Pøehledné èlánky
P SYCH I A T R I E ROÈNÍK 16 2012 ÈÍSLO 3
ALZHEIMEROVA NEMOC A OXIDAÈNÍ STRES ALZHEIMER’S DISEASE AND OXIDATIVE STRESS ALŽBÌTA KRAÈMAROVÁ, MIROSLAV POHANKA Centrum pokroèilých studií, Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany v Brnì, Hradec Králové
SOUHRN Alzheimerova nemoc je progresivní neurodegenerativní onemocnìní, pro nìž dosud nebyla zavedena úèinná kauzální léèba. Patogeneze onemocnìní není navzdory intenzivnímu probíhajícímu výzkumu zcela objasnìná. Øada odborníkù pøedpokládá multifaktoriální pøíèiny vzniku onemocnìní. Mezi dobøe známé dìje související s rozvojem Alzheimerovy choroby patøí vznik, oligomerizace, agregace a ukládání beta-amyloidu, vznik a ukládání abnormálnì fosforylovaného proteinu tau. Dalšími patogenetickými faktory jsou pravdìpodobnì hromadìní reaktivních kovových iontù v centrální nervové soustavì, selhání mitochondriálních funkcí a pokles energetického metabolizmu v mozkové tkáni, poškození cév a chronická hypoperfuze tkánì. Všechny tyto dìje úzce souvisí se vznikem volných radikálù a oxidaèního stresu. Zda je však oxidaèní stres pøíèinou nebo pouze dùsledkem patogeneze, zùstává otázkou. Tato práce se snaží podat pøehled souèasných poznatkù o vlivu oxidaèního stresu na patogenezi Alzheimerovy nemoci s ohledem na možné terapeutické využití. Klíèová slova: Alzheimerova nemoc, oxidaèní stres, volné radikály, amyloid beta, protein tau
SUMMARY Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder. Causal therapy of the disease has not been established yet. Pathogenesis of the disease is subject of an intensive research; however, etiology of the disease remains unknown. Multifactorial origin of the disease is supposed by many investigators. Production, oligomerisation, aggregation and accumulation of amyloid beta, production and accumulation of abnormally phosphorylated protein tau are well known processes in pathogenesis of the disease. Besides accumulation of reactive metal ions in the central nervous system, mitochondrial failure and decreased energetic metabolism, vascular damage and chronic hypoperfusion of the brain tissue belong to pathogenetic factors as well. All the factors are closely related to development of free radicals and oxidative stress, but there is still a question, if the oxidative stress is a cause or a consequence of the pathogenesis. The paper gives a summarization of recent findings on influence of the oxidative stress on AD’s pathogenesis and pertinence of oxidative stress therapy in AD. Key words: Alzheimer’s disease, oxidative stress, free radicals, amyloid beta, protein tau Kraèmarová A, Pohanka M. Alzheimerova nemoc a oxidaèní stres. Psychiatrie 2012;16(3):145-149.
Úvod Alzheimerova nemoc je neurodegenerativní porucha charakteristická hromadìním beta-amyloidu a abnormálnì fosforylovaného tau-proteinu, jejíž incidence stoupá s vìkem. Navzdory probíhajícímu intenzivnímu výzkumu není patogeneze tohoto onemocnìní zcela objasnìná, z èehož pramení i neexistence kauzální léèby. Existuje øada teorií vysvìtlujících vznik Alzheimerovy nemoci. Vycházejí z prokázaného neurotoxického úèinku abnormálních proteinù spojených s touto nemocí – betaamyloidu a hyperfosforylovaného tau-proteinu, z nálezu zvýšeného množství kovových iontù v poškozené mozkové tkáni nebo z nálezu známek poukazujících na poškození cytoplazmy citlivých neuronù oxidaèním stresem (Mamelak, 2007). Uvažuje se dokonce, že by poškození nervových bunìk mohlo být zpùsobeno nedostateènou perfuzí a chronickou hypoxií mozkové tkánì v dùsledku poškození cév (Zhu et al., 2007). Je rovnìž pravdìpodobné, že vznik onemocnìní je multifaktoriální.
