magazin
MOTESZ
A daganatok korszerû gyógyszeres kezelésérõl Dr. Géczi Lajos Országos Onkológiai Intézet, Budapest
A
daganatok gyógyszeres kezelése napjainkban nemcsak citosztatikumok adását, kemoterápiát jelent. A daganatok gyógyszeres kezeléséhez tartozik a hormonkezelés, az immunterápia bizonyos formái, a célzott („targeted”) kezelés és a daganatos betegek szupportív kezelése is. A szupportív kezelés bár közvetlen nem a daganatos sejtekre hat, mégis a daganatos kezelés fontos része, mivel a kezelés okozta mellékhatások (pl. agranulocytosis, anaemia stb.), illetve a daganat okozta szövõdmények, tünetek (hyperkalcémia stb.) megszüntetésével lehetõvé teszi a kemoterápiás kezelés elkezdését, biztosítja az ideális dózis és dózis intervallum (dózis intenzitás) alkalmazását. A közleményben elsõdlegesen a daganatsejt ellen irányuló új kemoterápiás szereket, kezeléseket tárgyaljuk, az immun-, és célzott kezelést érintõlegesen említjük.
Kemoterápia A kemoterápiát négy klinikai elrendezésben alkalmazzuk. I. A primer induktív kemoterápiát azon betegeknél kezdjük, akik elõrehaladott betegséggel jelentkeznek és nincs egyéb klinikai alternatív kezelési lehetõség. Az ilyen elõrehaladott metasztatikus esetekben a kezelés fõ célja a tumor okozta tünetek enyhítése, megszüntetése, a beteg életminõségének javítása, a túlélés vagy a progresszióig eltelt idõ növelése. Egyre több adat igazolja, hogy a beteg életminõsége
javul, ha a kemoterápia hatásos és részleges, vagy kisfokú tumor regresszió jön létre, még akkor is, ha a beteg túlélése nem növekszik meg (1. táblázat). A hatékonyság legjobb mutatója a teljes, komplett remiszszió (CR). CR nélkül nincs teljes gyógyulás. Ismert, hogy a kemoterápia a daganatok egy kisebb csoportjában még elõrehaladottabb esetben is gyógyulást eredményezhet. Ezen esetekben a kemoterápia jelenti az elsõ választási lehetõséget (2. táblázat). A klinikai vizsgálatokban a teljes és részleges remissziót (PR) külön kell dokumentálni. A CR fontos jellemzõje a relapszusmentes túlélési idõ, mely a hatékonyság minõségi paramétere, a lehetséges gyógyulást jelzi. Használt paraméter még a remisszió átlagos ideje és az átlagos túlélés. II. Neoadjuváns kemoterápiát alkalmazunk, ha a beteg lokálisan kiterjedt daganattal jelentkezik, és bár létezik alternatív kezelés, mint pl. sebészi eltávolítás, de ez nem eredményez komplett eltávolítást, CR-t. Ilyenkor olyan kemoterápiát 1. táblázat. Daganatok, melyben a primer induktív kemoterápiának kiemelkedõ szerepe van
• • • • • • • • • • •
Húgyhólyagrák Emlõrák Cervix rosszindulatú daganata Nyelõcsõrák Gyomorrák Fej- nyaki daganatok Orrgarat (nasopharingealis) rák Nem kissejtes tüdõrák Petefészekrák Hasnyálmirigyrák Prosztatarák
