A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana Szimpatikus izgatók Szimpatikus bénítók
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana
o A noradrenalint és az adrenalint katecholaminoknak nevezzük, katechol gyűrűt és etilamin oldalláncot tartalmaznak. o Raktározás és kiürülés o Noradrenalin a szimpatikus posztganglionális idegvégződéseken a vezikulumokból kalcium dependens exocitózissal szabadul fel. A noradrenalin felszabadulás bretyliummal és guanethidinnel gátolható.
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana
o Noradrenalin található még a vezikulumokon kívül a citoplazmában, ahonnan indirekt módon szimpatomimetikus aminok (tiramin, amphetamin, ephedrin) hatására kalciumtól függetlenül szabadul fel. o Noradrenalin és kisebb mértékben adrenalin szabadul fel az agy adrenerg idegvégződésein. o A periférián az adrenalin és kisebb mértékben a noradrenalin a fő katecholamin, a mellékvese velőállomány kromaffin sejtjeiből szabadul fel, ahonnan a keringésbe kerül és hormonként funkcionál.
Bioszintézis
prejunctionalis szimpatikus idegvégződés
rate-limiting enzyme α-methyltyrosin Reserpin
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana o A katecholaminok bioszintézise o A prejunctionalis idegvégződésekben, a tirozin a katecholamin szintézist meghatározó tirozin hidroxiláz hatására hidroxilálódik és dihidroxifenilalanin (dopa) keletkezik; a dopa dopa-dekarboxiláz hatására dekarboxilálódik és dopaminná alakul. o A dopamin a vezikulumokba transzportálódik, ez a lépés reserpinnel gátolható, ahol dopamin-βhidroxiláz hatására az oldalláncon hidroxilálódik és noradrenalinná alakul. Az agy számos területén és mellékvese velőállományában a noradrenalin feniletanolamin-N-metiltranszferáz (PNMT) hatására az oldallánc amin csoportján metilálódik és adrenalinná alakul.
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana
o Újrafelvétel és lebomlás o Az idegsejtből kikerült noradrenalin elsősorban aktív transzporttal kerül vissza az idegvégződésbe (uptake 1), ez a folyamat cocainnal és triciklikus antidepresszánsokkal (pl. imipramine) gátolható. A noradrenalin egy második karrier mechanizmussal kerül vissza a tároló vezikulumokba. o A másik aktív transzport rendszer (uptake 2) a gliasejteken és a simaizomsejteken található. o Ezen kívül más egyszerű diffúziós úton is visszakerülhet a szinapszisból.
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana o A noradrenalin és az adrenalin oxidatív deaminálódása a mitokondriumokban monoaminooxidáz (MAO) segítségével történik az idegvégződésekben és az effektor sejtekben, a májban és a bélben. MAO izoenzimek (A és B) ismertek. A dopamint elsősorban a MAO-B metabolizálja. o Az idegsejtek és az effektorsejtek catechol-Ometiltranszferázt (COMT) tartalmaznak, mely a katecholaminokat metabolizálja. Metabolitok, mint a 3-metoxi-4-hidroximandulasav (VMA) meghatározása a szervezet katecholamin metabolizmusáról szolgáltat adatot.
A katecholaminok bioszintézise
2PNMT
- phenylethanolamine-N-methyltransferase
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana o Adrenoceptorok o α-Adrenoceptorok o α1-Receptorok a postjunctionalis effector sejteken találhatók, a vascularis simaizomban, excitátoros hatásúak; o α2-receptorok a prejunctionalis adrenerg idegvégződéseken, valamint a a pancreas bétasejtjein. o α-Adrenoceptorok hatása: vasoconstrictio (α1), mydriasis (α1), a noradrenalin és más neurotranszmitter (Ach) felszabadulásának prejunctionalis gátlása (α2), gastrointestinalis relaxatio (α2), az inzulin felszabadulás gátlása (α2).
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana o Az α-adrenoceptorok megkülönböztethetők a β-adrenoceptoroktól az adrenerg agonistákkal való interakciójuk alapján adrenalin >> isoproterenol
isoproterenol
adrenalin
isoproterenol
adrenalin
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana
o Az α1-receptor (mint a M1 és M3) Gq ↑, foszfolipáz C ↑, IP3 ↑, Ca2+ ↑, protein kináz C ↑ o Az α2-receptor (mint a M2) Gi ↑, adenilát cikláz ↓, cAMP ↓, cAMP-dependens protein kináz ↓
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana o β-Adrenoceptorok o A β-adrenoceptorok, postjunctionalis effector sejteken, β1-receptorok (főleg excitátoros) és β2receptorok (elsődlegesen inhibitoros). o β1-receptorok Contractilitás ↑,ingerületvezetést sebessége ↑, zsírsejtek lipolízise ↑, vese renin szekréciója ↑ o aktiváhatóság: isoproterenol > adrenalin = noradrenalin, antagonista: atenolol.
