Wetenschappelijke Tijdingen

MCH opgericht door en voor Huisartsen

Wetenschappelijke Tijdingen

Verschijnt maandelijks Nummer 317 maart 2016 Afgiftekantoor: Leuven Mail: P608708 [Geef tekst op]

[Geef tekst op]

[Geef tekst op]

Inhoudsopgave Voorwoord ................................................................................................. 2 Vergeten verleden ........................................................................................ 2 1.

Agenda ................................................................................................. 3

2.

Ontmoetingsavond MCH tussen specialist en huisarts .......................................... 5

3.

Medische Literatuur ................................................................................. 6

Zikavirus.................................................................................................... 6 4.

Medische artikels ..................................................................................... 8

4.1 Hematologie .......................................................................................... 8 4.2 Urgentiegeneeskunde / Toxicologie .............................................................. 11 4.3 Kinderorthopedie ................................................................................... 13 4.4 Oncologie / Genetica ............................................................................... 14 4.5 Neurologie............................................................................................ 16 4.6 Pneumologie / Cardiologie ........................................................................ 17 5.

MCH-DIGEST .......................................................................................... 18

5.1 Een persoonlijke keuze............................................................................. 18

5.2 Endocrinologie ....................................................................................... 18 5.3 Farmacologie ........................................................................................ 21 5.4 Gynaecologie ........................................................................................ 23 5.5 Nefrologie ............................................................................................ 24 5.6 ORL .................................................................................................... 27 6.

Een frisse blik op huisartsgeneeskunde .......................................................... 29

7.

De 'medical management assistant' in de huisartsenpraktijk. ................................ 31

8.

Focus .................................................................................................. 35

9.

Onthulling nieuw kunstwerk in de polikliniek te Leuven ...................................... 36

10. Tentoonstelling MCH Leuven ...................................................................... 37

[Geef tekst op]

[Geef tekst op]

[Geef tekst op]