alkalmazunk (3. táblázat), mely kiterjedt metasztatikus esetben már kellõ hatékonyságot bizonyított. Hatékony kemoterápia esetén lehetõség nyílik kisebb sebészeti beavatkozás, szervmegtartó mûtét alkalmazására. A rossz terápiás válasz rossz prognózist jelent és egyéb alternatív módszerek alkalmazását teszi szükségessé. A kemoterápiás kezelésre részlegesen válaszoló betegek között a maradék tumor el2. táblázat. Daganatok, melyben a primer induktív kemoterápia potenciálisan kuratív jelentõségû
• Felnõttkor • Hodgkin, non-Hodgkin lymphoma • Burkitt lymphoma • Központi idegrendszeri lymphoma • Germinalis sejtes tumor (pl. hererák) • Choriocarcioma (terhességi) • Kissejtes tüdõrák • Gyermekkor • Wilms tumor • Embryonalis rhabdomyosarcoma • Akut lymphoblastos lymphoma 3. táblázat. Neoadjuváns kezelés indikált a következõ, helyileg kiterjedt daganatos betegségekben
• • • • • • • • •
Anus daganat Húgyhólyagrák Emlõrák Nyelõcsõrák Fej-nyaki daganatok Gyomorrák Osteosarcoma Végbélrák Lágyrész sarcoma
1
MOTESZ
magazin
távolítása után a patológiai prognosztikai tényezõk alapján csoportok állíthatók fel. A neoadjuváns kezelés a micrometasztázisok szanálására is alkalmas. A neoadjuváns kezelés hátránya, hogy nem ismerjük meg a kezelés megkezdése elõtt a betegség valóságos kiterjedtségét, a locoregionalis nyirokcsomók állapotát, ezért a mûtét után további adjuváns kezelés válhat szükségessé. Megemlítjük, hogy bizonyos esetekben a kemo- és radioterápiát együtt alkalmazzuk (radiokemoterápia), pl. fej-nyaki daganatokban, végbél és anusrák, újabban húgyhólyagrák esetén. III. A kemoterápia egyik leggyakoribb alkalmazási módja a lokális radioterápia, vagy sebészeti ellátás utáni kiegészítõ, adjuváns kemoterápia. A betegség lokális, vagy szisztémás relapszusa az okkult metasztásisok terjedése lévén alakult ki. Az adjuváns kezelés fõ célja, hogy csökkentse a lokális vagy szisztémás relapszus elõfordulását és növelje a beteg túlélését. Számos jól dokumentált, randomizált fázis III vizsgálat igazolta az adjuváns kezelés hatékonyságát bizonyos daganatokban, növelve a betegségmentes és az átlagos túlélést (4. táblázat). IV. Lokoregionalis kemoterápia során a daganatot ellátó érbe, vagy a daganatos kiterjedésnek megfelelõ szervbe, vagy régióba közvetlenül juttatják a gyógyszereket (pl. peritonealis kemoterápia, intra-arterialis kezelés, szervperfúzió stb.). A kemoterápia ritkán monoterápia, az esetek többségében gyógyszerek kombinált alkalmazását jelenti (kombinált kemoterápia). A kemoterápiát egyéb gyógyszerekkel, hormonkészítményekkel, immunterápiás készítményekkel (kemo4. táblázat. Daganatos betegségek, melyben az adjuváns kezelés igazoltan hatásos
• • • • • •
2
Emlõrák Colorectalis rák Gyomorrák Melanoma Nem kissejtes tüdõrák Osteosarcoma
immun terápia), célzott („targeted”) kezelésben alkalmazott készítményekkel, szupportív gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzuk. A gyógyszeres kezelés a multidiszciplináris kezelés része, a sebészi és radioterápiás kezelés mellett a modern onkoterápia egyik eleme (2).
