What s new in diabetes: update nieuwe behandelingen type 2 maart Dr Evy Degrande Sint Andriesziekenhuis

What’s new in diabetes: update nieuwe behandelingen type 2 maart 2015 Dr Evy Degrande Sint Andriesziekenhuis 17-03-2015

Glucagon R antangonists Degludec 11-β-HSD1 inhib SGLT-2 inhib Weekly Exenatide

Liraglutide Bromocriptine Saxagliptin Sitagliptin Detemir

Pramlintide Exenatide Aspart Glinides Glitazones Lispro Metformin Human Insulin Sulfonylurea Animal Insulin 1922

1950’s

1982-85

1995 1996

2001 2003 2005 2007 2009 2013

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

•

Behandelingsdoelstellingen -

HbA1c < 7.0% (mean PG 150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l])

-

Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l)

-

Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l)

-

Individualization is key:

 Tighter targets (6.0 - 6.5%) - younger, healthier

+

 Looser targets (7.5 - 8.0% ) - older, comorbidities,

hypoglycemia

prone, etc.

-

PG = plasma glucose

Avoidance of hypoglycemia

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of prin

ADA/EASD guidelines: glycemische doelstellingen moeten worden geïndividualiseerd Strenger Houding van de patiënt en verwachte inspanningen voor de behandeling Potentiële risico's van hypoglycemie, andere bijwerkingen

Zeer gemotiveerd, aanhanger, uitstekende ‘self-care’ mogelijkheden Zwak

Minder streng Minder gemotiveerd, geen aanhanger, zwakke ‘self-care’ mogelijkheden Hoog

Duur van de ziekte Recente diagnose

Lang geleden

Levensverwachting Lang

Kort

Significante comorbiditeit

Vastgestelde vasculaire complicaties Hulpmiddelen, support systeem

Afwezig

Sterk aanwezig

Afwezig

Sterk aanwezig

Gemakkelijk beschikbaar

Adapted from Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379

Beperkt

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

Bijkomende beschouwingen : GEWICHT - Majority of T2DM patients overweight / obese - Intensive lifestyle program - Metformin - GLP-1 receptor agonists - ? Bariatric surgery - Consider LADA in lean patients

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of prin

Glucagon R antangonists Degludec 11-β-HSD1 inhib SGLT-2 inhib Weekly Exenatide

Liraglutide Bromocriptine Saxagliptin Sitagliptin

The End of Protocol Driven Therapy

Detemir

Pramlintide Exenatide Aspart

Glinides

Glitazones Lispro Metformin Human Insulin Sulfonylurea Animal Insulin 1922

1950’s

1982-85

1995 1996

2001 2003 2005 2007 2009 2013

keuze antidiabeticum

… ‘patient centered’

Type 2 Diabetes

Meerdere mogelijkheden Evolutief !

8

• 1: SGLT-2 inhibitoren: volledig nieuwe klasse. Nier als therapeutisch orgaan !

• 2: incretines: *oraal (overzicht dppIV + terugbetaling) * glp-1agonisten *combi met insuline?

From victim to partner

The kidney as therapeutic organ for glucose lowering


• Therapeutic targets in type 2 diabetes • Role of kidney in glucose homeostasis • SGLT2 inhibition as therapeutic tool in diabetes

Pathogenesis of type 2 diabetes and site of Action of Oral Antidiabetic Agents Decreased incretin effect

Increased lipolysis

Impaired insulin secretion

HYPERGLYCEMIA Increased glucagon secretion

Increased hepatic glucose production Neurotransmitter dysfunction

Decreased glucose uptake

AGI, alpha-glucosidase inhibitor; DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773–795; Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:182–197.

Pathogenesis of type 2 diabetes and site of Action of Oral Antidiabetic Agents GLP-1 RA; AGIs GLP-1 RA; TZDs, DPP4i, SU

TZDs

Decreased incretin effect

Increased lipolysis


GLP-1 RA; DPP4i


Increased hepatic glucose production

Metformin, TZDs, GLP-1 RA

Neurotransmitter dysfunction


TZDs, metformin

GLP-1 RA AGI, alpha-glucosidase inhibitor; DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773–795; Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:182–197.