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana o β2-receptor alegység o A β2-receptorok vasodilatiót és a bél, a bronchusok, az uterus simaizom elemeinek relaxatióját okozzák. o A β2-receptor altípus jellemezhető az adrenerg agonistákkal való interakciói alapján isoproterenol >> adrenalin > noradrenalin.
adrenalin
isoproterenol
noadrenalin adrenalin noradrenalin isoproterenol
A szimpatikus idegrendszer gyógyszertana
o β-receptor aktiváció o Gs ↑, cAMP ↑, cAMP-függő protein kináz ↑ (intracellularis Ca2+ szint változás), ezáltal a sejtek és az egyes szervek aktivitását is megváltoztatja.
epinephrine cardiac muscle Ca2+
L-type Calcium Chanel
smooth muscle
β1
β2
Ca2+ SR
Gs
PKA Ca2+ + Calmodulin
+ MLC
cAMP
-
Troponin C Pi
contraction
MLCK MLCP relaxation cGMP NO (endothelial origin – M3 receptor - ACh)
VI. Sympathomimeticus szerek o Hatás és kémiai szerkezet o Ezek a szerek egyrészt direkt vagy indirekt módon aktiválják a postjunctionalis és a prejunctionalis adrenoceptorokat és utánozzák az endogén katecholaminok az adrenalin és a noradrenalin hatását. A hatások az aktivált receptorok típusa és elhelyezkedése alapján megjósolhatók mivel nem lépnek át a vér-agy gáton és nem jutnak el a CNS-be.
Sympathomimetica
o Indirekt módon ható szerek vagy az idegvégződéseken növelik a raktározott katecholaminok felszabadulását vagy a felszabadult katecholaminok visszavételét gátolják. o A sympathomimeticus szerek a β-feniletilaminból származtathatók. Az oldallánc vagy a katechol mag kémiai módosítása alapvetően megváltoztatja a szelektivitást és a belső aktivitást az α- és β-receptorokon, természetüket és a metabolizmust.
Sympathomimetica o Gyógyszertani hatás o Cardiovascularis rendszer o β1-Receptor agonisták növelik a számát (pozitív chronotrop hatás) és az erejét (pozitív inotrop hatás) a szívizom összehúzódásainak és fokozzák az AV csomón keresztül a vezetőképességet (pozitív dromotrop hatás), ami csökkenti a refraktoros periódust. o β2-Receptor agonisták relaxációt okoznak a vascularis simaizmokban, ami a szívösszehúzódások reflexes növekedését vonja maga után.
Sympathomimetica o α1-Receptor agonisták a simaizmok konstrikcióját okozzák és növelik a vérerek ellenállását (a bőrben és a splanchnicus szervekben), evvel fokozzák a perifériás ellenállást és nehezítik a vénás visszajutást. Élettani vérnyomás esetén (alacsony vérnyomás esetén kisebb a hatás), az emelkedett vérnyomás a baroreceptorok izgatásával reflexes vagus túlsújt okoz, ami csökkenti a szív működését (reflexes tachicardia), ez nem jár mindig a szívteljesítmény megváltozásával. o α2-Receptor agonisták csökkentik a vérnyomást prejunctionalisan hatva a CNS-en keresztül, gátolva a sympathicus hatás kialakulását.
Sympathomimetica
o Szem o α-Receptor agonisták az iris radialis izmának konstrikcióját okozzák és ezzel a pupillát tágítják (mydriasis). Ezek a szerek növelik a csarnokvíz elfolyását. o β-Receptor antagonisták csökkentik a csarnokvíz termelődését. o Légzőszerv (hatások): a β2-receptor agonisták relaxációt okoznak a bronchialis simaizmokban és csökkentik az ellenállást.
Sympathomimetica
o Gastrointestinalis traktus o α-Receptor és β-receptor agonisták relaxálják a gastrointestinalis simaizmokat. Az α-receptor agonisták csökkentik az ACh és egyéb transzmitterek felszabadulását prejunctionalis hatásuk miatt; a βreceptorok közvetlenül a simaizmokon találhatók. o α1-Receptor agonisták a gastrointestinalis sphincterek kontrakcióját okozzák.