Vìtšina teorií o patogenezi Alzheimerovy nemoci má mnoho spoleèného. Neurotoxický úèinek beta-amyloidu pravdìpodobnì vychází z jeho schopnosti zpùsobovat oxidaèní stres a zároveò se uvažuje o tom, že ve tkáni vzniká jako odpovìï na oxidaèní stres již probíhající, protože má v menších koncentracích protektivní antioxidaèní úèinky (Mamelak, 2007). Dále se beta-amyloid vyznaèuje vysokou afinitou ke kovovým iontùm, které jsou kvùli své znaèné reaktivitì rovnìž považovány za významný zdroj oxidaèního stresu (Streltsov, 2008; Brookes, 2007). Pro vaskulární pøíèiny neurodegenerativních zmìn u Alzheimerovy nemoci hovoøí to, že cévní endotel, jehož hlavní funkcí je regulace prùchodu makromolekul a cirkulujících bunìk z krve do tkánì, je velmi citlivý vùèi poškození oxidaèním stresem. Oxidaèní stres v cévách interferuje se signální funkcí oxidu dusnatého, zvyšuje permeabilitu endotelu a vyvolává adhezi leukocytù, vede ke zmìnì pøenosu signálu endotelem a koneènì ke sníženému prùtoku krve cévami. Jelikož èinnost mozku klade velké požadavky na pøísun energie a mozek sám nemá vlastní energetické zásoby, je pro nìj dostateèné krevní zásobení velice dùležité
145
Pøehledné èlánky
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 16 2012 ÈÍSLO 3
a jeho deficit mùže vést ke vzniku chronického zánìtu a opìt oxidaènímu stresu (Zhu et al., 2008). Volné radikály zpùsobující oxidaèní stres vznikají nejèastìji v mitochondriích, což jsou organely zároveò samy citlivé k oxidaènímu poškození a také k poškození prostøednictvím beta-amyloidu a hyperfosforylovaného tau-proteinu. Jejich selhání vede ke snížení energetického metabolizmu, který je, jak bylo právì zmínìno, pro èinnost mozku základní (Sulatana a Butterfield, 2009). Z toho všeho by se mohlo zdát, že se vývoj terapie Alzheimerovy nemoci bude ubírat cestou antioxidantù. Volné radikály a oxidaèní stres však podle všeho hrají významnou roli v patogenezi velmi široké škály onemocnìní, napø. nádorových, kardiovaskulárních a dokonce se jim èasto klade za vinu i stárnutí organizmu. V minulosti však nepøinesla antioxidaèní léèba ani prevence tìchto chorob (aèkoliv v pøípadì stárnutí asi nelze hovoøit o chorobì) oèekávané výsledky, a tak se v pøípadì terapie Alzheimerovy nemoci odborníci pouštìjí ponìkud konkrétnìjšími smìry, jako je odstraòování depozit beta-amyloidu, snižování koncentrace jeho rozpustných forem nebo chelatace kovových iontù v postižené tkáni. Tato pøehledová práce se zabývá hodnocením vlivu oxidaèního stresu na vznik a prùbìh nemoci. Beta-amyloid Amyloid beta je peptid o délce 36–43 aminokyselin, vznikající štìpením amyloidního prekurzorového proteinu pomocí beta- a gama-sekretas (Mamelak, 2007; Marsden et al., 2011). Amyloidní prekurzorový protein mùže být štìpen také alfasekretázou, tento proces však není amyloidogenní (Colell et al., 2009). Štìpení amyloidního prekurzorového proteinu je znázornìno na obrázku 1. Se vznikem Alzheimerovy choroby se obvykle spojuje amyloidní peptid o délce 42 aminokyselin (Ball et al., 2011). In vitro byl prokázán toxický vliv beta-amyloidu na øadu bunìèných funkcí. Experimentální práce se zamìøují hlavnì na jeho schopnost vytváøet volné radikály, vliv na expresi selektivních iontových kanálù pro Ca2+, což vede k pøetížení intracelulárního metabolizmu vápníku, potlaèování energetického metabolizmu, poškozování cévního endotelu. Významný je zejména toxický úèinek beta-amyloidu na cholinergní nervový systém (Mamelak, 2007; Kim a Rhim, 2011). Oproti mnoha in vitro studiím, které poukazují na neurotoxicitu beta-amyloidu, studium jeho pøirozené funkce v živém organizmu vedlo k vytvoøení hypotézy, že je beta-amyloid souèástí systému obrany mozku proti oxidaènímu stresu. Amyloidní prekurzorový protein se považuje za reaktant akutní fáze, který vzniká v neuronech, astrocytech a mikrogliálních