Gymnázium Jana Nerudy
Závěrečná práce studentského projektu
ANTIBIOTIKA
Anh Harazimová Ester Jurečková Markéta Vaňková Martin Domanský Samuel Marinov
2014 Evropský sociální fond Praha a EU – Investujeme do vaší budoucnosti
1
Prohlašujeme, že jsme práci vypracovali samostatně a výhradně s použitím uvedených zdrojů a literatury.
podepsáni: Anh Harazimová
Ester Jurečková
Markéta Vaňková
Martin Domanský
Samuel Marinov
2
OBSAH 1. Úvod .................................................................................................................................................... 5 1.1. Definice antibiotik ............................................................................................................................ 6 1.2 Základní dělení antibiotik .................................................................................................................. 7 1.2.1 Penicilíny .................................................................................................................................... 7 1.2.2 Aminoglykosidy ......................................................................................................................... 7 1.2.3 Streptomycin .............................................................................................................................. 7 1.2.4 Cefalosporiny ............................................................................................................................. 7 1.2.5 Chloramfenikol........................................................................................................................... 8 1.2.6 Makrolidní antibiotika ................................................................................................................ 8 1.2.7 Tetracykliny................................................................................................................................ 8 2.1 Historie antibiotik ............................................................................................................................ 10 2.1.1 Starověké civilizace .................................................................................................................. 10 2.1.2 Zvučná jména z historie antibiotik ............................................................................................... 11 2.1.2.1 Louis Pasteur ......................................................................................................................... 11 2.1.2.2 Paul Ehrlich ........................................................................................................................... 11 2.1.2.3 Gerhard Domagk ................................................................................................................... 11 2.1.2.4 Sir Alexandr Fleming ............................................................................................................ 12 2.1.2.5 Howard Walter Florey a Ernest Boris Chain ......................................................................... 12 3.1 Použití antibiotik ............................................................................................................................. 13 3.1.1 Využití v lékařství .................................................................................................................... 13 3.1.2 Využití v zemědělství ............................................................................................................... 14 3.1.2.1 Rostliny ............................................................................................................................. 14 3.1.2.2 Zvířata ............................................................................................................................... 14 3.2 Nežádoucí účinky ............................................................................................................................ 15 3.2.1 Toxické účinky ......................................................................................................................... 15 3.2.1.1 Přímé toxické účinky ......................................................................................................... 15 3.2.1.2 Poškození velkých orgánových systémů ........................................................................... 15 3.2.2 Alergie .......................................................................................................................................... 16 3.2.3 Biologické účinky......................................................................................................................... 16 4.1 Penicilin ........................................................................................................................................... 17 4.1.1 Charakteristika a mechanismus fungování ............................................................................... 17 4.1.2 Objev a vývoj ........................................................................................................................... 17 4.1.3 Aplikace.................................................................................................................................... 18 4.1.4 Nežádoucí účinky penicilinu .................................................................................................... 18 4.1.5 Rozdělení penicilinu ................................................................................................................. 19 5.1 Rezistence bakterií vůči antibiotikům ............................................................................................. 20
3
5.1.1 Primární rezistence ................................................................................................................... 20 5.1.2 Získaná rezistence .................................................................................................................... 20 5.2 Příčiny rezistence vůči antibiotikům ............................................................................................... 20 5.2.1 Změna průchodnosti buněčných obalů bakterie ....................................................................... 20 5.2.2 Aktivní vypuzování antibiotika ……………………………………………………………. .. 21 5.2.3 Změna zásahového místa.......................................................................................................... 21 5.2.4 Mutace ...................................................................................................................................... 21 5.3 Kdo může za rezistenci bakterií vůči antibiotikům? ....................................................................... 22 5.4 Obnova citlivosti vůči antibiotikům ................................................................................................ 22 6. Závěr.................................................................................................................................................. 23 7. Citace a droje…...………………….…………………………………………………………..........24
4
1. ÚVOD Antibiotika jsou velice rozsáhlé téma. Proto se stěží v naší práci pokusíme popsat a zmínit nejpodstatnější informace, fakta a mýty, ukázat mnohé výhody nad ostatními léčivy a pochopitelně souběžně s tím i velké nevýhody. Naše práce je stručným shrnutím antibiotik jako celosvětově nepostradatelných léčiv a problému s nimi, nahlédneme na ně jak z lékařského, tak z jiných neméně důležitých hledisek. Antibiotics are very large topic. Therefore we will hardly try to describe and mention the most important information, facts and myths, moreover show many advantages in compare with other drugs, and of course side by side with it, inevitable disadvantages. Our work is a brief summary of antibiotics as the worldwide indispensable drugs and the problem with them; we will look at these drugs from the point of view of medicine, as well as of other equally important aspects.
5
1.1 DEFINICE ANTIBIOTIK „V současné době vlastníme velmi účinné léky, s nimiž můžeme léčit téměř všechny infekční nemoci. S přibývající rezistencí proti antibiotikům však stoupá nebezpečí, že tyto cenné léky ztratíme, čímž se připravíme o možnost bojovat proti mnoha infekcím.“ Gro-Harlem Brundtland, WHO Antibiotikum, jsou látky mikrobiálního původu, které v nízkých koncentracích inhibují růst jiných mikroorganismů. Pro lepší vysvětlení to přeformulujeme: Antibiotika jsou substance vylučované bakteriemi a houbami, které jsou cíleně schopné zabíjet bakterie. Mezi hlavními kritérii dělení antibiotik jsou: původ, biologické účinky, biosyntetická dráha, mechanismus účinku a chemická struktura. Původ: a) přirozené b) semi-syntetické c) syntetické Biologický účinek: 1) antivirotická 1) antibakteriální 2) antifungální 3) antiparazitická 4) širokospektrá x úzkospektrá 5) bakteriostatická x baktericidní Bakteriostatická Makrolidy Tetracykliny Chloramfenikol Sulfonamidy Trimetoprim Linkomycin, klindamycin Etambutol Nitrofurantoin
Baktericidní Beta-laktamová antibiotika Peniciliny, Cefalosporiny Monobaktamy, Karbapenemy Aminoglykozidy Bacitracin Isoniazid Metronidazol Polymyxiny Pyrazinamid Chinolony Rifampicin Vankomycin, teikoplanin
Mechanismus účinku: a) Inhibice syntézy buněčné stěny b) Inhibice syntézy bílkovin c) Inhibice syntézy nukleových kyselin d) Narušení cytoplazmatické membrány e) Inhibice kyseliny listové
6
1.2 ZÁKLADNÍ DĚLENÍ ANTIBIOTIK Nejdůležitějšími skupinami antibiotik jsou: Peniciliny Aminoglykosidy Cefalosporiny Chloramfenikol Makrolidní antibiotika Tetracykliny 1.2.1 PENICILINY Řadí se mezi beta-laktamová antibiotika. Jejich jméno je odvozené od plísně Penicillium, na které byla tato látka objevena roku 1928 Sirem Alexandrem Flemingem. Penicilin napadá buněčnou stěnu bakterií. Během růstu bakterie není schopna růstu bez své tělesné schránky, obalu, a ztrácí svoji formu a splaskne. Existují i vedlejší účinky, především jako přecitlivělé reakce. Užívají se při lehkých až středně závažných infekcích, jako jsou zánět mandlí (= tonsilitida), infekce horních a dolních cest dýchacích, ORL zánětech (př. zánět středního ucha), akutní zánět močového měchýře a u spály v počátečním stadiu. 1.2.2 AMINOGLYKOSIDY Jsou to baktericidní antibiotika. Mají pouze úzké spektrum účinnosti: napadají (inhibují) syntézu bílkovin v buňkách. Tím pádem mají silnější účinky než jiná antibiotika. Výhodou aminoglykosidů je jejich nízká cena, post-antibiotický efekt, a že jsou baktericidní. Použití aminoglykosidů se využívá u závažnějších infekcí (septické stavy, infekce CNS, infekce dýchacích cest, infekce močových cest aj.) Mezi základními aminoglykosidními zástupci patří streptomycin, neomycin a kanamycin. Existují novější verze s nižší toxicitou: gentamycin, tobramycin, amikacin a netilmycin. 1.2.3 STREPTOMYCIN Výzkum Selmana Waksmana vyvrcholil roku 1943, kdy izolovali streptomycin, který měl pomoci v boji proti tuberkulóze (TBC). Streptomycin je používán proti TBC dodnes. Bohužel se zjistili jeho vedlejší účinky ku příkladu poškození ledvin nebo sluchu. Nejzávažnějším problém streptomycinu, který ho omezil v používání, se stala rezistencí. Ohromující rychlost, kterou si choroboplodné bakterie dokázali vypěstovat odolnost proti novému antibiotiku, přiměla Waksmana a jeho tým pracovat na a hledat dál. Jejich výsledkem je neomycin, který dodnes běžně používán v antibakteriálních mastech.