Sympathomimetica o Metabolikus és endokrin hatás o β-Receptor agonisták fokozzák a máj és a vázizomzat glikogenolízisét és fokozzák a zsírsejtekben a lipolízist (β3). o β-Receptor agonisták fokozzák, és α2-receptor agonisták csökkentik az inzulin szekréciót. o Húgy- és nemiszervek, β2-receptor agonisták a hólyag és az uterus simaizom elemeinek relaxációját, α-Receptor agonisták a hólyag konstrikcióját (α1) okozzák.
Sympathomimetica o Specifikus sympathomimeticus szerek eltérnek hatástartamukban, a kezelés módjában és a szervekre gyakorolt hatásukban, amit az egyes szervek adrenoceptor altípusai határoznak meg. o Adrenalin és noradrenalin o Az adrenalin és a noradrenalin a GI-ból gyengén szívódik fel és nem éri el a CNS-t érezhető mértékben. Az adrenalin abszorpció subcutan lassú a lokális vasoconstrictio miatt. Az adrenalint és a noradrenalint leggyakrabban IV alkalmazzák (óvatosan, elkerülve a szív arrhythmiát vagy a lokális szöveti nekrózis kialakulását).
Sympathomimetica o Ezek a szerek nagymértékben a májban enzimek hatására metabolizálódnak. Katechol-O-metil transzferáz (COMT) a katechol meta-hidroxil csoportját metilezi és a monoaminooxidáz (MAO) eltávolítja az amin csoportot az oldalláncról. A metabolitok a vesén keresztül ürülnek ki. o Adrenalin o Az adrenalin egyaránt aktiválja a β1-, β2-, és az αadrenoceptorokat.
Sympathomimetica o Adrenalin kezelés fokozza a szív systolés nyomását a positiv inotrop és chronotrop hatás következtében (β1-receptor aktiválás), általánosan csökkenti a teljes perifériális ellenállást és a diastolés nyomást a vázizomzat vasodilatioja következtében (β2-receptor aktiválás) ami felülmúlja a más szervekben (vesében, bőrben) kialakuló vasoconstrictio hatását (α-receptor aktiválás). Az átlagos arteriális nyomás enyhén növekedhet, csökkenhet, vagy változatlan maradhat a systolés és a diastolés nyomás egyensúlyától függően.
Sympathomimetica o Nagyobb dózisban, az adrenalin vasoconstrictiot okoz a vázizomzatban (α-receptor aktiválás). o Az adrenalin fokozza a véráramlást a coronariákban a szív fokozott telítődése miatt; ez anginás rohamot válthat ki coronaria elégtelenségben. o Az adrenalin fokozza a csarnokvíz eltávozását (α-receptor aktiválás) és csökkenti nyíltzugú glaukóma esetén a szem belső nyomását. A pupillát tágítja (mydriasis) az iris radialis izmának kontrakciójával (α-receptor aktiváció). o Az adrenalin relaxálja a bronchialis simaizmokat (β2-receptor aktiválás).
Sympathomimetica o Noradrenalin o A noradrenalin aktiválja β1-receptorokat (hasonló mértékben, mint az adrenalin) és az α-receptorokat (kevésbé mint az adrenalin). A β2-receptorokra hatása elenyésző. o A noradrenalin fokozza a teljes peripheriás ellenállást és a diastoles vérnyomást erőteljesebben, mint az adrenalin, mivel a β2receptor aktiválás hiányában nem alakul ki vasodilatatio a vázizomzat ereiben. o A noradrenalin fokozza a systoles vérnyomást és az átlagos arterialis nyomást. o Direkt stimuláló hatása van a szívfrekvenciára, amit azonban a baroreceptor-reflex által mediált vagus bradicardia elfed. o A noradrenalin terápiás célra ritkán használt.
Sympathomimetica o Dopamin o A dopamin aktiválja a peripheralis β1adrenoceptorokat és fokozza a szív frekvenciát, valamint a kontraktilitást. o A dopamin aktiválja a prejunctionalis és a postjunctionalis dopamin D1-receptorokat a vesében, a coronariákban, és a splanchnicus erekben, evvel csökkenti az arteriális ellenállást és fokozza a vérkeringést. Prejunctionalisan a dopamin gátolja a noradrenalin kiürülést. o Alacsony dózisban, a dopamin pozitíve inotrop hatású és fokozza a systolés nyomást, azonban a diastolés nyomást és az átlagos vérnyomást jelentősen nem befolyásolja. o Nagyobb dózisban, a dopamin aktiválja az αreceptorokat és vasoconstrictiot okoz, ami reflexesen csökkenti a szívfrekvenciát.