Voorwoord Vergeten verleden Wie fanaat is van sociale media en niet begaan is met privacy, zegt al een keer dat hij “niets te verbergen heeft en dat ze alles mogen weten”. Natuurlijk zal hij je niet gemakkelijk over zijn inkomen of zijn scheve schaats vertellen en geen vervelende foto’s tonen. Maar internet is voor de eeuwigheid en overal ter wereld beschikbaar. Zeden en wetten hebben de gewoonte te evolueren en kunnen geografisch erg verschillend zijn. Een politiek regime kan veranderen met de tijd. Wat nu en hier oorbaar is kan met de tijd of op andere plaatsen verwerpelijk of onwettig zijn. Drank- en drugsgebruik, abortus, euthanasie, homoseksualiteit zijn voorbeelden die erg verschillend worden beoordeeld. Sommige landen maken het moeilijk als ze weet hebben van homoseksualiteit. Dat sollicitanten dikwijls op sociale media gewogen worden is al langer bekend. Een foto waarop je in de neus peutert oogt niet fraai. Recent gaat Google in op ‘het recht om vergeten te worden’. Na goedkeuring van de argumenten worden links naar verouderde, gevoelige en irrelevante gegevens verwijderd. De bron ervan blijft natuurlijk bestaan. In Europa maakten al zo’n tweehonderdduizend mensen gebruik van deze regelgeving. Het evenwicht tussen privacy en recht op informatie is wat koorddansen. Openbare figuren en beleidsmakers kunnen ter zake minder eisen stellen, tenzij natuurlijk die nare censuur van sommige sociale media weer toeslaat. Verbazend wat patiënten soms pas na jaren bij hun vertrouwde arts vertellen, ook al was dat een belangrijke en zelfs traumatiserende gebeurtenis in hun leven. Het moment moet er blijkbaar rijp voor zijn. Wat de patiënt wil delen met één zorgverlener wil hij niet noodzakelijk doen met een andere. Daarom wordt van groepspraktijken verwacht dat de patiënt weet welke arts toegang heeft tot het dossier. Als iedere arts toegang heeft worden patiënten op de hoogte gebracht. Dikwijls wordt gevoelige informatie zelfs niet in het dossier genoteerd. Omgekeerd hoef ik die vertrouwelijke gegevens ook niet terug te krijgen van een andere zorgverlener. Want vertrouwen in een zorgverlener is een hoog goed voor de patiënt. Een verwijsbrief houdt onbewust rekening met de relevantie van de antecedenten voor het probleem van dat moment. Toch was ooit een patiënt zeer ontstemd omdat op zijn medicatielijst aan de uroloog zowaar Sildenafil vermeld stond. Het moet diep hebben gezeten, hij ontkende zelfs dat dat ooit werd voorgeschreven… Enige omzichtigheid bij communicatie over patiënten is dus op zijn plaats. Wat vanzelfsprekend lijkt voor artsen is dat niet noodzakelijk voor de patiënt. Even checken lijkt soms niet overbodig. Ook wanneer met Sumehr, na akkoord van de patiënt weliswaar, gegevens centraal worden geüpload die voor alle artsen die hij contacteert toegankelijk zijn. Zeker wanneer gebruik wordt gemaakt van automatische aanmaak uit het dossier of wanneer de gegevens worden bijgewerkt, dient dit bewaakt. Informatie over derden, zoals al eens voorkomt in psychiatrische verslagen of bij genetisch onderzoek, kan niet omdat derden daar geen toestemming voor hebben gegeven. Het vertrouwen in de opslag en het gebruik van die gegevens dient bij patiënten en artsen erg groot te zijn. En terecht. Hackers en toegang door onbevoegden kunnen uiteraard niet. Het moet vanzelfsprekend zijn dat toegangsrechten in de toekomst niet kunnen worden uitgebreid voor bijvoorbeeld juridische of politionele doeleinden. Maar we leven tenslotte nog niet in een bananenrepubliek. Uitsluiten van behandelingen op basis van de voorgeschiedenis is al ietwat waarschijnlijker. Verzekeringen en ziektezorgverzekeraars lijken me ook niet welkom. Een interessante piste kan natuurlijk een chip zijn, type bankkaart. Daar kunnen met de huidige technologie een massa gegevens op, beeldvorming incluis. Met een code kan de patiënt vlot toegang verlenen aan de arts en andere medische disciplines die hij op dat moment consulteert. Die kunnen dan meteen het dossier aanvullen. Het zal natuurlijk wel een gedoe zijn om te standaardiseren. De patiënt als beheerder van zijn dossier. Want een verleden dat elders is opgeslagen wordt nooit vergeten, zelfs de verloren dromen niet. Dr. Karel DE KOKER Bestuurder MCH WT 317

2

1. Agenda Werkgroep Huisartsen Nascholingscyclus (verantwoordelijke dr. Birgitte Schoenmakers) - derde donderdag van de maand - Grote vergaderzaal MCH Leuven - Aanvang: 21 uur 17.03.2016

Titel: Update in de diabetesbehandeling en samenwerking met huisarts Sprekers: prof. dr. Chantal Mathieu – endocrinologie UZ Leuven dr. Geert Goderis – projectcoördinator UZ Leuven Moderator Birgitte Schoenmakers

21.04.2016

Titel: Voedselallergie bij kinderen Spreker: prof. dr. Dominique Bullens – kinderallergologie UZ Leuven Moderator Birgitte Schoenmakers

26.05.2016

Titel: Valpreventie: wat kan de huisarts doen? Spreker: dr. Olivia Vandeput

16.06.2016

Titel: HIV-testing en opvolging in de huisartsenpraktijk Sprekers: prof. Dr. Inge Derdelinckx – interne geneeskunde UZ Leuven dr. Annelies Van Raemdonck – UGP Leuven

MIDDAGNASCHOLING M.C.H. (verantwoordelijke dr. Hendrik De Vis) - tweede dinsdag van de maand – Brabanthal Leuven – Zaal Terra - Aanvang: 12.00 uur 08.03.2016

Titel: Polyfarmacie en deprescribing Spreker: prof.dr. Jos Tournoy – geriatrie UZ Leuven Moderator: dr. Hendrik De Vis

12.04.2016

Titel: Challenge in asthma Spreker: prof. dr. Lieven Dupont – pneumologie UZ Leuven Moderator: dr. Hendrik De Vis