1.2.4 CEFALOSPORINY Jejich účinek je baktericidní a inhibují syntézu buněčné stěny. Patří do skupiny betalaktamů společně s peniciliny, monobaktamy a karbapenemy. Tým doktora Floreye z Oxfordu izolovala vzorky plísně, na které byla již předem objevena látka příbuzná antibiotiku Giuseppem Brotzu. Doktor Florey vyčistil vzorek a získal látku nazvanou cefalosporin. Tato látka je v mnohém podobná penicilinu a je cennou náhradou tam, kde vznikla rezistence vůči penicilinu. Cefalosporiny se dělí do čtyř generací podle svých vlastností, jako jsou: antimikrobiální spektrum, odolnost vůči beta-laktamázám, schopnost průniku buněčnou stěnou, farmakokinetické vlastnosti. Cefalosporiny nacházejí svá využití při infekcích dýchacích cest, infekcích ORL oblasti, zánětech kůže nebo při akutních zánětech močových cest.
7
1.2.5 CHLORAMFENIKOL Je známy také pod názvem chloromycetin, má ve svém spektru účinnosti také skupinu bakterií – rickettsie. Tyto bakterie, přenášená zvláště klíšťaty a jiným hmyzem, způsobují smrtelná onemocnění (př. skvrnitý tyfus). Proto byl chloramphenicol nasazen roku 1947 v boji proti skvrnitému tyfu v Bolívii. Výsledky byly překvapivě pozitivní. Nadšení z nově objeveného léku však později zeslábla, když se zjistily jeho vážně vedlejší účinky, ke kterým patří krevní choroby včetně anémie a leukémie. Ve speciálních případech, kdy jiná antibiotika neúčinkují, je nasazen chloramfenikol. V rozvojových zemích kvůli jeho nízké ceně a vyšší dostupnosti je stále používán jako prvotní alternativa. 1.2.6 MAKROLIDOVÁ ANTIBIOTIKA Tato antibiotika podobně jako předchozí inhibuje stavbu bílkovin bakterií. Cílem makrolidů jsou bakteriální „bílkovinné továrny“. Při poruchách se proteiny a enzymy nemohou dále vyvíjet. Hroutí se tak látková výměna bakterií a bakterie umírají. Byla zjištěna jejich propustnost přes placentu do plodu, exkrece do žluče (kde mohou dosáhnout padesáti násobku hodnot nalezených v plazmě). Jejich účinek je nezávislý na koncentraci, v nižší koncentraci je bakteriostatický, ve vyšších baktericidní. Nedoporučuje se podávat pacientům se sníženou funkcí jater, jelikož inhibují i jaterní enzymy. Mezi nejznámější zástupce makrolidů je erythromycin. 1.2.7 TETRACYKLINY Byl uveden na trh roku 1948, měl nízkou toxicitu a širokospektrální využití. Tyto vlastnosti urychlily během dvou let jeho zavedení do klinické praxe po celém světě. Avšak po rozsáhlých výzkumech se objevily jejich vedlejší účinky. Tetracykliny tvoří komplexy s vápníkem v kostech v době růstu, které pak způsobuje nevratné změny zubů a poškození zubní skloviny a také brzdí růst kostí. Je také propustný přes placentu a je velmi toxické pro lidský plod. Proto je zakázáno podávat tetracykliny těhotným ženám a dětem mladším sedmi let.
Tabulka 2
Chronologie objevů antibiotik a jejich zavedení do léčby (1929 – 2000)
8
Tabulka 3, 4
Antibiotika objevená od 40. do 60. let dvacátého století
První generace antibiotik 1942 Vyvinut penicilin 1943 Objev streptomycinu 1945 Objev cefalosporinů 1947 Objev chloramfenikolu 1947 Objev chlortetracyklinu
Druhá generace antibiotik 1960 Vyvinut methicilin 1961 Vyvinut ampicilin 1963 Vyvinut gentamycin 1964 Vyvinuty cefalosporiny
9
2.1
HISTORIE ANTIBIOTIK
Antibiotika ne vždy vypadala tak, jak je známe v dnešních dnech. V průběhu několika staletí měnila svou podobu, od čistě přírodních ingrediencí, které jsou dnes známé hlavně pro své antibakteriální účinky, až po látky víceméně chemického původu. Objevení antibiotik se dá zcela jistě považovat za jeden z největších objevů v lidské historii vůbec. Jen díky těmto látkám už nejsou banální zranění tak nebezpečná, jak tomu ještě donedávna bylo. 2.1.1
STAROVĚKÉ CIVILIZACE
První zmínky o léčbě infekcí a zánětů pochází již z dob vyspělých starověkých civilizací po celém světě. Neuvěřitelný příběh antibiotik začíná již ve staré Číně kolem roku 2500 před naším letopočtem, kdy Číňané pro léčbu lokálních infekcí a zanícených ran používali obklad napuštěný v plesnivém sójovém mléce. Civilizaci Mayů z Mexika ke stejnému účelu sloužila plesnivá kukuřice nebo plesnivý chléb. O pár století později, kolem roku 1550 před naším letopočtem, se ve starém Egyptě objevují zmínky o používání dnes již známých antibakteriálních látkách. Mezi tyto látky počítáme například med, používaný pro léčbu infekcí. Med byl v Egyptě součástí hojivé masti, která kromě složky medu obsahovala sádlo a cupaniny (vlna před předením). Med dokáže z buněk bakterií vysát vodu a také obsahuje enzym inhibic, který dokáže přeměnit glukózu s kyslíkem přeměnit na běžně používaný dezinfekční prostředek, peroxid vodíku. Med taktéž používali staří Řekové a Římané. Mast z medu a vepřového sádla se dokonce používala ještě za druhé světové války v Šanghaji. Med však nebyl jediný. Mezi další, starověkými civilizacemi oblíbené léčebné prostředky patřil i česnek nebo cibule, která byla často nacházena v tělních dutinách mumií. Výzkumy, které proběhly ve 40. letech dvacátého století, prokázaly protizánětlivé, antioxidační a další účinky látky nazvané Alicin, která je obsažena v zelenině z čeledi česnekovitých, kam řadíme právě zmíněný česnek a cibule. S čím si však nedokázaly poradit ani tyto jinak velmi účinné látky, byla otrava krve.
