A poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség hasi és mellkasi manifesztációi gyermekekben négy esetünk kapcsán

GYERMEKRADIOLÓGIA

Klinikoradiológiai közlemény

A poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség hasi és mellkasi manifesztációi gyermekekben négy esetünk kapcsán Várkonyi Ildikó, Nyitrai Anna, Magyarosy Edina, Rényi Imre, Szeberényi Júlia, Kis Éva

Abdominal and thoracal manifestations of posttransplantation lymphoproliferative disorder in children BEVEZETÉS – A poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség transzplantált betegeken, másodlagosan alakul ki. Az immunszuppresszió csökkentésére és kiegészítô gyógyszeres terápiára általában jól reagál. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK – A klinikánkon gondozott, 139 transzplantált közül négy, vese-, máj, illetve tüdôtranszplantált beteg esetében észleltük a kórképet. Klinikai adataikat és képalkotó vizsgálataikat retrospektíven elemeztük. Feldolgoztuk anamnézisük legfontosabb adatait (alapbetegség, transzplantált szerv, életkor és a transzplantációtól a betegség kialakulásáig eltelt idô), valamint a mindegyik esetben elvégzett mellkas-röntgenfelvétel, hasi és mellkasi komputertomográfiás vizsgálat eredményét. EREDMÉNYEK – A lymphoproliferativ elváltozások betegeinknél túlnyomórészt a hasban és a mellkasban alakultak ki. A hasi manifesztációk közül az alábbiakat észleltük: multiplex gócok a májban (két beteg), többszörös gócok a vesében (két beteg), a lép érintettsége, diffúz splenomegalia (két beteg), bélfal-megvastagodás (két beteg). Valamennyi betegünk retroperitonealis és mesenterialis nyirokcsomói megnagyobbodtak. Mellkasi eltérést három betegnél találtunk: kettônél mediastinalis nyirokcsomómegnagyobbodást, egynél hilaris terimét, egynél pedig multiplex parenchymás nodulusokat. Szövôdményként egy esetben észleltük a vese rupturáját perirenalis haematomával, egy esetben májtályogok kialakulását, egy esetben a hilaris terime hörgôbe törését, egy betegünknél pedig bélfalnekrózist.

262

INTRODUCTION – Posttransplantation lymphoproliferative disorder is a secondary disease of transplanted patients, usually with good response to reduction of immunsuppressive therapy. PATIENTS AND METHODS – The lymphoproliferative disorder was diagnosed in four children among 139, renal, liver and lung transplanted patients. Clinical data (original disease, transplanted organ, age and time elapsed since transplantation at the diagnosis of the disorder) and imaging findings (chest X-ray, thoracal and abdominal computed tomography scans) were analysed retrospectively. RESULTS – Thoracal and abdominal forms were the most frequent manifestations of posttransplantation lymphoproliferative disorder in our patients. Following features have been diagnosed on imaging studies: multiple liver nodules (two cases), multiple nodules in the renal parenchyma (two cases), splenomegaly (two cases), bowel wall thickening (two cases). Retroperitoneal and mesenteric lymph node enlargement was found in all patients. Thoracal manifestations were as follows: mediastinal lymphadenopathy (two cases), hilar mass (one case), multiple pulmonary nodules (one case). Renal rupture with perirenal hematoma in one case, hilar mass envolving the main bronchus in one case, hepatic abscesses necessitating drainage in one case, and bowel wall necrosis in one case were the complications of posttransplantation lymphoproliferative disorder.

Érkezett: 2007. szeptember 28. Elfogadva: 2007. november 12.

KÖVETKEZTETÉS – A poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség tünetei aspecifikusak, gyakran infekciót utánoznak. Amennyiben transzplantált betegen bizonytalan tüneteket észlelünk, vagy a bevezetett antibiotikum-terápiára nem következik be megfelelô javulás, gondolnunk kell e kórkép lehetôségére. Elsô lépésként mellkas-röntgenvizsgálat és hasi ultrahangvizsgálat javasolt. Az ezeken észlelt gyanús elváltozások tisztázására, a feltétlenül szükséges biopszia helyének kijelölésére és a betegség stádiumának meghatározására nyaki, mellkasi és hasi CT-vizsgálatot kell végezni.

poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség, transzplantáció, gyermek

CONCLUSION – Presenting symptoms are aspecific, often mimicking infection. Posttransplantation lymphoproliferative disorder has to be excluded if aspecific symptoms in a transplanted patient are present, or the patient does not react properly on antibiotics. First step investigations include chest X-ray and abdominal sonography. Neck, chest and abdominal CT are mandatory for detecting all manifestations, for staging the disease and to determine the best localization of obligatory biopsy.

posttransplantation lymphoproliferative disorder, transplantation, child

DR.

