Szimpatikus idegrendszer
Vegetatív IR Szimpatikus
Paraszimpatikus
Praegangl. rostok: gerincvelő háti és ágyéki szakasz oldalsó szarva Paravertebralis ganglionokban: átkapcsolódás Zsigeri szervek szimpatikus idegei praevertebralis ganglionokban kapcsolódnak át Mellékvesevelő: szimpatikus IR praegangl. rostjai idegzik be
Hatás: (nappal aktívabb) • szívfrekvencia, vérnyomás nő • pupilla tágul • vázizomzat vérellátása nő • hyperglicaemia • bronchustágulat
Cannon-féle vészreakció
Gyires-Fürst 2011.
Nn. splanchnici
Adrenerg transzmisszió
Tyrosine NH2
MAO-Inhibitors
OH
CH2
Reserpine
CH
COOH
Dopa OH OH
NH2 CH2
CH
COOH
Dopamine OH a-methylparatyrosine (Metyrosine)
a2
OH
NH2 CH2
CH2
Norepinephrine Carbidopa
OH Guanethidine
TCA Cocaine
OH
OH
NH2
CH
CH2 Epinephrine CH3
OH OH
OH
NH
CH
CH2
Adrenoceptorok
IP3 DAG
CAMP
Ca2+
Agonista
Antagonista
Legfontosabb hatás
a1 (a1A, a1B, a1D)
Phenylephrin Methoxamin
Prazosin
Simaizom kontrakció (vérnyomás, méhkontrakciók ↑ )
a2 (a2A, a2B, a2C)
Clonidin a-methyldopa
Yohimbin
Preszinaptikus gátlás (bélizom elernyed, inzulinszekréció ↓)
b1
Dobutamin
Metoprolol Atenolol
Szív: szívfrekvencia, izomerő ↑ Bronchustágulat, méh elernyed
b2
Terbutalin Ritodrin
Butoxamin
Simaizom relaxáció: Bronchustágulat, méh, húgyhólyag elernyed
I. Szimpatomimetikumok
-
Adrenoceptor-agonisták (Direkt szimpatomimetikumok) - katekolaminok (3, 4 – dioxyphenylethylaminok) - egyéb phenylethylamin származékok (b2-agonisták, a1-agonisták) (- a2 – agonisták)
-
Indirekt szimpatomimetikumok - adrenalin release - reuptake gátlók
Adrenoceptor agonisták 1. Katecholaminok (3, 4 – dioxyphenylethylaminok) OH
Szerkezet-aktivitás összefüggés :
CH2
OH
CH2
NH2
1. OH-szubsztitúció növeli az affinitást az adrenoceptrorokhoz, de csökkenti a biohasznosulást 2. Aminocsoport szubsztitúciója növeli a b-receptor affinitást / csökkenti az a-receptor affinitást 3. a-metil szubsztitúció: phenylisopropylaminok → MAO általi metabolizáció csökken + indirekt szimpatomimetikus hatás (pl. amphetamin)
Epinephrine (Adrenalin) OH OH
OH CH
CH3 CH2
a1
a2
b1
b2
++
++
+++
+++
NH
Hatások : - vazokonstrikció (bőr, bél, vese, lép) és vazodilatáció (izom, szív, máj, agy → vér újraeloszlása - + ino/chrono/dromotrop hatás, szisztolés vérnyomás ↑, de a diasztolés vérnyomás és a perifériás rezisztencia csökkenhet (vazodilatáció !) - Simaizom tónus → hörgőizom, méhizom relaxáció - KIR-i hatások: nyugtalanság (magasabb dózis) - metabolikus hatások (lipolysis, glycogenolysis)
Indikációk : - Kardiogén sokk - anafilaxiás sokk - helyi érzéstelenítőkkel kombinálva - pupillatágítás
Farmakokinetika : - Parenteralis adagolás (s.c., i.m. vagy i.v.) - szájon keresztül adva nem aktív (lipofób, COMT metabolizálja a bélben) rövid hatás (gyors degradáció– MAO és COMT)
Mellékhatás: - szívritmuszavarok - koponyaűri vérzés
Norepinephrine (Noradrenalin) OH OH
OH CH
CH2
a1
a2
b1
b2
+++
+++
++
+
NH2
- Parenterális alkalmazás
Hatás : - erős vazokonstriktor, növeli a perifériás rezisztenciát és vérnyomást (nincs b2-aktiváció) → kompenzatorikusan nő a vagus tónus → szívfrekvencia csökken!! - gyenge b-adrenoceptor-mediálta hatások - nincs KIR-i hatása
Indikáció : - hypotonia, sokk - helyi érzéstelenítőkkel kombinálva
Mellékhatás: - ritmuszavarok - erős vazokonstriktor, bőrelhalás
Isoprenalin (Isoproterenol)
OH OH
CH3
OH CH
CH2
NH
CH CH3
a1
a2
b1
b2
-
-
+++
+++
Hatások : b-receptor aktiváció: vérnyomáscsökkenés, hörgő simaizom elernyedés, + ino/chrono/dromotrop hatások
Indikáció : - asztma (1 % aerosol) - szívmegállás
Dopamin
OH
- noradrenalin prekurzora - nagyobb hatás a D receptorokhoz, mint az adrenoceptorokhoz - nincs KIR-i hatása
CH2
OH
CH2
NH2
Hatások : 0,5
2,5
D1-rec. vazodilatáció Vese vérátáramlása és vizeletürítés
5
+ b1-rec. + ino/chronotrop hatás
mg/kg/min i.v.