10
2.1.2
ZVUČNÁ JMÉNA Z HISTORIE ANTIBIOTIK
2.1.2.1 LOUIS PASTEUR První krůček k objevení antibiotik udělal již koncem devatenáctého století francouzský biolog a chemik Louis Pasteur. Kromě jeho známých zásluh, mezi které patří například objevení vakcíny proti vzteklině a její první aplikace jak na psech, tak na sobě samém, se zasloužil i o výzkum nebezpečných infekčních chorob a jejich prevenci. V roce 1877 zkoumal Luis Pasteur ovce uhynulé na antrax a při této příležitosti popsal soutěž mezi bacilem antraxu a plísní. Byl prvním člověkem, který dokázal vytvořit vakcínu proti chorobě z původce choroby samotného a vytvořil také pravidla a normy, jak v této oblasti postupovat. Tuto metodu prováděl proti již zmíněnému antraxu, ale také proti slepičí choleře nebo prasečímu moru. 2.1.2.2 PAUL EHRLICH Paul Ehrlich byl německý biolog, chemik, lékař a imunolog, kterému se povedlo nalézt jednu z účinných látek v boji proti infekčním chorobám. Jeho bádání začalo jednoduchou myšlenkou. V této době bylo již známé, že infekce způsobují bakterie, bylo však důležité, umět je rozlišit od bakterií „neškodných“. Nabízelo se řešení, odlišit bakterie barevně. Paul Ehrlich se této problematice velmi pozorně věnoval a vynalezl hned několik druhů barvení bakterií. V roce 1909 se jemu a jeho studentovi podařilo zjistit, že molekula arsfenaminu je málo toxická pro zvířata, na kterých se prováděly pokusy, stejně tak i pro člověka a přitom dokáže účinně zabíjet bakterie syfilidy. Tento přípravek byl pak další rok uveden na trh pod názvem Salvarsan. Lék byl velmi oblíbený mimo jiné i proto, že syfilida byla v té době velmi rozšířenou nemocí. Za objev Salvarsanu obdržel Paul Ehrlich nominaci na Nobelovu cenu, kterou nakonec nezískal. 2.1.2.3 GERHARD DOMAGK Tento německý lékař, chemik a biolog odstartoval svoji úspěšnou kariéru jako vedoucí testování antibakteriálních účinků chemických látek vytvořených chemiky IG Farben. Klíčovou látkou pro úspěch Gerhrda Domagka bylo nově vyvinuté barvivo na vlněnou přízi, které velmi dobře drželo na vlně a nevymývalo se. Toto barvivo s účinnou složkou sulfonamidů bylo pojmenováno jako červený prontosil. Domagk nejprve vyzkoušel tento prostředek na bakteriích a později na myších, které nakazil streptokokovou a stafylokokovou infekcí. U bakterií nemělo barvivo žádný účinek, zato u myší byly výsledky velmi překvapivé. Všechny se uzdravily. Domagk tedy naplánoval testy na lidech. Mezi prvními vyléčenými byla jeho dcera, která byla infikována smrtelným streptokokem. Asi největší zásluhu za popularizaci prontosilu mezi širokou veřejnost mělo uzdravení syna tehdejšího amerického prezidenta Franklina D.Roosvelta. V roce 1939 byl Gerhard Domagk za tento objev nominován na Nobelovu cenu, avšak byl nucen ji odmítnout pod nátlakem nacistického režimu. Cenu obdržel až o několik let později, a to v roce 1947.
11
2.1.2.4.
SIR ALEXANDR FLEMING
Skotský lékař, který se zasloužil o objevení antibiotik tak, jak je známe dnes. Dalo by se říci, že v jeho případě úspěchu dosti napomohla náhoda. Roku 1928 Alexander Fleming prováděl pokus s několika bakteriálními kulturami. Když se vrátil z dovolené, na kterou během experimentu odjel, a chtěl svému asistentovi ukázat několik Petriho misek, všiml si, že některé misky byly kontaminovány plísní. Zajímavé bylo, že v místech zasažených plísní byly bakterie „mrtvé“. Fleming později definoval tuto plíseň jako Penicillinum notatum, odtud název pro nás již známý penicilin. Jak však sám Fleming uvedl v interview pro New York Times, s penicilinem se musí zacházet velmi opatrně kvůli „selekci a pomnožení rezistentních mutantů“. „Největším zlem samovolné terapie je užívání nízkých dávek, jehož následkem se mikroby místo zdolání infekce natrénují na penicilinu vzdorovat, v těle se pak pomnoží, přejdou na další jedince, od nich zase na další, až nakonec u některého vyvolají sepsi nebo pneumonii, již už penicilin nebude schopen vyléčit.“ Pozn.: Sepse je reakce organismu na infekci. Pneumonie je onemocnění známe jako zápal plic.
2.1.2.5
HOWARD WALTER FLOREY A ERNEST BORIS CHAIN
Nebýt australského farmakologa Floreye a britského biochemika Chaina, penicilin by nikdy nebyl doveden k dokonalosti. Po zhruba deseti letech od objevení penicilinu Alexandrem Flemingem tito pánové penicilin izolovali v takovém množství, že se začal hromadně vyrábět a bylo ho dostatek na pomoc nemocným. Za objevení penicilinu a jeho uvedení do praxe v boji proti infekčním chorobám dostali v roce 1945 Alexander Fleming společně s Ernestem Borise Chainem a Howardem Walterem Floreyem Nobelovu cenu.
12
3.1 POUŽITÍ ANTIBIOTIK Antibiotika se uplatňují v mnoha oblastech. Kromě lékařství to je například zemědělství, potravinářství, genové inženýrství nebo mikrobiologie. 3.1.1
VYUŽITÍ V LÉKAŘSTVÍ
Antibiotika se používají k léčbě nemocí a chorob bakteriálního původu, infekčních stavů nebo preventivně tzv. profylaxe (soubor opatření, které mají pacienta chránit před určitou nemocí, viz obr. A). Přičemž rozdíl mezi léčbou a profylaxí spočívá v době podání léčiva. Při léčbě se antibiotikum podává až při infekci. U profylaxe předem, aby se infekci předešlo. Léčíme s nimi nemoci jako je záškrt, zápal plic, syfilis, angína, tuberkulóza aj. Velký problémem je v dnešní době chybné použití antibiotik, či vůbec jejich použití. Jako chybné použití míníme podání nevhodného antibiotika – proti rezistentnímu původci, v příliš vysokých nebo naopak nízkých dávkách nebo podání antibiotika při onemocnění virového původu (rýma, chřipka), tehdy neúčinkují. Je třeba předepsat antivirotika. Pokud pacient nedobere celou přepsanou dávku léků, tak přestože může dojít k pocitu zlepšení jeho zdravotního stavu, patogeny nejsou zcela zničeny a hrozí opětné propuknutí nemoci. Tohle všechno vede k rozvoji antibiotické rezistence patogenů.
