Patologická fyziologie jako věda
Patologická anatomie Všeobecná nauka o nemocech
Zdraví, nemoc, normalita
Patobiochemie
s.s. Patologická fyziologie P.f. je nauka o „nemocech funkcí“, tj. o etiologii a patogeneze nemocí, založená na experimentování a klinických pozorováních, včetně funkční diagnostiky Metody: biofyzikálně-fyziologické, matematické (modelování) Vztahy mezi premorbidnim organizmem a nemocemi
Experimentální
Zdraví, nemoc, normalita
Patologická fyziologie Klinická = klinická fyziologie: bádá za klinických podmínek metody: - funkční diagnostika - klinická diagnostika - epidemiologické metody Lidská osoba je komplexní „systém“, „složený“ z hierarchicky uspořádaných subsystémů → hierarchie úrovní studia (např. hypertenze): - Patologická fyziologie - Psychosomatika - Sociální lékařství Lékařská praxe se ovšem zakládá jak na vědecké, tak na lékařské zkušenosti
1 Definice zdraví O zdraví a nemoc se zajímá nejen medicína, ale i “filozofie prosperity” -Označení za nemocného může mít pro jednotlivce osudné důsledky a v kolektivním měřítku značný sociální dopad -Jakýkoliv zákon o zdravotní péči předpokládá definici "zdraví" -Také patologie musí definovat oblast své působnosti Př.: chápání homosexuality prošlo vývojem: zločin - retardace vývoje osobnosti – 1973 v USA vypuštěna ze seznamu psychiatrických poruch (řídká varianta, “anomálie” )
• • • •
1. 2. 3. 4.
Definice zdraví Definice nemoci Rozpoznávání zdraví a nemoci Patologie vznikající uvnitř homogenního souboru • 5. Srovnání alternativního a kontinuálního modelu nemoci • 6. Koncepce normality a její úloha v diagnostice
Příklady definic zdraví podle hierarchické úrovně: Normalita biologická (tělesná): Objektivizovatelný celek nerušeně probíhajících, autonomních fyziologických a biochemických funkcí jednotlivých orgánových systémů a látkových procesů. "Nerušená funkce" ovšem znamená bezchybné směřování k cíli a přitom se neříká, co je cílem organizmu; cíle svého života však známe my jako vědomé, prožívající bytosti Normalita psychologická: Vyvážený výsledek přiměřeného sebevědomí a sebejistoty, spontaneity a vzrušivosti, realistického vztahu k životním cílům a realistických individuálních přání, schopnosti se poučit a sociability Normalita sociologická: Nerušená výstavba a přestavba individuální a sociální skutečnosti s cílem splnit úlohy a role v rámci daného sociálního systému
Normalita duchovní: Rozvoj objektivity a rozumu, nezávislosti a nalezení identity, schopnosti milovat a kreativity Normalita z hlediska práva: Schopnost pracovat, nepotřebnost péče, nepřítomnost "nenáležitých" stavů duše a těla
“Ekologická” definice WHO: Stav dokonalé tělesné, duševní a sociální pohody (wellbeing), nikoliv pouze nepřítomnost nemoci a neduživosti (infirmity). Tato definice je utopická, sugeruje všemohoucnost lékaře a vyvolává nepodložené očekávání, že totální subjektivní a objektivní “pohoda” je trvale uskutečnitelná. Vede ke kladení nesplnitelných nároků na medicínu, nejen ve smyslu maximálního vynaložení všech prostředků, ale i ve smyslu její kompetence ve všech životních otázkách, poněvadž jako nemoc je chápána každá forma potřebnosti pomoci a její odstranění jako úloha lékaře. Poněvadž WHO ukládá státům popř. veřejnosti uskutečňování a převzetí záruk za toto utopické zdraví, stává se zdraví sociální normou, kterou má stát nejen zaručovat, ale příležitostně i vynucovat místo aby byla přenechána osobní (spolu)zodpovědnosti jednotlivce
Tělesné zdraví: „popisná”, „neutrální” a hodnotová, "humanistická", "normativní" definice Popisná, “neutrální” definice: Pozitivistické uvažování se snaží definovat nemoc jako poruchu druhově typické funkce, zjistitelnou čistě popisně (statisticky). Častost však není totéž co zdraví a neobvyklost totéž co nemoc; navíc “druhově typická funkce” nemusí být lidskému subjektu za určitých okolností žádoucí (např. plodnost) Hodnotová, "humanistická", "normativní" definice: Zdraví těla je stav, který člověka neomezuje v dosahování jeho životních cílů. "Zdravý je člověk, který - ať už s prokazatelnými nebo jen jemu samému patrnými tělesnými nedostatky, nebo bez nich; ať už sám nebo s pomocí druhých - nachází, rozvíjí a udržuje rovnováhu, která mu umožňuje smysluplný způsob života, zacílený na rozvoj jeho osobních vloh a životního rozvrhu a v určitých mezích i dosahování životních cílů.”
