A krónikus hasi fájdalom infektológiai vonatkozásai Wacha Judit Semmelweis Egyetem I. sz. Sebészeti Klinika 1
Kapcsolat a fertőzések, antibiotikum használat és a különféle betegségek előfordulása között
2
Mikrobiota inbalance nem fertőző betegségben
Biologics. 3 2011; 5: 71–86
A krónikus hasi fájdalom a lakosság 5-20%-át érintő multifaktoriális betegség motilitási zavar
hormonális diszfunkció
Új közös kóroki tényező: zsigeri túlérzékenység
az agy-bél-tengely működészavara pszichoszociális tényezők
Low grade inflammáció okozta immunaktiváció 4
Az IBS-es betegek 84%-ánál (vs.20%) diszbakteriózis észlelhető A bakteriális túlburjánzás a bélben felszívódási zavart, hasmenést, puffadást és hasi fájdalmat okoz Mind a kóros bakteriális fermentáció során észlelhető fokozott gázképződés, mind a kóros gáztranzit a zsigeri érzékenység növekedésével jár. Az epithelialis barrier károsodása • motilitási zavarhoz, zsigeri túlérzékenységhez vezet. • Korreláció mutatható ki a permeabilitás-fokozódás és a hasi fájdalom súlyossága között. Pimentel M, et al.: Am J Gastroenterol 2003;98:412-9 King TS et al. Lancet352 :1187 –1189,1998 . Johanson ML, et al Am J Gastroenterol 95 :1231 –1238,2000 . 5 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 6, 306-314. 2009.
„Leaky gut” • Az áteresztő bél az antigén ingerekre gyulladásos immunválasszal reagál. Bischoff Nature Reviews Immunology 7,93–104,2007
• A bélnyálkahártyából nyert szövetmintában több a makrofág, a limfocita, a hízósejt és az enterochromaffin sejt • csökken az antiimflammatórikus citokinek termelése (IL-10 és TGF béta), és • emelkedik a gyulladásos citokinek (TNF, IL-1 ) aránya • A TGF béta és az IL-10 „alultermelő” genotípusú egyéneknél gyakoribb az irritábilis bél szindróma előfordulása Pimentel M, et al.: Am J Gastroenterol 2003;98:412-9. 6 Van der Veek PP, Am J Gastroenterol100 :2510 –2516,2005 .
A plazma citokinek, mint az IBS lehetséges biomarkerei IBS-ben az emelkedett pro-inflammatorikus IL-6 szérumszint direkt korrelációt mutat az adrenocorticális tengely aktivitásával az ACTH / cortisol / CRF szintjével Dinan TG, et al. Gastroenterology130 :304 –311,2006
IBS-D-ben emelkedett perifériás gyulladásos citokin szinteket igazoltak: • TNF, IL1β, és IL6 • TNF szint korrelált a szorongás szintjével 7 Liebregts T, és mtsai: Gastroenterology 2007; 132: 913-20.
A szorongás hasmenést vált ki • A gyorsult passzázs csökkenti a bélben a proteázok baktériális bontását • IBS-D-ben a székletben emelkedett szerin proteáz aktivitás hatására fokozódik colon paracellularis permeabilitása (CPP) és a szensitivitás, • proteináz-aktivált receptor-2 (PAR-2) mediált epithelialis barrier diszfunkció és allodynia jön létre,
K Gecse, és mtsai: Gut 2008;57:591-599 8 K Garsed et al.: Gut 2011;60:A25 doi:10.1136/gut.2011.239301.50
Az IBS számos comorbiditással társul
A betegek közel 50%-a depressziós vagy kimerült 9
http://www.allergyresearchgroup.com/skin1/images/2009sep_FocusAshArticleGraphic.jpg
„Leaky gut”