buòkách jako odpovìï na zánìt a jiný bunìèný stres, jako je poškození axonù, excitotoxický stres, oxidaèní stres, stárnutí. Beta-amyloid ve fyziologických koncentracích mùže mít neuroprotektivní a antioxidaèní úèinky. Inhibice beta- a gamasekretáz v kulturách kortikálních neuronù vedla ke snížení viability tìchto neuronù, zatímco pøi inkubaci s nízkými koncentracemi beta-amyloidu (v øádech pmol/l) byl tento neurotoxický úèinek potlaèen. Zkrácené verze beta-amyloidu vykazovaly pouze malý protektivní efekt (Mamelak, 2007). Øada prací se v souèasnosti snaží objasnit vztah mezi strukturou beta-amyloidu a jeho neurotoxicitou. Amyloid beta obsahuje dvì hlavní místa zodpovìdná za jeho redoxní aktivitu. Prvním z nich je metionin v poloze 35. Substituce jinou aminokyselinou na tomto místì vede k neurotoxickému efektu. Druhé takové místo je histidin 13, který je klíèový
146
pro vazbu kovových iontù. Vazba redoxních kovù, jako je mìï nebo železo, na histidin 13 posiluje redoxní aktivitu a neurotoxicitu peptidu (Mamelak, 2007). Døíve se za neurotoxické považovaly hlavnì agregáty beta-amyloidu, nyní se pozornost obrátila i k monomerùm a oligomerùm tohoto peptidu. Monomery beta-amyloidu nemají pevnì danou prostorovou strukturu, oligomery mají sklon vytváøet konformaci skládaného listu a jsou náchylnìjší k vytváøení fibril. Bylo zjištìno, že trimery beta-amyloidu vykazují tøikrát vìtší toxicitu než monomery a tetramery jsou až tøináctkrát toxiètìjší. Za nejtoxiètìjší se považují amyloidní fibrily. V souèasnosti se uvažuje, že jejich akumulace do amyloidních plakù by mohl být prospìšný proces, omezující jejich toxický úèinek (Ono et al., 2009). Pomocí elektronové mikroskopie bylo zjištìno, že amyloidní fibrily jsou tvoøené dvìma protofilamenty, z nichž každé obsahuje úsek v konformaci skládaného listu. Tyto úseky se nachází proti sobì a spoleènì tvoøí prostorovou strukturu podobnou zipu, jež protofilamenta spojuje (Sachse et al., 2008). Souèasné poznatky naznaèují, že hlavním èasným hnacím prostøedkem pro vznik synaptické disfunkce spojené s výskytem beta-amyloidu jsou rozpustné nefibrilární oligomery. Øada experimentálních prací se zabývá objasnìním jejich struktury, zejména kvùli možnosti zacílit na nì terapii. Napø. Streltsov et al. (2011) popsal krystalickou strukturu fragmentu A18-41 i dalších. Terciární struktury beta-amyloidu a jeho fragmentù s ohledem na vztah k neurodegenerativním poruchám popsal rovnìž Ball et al. (2011). Ukázalo se, že peptid A42 nevytváøí jen jednu strukturu, ale vyskytuje se v nìkolika rùzných sekundárních i terciárních konformacích (Ball et al., 2011). Toxický úèinek oligomerù beta-amyloidu na nervové synapse je prokázaný, jeho pøesný mechanizmus však není zcela objasnìn. Jedna z teorií hovoøí o tom, že mùže být zprostøedkován celulárními prionovými proteiny (PrPc). PrPc je protein spojený s extracelulární membránou, který je hojnì exprimován v nervovém systému. Pomocí biotinem znaèeného A1-42 peptidu bylo zjištìno, že PrPc funguje jako receptor s vysokou afinitou a specifitou pro oligomery -amyloidu. Další domnìlé receptory pro oligomery beta-amyloidu jako receptor pro produkty pokroèilé glykace, 7 nikotinový acetylcholinový receptor nebo receptor pro tumor nekrotizující faktor vykazují nižší afinitu nebo specifitu. Rovnìž byl popsán vliv PrPc na vznik beta-amyloidu z amyloidního prekurzorového proteinu pomocí modulace aktivity beta-sekretázy (Nygaard a Strittmatter, 2009). Navzdory obratu pozornosti smìrem k rozpustným oligomerùm amyloidu nelze zapomínat na pøedpokládaný škodlivý úèinek amyloidních depozit nahromadìných v mozkové tkáni. Studie na pacientech subjektivnì pociśujících poruchy kognitivních funkcí a pacientech s již diagnostikovanou mírnou kognitivní poruchou a Alzheimerovou nemocí ukázala, že ve velmi èasných fázích onemocnìní existuje