Gemcitabin A Gemcitabin (2’,2’-difluorodeoxycitidin) jelentõs hatékonyságot mutat különféle szolid tumorokban, hasnyálmirigy rákban, kissejtes tüdõrákban, nem kissejtes tüdõdaganatban, húgyhólyag, ovarium és emlõdaganatban. A Gemcitabin inaktív, sejten belüli aktiváció során válik hatékony vegyületté. Az eredeti Gemcitabin molekula kevesebb, mint 10%-a ürül a vesén keresztül, az aktív metabolit (difluorodeoxyuridin) a vesén keresztül választódik ki. Beszûkült vesefunkció esetén – bár nincs speciális klinikai ajánlás – körültekintõen kell alkalmazni. Beszûkült vesefunkció esetén növekszik a Gemcitabin toxicus hatása, különösen a bõrtoxicitás, diffúz bõrpír és bõrhámlás fordulhat elõ. Emelkedett májfunkciós értékek esetén a Gemcitabin dózisát változtatni nem kell, de emelkedett bilirubin szintnél növekszik a májtoxicitás elõfordulása. A Gemcitabint intravénás, 30 perces infúzióban általában 1000 mg/m2 vagy 1500 mg/m2 formában alkalmazzuk, legelterjedtebben a pancreas daganatban, ahol 7 héten keresztül hetente 1 alkalommal 1 hét szünettel, majd 3 héten keresztül hetente 1 alkalommal 1 hét szünet formájában. A Gemcitabin toxicitásához átmeneti Flu-like syndroma, láz, izületi fájdalom, izomfájdalom és 45%-ban átmeneti májfunkciós érték emelkedés társulhat. Mind a három hemopoetikus sejtvonalat károsíthatja, leggyakoribb a thrombopenia és az anemia. A Cisplatin a Gemcitabin hatását szinergista módon fokozza. Ma a Gemcitabint húgyhólyagdaganatokban Cisplatin, Gemcitabin kombináció formájában elsõ és második vonalú kezelésként rutinszerûen al-
kalmazzuk, az M-VAC (metotrexát, vinblastin, adriamycin, cisplatin) kezelés alternatívája. Klinikai vizsgálat igazolta, hogy hatékonysága nem rosszabb, mint a korábban alkalmazott standard M-VAC kezelésnek. A kezelés jobban tolerálható, ambulanter jól alkalmazható, mellékhatás spektruma kedvezõbb. Hosszú távú betegkövetés esetén az átlagos túlélés, és a progressziómentes túlélés a két kezelés között lényegében nem különbözött. Hasonló módon tüdõdaganatban is használatos, gyakorlatilag a Cisplatin, Gemcitamin kombináció ma standardkezelést jelent. Salvage kezelésként alkalmazzuk ovarium és emlõdaganat esetén, mesotheliomában és lágyrész daganatokban is kipróbálták. Vizsgálatok folynak heredaganatban, mivel rezisztens csírasejt daganatokban hatékonynak bizonyult. Az EORTC genitourinealis munkacsoportjában a Cisplatin, Gemcitabin és Paclitaxel kombináció hatékonyságát vizsgálja második vonalú kezelési elrendezésben. A Gemcitabin radioterápiával alkalmazva a radioterápia hatékonyságát fokozza. Fázis II vizsgálatban a Gemcitabint hetente, 300 mg/m2 dózisban intravénásan radioterápiával kombinálva alkalmazták, hasnyálmirigy kuratív mûtéte után. A kezelés könynyen kivitelezhetõnek és relatíve jól tolerálhatónak bizonyult (2, 4).
Capecitabin A Capecitabin (N4-pentoxicarbonyl-5’-deoxy-5-fluorocytidin) egy új per oralis fluoropyridin carbamat, ellentétben az 5 Fluorouracillal a bélrendszer nyálkahártyáján gyorsan felszívódik és közel 80%-os biológiai hasznosulást ér el. Az eredeti molekula inaktív, átalakulása három lépésben történik meg. Az elsõ lépésben a máj carboxy-észteráz révén hydrolizálódik, majd a cytidin dezamináz enzim hatására 5deoxi-5-fluorouridin alakul ki. A harmadik, végsõ átalakulás a tumorban történik meg, timidin foszforiláz hatására 5-Fluorouracil (5FU) képzõdik.