10
+ a1-rec. vazokonstrikció, Perifériás rezisztencia
Indikáció : akut veseelégtelenség, szívelégtelenség, kardiogén sokk Dobutamin b1 > > a1 - szívizomerőt, szívfekvenciát növeli
OH OH
CH2
CH2
NH
C4H9
OH
Adrenoceptor agonisták 2. További phenylethylaminok 1. b2-receptor agonisták
Isoprenalin
OH OH
CH3
OH CH
CH2
NH
- Isoprenalin származékok
CH CH3
- szelektívek b2-receptorokra
Terbutalin
OH
CH3
OH CH
CH2
NH
OH
Indikáció : - Asthma Rövid hatású szerek (3 – 6 h):
Salbutamol, Terbutalin, Metaproterenol, Fenoterol, Pirbuterol, Bitolterol Hosszú hatású szerek (12 h):
Salmeterol, Formoterol - Tocolysis - Hyperkalemia
Mellékhatások: tremor, szívfrekvencia nő, hypokalemia, hyperglycemia
C CH3
CH3
2. a1-receptor agonisták Phenylephrin, Methoxamin Hatás :
- pupilla tágul - vazokonstrikció - orr vérbősége ↓ (helyi vazokonstrikció)
Indikáció :
- retina vizsgálata - hypotónia - megfázás Phenylephrin
Epinephrin OH OH
OH CH
CH3 CH2
NH
OH
OH CH
CH3 CH2
NH
Adrenoceptor agonisták 3. a2-receptor-agonisták
Hatás:
centrális a2-receptor aktiváció → szimpatikus tónus + periférás preszinaptikus a2-receptor aktiváció → NA release
- Szimpatolítikus hatás! (habár ők is adrenoceptor agonisták)
1. Imidazolin származékok Clonidin Hatások:
- hypotónia, szívfrekvencia csökken - fájdalomcsökkentés - szedáció - szájszárazság - Na és víz retenció
Clonidin indikációja:
- hypertónia - glaucoma - műtétek előtt - hypertenzív krízis
Medetomidine Dexmedetomidin (a2 > a1) /Ind.: műtétek előtti szedálás/ Naphazolin, Xylometazolin (a1 , a2), Oxymetazolin (a2 > a1) /helyi érszűkítés/
2. Guanidin származékok Guanfacin, Guanabenz (a2 > a1) Hypertónia
Guanfacine
3. a-methyldopa a-methylnoradrenalin-ná alakul („fals neurotransmitter”)
Aktiválja: - a2-rec. a KIR-ben - preszinaptikus a2-rec. a periférián
Indikáció: - terhességi hypertónia
a-methyldopa
Dopa OH OH
OH
NH2
CH2
CH
COOH
OH
NH2 CH2
CH
COOH
CH3 a-methyldopamine
Dopamine OH OH
OH
NH2 CH2
CH2
OH
NH2 CH2
CH2 CH3
Norepinephrine OH OH
OH
NH2
CH
CH2
OH OH
OH
NH2
CH
CH2 CH3
a-methylnoradrenalin
Indirekt hatású szimpatomimetikus szerek 1. Noradrenalin release növelő szerek (Amphetamine-szerű anyagok) - A legtöbb b-phenylethylamin származék - az ideg végkészülék cytoplasmájából növelik a NA felszabadulását - lipidoldékonyságuk felelős a centrális hatásaikért
Tiramin (sajt, ha, vörösbor) →→ sajtreakció
OH
Oxedrin, Pholedrin, Bamethan szulfát
Ephedrin - Alkaloid - Phenylisopropilamin → nagy orális biohasznosulás, hosszú hatástartam - Kevert szimpathomimetikus hatás: direkt + indirekt - centrális hatások OH CH CH 3
Indikációk :
CH
CH
3
NH
- Asthma - krónikus orthosztatikus hypotónia (D.: 20 – 50 mg) - Rhinitis Tyramin
CH2
CH2
NH2
Amphetamin - indirekt hatású szimpatomimetikum– dopamin és NA-release - phenylisopropilamin → nagy orális biohasznosulás, hosszabb hatás
CH3 CH2
CH
NH2
- erős KIR-i hatások (psychostimuláns) - euphoria, éberség, figyelem, étvágy - perifériás szimpatomimetikus hatások (tachycardia, vérnyomás nő, bélrendszer motilitása )
Ind .:
- narkolepszia - étvágycsökkentő
Tolerance
Physical dependence
Psychological dependence
+++
(+)
++
Drog abúzus: Intoxikáció: izzadás, szívfrekvencia nő, pupillatágulat, vérnyomás , zavartság, akut pszichotikus reakció
Metamphetamin Methylphenidat Modafinil 2. Reuptake gátlók (cocain, TCA, SNRI)
Cathinone
Metamphetamine
O