silný vztah mezi výskytem depozit beta-amyloidu a atrofií šedé hmoty. Naproti tomu v pokroèilejším stadiu po projevení klinických pøíznakù spolu množství deponovaného beta-amyloidu a atrofie kortexu pøíliš nekorelují. Pøípadnou antiamyloidní terapii je tudíž tøeba zamìøit hlavnì na velmi èasná stadia choroby (Chételat et al., 2010). Jiná klinická studie ukázala, že u starších lidí výskyt i asymptomatických amyloidních depozit znaènì zvyšuje pravdìpodobnost vzniku lobární mikrohemorhagie, a tedy dalšího drobného poškození mozkové tkánì (Yates et al., 2011). Jak již bylo zmínìno, beta-amyloid obsahuje vazebné místo, jež je schopné s velkou afinitou vázat kovové ionty. Vzhledem
P SYCH I A T R I E ROÈNÍK 16 2012 ÈÍSLO 3
Pøehledné èlánky
expresí BAG1 posiluje zvýšení hladiny tau-proteinu, v ostatních buòkách vede k jejímu snížení. Zvýšená exprese BAG1 proteinu byla nalezena v neuronech obsahujících pletence z abnormálního tauproteinu u myších modelù Alzheimerovy nemoci (Elliott et al., 2007). Fosforylaci tau-proteinu ovlivòují kinázy z rodiny MARK (mikrotubule affinity regulating kinase). Pomocí fosforylace snižují jeho afinitu k mikrotubulùm a nenavázaný tau-protein se agreguje do párových helikálních Obrázek 1: Princip vzniku amyloidního plaku. AACE – alfa sekretáza; Abeta – amyloid beta; APP filament typických pro Alzheimerovu – amyloidní prekurzorový protein; BACE – beta sekretáza; GACE – gama sekretáza nemoc. Fosforylace tau-proteinu pomocí MARK kináz se objevuje v èasných fázích Alzheimerovy nemoci. Na ke znaèné redoxní aktivitì kovových iontù hraje tento fakt jejich roli ukazuje i to, že je hladina MARK proteinu zvýšená dùležitou roli pro vznik oxidaèního stresu ve tkáni se zvýše- v neurofibrilárních pletencích (Timm, 2008). Mùže být rovnìž ným obsahem beta-amyloidu. V buòkách se zvýšenou expresí fosforylován GSK (glycogen synthase kinase). Mutace v genu mutantní formy lidského amyloidního prekurzorového pro- pro tuto kinázu je možná predispozice Alzheimerovy nemoci teinu byl prokázaný zvýšený obsah železa, vápenatých iontù, (Hernández et al., 2010). Abnormálnì mùže být fosforylováno reaktivních slouèenin kyslíku, oxidu dusnatého, zároveò se všech 6 izoforem tau-proteinu (Schaeffer et al., 2011). Degradace normálního tau-proteinu mùže probíhat ubisníženou aktivitou enzymu superoxiddismutázy a antioxidantù (Wan et al., 2011). Dalšími ionty se silnou redoxní kvitin-nondependentní cestou pomocí 20S proteázomového aktivitou jsou ionty mìïnaté, které se k beta-amyloidu vážou systému. Touto cestou jsou obvykle degradovány oxidované s vysokou afinitou. Podle Streltsova (2008) koordinaèní vazba proteiny, ale je známo i nìkolik v neoxidované formì (Grune mìïnatých iontù tvoøena tøemi molekulami histidinu (His-6, et al., 2010). Abnormální fosforylace tau-proteinu je signál pro His-13, His-16) a karboxylovou skupinou glutamátového nebo ubikvitinový proteazomový systém (García-Sierra et al., 2011). Za fyziologických podmínek tau-protein spontánnì aspartátového zbytku (Glu-11 nebo Asp-1). Navázání redoxnì aktivního iontu mùže usnadnit tvorbu dimerù a následnou neagreguje. In vitro studie ukázaly, že má schopnost inagregaci beta-amyloidu. Vazba kovových iontù ovlivòuje rovnìž teragovat s molekulami heparinu v pomìru 1:1, což vede strukturní uspoøádání beta-amyloidu. Zineènaté ionty in vitro k tvorbì filament. Zdá se tedy, že jedním z možných spouštìèù navázané na oligomery beta-amyloidu mají schopnost pozmì- agregace tau-proteinu mùže být interakce s polyaniontovým nit proces agregace tak, že se místo fibril tvoøí ménì toxické kofaktorem, jako je heparin (Zhu et al., 2010). amorfní agregáty (Reazaei-Galeh et al., 2011). Tau-protein Dalším proteinem èasto diskutovaným v souvislosti s Alzheimerovou nemocí je protein tau. Jeho fyziologická funkce je zajišśovat strukturu a