Obr. A – Stuart B. Levy.Antibiotický paradox. 1.Praha: Nakladatelství Academia,2007.312 s. ISBN 978-80-2001485-6
13
3.1.2
VYUŽITÍ V ZEMĚDĚLSTVÍ 3.1.2.1
ROSTLINY
Bylo zjištěno, že některá antibiotika (penicilin, tetracyklin, bacitracin mají stimulační účinky na růst rostlin. Další využití je ve fytopatologii (věda zabývající se studiem chorob rostlin) prostřednictvím postřiků (streptomycin – používá se hojně, hlavně když je nutná absorpce, oxytetracyklin – vstřebává se pomaleji, používá se k povrchové aplikaci), k ochraně rostlin před bakteriálními chorobami. Aby se antibiotika dostala do všech částí rostliny, je nutné použít velké množství. Buď vstřikem do kmene, nebo postřikem celé rostliny. 3.1.2.2
ZVÍŘATA
„Většina z osmi miliard zvířat ročně vypěstovaných ve Spojených státech amerických pro lidskou potřebu dostává v krátkém období svého života nějaká antibiotika. Jde o 7,5 miliardy kuřat, kolem 300 milionů krocanů a o jeden milion hovězího dobytka a stejné množství prasat.“ Stuart B. Levy.Antibiotický paradox. 1.Praha: Nakladatelství Academia,2007.148.s./312 s. ISBN 97880-200-1485-6 V zemědělství jsou antibiotika bohužel hojně využívána jako přídavek do krmných směsí hospodářských zvířat, za účelem přírůstku na hmotnosti. Do roku 2006 bylo povoleno v rámci Evropské unie přidávání určitého množství antibiotik do krmných směsí jatečních zvířat, kvůli urychlení jejich výkrmu. To vedlo ke tvorbě a zvyšování rezistence, jelikož se tato antibiotika pomocí potravního řetězce dostala do lidského těla. Od roku 2006 je ovšem jakékoliv používání antibiotik k těmto účelům zakázáno. Zákaz proběhl ve dvou fázích. V první fázi, tj. do konce roku 2005, byla zakázána antibiotika, která se nacházela ve společné skupině s humánními. Ve druhé fázi, tj. od 1. 1. 2006 nelze v České republice ani v jiných státech EU používat žádný antibiotický růstový stimulátor. Obr. B popisuje, jakým způsobem se antibiotika dostanou do lidského těla, pokud budou podávána hospodářským zvířatům. Stuart B. Levy.Antibiotický paradox. 1.Praha: Nakladatelství Academia,2007.312 s. ISBN 978-80-200-1485-6
Přestože byl v EU tento problém uzákoněn, postupy při chovu zvířat se mohou v nečlenských státech EU lišit od těch našich. V potravinách se tedy mohou vyskytnout zbytky léčiv u nás neoprávněných, avšak legálních v zemi původu. Ideálním cílem je naprostá absence zbytků antibiotik v potravinách , které konzumujeme. Jen tak se vyhneme a zabráníme zvyšování rezistence. Nejedná se pouze o drůbeži, hovězí či vepřové maso. Antibiotika se podávají i v rybářství k léčbě vředů na kůži ryb nebo ve včelařství proti včelímu moru, který způsobuje hromadné vymírání včel a zničení včelínů.
14
3.2
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Antibiotika se stala velkým objevem moderní medicíny, díky jejich lehké dostupnosti a hojnému využívání se brzy zjistilo množství vedlejších nežádoucích účinků. Dělí se na: A) Toxické účinky B) Alergie C) Biologické účinky 3.2.1 TOXICKÉ ÚČINKY K jedněm z nejdůležitějších nežádoucích účinků patří nežádoucí účinky toxické, které mohou vzniknout po užití téměř všech antibiotických léků. Přestože patří antimikrobní přípravky k relativně málo toxickým lékům, lze počítat s určitou mírou toxicity u každého antibiotika. Například u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin lze předpokládat výskyt toxických nežádoucích účinků, jelikož bude zvýšená koncentrace séra aplikovaných antibiotik v těle, za předpokladu, že dávka antibiotika nebyla redukována. Riziko je přijatelné u život ohrožujících nemocí, není-li dostupné jiné antibiotikum se srovnatelným účinkem a zárukou vyšší bezpečnosti. Toxické účinky můžeme rozdělit na přímé a poškozující velké orgánové systémy. 3.2.1.1
PŘÍMÉ TOXICKÉ ÚČINKY
Jsou to reakce v místě aplikace přípravku, závislé na velikosti dávky a fyzikálně-chemických vlastnostech léku. Nežádoucím projevem po nitrosvalové (intramuskulární) aplikaci může být bolest v místě vpichu nebo také vznik abscesu - dutina vzniklá zánětem a vyplněná hnisem. Nitrožilní (intravenózní) aplikace může způsobit komplikaci při flebitidě – zánět povrchových žil. Následkem perorální aplikace může být porucha trávení např. nechutenství, nevolnosti, zvracení. K těmto případům lze připojit Hoigné syndrom, který způsobuje po podání některých penicilinů (prokainpenicilin), po nitrožilním nebo nitrosvalovém podání, pocit úzkosti, strachu nebo sluhové či zrakové iluze. Psychické potíže mohou přetrvat i několik měsíců, ale spontánně ustupují. Přesto syndrom Hoigné není kontraindikací opakovaného podání penicilinů. Patří mezi ojedinělé nežádoucí účinky. Dalším nežádoucím projevem je tzv. syndrom červeného muže (red man syndrom), (způsobený vankomycinem). Nápadně připomíná alergickou reakci, o alergii se ovšem nejedná, proto není nutné lék vysadit. Příznaky jsou zčervenání obličeje a trupu, svědění a návaly horka. Většinou k potlačení tohoto syndromu stačí zpomalení infúze. Mezi přímé toxické účinky patří tkáňové poškození – antibiotika se mohou navázat na cytoplazmatickou membránu buněk a narušit její celistvost. Dochází k poruše celé tkáně. 3.2.1.2 POŠKOZENÍ VELKÝCH ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ Hematotoxické reakce – postihují krev, poškození krvetvorby. Lze je definovat jako anémii (chudokrevnost), leukopenii (snížený počet leukocytů (bílých krvinek) v krvi) nebo trombocytopenii (snížené množství trombocytů (krevních destiček) v krvi). Hepatotoxické reakce – postihují játra. Jako příklad můžeme uvést tukovou infiltraci jater. Jako důsledek dlouhodobého podávání vysokých dávek tetracyklinu. Neurotoxické reakce – postihují ledviny. Neurotoxicita je obvykle následek vyšší koncentrace látky v podaném léčivu. Může být způsobená špatnou funkcí ledvin, kdy ledviny nejsou schopny řádně vylučovat nebo vysokým dávkováním léku. Všechny ze zmíněných nežádoucích účinků jsou velmi ojedinělé.
