A sugárzás okozta rosszindulatú daganatok elıfordulásának gyakorisága
A Sugárexpozíció következményei • Sztochasztikus: küszöbdózis nélküli, gyakorisága dózisfüggı, súlyossága nem; egy, vagy néhány sejt károsodásának a következmé- nye; jelentıs az átlagpopuláció sugárvédelme szempontjából. – daganat akár évtizedekkel az expozició után is kifejlıdhet, – öröklıdı károsodás az érintett személyek utódaiban jelenik meg. • Determinisztikus: küszöbdózis, súlyossága dózis függı; jelentıs számú sejt halála miatt alakul ki (pl. halál, ha a csontvelı sejtek >99.9%-a elhal); lényeges a dózis határértékek jelentıs túllépése esetén. – Akut sugárbetegség órák-hónapok múlva alakul ki (csontvelı, bél, bır, stb) lokális és/vagy általános tünetekkel, – krónikus sugárbetegség hónapokkal, évekkel késıbb alakul ki, gyakran érkárosodás miatt, fibrozis és/vagy állandó sejtveszteség, fıleg lokális expozició után. • Fejlıdı szervezet: kis (0.1-0.5 Gy) küszöbdózis, terhesvédelem.
Dózis-hatás összefüggések A sztohasztikus hatás gyakoriságaA determinisztikus hatás gyakorisága 100
1 küszöb dózis
0.8
80 60 Lineáris-kvadratikus
0.6 0.4
40
Lineáris
20
0.2 Lineár-kvadratikus telítéssel
0
0 0
1
2
3
4
5
6
7
Dózis (Gy)
8
In vitro adatok
transzformált sejtek aránya
Sejt transzformáció in vitro 1
túlélı sejtek
0.1
transzformált / túlélı sejt 0.01
transzformált sejt 0.001
0
1
2
3
4
Dózis (Gy)
5
6
7
Állatkísérletes adatok
Az élettartam rövidülése C57bl egérben Átlagos élettartam (nap)
700 650 600 550 500
Neutron akut
450
Gamma sugárzás 8 frakció 3h különbséggel 10 frakció 24h különbséggel
Neutron 8 frakcióban, 8 óra különbséggel γ akut
400 350 300 0
1
2
3 4 Dózis (Gy)
5
6
Az élettartam rövidülés alacsony dózisoknál daganat miatt következik be, magasabb dózis tartományban >2 Gy, a determinisztikus hatás is jelentıs.
7
Myeloid Leukémia RF Egerekben A dózis teljesítmény és a LET hatása 50
incidencia (%)
40 30 20 10 0
Akut neutron expozíció
0
1
Krónikus neutron expozíció
Akut
γ expozíció
Krónikus γ expozíció
2
3
Dózis (Gy)
4
5
6
7
Jóindulatú emlıdaganatok patkányban 100 Többlet gyakoriság (%)
0.5 MeV neutron 80
15 MeV neutron
60
rtg sugárzás
40 20 0 0
1
2 Dózis (Gy)
3
4
5
Daganatelıfordulás egerekben a 18. prenatális napon bekövetkezı expozíció hatására 40
Tumor incidence (%)
35 30 25 20 15 10 5 0 0
0.2
0.5
D o s e (G y )
1.0
2.0
Tumors in mice after in utero exposure to 60Co-γ radiation on the 18th day of gestation ________________________________________________________________________________________ Dose (Gy) No. of animals No. of tumors
0 1009 (100%) 153 (15%)
0.2 72 (100%) 13 (18%)
0.5 79 (100%) 18 (23%)
1.0 145 (100%) 40 (28%)
2.0 114 (100%) 40 (35%)
Liver Adenoma Adenocarcinoma
26 (2.6%) 10 (1.0%)
3 (4.2%) 2 (2.8%)
3 (3.8%) 3 (3.8%)
7 (4.8%) 2 (1.4%)
7 (6.1%) 5 (4.4%)
Lung Adenocarc.papill.
10 (1.0%)
2 (2.8%)
3 (3.8%)
4 (2.8%)
3 (2.6%)
Uterus Fibromyoma Fibromyosarcoma
4 (0.4%) 23 (2.3%)
1 (1.4%) 1 (1.4%)
0 2 (2.5%)
1 (0.7%) 2 (1.4%)
1 (0.9%) 1 (0.9%)
Lymphoid
29 (2.9%)
1 (1.4%)
4 (5.1%)
17 (11.7%)
9 (7.9%)
Other tumors
51 (5.1%)
3 (4.2%)
3 (3.8%)
7 (4.8%)
14 (12.3%)
Epidemiológia I • Sugársérült populációk tanulmányozhatók – kontroll és sugársérült csoportok (cohort) összehasonlító nyomon követésével – már beteg egyének adatainak vissza keresésével (eset tanulmány); • Sugársérült populációk – az atom támadás túlélıi, – nukleáris és más sugaras balesetek során exponáltak, – orvosi beavatkozás következtében exponáltak, – természetes sugárforrások hatására exponáltak, – nukleáris munkahelyek dolgozói; A legtöbb adat nagy dózissal, nagy dózis teljesítménnyel, kis LET-tel exponáltakból származik; néhány adat nagy LET értékő belsı expozícióból van (α sugárzók lerakódása a tüdıben, májban, csontban).