VÁRKONYI ILDIKÓ (levelezô szerzô/correspondent), DR. NYITRAI ANNA, DR. SZEBERÉNYI JÚLIA, DR. KIS ÉVA: Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika/Semmelweis University, 1st Department of Pediatrics; H-1083 Budapest, Bókay utca 53. E-mail: [email protected] DR. MAGYAROSY EDINA, DR. RÉNYI IMRE: Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika/Semmelweis University, 2nd Department of Pediatrics; Budapest

A

poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség (posttransplantation lymphoproliferative disorder – PTLD) másodlagosan jelentkezik olyan betegeken, akik szolid szerv vagy csontvelô transzplantációján estek át. A kórkép magában foglalja az úgynevezett korai laesiókat, a polimorf PTLD-t és a monomorf B- és T-sejtes lymphomákat is. A plasmocytomaszerû és a Hodgkin-kórhoz hasonló laesiókat szintén idesorolják1. A PTLD lényege legtöbbször a B-sejtek kontrollálatlan proliferációja, amely leggyakrabban a transzplantáció utáni elsô években jelentkezik. Kialakulásában az esetek nagy részében szerepet játszik a beteg friss Epstein–Barr-vírus- (EBV) infekciója vagy a vírusfertôzés reaktivációja. A PTLD-t elôször 1968-ban írták le, mint „reticulumsejtes sarcomát”. Már akkoriban felismerték ezeknek a „pseudolymphomáknak” azt a tulajdonságát, hogy az immunszuppresszió csökkentésére regrediálnak2. Mivel a PTLD egyik kockázati tényezôje a fiatal életkor, fokozottan veszélyezteti azokat, akik gyermekkorukban estek át transzplantáción. A megbetegedés aspecifikus – sokszor

MAGYAR RADIOLÓGIA 2007;81(7–8):262–271.

infekció gyanúját keltô – tünetei miatt rendkívül fontos, hogy a radiológus is tisztában legyen megjelenési formáival. Az idejében elkezdett kezelés az egyetlen esély a túlélésre; kezelés nélkül a betegség fatális kimenetelû. A PTLD leggyakrabban a hasban és a mellkasban manifesztálódik. Négy esetünk kapcsán a megbetegedésnek ezt a két megjelenési formáját és azok radiológiai diagnosztikáját ismertetjük.

BETEGEK

ÉS

MÓDSZEREK

Klinikánkon 139 transzplantált gyermeket gondoztunk, illetve gondozunk. Közülük 80 vesetranszplantált és 54 májtranszplantált. Az utóbbi két és fél évben intézetünkben módunk nyílt öt olyan tüdôtranszplantált, magyar gyermek követésére is, akit Bécsben operáltak. Valamennyi transzplantált betegünk adatait áttekintve, ebbôl a 139 betegbôl 2002–2007 között összesen négy gyermeknél észleltük a lymphoproliferativ kórkép kialakulását. Retrospektíven elemeztük betegeink klinikai adatait és képalkotó vizsgálatait. Vizsgáltuk a legfonto-

263

sabb anamnesztikus adatokat (alapbetegség, transzplantált szerv, életkor, valamint a transzplantáció és a kórkép kialakulása között eltelt idô), valamint a lokalizációt, a szövettani besorolást és radiológiai megjelenési formákat. Mind a négy betegünknél készítettünk mellkas-röntgenfelvételt, végeztünk hasi ultrahang-, hasi és mellkasi CT-vizsgálatot, és egy betegünknél bronchoszkópiára is sor került. Betegeinknél a lymphoproliferativ elváltozások túlnyomórészt a hasra és a mellkasra lokalizálódtak, ezeket tárgyaljuk részletesen. (A betegek klinikai tüneteit, a terápiát és annak eredményeit egy másik tanulmány keretében elemeztük; Gyermekgyógyászat, közlés alatt).

EREDMÉNYEK A betegek legfontosabb adatait az 1. táblázatban foglaltuk össze. Betegeink esetében általában a hasi tünetek domináltak: hasi fájdalom, hepatomegalia, hasi terime, hasmenés, de jelen voltak általános tünetek is, mint sápadtság, gyengeség, étvágytalanság, szeptikus küllem.

Elsô beteg Egy hároméves, biliaris atresia miatt kétszeri májtranszplantáción átesett fiú betegünkön a második átültetés után két évvel jelentkezett a PTLD. A megbetegedés elsô tünete a gingiván növekvô terime volt. A mellkas-röntgenfelvételen mediastinalis kiszélesedést észleltünk, a CT-vizsgálat során a hilusban és a hátsó mediastinumban nyirokcsomó-konglomerátum ábrázolódott. A hasi ultrahangvizsgálatok során a bal vesében echószegény, illetve CT-vel hipodenz szolid gócokat találtunk. Szövôdményként a vese rupturája és perirenalis haematoma alakult ki. Ezeken kívül splenomegalia és hasi nyirokcsomó-megnagyobbodás ábrázolódott. Csontvelô-biopsziával a csontvelô érintettségét találtuk. A szövettani feldolgozás a gingiván növekedett terimébôl EBV-pozitív Burkitt-lymphomát igazolt.