TZDs Increased lipolysis


GLP-1 RA; DPP4i


Increased glucose reabsorption





TZDs, metformin


Role of kidney in glucose homeostasis 1. Glucose production1

2. Glucose utilisation1

Produces glucose via gluconeogenesis, primarily in the renal cortex

Utilizes glucose for its own energy needs, primarily in the renal medulla

-Contributes ~20% of total body glucose released in the fasting state

-Obligate consumer of glucose, like the brain -10% of total glucose uptake in kidney (brain 50%)

-Contributes ~40% of all glucose produced via gluconeogenesis

3. Glucose filtration and reabsorption1,2 Filters plasma glucose through glomerulus Tubular reabsorption of glucose from filtered fluid -Reabsorbs ~180-250 g/day1

15

-Until the treshold for plasma glucose (~180-200 mg/dl) exceeds tubular maximum reabsorption capacity, at which point glucose is excreted1,2 1. Gerich JE et al., Diabet Med 2010; 27: 36-42; 2.Wright EM et al,, J Intern Med 2007; 261: 32-43

Renal Handling of Glucose (180 L/day) (900 mg/L)=162 g/day

90%

10%

No glucose

SGLT2 Mediates Glucose Reabsorption in the Kidney Lumen

K+

Blood

Na+

Glucose Na+

S1 Proximal Tubule

ATPase

SGLT2

GLUT2

Glucose

Major transporter of glucose in the kidney • Low affinity, high capacity for glucose • Nearly exclusively expressed in the kidney • Responsible for ~90% of renal glucose reabsorption in the proximal tubule Hediger MA, et al. Physiol. Rev. 1994;74:993-1026.

The Renal Glucose Threshold (RTG) Concept 150 125

Above RTG Glucosuria Occurs

Below RTG Minimal Glucosuria Occurs

100

Urinary Glucose 75 Excretion (g/d) 50

RTG

25 0 0

50

100

150

200

250

Plasma Glucose (mg/dL)

Usual RTG in healthy subjects reported to be 180-200 mg/dL Nair S, Wilding J. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:34-42. 18AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2006 Guyton

RTG is Elevated in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)* Subjects with T2DM*

350

Renal Threshold (mg/dL)

• Calculated using new method based on UGE, PG, and GFR • Mean RTG in subjects studied is about 250 mg/dL, compared with 180-200 mg/dL in healthy subjects

300

250

200

• Elevated RTG consistent with reports of elevated glucose transporter expression (SLGT2 and GLUT2) in subjects with T2DM

Commonly reported normal values of 180-200 mg/dL

150 100

150

200

250

300

350

400

24-Hour Average Plasma Glucose (mg/dL)

450

• These data suggest that an adaptation occurs in which high PG levels lead to an increase in RTG that could contribute to further increases in PG levels

*Subjects with T2DM who were naïve to antihyperglycemic therapy or following washout of antihyperglycemic therapy. UGE, urinary glucose excretion; PG, plasma glucose; GFR, glomerular filtration rate. Polidori D et al. 2010. Abstract 2186-PO. American Diabetes Association. June 25-29, 2010; Orlando, Florida. 19D et al. 2010. Presented at: European Association for the Study of Diabetes. September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. Polidori

RTG is Increased in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) Subjects with T2DM

150 125 100

Urinary Glucose 75 Excretion (g/day) 50

Healthy RTG

T2DM RTG

~180 mg/dL

~240 mg/dL

• Below RTG minimal glucosuria occurs • Above RTG glucosuria occurs

25 0 50

100

150

200

250

300


Renal glucose reabsorption is increased in diabetes, which could contribute to further increasing plasma glucose levels RTG, renal threshold for glucose excretion. Polidori D et al. 2010. Abstract 2186-PO. American Diabetes Association. June 25-29, 2010; Orlando, Florida. 20D et al. 2010. Presented at: European Association for the Study of Diabetes. September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. Polidori

Increased Glucose Transporter Proteins and Activity in Type 2 Diabetes SGLT2

GLUT2

AMG Uptake

8

P<0.05

2000

6

1500

4

1000 P<0.05

2

500

0

0

NGT

T2DM

NGT

T2DM

AMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.

