A gyógyszer okozta állcsontnekrózis
dr. Vaszilkó Mihály phd Egyetemi adjunktus Semmelweis egyetem Arc – Állcsont - Szájsebészeti és Fogászati Klinika
Állcsontelhalás- oszteonekrózis Mi az a csontelhalás vagy nekrózis? A csont többet nem tud reagálni az őt érő ingerekre, a szerves állomány, csontsejtek nem működnek, a csont mint halott, élettelen szerv a szervezetből kilökődik (szekveszter).
Állcsontelhalás- oszteonekrózis • Fizikai ártalom okozta nekrózis (ultrahangos tisztító gép) • Kémiai szer által okozott nekrózis: arzéntrioxid, foszforsav • Biszfoszfonát okozta állcsontnekrózis • Denosumab okozta nekrózis
Antiporotikus kezelés és a szájüreg
Az antiporotikus terápiák sajnálatosan a mellékhatásaikkal lettek hírhedtek a fogászatban és arc-állcsont sebészetben: - Biszfoszfonát okozta állcsontnekrózis (BRONJ) - Denosumab okozta állcsontnekrózis (DRONJ)
Biszfoszfonát okozta állcsontelhalás
A biszfoszfonát története • Az első vegyület szintézise 1865-ben Németországban történt, akkor még diszfoszfonátnak hívták (Menschutkin 1865) • Elsősorban az ipar használta, a textil- és olajiparban, valamint a műtrágyagyártásban • Gyógyszerként az 1990-es években terjedtek el széleskörűen
A biszfoszfonátok általános képlete R1− amennyiben az R1 -OH csoport, erősebb a kötődés a csonthoz R2 – meghatározza az antireszorptív potenciált, beleértve a hidroxiapatithoz való kötődést is: -N tartalmú: aminobiszfoszfonátok -N-t nem tartalmazó biszfoszfonátok Gyires 2007
A nitrogént nem tartalmazó etidronátnál a modern készítmények, mint például a zoledronát, közel százezerszer erősebb csontfelszívódást gátló tulajdonsággal bírnak
Biszfoszfonátok szerkezeti képletei
Forrás: http://courses.washington. edu/bonephys/Gallery/biss tructure.gif
Biszfoszfonátok hatásmechanizmusa Nitrogént nem tartalmazó: ATP molekulákba épülnek be, ATP hidrolízis gátlásán keresztül blokkolódnak a sejt energiafolyamatai Nitrogént tartalmazó aminobiszfoszfonátok:
A mevalonát-út, a N-BP-ok támadáspontja (Shipman 1998)
A kis GTP-ázok (Ras, Rac 1, RhoA) működése (Graham 2007)
Hatásmechanizmus
Strewler GJ. N Engl J Med 2004;350:1174
A biszfoszfonátok hatásai Elsődleges hatásuk: csontresorptio gátlása, az osteoclastok funkciójának csökkentése révén
Másodlagosan hatásuk:
antimetasztatikus, daganatgátló
ízületi gyulladásos reakciót mérséklik
arthritises esetekben, illetve csontmetasztázisoknál és a csontok primer malignus folyamataiban csökkentik a hypercalcaemia mértékét, így a kóros calcificatio ellen hatnak
Alkalmazás • Korral járó és a glükokortikoidok okozta oszteoporózis kezelésében
• Paget-kór, oszteogenezis imperfekta, myeloma multiplex, fibrózus diszplázia, heterotropiás osszifikáció • Alapvető gyógyszere a csontmetasztázissal járó rosszindulatú daganatkezelésnek, mint az emlőtumor, hormon refrakter prosztata daganat, vesekarcinóma • A tumoros eredetű hiperkalcémiában is használják A biszfoszfonátok gátolják a daganatsejtek áttétképzését, apoptózist indukálnak és gátolják a tumorsejtek szaporodását A csontban lévő tumor, illetve metasztázis eredetű fájdalmat enyhítik, így javítják a beteg életminőségét
A biszfoszfonátok leggyakoribb alkalmazása Osteoporosis Magyarországon az 50 év feletti lakosságnál nők: 32,3% férfiaknál: 23,6% (összesen 900 000 ember, elsősorban orális kezelés). Metasztatikus csonttumorok Igazolt metasztatikus-litikus góc esetén a protokoll részévé vált intravénás alkalmazásuk.