2 Definice nemoci Souhrnně, platí definice zdraví jsou deskriptivní, přírodovědecky vysvětlující a hodnotově neutrální; “humanistické” definice nemoci jsou normativní, “nabité hodnotou” a nabádající k jednání Funkcionalistická definice se nutně opírá o hodnotovou definici, typicky při výběru osob do referenčních souborů V praxi - podmíněné zdraví: Zdraví spíš zahrnuje schopnost, žít s poruchami, které nepřekračují určitý, individuálně a sociokulturně rozdílný stupeň. Konflikty a drobné fyzické poruchy (drobná zranění např.) jsou v životě člověka i zvířete obligátní. Zdraví není bodovým biologickým optimem, ale spíš jistou oblastí homeostázy. Navíc má každý řadu “slabých míst” z hlediska náklonnosti k určitým nemocem
Nemoc lze chápat jako kontradikci vůči zdraví = alternativní model. Nebo jen kontrárnost vůči zdraví; mezi oběma póly (ideální zdraví a těžký klinický průběh nemoci) je pak přechodné pásmo Ukázka definice nemoci (Buchborn): Nemoc je "necítění se dobře" v důsledku subjektivní případně objektivní tělesně duševní újmy, s nebo bez subjektivní, medicínské nebo sociální potřebnosti pomoci, v důsledku poruch v harmonické součinnosti jednotlivých funkčních součástí a subsystémů organizmu Tradičně se rozlišují různé aspekty nemoci: - aspekt nemocného: churavost (aegritudo, illness) - aspekt lékaře - objektivní nález: nemoc ve smyslu objektivní klasifikace (nosos, disease) - aspekt sociálního okolí: stav nouze a potřebnosti nemocného (“role nemocného”) - v lékařské praxi souběh všech tří aspektů nemoci ("morbus")
Tzv. teorie nemoci Subjektivně se nemoc ("illness") pociťuje jako "být nemocný", tj. jako individuální zážitek poruchy "cítění se", jako "necítění se dobře", jako pocit churavosti, utrpení, ohrožení, strachu, starosti a bolesti, vratkosti a nevýkonnosti, selhání a "jinakosti". Všechno dohromady ústí do sociální a medicínské potřebnosti. Objektivně rozpoznává lékař nemoc ("disease") podle příznaků porušené struktury a funkce, nezávisle na tom, jsou-li subjektivně vnímány i pacientem. Představy a koncepty lékaře i nemocného jsou v úzké spojitosti s dobovými sociálními a ekonomickými podmínkami a světonázorovými proměnami. Pojem nemoci i zdraví je tak zároveň přírodním i kulturním fenoménem
jsou kompaktní všeobecné vysvětlovací pokusy nemocí. Dodnes však splňují nanajevýš kriteria hypotéz, nikoliv teorií. Téměř všechny absolutizují určitý aspekt nemoci nebo nějaké strukturní komponenty života (celulární patologie Virchovova, nervizmus Speranského a Pavlovův, zátěžová teorie Selyeho). Ve skutečnosti určují charakter nemoci všechny úrovně organizace těla. Nemoc a účelnost těla: Princip teleonomie, tj. zaměřenosti na cíl, neplatí v těle absolutně, nýbrž jenom v určité konkrétní biologické souvislosti. Může se dokonce stát patogenetickým principem, jako v případě autoimunitních nemocí. Tělo jako celek, ale ani jeho jednotlivé orgány a funkce, nemohou být optimalizovány ve všech aspektech současně (tzv. omezení, “constraints”)
3 Rozpoznávání zdraví a nemoci Interindividuální variabilita znesnadňuje nalezení objektivních diagnostických známek zdraví a nemoci. Zdraví a nemoc jsou pravděpodobnostní, nikoliv přísně deterministické jevy; diagnóza je proto úkol statistického typu. Jde o “rozpoznávání obrazců“ zamlžených náhodnými fluktuacemi: A, A, A, A,…….