NGT

T2DM

CPM

Normalized Glucose Transporter Levels

P<0.05



TZDs Increased lipolysis


GLP-1 RA; DPP4i


Increased glucose reabsorption



SGLT2 inhibitors



TZDs, metformin


T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations

Diabetes Care, 2015

“We have a pill that promotes glucosuria”

Rationale for SGLT2 Inhibitors • Inhibit glucose reabsorption in the renal proximal tubule • Resultant glucosuria leads to a decline in plasma glucose and reversal of glucotoxicity

• This therapy is simple and nonspecific • Even patients with refractory type 2 diabetes are likely to respond

• Applicable to ALL forms of diabetes

SGLT2 Inhibition Lowers RTG in Healthy Subjects Healthy Subjects

150 125

Urinary 100 Glucose 75 Excretion (g/d) 50

RTG


RTG SGLT2i-Treated

25

Untreated

0 0

50

100

150

200

250


• SGLT2 inhibition (eg, with canagliflozin) lowers RTG • Appreciable UGE occurs only when plasma glucose exceeds RTG SGLT2, sodium glucose co-transporter 2; RTG, renal threshold for glucose excretion; UGE, urinary glucose excretion. Polidori D, et al. 2010. Abstract 2186-PO. American Diabetes Association. June 25-29, 2010; Orlando, Florida. 26D, et al. 2010. Presented at: European Association for the Study of Diabetes. September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. Polidori

RTG is Increased in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) 150 125 100

Urinary Glucose 75 Excretion (g/day) 50


T2DM RTG

RTG SGLT2i-Treated

~240 mg/dL

25 0 50

100

150

200

250

300


Polidori D et al. 2010. Abstract 2186-PO. American Diabetes Association. June 25-29, 2010; Orlando, Florida. Polidori D et al. 2010. Presented at: European Association for the Study of Diabetes. September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden.

27


• Therapeutic targets in type 2 diabetes • Role of kidney in glucose homeostasis • SGLT2 inhibition as therapeutic tool in diabetes

Phlorizin, isolated from apple, pear, cherry, plum etc. tree bark by French chemists in 1835, is a naturally occurring inhibitor of both SGLT1 and SGLT2

SGLT2 inhibitors in EU

Pooled results of SGLT2 inhibition on HbA1c lowering

Vasilakou et al Ann Intern Med 2013

Placebo-corrected HbA1c lowering of SGLT2 inhibitors

Pooled results for 22 dapagliflozin, 11 empagliflozin and 9 canagliflozin trials Vasilakou et al Ann Intern Med 2013

Dapagliflozin Versus Sulfonylurea as Add-on to Metformin: Change in HbA1c Over 208 Weeks

*Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model.

Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.

Pooled results of SGLT2 inhibition on hypoglycemia


Pooled results of SGLT2 inhibition on body weight


Dapagliflozin Versus Sulfonylurea as Add-on to Metformin: Change in Weight Over 208 Weeks

*Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model.

Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.

Pooled results of SGLT2 inhibition on blood pressure


Overall safety Volume depletion

Urinary tract infection

Hypotension

Genital infections

Volume depletion by age subgroup Patients with events consistent with volume depletion (%)

5 4,4 4

Placebo Empagliflozin 10 mg QD Empagliflozin 25 mg QD

3

2,5 2,1

2,1

2,1

2,3

2 1

1.0 1.0 1.0

0,9

0,7 0,4

0 < 50 years

≥ 50 to < 65 years

≥ 65 to < 75 years

≥ 75 years

Placebo

446

1860

979

237

Empa 10 mg QD

522

1908

983

217

Empa 25 mg QD

736

2381

1213

272

Patients, n

Empa, empagliflozin; QD, once daily; T2D, Type 2 Diabetes. *Data were pooled from 3 Phase I trials, 5 dose-finding Phase II trials and 13 Phase IIb/III trials (including extension trials) that investigated empagliflozin 10 mg and empagliflozin 25 mg compared with placebo in patients with T2D. Analyses were descriptive in nature and performed in the treated set (all patients treated with ≥ 1 dose of randomised trial medication). Toto R, et al. J Am Soc Nephrol. 2013;24:711A (SA-PO373).