Második beteg Ötéves, májtranszplantált betegünk biliaris atresia, Alagille-szindróma miatt kapott új szervet. Máso-

1. táblázat. A betegek legfontosabb adatai Beteg

Transzplantáció

Alapbetegség

Transzplantáció óta eltelt idô

Lokalizáció

Elsô beteg hároméves fiú

máj, kétszer

biliaris atresia

második transzplantáció óta két év

gingiva, Burkittmediastinalis lymphoma nyirokcsomó, lép, vese, hasi nyirokcsomó, csontvelô

exitus

Második beteg

ötéves fiú

máj, kétszer

biliaris atresia, Alagilleszindróma

második transzplantáció óta két év hét hó

lép, vese, bél, Burkittmáj, hasi és lymphoma mediastinalis nyirokcsomó

él, tumormentes

Harmadik beteg

15 éves fiú

vese

subvesicalis obstructio

öt hónap

bél, hasi nyirokcsomó, mellkas (tüdô és mediastinum)

B-nagysejtes él, regresszió NHL

Negyedik beteg

14,5 éves lány

tüdô

cystás fibrosis

nyolc hónap

vékonybél

B-nagysejtes él, terápia immunoblas- alatt tomás lymphoma

264

Beteg kora, neme

Szövettan

Kimenetel

Várkonyi Ildikó: A poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség

1. ábra. Második betegünk hasi ultrahangvizsgálata, keresztmetszet. Echószegény inhomogén szolid terime a májban, amely tôle distalisan intrahepaticus epeúttágulatot okoz

2. ábra. Kontroll hasi ultrahangvizsgálat a második betegnél. A kezelés során a májgóc nekrotizált, tályog alakult ki. A cystosus képleten belül levegôbuborékok láthatók

3. ábra. A második beteg hasi ultrahangvizsgálata, hosszmetszet. Echószegény szolid képlet a vesében, amely annak kontúrjából elôdomborodik

4. ábra. A második beteg ultrahangképe a terápia alatt. A vesében látott egyik, korábban szolid góc nekrotizált, cystosus

dik transzplantációjára ismétlôdô cholangitisek miatt volt szükség három évvel késôbb. A második transzplantáció után két év hét hónappal alakult ki a PTLD. Képalkotó vizsgálatokkal az átültetett májban többszörös szolid terimét észleltünk (1. ábra), amelyek egy része a terápia során tályogokká alakult (2. ábra). Ezenkívül splenomegaliát, mindkét vesében ultrahanggal többszörös echószegény, illetve CT-vel hipodenz gócokat (3. ábra), valamint hasi és mediastinalis nyirokcsomó-megnagyobbodást ta-

láltunk. A májgócokhoz hasonlóan a többszörös szolid vesegócok a terápia folyamán nekrotizáltak, a követés során ultrahanggal láthatóan cystosus képletekké alakultak (4. ábra). Az axillaris nyirokcsomóból vett biopszia Burkitt-lymphomát igazolt.


Harmadik beteg Egy 15 éves fiú betegünk subvesicalis obstrukció okozta veseelégtelenség miatt szorult vesetransz-

265

5. ábra. A harmadik beteg hasi CT-vizsgálata, kontrasztanyagos axiális metszet. Az alhas jobb felében megvastagodott falú bélkacs látható, mellette megnagyobbodott nyirokcsomó. A bal csípôárokban az ép transzplantált vese ábrázolódik

plantációra, a PTLD öt hónappal ez után jelentkezett. Alhasi panaszai miatt elvégzett hasi ultrahangvizsgálattal a bélfal megvastagodását láttuk, környezetében megnagyobbodott mesenterialis nyirokcsomókkal. Ezt a leletet megerôsítette a hasi CT-vizsgálat is (5. ábra). A köhögés és dyspnoe miatt elkészített mellkas-röntgenfelvételen többszörös kerek árnyékot, valamint a bal hilus kiszélesedését, hilusi lágyrész-terimét láttunk (6. ábra). Mellkasi CT-vizsgálat során a tüdôben mindkét oldalon multiplex parenchymás nodulus és a bal hilussal összekapaszkodó, a bal fôhörgô lumenét beszûkítô hilaris terime ábrázolódott (7., 8. ábra). A bronchoszkópia a tumor bal fôhörgôbe törését, tumoros infiltratióját igazolta. A folyamat a bal tüdôben kiterjedt atelectasiát okozott. A terápia során az elváltozás fokozatosan regrediált. A mellkasi terimébôl diagnosztikus thoracotomia során nyert anyagban a szövettani vizsgálat B-nagysejtes nonHodgkin-lymphomát igazolt.

Negyedik beteg Negyedik betegünk cystás fibrosis miatt tüdôtranszplantált, 14,5 éves leány, akinél a transzplantáció után nyolc hónappal alakult ki a lymphoproliferativ betegség. Tünetei közül a hasi fájdalom és a fogyás domináltak. Már az ultrahangvizsgálaton is sejthetô volt a megvastagodott bélfalon belüli levegôgyülem, amely a CT-felvételen is felismerhetô (9., 10. ábra). A diagnosztikus laparotomia so-

266

6. ábra. A harmadik beteg mellkas-röntgenfelvétele. Multiplex kerek árnyék mindkét mellkasfélben. A bal hilussal összefüggô lágyrész-terime

rán eltávolított, a lymphoma által infiltrált, részben nekrotikus, szétesô bélszakaszból a szövettani vizsgálat B-nagysejtes immunoblastos lymphomát igazolt.