Az éves elhalálozás valószín sége/1000 személy
Az additív és a multiplikatív kockázati modellek 45
ő 35
25
45 éves korban bekövetkezı 2 Gy expozíció hatására Spontán kockázat : nı az életkorral: A sugárzás kockázata hosszú idı után jelenik meg (5-10 év) Additív kockázati modell: a háttértıl független állandó kockázat. Multiplikatív kockázati modell: a növekvı háttérrel együtt nı a kockázat is
15
5 55
60
65 életkor (év)
70
Figyelem: a multiplikatív modell szerint nagyobb a kockázat, de késıbb jelenik meg. Más ok miatt veszélyeztetett populációkban (dohányzás) jobban növeli a kockázatot mint az additív modell.
75
Epidemiológia II Elenyészı információ áll rendelkezésre: • Alacsony dózis teljesítményő kis dózisok: ahhoz, hogy egy spontán 20%-os daganat elıfordulás 25%-ra való emelkedését biztosan kimutassuk (~1 Sv expozíció) > 1300 személyt kell nyomon követni; • Külsı, nagy LET értékő expozíció következményei (neutron) és néhány radionuclid; • Esetleges módosító tényezık szerepe, különösen ha különbözı populációkat kell összehasonlítani; • Magasabb háttér incidencia módosító hatása; az additív, vagy a multiplikatív kockázati modell a jobb. Nagyobb-e a kockázat pl. az – európai nıkben, akikben magasabb az emlırák gyakorisága, mint a japán nıkben; – dohányosok kockázata nagyobb-e, mint a nem-dohányzóké (radon expozíció)?
Tanulmányozott populációk Populáció Méret (személy) Atombomba túlélıi: 86 000 Atom teszt: Semipalatinsk/Altai 30 000 Marshall szigek 2 800 Nukleáris baleset: Csernobili elhárító személyzet > 200 000 1 500 000 Csernobili lakosság (>185 kBq /m2 137Cs) Cseljabinszki lakosság 70 000 Techa folyó körüli lakosság 26 000 Orvosi beavatkozás: ankilotikus spondylitis 14 000 kis LET jód kezelés és terápia ~ 70 000 cervix tumor kezelés ~ 80 000 mellkas fluoroszkópia 64 000 fej / timusz besugárzás 9 000 gyerekkori hemangioma kezelése 14 000 nagy LET thorotrast angiográfia 4 200 Ra-224 kezelés 2 800 Prenatalis expozíció (fetalis radiográfia, atom bomba) 6 000 Foglalkozási expozíció: nukleáris ipar dolgozói (Japan, UK) 115 000 urán bányászok 21 000 2 500 rádium óralap festık radiológusok 10 000 Természetes expozíció (kinai, EC és USA) néhány 100 000
Vizsgált populációk daganat típus szerint • Leukémia: atom bomba túlélık, radiotherápia ankilotikus • • • • •
spondylitis és cervix tumor miatt, radiológusok, Majak lakosság, Chelyabinsk és Techa folyó, prenatalis sugár diagnosztika; Tüdırák: atom bomba túlélık, Urán és más bányászok Csehszlovákia, Kanada, USA, Németo., Svédo.; Emlırák: atom bomba túlélık, fluoroszkópia USA, Kanada, mastitis sugárkezelés; Pajzsmirigyrák: Thimus sugárkezelés, tinea capitis, bır hemangioma, Marshall szigeteki kihullás, csernobil környéki gyerekek; Májdaganat: Thorotrast angiográfia; Osteosarcoma: 224Ra (226Ra) kezelés, 226Ra óralap festık.
