malabsorpce) expozice MPTP (heroinu) podle [12] – Parkinson‘s Disease Society Brain Bank, 1992

528

kÛry a podkofií. Protein α-synuklein je obsaÏen v Lewyho tûlískách (patologick˘ marker pro diagnózu PN a DLB), dystrofick˘ch Lewyho neuritech a/nebo v neuronálních a gliov˘ch inkluzích. Nejv˘znamnûj‰ím biochemick˘m nálezem je sníÏení obsahu dopaminu v bazálních gangliích, zejména ve striatu, které je dÛsledkem atrofie pigmentov˘ch neuronÛ v substantia nigra. Dopamin je totiÏ transmiterem nigrostriatální dráhy. Deficit dopaminu je pfiíãinou hlavních parkinsonsk˘ch syndromÛ, coÏ je podkladem léãebného úãinku farmakologického posílení dopaminergního systému. Ve striatu vzniká také relativní hyperfunkce cholinergních neuronÛ, jejichÏ terapeutická korekce anticholinergiky byla zavedena jiÏ v pfiedminulém století jako první racionální terapie parkinsonského syndromu. Naproti tomu u ãásti pacientÛ, u nichÏ se vedle parkinsonské symptomatiky vyskytuje i demence, byla zji‰tûna degenerace cholinergních neuronÛ v substantia innominata (nucleus basalis Meynerti) [13, 29–31].

Diagnostika PN Pro klinickou diagnózu PN (UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria, [12]) musí být přítomna: – bradykineze (progresivní sníÏení rychlosti a amplitudy v‰ech pohybÛ, porucha iniciace volního pohybu) a nejméně jeden z následujících příznaků: – svalová rigidita – klidov˘ tfies (4–6 Hz) – posturální instabilita nezpÛsobená primární poruchou zrakovou, vestibulární, mozeãkovou nebo proprioceptivní. Diagnózu PN dále podporují tyto příznaky: – jednostrann˘ zaãátek – pfiítomnost klidového tfiesu – progresivní prÛbûh – pfietrvávající asymetrie s tûÏ‰ím postiÏením na zaãátku – v˘znamná odpovûì na L-dopa (70–100% zlep‰ení) – v˘razná chorea po dávce L-dopa – klinické trvání 10 let a více. ZároveÀ je nutné vylouãit jiná onemocnûní projevující se parkinsonsk˘m syndromem (zhodnocení zpochybÀujících a vyluãujících kritérií PN, viz tab. 1).

Parkinsonova nemoc, antiparkinsonika a kognitivní funkce

Tato kritéria jsou pomocná, nejsou absolutní, nepfiipou‰tûjí moÏnost koincidence více onemocnûní. Časté, i když méně než předchozí, jsou u PN další skupiny příznaků: – poruchy funkce vegetativního systému – poruchy psychické (napfi. anxieta, deprese, halucinace, psychóza, kognitivní porucha, demence) – poruchy senzitivní a senzorické – poruchy spánku. Na kvalitû Ïivota se pochopitelnû podílí hybné postiÏení, av‰ak je‰tû vût‰í v˘znam mohou hrát psychické faktory, jako napfi. deprese nebo kognitivní deficit [34].