magazin A timidin foszforiláz enzim szignifikánsan magasabb koncentrációban fordul elõ tumorokban, elsõdlegesen emlõ, colon, rectum, cervix, fejnyaki és gyomor tumorban, mint a környezõ szövetekben. A Capecitabin és metabolitjai elsõdlegesen a vesén keresztül választódnak ki, ezért beszûkült vesefunkció esetén fokozott figyelemmel kell alkalmazni. A javasolt dózis 1250 mg/m2 oralisan 2 alkalommal naponta, 2 héten keresztül, majd 1 hét szünet. A dózislimitáló toxicitás a hányinger, hányás, hasmenés és a hand-foot syndroma. Fázis kettõ tanulmány után 1998ban regisztrálták antracyclin és taxan rezisztens emlõdaganatok kezelésére, mikor igazolták 20-30%os hatékonyságát elõrehaladt, súlyosan elõkezelt populációban. Kimutatták, hogy a Docetaxel fokozza a timidin foszforiáz enzim hatását, így a Docetaxel és Capecitabin kombinált alkalmazásakor a hatás növekedését észlelték. Antracyclin resistens emlõdaganatban nemzetközi fázis három vizsgálatban bizonyították a Docetaxel és Capecitabin kombináció nagyobb hatékonyságát a Docetaxel monoterápiával szemben. Szignifikánsan nõtt a progresszióig eltelt idõ (TTP) és a túlélés (OS). A Capecitabint metasztatikus colorectalis daganatban elsõvonalú kezelésként regisztrálták, mely két nagy nemzetközi fázis három vizsgálaton alapult. A Capecitabint a bolus 5-FU és Leukovorin kombinációval hasonlították össze és azonos hatékonyságot észleltek, de a biztonságosság és a beteg életminõsége a Capecitabin karon sokkal jobbnak bizonyult. Elõrehaladott colorectalis daganatokban további vizsgálatok folynak a Capecitabin, Irinotecan, valamint Capecitabin, Oxaliplatin kombinációt illetõen. A Capecitabin és Oxaliplatin (Capox) kezelés hatékonysága bizonyított, jelenleg Magyarországon is a támogatott kezelés közé tartozik. A Capecitabin helyét adjuváns elrendezésben korai vastagbéldaganatban, neoadjuváns elrendezésében lokálisan elõrehaladott daganatban radioterápiával kombinálva intenzíven vizsgálják.
A Capecitabin hatékonynak bizonyult még nyelõcsõ, gyomor és pancreas daganatokban. Legutóbb gyomordaganatban regisztrálták Magyarországon, emlõ és colorectalis alkalmazás mellett (2, 4).
Oxaliplatin Az Oxaliplatin egy új platina származék, mely a jól ismert Cisplatin és Carboplatin mellett számos daganatban hatékony. Jelenleg a colorectalis daganatok bázisszere, de hatékony hasnyálmirigy, húgyhólyag, here és egyéb szolid daganatokban is. Az Oxaliplatin, mint a többi cisplatin származék hányingert és hányást indukál, fõ dózis limitáló mellékhatása azonban a neurotoxicitás. Az Eloxatin aktív formáját ez ideig nem tudták azonosítani. Az aktív vegyület az infúziót követõ 2-5 órában kb. 85%-ban a plazma proteinekhez kötõdik. Retenciót Oxaliplatin ismételt alkalmazás után nem figyeltek meg. Az Oxaliplatin több, mint 50%-a 48 órán belül a vesén keresztül ürül ki. Az Oxaliplatint colorectalis daganatokban általában 2 órás intravénás infúzióban, 500 ml klórmentes oldatban alkalmazzuk, de alkalmazható 5 napos folyamatos infúzió formájában is, kronofarmakológiás alkalmazásban. Az Oxaliplatint 85 mg/m2 dózisban adjuk 2 hetente, vagy 3 hetente 130 mg/m2 formában egyedül, vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Az Oxaliplatin leggyakoribb alkalmazása a De-Gramonn protokollal történik, de újabban Capecitabinnel is kombinálják (FOLFOX, CAPOX). Legújabb kombináció a FOLFOX és Bevacizumab monoklonalis antitest, mely további elõrelépést jelent a colorectalis daganatok kezelésében. Az Oxaliplatin legfontosabb mellékhatása a szenzoros neuropathia. Kezdetben a végtagon jelentkezõ zsibbadás, perioralis érzészavar formájában jelentkezik, amely néhány hét múlva megszûnik. Késõbb tipikus neuropathia alakul ki a végtagokon, amely az ismételt dózisok alkalmazásával gyakrabban és sú-
MOTESZ
lyosabb formában jelentkezik. Az Oxaliplatin neuropathia kummulatív jellegû, de ellentétben a Cisplatin okozta neurotoxicitással reverzibilis, a gyógyszer felfüggesztésével megszûnik, vagy jelentõsen javul. Számos betegen történt megfigyelés alapján a betegek 82%ában fordult elõ, a kezelés felfüggesztése után azonban 4-6 hónap múlva megszûnt. Az Oxaliplatin myelotoxikus hatása ritka, de egyéb gyógyszerekkel kombinálva elõfordulhat. Nem vese-, és ototoxikus. Mellékhatásához tartozik még a laringospasmus, mely általában nem okoz szignifikáns légzési tüneteket és a hidegvíz dysesthesia (2, 4).