Daganatkeletkezés az atomtámadás túlélıiben
35 1.5 1.25 1 0.75 0.5 0.25 0 -0.25
ı
Súlyozott csontvel dózis (Sv)
0
1
30
nem leukémia leukémia
2
25
20 15 10 5
Súlyozott vastagbél dózis (Sv)
3
4
5
0 -5
relatív kockázati többlet , leukémia
relatív kockázati többlet (ERR) nem leukémia
Leukémia és az összes többi daganat az atom bomba túlélıiben
Becsült relatív kockázat 1 Gy-nél
Relatív mortaliás kockázat, különbözı idı intervallumokban az expozíció után 20 Leukémia ( ~10.7%/év)
10 5 2
összdaganat, kivéve leukémia (+ 4.8%/év)
1 0.5 1950- 1955- 1959- 1963- 1967- 1971- 1975- 19791954 1958 1962 1966 1970 1974 1978 1982
Lymphoma Myeloma multiplex
Colon Rectum Máj Epehólyag
ı
Tüd
ı ı
B r
Eml
Uterus Ovarium Prosztata Húhyhólyag Agy, kp. idegr. Thyroid Össz szolid
ı
Gyomor
Daganatos mortalitás 1950-1987 között az atom bomba túlél iben bizonytalan hatás
Oesophagus
6
5
4
3
2
1
0
-1 Leukémia
A relatív mortalitás kockázati többlete per Sv
relatív kockázati többlet (Sv-1)
Nem-daganatos krónikus megbetegedések gyakorisága – keringési megbetegedések – légúti megbetegedések – emésztı rendszer megbetegedései
Daganat elıfordulás sugaras munkahelyen dolgozókban
Leukémiás halálozás francia nukleáris létesítmények környezetében Jellemzık Szex
Személyév Leukémiás halálozás Standard mortalitás x103 megfigyelt várt arány % 2129 36 51.30 70 2003 33 34.85 95 816 12 16.95 71 862 15 22.16 68 871 12 17.17 70 859 17 16.96 100 724 13 12.91 101
Férfi Nı életkor 0-4 5-9 ` 10-14 15-19 20-24 típus Reprocessing Másr Távolság km <5 5-9.9 10-12,9 13-15.9 Össz
1284 2848 460 1469 802 1401 4132
21 48 7 26 8 28 69
28.66 57.49 9.63 31.05 16.20 29.27 86.15
73 83 73 84 49 96 80
Többlet eset / 1000 bányász
Tüdırák cseh urán bányászokban
150
50
0 0
100
200
400
WLM
600
800
A radon expozíció relatív kockázata beltéri expozíció után és bányászokban 2
Relativ kockázat
1.5
1
bányászok (cohort) beltéri expozíció (eset tanulmány) log-lineáris illesztés beltéri exp.
0.6 0.5
0.4 0.3 0
100
200
300
Radon koncentráció Bq/m3
400
500
0.8
májdaganatok
Ra-226 óralap festıkben
0.1
thorotrast kezelt betegekben
gyakoriság (%)
0.6
0.01 Osteosarcoma Ra-224 kezelt betegekben
0.4
0.001
0.2
0
0.0001 1
10 100 kumulatív átlagos dózis (Gy)
Osteosarcoma per személy Gy
Daganatok alfa sugárzók inkorporációja után
Orvosi sugaras beavatkozások következményei
Emlırák gyakoriság nıkben gyakori fluoroscopiás vizsgálat után
megfigyelt/várt eml rák
4
ı3
2 1
0 0
1
2 átlagos elnyelt dózis (Gy)
3
Az asszonyokat tuberculosis miatt gyakran vizsgálták fluoroscopiával
4
Pajzsmirigyrák sugárkezelt gyerekekben (tinea capitis)
Relativ kockázat
10
8 pajzsmirigyrák
6
4 2 0
0
0.05
jóindulatú thyroid tumor
0.1 0.15 átlagos dózis (Gy)
0.2
0.25
Csernobil
Pajzsmirigy daganatok elıfordulása gyerekekben a csernobili baleset után 100
15 év alatti gyerekek
80
Belorusszi a
60
esetszám
40
20
Ukrajna
94
95
0
86
87
88
89
90
91
Oroszo.
92
93
év
96
97
98
Pajzsmirigyrák a csernobili régió gyerekeiben Régió
(Évek) és esetszám a baleset elıtt a baleset után Belorusszia (1977-1985) 7 (1986-1994) 390 Ukrajna (1981-1985) 24 (1986-1995) 220 Oroszo. (Brjanszk és Kaluga régió) (1986-1995) 62 Megjegyzés: Az adatok incidenciát (nem mortalitást) mutatnak és csak elızetes eredmények. Ettıl eltérı adatok is vannak. A legtöbb többlet daganat 1993 után jelent meg. A pajzsmirigy rák jól gyógyítható (>90%), de az új esetek egy része az igen aggresszív papillaris típusú. Az érintett populáció jódhiányos.
Az ionizáló sugárzás karcinogén hatása I. II.