Biszfoszfonátok mellékhatásai gyomor-, bélrendszeri: reflux, nyelőcső irritáció, teltségérzés, vérzés (nagyon ritka)
állcsont
osteonecrosis ( Marx, 2003)
A biszfoszfonát okozta állcsontnekrózis (BRONJ) definíciója denudált csontfelszín megléte a maxillofaciális régióban több, mint 8 hete fennáll a nekrózis kialakulását megelőző vagy jelenleg is folyamatban lévő biszfoszfonát kezelés
Forrás: www.dicasaodonto.com.br.
az adott területen nem történt korábban irradiatio Forrás:www.dicasodonto.com.br
Diagnosztika • • • • • •
Anamnézis Klinikai vizsgálat Röntgen: OP CT, CBCT MR Scintigraphia
Röntgen - Egyértelmű észleléshez (30-50%-os) ásványi anyag veszteség szükséges. Ez azonban valószínűtlen korai stádiumban. - Hátránya továbbá, hogy kétdimenziós, szummációs képet ad, így az elváltozások egymásra vetülhetnek, vagy az anatómiai képletek elfedhetik az eltéréseket.
M.M. 68 éves Prostata tu. Per os készítmény 2006
2008
CT - CBCT • A CT 3D képet ad, korábban észlelhető az elváltozás • A cone-beam CT (CBCT) jóval kisebb sugárterhelést jelent, a spirál CT-nek mindössze 1/15-öd része.
MR - Szcintigráfia • Az ischaemiás területek kontrasztanyagot nem halmozó foltként felismerhetők az MR felvételeken, különösen a T1 súlyozott képeken • A szcintigráfiás vizsgálat a methyltechnécium-99foszfonát (99mTc-MDP) radioizotóp segítségével messze a legérzékenyebb képalkotó vizsgálat a BRONJ-ban, mert az izotóp az aktívan reagáló csontszövet területén dúsul, nem a lágyszövetben.
Diagnosztika • MRI • Scintigraphia • Biopszia (differenciál diagn.)
BRONJ megjelenési formái • • • • • • •
Fájdalmatlan arcduzzanat Fájdalmas állcsont, duzzanat Denudált csont Fistulaképződés Gennyes váladékozás Paresthesia Pathologiás fractura
A biszfoszfonát okozta állcsontnekrózisok stádiumbeosztása (AAOMS staging): 0. stádium:
I.
lágyrészduzzanat egyéb tünet nélkül periostitist utánoz
nyálkahártya által nem fedett (denudált) csont gyulladásos jeleket nem mutat
)
stádium:
Forrás: www.aaoms.org
II. stádium:
III. Stádium:
denudált, fájdalmas csontfelszín lágyrészgyulladással /osteomyelitissel
Szabadon lévő csont mérete Pathologiás fractura Extraoralis, oroantralis vagy oronasalis fistulaképződés
Forrás: www.aaoms.org
Kezelés • Sebészi • Konzervatív – Antibiotikum – Antiseptikumos öblögető – Soft lézer – Hyperbárikus terápia – Mágnesterápia (pl: BEMER)
Sebészi megoldás • Lokális lebeny alkalmazható-e a fedésre? • Egysoros a varrattechnika vagy több rétegű legyen a zárás? • A resectio pontos határának megtalálása? • Reconstructio allogén anyaggal vagy szabadlebennyel?