Volume depletion and diuretics Patients with events consistent with volume depletion (%)

6

6


5

4

3 2,2

2,5

2,7

3

2

3,0

2,9

2 1,2 1,2 1,3

1.0 0.9 0.9

1 0

4,9

5

4


With diuretics

1 0

Without diuretics

Patients, n

With loop diuretics

Without loop diuretics

Patients, n

Placebo

1122

2400

Placebo

341

3181

Empa 10 mg QD

1102

2528

Empa 10 mg QD

267

3363

Empa 25 mg QD

1374

3228

Empa 25 mg QD

366

4236

Empa, empagliflozin; QD, once daily; T2D, Type 2 Diabetes. *Data were pooled from 3 Phase I trials, 5 dose-finding Phase II trials and 13 Phase IIb/III trials (including extension trials) that investigated empagliflozin 10 mg and empagliflozin 25 mg compared with placebo in patients with T2D. Toto R, et al. J Am Soc Nephrol. 2013;24:711A (SA-PO373).

Risk ratio versus placebo for urinary tract infections


Risk ratio versus placebo for genital infections


SGLT2 Inhibition: Meeting Unmet Needs in Diabetes Care Multiple Corrects a Novel Pathophysiologic Defects in Type 2 Defect Diabetes

Weight Promotes Management Weight Loss

Adverse Effects No Hypoglycemia of Therapy

Improves Type 2 Glycemic Diabetes Control CVD Risk Improvements in (Lipid and Glucose and Weight Support Other Hypertension CVD Interventions Control)

Complements Action of Other Hyperglycemia Antidiabetic Agents

Voorwaarden voor canaglifozine • Ik, ondergetekende arts, verklaar dat de boven vermelde patiënt ten minste 18 jaar oud is en een glomerulaire filtratiesnelheid

• > 60ml/min/1,73m2 heeft en lijdt aan diabetes type 2 die onvoldoende gecontroleerd wordt door

bitherapie: een voorafgaande behandeling van ten minste drie maanden met metformine aan de maximale gebruikelijke dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003) Of een voorafgaande behandeling van ten minste drie maanden met een hypoglycemiërend sulfamide of met repaglinide, aan de gebruikelijke maximale dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003), en dat de patiënt een contra-indicatie of een intolerantie voor metformine vertoont

•

Tripletherapie:

•

􀂆 een voorafgaande behandeling van ten minste drie maanden met een associatie van metformine samen met een hypoglycemiërend sulfamide of met repaglinide, aan de gebruikelijke maximale dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003).

• • •

• • • •

of 􀂆 een voorafgaande behandeling van ten minste drie maanden met een associatie van pioglitazone samen met metformine, aan de gebruikelijke maximale dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003).

•

Of met insuline

•

􀂆 een voorafgaande behandeling van ten minste zes maanden met een associatie van een basaal insuline (NPH insuline of glargine) en ten minste één oraal antidiabeticum aan de gebruikelijke maximale dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003).