III. IV. V. VI.
A spontán daganat kialakuláshoz vezetı sejtszintő károsodások Ionizáló sugárzás által okozott sejtszintő elváltozások 1. DNS sérülések 2. DNS károsodás kijavítása 3. Ionizáló sugárzás hatása a sejtciklusra 4. Közvetlen sugárhatásra kialakuló mutációk típusai Ionizáló sugárzás hatására kialakuló daganatokban megjelenı onkogén elváltozások Genetikai instabilitás szerepe a sugárzás gerjesztette daganat kialakulásban A szervezet védekezı mechanizmusai A lineáris, küszöbdózis nélküli daganat kialakulás molekuláris biológiai kritikája
Spontán daganatok kialakulásának mechanizmusa
A daganatkeletkezés lépései (immortalizácó)
( )
Iniciáció
Inzultus
spontán ionizáló sugárzás UV, virus kémiai ágens
promoció növekedési faktorok sugárzás ? hormonok kemikáliák
progresszió
kontrollálatlan proliferáció
daganat
sejtproliferáció serkentése, pl. sugárzás okozta sejtdepléció.
Mechanizmus Onkogén aktiváció mutáció, genetikai instabilitás inszerció, amplifikáció következtében; virusok; kromoszóma átrendezıdés, tumor szuppresszor gének sérülése mutáció, deléció és transzlokáció miatt
Küszöbdózis valószínőleg nincs
a hibák progresszív növekedése, metasztatizáló hajlam megjelenése
valószínőleg van
Onkogének aktivációja
Tumor szuppresszor gének inaktivációja
Virális onkogenezis
A daganatkeletkezés többlépcsıs folyamat
Ionizáló sugárzás által okozott molekuláris szintő sérülések és javításuk
Types of DNA Damage Examples of base damage (thymine)
Single strand breaks Double strand breaks Base damage
O HN O
Base loss Denatured zones Bulky lesions with base damage
O
CH 3 OH H N OOH
CH 2 H
N O
H-abstraction at methyl of thymine
N
5-hydroxy-6-hydroperoxythymine O CH3
HN
Intramolecular crosslinks DNA-protein crosslinks
O
N
NH N
Thymine dimer (only UV)
DNS károsodások Ágens Lézió Léziók száma az LD37 dózisnál Ionizáló sugárzás Egyláncú törés 1000 Kétláncú törés 40 Bázis károsodás 1000 Több helyi lézió 440 DNS-fehérje kötıdés 150 Bleomycin Egyláncú törés 150 Kétláncú törés 30 UV fény Thymine dimer 400 000 Egyláncú törés 100
Simplified Scheme of DNA Repair Pathways Excision repair few errors
Exonucleases remove damaged endgroups Strand break Incision by Base damage endonuclease
Polymerase fills gap
Removal of damage polymerase fills gap
Ligase links strand
3
1
Postreplication recombination 1 repair not damaged sites before after error-free replication Damaged sites not replicated
2
1
1
1
2
3
3
Attachment Intact sites are transferred to Gaps are filled of strands on other strand replicated strand
Ionizáló sugárzás hatása a sejtciklusra
Sugársérülések kifejlıdése sejthelyettesítés
Enzimatikus DNS Repair
a sugárbetegség korai és késıi tünetei
Apoptosis sejtciklus zavarok
DNS károsodás
Nem-,vagy rosszul javított károsodás
Klonális halál
fejlıdési rendellenességek öröklıdı genetikai hatások
Mutációk
(sztochasztikus)
Malignus Transzformáció percek - órák
napok - évek
daganat (sztochasztikus)
A molekuláris elváltozások következménye, sugárzás okozta daganatokban elıforduló mutációk
Frequency of oncogenic alterations in murine tumors after in utero exposure to ionizing radiation Tumors Lymphoid myc expression p53 mutations LOH at Acrb LOH at D4Mit77 Liver H-ras expression N-ras expression H-ras mutations LOH at Acrb LOH at D4Mit77 Lung H-ras expression p53 expression K-ras mutations LOH at Acrb LOH at D4Mit77 Uterus LOH at D4Mit77
Unirradiated
Irradiated
28% ↑ 25% 40% 40%
23% ↑ 13% 30% 23%
33% ↓ 33% ↑ 33% 33% 33%
20% ↓ 20% ↑ 40% 40% 0%
50% ↓ 50% ↓ 33% 66% 0%
40% ↓ 60% ↓ 17% 0% 22%
33%
25%
Incidence of the most frequent oncogenic alterations are shown. Symbols: ↓ - decreased gene expression; ↑ - increased gene expression;
Sugárzás okozta genom instabilitás és a citoplazmát ért sugárzás a hatása
A küszöbdózis nélküli daganatkeletkezé kritikája