Sebészi megoldás 1. eset
72 éves nőbeteg mamma tu 7 évig orális BF terápia
Sebészi megoldás 2. eset
Sebészi megoldás hátrányai
• Igen rossz sebgyógyulási arány, dehiszcencia alakul ki • Kiszélesedhet a nekrózis által érintett zóna • A betegnek megterhelő • Nagy a lokális recidíva esélye
Konzervatív terápia • Az AAOMS ajánlása alapján Amoxicillin+clavulánsav és antiseptikus öblögetés szükséges: – 0-ás, 1-es stádiumban mindig, – 2-es stádiumban ha nincs sequester
• Összesen 6 db 1-es stádiumú betegünk gyógyult meg véglegesen konzervatív kezelésre • Sok a recidíva, igen kicsi az esély a tartós gyógyulásra, ez is inkább csak alacsonyabb stádium esetén
Baktérium genusok %-os megoszlása 19
15 13 11 9 7 5
4
3
3
2
2
2
1
1
1
1
1
1
1
Dr. Bérczi Dr. Vaszilkó 2012
Elsőként választandó antibiotikum eredményeink alapján 6%
amoxicillin+klavulánsan
5% 3%
clindamycin
8%
penicillin ciprofloxacin imipenem
78%
Dr. Bérczi Dr. Vaszilkó 2012
Hyperbárikus terápia • A hyperbarikus oxigén terápia önállóan nem gyógyítja meg az elváltozást • Drága (TB nem támogatja) • Nehezen hozzáférhető (1 db hyperbar-kamra Magyarországon)
Low Level Laser 12 beteg kezelése antibiotikum és lézer segítségével: • Twin Peaks típusú laserkészülék • Hullámhossz: 670-690 nm illetve 780-830 nm • Alkalmazás: 3 perces besugárzás, kb. 3 cm-es távolságból • Heti két alkalommal, legalább 4 héten át VAS skála: Fájdalom-váladékozás-zsibbadás Klinikai tünetek rövidtávon: gyógyulás: 5 esetben Részleges remisszió: 4 eset Változatlan: 3 esetben
A későbbi recidívák nagy aránya miatt inkább stádium 1 esetén preop, stádium 2-3 esetén postop kiegészítésre ajánljuk.
BEMER
= Bio Elektro Mágneses Energia Reguláció Speciálisan pulzáló mágneses mező létrehozásán működő készülék: • a sérült sejtek ionáramlását javítja • a sérült sejtek anyagcseréjét javítja • idegi- és bioelektromos folyamatokat serkenti
Vizsgáltak 23 BRONJ-ben szenvedő beteget: 11 BRONJ-s beteg – BEMER primeren, illetve a postoperatív dehistentia gyógyítására 2 héten át: VAS skála: pozitív postop fájdalomcsillapítás, ödémacsökkentés, kevesebb dehistentia (Dr. Cséplő 2011)
BRONJ prognózisának vizsgálata A biszfoszfonát okozta állcsontnekrózis (BRONJ) prognózisában szerepet játszó lehetséges tényezők kimutatása a betegség recidivájának vizsgálatán keresztül
Módja: retrospektív vizsgálat
Beteganyag: 117 beteg adatai kerültek feldolgozásra
Időintervallum: 2006 június-2013 november
Rizikó tényezők • • • • • • • • • • •
Kor Nem Alapbetegség fajtája Intravénás alkalmazás Kortikoszteroidok Obesitas Diabetes mellitus Dohányzás, alkoholfogyasztás Rossz szájhigiéné Biszfoszfonát alkalmazás hossza Biszfoszfonát gyógyszer fajtája
Nemek aránya 50 45 40
77%
23%
35 30
25 20 15 10 5 0
férfi nő
férfi relapszus
nő nem volt relapszus
Alapbetegség tumor mammae osteoporosis
5% 8%
12%
39%
tumor prostatae
myeloma multiplex
13% 23%
tumor renis egyéb tumoros
Alapbetegség - prognózis 25
20
relapszus
15
nem relapszus
10
5
0
Tu.mammae osteoporosis tu.prostatae
myeloma m
tu. Renis
egyéb tumoros
Fogászati beavatkozás igen
nem
31% 69%
Fogászati beavatkozás, kiváltó ok extractio fogpótlás
26% 3% 4% 5%
62%
szájsebészeti műtét parodontitis idiopáthiás
Biszfoszfonát alkalmazás módja 45 40 35 30
21%
25 20 15
79%
10 5 0
intravénás intravénás per os
per os
relapszus nem volt relapszus
A gyógyszer alkalmazás hossza 30,00%
25,00%
20,00%
15,00%
10,00%
5,00%
0,00%
per os intrav.
