Proaritmia érzékenység vizsgálata nyúl sportszív modellben Kui Péter 1, Takács Hedvig 2, Morvay Nikolett 1, Leprán István 1, Tiszlavicz László 3, Nagy Norbert 1, Ördög Balázs 1, Farkas András 2, Forster Tamás 2, Varró András 1, Farkas Attila 2
1 2
Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet, Szegedi Tudományegyetem
II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, Szegedi Tudományegyetem 3 Pathológia Intézet, Szegedi Tudományegyetem
Állóképességi edzés hatásai • Hosszú távú, tartós mozgás, dinamikus v. aerob mozgás (futás, kerékpár, úszás, sífutás stb.) • Paraszimpatikus tónus ↑ → nyugalmi szívfrekvencia ( HR ) ↓ • Szívfrekvencia variabilitás ↑ • Verőtérfogat (SV) és perctérfogat (CO) növekedése • Volumenterhelés → kamrák dilatációja, excentrikus hipertrófia • REMODELING
Strukturális és elektromos remodeling Strukturális
• Szívizom tömege ↑
Elektromos
• Megváltozott ioncsatorna
• Kontraktilitás erő ↑
expresszió
• Bal kamra falvastagság ↑
( IKs - downregulatio )
• Bal kamra üregátmérők (LVIDs, LVIDd) ↑ • Myocardium fibrosis
Hirtelen szívhalál okai sportolókban LVH – nem meghatározható; [ÉRTÉK]
[KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK] Mitrális prolapszus sy.; [ÉRTÉK] Ion csatorna anomáliák; [ÉRTÉK] [KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]
CHD; [ÉRTÉK]
Egyéb veleszületett szívbetegségek; [ÉRTÉK] [KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]
[KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]
IHD; [ÉRTÉK] [KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK] [KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK] Aorta aneurysma ruptura; [ÉRTÉK] [KATEGÓRIA NEVE]; [ÉRTÉK]
Age 35 ↓: HCM Age 35 ↑: Ischaemia! 85%
Egyéb; [ÉRTÉK]
Proaritmia?
Egészséges szív; [ÉRTÉK] Barry J. Maron. Hypertrophic Cardiomyopathy and Other Causes of Sudden Cardiac Death in Young Competitive Athletes, with Considerations for Preparticipation Screening and Criteria for Disqualification. Cardiol Clin 25 (2007) 399–414
Sportolói hirtelen szívhalál • 3-6%-ban nem tisztázott (nincs strukturális eltérés) Ioncsatorna downreguláció (IKs) Sérült repolarizáció → inhomogenitás ↑ (aritmia szubsztrát) Extrasystole (aritmia trigger) Kamrai ritmuszavarok ( Torsades de Pointes) → kamrafibrilláció (VF)
↓ Hirtelen szívhalál (SCD)
Befolyásolja-e a repolarizációt és a proaritmia kialakulását a fiziológiás remodeling nyúl sportszív modellben?
Módszer Új-Zélandi fehér nyulak (3,7 - 4,7 kg) „Futó” és „Kontroll” csoport , (n=7) Futó csoport: - 2x20 perc/nap - 12 hét - 2,5 km/h sebességgel Kontroll csoport: pihenők
Elvégzett vizsgálatok • Szívultrahang vizsgálat: 4 hetente, ketamin szedáció mellett Morfológia: IVS, LVPW, LVID, Ao Funkcionális: EF, FS, SV, CO • EKG analízis in vivo és in vitro EKG szakaszok ütésről-ütésre történő variabilitása
• Langendorff perfúzió: 15 perc Krebs → 30 perc Dofetilid (50 nM) → 30 perc washout • Molekuláris biológiai vizsgálat: RT-qPCR
• Statisztika: Kétmintás t-próba és Mann-Whitney teszt, p<0,05
Echocardiographia, 12.hét 20
*
18
Átmérő (mm)
16 14 12
*
10 8
Kontroll Futó
6 4 2 0 LVIDs
Aorta Ø 1.0
250 200
* Kontroll
150
Futó 100 50 0
Verőtérfogat (ml)
Szívfrekvencia (ütés/perc)
LVIDd 300
0.8
0.6
*
0.4
0.2
0
Szívfrekvencia
Verőtérfogat (SV)
In vivo EKG szakaszok 400
EKG szakaszok ((ms)
350
*
Kontroll Futó
300 250 200
*
150 100
*
*
50 0
PQ
QT
QTcszinusz=QTszinusz – 0,3544x(RR-295)
QTc
Tp-Te
RR
* p < 0,05 vs. Kontroll
In vivo RR intervallumok szinusz variabilitása Szinusz variabilitás ((ms)
6
*
5
*
4
Kontroll Futó
3
*
2
1
0
STV RR
LTV RR
TI RR
* p < 0,05 vs. Kontroll
In vivo T peak – T end intervallumok szinusz variabilitása Szinusz variabilitás ((ms)
14 12
*
*
10 Kontroll
8
Futó
6
*
4 2 0
rmsSD TpTe
sdSD TpTe
STI TpTe
* p < 0,05 vs. Kontroll
Relatív génexpresszió Relatív génexpresszió
2.5
*
Kontroll
2.0
*
Futó
*
1.5
1.0
0.5
0
TGFß-1
FN-1
TGFß1: transforming growth factor-ß1 FN-1: fibronectin-1 Col1, Col3: I. és III. típusú kollagén MMP-2: matrix metalloproteinase-2 TIMP-1: tissue inhibitor of metalloproteinase-1
Col1
Col3
MMP-2
TIMP-1
* p < 0,05 vs. Kontroll
In vitro vizsgálatok ( Langendorff ) 350
QTc szakasz ((ms)
330
Krebs 15 perc
Washout 30 perc
Dofetilid (50 nM) 30 perc
310 290 270 250 230 210 Kontroll 190 Futó 170 150
14. perc
25. perc
QTcszinusz=QTszinusz – 0,326x(RR-404)
Utolsó sinus ütés
74. perc
Aritmia előfordulás ( Langendorff ) Kamrai extrasystole
Kamrai tachycardia 20
Aritmiák száma
Aritmiák száma
25 20 15 10 5 0
Krebs
15
10
5
0
Dofetilid Kontroll Futó
Krebs
Dofetilid
Diszkusszió Sportszív kialakulása: • A megnövekedett végdiasztolés BK-i átmérő (LVIDd) és verőtérfogat (SV) • Csökkent nyugalmi szívfrekvencia • PQ, RR szakaszok megnyúlása az EKG-n in vivo • RR szakaszok variabilitás értékeinek növekedése • Fibrotikus biomarkerek expressziójának fokozódása
Repolarizációs eltérések: • Megnyúlt QT és Tpeak-Tend szakaszok in vivo • Tpeak–Tend szakaszok variabilitás értékeinek növekedése in vivo • Proaritmia incidencia: nincs különbség
Köszönetnyilvánítás Dr. Kui Péter Dr. Takács Hedvig Morvay Nikolett Prof. Dr. Leprán István Dr. Tiszlavicz László Nagy Norbert Ördög Balázs Dr. Farkas András Prof. Dr. Varró András
Köszönöm a figyelmet!