A gyulladásos válaszreakció során termelt citokinek az idegvégződések ingerlésével neurogén gyulladást váltanak ki. Módosul az enterochromaffin sejtek szerotonin termelése (90%!) Az emelkedett szerotoninszint agressziót, szorongást vált ki, szabályozza az étvágyat, az egyén viselkedését és hangulatát. A bél-agy tengely diszfunkciója következtében igen gyakoriak a pszichés tünetek Az alacsony szerotonin-szintnek szerepe van a depresszió, a migrén, a fülzúgás, a fibromyalgia, és a bipoláris zavarok kialakulásában. 10
A bél diszbakteriózisa és a depresszió • A depresszió számos betegséggel társul emésztőrendszeri komorbiditásokkal, autoimmun betegségekkel, szív-érrendszeri és idegrendszeri betegségekkel, 2. típusú cukorbetegséggel és daganatos kórképekkel, melyeknél a krónikus low-grade inflammáció jelentős kóroki tényező. • Feltételezhető, hogy a depresszió is a krónikus gyulladásos szindróma neuropszichiátriai megnyilvánulása • Megfigyelték, hogy az emésztőrendszeri gyulladások kezelése probiotikumokkal, B, D-vitaminnal, omega 3 zsírsavak adásával javíthatja a depressziós tüneteket és az életminőséget. Fehér J, Kovács I, Balacco Gabrieli C.Orv Hetil. 2011 Sep 8;152(37):1477-85. 11
A táplálkozásunk és a bélflóra Élelmiszereink minősége, tápértéke hatással van a bél mikrobiális összetételére, annak működésére, valamint a veleszületett és az adaptív immunitásra. Míg a normál enterális táplálkozás a proinflammatorikus citokinek arányát növeli : TNF-alpha: day 3 (P=0.006), day 7 (P<0.001) IL-1beta: day 7 (P<0.001) day 14 (P=0.022) Addig immuntáplálással szignifikánsan növelhető az antiinflammatorikus citokinek mennyisége : IL-8: day 1 (P=0.011) days 3, 7, 10, & 14 (P<0.001), IL-10: days 3 &10 (P<0.001) IL-1ra/s : day 7 (P<0.001), IL-6: day 10 (P=0.017) Slotwinski R et al. JOP. J Pancreas 2007; 8:759-769 12
Tápértéken túlmutató kedvező hatás Az immunrendszer modulálása a gyulladásos válaszreakció csökkentése
=
+ 13
A bélflóra érvényesülési módjai • Intraluminalis mikrobiotikus hatások – antibakteriális, anyagcsere • Nyálkahártya asszociált mikrobiotikus (MAM) hatások - a Toll like receptorokon keresztül érvényesülő immunmoduláció
14
A permeabilitás fokozódása növeli a fertőzések veszélyét RCT során vizsgálták a probiotikumok hatását a koraszülöttek bélpermeabilitására. • • • •
szomatikus növekedés, a tolerancia, szepszis és a nekrotizáló enterocolitis előfordulása Anyatejjel táplált koraszülötteknél Bifidobakter adása csökkenti bélpermeabilitást és segíti a növekedést. Stratiki Z. et al: Early Hum Dev. 2007; 15 83(9):575-9
A probiotikumok immunprotectív hatása kiterjed a humorális, celluláris és a nem specifikus immunválaszra is - fokozzák a szervezet ellenállását a fertőzésekkel szemben, - erősítenek az allergiát kiváltó tényezőkkel szemben, - enyhítik a különböző bélbetegségek tüneteit 16 Sarah Lebeer et al:Nature Reviews Microbiology 2010; 8: 171-184
Az emberek nem rendelkeznek a prebiotikus rostok glikozidos kötéseinek bontására alkalmas enzimekkel
Probiotikumok által termelt enzimek
• β-fructofuranosidáz a FOS hidrolízisét végzi L. plantarum WCFS1, L. acidophilus NCFM és L. paracasei 1195
• β-galaktozidáz a laktózt bontja L. sakei, L. bulgaricus, L. coryniformis és L. reuteri
• β-glükozidáz a cellobiózt bontja L. plantarum
• α-galaktozidáz a raffinózt, sztachiózt és melibiozt bontja, L. plantarum ATCC 8014 és L. reuteri
• α-glükozidázok L. brevis, L. acidophilus és L. pentosus.
