A gyógyszerek okozta proaritmia A repolarizációs rezerv jelentősége Varró András SZTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet Budapest
QT megnyúlás Repolarizáció inhomogén megnyúlása, K+ – csatorna gátlás Fontos antiaritmiás hatásmechanizmus Veszélyes gyógyszer mellékhatás előjele
A gyógyszer indukálta torsades de pointes aritmia Fejlesztési költség ~ 800 millió USD Visszavonási költség ~ 500 - ? millió USD
RITKA: pl. terfenadine esetén 1/50000
Torsades de pointes miatt: Visszavont gyógyszerek Terfenadine Astemizole Grepafloxacin Cisapride Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztés számuk nehezen meghatározható Komplikációkkal történt elfogadás Moxifloxacin Ziprasidone Elfogadott de QT ellenőrzés javasolt számos készítmény Újrafogalmazott használati utasítás Thioridazine Droperidol
„Ha jól emlékszik, én említést tettem lehetséges mellékhatásokról.”
szinusz ritmus (SR)
szinusz ritmus
vulnerábilis periódus
extraszisztole
ERP
extraszisztole
ES
1 2
*
ERP
3
7 ERP
4
ERP
5
6 ERP
SR
ERP
* extraszisztole (ES)
REPOLARIZATION RESERVE Repolarizációs tartalék
A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben I. Purkinje fiber
Ventricular muscle
Control 100 nM L-735,821 0 mV
50 mV
0 mV
200 ms Control 10 µM Chromanol 293B 0 mV 50 mV
0 mV
200 ms Varró et al., J. Physiol. (London). 1999; 515P: 183P.
A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben II. Control + L-735,821 (100 nM)
0 mV 50 mV
E-4031 (1 µM) + veratrine (1 µg/ml)
E-4031 + veratrine + L-735,821 (100 nM)
420 400 380
100 ms
340 320 300 280 260 240 220
0
20
40
60
80
100
120
140
Time (min) Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.
APD change (%)
APD (ms)
360
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
n=8
*
n=7
*
Konklúzió 2000-ben „
„ Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.
A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában humán szíven
Jost et al., Circulation. 2005; 112: 1393-1400.
A többféle káliumcsatorna együttes gátlása nagymértékben gátolja a repolarizációs rezervet IKr+ IKs IKr
IKs
50 mV
0 mV
Dofetilide + Chromanol 293B
Chromanol 293B
0 mV
200 ms
EAD
50 mV
200 ms
CL = 5000 ms
Dofetilide + BaCl2
BaCl2
0 mV 50 mV
IK1
IKr
IKr+ IK1
200 ms
CL = 5000 ms 200 ms
200 ms
Bilicki et al., Br. J. Pharmacol. 2002; 137: 361-368.
A neuroprotektive ELIPRODIL proaritmiás hatása gyengített repolarizáziós rezervű szíven Control
RR = 357 ms QT = 277 ms QTc = 267 ms
0 mV
50 mV
IK1 kálium áram gátlás (BaCl2 (10 µM ) Control
Eliprodil (1 µM )
RR = 363 ms QT = 313 ms QTc = 302 ms
+ Eliprodil (1 µM) 200 ms
1 mV
TdP
RR = 460 ms QT = 377 ms QTc = 349 ms
1s
Lengyel et al.; Br. J. Pharmacol 2004; 143: 152-8
A repolarizációs rezerv szerepe a klinikai gyakorlatban Sotalol test
Kääb et al., Eur. Heart Journal. 2003; 24: 649-657.