Sympathomimetica o β-Adrenoceptor agonisták o Dobutamin o A dobutamin szintetikus katecholamin, a dopaminból vezethető le. o A dobutamin szelektív hatású a β1-receptorokra és nincs hatása a dopamin receptorokra. o Fokozza szívteljesítményt korlátozott mértékű vasodilatatio és reflexes tachycardia mellett. o Dobutamin csak IV infúzióban adható, mivel rövid felezési idejű.
Sympathomimetica
o Terbutalin (albuterol, metaproterenol, levalbuterol, salmeterol és formoterol) o Szelektív β2-receptor agonisták, melyek relaxálják a bronchialis simaizom elemeket, kevesebb szívhatással és hosszabb hatásidővel rendelkeznek, mint az adrenalin. o Szelektivitásukat elvesztik magasabb koncentrációban.
Sympathomimetica o Isoproterenol o Isoproterenol aktiválja a β-receptorokat, aktivitása elenyésző az α-receptorokra. o Isoproterenol relaxálja a bronchialis simaizmokat. o Ez a szer növeli a szív frekvenciáját és a kontraktilitást, valamint vasodilatiot okoz a vázizmokban csökkentve a teljes peripheralis rezisztenciát és növelve a diastilés vérnyomást. o Ritkán használt a szelektív β2-adrenoceptor agonista hatása miatt.
Sympathomimetica Blood pressure Femoral blood flow Renal blood flow Peripherial vascular resistance Myocardial concractile force Heart rate Cardiac output
IV injection of epinephrine (EPI) elicits a prompt increase in blood pressure and pulse pressure. The increase in blood pressure is caused mainly by effects on vascular smooth muscle alpha-1 receptors. There is also a positive inotropic effect on the heart mediated by beta-1 receptors. However, the positive chronotropic effect of epinephrine on the heart was completely masked by reflex bradycardia. This is triggered by the increase in blood pressure and is mediated mainly by increased firing of the vagus (releasing acetylcholine [ACh] in supraventricular parts of the heart, including the sino-atrial [SA] node). While heart rate decreased, it also became a little irregular. This is typical when EPI is pushing the SA node 'accelerator', and the ACh from the vagus nerve is pushing the SA node 'brakes'. Also note that diastolic pressure did not increase very much in response to EPI. This is partly because of the reflex bradycardia that provides greater time for diastolic 'runoff' of blood. Also, there is an underlying vasodilation in some vascular beds mediated by beta-2 receptors. When a rapid bolus of epinephrine is injected IV, a pressor response is typical as shown here. This is different from the classical response seen upon slow IV infusion of catecholamines in humans.
When epinephrine is injected after atropine, reflex bradycardia is missing and epinephrine exerts its expected positive chronotropic effect on the heart. The pressor response remains and is somewhat greater, particularly in the diastolic pressure (less time for diastolic 'runoff' at higher heart rates).
EPI is an agonist of both alpha and beta adrenergic receptors. Following administration of phenoxybenzamine (POB) (atropine already present), the alpha receptors are blocked. In such a condition the injection of EPI results in a depressor response. This is mediated by the beta-2 receptors located in some vascular beds. In the absence of POB this vasodilation is present, but the alpha receptor mediated vasoconstriction is so prominent that the beta-receptor mediated vasodilation is masked. Thus, when injected in a bolus EPI normally causes a pressor response, but in an animal whose alpha receptors are blocked EPI causes a depressor response. This change in the qualitative nature of the blood pressure response to EPI is known as 'epinephrine reversal'. In the presence of atropine + POB, EPI also causes a prominent increase in heart rate. Some of this is due to a reflex tachycardia elicited by the depressor response of blood pressure. Some of this tachycardia is also due to EPI activation of beta-1 receptors in the SA node of the heart.
One of the most spectacular successes in pharmacology has been the ability to distinguish between different kinds of closely related receptors. This tracing shows the response to EPI following atropine + POB + practolol. Practolol is a selective antagonist of beta-1 receptors. Thus, it prevents the effects of catecholamines on the heart but not on the vasculature. Injection of EPI in this condition thus results in a depressor response, but almost no tachycardia. Both the direct and reflex components of the tachycardia caused by EPI are blocked.
It is important to understand that in anesthetized, but otherwise untreated animals (dogs), autonomic reflexes respond to changes in blood pressure. The reflexes can significantly alter responses to injected drugs, as will be demonstrated.