1
Obr. 1: 1966: Profily biochemických a funkčních hodnot. Souběžně s tímto fyziologickým polymorfizmem v 60. letech studován polymorfizmus enzymů elektroforetickými metodami. Dnes polymorfizmy na úrovni DNK Zajímají nás rozložení četností kvantitativních znaků východisko určování tzv. normálních hodnot kvalitativní Znaky čitatelné kvantitativní metrické
Obr. 2: Distribuce četností kvantitativních diagnosticky používaných (biochemických, “funkčních” atd.) znaků jsou obvykle zvonovité, ale většinou pozitivně asymetrické (více či méně odpovídající log-normální distribuci) Odpomoc: - vhodná transformace →”normalizace” - neparametrické metody (včetně pro výpočet referenčního rozmezí), např. percentily 2
Obr. 3: Nejjednodušší (binomický) model vzniku zvonovité, popř. “normální” distribuce. Normální distribuce vzniká, sečítá-li se vliv nekonečně mnoha nekonečně malých faktorů vytvářejících danou proměnnou veličinu (výšku těla, dlouhověkost...)
3
Obr. 4: Způsob určování referenčního (“normálního”) intervalu
Obr. 5: V hrubém přiblížení jsou vlohy k běžným nemocem děděny podle kombinatorických pravidel. Binomický proces je třeba zobecnit – obecný počet variant, obecné pravděpodobnosti, obecné účinky. Kromě toho synergistické účinky (“nelineární interakce” atd.) překračující rámec kombinatoriky
6
Příklady “nelineárních interakcí” 1. Příklad: Polymorfizmus apo E a mutace v lipoproteinové lipáze: Celá populace
Obr. 6: Genetická architektura běžné, “civilizační” nemoci na příkladu EH
E2E2 E2E2
GRA = hyperaldosteronizmus upravitelný glukokortikoidy AGT = angiotensinogen Kall = kalikrein SLC = sodíko-lithiový přenašeč EH = esenciální hypertenze PIH = těhotenská hypertenze CV = cerebrovaskulární
Familiární dysbetalipoproteinémie typu III polygenní (mutace LDLR, lipoprot. lipázy..)
Na kombinatorický moment při vzniku nemoci však navazují momenty systémové:
Mutace tohoto druhého genu u polygenní formy → výrazná hypercholesterolémie, větší, než by odpovídalo vlivu obou složek zvlášť (E2E2 + např. LDLR)
PŘÍKLAD „NELINEÁRNÍ“ GENOVÉ INTERAKCE
Velké a malé faktory, vlivnost faktorů, homogennost souboru
RECEPTOR PRO AT II AA
AC
CC Obr. 8 Jsou-li ve hře jen malé faktory, lze mluvit o homogenním souboru. Rozdíl mezi “velkými” a “malými” faktory je jen relativní, záleží také na celkovém počtu faktorů
II ACE
ID DD
1,05
IM 1,52
3,95
DD
1,64 7,03 13,3 2. Příklad: Obr. 7 Pravděpodobnost vzniku infarktu myokardu roste podle genotypu receptoru pro angiotensin II, ale jen u nositelů genotypu DD genu pro angiotensin konvertázu. Zvlášť nápadné je to u skupiny pacientů bez klasických rizikových faktorů pro infarkt (dolní řádek)
Familiární dysbetalipoproteinémie typu III dominantní (velká mutace genu apoE)
8
Alternativní model zdraví a nemoci Obr. 9 Velké vzácné faktory vytvářejí drobné distribuce po stranách, velký běžný faktor by výrazně posunul velkou část populace (vzácná situace – např. G6PD polymorfizmy), malé faktory svými kombinacemi vytvářejí homogenní podsoubor celé populace. “Filozofie” normálního = referenčního intervalu diagnostických znaků vychází z představy, že daná nemoc působí jako velký faktor vytvářející svou vlastní subdistribuci. Ideálně bychom měli znát pravděpodobnost (P), s jakou určitá hodnota znaku spadá do “zdravé” a “patologické” distribuce. Pomocí tzv. ROC křivky →definování normálního rozmezí tak, aby se vyvážily klady pravdivě pozitivních výsledků se zápory falešně pozitivních, senzitivita testu s jeho specifitou. 9
4 Patologie vznikající uvnitř homogenního souboru Znak jakkoliv vzniklý může korelovat se stupněm zdraví, tedy i znak podmíněný homogenním souborem faktorů → odstupňovaný model zdraví a nemoci Epidemiologická data někdy umožňují stanovení referenčních intervalů pomocí odhadu rizika (hodnoty žádoucí, hraničně rizikové a vysoce rizikové)
10
Obr. 10 Zdravotně (adaptačně) relevantní vlastnosti jsou pod selekčními tlaky. Při změně podmínek se populace může dočasně dostat mimo adaptační optimum – typicky u tzv. civilizačních nemocí Pokud není populace příliš daleko od optima v daném znaku, mohou se vytvářet typické U-křivky, buď symetrické okolo nejčastější hodnoty v populaci (např. mortalita v závislosti na hematokritu), nebo posunuté mimo modální hodnotu (genotyp v nerovnováze s prostředím u civilizačních nemocí - krevní tlak, plazmatický cholesterol atd.)