15
3.2.2
ALERGIE
Alergické reakce na podaná antibiotika se projevují mnoha symptomy. Nejčastější z nich jsou exantémy (nežádoucí kožní a slizniční reakce, většinou ve formě vyrážky), kopřivka, edém (otok), eozinifilie (zvýšený počet eozinifilních granulocytů – bílé krvinky, hrají důležitou roli při alergických reakcích, fagocytují komplex alergen-protilátka a při parazitárním onemocnění – vypouští ze sebe látku, která poškozuje parazity), horečka, astma až anafylaktický šok – celková alergická reakce, při které je nezbytné co nejrychleji vyhledat lékařskou pomoc a podat protilátku. Typy alergický reakcí jsou závislé na čase od podání antibiotika. Mohou být okamžité, pozdní nebo i po skončení léčby (911) dní. Nejčastějším alergenem jsou peniciliny. Bohužel neexistuje žádná prevence proti alergii ne léky. Jediná možnost je nepodávat léky zbytečně. A vyhýbat se lékům, na které má pacient alergii nebo při podezření provést test. 3.2.3
BIOLOGICKÉ ÚČINKY
Biologické nežádoucí účinky jsou způsobeny poškozením a narušením přirozené bakteriální mikroflóry. Jelikož zatím neexistují antibiotika, která by zahubila pouze specifické bakterie, dochází k odumírání bakterií, které jsou v těle člověka potřebné, žijící s lidským tělem v symbióze. Tím se naruší mikroflóra sliznic nebo kůže. Typické příznaky jsou dyspepsie (soubor trávicích potíží, dyskomfort – bolest břicha, plynatost, nadýmání, nevolnost, zvracení aj.), průjmy – důsledkem likvidace střevní mikroflóry, jako prevenci lze užívat probiotika (mikroorganismy tělu vlastní), která přirozeně střevní mikroflóru obnovují. Biologické účinky patří k nejobvyklejším vedlejším účinkům antibiotik.
16
4.1
PENICILIN 4.1.1
CHARAKTERISTIKA A MECHANISMUS FUNGOVÁNÍ
Penicilin je antibiotikum, jehož jméno je odvozeno od plísně Penicillium (štětičkovec), u které byla tato účinná látka poprvé identifikována. Peniciliny jsou produkovány mnoha druhy Penicillium spp. Řadí se mezi beta-laktamová antibiotika, zkráceně beta-laktamy, spolu s cefalosporiny, karbapenemy, monobaktamy a penemy. Princip fungování této antibiotikové skupiny je jednoduchý. Svým baktericidním efektem zabrání bakterii tvorbu buněčné stěny, čímž je její působení v hostiteli nadále znemožněno a stává se nefunkční a brzy umírá. Celý tento proces začínají proteiny PBP (penicilin binding proteins), které zasahují v poslední tzv. extracytoplasmatické fázi syntézy buněčné stěny bakterie. Díky své podobné struktuře jako aminokyseliny, které se párují a řetězí dohromady k dosažení silné síťoviny, mohou reagovat s enzymy potřebnými k tvorbě stěny. Tyto enzymy jsou však jimi inhibovány. To naruší tvorbu buněčné stěny a zároveň její celistvost. Nové buňky nejsou schopny stěnu vytvořit a staré nemají kapacitu vzniklé škody opravit. Dochází k autolýze (rozkladu) stěny a konečně práci dokoná intracelulární osmotický tlak způsobující lýzu bakterie, což je její definitivní konec. Je nutno dodat, že naštěstí především pro člověka, jsou peniciliny selektivně toxické, a to na bakterie (nepoškozuje eukaryotní buňky). Protože membrány buněk savců jsou zcela odlišné od buněčných stěn bakterií, peniciliny je nepoškozují a toxicita hrozí jen bakteriím. Z chemického hlediska je penicilin bicyklická sloučenina se vzorcem CH3)2C5H3NSO(COOH)NHCOR. Sloučenina je mírně rozpustná ve vodě, lépe v organických rozpouštědlech. Molekula se skládá ze dvou spojených aminokyselin a uprostřed se nachází nestabilní beta-laktamový kruh. Přesná struktura je však závislá na skupině navázané na molekuly penicilinu. 4.1.2 OBJEV A VÝVOJ Penicilin byl objeven roku 1928 skotským lékařem Alexandrem Flemingem (1881-1955). K této události došlo na Lékařské škole Panny Marie v Londýně, kdy na staré petriho misce se usadila plíseň hubící mikroby okolo sebe (konkrétně stafylokoka, který byl tímto organismem kontaminován). Tato plíseň byla nadále zkoumána a určena jako vřeckovýtrusá houba rodu štětičkovec (Penicillium notatum, též P.chrysogenum). Bylo objeveno, že velmi úspěšně ničí i ostatní mikroby, proto na škole vzrostl o tuto plíseň, hlavně o látku, kterou vylučuje, velký zájem. Tato látka byla posléze nazvána penicilin, avšak dlouhou dobu se ji nikomu nepodařilo izolovat v čisté formě. Na pokusy se tedy před izolací používal vývar této plísně, který reagoval úspěšně i při zředění 1:600, nýbrž ztrácel velmi rychle své schopnosti a pro lékařské podávání byl nepoužitelný. Navíc v této formě bylo nemožné sledovat strukturu látky. Fleming hledal chemika, který by mu s tímto problémem pomohl, avšak neúspěšně. Proto na konci třicátých let jeho zájem o tuto látka klesl. Naštěstí se našel chemik Ernst Boris Chain (1906-1979), který uprchl do Anglie z nacistického Německa a zajímal se o dřívější Flemingův výzkum lysozomů, a biochemik Howard Walter Florey (1898 – 1968). Oba dva hledali ve svém týmu možnosti zabíjení patogenů, a při objevení Flemingových prací se rozhodli penicilin zkoumat a hlavně izolovat. Jejich práce přinesla své ovoce a v roce 1940 se penicilin podařilo izolovat prostřednictvím etheru v kyselém prostředí. Následně ho extrahovali i v krystalické podobě díky nové metodě lyofilizace. Lyofilizace, nebo-li vakuové vymrazování, je metoda sušení vlhkých materiálů. Používá se hlavně ve farmacii k výrobě medikamentů nebo v biotechnologickém průmyslu k výrobě kosmetických přípravků. Postup je založen na sublimaci zmrzlé vody při nízkém tlaku a teplotě. Jeho výhoda spočívá v tom, že při ní nedochází k přímému přechodu vody z kapalného do plynného skupenství, což je v mnohých případech příčina poškození sušeného materiálu. Tato technologie je využívána pro materiál, který nesnese vyšší teploty, jako například bakterie nebo buňky.