Taxánok A taxánok széles antitumor aktivitásuk révén az egyik legjelentõsebb kemoterápiás csoportot alkotják. A taxánok, ellentétben a Vinca alkaloidákkal, gátolják a microtubulusok depolimerizációját. Több olyan tumorban hatékonyak, melyek a konvencionális kemoterápiára rezisztensek, pl.: a fejnyaki tumorok, nyelõcsõrák, prosztatarák, gyomorrák, endometrium és húgyhólyagrák, kissejtes tüdõrák, a germinalis sejtes daganat és lymphoma. A fejnyaki tumorban, mint elsõ, mint második vonalú kezelésben hatékony, a beteg túlélése azonban nem nõ. A Taxol származékok legjelentõsebb klinikai aktivitása a petefészek és emlõdaganatokban van. A Paclitaxelt elsõ alkalommal petefészekrák elsõvonalú kezelését követõ relapszusban regisztrálták. A Paclitaxelt platinum származékkal kombinálva hasznosnak találták stádium III-IV petefészek daganat suboptimális sebészeti ellátása után, mivel fázis három vizsgálatban a túlélés jelentõs növekedését észlelték. Jelenleg a Paclitaxel, Carboplatin kombináció elsõ vonalú kezelési lehetõség, de második vonalban is eredményesen alkalmazható. Elõrehaladott emlõdaganatban kombinált kemoterápia után kialakult relapszus, vagy adjuváns keze-
3
MOTESZ
magazin
lést követõ, 6 hónapon belüli relapszusban szintén regisztrált készítmény lett. Elfogadásra került nyirokcsomó pozitív emlõdaganat kezelésére, mikor a doxorubicin bázisú adjuváns kemoterápia után szekvenciálisan alkalmazták. Fázis három vizsgálatban a progressziómentes túlélés növekedését észlelték, az átlagos túlélés azonban nem nõtt. A taxánok adjuváns kezelésben történõ használata és optimális alkalmazása további vizsgálatok tárgya. Nyirokcsomó pozitív emlõdaganatban az adjuvánsan alkalmazott Doxorubicin, Cyclophosphamid (AC), és szekvenciális vagy konkurens Paclitaxel kezelés („dosedense”) hemopoeticus növekedési faktorral nem hozott túlélési javulást. A Paclitaxelt regisztrálták még az AIDS betegséggel kapcsolatos Kaposi-sarcoma második vonalú kezelésében, valamint Cisplatinnal kombinálva nem kissejtes tüdõdaganat, elsõ vonalú kezelésére. Hatásos még csírasejtes daganatban, húgyhólyag és egyéb szolid daganatban. Az EORTC jelenleg vizsgálja a BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) versus Paclitaxel, BEP kombináció hatékonyságát csírasejtes daganatokban. A Paclitaxel, Gemcitabin, Cisplatin és Gemcitabin, Cisplatin kombináció öszszehasonlító vizsgálat eredményeit hólyagdaganatokban az EORTC az idei amerikai kongresszuson mutatja be. Mindkét vizsgálat pozitivitás esetben a standard kezelés változását eredményezheti. A Paclitaxelt 3 hetente, 3 órás vénás infúzióban alkalmazzuk, 175 mg/m2 átlagos dózisban. Nem jut át a vér-agy gáton és a herébe sem jut be, de jelentõs mennyiségben jelenik meg az ascites és pleuralis folyadékban. Kiválasztásában elsõdlegesen a máj vesz részt, fõ metabolitja a 6α-hydroxypaclitaxel. A széklettel a beadott dózis 71%-a 5 nap alatt kiürül. Renalis kiválasztása csekély, kb. 14%. A Paclitaxel 5%-a változatlan formában ürül ki. Fõ mellékhatása a myelotoxocitás, neutropenia. A hypersenzitív reakció elõfordulása 30%, megfelelõ prevencióval 1-3%-ra csökkenthetõ. A neurotoxicitás elõfordulását,
