ANTIPARKINSONIKA
Parkinsonova nemoc Definice – progresivní neurodegenerativní onemocnění – neurologická extrapyramidová porucha Spojená s degenerací dopaminergních neuronů v bazálních gangliích.
Epidemiologie: 0,1-1,0 % prevalence (↑ ve vyšším věku – nad 50 let, nejčastěji kolem 60. roku)
Etiologie & patogeneze: nejasné…. 1. Idiopatická (neznámé příčiny – genetické abnormality?!) 2. Exotoxické faktory - enviromentální polutanty a toxiny 3. Endotoxické faktory: excitotoxicita, oxidační stres (dopaminové metabolity)… mitochondriopatie, Ca-overload apoptóza a nekróza neuronů – MPTP (Methyl-Phenyl-TetrahydroPyridin) – neurotoxin, jenž je konvertován MAO-B na MPP+ - ten je vychytáván dopaminergním reuptakem a na základě produkce ROS destruuje dopaminergní neurony model Parkinsonovy nemoci
Schéma pravděpodobných interakcí v nigrostriatální oblasti
• Příznaky Parkinsonovy choroby se vyskytnou jestliže: – Je vážně poškozeno cca 60-80% dopaminových neuronů – Dopaminergní neutrotransmise poklesne cca o 25-50%
• Patologickým znakem jsou Lewyho tělíska - cytoplasmatické proteinové eosinofilní inkluze ( - synuklein…)
Clinical Pharmacology – 9th Ed. (2003)
Symptomy Parkinsonovy nemoci • Tremor - klidový třes (ztrácí se při volním pohybu a ve spánku), „počítání peněz….“ • Svalová rigidita – svalová ztuhlost (detekovatelná jako zvýšená resistence vůči pasivnímu pohybu končetin)
• Hypokineze – potlačený volní pohyb – Změny držení těla, parkisonická chůze: šouravá, těžko se rozcházejí, špatně náhle zastavují nebo mění směr
! (Sekundární) Parkinsonský syndrom – extrapyramidové
nežádoucí účinky neuroleptik (reversibilní blokáda D–receptorů ve striatu)
• Parkinsonova choroba je často provázena a komplikována současným rozvojem kognitivních poruch až demence.
Farmakoterapie Parkinsonovy choroby • NENÍ KAUZÁLNÍ (bohužel) • ALE má pozitivní vliv na kvalitu života pacienta a jeho zapojení do společnosti, destigmatizace…. • Trvá dlouhodobě (snášenlivost léčby) • Často je postupně potřeba kombinované léčby
• L-DOPA (dopaminergní léčiva) – významnější vliv na rigiditu a hypokinezi
• Anticholinergika – významnější vliv na tremor • Odpověď na léčbu obecně postupně klesá až téměř mizí – po cca 34 letech (L-DOPA, bromokryptin; amantadin!); progrese onemocnění? tolerance na efekt? Informovat pacienta! • Často vhodné pomalu titrovat dávku (zvláště u starších pacientů)
Mechanismus účinku AP Substantia Nigra
selegilin
Amantadin
levodopa
GABA
DA
BBB carbidopa benserazide tolcapone entacapone
Dopaminergní agonisté bromocriptin pergolid pramipexol ropinirol
ACh
Striatum
baclofen trihexiphenidyl
Farmakoterapie Parkinsonovy nemoci mechanismy účinku Posílení dopaminergní neurotransmise v substancia nigra – Prekurzor dopaminu - L-DOPA (levodopa) • Inhibitory dopa-dekarboxylasy – karbidopa, benserazid • Inhibitory COMT – entakapon, tolkapon
– Inhibitor MAO-B - selegilin – Agonisté dopaminergních receptorů – bromokryptin, lisurid, pergolid, pramipexol
– Amantadin
Anticholinergika – benzatropin, biperiden, trihexyfenidyl – H1-antihistaminika, TCA
L-DOPA (levodopa)
L-DOPA (levodopa) • Dopamin nelze užít při léčbě Parkinsonismu přímo neprochází přes HEB a způsobil by výrazné NÚ na periferii • Prekurzor dopaminu - L-DOPA (pro svou blízkost tyrosinu využívá aktivní transport jak v GIT tak na HEB). • Do CNS se ovšem dostává pouze 1-3% dávky! • v CNS je L-DOPA bioaktivována dopadekarboxylasou na dopamin ve striatu kompenzuje nedostatečnou dopaminergní neurotrasmisi. • Dochází k signifikantní nežádoucí bioaktivaci i na periferii (střevo, játra, plazma); význam také degradace pomocí MAO a COMT • L-DOPA kombinována s enzymovými inhibitory, které NEPROCHÁZEJÍ přes HEB • Inhibitory dopa-dekarboxylázy (IDD) - karbidopa, benserazid – LP s fixními kobinacemi
• Inhibitor COMT (I-COMT) - entakapon, tolkapon lepší snášenlivost lepší účinnost (do CNS se dostává cca 10% dávky, lze podávat výrazně nižší dávky)
PK: krátký plazmatický poločas
Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed. (2007)
Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed. (2007)
L-DOPA • Signifikantní zlepšení u 80 % pacientů, u 20 % téměř vymizí obtíže • Ale po 5-ti letech jen 1/3 pacientů má lepší skóre než před léčbou a u 1/5 pacientů je léčba vysazena • Celkově ale léčba zlepšuje přežití!