Kognitivní porucha u pacientÛ s PN U v‰ech pacientÛ s PN dochází k degeneraci dopaminergních bunûk v substantia nigra pars compacta (bunûãn˘ komplex A9), která je u vût‰iny pacientÛ v men‰ím rozsahu kombinována také s degenerací dopaminergních bunûk ve ventrálním tegmentu (bunûãn˘ komplex A10) a s degenerací bunûk noradrenergních (locus coeruleus), cholinergních (nucleus basalis Meynerti) a serotoninergních (nuclei dorsales rapheae) [5, 29, 32]. JestliÏe dojde pouze k zániku bunûk komplexu A9, klinické symptomy jsou pfieváÏnû motorické, av‰ak zároveÀ se mohou objevit i drobné kognitivní poruchy, které jsou obvykle lehkého stupnû, ohraniãené, diskrétní a selektivní. Jedná se o tzv. poruchy exekutivních funkcí, které se uplatÀují pfii úkonech smûfiujících k urãitému cíli (naplánování, iniciace, zamûfiení a udrÏení pozornosti, monitorování provádûní úkolu za úãelem dosaÏení urãitého specifického cíle). Charakteristicky se projeví v testu tfiídûní karet (Wisconsin Card Sorting Test), kter˘ vy‰etfiuje pracovní pamûÈ, pozornost a schopnost rychlé zmûny „vnitfiní“ strategie [5, 17, 23]. U pacientÛ s PN bez demence lze obecnû pozorovat naru‰ené provádûní úkolÛ bez vnûj‰ích stimulÛ (napfi. senzorick˘ch). Poruchy mÛÏe ãásteãnû kompenzovat chování fiídící se vnûj‰ími podnûty. Toto platí i v pfiípadû poruchy chÛze: pacientovi se lépe jde po schodech neÏli po rovinû. Nácvik senzorick˘ch trikÛ (napfi. poãítání, rytmická hudba, pfiekraãování ãar na podlaze) se proto uplatÀuje pfii rehabilitaci pacientÛ s PN. Také ãasné pamûÈové deficity lze chápat v tomto smys-

15 • 6 • 2005

zahrnují vûk pacienta (spí‰e neÏli vûk v poãátku onemocnûní), tíÏi parkinsonského syndromu (pfiedev‰ím akineze a axiální symptomatiky), nízk˘ dosaÏen˘ stupeÀ vzdûlání, familiární v˘skyt demence, pfiítomnost psychotické poruchy navozené medikací a podle nûkter˘ch studií i pfiítomnost deprese [3, 30, 32]. Od demence pfii PN je tfieba odli‰it demenci s Lewyho tûlísky (DLB), viz téÏ tab. 2. Pro DLB jsou charakteristické fluktuace kognitivních funkcí, spontánní pfiíznaky parkinsonismu a ãasné vizuální halucinace. PakliÏe se objeví parkinsonsk˘ syndrom jako první pfiíznak, demence následuje rozvoj hybn˘ch pfiíznakÛ maximálnû do 2 let. Diagnózu podporuje senzitivita na neuroleptika (tj. Ïivot ohroÏující neÏádoucí úãinky charakterizované pfiítomností útlumu, zv˘‰ením rigidity, posturální instabilitou, pády a zmateností), pfiechodné poruchy vûdomí, opakované pády, synkopy, bludy a halucinace v jin˘ch neÏ vizuálních modalitách a abnormní chování v REM spánku [3, 21, 30, 32]. Na rozdíl od PN jsou uvádûny tûÏ‰í ãasné poruchy vizuopercepãních, vizuokonstruktivních a vizuoprostorov˘ch schopností, které lze vy‰etfiit napfi. testem hodin nebo testem Reyovy figury. Morfologicky se u DLB nacházejí Lewyho tûlíska pfieváÏnû v limbickém kortexu a neokortikálnû, pfiítomny jsou spongiformní zmûny a také amyloidové plaky a v men‰í mífie i neurofibrilární klubka typická pro Alzheimerovu nemoc [3, 32].

Dopaminomimetika a kognitivní funkce Z hlediska kognitivních funkcí a moÏn˘ch vyvolávajících faktorÛ kognitivní poruchy doposud zÛstává kontroverzním tématem dlouhodobá terapie léky modulujícími dopaminergní systém. Ascendentní stria-

Tab. 2 KRITÉRIA DEMENCE S LEWYHO TùLÍSKY (DLB) hlavní pfiíznaky fluktuace kognitivních poruch (pozornost, bdûlost pfii vylouãení deliria) vizuální halucinace spontánní motorické pfiíznaky parkinsonismu pfiíznaky podporující diagnózu opakované pády synkopy pfiechodné poruchy vûdomí senzitivita na neuroleptika bludy a halucinace v jin˘ch modalitách podle [21] – McKeith, et al., 1996