4
súlyosságát egyéb subklinikus neuropathia (alkohol, diabetes stb.) növeli. Cardiomyopathia szintén elõfordul. Congestív cardiomyopathia elõfordulása doxorubicin és Trastuzumab adása mellett jóval gyakoribb. A cardialis állapot rendszeres monitorozása szükséges. A Docetaxelt elsõször metasztaticus emlõdaganat kezelésében regisztrálták, mely antracyclin alapú kezelés alatt, vagy ezt követõen progrediált. Hatékony adjuváns és neoadjuváns elrendezésben, lokalizált vagy korai emlõdaganat sebészi ellátása után, valamint elsõvonalú kezelésként lokálisan kiterjedt vagy metasztaticus emlõdaganatban. Adjuváns kezelést követõen a túlélésre való pozitív hatásának bizonyítására – a Taxolhoz hasonlóan – további vizsgálatok, hosszabb betegkövetés szükséges. A Docetaxelt elõször második vonalban – Cisplatin alapú kemoterápia után – lokálisan kiterjedt, nem rezekálható, vagy metasztatikus nem kissejtes tüdõdaganat kezelésében regisztrálták. A kezelés hatására nõtt a betegek túlélése. Jelenleg a Docetaxel, Cisplatin kombináció elsõvonalú kezelésként is alkalmazható lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus tüdõrákban. Hormonreszistens prosztatarák esetén szemben a korábban alkalmazott Novantron és Prednisolon kezeléssel az átlagos túlélés növekedését észlelték, így a Docetaxel jelenleg elsõ vonalú kezelésként használatos. A Docetaxel elsõ vonalú kezelésként adható gyomorrákban, 5-fluorouracil és Cisplatin kombinációban (DCF). A Docetaxelt általában 3 hetente, 75 – 100 mg/m2 dózisban, 1 órás infúzióban alkalmazzuk. Nagyobb, mint 80-90%-ban kötõdik a plazmafehérjékhez, a központi idegrendszerbe nem jut be. A széklettel 70-80%-a, a vizelettel 10%-a ürül. A Docetaxel mellékhatásai közül elsõsorban myelotoxicitását, a leukopeniát kell kiemelni. Ismert a Docetaxel hyperszenzitív reakciót okozó hatása (31%), mely jóval enyhébb, mint Paclitaxel-nél. Megfelelõen elõkezeléssel corticoid, H1 és H2 receptor antagonista adásá-
val elkerülhetõ. A Docetaxel további mellékhatása a testsúlynövekedés, mely oedema formájában manifesztálódik, hypoalbuminemia, cardialis, renalis és hepaticus eltérés nélkül. Oka a növekedett capillaris áteresztõképesség. A bõrtoxicitás, mely 50-75%-ban fordul elõ, jellegzetes a köröm elváltozás, különféle bõrkiütés, bõrpír, bõrhámlás, kéz és tenyér elváltozások. Ismert a Docetaxel neourotoxicus hatása és megemlítendõ cardiovascularis mellékhatása. Herceptinnel vagy Adriamycin származékkal kombinálva a cardiotoxicitás elõfordulása növekszik. A gastrointestinalis toxicitás ritkán fordul elõ. Ritkán elõfordul neutropenias enterocolitis, ileus, intesticialis penumonia, pulmonalis fibrosis, hepatitis stb. Taxan készítményt elõzetes cardialis funkció meghatározása nélkül elkezdeni nem ajánlott, 50%-os ejectios frakció alatt alkalmazása nem javasolt (3).