17
4.1.3 APLIKACE Po úspěšném testování na laboratorních zvířatech se přešlo k aplikaci na člověka, a to roku 1941. Penicilín oproti jiným známým látkám působil výjimečně, jediný problém byl jeho nedostatek, způsobený nedostatečným ziskem účinné látky. Proto prvnímu pacientovi trpící septikemií (bakteriální infekce v krevním oběhu) v první fázi pomohl a došlo ke zmírnění nemoci (aplikace nitrožilně každé 3 hodiny), avšak po vyčerpání léku po několika dnech začal být stav znovu kritický a vedl ke smrti. Tyto skutečnosti však ukázaly léčebný potenciál, netoxicitu a účinnost penicilínu. Po roce 1941 zbývalo jen nový lék uvést do masové produkce. Začátky však nebyli jednoduché, problémem byla hlavně zuřící válka, která Anglii nedovolovala uvolnit potřebné finance a hospodářské možnosti k jeho výrobě. Navíc do té doby používaný kmen Penicillium notatum neuvolňoval dostatečně uspokojivé množství pro uskutečnění produkce kvůli výnosům. Situace vyřešila až iniciativa Howarda Floreye, který při cestě do USA vešel do kontaktu s tamním farmaceutickými firmami y Merck, Squibb a Pfizer. Dále se výnosy penicilínu zvýšily pomocí kukuřičného výluhu, díky kterému se objevily na další plísňové kultury obsahující penicilin. Tyto kultury se používají dodnes. V září 1942 začala výroba a následně mohl plnit svou funkci a zachraňovat nesčetně životů v průběhu 2. světové války. V roce 1944 už byly penicilinem vybaveny spojenecké armády a na konci války mohlo být antibiotikum dodáváno do osvobozených, válkou zničených zemí. Všichni tři vědci – A.Fleming, H.Florey a E. Chain dostaly roku 1945 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. 4.1.3 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY PENICILÍNU Peniciliny jsou bezpečná léčiva s velmi nízkou toxicitou. Jako všechna léčiva však mohou vyvolat nežádoucí reakce. U penicilínů jsou to hlavně tyto: a) Alergická reakce - Na β-laktamová antibiotika obecně je alergická reakce ze všech léčiv nejčastější, neboť jsou na trhu nejpoužívanější. Nazývají se tak podle přítomnosti chemické struktury β-laktamového kruhu ve své molekule. Patří k nim penicilin a jeho deriváty, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy a inhibitory β-laktamázy. Reakce bývá nejčastěji na samotnou molekulu penicilínu, avšak nejsou výjimečné ani alergie na navázané řetězce. Všechny peniciliny mají schopnost vyvolat reakci zkříženou, ať jsou obsaženy v potravě (v mléce od krav léčených pro mastitidu) nebo v kosmetických přípravcích. U jednoho z deseti tisíc pacientů (0,01,%) může proběhnout život ohrožující reakce - anafylaktický šok. Ten se projevuje svědivostí kůže, otok v hrdle a nízký krevní tlak. Z patofyziologického hlediska je anafylaktický šok způsoben uvolněním mediátorů z určitých typů leukocytů. b) Dyspeptické potíže – nausea (nutkání ke zvracení), průjem, zánět střev (hlavně u širokospektrých penicilinů) c) Hoigného syndrom - akutní stav vznikající někdy po nitrosvalovém podání penicilinu. Projevuje se úzkostí (někdy až strachem ze smrti), vjemy sluchových šelestů, zrakovými iluzemi, změnami v krevním oběhu, někdy i zatemněním vědomí. Přes svůj dramatický nástup samovolně ustupuje. d) Nicolau syndrom - Je vzácný a má podobné příčiny jako Hoigného. Důvodem je pravděpodobně proniknutí suspenze intraarteriálně. Příznaky záleží na typu postiženého orgánu, a obvykle vymizí během 15 - 30 min. Oba syndromy nejsou kontraindikací pro opakované podání prokain penicilinu.
18
e) Neurotoxicita – Zasáhne centrální nervovou soustavu, kde peniciliny hlavně zvyšují dráždivost neuronů a vedou ke křečím kosterního svalstva. Proto se penicilín nesmí podávat intratekálně - do prostoru mezi mozkem nebo míchou a mozkomíšními obaly. f) Hyperkalemie – Znamená zvýšení draslíku v krvi následována křečemi, kómatem nebo zástavou srdeční činnosti. 4.1.4 ROZDĚLENÍ PENICILÍNU Molekula penicilinu se v podstatě skládá z dvou spojených aminokyselin, cysteinu a valinu. Konkrétní struktura se však liší podle skupiny, jež je navěšena na některá místa penicilinové molekuly. Na tomto základě se rozlišuje například penicilin F, G, K, N, O, S, V či X. Dále můžeme rozdělovat na širokospektré či úzkospektré. Všechny peniciliny se užívají převážně proti grampozitivním bakteriím, účinkují např. na streptokoky, mnohé stafylokoky, listerie, bacily,klostridia, aktinomycety. Vykazují však i účinek proti jistým gramnegativním bakteriím, jako jsou neisserie, borrelie, nebo treponemy. Například penicilin G ( benzylpenicilin) je nejvyužívanější typ penicilínu ze všech. Je úzkospektrý, acidolabilní a patří spolu s penicilinem V a prokain penicilinem k přírodním penicilinům. Je lékem první volby v léčbě infekcí způsobených především pneumokoky, streptokoky, meningogoky, gonokoky a stafylokoky neprodukující beta-laktamázu produkované enzymy zodpovědné za rezistenci na beta-laktamová antibiotika (tedy penicilin). Přírodních penicilinů bylo zatím objeveno více než 10.