•

• •

Incretinetherapie: • 1: DPP4: overzicht, nieuwe terugbetalingscriteria. • 2: glp-1agonisten: overzicht, prandiale vs … therapie • 3: combinatiemogelijkheden met insuline

Verschil tussen de responsen van β-cellen na orale of i.v. glucosebelasting: het incretine-effect Insulinerespons na orale glucose Insulinerespons na i.v. glucose

80

Insuline (mU/L)

60

* p ≤ 0,05

Incretineeffect

40 *

20

*

*

*

*

*

*

0 -10 -5

60

Nauck MA et al, J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492−8

120

180

Tijd (min)

Fysiologie van de GLP-1 secretie en werking op de GLP-1 receptoren ter hoogte van de verschillende organen en weefsels. Cardioprotectie Hartminuutvolume

Hersenen Neuroprotectie Eetlust

Hart

Maag Maaglediging

Maag-darmkanaal GLP-1 afgescheiden door de L-cellen van de dunne darm

GLP-1

Pancreas Biosynthese van insuline Proliferatie van β-cellen Apoptose van β-cellen

Spieren Lever Insulinesecretie Glucagonsecretie Insulinegevoeligheid

Glucoseproductie in de lever

Bewerkt naar : Pratley M & Gilbert RE, Rev Diabet Stud 2008; 5: 73–94

DPP-4-remmers: werkingsmechanisme Maaltijd DPP-4-remmers Β-cellen

Verhoogt en verlengt de effecten van GLP-1 en GIP op de β-cellen Afgifte van Insuline

Pancreas

Bloedglucose

DPP-4 Incretines

Netto-effect :

Verhoogt en verlengt de α-cellen effecten van GLP-1 op de α-cellen : Glucagonsecretie

DPP-4 = Dipeptidyl peptidase-4; GIP = Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1 = Glucagon-like peptide-1 1. Kulasa K, Edelman S, et al. Core Evidence 2010;5:23–37

Alogliptine werkingsmechanisme DPP-4

GLP-1 GIP (active)

GLP-1 GIP (inactive)

Insulin

Glucagon beta cells alpha cells GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide; DPP-4=dipeptidyl peptidase-4 1.Vipidia (alogliptin) SPC. Available at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002182/human_med_001696.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 [Accessed January 2014]

Alogliptine resulteerde in een significant grotere afname in HbA1c dan placebo in add-on aan metformine

0,1

Placebo ALO 12.5mg ALO 25mg + MET + MET + MET N=104

N=213

**P<0.001

N=210

-0,2

-0.1

-0,3 -0,4 -0,5

7.8 7.6

**

7.4

**

-0.6*

-0.6*

7.0

Gemiddeld initieel 8.0% 7.9% 7.9% HbA1c : *P<0.001 vs placebo + metformine

** **

7.2

-0,6 -0,7

vs placebo + metformine

8.0

0 -0,1

Verandering van HbA1c met de tijd (LOCF)

8.2

HbA1c (%)

Verandering tov baseline (%)

Verandering van HbA1c op week 26 (ITT)

0

4

8

ALO 12.5mg

**

**

**

**

**

**

**

**

20

26

12 16 Studieweek ALO 25mg

Placebo + metformine

Studie van 26 weken, multicentrisch, gerandomiseerd en dubbelblind, die alogliptine met een placebo vergelijkt bij patiënten die onvolkomen gereguleerd worden met enkel metformine. De gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde was vergelijkbaar, ongeacht leeftijd, BMI of ethniciteit. ITT= intentie tot behandelen; LOCF = laatst gerapporteerde observatie Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46–55

Reimbursement of DPP4- inhibitors Only if officially indicated GALVUS®

JANUVIA®

ONGLYZA®

TRAJENTA®

VIPIDIA®

Bitherapies : - Metformine - Sulfonylurée

X X

X X

X X

X

X X

Tritherapy : - Metformin + SU/glin

X

X

X

X

X

X

X

X

Combination with insulin ( ± metformin)

X

Patients with advanced renal impairment (< 50ml/mn.1,73m2) Monotherapy With metf or SU/glin With metf+SU/glin With insulin