MEGBESZÉLÉS A PTLD a szerv- vagy csontvelô-transzplantáción átesett betegben legtöbbször az átültetés utáni elsô években jelentkezik. A transzplantáltak immunszuppressziós kezelése elsôsorban a T-sejtek mûködését nyomja el. Így lehetséges, hogy az igen gyakori EBV-fertôzés kapcsán kialakuló, egyébként Tsejtek által visszaszorított B-sejt-proliferáció kontrollálatlanul marad. A B-sejt-proliferáció a megbetegedések széles spektrumához vezethet, a plazmasejtes hyperplasiától a polimorf B-sejtes lymphomán át a súlyosabb monomorf lymphoma kialakulásáig. Fontos megemlítenünk, hogy ritkábban ugyan, de elôfordul T-sejtes PTLD is1.

Elôfordulási gyakoriság Különbözô szervek transzplantációja után más és más a PTLD elôfordulási gyakorisága. Leggyakrab-


7. ábra. Harmadik betegünk mellkasi CT-je, axiális, tüdôablak. Parenchymás nodulusok. Lágyrész-denzitású terime a bal hátsó mediastinumban, amely a bal fôhörgôt beszûkíti

8. ábra. Harmadik betegünk CTvizsgálata, sagittalis reformatio. A hátsó mediastinumban lágyrész-terime. Kicsi, hydronephroticus saját bal vese, a bal csípôárokban ép transzplantált vese látható

9. ábra. Negyedik betegünk hasi ultrahangvizsgálata, az alhas jobb oldalának keresztmetszete. Megvastagodott falú, rétegzettségét vesztett bélkacs. A falában intramuralis levegô sejthetô

ban mellkasi szervek átültetése után lép fel, így például szívtranszplantált gyermekek 5-7%-ában3, 4, de ebben a betegcsoportban 12% gyakoriságot is leírtak. A Siegel és munkatársai által vizsgált, 260, tüdôtranszplantált gyermekbôl 28-ban (11%) alakult ki PTLD5. Ritkább az elôfordulás májtranszplantáltak (4,3%)6 és vesetranszplantáltak esetében (1,9%)7. A magasabb incidencia szív- és tüdôtranszplantáltak körében azzal is magyarázható, hogy ezek a betegek sokkal erôteljesebb immunszuppresszióban részesülnek, mint a vesetranszplantáltak4, 8. Általánosan elmondható, hogy az elôfordulás gyakorisága nagyban függ a beteg életkorától (a fi-


10. ábra. A negyedik beteg hasi CT-vizsgálata. (Dr. Harkányi Zoltán, Heim Pál Gyermekkórház, Budapest.) Kontrasztanyagos axiális metszet: levegôgyülem a kóros bélszakasz falában. Számos megnagyobbodott mesenterialis nyirokcsomó ábrázolódott

atalabb életkor jelent nagyobb rizikót), így a vesetranszplantált felnôttekben 0,5–1,2%9, gyermekekben akár 6–10,1% is lehet4, 7. Májtranszplantált gyermekekben más szerzôk szerint a PTLD gyakorisága 9,7–14%4, 6, míg felnôttekben csak 2,9%6.

267

EBV-fertôzésen általában a legtöbb gyermek tünetmentesen átesik, így a felnôttpopuláció nagy része EBV-pozitív. A PTLD rizikófaktoraiként tartják számon a fiatal életkor mellett a beteg primer EBVfertôzését, illetve az EBV-pozitív donorból EBVnegatív recipiensbe történô szervátültetést10. Jain és munkatársai 4000 májtranszplantált beteget átfogó tanulmánya szerint a gyermekkori PTLD-s betegek 98%-a volt EBV-pozitív, míg a felnôtteknek csak 68%-a6. A transzplantáció kapcsán létrejövô EBV-fertôzés lehet a magyarázata annak a ténynek is, hogy gyermek transzplantáltakban a PTLD leggyakrabban a transzplantáció utáni elsô évben jelentkezik, míg a felnôttekben, akiknél legtöbbször EBV-immunitás áll fenn, inkább késôbb11. Gyermek esetében leírtak már egy hónappal a transzplantáció után is PTLD-t. A Dodd és munkatársai által közölt, 20, mellkasi PTLD-ben szenvedô gyermekbôl hétnél 90 napon belül jelentkezett a betegség12. Mi négy betegünk közül kettônél észleltünk korai (a transzplantáció utáni elsô évben) PTLD-t: vesetranszplantált betegünkben öt hónappal, tüdôtranszplantált betegünkben nyolc hónappal a mûtét után.

Tünetek A PTLD tünetei aspecifikusak, az immunszupprimált betegeknél igen gyakori infekció gyanúját keltik. A leggyakoribb tünet a láz, amelyet a sorban a lymphadenopathia követ. Jelentkezhetnek gastrointestinalis tünetek: hasi fájdalom, hasmenés, véres széklet vagy tapintható hasi terime4. Jellegzetes lehet a hepatosplenomegalia vagy a májenzimek emelkedése5. A betegség kezdetén a tünetek hasonlíthatnak a mononucleosis infectiosa tüneteire. A dyspnoe, köhögés a mellkasi manifesztáció esetében jellemzô. Neurológiai tünetek, fogyás, anaemia, depresszió is lehetnek az elsô tünetek4. Gyakran a mellkasi PTLD egyetlen jele a láz, esetleg a mellkasröntgenen látható kóros eltérés. Fontos megemlítenünk, hogy Siegel tanulmányában a mellkasi PTLD-s betegek 44%-a tünetmentes volt, és csak a „surveillance” CT-n fedezték fel betegségüket, míg az egyéb lokalizációjú PTLDben szenvedô betegek közül valamennyinek volt tünete5. Mind a négy betegünknél a hasi tünetek domináltak. Egy betegben észleltünk gingiván növekvô terimét. Vesetranszplantált betegünkben a mellkasi manifesztációra a köhögés, dyspnoe hívta fel a figyelmet.