10.05.2016

Titel: Labo update anno 2016 Sprekers: apr. Luc Van Campen, dr. Heidi Castryck, apr. Christophe Indevuyst - klinisch biologen MCH Moderator: dr. Hendrik De Vis

14.06.2016

Titel:

(nog te bepalen)

P.U.K. Wezembeek-Oppem (verantwoordelijke dr. Noël Mortier) - vierde donderdag van de maand – Aanvang: 21 uur stipt. 24.03.2016

Titel: Hartritmestoornissen op muziek gezet Spreker: dr. Griet Van Thielen – cardiologie H. Hart Leuven Moderator: dr. Noël Mortier

28.04.2016

Titel: Orthopedie update Spreker: dr. Andy de Jong – orthopedie MCH WO + AZ Jan Portaels Moderator: dr. Jan Vanleeuwe

26.05.2016

Titel: Psychiatrische urgenties in de eerste lijn Spreker: (dr. Anuschka Storms – psychiatrie AZ Jan Portaels) Moderator: dr. Fonteyn

23.06.2016

Titel: Komt dat niet van mijn lever, dokter? Spreker: (dr. Frederic Nevens – hepatologie UZ Leuven) Moderator: dr. Jan Vanleeuwe

WT 317

3

Nascholing te Neerijse - verantwoordelijke dr. Paul Corty - eerste donderdag om de twee maand - Cafetaria R.V.T. Ter Meeren - Aanvang: 21 uur 07.04.2016

Titel: Seks en intimiteit in het bejaardenhuis Spreker: dr. Lieslot Mahieu – Biomedische Ethiek en Recht – KU Leuven Moderator: dr. Paul Corty

02.06.2016

Titel: Deprescribing Sprekers: apr. Lorenz Van der Linden – UZ Leuven dr. Floris De Knijf – Huisarts UGP Moderator: dr. Paul Corty

WT 317

4

2. Ontmoetingsavond MCH tussen specialist en huisarts

WT 317

5

3. Medische Literatuur Zikavirus Epidemiologie Zikavirus behoort tot de familie van de flavirussen. Het Zikavirus is daardoor verwant met virussen die dengue, gele koorts, Japanse encephalitis en West Nilekoorts veroorzaken. In het verleden werden er uitbraken van Zikavirus beschreven in tropisch Afrika, Zuidoost-Azië en op een aantal eilanden van de Stille Oceaan. Momenteel is er een uitbraak van Zikavirus in Zuid- en Midden-Amerika. Ook Kaapverdië en een aantal Caraïbische eilanden melden Zikavirus-infecties. Online updates van deze uitbraak kunnen worden teruggevonden op volgende websites: - CDC website http://www.cdc.gov/zika - PAHO/WHO website http://www.paho.org/zikavirus - ECDC website http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/zika_virus_infection Zikavirus wordt in de eerste plaats overgedragen naar mensen via de beet van een geïnfecteerde Aedes mug, andere manieren van transmissie zijn echter ook mogelijk. Zikavirus RNA werd reeds aangetoond in bloed, urine, semen, speeksel, cerebrospinaal vocht, amniosvocht en moedermelk (1). Transmissie van moeder naar kind tijdens de zwangerschap is beschreven zowel tijdens de zwangerschap (resulterend in congenitale infectie) als intrapartum (in het geval van een viremische moeder). Transmissie via borstvoeding werd tot nu toe nog niet gerapporteerd. Anecdotische gevallen van schijnbaar sexuele transmissie werden gemeld, dit lijkt echter een infrequente vorm van overdracht. Zikavirus is overdraagbaar via bloedproducten, transmissie van andere flavivirussen via bloedproducten werd eveneens beschreven (1).