to-prefrontální dopaminergní projekce pravdûpodobnû hrají dÛleÏitou roli v rozvoji kognitivní poruchy [23], jak napfiíklad dokládá i studie s pouÏitím pozitronové emisní tomografie (PET) [4]. Tato studie prokazuje korelaci mezi sníÏen˘m vychytáváním L-dopa v nucleus caudatus a frontálním kortexu a v˘konem v neurokognitivních testech hodnotících verbální fluenci, pracovní pamûÈ a pozornost. Zatímco v˘kon v nûkter˘ch testech hodnotících exekutivní funkce a pracovní pamûÈ se zlep‰uje v souvislosti s dopaminergní medikací [6, 9, 15, 16, 22], jiné studie tento pozitivní efekt dopaminergní medikace neprokazují. Podle nûkter˘ch autorÛ zÛstávají kognitivní funkce nezmûnûny [10, 35], nebo se dokonce popisuje i zhor‰ení kognitivního v˘konu po dopaminergní terapii [11, 14, 22, 26]. Ze studií s pouÏitím funkãní magnetické rezonance vypl˘vá, Ïe pacienti s PN v ãasném stadiu onemocnûní aktivují pfii jinak bezchybném provádûní kognitivní úlohy rozsáhlej‰í oblasti prefrontálního kortexu neÏ zdravé vûkovû vázané kontroly. Tato pravdûpodobnû kompenzatornû zv˘‰ená aktivace se upravuje po zahájení dopaminergní medikace [19]. Podle Kulisevskyho mÛÏe souviset efekt dopaminergní léãby se stadiem onemocnûní: zatímco L-dopa a agonista dopaminov˘ch receptorÛ navodil zlep‰ení kognitivních funkcí u de novo doposud neléãen˘ch pacientÛ s PN, u pacientÛ s fluktuacemi hybného stavu v rámci pokroãilé PN byla dopaminergní medikace spojena se zhor‰ením kognitivního v˘konu [14, 15]. Pro tuto hypotézu nesvûdãí ov‰em práce Taylora a kol. [35], ktefií naopak popisovali srovnateln˘ kognitivní v˘kon u pacientÛ s fluktuacemi a dyskinezemi a u doposud neléãen˘ch pacientÛ ãi pacientÛ s dobrou odpovûdí na dopaminergní medikaci. V na‰í randomizované prospektivní multicentrické studii [27] jsme se zamûfiili na porovnání profilu kognitivních funkcí u pacientÛ s PN a probíhající depresivní epizodou pfied a osm mûsícÛ po nasazení agonistÛ dopaminov˘ch receptorÛ (pramipexolu a pergolidu) ke stávající léãbû preparáty L-dopa. Jednalo se o skupinu 41 nedementních pacientÛ v pokroãilém stadiu PN s pfiítomností fluktuací a dyskinezí, ktefií byli opakovanû vy‰etfieni baterií kognitivních testÛ hodnotících pamûÈ a exekutivní funkce (pouÏité testy: Trail Making Test, StroopÛv test a nûkteré vybrané subtesty z Wechslerovy inteligenãní ‰kály – Wechsler Adult Intelligence Scale-revised – WAIS-R). Na‰e práce nepotvrdila vliv dlouhodobé terapie agonisty dopaminov˘ch receptorÛ pramipexolem nebo pergolidem na kognitivní funkce u pacientÛ s pokroãilou PN bez kognitivního deficitu, zatímco v obou skupinách (pacientÛ uÏívajících pramipexol nebo pergolid) do‰lo



