9e Post-O.N.S. Meeting What’s new in HER1 and 2 Diagnostiek en behandelingsopties Manon Komen Research Coördinator Oncologie Medisch Centrum Alkmaar
Introductie • • • •
De erbB tyrosine kinase familie Her2 overexpressie Trastuzumab Uitdagingen voor de toekomst – Identificatie van de juiste populatie – Het overwinnen van trastuzumab resistentie • Nieuwe middelen
HER2 HER1
HER3 HER4
De ‘Human Epidermal Growth Factor Receptor’ (HER) familie [ErbB = HER2] HER1/ EGFR
HER 2
HER 3
HER4
Extracellulaire ( Receptor) Transmembraan Domein Intracellulaire Kinase RH Gunby et al. Oncogenic Fusion Tyrosine Kinases As Molecular Targets for Anti‐Cancer Therapy. Anti‐Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2007; 7:594‐611. Images created by Kristine Abueg.
Homodimerisatie HER 2
HER 2
HER 2
PI3K Cel signalen
Angiognese
Heterodimerisatie
mTOR
Proliferatie
HER 3
RAS Raf
↓ Apoptose ↑overleving
Rowinsky. Oncologist. 2003;8(suppl 3):5‐17. Yarden et al. Nature Rev Mol Cell Biol. 2001;2:127‐137. Images created by Kristine Abueg
Her2/3 binding resulteert in het sterkste signaal HER3:HER3
HER4:HER4
HER1:HER2
HER1:HER3
HER1:HER4 HER2:HER3
HER2:HER2
HER2:HER4
HER1:HER1
+
HER3:HER4
+ +
+
+
+
Signaal activiteit 6 Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276‐5287. Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:3385‐3397.
+ + + + + + + + +
Klinische impact HER2+ overexpressie • Geassocieerd met slechtere prognose: – ↑ Lymfeklieren – ↑ Afstands metastasen – ↑ Hoog risico op recurence – ↑ Tumorgraad – ↓Overall Survival – Resistentie tegen endocriene therapie • “Trastuzumab (en andere HER2 targeted therapieën) hebben het verloop van HER2+ mammacarcinoom veranderd” (Mukohara, 2011)
Het werkingsmechanisme van trastuzumab Immuun Cellen
Immuun Cellen
Trastuzumab
1. Antibody Dependent Cellular Toxicity (ADCC) – Gebonden trastuzumab geeft het signaal voor immuun activatie
HER2
2. Voorkomt intracellulaire celsignalen – Voorkomt proliferatie – Veroorzaakt apoptose Cel Signaal Activatie Apoptose
Images created by Kristine Abueg
Bijwerkingen trastuzumab www.herceptin.com • Cardiomyopathie – Baseline en elke 3 mnd LVEF (>50%) • Neutropenie • Infusiereacties • GI: diarree, stomatitis
1. Identificeren patienten populatie 2. Trastuzumab resistentie
Biopt Immunohistochemie (IHC) Subjectieve bepaling van HER2 overexpressie
IHC 0+ HER2 Negatief
IHC 1+ HER2 Negatief
IHC 2+ Inconsistent
IHC 3+ Positief Anti‐HER2 therapie
In‐Situ Hybridization (‐ISH) “Kwantitatieve” ratio van HER2 ten opzichte van normale genen (CEP17)
HER2/ CEP17 ≤ 2.0 FISH neg = HER2‐ Geen HER2 amplificatie Paik, et al (2002).
HER2/ CEP17 > 2.0 FISH positive = HER2+ HER2 amplificatie Anti‐HER2 therapie
Probleem #1
Pathologie Lab
Ondanks HER2toch benefit van trastuzumab ↑ PFS ↑ OS
Mamma carcinoom
HER2‐
Uitbreiding indicatie? “Referentie” Pathologie Lab
HER2+
Paik, 2007
Probleem #2 • Ondanks de significante verbetering in overleving door de behandeling met trastuzumab, treedt bij veel patienten met HER2neu+ mammacarcinoom resistentie op • De basis voor het optreden van resistentie ligt in het HER2 signaal pathway
Resistentie voor trastuzumab: Mogelijke mechanismen Trastuzumab
• Belemmering (Er zit iets in de weg) “iets anders”
HER2
HER3
• Signaalwisseling door andere HER familieleden • Signaalwisseling door non-HER receptors • Verandering van intracellulaire signalen
Cel Signaal Activatie
Images created by Kristine Abueg
Deel 2: Nieuwe anti HER2 middelen • Lapatinib: – Mechanisme – effectiviteit – bijwerkingen
• Nieuwe middelen: – – – –
Neratinib Everolimus T-DM1 Pertuzumab
• Klinische implicaties
Lapatinib na trastuzumab resistentie Post‐ trastuzumab HER2
• Na resistentie is er geen extracellulair domein meer om aan te binden
Trastuzumab
• p95HER2 stimuleert het intracellulaire celsignaal
p95HER2
Lapatinib
• Trastuzumab werkt niet meer
Lapatinib
• Lapatinib voorkomt intracellulaire celsignalen Cell Signaling Activation Scaltriti, et al 2007; Mukohara 2011
Images created by Kristine Abueg
Lapatinib na trastuzumab resistentie
Geyer, et al 2006
Cameron, et al 2008.