Důležitá výjimka z pravidla: eufunkční extrémy, dysfunkční průměrné hodnoty Obr. 11 Skryté parametry mohou způsobovat odchylky od průměrných průběhů křivek. Ideálním řešením by bylo znát pacientovy premorbidní hodnoty (“individuální normu”)
11
5 Srovnání alternativního a kontinuálního modelu nemoci Alternativní model: - "Vše nebo nic" - Vliv “velkého” faktoru ⇔ heterogenita souboru příčin - Samostatné distribuce kvantitativních znaků (obr. 12 – průměr erytrocytů) - Zájem kurativní medicíny Kontinuální: - Plynulé přechody - Homogenní soubor příčin - Jediná distribuce - Zájem preventivní medicíny 12
6 Koncepce normality a její úloha v diagnostice Obr. 4 – definice normálního čili referenčního intervalu Normální je zkratkovitý termín pro "častý a tudíž zdravý": takto bývá zaveden ve službách pokusu definovat zdraví popisně-statisticky. Kdo odvozují zdraví z hodnocení, mohli by místo něho používat nezávisle termíny "zdravý" nebo "obvyklý" podle okolností Podle hodnotových měřítek dané doby a místa se stanoví statistické normy pro zdraví, je to sekundární krok vůči hodnotovému rozhodnutí Je jistá arbitrárnost normativní definice, totiž podle zájmu převažujícího v dané době na daném místě, mj. podle různých hledisek: pojišťovnické medicíny (očekávaná doba života) preventivní medicíny (profylaxe komplikací) epidemiologie (vážení rizikových faktorů) atd.
Dějiny pojmu normálnosti: V antice a renesanci "normální" často ve smyslu "naturalis", a to opět ve smyslu průměrnosti, ale zároveň ve smyslu ideálu zdraví, čili dvojznačnost. 18. a 19. stol.: pojem zdraví byl nahrazen pojmem normálnosti - věda se pozitivizovala a zbavovala hodnoticích prvků Anomální je odvozeno z řec. ANOMALÓS = nerovný, je to deskriptivní termín, funkčně nevýznamná odchylka od druhového typu, základ individuální odlišnosti A(b)normální je důsledek mylného odvozování termínu "anomální" z řec. NÓMOS = lat. norma, čímž se stal z deskriptivního normativní pojem. "Anormální" tedy značí patologický, chorobný
Referenční interval je použitelný jen v alternativním modelu; i tam však neříká mnoho bez znalosti rozložení alternativ. Sám termín “normální” ve smyslu “častý” (a nikoliv třeba “optimální”) se dá použít jen pro alternativní situace
Obr. 4: Způsob určování referenčního (“normálního”) intervalu
Co může znamenat poloha pacienta v okraji (nebo i za okrajem) referenčního intervalu: - Preinstrumentální chybu (např. příprava pacienta, způsob odběru krve) - Instrumentální chybu (rozptyl měření nebo i systematická chyba např. při spektrofotometrickém stanovení koncentrací látek) - Intraindividuální zakolísání měřené veličiny - Příslušnost do 5% zdravých osob, které bývají z intervalu vylučovány - Eufunkční extrém (norma individua je přitom dodržena) - Skutečnou patologii – ale většinou nevíme, s jakou pravděpodobností
Problém nevyžádaných hodnot: nevyžádané hodnoty můžeme podle okolností: - zopakovat popř. déledobě sledovat (snížení preinstrumentální a instrumentální chyby, intraindividuálního kolísání) - doplnit anamnestickými údaji a dalšími vyšetřeními (zvýšení nebo snížení pravděpodobnosti, že tvoří součást nějakého širšího syndromu či nemoci) - konečně zanedbat V posledních letech odvrat od screeningových testů pro malou výtěžnost (např. jen v 1% “nová” diagnóza, v méně než 10% klinické využití, v méně než 40% “abnormálních” výsledků→další sledování) Důvod: Při nezávislých testech klesá pravděpodobnost “normálnosti”; Např. při 20 testech : 46% provedených panelů→ 1 abnormální výsledek u zdravých
1-9 Věkové skupiny
13
Multivariační norma: obr. 13 a 14 V pozadí idea abstraktní optimální relační struktury (“invariantu”), příklady: konstantnost bezrozměrových relací . . oběhového systému savců, konstantnost stupně V/Q heterogenity u plic různých tříd obratlovců Pro výzkum: Interindividuální variabilita - je tradičně překonávána zprůměrováním atd. - může však sloužit jako nezávisle proměnná veličina ke získávání zajímavých souvislostí mezi parametry organizmu
14