Sympathomimetica o α-Adrenoceptor agonisták o Phenylephrin (methoxamine, metaraminol, midodrin) o Elsősorban direkt módon az α1-receptorokat stimulálják, ezzel vasoconstrictiot okoznak, fokozzák a teljes peripheralis rezisztenciát és növelik a systolés és diastolés nyomást. Metaraminol indirekt módon is hat; a sympathicus idegvégződéseken felvételre kerül és kiürülve hamis neurotransmitterként működik. o Mivel a COMT hatására nem metabolizálódnak, bár kevésbé potenciálisak, mégis hosszabb hatásúak mint a katecholaminok. o Midodrin prodrug, hidrolizálva α1-adrenoceptor agonistává desglimidodrinné alakul.
Sympathomimetica o Xylometazolin és oxymetazolin o Szelektív hatásúak az α-receptorokon. o Magas dózisban clonidin- szerű hatást okoznak, mivel hatnak a CNS-re. o Clonidin, methyldopa (xylazin, medetomidin) o Direkt módon, vagy indirekt módon aktiválják prejunctionalisan és tartós adagolás során feltehetően postjunctionalisan elhelyezkedő α2-receptorokat a medulla vasomotor központjában csökkentve a sympathicus tónust. o Csökkentik a vérnyomást, csökkentve a teljes peripheralis ellenállást és tartósan alkalmazva csökkenti a szívteljesítményt és szívfrekvenciát. o Methyldopa prodrug, aktív α-metilnorepinefrinné metabolizálódik (és α-metildopaminná) az idegvégződéseken.
Sympathomimetica o Egyéb adrenoceptor agonisták o Ephedrin indirekt módon fokozza a noradrenalin leadást az idegvégződéseken és számos direkt hatása is van az adrenoceptorokra. o Az ephedrin hasonló hatású, mint az adrenalin, azonban hatáserőssége kisebb, hatását viszont hosszabb ideig kifejti mivel rezisztens a COMT és MAO metabolizmussal szemben. o Per os hatásos szemben a katecholaminokkal, átjut az agyba és stimulálja a CNS-t. o Pseudoephedrin, az ephedrin izomerje, nasalis decongestánsok összetevője. o Huzamosabb használat tachyphylaxishoz (tolerancia kialakulása) vezet a peripheralis hatások kíséretében.
Sympathomimetica
o Amphetamin Hasonló hatásokat okoz mint az ephedrin, indirekt és direkt módon. o Felszívódása jó, és belép a CNS-be és azt jelentősen stimulálja.
Sympathomimetica
o Terápiás használat o Cardiovascularis rendszer o Phenylephrin, methoxamin, és norepinephrin valamint más direkt-hatású α-receptor sympathomimeticus szerek használatosak hypotensiv szükségállapotban.
Sympathomimetica o A sympathomimeticus szerek a shock legtöbb formájában nem használhatók. További vasoconstrictio veszélyes lenne. o Alacsony és közepes dózisban a dobutamin vagy dopamin használható cardiogen vagy szeptikus shockban mivel növelik a szívteljesítményt minimális vasoconstrictiót okozva a perifériás erekben. o Epinephrin használatos hypotensioban és angioedemaban, anaphylacticus shockban. o Dobutamin használható congestiv cardiomiopathia kezelésére. o Isoproterenol vagy adrenalin használható végveszélyben szívmegálláskor mivel növeli a kamra összehúzódását és fokozza a AV ingerületvezetést.
Sympathomimetica o Adrenalin általánosan használt lokális anestheticumokkal kombinálva (1:200 000) infiltrációnál mivel csökkenti a véráramlást. Az αreceptor agonista hatás lokális vasoconstrictiot okoz, ami prolongálja a lokális anestheticumok hatását és lehetővé teszi a kisebb mennyiségű használatukat csökkentve a toxicitás veszélyét. Phenylephrin és noradrenalin szintén használható ilyen célra. o Adrenalin spinalis anesthesia esetén fenntartja a vérnyomást, mint a phenylephrin, és topicalisan csökkenti a superficialis vérzéseket.
Sympathomimetica o Légzőszerv o Phenylephrin és más rövid- és hosszú hatású αadrenoceptor agonisták, beleértve az oxymetazolint, xylometazolint, ephedrint és pseudoephedrint szénanáthában, rhinitis tüneti kezelésére használhatók. Hosszú távú használatuk ischemia kialakulásához és rebound hyperemiahoz vezet, krónikus rhinitis és vértolulás alakul ki. Metaproterenol, terbutaline, albuterol, és más β2-adrenoceptor agonisták asthma kezelésére használhatók. Adrenalin acut bronchospasmus kezelésére vehető igénybe. o Adrenalin subcutan használható a bronchospasmus, congestio, angioedema és cardiovascularis collapsus anaphylaxiában.