Biszfoszfonát típusa 2% 10% 46%
20% 11% 6% 5%
clodronate ibandronate alendronate risedronate pamidronate zolendronate londronate
Intravénás biszfoszfonát
10%
64%
26%
ibandronate zoledronate pamidronate
Per os használt szerek
18%
37%
45% clodronate alendronate risedronate
Biszfoszfonát hatóanyag 50 45
Betegszám
40 35
Zoledronat iv.
30
Pamidronat iv.
25
Ibandronat iv.
20
Alendronat per os
15
Ibandronat per os
10 5 0
férfi
nő
A nők esetében jelentősebb a biszfoszfonát per os használata: p=0,097
Eredmények: Biszfoszfonát típusa 25
20
15
10
5
relapszus nem volt relapszus
0
zoledronate p=0,08
Lokalizáció 45 40 35
Betegszám
A nekrózisok 29,8%-ban a maxillán, 63,6%-ban a mandibulán, 5%-ban mindkét állcsonton jelentkeztek priméren
30 25
javult
20
stagnált
15 10 5 0
maxilla
mandibula
6 fő
39 fő
76 fő
A maxillán közel szignifikánsan jobban javul kezelés hatására a BRONJ stádiuma, mint a mandibulán: p=0,051
Lokalizáció 8 fő
15 fő
30 fő
68 fő 14
volt recidíva
12
nem volt recidíva
Betegszám
10 8
6 4 2 0
jobb felső molaris szextáns
felső front szextáns
bal felső molaris szextáns
bal alsó molaris szextáns
alsó front szextáns
jobb alsó molaris szextáns
A szextánsok és a BRONJ recidívák viszonya nem szignifikáns: p=0,541
Stádium az első észleléskor 19% 3% 23 fő 4 fő 56% 67 fő
22% 27 fő
0. stádium 1. stádium 2. stádium 3. stádium
Az első észleléskor rögzített BRONJ stádiumok megoszlása az alapbetegségek függvényében: p=0,958
30
Betegszám
25 20
Felvételkori stádium
15
1 10
2 5
3 0 Tu. mammae
Tu. prostatae Oszteoporózis
Myeloma multiplex
Tu. renis
Egyéb daganatos betegség
Első észleléskori nekrózis-stádium prognózisa 30
25
20
15
relapszus
10
5
nem volt relapszus
0
p=0,019
Kezelés • A kezelés során észlelt legrosszabb stádium prognózisa: szignifikáns a különbség: – Stage 2 – Stage 3: p=0,033 – Stage 1 – Stage 2 – Stage3: p=0,051
Kezelés: sebészi – konzervatív: a sebészi megoldások szignifikánsan nagyobb arányban szolgálták a tartós gyógyulást: p=0,0001
műtét stádiumjavulás konzervatív stádiumjavulás
Egyazon betegen elvégzett legnagyobb műtétszám: 9
stádiumjavulás mértéke
Műtét
Átlagos műtétszám: 1,92 Konzervatív kezelés 98,3%-ban (119/121)
felvételkori stádium
Az első észleléskori stádium és a kezelés során elért stádiumjavulás a különböző gyógyítási módszerek Konzervatív szerint (sebészi/konzervatív): p=0,0001 Wilcoxon kezelésre gyógyult: teszttel 7,4% (9/121) Priméren gyógyult betegeink száma 69, ami 57%
Szisztémás faktorok • Diabetes mellitus: A diabetes esetén szignifikánsan több a relapszus p=0,016 OR: 3,021 • Szteroid kezelés közel szignifikánsan rontja a gyógyulási esélyt: p=0,071 • Kemoterápia: negatív faktor, de nincs szignifikancia
Ösztrogén hiányos állapotok és BRONJ • Nagy elemszámú vizsgálatok megállapították, hogy az ösztrogénhiányos állapotokban a zolendronsav hatékonyabb • Betegeink között sok a mamma tumoros, primer osteoporozisban szenvedő, akik hormonálisan érintettek • A mamma tumoros betegek recidivarátája magasabb