Johnston et al 2009, Schwartzerg, et al 2010.
Lapatinib: Instructies – Lege maag: 1 uur voor, 2 uur na eten – Dosering in een keer – Gemetastaseerd met capecitabine: 1250 mg d1-d21 Lapatinib 1250 mg qD d1‐d21 Capecitabine 1500 mg/m2 BID d1‐d14
Lapatinib: Interacties
• • • • • • •
CYP3A4 inducers
CYP3A4 inhibitors
VERLAGEN Lapatinib concentration. VERMINDERDE effectiviteit Alprazolam Buspirone Ca+ antagonisten Dexamethason Erythromycine Fentanyl Simvastatine
VERHOGEN Lapatinib concentration. VERHOOGDE Toxicity Grapefruit Cimetidine Amiodarone Cyclosporine Itraconazol Ketaconazol Omeprazol Clarithromycine
• • • • • • • •
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC1312247/table/TU1/
Lapatinib: Bijwerkingen • Gastrointestinaal : Diarree (>20%) – – – –
Meestal mild Assessment Denk aan hydratie Eventueel behandeling met medicatie als Loperamide
• Dermatologisch: Rash (>50%) – – – –
Maculopapulaire of papulopustulaire rash Geen correlatietussen ernst en effect Cremes en beschermen tegen zon Eventueel behandeling met corticosteroiden
• Cardiale disfunctie is minder dan bij trastuzumab Crown, et al 2009; Frankel and Palmieri 2010.
Neratinib: Effectiviteit na trastuzumab resistentie Post‐ trastuzumab HER2 Trastuzumab
Neratinib
• Hetzelfde werkingsmechanisme als lapatinib:
• Na resistentie is er geen extracellulair domein meer om p95HER2 aan te binden
Neratinib
Cel Signaal Activatie
• p95HER2 stimuleert het intracellulaire celsignaal • Neratinib blokkeert ErbB1, ErbB2, and ErbB4 en remt intracellulaire cel signalen Scaltriti, et al 2007; Mukohara 2011
Images created by Kristine Abueg
Neratinib in de gemetastaseerde setting
Response Rate 16 week PFS
24% 59%
26% 78%
40 week PFS
23%
40%
Diarrhea (mild) 85% Nausea, fatigue, acneuform rash Burstein, 2009
Everolimus: Effectiviteit na trastuzumab resistentie Post‐ trastuzumab HER2 Trastuzumab
p95HER2
Everoliumus
Everoliumus
Cel Signaal Activatie
• Everolimus = mTOR inhibitor • Vroege fase I/II data Clinical Benefit
34%
Partial Response
15%
Stable Disease >6mo
19%
PFS
4.1 mos
Marrow, et al (2011)
Images created by Kristine Abueg
T-DM1 (Trastuzumab emtansine) Immuun Immuun CellenDM1 Cellen
• Trastuzumab + chemotherapie • Immuunreactie • Doelgerichte chemotherapie levering in de cel
Trastuzumab
Intracellulaire Chemo afgifte Apoptose Images created by Kristine Abueg Juntilla, 2010, Lewis, 2011,Scaltriti, et al 2007; Mukohara 2011
Respons, bijwerkingen en studies • Landurige respons • Zeer weinig bijwerkingen • Studies gericht op gemetastaseerde tumoren, doel is uiteindelijk eerstelijnsbehandeling Nog niet geregistreerd: Pas op voor lange termijn effecten
Heterodimerisatie: Pertuzumab Drie acties MCA1
Trastuzumab
Pertuzumab
Pertuzumab
• Blokkeert HER2/HER1 en HER2/HER3 dimerisatie • Bindt op een andere plaats dan trastuzumab. • Stimuleert celtoxiciteit
Apoptose
Scaltriti, et al 2007; Mukohara 2011
Images created by Kristine Abueg
Dia 27 MCA1
Medisch Centrum Alkmaar; 14-5-2012
Pertuzumab in de gemetastaseerde setting
Progression Free Survival
CLEOPATRA data Baselga, 2012, Lenihan, 2011.
Bijwerkingen Pertuzumab CLEOPATRA data Baselga, 2012, Lenihan, 2011.
Diarrhea Neutropenia Skin
46.3%
66%
7.6 % 24.2 %
13.8% 33.7%
Geen toename in cardiale effects. Geen toename in infusie reacties. Meeste AE’s waren graad 1‐2 (mild)
Klinische implicaties • Betere overleving door trastuzumab. Uitbreiding van indicaties? • Nieuwe middelen met verschillende blokkades. • Tolerabel? – Aandacht voor toxiciteit – Deelname aan studies