19
5.1 REZISTENCE BAKTERIÍ VŮČI ANTIBIOTIKŮM Penicilin se začal hromadně používat až koncem II. světové války při léčení zraněných spojeneckých vojáků. Další antibiotika pak již byla objevována jako na běžícím pásu. S možností odolnosti se tenkrát příliš nepočítalo. Dnes je až 40 % klinických kmenů běžné bakterie Staphylococcus aureus odolných vůči penicilinu a jeví se, že stafylokokové infekce se dají léčit pouze vankomycinem. Mycobacterium tuberculosis (původce tuberkulózy) vykazuje vyšší rezistenci vůči antibiotikům a chemoterapeutikům a odhaduje se, že každý desátý případ plicní tuberkulózy je smrtelný. Neisseria gonorrhoeae (původce kapavky, přenášené pohlavním stykem) je rezistentní vůči penicilinu, tetracyklinu, chinolonům a některé kmeny i vůči cefalosporinu. Zvláště vážná je také situace šířících se nemocničních infekcí, které postihují zejména pacienty s nižší účinností imunitního systému. 5.1.1 PRIMÁRNÍ REZISTENCE Je poměrně vzácná vůči určitému antibiotiku je dána druhem bakterie a jeho přirozenými vlastnostmi. Bez jakékoli genetické změny je takový druh bakterie rezistentní prostě proto, že pro dané antibiotikum nenese zásahové místo. Například některé gramnegativní bakterie jsou ve srovnání s grampozitivními podstatně méně citlivé na penicilin, jsou však citlivé vůči antibiotikům jiným. Přirozená vícenásobná rezistence se může vyskytovat u bakterií žijících v prostředí (ve vodě, v půdě), kde již byly účinkům antibiotik vystaveny. Jako příklad volně žijícího patogena s vysokým stupněm přirozené rezistence může sloužit Pseudomonas aeruginosa. Většina kmenů této bakterie byla vůči mnoha antibiotikům rezistentní hned od začátku, v době, kdy se s antibiotiky teprve začínalo. 5.1.2 ZÍSKANÁ REZISTENCE Jako většina rezistencí vzniká jako důsledek mutací nebo různých genetických přenosů. Bakterie, kterou původně antibiotikum zabíjelo, najednou začne být odolná. 5.2 PŘÍČINY REZISTNCE VŮČI ANTIBIOTIKŮM 5.2.1 ZMĚNA PRŮCHODNOSTI BUNĚČNÝCH OBALŮ BAKTERIE Obal bakteriální buňky se skládá z vnější buněčné stěny a vnitřní plazmatické membrány. Tato struktura umožňuje průchod živin a produktů látkové výměny, a přitom účinkuje jako bariéra proti látkám, které bakteriální buňce škodí. Slizová vrstva však většinou není pro antibiotika velkou překážkou. Buněčná stěna grampozitivních bakterií je poměrně silná, ale pro většinu antibiotik průchodná. Buněčná stěna gramnegativních bakterií je tenčí, zato však složitější. Na povrchu buňky jsou molekuly lipopolysacharidu, jejichž hydrofilní konce směřují z buňky ven. Jejich vnitřní (lipofilní) konce se ovlivňují navzájem s mastnými kyselinami fosfolipidické vrstvy vnitřního povrchu. Fosfolipidy a lipopolysacharidy vnější membrány vytvářejí klasickou lipidickou dvojvrstvu, která brání vstupu hydrofobních i hydrofilních antibiotik. Rozdíly ve složení buněčné membrány mezi grampozitivními a gramnegativními bakteriemi jsou odpovědné nejen za rozdíly v přirozené průchodnosti nejrůznějších látek, ale také za rozdíly v přirozené rezistenci vůči antibiotikům.
20
5.2.2 AKTIVNÍ VYPUZOVÁNÍ ANTIBIOTIKA U rezistentních bakterií je rychlá exkrece antibiotika spojena s produkcí membránových bílkovin. To platí např. pro bílkoviny nazývané Tet, které vypuzují antibiotikum z buňky. K tomu typu rezistence náleží rezistence vůči tetracyklinu, některým chinolonům, ale i některým dezinfekčním prostředkům a těžkým kovům. Zdá se, že tento typ rezistence je mnohem častější, než se původně předpokládalo. 5.2.3 ZMĚNA ZÁSAHOVÉHO MÍSTA Antibiotika v buňce způsobí, že se antibiotikum nenaváže. Jako příklad uveďme vazebné bílkoviny pro penicilin. Jsou to bílkoviny buněčných obalů, které vážou penicilin, a jsou tedy zásahovými místy pro β-laktamová antibiotika. Každá bakteriální buňka má těchto bílkovin několik. Vlastně jde o enzymy, které se účastní biosyntézy bakteriální buněčné stěny a buněčného růstu. Některé z nich bakteriální buňka potřebuje pro své přežití. Trochu připomínají již zmíněné βlaktamázy, na rozdíl od nich však vytvářejí s β-laktamovými antibiotiky stálé komplexy a samy při tom přestávají být aktivní. Tato antibiotika zbavují vazebné bílkoviny aktivity a zabraňují tak normálnímu buněčnému růstu a dělení. V důsledku toho je vadná buněčná stěna, což často vede k smrti bakteriální buňky. Změna zásahových struktur odpovídá také za rezistenci bakterií vůči jiným antibiotikům. Sem patří například klinicky velmi významná rezistence původce tuberkulózy vůči streptomycinu. Nejběžnější typ získané rezistence na erytromycin a klindamycin, kterou nacházíme u streptokoků, enterokoků a stafylokoků, je založena na tvorbě enzymů metylujících ribozomální RNA, což snižuje vazbu těchto látek na ribozomy. 5.2.4 MUTACE Může jít o bodové mutace, odstranění části genu (deleci), jeho náhradu (substituci), anebo přidání (adici) jednoho či několika párů bází v deoxyribonukleové kyselině, které mají za následek výměnu jedné nebo více aminokyselin v zásahové peptidové struktuře. Syntetizuje se tak bílkovinný produkt, který má omezenou schopnost vázat antibiotikum. Jako příklad může sloužit rezistence Mycobacterium tuberculosis, původce tuberkulózy, vůči streptomycinu, způsobená mutací, která ovlivňuje specifickou bílkovinu vázající streptomycin. Asi před padesáti lety byla antibiotika zavedena do léčby nemocí způsobených mikroorganizmy a očekávalo se, že jednou provždy skončí nebezpečí infekčních onemocnění. Pro mikrobní populace to měla být katastrofální situace, avšak tehdy ne zcela ještě známá genetická flexibilita mikroorganizmů umožnila jejich přežití. Co se skutečně mikrobním populacím jako celku přihodilo, to se pravděpodobně nikdy nedovíme, protože zatím není možné kultivovat všechny bakteriální druhy a rody, které žijí v určitém prostředí (kultivovat dovedeme jen asi 1 % všech mikroorganizmů). Navíc není takovou zajímavou studii v oboru mikrobní ekologie možné provést proto, že naše prostředí bylo již antibiotiky významně ovlivněno. Rozvoj bakterií rezistentních vůči antibiotikům vede ke krizovým situacím při léčbě infekčních nemocí. Některé nemocnice v Evropě a Severní Americe jsou zaplaveny enterokokálními infekcemi, které jsou rezistentní vůči všem klinicky doporučovaným antibiotikům, proti vícenásobně rezistentním stafylokokům nám zbylo jediné antibiotikum. Podobně se zvýšila rezistence pneumokoků a to všechno vlastně vrací léčbu infekčních onemocnění do předantibiotikálního období. Tato situace se nevyvinula bez předchozích varovných signálů. Odborníci (lékaři i mikrobiologové) na toto nebezpečí upozorňovali již od prvního použití antibiotik, ale nápravná opatření nebyla nikdy přijata. Šíření rezistence vůči antibiotikům dosud pokračuje.
