Parkinsonova nemoc Magdalena Šustková
Parkinsonova nemoc (PN) • neurologická extrapyramidová porucha (prevalence 150 : 100 000; u starších 65 let 1%)
• neurodegenerace dopaminergních (DA) neuronů v SN • pokles hladiny dopaminu v BG (< 20% původního DA) • postižení presynaptické části nigrostriatální synapse • postsynaptická část s receptory zůstává funkční
Symptomy parkinsonismu: - hypokineze
(akineze), tremor, rigidita;
posturální nestabilita, demence
D1,D2
hypokineze
Lincová, Farghali a kol. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2002 Praha
Etiopatogeneze Parkinsonovy nemoci • některé možné příčiny: – idiopatické onemocnění – neznámé neurotoxické environmentální vlivy – hereditární příčiny
parkinsonský syndrom: - virové infekce – encefalitidy, úrazy hlavy, cerebrovaskulární poruchy…. - neuroleptika a další léky - neurotoxiny v prostředí (MPTP; methylentetrahydropyridin - působící selektivně především na DA buňky; v herbicidech, pesticidech atp.)
Klinický obraz „TRAP“ : Tremor (klidový) Rigidita Akineze (hypokineze)
Posturální nestabilita (porucha stoje a chůze) dále:
Vegetativní poruchy (seborea; sklon k ortostatické hypotenzi, obstipace, poruchy mikce a potence)
Psychické problémy (zpomalení psychomotorického tempa, deprese, demence )
LÉČEBNÉ PŘÍSTUPY
Léky Parkinsonovy choroby • Dopaminergní látky:
• Anticholinergní látky:
• Levodopa • Agonisté dopaminových receptorů • Inhibitory monoaminooxidázy B • Inhibitory katechol-Ometyltransferázy
• anticholinergika • H1-antihistaminika • tricyklická antidepresiva
--------------------------------------------• + adjuvantní – doplňková léčiva – domperidon – antidepresiva (SSRI atp.) – atypická neuroleptika – atp.
Terapie Parkinsonovy nemoci • levodopa (prekursor dopaminu) + vždy inhibitor periferní dekarboxylázy (carbidopa = co-careldopum, benserazid = co-beneldopum) + IMAO, IKOMT • levodopa je základním nejúčinnějším léčivem PN • ALE spolehlivý časově omezená účinnost pouze asi 5 let - pak riziko pozdních komplikací • nutná správná strategie užití levodopy
Levodopa – strategie užití • časování indikace - oddálení nasazení levodopy • dávkování levodopy - od 50mg – pomalu podle potřeby zvyšování D až na 750 800mg (někdy i 2g na den) • denní dávku rozdělit raději do více menších dávek během dne; retardované LF • kombinace zmírňující NÚ a umožňující snížit D
Levodopa - NÚ a komplikace Časné: nauzea, zvracení, úzkost, poruchy spánku, bolest hlavy, zvýšený třes rukou… (1-3 měs.) Dlouhodobé: psychotické příhody, halucinace, kompulsivita, dystonie (mimických svalů), dyskineze, fluktuace účinku („on-off“), poruchy srdečního rytmu, (ortostatická) hypotenze – u starších, hypertenze, poruchy vidění,hyperglykemie, hyperurikemie, hypokalemie, pocení, zmatenost, zvýšené libido, syndrom náhlého usnutí….
Dopaminergní agonisté •Neselektivní – „deriváty ergotaminu“ bromocriptin, α-dihydroergocryptin, pergolid, carbegolin (DA, 5-HT, NA receptory) • fibrotické komplikace u dlouhodobé léčby – upouští se od nich
* Selektivní - pramipexol, ropinirol, rotigotin /emp./, apomorfin /inj./ (D2 a D3, částečně k D4 a D5 receptorům) Monoterapie (časná PN) Přídatná terapie (pozdní PN + levodopa)
Agonisté dopaminerních r. - NÚ Obdobné jako u levodopy – větší riziko psychotických příhod, kompulsivity, syndromu náhlého usnutí… - pomalu zvyšovat dávku/titrovat ! i pomalu vysazovat
- retardované a transdermální LF (1x denně) apomorfin – parenterálně u náhlých „off“ period u pacientů s levodopou (+ antiemetikum !)