Irinotecan Az Irinotecan (CPT 11) egy alkaloida, ami hatását a topoizomeráz I enzim gátlása útján fejti ki. Colorectalis daganatokban a topoizomeráz I enzim szintje nagyobb, mint a normális bél nyálkahártyában, ez magyarázza a tumor érzékenységét CPT 11 kezelésre. In vivo a CPT 11 karboxileszteráz enzim hatására alakul át leghatásosabb metabolitjává (7-etil-10-hydroxycamptotecin). 5-fluorouracilra (5-FU) rezisztens, elõrehaladott vastagbélrákban hatékonysága 13,3-21,7% volt. Második vonalú kezelésben a túlélés növekedését mutatta a legjobb szupportív kezelés és a folyamatos 5- FU infúzióval szemben. Az átlagos túlélés 10,8 hónap volt a CPT 11 és 8,5 hónap az 5-FU-val kezelt csoportban. Colorectalis daganatban a CPT 11-t, második vonalú kezelésként 1998-ban fogadták el. Az Irinotecan 21% RR eredményezett kemoterápiát korábban nem kapott betegeknél. További elõrelépést jelentett az Irinotecan, 5-FU és leukovorin (IFL kombináció)
MOTESZ
magazin
hármas kombináció alkalmazása elsõvonalú kezelési elrendezésben. Kemoterápia naiv betegeknél a RR 39% volt, a túlélés szignifikáns növekedésével. A kontroll csoportban az 5-FU és CPT 11 monoterápia szerepelt. Az átlagos túlélés 14,6, 12,5 és 12 hónap volt. A CPT 11 hatékonysága folyamatos 5-FU sémával (FOLFIRI) együtt is igazolható volt. A CPT 11-et tartalmazó kombinációk esetén az átlagos túlélés 17,4 hónap, szignifikánsan jobb volt, mint a CPT 11-et nem kapott csoportban. A CPT-11, 5 FU és leukovorin (IFL és FOLFIRI) kombinációkat 2000-ben a metasztatikus colorectalis daganatokban elsõ vonalú kezelésként fogadták el. A hármas kombináció eredményessége second-line elrendezésben is kedvezõ. Két vizsgálat elemzése igazolta a hármas kombináció elõnyét a RR, a betegségmentes és átlagos túlélés tekintetében az 5-FU és leukovorin kombinációval szemben. A hármas kombináció (FOLFIRI) hatása Avastin hozzáadásával tovább növekedett (2, 4).
Célzott „targeted” kezelés Imatinib mesylat Az Imatinib mesylat tudatosan kifejlesztett daganatellenes szer, amely a szignál transzdukció gátlásán keresztül fejti ki hatását. Az adenozin trifoszfát kötõ helyet foglalja el a BCR-ABL tirozinkináz enzimen. A thrombocyta növekedési faktor (PDGF), az õssejt faktor és a C-kit tirozinkinázra is hat. Krónikus myeloid leukémiában és Philadelphia kromoszóma pozitív akut lymphoid leukémiában standardkezelés. Az onkológiában a C-kit tirozinkináz pozitív gastrointestinalis stomalis tumorokban (GIST) elsõvonalú kezelésként indikált. Hatására a daganatos sejtben ismeretlen mechanizmus révén apoptozis alakul ki. A GIST pathogenezisében a C-KIT mutáció, az exon 11, 9, 13, 17 mutáció áll, melynek hatására kontrollálatlan C-kit mûködés jön létre. Az Imatinin jól felszívódik, oralis alkalma-
5
zása során közel 100%-ban hasznosul. Megfelelõ terápiás szintet 2-3 nap múlva éri el, intenzíven kötõdik a plazma proteinekhez (95%), leggyakoribb metabolitjának az Ndesmetilpiperazin derivátum félideje 18 és 40 óra. Az Imatinib a májban metabolizálódik, elsõdlegesen a CYP3A4 microsomalis enzimrendszer útján. Alkalmazása során figyelembe kell venni a gyógyszeres interakciót, mert bizonyos gyógyszerek a máj mikrosomalis enzimrendszerének stimulációja vagy gátlása révén megváltoztatják hatását. Az Imatinib mellékhatásai általában enyhék, könnyen tolerálhatók. Oedema, hányinger, izomfájdalom, hasi fájdalom, enyhe hasmenés, bõrkiütés, izületi fájdalom, csontfájdalom, átmeneti szérum transzamináz emelkedés mellett neutropenia és thrombocytopenia fordul elõ (3). GIST második vonalú kezeléseként a Sunitinib adása jön szóba.