Verloop van de infectie De incubatietijd bedraagt 2 tot 12 dagen (1). Asymptomatische infectie is frequent, symptomen onstaan in 2025% van de geïnfecteerde patiënten. De ziekte heeft meestal een plots begin met laaggradige koorts (37.8 – 38.5°C), maculopapulaire rash, arthralgie (vnl. de kleine gewrichten van handen en voeten), en niet-purulente conjunctivitis (1). Andere vaak gerapporteerde symptomen zijn myalgie, hoofdpijn, retro-orbitale pijn en asthenie. Meer zeldzame symptomen zijn abdominale pijn, nausea, diarree, muceuse membraan ulceraties en pruritus (1). Het is waarschijnlijk dat infectie leidt tot levenslange immuniteit, er werden tot nu toe geen herinfecties beschreven (1,2). Er zijn epidemiologische en virologische aanwijzigen voor een verband tussen Zikavirus en cerebrale congenitale malformaties zoals microcefalie van de foetus tijdens de zwangerschap (vooral eerste trimester). Naar een causale relatie wordt verder onderzoek gedaan. In januari 2016 hebben zowel de CDC als de ECDC zwangeren geadviseerd om een reis naar een gebied met transmissie van Zikavirus uit te stellen indien mogelijk. Het is onzeker hoe lang vrouwen moeten wachten tussen Zikavirus blootstelling/infectie en conceptie. Zikavirus blijft meestal in het bloed van een geïnfecteerde persoon gedurende enkele dagen tot een week. Over het persisteren van het Zikavirus op andere plaatsen in het lichaam is momenteel nog weinig informatie beschikbaar. Er is momenteel nog geen bewijs dat een foetus die verwekt is nadat het virus uit het bloed verdwenen is, risico zou lopen op een Zikavirus infectie (1). Het Instituut voor Tropische geneeskunde (ITG) raadt vrouwen die zwanger willen worden na een reis naar endemisch gebied aan om minimaal vier weken te wachten na terugkeer (2). Verschillende landen melden een ongewone toename van patiënten met het Guillain-Barré syndroom parallel aan de huidige Zikavirus uitbraak. Een direct causaal verband werd echter nog niet aangetoond.

Diagnose De symptomen van Zikavirus infectie lijken erg op die van een Dengue- of Chikungunyavirus infectie. Bij voorkeur moeten deze ziektes eerst uitgesloten worden (3). Het rechtstreeks aantonen van het Zikavirus RNA op bloed kan binnen de eerste 5 tot 7 dagen na het begin van de symptomen door middel van PCR (1,3). Deze PCRtest is enkel positief gedurende een korte periode (3 tot 5 dagen) tijdens de viremische fase en negatieve resultaten kunnen een infectie dan ook niet uitsluiten (1). Vanaf dag 4-5 na het begin van de symptomen kan de ziekte worden aangetoond door middel van serologie (1,3). Serologische testen moeten steeds met omzichtigheid worden geïnterpreteerd gezien er cross-reactiviteit bestaat met andere flavivirussen (infectie met Dengue of West Nile virus, vaccinatie tegen gele koorts, Japanse encephalitis of tickborne-encefalitisvirus). Testen worden momenteel uitgevoerd in het ITG. Gezien de beperkte beschikbaarheid, worden de testen momenteel voorbehouden voor zwangere vrouwen. Indien voor andere patiënten diagnostiek toch wenselijk is, kan men overwegen om Dengue serologie te laten uitvoeren (beschikbaar in MCH). Gezien de cross-reactiviteit tussen de verschillende flavivirussen is een Zikavirus infectie zeer onwaarschijnlijk indien de Dengue serologie negatief is.

WT 317

6

Therapie Er bestaat geen specifieke therapie, het beleid is louter symptomatisch. Aspirine en NSAIDs moeten vermeden worden tot een Dengue infectie is uitgesloten, gezien het bloedingsrisico bij deze ziekte. Referenties (1) Uptodate: Zika virus infection (last updated Feb 06, 2016) (2) http://www.itg.be (3) http://www.rivm.nl LCI- richtlijn Zikavirus Britt Van Meensel, Heidi Castryck, Marc Lontie