X X X X

X X X X

X X X X

X X X

Reimbursement of combogliptins* Only if officially indicated EUCREAS®

JANUMET®

KOMBOGLYZE®

JENTADUETO®

VIPDOMET®

With metf

x

x

x

x

x

With SU/glinide

x

x

x

x

With metf+SU/glin

x

x

x

x

Insulin

x

x

x

x

x

A combogliptin* is indicated in uncontrolled patients with metformin (maximal tolerated dose) or in patients already treated with the combination of a gliptin and metformin as separate tablets * Whatever the gliptin

gliptines bij matige/ernstige nierinsufficiëntie Aanpassing van de dosis van de gliptines

Chronische nierinsufficiëntie

Licht

Matig

Ernstig

Terminaal

Stage

1-2

3

4

5

ClCr ml/mn

≥50

≥30-50

<30

Dialyse

Sitagliptin

100mg/j

50mg/j

25mg/j

25mg/j

Vildagliptin

2x50 mg/j

1x50 mg/j

1x50 mg/j

1x50 mg/j

Saxagliptin

5mg/j

2,5mg/j

2,5mg/j

Non indiqué

Linagliptin

5mg/j

5mg/j

5mg/j

5mg/j

Alogliptin

25 mg/j

12,5mg/j

6,25mg/j

6,25mg/j

SmPC Januvia® : 09/2014 SmPC Galvus® : 11/2014 SmPC Onglyza® : 10/2014 SmPC Trajenta® : 9/2014 SmPC Vipidia® : 09/2014

BE1407228257-18/07/2014

Insulines

GLP1 analogen

Hoe hoger de HbA1c, hoe meer de nuchtere glycemie een aandeel heeft Nuchtere of postprandiale glycemie aanpakken ? Bijdrage nuchtere/postprandiale glycemie aan HbA1c

Relatieve bijdrage (%)

100

70%

50

Nuchtere glycemie 30% 0

<7.3

7.3 - 8.4

8.5 - 9.2 HbA1c (%)

ADA = American Diabetes Association OAD = Orale Antidiabetica 58 Monnier, L. et al., Diabetes Care 2003; 26: 881-885

9.3 - 10.2

>10.2

Fix Fasting First

HbA1C Insuline- Glucagonsecretie secretie

FPG mg/dL

Gewichtstoename Beperkt voorkomen van hypoglycemie

PPG

Maaglediging

mg/dL

Gewichtsverlies

Beperkt voorkomen van hypoglycemie

BASALE INSULINE

Riddle et al, Diabetes Care 2011; 34: 2508–2514

GLP-1 Receptor Agonist

Injecteerbare Incretines

Verschillen ? Werking ?

Incretinomimetica • Liraglutide; a 16 carbon fatty acid attached to a lysine in the middle of GLP-1 extends life • Exenatide (Exendin-4); a lizard GLP-1 receptor agonist – Exendin-4 shares 53% amino acid identity with GLP-1 – Exendin-4 and GLP-1 have similar binding affinity at the GLP-1 receptor

• Lixisenatide : resistentie tegen proteolyse door het DPP-IV enzyme

door de omwisseling van de N-terminale alanine door een glycine H G G G T P T S A i l l l h h h e s L s y u y r e r r pS e u A V A G G G M G Le L r a l l l l e l yr e Pg l a u u u t n s u hIl G T L L A G G P S S G A P P ee l r e y s l l r e e l l r r S L u p u s p y y o r r y a o o e y r L s L L L Ly y y y ys s s s s

Verschillen tussen de GLP-1 moleculen op basis van hun dimensionale structuur Verschillen met lichaamseigen GLP-1 weergegeven in het oranje

Lichaamseigen humaan GLP-1

Vetzuur op C-16

Liraglutide Lichaamseigen humaan GLP-1 Liraglutide Exenatide Lixisenatide

H H H H

A A G G

E E E E

Exenatide G G G G

T T T T

F F F F

T T T T

S S S S

D D D D

V V L L

S S S S

S S K K

Y L Y L QM QM

E E E E

G G E E

Q Q E E

A A A A

A A V V

K K(γE-C16) R R

Lixisenatide E E L L

F F F F

I I I I

AW AW EW EW

L L L L

V V K K

K R N N

G R -NH2 G RG G G P S S G A P P P S -NH2 G G P S S G A P P S K K K K K K -NH2

Tabel bewerkt overgenomen uit Werner U et al, Regulatory Peptides 2010; 164: 58–64 Meier JJ., Nat. Rev. Endocrinol 2012; 8: 728–42

Verschillen in GLP-1 Receptor Agonisten ?