Ösztrogénellenes kezelés A szöveti ösztrogénhiányt okozó kezelés szignifikánsan növeli a betegség kiújulásának esélyét: p=0,009 50 45 40 35 30
relapszus
25 20 15
nem volt relapszus
10 5 0
kapott hormonkezelést
nem kapott hormonkezelést
Gyakori kérdések • A biszfoszfonát, a nekrózis és a B crosslaps • A biszfoszfonát alkalmazása és a fogászati implantáció • Meddig és mikor alkalmazzunk antibiotikumot • Actinomyces szerepe • Az állcsontnekrózis kialakulásának elméletei, azaz miért az állcsontban alakul ki az elhalás (direkt nyálkahártya toxicitás, D-vitamin hiány, VEGF gátlás) • Hány beteg volt országosan, adatbázis
Biszfoszfonát okozta állcsontnecrosis • A biszfoszfonátok csontbetegségre adott gyógyszerek. • Nem a fogorvos írja fel a készítményt, ha a betegtől nem kérdezzük meg, vagy a beteg ezt nem közli, nem is tudunk róla.
Denosumab okozta állcsontnekrózis A Denosumab egy RANKL ligand gátló: az osteoclastok termelődését gátolja receptor gátláson keresztül.
RANK Ligand Is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival
Pre-fusion Osteoclast
CFU-M
RANKL RANK
M-CSF
Multinucleated Osteoclast
Hormones Growth factors Cytokines
Osteoblasts
Bone Formation CFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factor Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Bone Resorption
Activated Osteoclast
Osteoprotegerin (OPG) Prevents RANK Ligand Binding to RANK and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival Osteoclast Precursor
CFU-M
RANKL RANK OPG
Hormones Growth factors Cytokines
Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts
Bone Formation CFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factor
Adapted fromUse Boyle WJ,Amgen et al. Nature. 2003;423:337-342. For Internal Only. Confidential.
Bone Resorption Inhibited
Denosumab okozta állcsontnekrózis (DRONJ): évről évre növekvő számok • • • • •
• • •
J Cancer Res Ther. 2011 Oct-Dec;7(4):499-500. Osteonecrosis of jaw with the use of denosumab. Akhtar NH, Afzal MZ, Ahmed AA J Am Dent Assoc. 2012 Sep;143(9):981-4. Denosumab-related osteonecrosis of the jaw. Diz P1, López-Cedrún JL, Arenaz J, Scully C. J Craniomaxillofac Surg. 2013 Jun;41(4):e65-9. Denosumab osteonecrosis of the mandible: a new entity? A case report. Pichardo SE1, Kuypers SC, van Merkesteyn JP Aust Dent J. 2014 Dec;59(4):516-9.Denosumab and osteonecrosis of the jaws - the pharmacology, pathogenesis and a report of two cases. O'Halloran M1, Boyd NM, Smith A Dent Update. 2014 Jun;41(5):449-50. Denosumab-associated osteonecrosis of the jaw-a case report. Vyas S, Hameed S, Murugaraj V Farm Hosp. 2014 May 1;38(3):248-9. Possible denosumab-induced jaw osteonecrosis in the treatment of osteoporosis. A case report. Selvi Sabater P1, Rizo Cerdá AM2, Titos Arcos JC2, Espuny Miró A2. Osteoporos Int. 2014 Jan;25(1):393-5. Osteonecrosis of the jaw in a male osteoporotic patient treated with denosumab. Neuprez A1, Coste S, Rompen E, Crielaard JM, Reginster JY. J Dent Res. 2015 Apr;94(4):534-9. 2015 Feb 20. Infection and medication-related osteonecrosis of the jaw. Katsarelis H1, Shah NP1, Dhariwal DK1, Pazianas M2.