• Nežádoucí účinky – akutní (většinou se rozvíjí určitá tolerance)
• GIT: nauzea a anorexie – bez IDD velmi časté (až 80%, stimulace chemoreceptorové zóny), zácpa - užitečný může být domperidon (periferní antagonista D-receptorů) • KVS: Posturální hypotenze, arytmie (tachykardie…) • CNS – nespavost, noční můry, zmatenost, halucinace event. psychózy, KI u schizofrenie!
• Nežádoucí účinky provázející dlouhodobou léčbu
• Dyskinese – nechtěné mimovolní záškuby nebo kroutivé pohyby (obličej, končetiny), do 2 let u většiny pacientu (možné snížit dávku, nebo dočasně vysadit) • On-Off – náhlé fluktuace v klinickém účinku (zhoršení – akineza a pak zase zlepšení příznaků) – Možnost kombinace s D-agonisty – Rozdělení denní dávky, retardované formy
Response to levodopa changes with PD progression
• Smooth, extended duration of target clinical response
• Diminished duration of target clinical response
• Short duration of target clinical response
• Low incidence of dyskinesia
• Increased incidence of dyskinesia
• ‘On’ time is associated with dyskinesia
Obeso and Olanow, 2000
Levodopa – KI a interakce KI a rizikové faktory:
– Těžší formy hypertenze, ICHS, srdečního selhání – Cerebrovaskulární onemocnění – Schizofrenie a další psychotické poruchy – Těhotenství a laktace Interakce – IMAO-A - riziko hypertenzní krize! Wash-out perioda! – Sympatomimetka
– Vysoké dávky Vit B6 (bez IDD) a vysokoproteinová dieta mohou snížit účinek levodopy
Inhibitory MAO-B Selegilin, rasagilin • Selektivní irreversibilní inhibitor MAO-B
zvyšuje dostupnost
dopaminu ve striatu
• Zvyšuje a prodlužuje účinek L-DOPA (mj. inhibuje její rozklad) • Možné podání v úvodní monoterapii (event. + anticholinergika) • Může oddálit nutnost indikace L-DOPA
• Možnost kombinace s L-DOPA - ↑ účinek a ↑ délku života (působí proti snižování účinku a On-OFF)
• NÚ –insomnie, agitovanost, halucinace, nauzea/zvracení….
Agonisté dopaminu • Agonisté D2,3 –receptorů ve striatu • PK: delší poločas než L-DOPA • NÚ: obdobné jako L-DOPA (GIT, CNS, kardiovaskulární)
• ergotaminové deriváty bromokriptin, kabergolin a pergolid • neergotaminové deriváty pramipexol, ropinirol, rotigotin, apomorfin.
Agonisté dopaminu • Ergotaminové deriváty způsobují při dlouhodobém podávání fibrotické reakce především v plicích, retroperitoneu, perikardu či na srdečních chlopních. • • • • •
Nausea, zvracení Hypotenze, závratě Bolesti hlavy, Zmatenost, halucinace Somnolence
Amantadin • Antivirotikum – antiparkinsonický účinek náhodně zjištěn • Mechanismus účinku: patrně komplexní a ne zcela známý: ↑ uvolňování dopaminu, re-uptake dopaminu… • Klinický účinek: slabší než L-DOPA, relativně brzy mizí (do 6 měsíců)
• NÚ: výrazně slabší než u L-DOPA (kvalitativně podobné)
Anticholinergní léčiva • Nejstarší léčba Parkinsonovy nemoci • Potlačují striatální hyperaktivitu (hl. tremor, salivaci a pouze do určité míry i rigiditu a hypokinesi) • Volba anticholinergních léčiv s převahou CNS účinků benzatropin, biperiden, trihexyfenidyl, procyklidin • NÚ: tachykardie, zácpa, sucho v ústech, poruchy mikce a starších pacientů zmatenost
• Negativní vliv na rozvoj demence (význam cholinergní neurotransmise)