PRANDIALE

NIET-PRANDIALE

GLP-1 Receptor Agonisten

GLP-1 Receptor Agonisten

Effect op

Effect op

Effect op

Effect op

FPG

PPG

FPG

PPG

?

Marketing ? Lixisenatide 1x per dag

Liraglutide 1x per dag

Exenatide 2x per dag

Exenatide 1x per week

Bewerkt naar : Fineman MS et al, Diabetes, Obesity & Metabolism 2012; 14: 675-88 Vidal J., European Endocrinology, 2013; 9(2): 76–81

Bydureon® • Bydureon® (exenatide) is een eiwit dat voorkomt in het speeksel van het gilamonster • In tegenstelling tot GLP-1 wordt exenatide niet afgebroken door het enzym DPP-4, omwille van een andere aminozuursamenstelling

EXENATIDE ONCE-WEEKLY: MICROSPHERE TECHNOLOGY PROVIDES A CONTINUOUS LEVEL OF EXENATIDE Patented Medisorb® microspheres are a biodegradable polymer (poly[D,L-lactide-co-glycolide]) microspheresthat dissipates into CO2 and water1,2 The microspheres deliver a constant presence of exenatide with a single weekly dose 1 It takes about 2 weeks to achieve concentrations in the therapeutic range 3 Steady-state exenatide concentration is reached at 6–7 weeks3

Subcutaneous injection of microsphere suspension of exenatide1

66

Individual microspheres aggregate and initial release of exenatide1

Microsphere degradation and continued release of exenatide1

Further degradation and metabolism of microsphere polymer provide a sustained level of exenatide1

Medisorb® is a registered trademark of Alkermes, Inc. 1. DeYoung MB, et al. Diabetes Technol Ther 2011;13:1145–54; 2. European Medicines Agency Assessment Report for Exenatide: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002020/WC500108239.pdf Accessed: 10 June, 2013 3. Kim D, et al. Diabetes Care 2007;30:1487–93.

Bydureon®

Bydureon®

• Polymeer: opgevuld met medicijn • Medicijn wordt oiv diffusie uit het deeltje getransporteerd • Bij een eiwit is de diffusiesnelheid laag

Diffusie van het medicijn uit het polymeer als functie van de tijd

Bydureon®: absorptie • Na wekelijkse toediening van 2 mg BYDUREON overtroffen na 2 weken de gemiddelde exenatideconcentraties de minimaal werkzame concentraties (~ 50 pg/ml), met een geleidelijke toename in de gemiddelde plasma-exenatideconcentratie gedurende 6 tot 7 weken • Daarna bleven exenatideconcentraties van ongeveer 300 pg/ml behouden, hetgeen aangeeft dat steady-state was bereikt • Kleine subcutane knobbeltjes op de injectieplaats werden in klinische onderzoeken frequent waargenomen, in overeenstemming met de bekende eigenschappen van preparaten met poly-(D,L-lactide-co-glycolide)-polymere bolletjes • De meeste individuele knobbeltjes waren asymptomatisch, interfereerden niet met deelname aan de studie en verdwenen in 4 tot 8 weken

DURATION-1 open-label extension: −1.6% reduction in HbA1c after 3 years* Exenatide 2 once weekly QW (n=194); baseline=8.2%

LS mean HbA1C (%)

10

9

8 −1.6% 7

6

5

Baseline

Year 1

Year 2

*Of the 295 subjects (ITT), 194 completed 3 years of treatment. LS, least squares

Macconell L, et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2013;6:31–41. Epub 2013 Jan 21.