lu: je po‰kozena volná v˘bavnost – free recall – (tak jak ji vy‰etfiuje napfiíklad test verbální fluence), nikoli v‰ak v˘bavnost po nápovûdû – cued recall (pacient je schopen rozpoznat zapamatovaná slova na seznamu). Nûkteré recentní studie prokazují, Ïe ãasné selektivní frontální dysfunkce mají prediktivní hodnotu pro rozvoj demence (napfi. ãasné poruchy v testu verbální fluence) [18, 25]. Tzv. prefrontální syndrom se projevuje nejen poruchou motoriky a kognitivní poruchou, ale i behaviorálními symptomy. Pfiedev‰ím ze studií s pouÏitím funkãních zobrazovacích metod je známo, Ïe v rámci prefrontálního syndromu jsou poruchy exekutivních funkcí anatomicky vázány na dorzolaterální prefrontální kortex, dezinhibiãní chování s imitací a utilizací na orbitofrontální kortex a zv˘‰ená apatie, sníÏení zájmu a chudost pohybÛ na pfiední cingulum [4, 32]. Kognitivní poruchy mohou progredovat do demence u 20–40 % pacientÛ. Rozvoj demence u PN sniÏuje kvalitu Ïivota, zvy‰uje stres peãovatele, zkracuje dobu setrvání pacienta v kruhu rodiny a urychluje jeho umístûní do ústavu s o‰etfiovatelskou péãí. Demence v˘znamnû zkracuje dobu pfieÏití pacientÛ s PN (zpÛsobuje dvojnásobn˘ nárÛst mortality) [3, 30, 32]. Patofyziologicky se pravdûpodobnû uplatÀuje jednak souãasn˘ úbytek bunûk v bunûãném komplexu A10, jednak rozsáhlej‰í degenerativní procesy vãetnû zániku pfiedev‰ím cholinergních, ale i adrenergních a serotoninergních bunûk a pfieru‰ení jejich vzestupn˘ch drah [3, 32]. Neuropsychologick˘ profil demence u PN je charakterizován progresivním dysexekutivním syndromem s pamûÈov˘m deficitem a poruchou abstraktního my‰lení. Riziko rozvoje demence u pacientÛ s PN je 1,7–5,9krát vy‰‰í neÏ u bûÏné populace stejného vûku, vzdûlání a pohlaví. Rizikové faktory

529


15 • 6 • 2005

ke zlep‰ení hybn˘ch funkcí, pozdních hybn˘ch komplikací a v pfiípadû pramipexolu i k pozitivnímu ovlivnûní deprese. JelikoÏ rÛzné oblasti prefrontálního kortexu jsou rÛznou mûrou aktivovány rÛzn˘mi úlohami, lze si pfiedstavit, Ïe pouze pfii provádûní urãit˘ch kognitivních úloh se na aktuálním v˘konu pacienta negativnû projeví hypotetick˘ fenomén tzv. overstimulation, tj. patologicky zv˘‰ené dopaminergní stimulace v urãit˘ch oblastech prefrontálního kortexu [11, 14]. Zajdeme-li je‰tû dále, mÛÏeme hypotetizovat i o vznikající dysbalanci mezi dopaminem a acetylcholinem v urãit˘ch oblastech mozkové kÛry. Zda jsou tyto hypotézy správné, nebo ne, bude je‰tû nutno v budoucnu ovûfiit. Dopaminomimetika v léčbě PN: 1. Prekurzor dopaminu: L-DOPA 2. Agonisté dopaminov˘ch receptorÛ 3. Léky sniÏující odbourávání DA (inhibitory MAO-B, inhibitory COMT) Příklady léků v jednotlivých skupinách: L-DOPA: Madopar®, Isicom®, Nakom®, Sinemet®, Stalevo® (spolu s inhibitorem COMT). Agonisté dopaminov˘ch receptorÛ: Mirapexin®, Requip®, Permax®, Hizest®. Inhibitory COMT: Comtan®, Stalevo® (spolu s L-dopa v jedné tabletû), Tasmar®.

Léky ovlivÀující cholinergní systém Neurochemicky a z hlediska terapie je v˘znamné v˘razné sníÏení kortikální cholinergní aktivity, které je v pfiípadû DLB a demence pfii PN dokonce v˘raznûj‰í neÏli u Alzheimerovy nemoci, a deficit kortikální acetylcholintransferázy koreluje s tíÏí kognitivního deficitu a vizuálních halucinací [3]. Cholinergní deficit je v˘raznûj‰í také u pacientÛ s PN a demencí ve srovnání s pacienty s PN bez demence, jak demonstrují klinicko-patologické studie (prokazující degeneraci nucleus basalis Meynerti) [13]. Také nûkteré léky (anticholinergika, amantadin, tricyklická antidepresiva a hypnotika) mohou sv˘m pfiedev‰ím anticholinergním pÛsobením navodit nebo zhor‰it symptomy demence, pfiedev‰ím dezorientaci, poruchy pamûti, pozornosti, my‰lení, chování a somnolenci [2]. Z recentních studií vypl˘vá, Ïe pacienti dlouhodobû léãení anticholinergiky mají nejen klinicky v˘znamnûj‰í poruchy pamûti a exekutivních funkcí oproti pacientÛm neléãen˘m anticholinergiky [6, 7], ale dle klinicko-patologick˘ch studií koreluje blokáda muskarinov˘ch receptorÛ u PN s nálezem neurofibrilárních klubek a neuritick˘ch plak, patognomick˘ch pro Alzheimerovu nemoc [24]. Jak postupovat v pfiípadû léãby jiÏ stávající kognitivní poruchy pfii PN/DLB? V prvé fiadû je tfieba vylouãit jiné typy demence, delirium a depresi (tzv. pseudodemence pfii depresi) a vyhodnotit kog-