Sympathomimetica o Szem o Phenylephrin megkönnyíti a retina vizsgálatát mydriaticus hatása miatt. Használható a conjunctiva kisebb allergiás hyperemiájában. o α2-Receptor agonisták (apraclonidine és brimonidine) melyek csökkentik az intraocularis nyomást és fokozzák a csarnokvíz elfolyását (adrenalin és dipivefrin ritkán használt) kiszorítják a β-adrenoceptor blokkolók és a prosztaglandin analógok a krónikus nyílt zugú glaukóma kezelésében.
Sympathomimetica
Horner szindróma
o CNS o Amphetamin és analógjai nem használatosak az álatorvoslásban. o Hydroxyamphetamin és phenylephrin Horner szindróma diagnosztizálásában használt. o Xylazin, detomidin, medetomidin, (dexmedetomidin), szelektív centrálisan ható α2-adrenoceptor agonisták sedativ hatásúak.
Sympathomimetica
o Mellékhatások és toxicitás o A sympathomimeticus szerek mellékhatásai kapcsolatosak farmakológiai hatásukkal. o Adrenalin és noradrenalin vagy más presszor amin túladagolás esetén hypertensio, lehetségesen cerebralis vérzés, pulmonaris ödéma, és cardialis aritmia alakul ki. Enyhébb tünetek: (fejfájás, szédülés) és tremor. A megnövekedett cardialis terhelés anginát vagy myocardialis infarctust eredményez coronaria elégtelenség esetén.
Sympathomimetica o Phenylephrin nem használható zártzugú glaukóma kezelésére iridectomia előtt, mivel növelheti az intraocularis nyomást. o Az amphetamin és az amphetamin származékok elvonási tüneteket okoznak. o Interakciók o Tricyclicus antidepressansok gátolják a katecholamin visszavételt és fokozhatják az adrenalin és noradrenalin hatását. o Számos halogénezett anestheticus szer és a digitalis érzékenyítheti a szívet a β-receptor stimulans hatással szemben, ezzel ventricularis arrhythmiat váltva ki.
Sympatholytica VII. Adrenerg Receptor Antagonisták Az α- vagy β-adrenoceptorokon megelőzik vagy visszafordítják az endogén noradrenalin és adrenalin, illetve a sympathomimeticus szerek hatását. o α-Adrenoceptor antagonisták o Gyógyszertani hatások o Az α-adrenoceptor antagonisták gyógyszertani hatásai főleg cardiovascularisak beleértve a kisebb periferialis vascukaris ellenállást és az alacsonyabb vérnyomást. Az α-receptor agonisták presszor hatásának kialakulását megakadályozzák.
Sympatholytica o α-Adrenoceptor antagonisták a sympathomimeticus szerek pressor hatását visszafordítják mind az α- és βadrenoceptor agonisták esetében depresszor válaszra; amit adrenalin visszafordításnak (epinephrine reversal) hívnak. o Specifikus szerek o Phentolamin intravénásan használható, rövid hatású kompetitív antagonista mind az α1- és α2receptorokon. Csökkenti a peripheralis ellenállást és a vérnyomást. Tolazolin, a phentolaminhoz hasonló hatású, ritkábban használt szer.
Sympatholytica o Prazosin o Prazosin az α1-receptoron szelektíven ható kompetitív antagonisták prototípusa. o Prazosin csökkenti a peripheralis ellenállást és a vérnyomást. o Per os alkalmazható. Prazosin hatása lassan alakul ki, viszont hatása tartós. A májban fokozottan metabolizálódik (50% „first pass” metabolizmus).
Sympatholytica o Labetalol o Labetalol kompetitív antagonista (parciális agonista) relatív szelektivitással az α1-receptorokon és gátolva a β-receptorokat. o Labetalol csökkenti a szívfrekvenciát és a myocardialis kontraktilitást, csökkenti a teljes peripheralis ellenállást és csökkenti a vérnyomást. o Alkalmazható per os vagy intravénásan (extenzív „first-pass” metabolizmus). o Phenoxybenzamin oPhenoxybenzamin nem kompetitív, irreverzibilis α1receptor antagonista. o Phenoxybenzamine kovalensen kötődik ezért hosszú hatású gátlást okoz (15–50 óra).
Sympatholytica o Terápiás használat o Áttekintés o α1-Adrenoceptor antagonisták leggyakrabban hypertensio és prostata hypertrophiát követő húgyszervi obstructio esetén használatosak. o α2-Adrenoceptor antagonisták szerepe az α2adrenoceptor agonisták (xylazin, detomidin) hatásának felfüggesztése. o Pheochromocytoma o Pheochromocytoma a mellékvesevelő tumoros megbetegedése, a katecholamin fokozott szekréciójával jár. Tünetek: hypertensio, tachycardia Atipamezol és arrhythmia. Atipamezole competitively inhibits alpha2-adrenergic receptors, thereby acting as a reversal agent for alpha2-adrenergic agonists (e.g., medetomidine). Net pharmacologic effects are to reduce sedation, decrease blood pressure, increase heart and respiratory rates, and re-duce the analgesic effects of alpha2-adrenergic agonists.