Repolarizációs variabilitás Mit jelent?
térbeli Purkinje fiber, M-cell, Subendocardial, Subepicardial,Basal, Apex
időbeli „beat-to-beat”
IKr (dofetilide) és IKs (HMR-1556) együttes farmakológiai gátlása éber kutyában növeli a rövid távú QT variabilitást A
B
Control Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg)
0.5
0.4
0.3
0.2
Dog 3
0
0.2
0.3
0.4
QT-interval n (s)
QT-interval n (s)
0.5
0
Control HMR-1556 (1 mg/kg)
0.5
QT-interval n-1 (s) Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva
0.4
0.3
Dog 9
0.2 0
0
0.2
0.3
0.4
QT-interval n-1 (s)
0.5
A rövid távú QT variabilitás proaritmiás prediktív értéke jobb mint a QTc megnyúlásé TdP + Dog 1
Dog 2
Dog 3
Dog 4
Dog 5
QT-interval n (s)
0.5 0.4 0.3 0.2 0
0
0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s)
0
0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s)
0
0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s)
0
0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s)
0
0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s)
TdP – Dog 7
QT-interval n (s)
Dog 6
Dog 8
0.5
Control
0.4
Dofetilide (0.025 mg/kg)
0.3
Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg)
0.2 0
0
0.2
0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s)
0
0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s)
0
0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s)
Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva
Repolarizációs változások szívelégtelenségben Kontroll (n = 11) Szívelégtelen (n = 11)
500 450
7
*
6
400
500
*
*
450
5
*
4 3
150
250
1
50 0
0
0
QTc
2
100
1
QT
3
150
2
0
300
200
100 50
4
ms
250
5
350
ms
ms
300
200
QT-STV
60
Százalékos változás (%)
Százalékos változás (%)
Kontroll (n = 41) Pszichiátriai (n = 54)
400
350
ms
Repolarizációs változások antipszichotikumokkal kezelt betegeken
50 40 30 20 10
QT
QTc
QT-STV
QT
QTc
QT-STV
35 30 25 20 15 10 5 0
0
QT
QTc
QT-STV
-5
A repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai szerepének megértése alapvető fontosságú a GYÓGYSZERIPAR („safety pharmacology”) számára Életmentő gyógyszerek fejlesztése (pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor ellenes gyógyszerek)
másodlagos Végpont: mortalitás csökkentés
Életminőséget javító gyógyszerek fejlesztése (pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens, étvágycsökkentő gyógyszerek)
elsődleges Végpont: nem mortalitás csökkentés „Úgy gondolom, talán először mégiscsak patkányon kellett volna kipróbálni.”
Összefoglalás A normális szívizom erős repolarizációs tartalékkal rendelkezik, („repolarizációs rezerv”) amelynek egyik fő komponense az IKs áram. A repolarizációs rezerv gyengülése nem feltétlenül eredményez számottevő repolarizáció megnyúlást, de növeli a szív aritmiakészségét. Többféle típusú K+ csatorna egyidejű gátlása a repolarizációs rezerv kiiktatása miatt kóros mértékű repolarizáció megnyúlást eredményezhet és megnövekedett proaritmiás kockázattal jár. A gyógyszerfejlesztések során illetve gyógyszeres terápia megkezdése előtt a jelenleg használatos (HERG csatorna gátlás, QTc megnyúlás) módszereknél érzékenyebb és prediktívebb megközelítésekre van szükség. Ilyen új módszer lehet mind az experimentális mind a klinikai gyakorlatban a rövid távú QT variabilitás meghatározása. Bizonyos kórfolyamatok, mint például a diabetes mellitus, hosszú QT szindróma vagy szívelégtelenség a repolarizációs rezerv csökkenésével járnak és így fokozhatják a gyógyszeres kezelés proaritmiás kockázatát.
KÖSZÖNÖM SZÉPEN A FIGYELMET
A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában nyúlszíven Kontroll
0 mV
Kontroll
50 mV
Chromanol 293B (10 µM)
0 mV
Kontroll
0 mV 50 mV
E-4031 (100 nM)
50 mV
L-735,821 (100 nM)
Lengyel et al., Br. J. Pharmacol. 2001; 132: 101-110.
200 ms
1 Hz