530

Tab. 3 INHIBITORY ACETYLCHOLINESTERÁZY léky (u nás dostupné)

donepezil

rivastigmin

galantamin

léãivé pfiípravky

Aricept (5 mg, 10 mg)

Exelon (1,5 mg; 3 mg; 4,5 mg; 6 mg)

Reminyl (4 mg; 8 mg; 12 mg), Reminyl s prodl. uvolÀováním (8 mg; 16 mg; 24 mg)

chemická skupina

piperidiny

karbamáty

alkaloidy

inhibované enzymy

AChE

AChE, BUChE

AChE

charakter inhibice AChE

reverzibilní

pseudoireverzibilní

reverzibilní

biologick˘ poloãas t1/2 (hod.)

70–80

12

5–8

hepatální metabolismus

P-450 2D6 + 3A4

0, nejsou lékové

P-450 2D6 + 3A4

interakce denní dávka (mg)

5–10

6–12

16–24

titrace úãinné dávky

ano*

ano

ano

schéma dávkování

1x dennû

2x dennû

2x dennû, prodl. uvoÀování: 1x dennû

AChE – acetylcholinesteráza, BuChE – butyrylcholinesteráza * titrace vhodná na dávku 10 mg dennû

nitivní deficit pomocí soustavy neuropsychologick˘ch testÛ hodnotící funkce frontálních lalokÛ, pamûÈ a kognitivní tempo. Nejdfiíve je nutné postupnû vysadit léky s anticholinergním úãinkem (biperiden, benztropin, procyclidin, amantadin, tricyklická antidepresiva). V pfiípadû nutnosti zvy‰ování dopaminergní medikace není indikována terapie agonisty dopaminov˘ch receptorÛ vzhledem k vy‰‰ímu riziku navození psychotick˘ch komplikací. Vznikne-li dopaminomimetická psychotická porucha, musíme postupnû sniÏovat dávky aÏ vysadit dal‰í antiparkinsonskou medikaci v pofiadí amantadin, selegilin a agonisté dopaminov˘ch receptorÛ [30, 32]. Není dostupná kauzální léãba, a proto hlavním cílem je oddálit deterioraci kognitivních funkcí a sníÏit rychlost jejího postupu, léãit behaviorální poruchy, depresi, anxietu a zlep‰it provádûní bûÏn˘ch denních aktivit. Tato kritéria alespoÀ ãásteãnû splÀuje terapie inhibitory acetylcholinesterázy (iAChE) [3]. Na na‰em trhu jsou k dispozici 3 preparáty z této tfiídy urãené pro léãbu Alzheimerovy nemoci (AN) – donepezil, rivastigmin a galantamin (viz tab. 3). Multicentrická dvojitû slepá placebem kontrolovaná studie sledovala efekt rivastigminu v dávce do 12 mg/den také u 120 pacientÛ s pravdûpodobnou diagnózou DLB [20]. PfiibliÏnû dvojnásobn˘ poãet pacientÛ leãen˘ch rivastigminem ve srovnání se skupinou dostávající placebo vykázal po 20 t˘dnech prospektivního hodnocení minimálnû tfiicetiprocentní pokles (tj. zlep‰ení) ve ‰kále NPI hodnotící behaviorální a psychické symptomy