stabilitu mikrotubulù v neuronech. V lidském mozku se tau-protein vyskytuje v šesti isoformách. Pro Alzheimerovu nemoc jsou typické neurofibrilární pletence tvoøené abnormálnì fosforylovaným a konformaènì pozmìnìným tau-proteinem. Zmìny tau-proteinu jsou jedny z nejèasnìjších zmìn pøi Alzheimerovì nemoci. Detekce zmìnìného tau-proteinu pomocí specifických protilátek by mohla pøedcházet histologickou identifikaci neurofibrilárních pletencù a dokonce objevení klinických pøíznakù kognitivní poruchy. Se vzrùstající závažností demence je možné u pacientù detekovat vzrùstající množství zmìnìného tau-proteinu (Haroutain et al., 2007; Schaeffer et al., 2011). Chaperonový protein Hsp70/Hsc70 interaguje s tau-proteinem a zprostøedkovává jeho složení do správné konformace. Za urèitých podmínek mùže podporovat také degradaci tauproteinu. To bylo potvrzeno v pokusu s proteinem BAG 1, což je vazebný partner proteinu Hsp70/Hsc70. Zvýšená exprese proteinu BAG1 vede ke zvýšení hladiny tau-proteinu, protože BAG1 inhibuje jeho degradaci pomocí 20S proteasomového systému, ale nemá vliv na degradaci tau-proteinu pomocí ubikvitin-dependentního systému. Indukce tvorby proteinu Hsp70/Hsc70 tepelným šokem v buòkách se zvýšenou
Radikály pøi Alzheimerovì nemoci Reaktivní formy kyslíku (ROS) vznikají v místech mechanického poškození tkánì nebo probíhajícího zánìtu. Mohou pùsobit jako signální molekuly pro základní bunìèné funkce jako rùst a adaptaèní odpovìï, ale ve vysokých koncentracích buòky poškozují a mohou zpùsobit i jejich smrt (Zhu et al., 2007). Asi nejdùležitìjším volným radikálem uplatòujícím se v patologii nervového systému je superoxidový aniont O2·-. Jeho hlavním zdrojem je metabolizmus mitochondrií, mezi další zdroje patøí tøeba cyklus kyseliny arachidonové, oxidace biogenních aminù sloužících jako neurotransmitery, aktivita xantinoxidázy. Vzniká redukcí jednoho elektronu kyslíku a mùže pùsobit jako oxidaèní i redukèní èinidlo. Je reaktivní, mùže napø. redukovat železité ionty na ionty železnaté. Samovolnì se pøemìòuje na H2O2, tato reakce je znaènì urychlená enzymem superoxiddismutázou. V roztoku existuje v rovnováze s hydroperoxylovým radikálem HO·2. Hydroperoxylový radikál je ve srovnání se superoxidovým rozpustnìjší v lipidech a pùsobí jako silnìjší oxidaèní a redukèní èinidlo. V kyselém prostøedí se rovnováha posouvá smìrem k reaktivnìjšímu hydroperoxylovému radikálu a dismutace na H2O2 se znaènì zvyšuje. Superoxidový aniont dále reaguje s nenasycenými lipidy za vzniku reaktivních aldehydù (Brookes, 2007; Shi a Gibson, 2007). H2O2 vzniká ze superoxidu spontánnì nebo pomocí superoxiddismutázy, mùže být pøemìnìn na hydroxyl (Shi a Gibson, 2007).
147
Pøehledné èlánky Dalším volným radikálem dùležitým pro patologické procesy v centrálním nervovém systému je hydroxylový radikál OH·. Centrální nervový systém je znaènì bohatý zdroj iontù železa. Volné železo se úèastní jednak vzniku superoxidového aniontu z molekulárního kyslíku, jednak vzniku hydroxylového radikálu z H2O2 Fentonovou reakcí založenou na oxidaci železnatého kationtu peroxidem vodíku za vzniku hydroxylového radikálu a hydroxidového aniontu (Brookes, 2007; Shi a Gibson, 2007). NO· je volný radikál s volným vazebným elektronem, který slouží jako dùležitá signální molekula pro vasodilataci a imunitní odpovìï. Svou roli však hraje i v patofyziologii neurodegenerativních poruch. Mùže generovat reaktivní slouèeniny dusíku, které mohou vyvolávat oxidaèní stres, poškozovat DNA a pùsobit neurotoxicky. Velmi rychle reaguje se superoxidovým aniontem za vzniku peroxonitritù (ONOO-). Protože superoxidový radikál má vyšší afinitu k oxidu dusnatému než k superoxiddismutáze, podléhá ochotnìji pøemìnì na peroxonitrit než na peroxid vodíku (Shi a Gibson, 2007; Bolanos a Almeida, 2007). Radikály uplatòující se pøi Alzheimerovì nemoci