Year 3

DURATION-1: sustained A1C and weight reduction over 3 years of therapy with exenatide once weekly Exenatide once weekly 2 mg (n = 96)1,2

8.2%

A1C (%)

8

6.4%

7.0%

6 4 2 0

Baseline Week 30

3 Years

 Body Weight (kg)

Week 30

10

3 Years

0 -1 -2 -3 -4 -5

-3.1kg -4.2kg

-6

Exenatide QW 3-year completer population (n = 96); Data are Mean ± SE

Macconell L, et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2013;6:31–41. Epub 2013 Jan 21.

Praktische aspecten: Het gebruik van Lyxumia®

• LYXUMIA® wordt eenmaal daags toegediend binnen het uur voorafgaand aan een maaltijd. Het geniet de voorkeur om, wanneer de meest geschikte maaltijd is gekozen, de prandiale injectie van Lyxumia elke dag voor dezelfde maaltijd toe te dienen. • Aanvangsdosis: de behandeling wordt ingesteld met een dosis van 10 μg Lyxumia, eenmaal per dag gedurende 14 dagen.

• Onderhoudsdosis: een vaste onderhoudsdosis van 20 μg Lyxumia eenmaal per dag vanaf de 15de dag.

SKP van Lyxumia

Praktische aspecten: Verpakkingsvormen van Lyxumia®

• Lyxumia® is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie • Voorgevulde wegwerppennen.  Elke pen bevat 3 mL oplossing voor injectie, voldoende voor 14 doses van 0,2 mL

• Lyxumia® 10 µg  groene pen voor de eerste 14 dagen van behandeling  1 dosis = 10 µg lixisenatide

 Verpakking met 1 groene voorgevulde pen

• Lyxumia® 20 µg  paarse pen voor de onderhoudsbehandeling  1 dosis = 20 µg lixisenatide  Verpakking met 2 paarse voorgevulde pennen

SKP van Lyxumia

Kracht GLP1 analogen

Combinatie therapie ?

Studies met sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin en linagliptin Vergelijkbare daling HbA1c : -0.4 - 0.5 %. Terugbetaling in België

Basale insuline + GLP1 analogen Schema’s Exenatide 2xd + glargine Liraglutide + detemir Lixisenatide + glargine Degludec + Liraglutide Exenatide LAR : geen gegevens

Trial design (A) and trial flow diagram (B). *Two participants who had been randomized to the metformin and liraglutide control group received the wrong trial treatment.

DeVries J H et al. Dia Care 2012;35:1446-1454

Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.

Combinatie met een basale insuline – GetGoal-Duo1

(≤ 140 mg/dL)

(80-100 mg/dL)


Combinatie met een basale insuline – GetGoal-Duo1: verandering van het HbA1c over 24 weken 8,8

Insuline glargine +

Insuline glargine + MET (±TZD)

MET (±TZD)

+ lixisenatide OF placebo

Gemiddelde HbA1c ± SD (%)

8,6

insuline glargine + MET + placebo (n = 221) insuline glargine + MET + lixisenatide (n = 215)

8,4 8,2 8,0 7,8 7,6 7,6

7,6

Gemiddeld verschil (least squares methode) [95 % BI] vs. placebo: -0,32 [-0,46, -0,17]; p < 0,0001

7,4

7,3

7,2 7,0

7,0 6,8

Uitgangspunt voor de tijd

6,6 -12

-8

-4

4 8 16 Behandelingsduur (weken)

mITT-Population; LOCF = Last Observation Carried Forward


24

24 LOCF

Conclusie Meerdere combinaties UNIVERSEEL GUNSTIG EFFECT OP GLYCEMIECONTROLE GLYCEMIEVERLAGEND EFFECT : MATIG

GUNSTIG EFFECT OP GEWICHT (MATIG) VOLGORDE GLP1/INSULINE of INSULINE/GLP1 ?

ALSNOG BEPERKTE INZETBAARHEID - terugbetaling

What s new in diabetes: update nieuwe behandelingen type 2 maart Dr Evy Degrande Sint Andriesziekenhuis

Recommend Documents