Sympatholytica o Phentolamin és phenoxybenzamin használható a pheochromocytoma kezelésére a sebészeti beavatkozást megelőző állapotban; használható hosszú távú kezelésre is az inoperabilis tumoroknál. o β-Receptor antagonisták gyakran használtak a a túlzott katecholamin hatás megelőzésére az αreceptor blokád kialakítása után. o Adrenoceptor antagonisták, különösen a labetalol használható pheochromocytoma vagy sympathomimeticus agonisták túladagolását követően hirtelen fellépő αreceptor stimuláció esetén hypertensiv krízis felfüggesztésére.
Sympatholytica o Prazosin és labetalol használható esszenciális hypertensioban. o α1-Adrenoceptor antagonisták, mint a prazosin, terazosin és doxazosin használható benignus prostata hypertrophia (BPH) esetén a húgyúti obstruction mérséklésére. Tamsulosin nagyobb hatásfokú lehet, mivel szelektív az α1A-receptorokra. o Az α-adrenoceptor antagonisták (pl. phentolamin) peripheralis vasospasmus esetén használhatók (Raynaud szindróma papaverinnel kombinálva).
Sympatholytica o Mellékhatások o Phentolamin mellékhatásai: hypotensio, reflex estachycardia, arrhythmia, angina és diarrhea. Óvatos használata igényelt gyomorfekély coronaria betegség esetén. o Prazosin, terazosin és doxazosin bevezető kezelése során hypotensio és bradycardia alakul ki; értékelhető tachycardia nem alakul ki. o Labetalol: hypotensio éa GI zavarok. Bradycardia alakul ki túladagolás esetén. A labetalol összességében kevesebb mellékhatást okoz a bronchusoknál és cardiovascularis rendszerben, mint a szelektív βreceptor antagonisták.
Sympatholytica o β-Adrenoreceptor antagonisták o Gyógyszertani hatások o Cardiovascularis rendszer o β-Adrenoreceptor antagonisták csökkentik a vérnyomást, feltehetően azért mivel a szívre kombinált hatást fejtenek ki a renin–angiotensin rendszerrel és a CNS-sel. o Csökkentik sympatheticusan stimulált szívfrekvencia növekedést, contractilitást valamint a szívteljesítményt. o β-Adrenoreceptor antagonists meghosszabbítják az AV vezetési időt. o Alapvetően növelik a peripheralis ellenállást. Azonban, hosszan tartó kezelés során hypertensio esetén csökken a peripheralis ellenállás. o β-Adrenoreceptor antagonisták csökkentik a renin leadást.
Sympatholytica o Specifikus szerek o Áttekintés o Propranolol a β-adrenoreceptor antagonisták protitípusa. o Antihypertensive hatású, mely lassan alakul ki (a mechanizmus nem ismert). o β-Adrenoreceptor antagonisták per os alkalmazás során jól felszívódnak. Beleértve a propranololt, alacsony a hasznosulásuk (<50%) az extenzív „firstpass” metabolizmus miatt; a kezelések hatása a betegeknél nagyfokú eltérést mutat, különösen a metoprololnál. o Az esmolol (10 min) a nadolol és a betaxolol (15– 25 h) kivételével, a legtöbb felezési ideje (t1/2) 3–12 óra.
Sympatholytica
o Propranolol o Propranolol kompetitíve antagonista a β1- és β2receptorokon. o Propranolol a hypertensio hosszú távú kezelésére alkalmas, azonban hypertensiv krízisben nem használható. o Vészhelyzetben supraventricularis és ventricularis arrhythmia kezelésére intravénásan használható. o Propranolol 90%-a a plazma fehérjékhez kötődik. o Metabolizmusa a májban történik, ezért májbetegségnél hatása elnyúlik.
oMetoprolol, betaxolol, atenolol o These drugs are somewhat selective β1-receptor antagonists that may offer some advantage over nonselective β-adrenoceptor antagonists to treat cardiovascular disease in asthmatic patients, although cautious use is still warranted. oAtenolol is eliminated primarily by the kidney and undergoes little hepatic metabolism; it has little local anesthetic activity; it enters the CNS poorly. oAcebutolol has partial agonist activity. oBetaxolol is used topically for chronic open-angle glaucoma. oEsmolol is ultrashort acting (t1/2 = 10 min) because of extensive plasma hydrolysis by esterases; it is administered by IV infusion. oMetoprolol is also available in sustained-release preparation.