Osteonecrosis of the jaw in a patient on Denosumab. Aghaloo TL1, Felsenfeld AL, Tetradis S. J Oral Maxillofac Surg. 2010 May;68(5):959-63.
Biszfoszfonát vagy denosumab? Esetbemutatás
Vaszilkó 2015
Biszfoszfonát vagy denosumab? Esetbemutatás • Emlötumor csontáttétek miatt 9 hónapig Zolendronsav havi 1x i.v. • Denosumab alkalmazása 1 évig • Fogászati panaszok, miatt foghúzás javasolt
Biszfoszfonát vagy denosumab? Esetbemutatás 4 hónap antibiotikus és sebészi terápia után a beteg meggyógyult, az onkológus a terápiát Bonessa infúzióval folytatja.
Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw—2014 Position Paper, Update: 2015
Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ): A nem biszfoszfonát okozta állcsontnekrózisok növekvő esetszáma (denosumab és antiangiogén terápia) miatt új kifejezést vezettek be a BRONJ helyett az MRONJ-t.
MRONJ definíció MRONJ a betegség, amennyiben a feltételek egyszerre fennállnak: 1. Jelenlegi vagy megelőzően alkalmazott antireszorptív terápia vagy antiangiogén szer 2. Szabad csont a szájüregben, vagy extra/ intraorális fisztula a maxillofaciális régióban, mely több, mint 8 hete perzisztál. 3. Az anamnézisben nincs a területet ért irradatió és nincs a tünetekért esetlegesen felelős csontmetasztázis ebben a lokalizációban.
Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw – 2014 Update: Position Paper
Gyakoriság BRONJ/DRONJ METAANALÍZIS ÖSSZESEN 8963 ONKOLÓGIAI PÁCIENS ADATAIBÓL: • Az egyesített ONJ incidencia a denosumab-ot kapó daganatos betegeknél: 1.7% [95 % CI: 0.9-3.1 %]. A denosumab használata, hasonlóan a biszfoszfonáthoz szignifikánsan nagyobb ONJ rizikóval jár a placebohoz képest (RR 1.61, 95 % CI: 1.05-2.48, P = 0.029). • Csoport analysis fokozott ONJ rizikót talált denosumab terápia esetén a BP-hoz képest (RR 1.48, 95 % CI: 0.96-2.29, P = 0.078) vagy a placebohoz viszonyítva (RR 16.28, 95 % CI: 1.68-158.05, P = 0.017). KONKLÚZIÓ: • A denosumab terápia ebben a vizsgálataban nem szignifikáns de fokozott ONJ rizikót mutatott még a biszfoszfonát terápiához képest is.
Int J Clin Oncol. 2014 Apr;19(2):403-10. Risk of osteonecrosis of the jaw in cancer patients receiving denosumab: a meta-analysis of seven randomized controlled trials. Qi WX1, Tang LN, He AN, Yao Y, Shen Z.
Gyakoriság oszteoporózis esetén orális adagolásnál • Az ONJ rizikója orális BP adagolás mellett egy 13,000 beteget feldolgozó tanulmányban 0.1% (10 eset per 10,000), ami megnő 0.21%-ra (21 eset per 10,000) abban az esetben ha több, mint 4 évig alkalmazták a szert. • Alendronat használat esetén alacsonyabb százalékot találtak 0.004% (0.4 eset per 10,000)
Lo JC, O'Ryan FS, Gordon NP, et al: Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg 68:243, 2010. Malden N, Lopes V: An epidemiological study of alendronate-related osteonecrosis of the jaws. A case series from the south-east of Scotland with attention given to case definition and prevalence. J Bone Miner Metab 30:171, 2012
Gyakoriság osteoporozis esetén • Az osteoporosis terápiájára évente alkalmazott zolendronat esetén a 3 éves MRONJ rizikó 0.017% (1.7 eset per 10,000 ). • Denosumab esetén az MRONJ rizikó 0.04% (4 eset per 10,000). Grbic JT, Black DM, Lyles KW, et al: The incidence of osteonecrosis of the jaw in patients receiving 5 milligrams of zoledronic acid: data from the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly clinical trials program. J Am Dent Assoc 141:1365, 2010 Black DM, Reid IR, Boonen S, et al: The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res 27:243, 2012.