268

Lokalizáció A PTLD lokalizációja az irodalom szerint függ a transzplantált szerv elhelyezkedésétôl, így a tüdôés szívtranszplantáltakban gyakoribb a mellkasi manifesztáció, míg a máj- és vesetranszplantáltakban a hasi megjelenési formák dominálnak13, 14. Két májtranszplantált és egy vesetranszplantált betegünkben hasi és mellkasi, tüdôtranszplantált betegünkben csak hasi manifesztációt észleltünk. Gyermek betegeket tekintve a PTLD hasi megjelenése a leggyakoribb (körülbelül 64%), a mellkasi elôfordulás körülbelül 50%, a fej és nyak régiója 25%-ban érintett, míg az agy körülbelül 6%-ban4. A kórfolyamat leggyakrabban a nyirokcsomókat érinti, amelyeket sorrendben a máj követ. Ritkábban jelenik meg a tüdôben, a vesében és a csontvelôben. Gyakori a vékonybelekben (25%), illetve a lépben (16%)6. Ritkábban érinti a központi idegrendszert, valamint a vastagbeleket. Fontos említést tenni a szájüregi elôfordulásról, illetve a tonsillák, nyálmirigyek és a gingiva megbetegedésérôl. Elsô betegünknél is a gingiván növekvô terime volt a PTLD elsô tünete. Gyakran fordul elô, hogy a lymphoproliferativ betegség a transzplantált szervben alakul ki, annak elégtelenségét, rejekciószerû klinikai képet okozva. Ezt azzal magyarázzák, hogy a graft mint a szervezetben lévô idegen szövet, folytonos antigénként viselkedve stimulálhatja a B-lymphocyták proliferációját, és szinte „magához vonzhatja” azokat13. Pickhardt tanulmányában 36, PTLD-s gyermek 47%-ában volt érintett az allograft, a tüdôtranszplantáltakban a leggyakrabban (79%), a májtranszplantáltak 57%-ában, a vesetranszplantáltak 33%ában, de szívtranszplantáltakban egyszer sem4. Mi csak egyik májtranszplantált betegünkben észleltük a graft megbetegedését (második beteg). Leírtak PTLD-t a mellékvesékben, a pancreasban, az adnexumokban és a hasfalban is13, 15.

Hasi megjelenési formák A májban a PTLD leggyakrabban többszörös szolid terimeként jelentkezik, amely az ultrahangvizsgálatnál számos kerek, echószegény, szolid gócként, a CTvizsgálaton multiplex hipodenz, kontrasztanyagot nem halmozó elváltozásként ábrázolódik4, 16. Ilyen elváltozásokat észleltünk második betegünknél. A májban a második jellegzetes PTLD-s eltérés a térképszerû, infiltratív jellegû, echószegény vagy hipo-


denz, általában solitaer terime. Ezt betegeink körében nem észleltük. A PTLD megjelenhet a májban az ultrahangon echószegény, illetve CT-vel hipodenz periportalis infiltrációként is, amely az epeutakba is beterjedhet. Ezt a formát különösen májtranszplantált betegekben tartják jellemzônek4, 15. Az elváltozás a portalis erek lefutását követi, azokat körülfogja, de nem diszlokálja13. Ennek az lehet a magyarázata, hogy ezek a terimék a periportalis lymphaticus szövetben keletkeznek, és itt növekednek, eltérôen a többi májgóctól, amelyek a parenchymában alakulnak ki és az arteria hepaticából kapják vérellátásukat13. Ez a fajta elváltozás vezethet epeúti obstrukcióhoz következményes icterusszal. Ritkábban okozhat a PTLD diffúz hepatomegaliát gócos elváltozások nélkül is13. A vesékben a PTLD a szerv diffúz megnagyobbodásán kívül ultrahangon echószegény, illetve CT-vizsgálattal hipodenz szolid terimeként jelentkezik, legtöbbször multiplex, bár egyes szerzôk az unilaterális, unifokális vesegócokat tartják jellegzetesnek15. Második betegünkben mindkét vesében észleltünk ilyen gócokat, elsô betegünkben csak az egyik vesében. Vesetranszplantált betegünkben renalis manifesztációt nem észleltünk. A PTLD hasi manifesztációi közé tartozik a mesenterialis, illetve a retroperitonealis nyirokcsomók megnagyobbodása. Ezek jellegzetesen kerek, ultrahanggal echószegény, CT-n hipodenz nyirokcsomók, amelyek gyakran konglomerátumot képeznek. Valamennyi betegünkben megfigyeltük ezt az elváltozást. A legtöbb szerzô úgy tartja, hogy a PTLD-ben a többi lymphoproliferativ betegséggel szemben gyakoribb az extranodalis, mint a nodalis manifesztáció5, 16, 17. Az irodalomban több esetben is beszámolnak portalis nyirokcsomó-megnagyobbodás okozta epeúti obstrukcióról. Ezekben a betegekben gyakran az icterus a PTLD elsô tünete13. Gyakori a belek megbetegedése, elsôsorban a vékonybeleké. A megbetegedett bélszakasz fala kifejezetten megvastagszik, ultrahanggal vizsgálva rétegzettségét elveszíti. CT-vizsgálattal szintén látható a bélfal megvastagodása, és az érintett bélszakasz környezetében jellegzetes a mesenterialis lymphadenopathia. Három betegünkben (második, harmadik és negyedik beteg) is észleltünk gastrointestinalis tüneteket, illetve ultrahanggal és CTvizsgálattal a belek érintettségét. Az irodalomban jellegzetesnek tartják a PTLD által érintett bélszakasz lokalizált, aneurizmaszerû tágulatát15. A lymphomás infiltráció vezethet bélperforációhoz11, 15, ileushoz11, illetve gastrointes-