Sunitinib, Sorafenib, Tersolismus, Erlotinib A Sunitinib malate a világos sejtes vesedaganat ígéretes szere. Európában elsõ és második vonalú kezelésként regisztrálták, jó és közepes prognózisú metasztatikus vesedaganatban. A tumor a neoangiogenezisban kulcsszerepet játszó receptorok (VEGFR2, PDGFR) tirozinkináz aktivitását gátolva fejti ki hatását. A Sorafenib – hatásmechanizmusa hasonló – Európában szintén regisztrált metasztatikus vesedaganat második vonalú kezelésben. A Tersolismus rossz prognózisú, metasztatikus vesedaganat kezelésben a túlélés növekedését eredményezte, mTOR gátlása révén fejti ki hatását. E három szer elterjedésével a vesedaganatok jelenlegi kezelése várhatóan átalakul (1). Az Erlotinib kis molekulasúlyú tirozinkináz gátló. Gátolja a sejtben a jelátvitelt, mert az intracellularis tirozinkináz domen aktív kötõhelyéért verseng az ATP-vel. Regisztrált nem kissejtes tüdõdaganat másod és harmadvonalú kezelésében.
Monoklonális antitestek A nem konjugált antitest a szignál transzdukció gátlásán, a ligandreceptor kötõdés szintjén, a sejtfelületi proteinek leválásának gátlása útján fejtheti ki hatását. Célsejt elleni immunválaszt indíthat el, antitest indukálta cytotoxicitást, komplement közvetített sejtpusztulást. A konjugált antitestek cytotoxikus komponenst is hordoznak, kemoterápiás vegyületet, toxint, cytokint, vagy radioizotóp részecskét tartalmazhatnak. A Rituximab (CD20 antigén ellenes) nem konjugált antitest, kemoterápiával kombinálva a lymphomás betegek túlélését javította jelentõsen. A trastuzumab HER2/neu pozitív metasztatikus emlõdaganatos betegek taxán kezelésének eredményességét 25%ról 57,3%-ra növelte. Jelenleg adjuváns elrendezésben is alkalmazzuk. A növekedési faktor receptor (EGFR) elleni antitestet (Erbitux) colorectalis daganatokban találták hatékonynak. A vascularis endothel növekedési faktor (VEGF) ellen termelt Bevacizumab colorectalis és emlõdaganatban regisztrált, vesedaganatban a vizsgálat kiértékelése még nem fejezõdött be (3).
Irodalom 1. Brugarolas J., Renal-Cell CarcinomaMolecular Pathway and Therapies N. Engl. J. Med. 2007. 356. 185-187. 2. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S. A., Cancer Principles and Practice of Oncology, 7th Edition, Lippincott Williams and Wilkins. 2005. 3. Harris j.R., Lippman M.E., Morrow M. és mts. Disease of the Breast. Third edition, Lippincott Williams and Wilkins. 2004. 4. Jenei A., Kralovánszky J., Onkofarmakológia, Medicina Kiadó Rt. Budapest. 2005.
Levelezési cím: Dr. Géczi Lajos fõorvos Országos Onkológiai Intézet, Kemoterápia C és Klinikai Farmakológiai Osztály 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. E-mail:
[email protected]