CH3
C
CH
CH3 CH3 NH2
CH2
CH
NH
II. Szimpatolítikumok
-
Adrenoceptor antagonisák - a-receptor-blokkolók - b-receptor-blokkolók
-
Szimpatikus tónust csökkentő szerek
- adrenerg neuron bénítók - reserpin - a2 – receptor agonisták
Szimpatolítikumok 1. Adrenoceptor-antagonisták a-Blokkolók
Hatás : Vasodilatáció Prosztata simaizmának relaxáció További hatások: - orthostatic hypotenzió - tachycardia (reflexes + a2-gátlás → NA-release ) - orrdugulás - Ejakulációs zavarok
Phenoxybenzamin -
a1 > a2 (kovalensen kötődik az a-receptorokhoz→ irreversibilis blokkoló) gátolja H1-, M- and 5HT-receptorokat Ind.: pheochromocytoma
Tolazolin -
a2 >> a1 Erős értágító hatás (a1 , H1 , M3 ), reflexes tachycardia, arrhythmizál
Phentolamin -
a1 = a2, erős hatás Hasonló a tolazolinhoz (imidazolin + egyéb receptor: H ↑, M ↑, 5HT ↓) Ind.: pheochromocytoma, erectilis zavarok
Yohimbin -
alkaloid, a2 >> a1 afrodiziákum
Quinazolinok : a1 >>> a2 Prazosin Terazosin Doxazosin Ind.: hypertónia, jóindulatú prosztata megnagyobbodás
Alfuzosin Tamsulosin a1A > a1B >> a2 Ind.: jóindulatú prosztata megnagyobbodás
Urapidil -
a1 –antagonista (+ b1-gátlás és a2- és 5HT1A -aktiválás) Ind.: hypertónia, jóindulatú prosztata megnagyobbodás
Labetalol, Carvedilol -
a1 + b – blokkoló Labetalol hypertenzív sürgősségi állapotokban
Ergot alkaloidok -
Lysergsav származékok Ergotismus: mérgezett gabona - görcsök, hallucinációk méh kontrakciók (abortus)
Hatások: - Agonista, parciális agonista a- és 5HT-receptorokon
Ergotamin
parciális a- és 5HT1D-agonista, antagonista Hatás : vazokonstrikció Ind.: migrén, szülés utáni vérzések
Ergometrin Methylergometrine
parciális a- és 5HT-agonista Hatás : vazokonstrikció Ind.: szülés utáni vérzése
b-blokkolók: Szelektív b1-receptor antagonisták : Metoprolol, Acebutolol, Esmolol, Betaxolol, Nebivolol Nem-szelektív (b1- és b2-receptor) antagonisták : Propranolol, Timolol, Pindolol, Sotalol parciális agonista - intrinsic sympathomimetic activity (ISA) inverz agonista Farmakokinetika : Lipofil gyógyszerek (kevesebb) - Jó felszívódás - Májban metabolizálódnak (Propranolol –first pass metabolizmus) - Penetrál a KIR-be (rémálmok)
Lipofób gyógyszerek (Több: pl. Atenolol, Acebutolol, Sotalol) - Vesén keresztül ürülnek - Nincs KIR-i hatás
Fő indikáció és hatások: -
Hypertónia
- Θ ino/chronotropic hatás (b1) → szívfrekvencia - renin release (b1) - NA-release (preszinaptikus b2) - szimpatikus tónus - baroreceptor szenzitivitás (perifériás rezisztencia)
/Általában nem okoznak alacsony vérnyomást normál vérnyomásnál!/ - Θ ino/chrono/dromotrop hatás - feszültségfüggő Na+- és Ca2+-csatornák („membrán-stabilizáló hatás”)
-
Ritmuszavar
-
Angina, - Θ ino/chronotrop hatás → szívizom munka és O2-igény Myocardiális infarktus
-
Krónikus szívelégtelenség – szimpatikus tónus
-
Pheochromocytoma
- kombináció
-
Zöldhályog
- csarnokvíz termelése (Timolol, Betaxolol)
Szimpatolítikumok 2. Szimpatikus tónust csökkentő szerek Reserpin - alkaloid (Rauwolfia serpentina) -Biogén aminok depléciója
Ind.: hypertónia (ritka)
Adrenerg neuron-blokkoló szerek Guanethidin Hatás: - kezdetben vérnyomást emel (noradrenalin-felszabadulás a vezikulákból) - hosszú szimpatikus gátlás (guanethidin koncentrálódik a vezikulában Meggátolja a NA felvételét a végkészülékbe)
G G
Ind.: hypertónia (ritkán) TCA
Bretylium Ind.: hypertónia, ritmuszavar