tinalis vérzéshez is18. Szövôdményként jelentkezhet a nem poszttranszplantációs eredetû, elsôsorban Burkitt-lymphomákra oly jellemzô vezérpontos invaginatio is, amely sokszor a betegség elsô manifesztációja15. A megbetegedés ritkábban érintheti a vastagbelet is, de megjelenhet a nyelôcsôtôl5 a rectumig bármely szakaszon. A PTLD hasi megjelenési formái közé tartozik a lép elváltozása is, amely legtöbbször diffúz splenomegaliát jelent. Az irodalom szerint is ez a forma jellemzô, gócos lépelváltozások kevésbé jellegzetesek. Differenciáldiagnosztikai problémát okozhat, hogy elsôsorban májtranszplantált betegeknél a splenomegalia még az alapbetegség által okozott portalis hypertensio következménye is lehet, amit nehéz lehet elkülöníteni a transzplantáció után korán kialakuló PTLD manifesztációjától. Ritkán ugyan, de elôfordulhat az, hogy a PTLD mint hasfali vagy a peritonealis szolid terime jelentkezik.

Mellkasi manifesztációk A primer thoracalis PTLD a hasi formánál valamivel ritkább. Gyakoribb mellkasi, mint hasi szervtranszplantáció után19. A mellkasban a PTLD leggyakoribb megjelenési formája a pulmonalis parenchymás nodulus5, 12, 19. Néhány szerzô fontosnak tartja megkülönböztetni az 1 cm alatti „gócokat” az 1 cm-nél nagyobb „teriméktôl”13. Siegel és munkatársai jellegzetesnek tartják a PTLD-s parenchymás gócok körül kialakuló udvarszerû homályt, halót5, 8. Pickhardt szerint a halo invazív aspergillosist utánozhat4. Gyakori, hogy a gócokon belül, amenynyiben nagyobbak, CT-vel centrális hipodenzitás jelenik meg, esetleges fali halmozással. A képet a gócon belüli nekrózis okozza8, 12. Nehézséget okozhat elkülönítése opportunista fertôzésektôl, például aspergillosis, cryptococcosis, gomba stb. Dodd és munkatársai véleménye szerint a nekrózis inkább infekcióra gyanús12. Siegel és munkatársai tanulmányában, amelyben 29 PTLD-s tüdôtranszplantált gyermek szerepel, az esetek 48%-ában a tüdô parenchymás nodulusai tünetmentesek voltak, és csak a CT-n ábrázolódtak5. A terápia – az immunszuppresszió csökkentésének – megkezdése után a legtöbb parenchymás góc lassan regrediál, de néhány esetben akár két hét alatt is teljesen eltûnhet12. Saját betegeink közül vesetranszplantált betegünkben észleltünk számtalan parenchymás gócot

269

a tüdôben, amelyek már a mellkas-röntgenfelvételen is láthatók voltak. A kezelés során ezek lassan eltûntek. A második leggyakoribb mellkasi megjelenési forma a mediastinalis és hilaris nyirokcsomó-megnagyobbodás8, 12, 19. Ilyen elváltozásokat találtunk elsô és harmadik betegünkben. Fontos megemlítenünk, hogy nyirokcsomó-megnagyobbodás nélkül megjelenô parenchymás elváltozás esetében sem zárható ki a PTLD. A mellkasi manifesztációk közül ritkább a foltos, alveolaris infiltratum12, 13, 17 vagy interstitialis jellegû infiltratum, peribronchialis megvastagodás14. Az infiltratum nodulusokkal együtt is elôfordulhat12. Az elôbbit el kell különítenünk oedemától, infekciótól, rejekciótól. CT-vizsgálatoknál többször megfigyelték a konfluáló infiltratumokon belül kialakuló hipodenzitásokat17. Minden esetben, amikor transzplantált gyermekben észlelt pulmonalis infiltratum nem reagál kellôképpen az antibiotikumterápiára, gondolni kell a PTLD lehetôségére. Pulmonalis infiltratumot harmadik betegünkben észleltünk a már fentebb ismertetett eltérések mellett. A PTLD ritka thoracalis manifesztációja lehet még a thymus megnagyobbodása, a pericardium megvastagodása, pericardialis folyadék, mellkasfali és pleuralis terime, pleuralis folyadék12. Mi egyiket sem észleltük betegeink esetében.