(BPSD). Pfiítomnost vizuálních halucinací predikovala lep‰í odpovûì na léãbu. Navíc efekt léãby byl demonstrován po dobu 96 t˘dnÛ (otevfiené pokraãování studie u ãásti pacientÛ), bûhem kter˘ch nedo‰lo ke zmûnû ve ‰kále MMSE (Mini-mental State Examination) ani NPI. Popisované celkové zlep‰ení u pacientÛ s DLB je pfii terapii iAChE obecnû v˘raznûj‰í neÏ u AN [3]. V poslední dobû bylo provedeno nûkolik studií s pouÏitím iAChE u PND (pro pfiehled viz [3, 32]). Jedná se vesmûs o otevfiené studie zahrnující malé poãty pacientÛ (n = 7–21) li‰ící se vstupními kritérii pro zafiazení pacientÛ do studie, uÏívan˘m preparátem (rivastigmin, donepezil, galantamin, dokonce i tacrin, kter˘ byl jiÏ staÏen z trhu pro svou hepatotoxicitu) a pouÏit˘mi hodnotícími ‰kálami. PfiestoÏe z v˘‰e uvedeného vypl˘vá, Ïe srovnání tûchto studií je obtíÏné, lze obecnû shrnout, Ïe pouÏité iAChE byly úãinné na hodnocené kognitivní a neuropsychiatrické symptomy pacientÛ s PND a nedo‰lo k v˘raznému zhor‰ení parkinsonské symptomatiky, aãkoliv zhor‰ení tfiesu bylo zaznamenáno u nûkolika pacientÛ. První randomizovanou, placebem kontrolovanou studií u pacientÛ s PND je práce Aarslanda a spolupracovníkÛ [1], ktefií pouÏili kfiíÏov˘ design (kaÏd˘ pacient je sám sobû kontrolou) pro hodnocení efektu donepezilu v dávce 5–10 mg/den ve srovnání s placebem u 14 pacientÛ s PND. Po desetit˘denní léãbû donepezilem do‰lo k signifikantnímu zlep‰ení ve ‰kále MMSE a CIBIC+ (Clinician’s interview based impression of change plus caregiver input),

15 • 6 • 2005


Excelon


531


15 • 6 • 2005

zatímco nedo‰lo k Ïádné zmûnû ve ‰kále NPI. Bûhem aktivní léãby nedo‰lo ke zhor‰ení pfiíznakÛ parkinsonismu. Efekt donepezilu v dávce 5–10 mg/den se neli‰il ve skupinû pacientÛ s PND a AN, v PND skupinû nedo‰lo ke zhor‰ení parkinsonismu (v˘sledky na‰í pilotní otevfiené studie, [28]). Mezinárodní multicentrické dvojitû slepé placebem kontrolované studie s pouÏitím iAChE u PND probíhají. První z nich jiÏ byla publikována [8], jedná se o studii s rivastigminem u 541 pacientÛ s PND. V˘sledky studie svûdãí pro statisticky signifikantní efekt rivastigminu na pamûÈ a exekutivní funkce u pacientÛ s PND ve srovnání s placebem.

Algoritmus medikamentózní terapie DA agonisté, selegilin, amantadin – pfiedev‰ím u pacientÛ mlad‰ích 70 let a bez kognitivního deficitu (obr. 1). Zaháje-

ní léãby preparáty L-dopa ménû obvyklé, v monoterapii vhodné u star‰ích pacientÛ, obzvlá‰tû je-li pfiítomen kognitivní deficit. (Zahájení terapie anticholinergiky se obecnû nedoporuãuje, pfiesto jsou nûkde podávána mlad˘m pacientÛm s tremor-dominantní formou, bez známek kognitivního deficitu). Při nedostatečnosti zahajovací terapie: K v˘‰e uvedené terapii pfiidáváme L-dopa ve standardní formû, v nízké dávce, postupnû zvy‰ujeme. Při vzniku motorických komplikací (fluktuace, dyskineze): – Pfii vzniku wearing off (zkracování délky úãinku jednotliv˘ch dávek) a lehk˘ch fluktuací lze modulovat vlastní terapii preparáty L-dopa (tj. zv˘‰it frekvenci podávání standardní L-dopa, event. pfievést na kombinovanou léãbu preparáty standardní, solubilní a retardované L-dopa). Doporuãujeme v‰ak spí‰e vãasnou kombinovanou terapii preparáty L-dopa