Sympatholytica
o Labetalol, Carvedilol o Labetalol részleges agonista, blokkolja a βreceptorokat és az α1-receptorokat (3:1 től 7:1 arányban). Carvedilol szintén kevert aktivitású egyenlő hatással a β-receptorokon és az α1receptorokon. o Labetalol csökkenti a szívfrekvenciát és a myocardialis kontraktilitást, csökkenti totális peripherialis rezisztenciát és csökkenti a vérnyomást. o Alkalmazhatók per os vagy intravénásan, jelentős a „first-pass” metabolizmus.
Sympatholytica
o Timolol, nadolol és sotalol o Nem szelektív β-receptor antagonisták. o Timolol kiváló hatással rendelkezik glaukóma topikális kezelésében. Mint a propranololnak nincs lokális anestheticus aktivitásuk. o Sotalol ezenkívül elnyújtja a szív akciós potenciált és arrhythmia kezelésére használják. o Pindolol, penbutolol nem szelektív antagonisták részleges β2-receptor agonista hatással. o Carteolol is used topically to treat open-angle glaucoma. Változatlanul ürül ki.
Sympatholytica o Terápiás használat o Cardiovascularis rendszer o β-Adrenoreceptor antagonisták hypertensio kezelésére, gyakran diureticumokkal vagy vasodilatatorokkal kombinálva használhatók. o Csökkentik a myocardialis infarctus előfordulását. o Profilaktikus céllal supraventricularis és ventricularis arrhythmia kezelésére alkalmasak. o β-Adrenoreceptor antagonisták az angina pectoris profilaxisában segítséget nyújtanak. Hosszú távú használatuk fokozhatja az akut myocardialis infarctus túlélését. o Propranolol enyhíti az anginát, szívdobogást, a légzési nehézséget és légzéskihagyást obstruktív cardiomyopathiában. Ez a hatás a ventricularis ejectio lassulásával és a kiáramlási ellenállás csökkenésével magyarázható.
Sympatholytica o Szem o Topicalisan használható a timolol, betaxolol, csökkentik az intraocularis nyomást glaukóma esetén. o Topicalis applicatio esetén elegendő timolol szívódhat fel ahhoz, hogy fokozza a légzőrendszer rezisztenciáját a szívfrekvenciát és a contractilitást.
Sympatholytica
o Egyéb használat o Propranolol a hyperthyroidismus esetén a sympatheticus fokozott aktivitás klinikai tüneteinek kontrollálására használható, a mechanizmus nem ismert, lehetséges thyroxin triiodothyroninná történő konverzió gátlása. o Propranolol és más szerek előnyösek a migrénes fejfájás kialakulásának megelőzésében nem ismert mechanizmuson keresztül hatva. o Propranolol enyhíti az akut a pániktünetek kialakulását gátolva a sympathicus idegrendszer fokozott aktivitásának kialakulását.
Sympatholytica o Mellékhatások és kontraindikációk o Minden szer o β-Adrenoreceptor antagonistákat fokozott óvatossággal kell alkalmazni preexisztáló veszélyeztetett szívfunkcióban mivel meggyorsíthatják a szívhibák kialakulását vagy a szívmegállás kialakulását. o Használatuk növelheti az inzulin hatást diabetes esetén és elfedheti a hypoglikemia során kialakuló tachicardiát. o β-Adrenoreceptor antagonisták elfedhetik a hyperthyroidismus során kialakuló tüneteket. o Hirtelen abbahagyásuk adrenoceptor “szuperszenzitivitást” okoz ami fokozza az angina és arrhythmia kialakulásának veszélyét. Fokozatos abbahagyás ajánlott.
Sympatholytica o Nem szelektív adrenoceptor antagonisták o Bronchoconstrictiot okozhatnak, ezért adásuk kontraindikált asthma esetén. Chronicus obstructív tüdőbetegség esetén az érzékenység fokozott. o Peripheralis vascularis megbetegedés esetén fokozotan óvatossággal kell alkalmazni. o β1-Szelektív antagonistákat szintén óvatosan kell használni asthma és peripheralis vascularis megbetegedés esetén, mivel számos β2-receptor antagonista aktivitásuk is vany. o Propranolol és más β-receptor blokkolók sedatiot, alvási zavarokat, valamint depressziót okozhatnak. Atipamezol Adverse Effects/Warnings - Potential adverse effects include occasional vomiting, diarrhea, hypersalivation, tremors, and brief excitation/apprehensiveness.