Képalkotó diagnosztika Felmerül a kérdés, hogy mikor milyen képalkotó vizsgálatot végezzünk ahhoz, hogy a PTLD-t minél korábban diagnosztizáljuk. A korán megkezdett terápia, amelynek legfontosabb része az immunszuppresszió csökkentése, növeli a beteg gyógyulási és túlélési esélyét. A PTLD klinikai tünetei aspecifikusak, így a lázas, köhögô transzplantált beteg mellkasfelvételén látható infiltratum elsôsorban infekció gyanúját kelti19. Lim és munkatársai tanulmányában, akik 183 transzplantált gyermek közül 15-ben találtak mellkasi elváltozást, a tüdô parenchymás eltérése 93%-ban már a mellkasröntgenen látható volt, míg a CT-vel kimutatható hilaris és mediastinalis nyirokcsomó-megnagyobbodás csak 43%-ban volt észlelhetô a röntgenfelvételen17. A szerzôk véleménye szerint a tüdôben gócokkal vagy infiltratummal manifesztálódó PTLD-t könnyû összetéveszteni opportunista fertôzésekkel. Ilyenkor útba igazít, ha a képalkotó diagnoszti-

270

ka eredményét összevetjük a klinikai adatokkal. A thoracalis PTLD gyakran tünetmentes, míg az infekciók inkább okoznak tüneteket. Gyakran azonban csak a biopszia szolgáltat biztos diagnózist. Ehhez fontos – a jobban hozzáférhetô biopsziás lehetôség reményében is – a társuló extrathoracalis manifesztációk, mint az emésztôtraktus, tonsillák és adenoid vagy a nyaki nyirokcsomók megbetegedésének keresése12, 17. A legtöbb szerzô, amennyiben a PTLD lehetôsége felmerül, kötelezônek tartja a nyaki, mellkasi és hasi CT-vizsgálat elvégzését5, 17. Általánosan elfogadott nézet, hogy a terápiára nem kellôen reagáló tüdôfolyamatok esetében szükség van szövettani diagnózisra. Az elsô mérlegelésnél segítségünkre lehet a PTLD-re gyanús eltérés és a transzplantált szerv lokalizációjának összevetése is. Például egy mediastinalis lymphadenopathia valószínûbb, hogy PTLD része egy szívtranszplantált betegben, mint egy májtranszplantáltban13. Sok szempontból külön csoportot képeznek a tüdôtranszplantáción átesett gyermekek. A tüdôtranszplantáció után várható megbetegedések miatt (és nemcsak a lehetséges PTLD, hanem például a bronchiolitis obliterans miatt is) körükben rendszeres, az elsô évben háromhavonkénti „surveillance” CT-vizsgálatot végeznek. Ennél sûrûbben kerül rá sor, ha a betegnek tünetei vannak vagy EBV-szerokonverziót igazolnak. Ha a betegnek tünetei vannak, és a CT-n a vizsgálatra alkalmas méretû elváltozást találnak, biopsziára kerül sor. Tünetmentes betegnél, vagy ha az elváltozás túl kicsi a karakterizáláshoz, négy-hat hetes idôközzel ismétlik a CT-t. Ha az állapot a kezelésre nem javul, biopsziát végeznek. Minden betegnél, akinél mellkasi PTLD igazolódott, hasi CT-t, akinél hasi manifesztáció, annál mellkasi CT-t is végeznek5. A legtöbb szerzô véleménye szerint a PTLD elkülönítése egyéb betegségektôl (például infekció) nehéz lehet, a PTLD szövettani típusát pedig nem lehet csak képalkotó módszerekkel megállapítani. A definitív diagnózishoz szövettani vizsgálat szükséges4, 5. Kevesebb diagnosztikus nehézséget okoznak a PTLD hasi manifesztációi. Lim és munkatársai azt hangsúlyozzák, hogy mellkasi (tüdô- és szív-) transzplantált gyermekekben a mérsékelt nyirokcsomó-megnagyobbodást, lokalizált bélfal-megvastagodást vagy bármilyen hasi terimét mint PTLD-re gyanús elváltozást kell értékelnünk. Hasonlóképpen fel kell figyelni arra, ha transzplantált gyermekekben (akikben normálisan az adenoid az immunszuppresszió miatt kisméretû) nyaki CT-n


adenoid megnagyobbodást, nagy tonsillákat vagy nyaki lymphadenopathiát találunk17.