Obr. 1 Algoritmus léčby Parkinsonovy nemoci

532


+ DA agonisty nebo L-dopa + inhibitoru COMT (moÏno i L-dopa a entacapone v jedné tabletû). – Pfii vzniku tûÏ‰ích fluktuací a/nebo dyskinezí: kombinovaná p.o. terapie L-dopa + DA agonista a/nebo inhibitor COMT a/nebo amantadin (pfiedev‰ím ve formû infuzní kúry), apomorfin s.c. bolusovû autoinjektorem nebo kontinuálnû pumpou, chirurgická léãba (oboustranná chronická stimulace ncl. subthalamicus). Při vzniku psychotických komplikací: – Postupné vysazení anticholinergik a látek s anticholinergním pÛsobením obecnû (napfi. TCA), amantadinu, selegilinu, DA agonistÛ, inhibitorÛ COMT. – Monoterapie pfiípravky L-dopa a dle moÏností sníÏení její celkové denní dávky. – Pfii neúspûchu: nasazení atypick˘ch neuroleptik v nízk˘ch dávkách (clozapin, quetiapin).

15 • 6 • 2005

Literatura [1] Aarsland D, Laake K, Larsen JP, Janvin C. Donepezil for cognitive impairment in Parkinson’s disease: a randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 708–712.

[3] Burn DJ, McKeith IG. Current treatment of dementia with Lewy bodies and dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord 2003; 18 (Suppl 6): 72–79. [4] Burn DJ, O’Brien JT. Use of functional imaging in parkinsonism and dementia. Mov Disord 2003; 18 (Supl 6): 88–95. [5] Cools R, Swainson R, Owen AM, et al. Cognitive dysfunction in non-demented Parkinson’s disease. In: Wolters ECh, Scheltens PH and Berendse HW (eds). Mental Dysfunction in Parkinson’s disease II. Amsterdam: Academic Pharmaceutical Productions 1999; 142–164. [6] Cooper JA, Sagar HJ, Doherty SM, Jordan N, Tidswell P, Sullivan EV. Different effects of dopaminergic and anticholinergic therapies on cognitive and motor function in Parkinson’s disease. Brain 115:1701–1725. [7] Dubois B, Danze F, Pillon B, Cusimano G, Lhermitte F, Agid Y. Cholinergic dependent cognitive deficits in Parkinson’s disease. Ann Neurol 1987; 22: 26–30. [8] Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004; 351: 1518–2509. [9] Girotti F, Carella F, Grassi MP, Soliveri P, Marano R, Caraceni T. Motor and cognitive performances of Parkinsonian patients in the on and off phases of the disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 657–660. [10] Growdon JH, McDermott MP, Panisst M, Friedman JH. Levodopa improves motor function without impairing cognition in mild non-demented Parkinson’s disease patients. Neurology 1998; 50: 1327–1331. [11] Gotham AM, Brown RG, Marsden CD. Frontal cognitive function in patients with Parkinson's disease „on“ and „off“ levodopa. Brain 1988; 111: 299–321. [12] Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkin-

[13] Jellinger KA. What is new in degenerative dementia disorders? Wien Klin Wochenschr 1999; 17: 682–704. [14] Kulisevsky J, Avila A, Barbanoi M, Antonijoan R, Berthier ML, Gironell A. Acute effects of levodopa on neuropsychological performance in stable and fluctuating Parkinson’s disease patients at different levodopa plasma levels. Brain 1996; 119; 2121–2132. [15] Kulisevsky J, García-Sánches C, Berthier ML, Barbanoj M, Pascual-Sedano B, Gironell A, Esteves-Gonzalez A. Chronic effects of dopaminergic replacement on cognitive function in Parkinson’s disease: A two-year follow-up study of previously untreated patients. Mov Disord 2000; 15: 613–626. [16] Lange KW, Robbins TW, Marsden CD, James M, Owen AM, Paul GM. L-dopa withdrawal in Parkinson’s disease selectively impairs cognitive performance in tests sensitive to frontal lobe dysfunction. Psychopharmacology 1992; 107: 394–404. [17] Lees AJ, Smith E. Cognitive deficits in the early stages of Parkinson’s disease. Brain 1983; 106: 257–270.