jsou vìtšinou produkty oxidaèní fosforylace v mitochondriích. Úèastní se dìjù vedoucích k modifikaci makromolekul: vznik AGE, peroxidace lipidù, karbonylovaného proteinu neurofilament, volných karbonylù, glykace a glykoxidace. Modifikace proteinù se odehrává 2 základními cestami: homolytická radikálová reakce vedoucí ke karbonylaci bazických proteinù a elektrofilní nitrace citlivých postranních øetìzcù (aromatické kruhy tyrosinu a tryptofanu). Oxidaèní poškození nukleových kyselin vede k modifikaci bází, substitucím a delecím. Nejbìžnìjší modifikace je 8-hydroxyguanosin (Moreira et al., 2006; Moreira et al., 2010). Význam mitochondrií V patogenezi Alzheimerovy nemoci hrají pravdìpodobnì velmi dùležitou úlohu mitochondrie. Jsou hlavní intracelulární zdroj reaktivních forem kyslíku a samy jsou citlivé k oxidaènímu poškození. Jejich spojení s Alzheimerovou nemocí je podloženo na základì nálezu zvýšené hladiny markerù mitochondriálního poškození, cytochromoxidázy 1 a kyseliny lipoové, v mozcích pacientù s Alzheimerovou nemocí oproti kontrolním skupinám (Moreira et al., 2007). Podle souèasných poznatkù dochází ke škodlivému pùsobení beta-amyloidu i intracelulárnì vèetnì pùsobení na mitochondrie (Colell et al., 2009). Pravdìpodobnì na úrovni mitochondrií vykazují amyloidní plaky a neurofibrilární pletence synergistický úèinek, který vede k urychlení neurodegenerace. Pomocí pozitronové emisní tomografie se ukázalo, že v mozku pacientù trpících Alzheimerovou nemocí nebo mírnou kognitivní poruchou dochází ke snížení využití glukózy (Sultana a Butterfield, 2009). To mùže být zpùsobeno selháním funkce mitochondrií, které vede k omezení energetického metabolizmu a také oslabení vlivu inzulínové signalizace. To vede k otázkám, zda existuje spojení mezi Alzheimerovou nemocí a diabetem (Rhein a Eckert, 2007). Pokles energetického metabolizmu koreluje s poškozenou expresí a sníženou aktivitou mitochondriálních enzymù, jako je pyruvátdehydrogenázový komplex, alfa-ketoglutarátový komplex, isocitrádehydrogenáza. Naopak aktivita sukcinátdehydrogenázy a malátdehydrogenázy v mozcích postižených Alzheimerovou nemocí bývá zvýšena. Zmìny v aktivitì tìchto enzymù se vysvìtlují zmìnou jejich exprese nebo jejich oxidací. V souvislosti s Alzheimerovou nemocí byla s použitím
148
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 16 2012 ÈÍSLO 3 redoxní proteomiky objevena øada oxidaènì modifikovaných proteinù a mnohé z nich jsou mitochondriální enzymy nebo s funkcí mitochondrií úzce souvisí (napø. akonitáza, laktátdehydrogenáza) (Sultana a Butterfield, 2009). Dle nìkterých teorií dochází k selhání funkce mitochondrií v dùsledku chronické hypoperfuze mozkové tkánì a následného oxidaèního stresu. Hovoøí pro to zjištìní, že delece mitochondriální DNA a markery oxidaèního stresu se objevují v oblastech mozku spojených se znièenými cévami a stupeò poškození nervových a gliových bunìk je pøímo úmìrný poškození stìny mozkových cév (Aliev et al., 2009). V mozku jedincù s Alzheimerovou nemocí byl nalezen intracelulární neglykosylovaný zkrácený amyloidní prekurzorový protein asociovaný s mitochondriemi, zatímco v mozku zdravých jedincù se amyloidní prekurzorový protein asociovaný s mitochondriemi nevyskytuje. Vyšší mitochondriální hladiny amyloidního prekurzorového proteinu se objevily ve více poškozených oblastech mozkù (Colell et al., 2009). V bunìèných membránách z mozkové tkánì pacientù s Alzheimerovou nemocí byl popsaný zvýšený obsah cholesterolu. Mitochondrie jsou samy o sobì organely chudé na cholesterol a nadmìrné ukládání cholesterolu uvnitø mitochondrií je spojeno s øadou napø. onkologických onemocnìní nebo onemocnìní jater. Na myších modelech se ukázalo, že zvýšená koncentrace cholesterolu v mitochondriích senzitizuje neurony k neurotoxickým úèinkùm beta-amyloidu prostøednictvím rozrušení