ÖSSZEGZÉS A transzplantált gyermekek életkilátásai az utóbbi években sokat javultak. A szükséges immunszuppresszió azonban másodlagos betegségek, például PTLD kialakulásához vezethet. A PTLD korai diagnózisa és a megfelelô terápia a beteg számára a túlélést jelentheti. A betegség tünetei aspecifikusak, emiatt kiemelten fontos a transzplantált betegekkel foglalkozóknak, hogy ismerjék a lehetséges manifesztációkat, azok klinikumát, elôfordulási gyakoriságát, radiológiai jeleit. Minden olyan esetben, amikor felmerül a PTLD lehetôsége, elsô lépésként mellkas-röntgenfelvétel, és hasi ultrahangvizsgálat szükséges. Ha ezeken bár-

milyen, PTLD-re gyanús eltérést találunk, javasolt a nyaki, mellkasi és hasi CT elvégzése is, amely egyben a betegség stádiumának meghatározásához (staging) is szükséges. Rutinszerû, „surveillance” CT-t csak tüdôtranszplantált betegnél végeznek, a többi betegcsoportban csak panasz esetén. Szintén korai CT-vizsgálat javasolt, ha a transzplantált beteg feltételezett infekciója a megfelelô antibiotikum-terápiára nem javul kellôen. A végsô diagnózis felállításához feltétlenül szükség van szövettani mintára. A biopszia legjobban hozzáférhetô helyének meghatározásában a CT-vizsgálatnak van döntô szerepe. Köszönetnyilvánítás Harmadik betegünknél a bronchoszkópiát dr. Kovács Lajos végezte. Valamennyi szövettani feldolgozás a Semmelweis Egyetem Budapest I. Sz. Patológiai Intézetében történt.

Irodalom 1. Harris NL, Ferry JA, Swerdlow SH. Posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD): summary of Society for Hematopathology workshop. Semin Diagn Pathol 1997;14:8-14. 2. Starzl TE. ‘Discussion of Murray JE et al.’ Five years experience in renal transplantation with immunosuppressive drugs. Survival, function, complications, and the role of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula. Ann Surg 1968;168:416-35. 3. Webber SA, Naftel DC, Fricker FJ, Olesnevich P, Blume ED, Addonizio L, et al. Lymphoproliferative disorders after paediatric heart transplantation: a multi-institutional study. Lancet 2006;367:233-9. 4. Pickhardt PJ, Siegel MJ, Hayashi RJ, Kelly M. Posttransplantation lymphoproliferative disorder in children: clinical, histopathologic and imaging features. Radiology 2000;217:16-25. 5. Siegel MJ, Lee EY, Sweet SC, Hildebolt C. CT of posttransplantation lymphoproliferative disorder in pediatric recipients of lung allograft. AJR 2003;181:1125-31. 6. Jain A, Nalesnik M, Reyes J, Pokharna R, Mazariegos G, Green M, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders in liver transplantation. A 20-year experience. Annals of Surgery 2002;236:429-37. 7. Shapiro R, Nalesnik M, McCauley J, Fedorek S, Jordan ML, Scantlebury VP, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders in adult and pediatric renal transplant patients receiving tacrolimus-based immunosuppression. Transplantation 1999;68:1851-4. 8. Wilde GE, Moore DJ, Bellah RD. Posttransplantation lymphoproliferative disorder in pediatric recipients of solid organ transplants: timing and location of disease. AJR 2005; 185:1335-41. 9. Caillard S, Lachat V, Moulin B. Posttransplant lymphoproliferative disorders in renal allograft recipients: report of 53 cases of a French multicenter study. Transpl Int 2000; 13(Suppl1):S388-93.


10. Roque J, Rios G, Humeres R, Volpi C, Herrera JM, Schultz M, et al. Early posttransplant lymphoproliferative disease in pediatric liver transplant recipients. Transplantation Proceedings 2006;38:930-31. 11. Dhillon MS, Rai JK, Gunson BK, Ollif S, Ollif J. Posttransplant lymphoproliferative disease in liver transplantation. BJR 2007;80:337-46. 12. Dodd GD, Ledesma-Medina J, Baron RL, Fuhrmann CR. Posttransplant lymphoproliferative disorder: intrathoracic manifestations. Radiology 1992;184:65-9. 13. Donnelly LF, Frush DP, Marshall KW, White KS. Lymphoproliferative disorders: CT findings in immunocompromised children. AJR 1998;171:725-31. 14. Maturen KE, Blane CE, Strouse PJ, Fitzgerald JTh. Pulmonary involvement in pediatric lymphoma. Pediatr Radiol 2004; 34:120-24. 15. Pickhardt P, Siegel MJ. Posttransplantation lymphoproliferative disorder of the abdomen: CT evaluation in 51 patients. Radiology 1999;213:73-8. 16. Ulu EMK, Tutar NU, Coskun M, Tore HG, Guvenc Z, Haberal M. Abdominal computed tomography findings of malignant tumors in patients with solid organ transplants. Transplantation Proceedings 2007;39:1066-70. 17. Lim GY, Newman B, Kurland G, Webber SA. Posttransplantation lymphoproliferative disorder: Manifestations in pediatric thoracic organ recipients. Radiology 2002;222:699708. 18. Sebire NJ, Malone M, Risdon RA, Rasay AD. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder presenting as apparently isolated gastrointestinal lesions in childhood. Pediatric and Developmental Pathology 2005;8:88-91. 19. Halkos ME, Miller JI, Mann KP, Miller DL, Gal AA. Thoracic presentations of posttransplant lymphoproliferative disorders. Chest 2004;126:2013-20.

271

A poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség hasi és mellkasi manifesztációi gyermekekben négy esetünk kapcsán

Recommend Documents