Okok • A processus alveolaris nagymértékű és ezáltal nagymértékben gátolt remodellingje • Angiogenesis gátlás (biszfoszfonátnak van VEGF gátló hatása) • Mikrotrauma: behatolási kapu • Immunszupresszio (biszfoszfonát) • D vitamin hiány?
Okok Lágyrészek toxikus ártalma: • A magas átépülési ráta miatt a proc. alveloarisban rakodik le a biszfoszfonát, direkt toxikus hatást fejtve ki a nyh-ra • Fokozott apoptotikus aktivitás az orális mukóza epithel sejtjeinél és csökkent proliferáció • Denosumabnál nem figyeltek meg ilyen jelenséget A nagymértékben fékezett átépüléssel bíró csontba a sérülékeny nehezen gyógyuló nyh-n keresztül igen pathogén baktériumok jutnak be, ahol a rossz vérellátás és a csont gyenge védekezőképessége miatt nekrózis alakul ki Reid IR, Bolland MJ, Grey AB: Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 41:318, 2007 Landesberg R, Cozin M, Cremers S, et al: Inhibition of oral mucosal cell wound healing by bisphosphonates. J Oral Maxillofac Surg 66:839, 2008.
Teriparatid DRONJ
• Calcif Tissue Int. 2014 Jul;95(1):94-6. Teriparatide therapy for denosumab-induced osteonecrosis of the jaw in a male osteoporotic patient. Neuprez A1, Rompen E, Crielaard JM, Reginster JY.
Konszenzus konferencia 2014 • Az ONJ súlyos, de ritka szövődmény, a BP várható előnyei messze felülmúlják annak kockázatait, TOVÁBB CSÖKKENTHETŐEK megfelelő odafigyeléssel. • Javasolt, hogy minden beteg a BP terápia kezdeti időpontjában vegyen részt fogászati vizsgálaton, kezelésen, valamint ezt ½ évente panaszok nélkül is ismételje meg. A beteg figyelmét fel kell hívni a szájhigiénia megőrzésének fontosságára. •
A BP-okváltogatásának nincs semmilyen terápiás haszna, ellenben az ONJ kockázatot emelheti. Fontos lehet a kontrollált BP alkalmazás a túldozírozás elkerülése.
•
Különös odafigyeléssel legyünk azokra a betegekre, akiknél további kockázati tényezők is lehetnek : – anti VEGF mAb – pl.: bevacizumab, TKI – pl.: sunitinib, statin terápia
– Anti-ösztrogén, aromatázgátló kezelést is kapnak – kortikoszteroidot is kapnak valamiért – Cukorbetegek
Konszenzus konferencia 2014 • KORAI FELISMERÉS: Kontroll vizsgálatok alkalmával kérdezzünk rá, vagy nézzünk bele a szájába! Korai stádiumban szignifikánsan jobb az esély a gyógyulásra • Ha ONJ előfordul, onkológiai betegség esetén nincs értelme abbahagyni a BP kezelést illetve a folytatásának szükségességéről a beteg onkológiai statusza alapján az onko-team döntsön • Ha sürgősségi fogászati kezelés szüksége merül fel, azt ne halogassuk, hanem adekvát döntés alapján – (gyakorlott szakember által, antibiotikum védelemben, kontrollálva, stb.) – mielőbb történjen meg. • Gyors és hatékony betegirányítás a megfelelő ellátó-helyre: fekvőosztályi háttérrel rendelkező arc-állcsont és szájsebészeti osztályra (Budapesten: SOTE Arc-állcsont-Szájseb és Fog klinika, Honvéd Kórház, János kórház)
Köszönöm a figyelmet!