Selegilin •selegilin, rasagilin – ireversibilní inhibitor MAO-B, antioxidační účinky, „neuroprotektivní“ úč. –monoterapie (časná fáze PN) –přídatná terapie (pozdní fáze PN + levodopa) - u mladých pacientů a mírných příznaků PN - oddálí nutnost užití levodopy o 9-12 měsíců Inhibuje degradaci DA: snížení dávky levodopy o 20%
NÚ
Selegilin – NÚ
Posturální hypotenze Agitace a mimovolné pohyby
Zmatenost, nespavost, halucinace Nauzea
při kombinované léčbě zvyšuje účinek ale i výskyt NÚ levodopy i agonistů DA rec. – úprava dávek
Amantadine •amantadin – antagonista NMDA glutamátových receptorů, zvyšuje uvolňování DA, 5-HT, inhibitor MAO-A, inhibuje zpětné vychytávání do presynaptických zásobních váčků, anticholinergní účinek –monoterapie (časná fáze PN)
–zejména přídatná terapie (pozdní fáze PN + levodopa) – adjuvatní léčba v pokročilých stadiích -
Amantadin - NÚ Noční můry,nespavost, zmatenost, halucinace, křeče GIT poruchy, sucho v ústech Periferní edemy Zřídka leukopenie
Anticholinergika biperiden, benzatropin, diethazin, procyklidin, orfenadrin –monoterapie (časná fáze PN), jen u mladších pacientů – v současnosti se jejich využití snižuje (nízká účinnost, zhoršení poměťových funkcí!) Předepisovány pro zmírnění tremoru i rigidity Blokují cholinergní receptory
( Tricyklická antideoresiva, H1- antihistaminika)
Anticholinergika - NÚ Atropinového typu:
Sucho v ústech, poruchy vidění, nauzea, zácpa, poruchy močení (retence moči), poruchy vidění, nervozita, zmatenost, závratě Zpomalení vyprazdňování žaludku (umožní lepší vstřebání levodopy) Zmatenost a excitace (zvláště u starších )
Demence ! (KI - > 65, kognitivní poruchy) Pozor u kardiovaskulárních onemocnění, psychických onemocnění, hypertrofie prostaty, glaukomu, starších pacientů!
KOMT-inhibitory
entakapon (periferní efekt) , tolkapon (i centrální efekt, větší riziko hepatotoxicity) – pouze přídatná terapie (pozdní fáze PN + levodopa) při kombinované léčbě zvyšuje a prodlužuje účinnost levodopy, ale zvyšuje výskyt nežádoucích účinků levodopy a agonistů DA receptorů
Léky Parkinsonovy choroby • Dopaminergní látky:
• Anticholinergní látky:
• levodopa (+ carbidopa benserazid) • Agonisté dopaminových receptorů (námel – lisurid, pergolid, bromocriptin; nenámelové – pramipexol, ropinirol) • Inhibitory monoaminooxidázy B (selegilin, rasagilin) • Inhibitory katechol-Ometyltransferázy (entacapon) • Amantadin (smíšený efekt)
• trihexyfenidil • benzatropin • biperiden • arfenadrin • H1-antihistaminika • tricyklická antidepresiva --------------------------------------------• + adjuvantní – doplňková léčiva – – – –
domperidon antidepresiva (SSRI atp.) atypická neuroleptika atp.
Mírné příznaky věk pacienta < 70 bez demence ne výrazná hypotenze
Střední–těžké příznaky Věk pacienta > 70 s nebo bez demence s nebo bez hypotenze Příznaky PN nezpůsobilost
Dopaminergní agonisté - Amantadin Selegilin ZHORŠENÍ Zvýšení dávky
Zvýšení dávky ZHORŠENÍ
přidat karbidopa/levodopa
Karbidopa/levodopa
> 750 mg/den
přidat dopaminergní ag., amantadin, selegilin
Při výskytu fluktuace účinku, přidat inhibitor KOMT (entakapon)
Adjuvantní léčba Parkinsonovy nemoci • domperidon – antagonista periferních DA receptorů – k prevenci a potlačení NÚ dopaminergí léčby + zlepšuje funkci žaludku (prokinetikum)
• antidepresiva – amitriptylin (také anticholinergní účinek, blok zpětného vychytávání DA a NA; ALE! kardiotoxicita a
– citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin (bezpečnější u vyššího věku); moclobemid – reverzibilní inhibitor MAO-A pomalý nástup); SSRI
(RIMAO) – nevýrazný úč.
!! u SSRI a RIMAO nutno alespoň 2-3 týdny předem ukončit léčbu selegilinem!! Jinak hyperterzní krize
Adjuvantní léčba Parkinsonovy nemoci • atypická neuroleptika – psychotické komplikace po dlouhodobém podávání levodopy – tiaprid, clozapin,
risperidon, sulpirid, olanzapin – Klasická neuroleptika jsou u PN absolutně kontraindikována!! •
U velmi těžkých poruch hybnosti – v krajním případě zkusit aplikaci botulotoxinu (aplikace injekčně do postižených svalů; zabraňuje vyplavení ACH – efekt začíná za několik dní, přetrvává měsíce) – nebo neurochirurgické řešení (hluboká mozková stimulace subtalamických jader)
Děkuji za pozornost.