in early Parkinson’s disease. Neuropsychology 1995; 9: 126–140. [24] Perry EK, Kilford L, Lees AJ, Burn DJ, Perry RH. Increased Alzheimer pathology in Parkinson’s disease related to antimuscarinic drugs. Ann Neurol 2003; 54: 235–238. [25] Piccirilli M, D’Alessandro P, Finali G, et al. Early frontal impairment as a predictor of dementia in Parkinson’s disease [letter]. Neurology 1997; 48: 546–547. [26] Poewe W, Berger W, Benke TH, Schelosky L. High-speed memory scanning in Parkinson’s disease: adverse effects of levodopa. Ann Neurol 1991; 29: 670–673. [27] Rektorová I, Rektor I, Bare‰ M, Dostál V, Ehler E, Fanfrdlová Z. Cognitive functions in people with Parkinson’s disease [PWPD] and mild or moderate depression: effects of dopamine agonists in an add-on to L-dopa therapy. Mov Disord 2002; 17 (Suppl. 5): S 125. [28] Rektorová I, Rektor I. Efekt donepezilu v léãbû demence u Parkinsonovy nemoci a Alzheimerovy nemoci – pilotní studie. Neurologie pro praxi 2003; 4 (Suppl 2.): 10–11. [29] Rektorová I, Rektor I. Parkinsonsk˘ syndrom. In: Rektor I, Rektorová I, et al. Centrální poruchy hybnosti v praxi. Movement disorders. Praha, Triton, 2003.

[18] Mahieux F, Fenelon G, Flahault A, Manifacier MJ, Michelet D, Boller F. Neuropsychological prediction of dementia in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 178–183.

[30] Rektorová I. Demence u Parkinsonovy nemoci a jin˘ch extrapyramidov˘ch onemocnûní. In: RÛÏiãka E, et al. Diferenciální diagnostika a léãba demencí. Pfiíruãka pro praxi. Praha, Galén, 2003.

[19] Mattay VS, Tessitore A, Callicott JH, et al. Dopaminergic modulation of cortical function in patients with Parkinson’s disease. Ann Neurol 2002; 51:156–164.

[31] Rektorová I. Parkinsonova nemoc – diagnostika a klinick˘ obraz heterogenního onemocnûní. Geront rev 2004; 2: 14–23.

[20] McKeith IG, Del Ser T, Spano P, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000; 356: 2031–2036. [21] McKeith IG, Galasko D, Kosaka P, et al. Consensus guidelines for the clinical and pathological diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): Report of the consortium on DLB international workshop. Neurology 1996; 47: 1113–1124. [22] Nieoullon A. Dopamine and the regulation of cognition and attention. Prog Neurobiol 2002; 67: 53–83. [23] Owen AM, Sahakian B, Hodges JR, et al. Dopamine-dependent frontostriatal planning deficits


[2] Bedard MA, Pillon B, Dubois B, Duchesne N, Masson H, Agid Y. Acute and long-term administration of anticholinergics in Parkinson’s disease: specific effects on the subcorticofrontal syndrome. Brain Cogn 1999; 40: 289–313.

son’s disease: a clinicopathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 181–184.

[32] Rektorová I. Kognitivní a behaviorální poruchy u demence pfii Parkinsonovû nemoci a u demence s Lewyho tûlísky. Neurol pro praxi 2004; 1: 15–21. [33] Rektorová I. Parkinson’s Disease. Pharmacy and Therapeutics. In: Hospital Prescriber Europe. Mike Meakin ed., Campden Publishing Ltd, London 2001; 65–67. [33] Schrag A, Jahanshahi M, Quinn NP. What contributes to quality of life in patients with Parkinson’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: 289–290. [35] Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE. Cognitive changes in relation to treatment response. Brain 1987; 110: 35–51.


533

Parkinsonova nemoc, antiparkinsonika a kognitivní funkce

Recommend Documents