21
5.3 KDO MŮŽE ZA REZISTENCI BAKTERIÍ VŮČI ANTIBIOTIKŮM? Na začátku čtyřicátých let, kdy se sulfonamidy a antibiotika dostaly do klinické praxe, byla většina nemocničních infekcí způsobena pneumokoky, β-hemolytickými streptokoky a kmenyStaphylococcus aureus. Rezistentní kmeny těchto mikroorganizmů v podstatě neexistovaly a většinu lékařů ani nenapadlo, že by se rezistence mohla stát problémem. Objevila se teprve jako důsledek celosvětové exploze užívání antibiotik. Kdykoli byla na trh zavedena nová antibakteriální látka, dříve či později se začaly objevovat rezistentní kmeny (viz příklady v tabulce II). Snad nejdéle zůstal zcela účinný vankomycin (ale ani to již neplatí). Není pochyb o tom, že za vznik rezistence mohou hlavně bakterie samy, neboť jsou neobyčejně geneticky proměnlivé a dokážou vyvinout obranné mechanizmy během velmi krátké doby. Na druhou stranu však antibiotika byla a ještě jsou v klinické praxi často předpisována, ačkoli to není nutné. Platí to zejména o banálních onemocněních respiračního traktu. Statistiky ukazují, že až 70 % terapeutických postupů využívajících antibiotika není nezbytných. Lékaři nejsou vždy o způsobu použití antibiotika dobře poučeni (někdy získávají informace pouze od zástupců farmaceutických společností). Krom toho se dlouhou dobu antibiotika téměř bez kontroly uplatňovala ve výživě hospodářských zvířat, například tetracykliny se používaly k zvýšení užitné váhy dobytka. A nakonec může za vznik rezistence bakterií vůči antibiotikům i pacient sám: jednak tím, že se předepsání antibiotika dožaduje, a také tím, že nedodržuje léčebný postup. Dříve nebo později budou bakterie rezistentní vůči všem běžně používaným antibiotikům. Zatím situace v České republice není tak vážná jako v některých jiných zemích, není proto důvod k panice. Cesty k nápravě nebo alespoň zlepšení současné situace jsou v podstatě dvě: nepoužívat antibiotikum, vůči němuž infekční bakterie začínají být rezistentní, nebo hledat nové látky a nové postupy.
5.4 OBNOVA CITLIVOSTI VŮČI ANTIBIOTIKU Populace bakterií, které jsou vůči určitému antibiotiku rezistentní, se mohou někdy stát opět citlivými, když se antibiotikum přestane užívat. Tato možnost se studovala experimentálně: Při pětidenním použití tetracyklinu je počáteční odolnost bakterií v zažívacím traktu velmi nízká a dosahuje vrcholu po dvou dnech. Když je po pěti dnech léčení tetracyklinem ukončeno, citlivost rezistentních bakterií vůči tetracyklinu se začne pomalu obnovovat. Trvá obvykle 15 dní, než se ustálí počáteční hladina rezistence. Antibiotika velmi účinně selektují nové rezistentní kmeny, ale obrácený proces je obvykle velmi pomalý. Skutečnost, že bakterie nese geny rezistence vůči určitému antibiotiku, je velmi výhodná v případě, že prostředí toto antibiotikum obsahuje. Odolnost vůči antibiotiku však může jít také na úkor jiných vlastností a procesů, které v bakteriální buňce probíhají, a může v jeho nepřítomnosti vést ke snížené konkurenceschopnosti rezistentních bakterií vzhledem k citlivé části populace. Kdyby tomu tak skutečně bylo, stačilo by přestat brát antibiotika po dobu, než se výskyt odolných kmenů sníží na minimum a tak by bylo možno kontrolovat šíření rezistence. V řadě prací bylo skutečně ukázáno, že rezistentní kmeny jsou v nepřítomnosti antibiotika málo schopné konkurovat citlivým kmenům, což ukazuje, že rezistence něco stojí. V nepřítomnosti antibiotika rostou rezistentní kmeny často pomaleji než jejich citliví partneři. Mutační změny, které vedou k rezistenci, většinou porušují některé normální fyziologické procesy v buňce, což může mít pro takovou bakteriální buňku škodlivé důsledky. Při rezistenci kódované na plazmidech musí buňka produkovat další nukleové kyseliny a bílkoviny, a tato syntéza představuje pro buňku energetickou zátěž. Navíc mohou syntetizované produkty narušit buněčnou fyziologii. Odolné bakterie tak mohou být skutečně v prostředí bez antibiotika oproti buňkám citlivým v nevýhodě.
22
ZÁVĚR V naší práci jsme se snažili na tuto problematiku nahlédnout komplexně a antibiotika představit z různých stran. Z lékařského hlediska bylo samozřejmě podstatné zmínit samotný princip jejich fungování, užívání, léčbu, a dále také nežádoucí účinky. Nevynechali jsme ani jejich roztřídění, typy, uplatnění a historii. Pro současnou dobu je však nejdůležitější pro nás všechny vědět, jak s těmito mocnými léčivy zacházet a chovat se k nim, abychom se podle lékařky G. H. Bruntladové sami o tuto možnost boje proti infekcím nepřipravili. Antibiotika jsou léčiva mající velmi vysoký význam v léčení celé populace. Pro svou účinnost a schopnosti jsou jiným léčivem nezastupitelná. I když zlatá éra antibiotik už je za námi a množství užívaných ATB mírně klesá, v České republice se stále ročně předepíše zhruba 70 tun těchto léčiv, to znamená až 15 milionů balení. To v porovnání s počtem obyvatel řadí antibiotika mezi nejpoužívanější léčiva. Ovšem spolu s tímto faktem je potřeba být ještě více obezřetní a zdravotnictví po celém světě by si svou antibiotickou politiku bedlivě hlídat. S vyšším užíváním jde ruku v ruce zvyšování resistence bakteriálních kmenů a následná bezmoc předejít jejich působení. Toto je doopravdy současný problém naší společnosti v této problematice a zdravotníci a farmaceutické společnosti by vůči němu neměli být lhostejní. Se svými rozsáhlými vědomostmi užívanými pro jejich vývoj musíme také projevit i rozum v nakládání s nimi, jinak se ani naše rozvinutá medicína nebude moci měřit s přizpůsobivostí přírody, respektive bakteriálních organismů, a to by znamenalo fatální následky. Dále je ovšem nutno dodat, že antibiotika nezasahují do lidského života jen z prostředí lékařství. Ošetřováním rostlin postřiky s antibiotickými látkami a dále také podáváním je hospodářským zvířatům, se dá říci, že lidský život je s nimi přímo propojen ze všech stran. Rozum v taktice jejich používaní tedy nenáleží jen lékařské veřejnosti, jak se může z počátku zdát, ale zasahuje i do hospodářství a mnoha dalších odvětví. V neposlední řadě má však, troufám si říci, největší vliv jednotlivec, pacient, který s nimi sám nakládá pro své uzdravení. Zodpovědné užívání, uchovávání, a asi nejdůležitější následné řádné dobrání je jen a jen v jeho rukou.
23
CITACE A ZDROJE LANGE-ERNST, Maria E. Antibiotika omyly a pravda. Praha: Fontána, 2005. s. 9 McKENNA, John. Alternativy k antibiotikům. Čestlice: Medica Publishing, 2001. s. 25 LANGE-ERNST, Maria E. Antibiotika omyly a pravda. Praha: Fontána, 2005. s. 42 LEVY, Stuart B. Antibiotický paradox. Praha: Academia, 2007. s. 59 LEVY, Stuart B. Antibiotický paradox. Praha: Academia, 2007. s. 60 McKENNA, John. Alternativy k antibiotikům. Čestlice: Medica Publishing, 2001. s. 27, 28 http://nothingbuthoney.blogspot.cz/2012/12/history-of-honey-3.html http://www.chemgeneration.com/cz/milestones/salvarsan-a-prontosil.html https://cs.wikipedia.org/ http://www.wikiskripta.eu/
24