mitochondriální membrány cholesterolem (Colell et al., 2009). Závìr Alzheimerova nemoc se stává stále vìtším sociálním a ekonomickým problémem, neboś pacientùm znemožòuje normální samostatný život a nutná péèe o nì klade velké nároky na jejich rodiny nebo na stát. Vzniká tudíž rostoucí potøeba kauzální terapie, která by byla schopna zastavit nebo dokonce zvrátit progresi onemocnìní. Bez objasnìní pøíèin vzniku jakékoliv choroby je však témìø nemožné vyvinout jinou než symptomatickou léèbu. Byla popsána øada procesù, které velmi pravdìpodobnì vedou k vývoji Alzheimerovy nemoci a které se tudíž stávají potenciálními terapeutickými cíly. Nové terapeutické postupy mají napøíklad zabránit tvorbì, oligomerizaci a agregaci beta-amyloidu a hyperfosforylovaného tau-proteinu nebo odstranit reaktivní kovové ionty, jež se ve zvýšené míøe nachází v postižené tkáni. V pøípadì patogeneze Alzheimerovy choroby však èasto není jasné, který dìj je pøíèina a který následek, což hledání úèinné kauzální léèby znaènì ztìžuje. Zdá se, že oxidaèní stres hraje pøi vývoji Alzheimerovy nemoci dùležitou úlohu, do jaké míry je však tento poznatek využitelný pro terapii, zùstává otevøenou otázkou. Autoøi dìkují projektu specifického výzkumu SV/FVZ201203. doc. RNDr. Miroslav Pohanka, Ph.D. Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzita obrany Tøebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail:
[email protected] Do redakce došlo: 16. 4. 2012 K publikaci pøijato: 9. 5. 2012
P SYCH I A T R I E ROÈNÍK 16 2012 ÈÍSLO 3
Pøehledné èlánky
LITERATURA Aliev G, Palacios HH, Walrafen B, Lipsitt AE, Obrenovich ME, Morales L. Brain mitochondria as a primary target in the development of treatment strategies for Alzheimer disease. Int J Biochem Cell Biol. 2009; 41: 1989-2004.
Moreira PI, Siedlak SL, Wang X, Santos MS, Oliveira CR, Tabaton M, Nunomura A, Szweda LI, Aliev G, Smith MA, Zhu X, Perry G. Increased autophagic degradation of mitochondria in Alzheimer disease. Autophagy 2007; 3(6): 614-615.
Ball KA, Phillips AH, Nerenberg PS, Fawzi NL, Wemmer DE, Head-Gordon T. Homogeneous and heterogeneous tertiary structure ensembles of amyloid- peptides. Biochemistry 2011; 50(35): 7612-7628.
Moreira PI, Zhu X, Liu Q, Honda K, Siedlak SL, Harris PL, Smith MA, Perry G. Compensatory responses induced by oxidative stress in Alzheimer disease. Biol Res 2006; 39: 7-13.
Bolanos J P, Almeida A. Nitric oxide in regulation of mitochondrial function, respiration, and glycolysis. In: Gibson GE, Dienel G, editors. Handbook of neurochemistry and molecular neurobiology: Brain energetics. Integration of molecular and cellular processes. Springer 2007; 487-517.
Nygaard HB, Strittmatter SM. Cellular prion protein mediates the toxicity of -amyloid oligomers. Arch Neurol 2009; 66(11): 1325-1328
Brookes PS. Mitochondrial production of oxidants and their role in the regulation of cellular processes. In: Gibson, GE, Dienel G, editors. Handbook of neurochemistry and molecular neurobiology: Brain energetics. Integration of molecular and cellular processes. Springer 2007; 519-548. Chételat G, Villemagne VL, Bourgeat P, Pike KE, Jones G, Ames D, Ellis KA, Szoeke C, Martins RN, O‘Keefe GJ, Salvado O, Masters CL, Rowe CC. Relationship between atrophy and beta-amyloid deposition in Alzheimer disease. Ann Neurol 2010; 67(3): 317-324. Colell A, Fernández A, Fernández-Checa JC. Mitochondria, cholesterol and amyloid peptide: a dangerous trio in Alzheimer disease. J Bioenerg Biomembr 2009; 41:417-423. Elliott E, Tsvetkov P, Ginzburg I. BAG-1 Associates with Hsc70_Tau complex and regulates the proteasomal degradation of Tau protein. J Biol Chem 2007; 282(51): 37276-37284. García-Sierra F, Jarero-Basulto JJ, Kristofikova Z, Majer E, Binder LI, Ripova D. Ubiquitin associated with early truncation of tau protein at aspartic acid (421) during the maturation of neurofibrillary tangles in Alzheimer‘s disease. Brain Pathol 2011. Grune T, Botzen D, Engels M, Voss P, Kaiser B, Jung T, Grimm S, Ermak G, Davies KJ. Tau protein degradation is catalyzed by the ATP/ubiquitinin dependent 20S proteasome under normal cell conditions. Arch Biochem Biophys 2010; 500(2): 181-188. Haroutunian V, Davies P, Vianna C, Buxbaum JD, Purohit DP. Tau protein abnormalities associated with the progression of alzheimer disease type dementia. Neurobiol Aging 2007; 28(1): 1-7. Hernández F, Gómez de Barreda E, Fuster-Matanzo A, Lucas JJ, Avila J. GSK3: a possible link between beta amyloid peptide and tau protein. Exp Neurol 2010; 223(2): 322-325. Kim S, Rhim H. Effects of amyloid- peptides on voltage-gated L-type Ca(V)1.2 and Ca (V)1.3 Ca (2+) channels. Mol Cells 2011; 32(3): 289-294. Mamelak M. Alzheimer’s disease, oxidative stress and gammahydroxybutyrate. Neurobiol Aging 2007; 28(9):1340-1360. Marsden IT, Minamide LS, Bamburg JR. Amyloid-induced amyloid- secretion: a possible feed-forward mechanism in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2011; 24(4):681-91. Moreira PI, Sayre LM, Zhu X, Nunomura A, Smith MA, Perry G. Detection and localization of markers of oxidative stress by in situ methods: application in the study of Alzheimer disease. Methods Mol Biol 2010; 610: 419-434.
Ono K, Condron MM, Teplow DB. Structure–neurotoxicity relationships of amyloid -protein oligomers. PNAS 2009; 106(35): 14745-14750. Rezaei-Ghaleh N, Giller K, Becker S, Zweckstetter M. Effect of zinc binding on -amyloid structure and dynamics: Implications for A aggregation. Biophys J 2011; 101(5): 1202-1211. Rhein V, Eckert A. Effects of Alzheimer‘s amyloid-beta and tau protein on mitochondrial function - role of glucose metabolism and insulin signalling. Arch Physiol Biochem 2007; 113(3): 131-141. Sachse C, Fändrich M, Grigorieff N. Paired -sheet structure of an A(1-40) amyloid fibril revealed by electron microscopy. PNAS 2008; 105(21): 7462-7466. Schaeffer EL, De-Paula VJ, da Silva ER, de A Novaes B, Skaf HD, Forlenza OV, Gattaz WF. Inhibition of phospholipase A(2) in rat brain decreases the levels of total Tau protein. J Neural Transm 2011; 118(9): 1273-1279. Shi Q,Gibson GE. Oxidative stress and transcriptional regulation in Alzheimer’s disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007; 21(4): 276-291. Streltsov VA. The structure of the amyloid-b peptide high-affinity copper II binding site in Alzheimer disease. Biophys J 2008; 95: 3447-3456. Streltsov VA, Varghese JN, Masters CL, Nuttall SD. Crystal structure of the amyloid-p3 fragment provides a model for oligomer formation in Alzheimer’sdisease. J Neurosci 2011; 31(4):1419-1426. Sultana R, Butterfield DA. Oxidatively modified, mitochondria-relevant brain proteins in subjects with Alzheimer disease and mild cognitive impairment. J Bioenerg Biomembr 2009; 41(5): 441-446. Timm T. Structure and regulativ of MARK, a kinase involved in abnormal phosphorylation of Tau protein. BMC Neuroscience 2008; 9. Wan L, Nie G, Zhang J, Luo Y, Zhang P, Zhang Z, Zhao B. -Amyloid peptide increases levels of iron content and oxidative stress in human cell and Caenorhabditis elegans models of Alzheimer disease. Free Radic Biol Med 2011; 50(1):122-129. Yates PA, Sirisriro R, Villemagne VL, Farquharson S, Masters CL, Rowe CC Cerebral microhemorrhage and brain -amyloid in aging and Alzheimer disease. Neurology 2011; 77(1):48-54. Zhu HL, Fernández C, Fan JB, Shewmaker F, Chen J, Minton AP, Liang Y. Quantitative characterization of heparin binding to tau protein. J Biol Chem 2010; 285(6): 3592-3599. Zhu X, Smith MA, Honda K, Aliev G, Moreira PI, Nunomura A, Casadesus G, Harris PLR, Siedlak SL, Perry G. Vascular oxidative stress in Alzheimer disease. J Neurol Sci 2007; 257(1-2): 240–246.
149