Ezen enzimeknek szerepük van az emésztési folyamatainkban 17 és a táplálékból kinyert energia biohasznosulásában
A probiotikumok bélbetegségekben • •
•
•
•
•
Enyhítik a laktóz- malabsorpció tüneteit Am J Clin Nutr. 2000 Dec;72(6):1474-9; Csökkentik a vékonybél bakteriális túlburjánzásának tüneteit Gaon D.,et al. 2002.Medicina,62:159-163 Hatásosak a rotavírus okozta akut gasztroenteritisz kezelésében JPediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 46, May 2008 A L.gasseri (LG21) hatékonyan gátolja a H. pylorit és csökkenti a gasztritisz súlyosságát J Antimicrob Chemother. 2001. 47(5):709-10 Az eradicatiós séma mellett alkalmazott LGG hatásosan növeli az eradikációs terápia hatásosságát és tolerálhatóságát (p = 0.03). Armuzzi, et al Digestion. 2001;63(1):1-7 Csökkentik az antibiotikum-szedők hasmenését 23 vs.13% Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1461-1467 18
Klinikai vizsgálatok az IBS kezelésében
• az Lp299 jelentős javulást hozott a hasi fájdalom mérséklésében Niedzelin K, et al.:Gasztroenterology 1998; 114: A402. • Kedvezően befolyásolta az IBS valamennyi tünetét Saggioro A. J Clin Gastroenterol. 2004 Jul;38(6 Suppl) • 60%-ban normalizálja a székelési szokásokat IBS-C-ben (18% placebo), • 55%-ban csökkenti a puffadást (33% placebo). • Csökkenti a bakteriális transzlokációt és gyulladáscsökkentő hatású Hauschildt E.:Am J Clin Nutr 2001; 73: 380S-385S. 19
N=35624 IBS-es beteg B. infantis+Laktobacillusok kombináció szignifikánsan javította az IBS valamennyi tünetét (hasi fájdalom/diszkomfort, distenzió/puffadás/székletrendellenesség/életminőség) O'Mahony L, Gastroenterology128 :541 –551,2005
20 RCT meta-analízise alapján N=1404 a probiotikumok használata javította az IBS valamennyi tünetét (RR = 0,77), csökkentette a hasi fájdalmat(RR = 0,78) A Lactobacillusok több mint 125 faj! Hatásuk törzs-specifikus! IBS-ben a leghatékonyabbak • a Lactobacillus plantarum (LP299v), • a Lactobacillus rhamnosus (Lcr35) , és • a kombinációban alkalmazott készítmények
20
Moayyedi P, et al.: Gut 2010;59:325-332
A vastagbél nyálkahártya az energia 80%-át a bél lumene felől nyeri Fő energiaforrása a probiotikumok által a prebiotikumokból fermentált rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k) • csökkentik az intraluminális erjedést és stabilizálják a bélflórát • a széklettömeg növelésével javítják a bélmotilitást, • rövidül a tranzitidő, a toxikus anyagcseretermékek kevesebb ideig tartózkodnak a bélben, • segítik a nyálkahártyasejtek proliferációját, differenciálódását, és az immunrendszer működését • javítják a barrierfunkciót, csökken a permeabilitás, a fertőzésre való hajlam, csökken a gyulladásos citokinek termelése • csökken az irritáció, az allergia és a karcinogenezis • a bakteriális transzlokáció gátlásával csökken az ECL sejtek szerotonin termelése, a zsigeri túlérzékenység Bharucha AE.:Neurogastroenterol Motil 2008; 21 20 (Supl. 1): 103-13. Spiller R. Aliment Pharmacol 2008; 28: 385-6.
Egyes Laktobacillus törzsek a bélfal epitheliális sejtjein a mu-opioid és cannabinoid receptorokon keresztül morfinszerű fájdalomcsökkentő hatást indukálnak 22 Rousseaux C, et al. Nat Med.13 :35 –37,2007
Egy új multipotens L.rhamnosus (Lcr35) törzs az IBS kezelésében
• • • • •
Csökkenti a gázképződést, a hyperszenzitivitást, a hasi fájdalmat Neuromodulator hatású, javítja a motilitást Közvetve hat a bél-agy tengelyre (szerotonin) Antiinflammatorikus hatása révén csökkenti a mikroinflammációt, javítja a barrierfunkciót • Segíti az immuntolerancia kialakulását • • • • • •
Niedzielin Eur J Gastro Hepatol 2001; 13: 1143 Nobaek Am J Gastroenterol 2000; 95: 1231 Kim Neurogastro Motility 2002; 14; 435 Verdu EF, et al. Gut55 :182 –190,2006 Ait-Belgnaoui A, et al. Gut55 :1090 – 4,2006 Kamiya T, et al. Gut55 :191 –196,2006
23
“Probiotics will be to medicine in the 21st century what antibiotics and microbiology were in the 24 20th” (Dr. Michael L. McCann)