WT 317

7

4. Medische artikels 4.1 Hematologie Aanpak van ijzergebrek en anemie bij patiënten met chronisch hart- of nierfalen Bij mensen met chronische nierschade of chronisch hartfalen vindt men vaak anemie, waarvan men dacht dat behandeling ervan zou leiden tot een betere overleving. Een paar vaststellingen:  Voor de behandeling worden sinds eind de jaren 80 erytropoëtische groeifactoren (EPO) gebruikt:  Bij hemodialysepatiënten vermindert dit de noodzaak aan bloedtransfusies.  Bij patiënten bij wie de Hgb-concentratie genormaliseerd was door gebruik van EPO bleek het risico op cardiovasculaire ziekte en sterfte echter niet af te nemen.  Idem fenomeen was te vinden bij anemische patiënten met chronisch hartfalen = geen daling van de sterfte of het aantal ziekenhuisopnames.  Post-hocanalyses gaven de volgende resultaten: - Het risico op sterfte of ziekenhuisopname was vooral verhoogd bij patiënten die relatief ongevoelig waren voor EPO. - Daarom werden deze patiënten dan ook behandeld met hoge doseringen EPO.  Ijzergebrek is één van de belangrijkste oorzaken van ongevoeligheid voor EPO:  De behandeling van patiënten met chronische nierschade of hartfalen wordt dan ook steeds meer gericht op dit ijzergebrek: - Heeft voor een deel te maken met het beschikbaar komen van makkelijk toe te dienen intraveneuze ijzerpreparaten. - Ook het grote verschil in kosten tussen ijzersuppletie en EPO speelt deels een belangrijke rol.  Dit alles heeft in de VS al tot aantoonbare wijzigingen in het voorschriftgedrag geleid. De rol van ijzer in het lichaam:  Is een essentieel element voor de synthese van hemoglobine (Hgb) en van myoglobine in het hart en de skeletspieren.  Is verder betrokken bij verschillende cellulaire processen, o.a. DNA-synthese en mitochondriale functie (=energiestofwisseling).  Het meeste ijzer in het lichaam is gebonden aan Hgb, myoglobine, cytochromen en andere ijzerbindende eiwitten, type transferrine en ferritine.  ‘vrij ijzer’ handelt om ongebonden ijzer-ionen en reactieve ijzercomplexen. Ontstaansmechanismen van ijzergebrek: grofweg zijn er twee, nl. functioneel en absoluut:  De functionele vorm:  Houdt in dat het aanbod in de weefsels zoals het beenmerg onvoldoende is ondanks de aanwezigheid van voldoende ijzer in het lichaam.  Hepcidine speelt hierbij een centrale rol: - Gaat om een acutefase-eiwit dat door de lever geproduceerd wordt en beschouwd wordt als de belangrijkste regulator van het ijzermetabolisme. - Er zijn bepaalde factoren, o.a. pro-inflammatoire cytokinen, die de productie van hepcidine verhogen. - Dit proces antagoniseert de opname van ijzer uit de darm en het vrijkomen van ijzer uit het reticuloendotheliale systeem. - De remming vindt plaats door het feit dat hepcidine zich bindt aan het ijzertransporterende eiwit ferroportine op de celmembraan van dunnedarmcellen en macrofagen. - De dunnedarmcellen kunnen door de afbraak van het ferroportine geen ijzer uitscheiden in de portale bloedvaten en het ijzer blijft ‘opgesloten’ in het reticulo-endotheliale systeem.  De absolute vorm:  Hier is de absolute ijzerwaarde verlaagd, bvb. als gevolg van gastro-intestinaal bloedverlies. - Doorgaans zal de hepcidineconcentratie in deze context laag zijn. - Wel kunnen langdurig hoge hepcidinewaarden leiden tot een absoluut verlaagde hoeveelheid ijzer door een verminderde ijzeropname.  Toch is het aangewezen om bij absoluut ijzertekort steeds onderzoek te doen naar een andere oorzaak. Klinisch beeld:  Bij patiënten met chronisch hartfalen en ijzertekort vindt men vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie en verminderde concentratie.  Daarnaast bestaat er een verhoogd risico op infecties, gestoorde temperatuurregulatie, ‘restless legs’, trofische stoornissen en psychologische stoornissen zoals nervositeit en depressieve stemming.  Deze klachten kunnen ook optreden zonder dat er sprake is van anemie.

WT 317

8

 Deze opsomming is ten andere gebaseerd op relatief kleine observationele cohortstudies.  De ‘Ferinject assesment in patients with iron deficiency and chronic heart failure’(FAIR-HF)-studie bevestigt

het volgende:  Bij correctie van ijzergebrek nemen de symptomen af en verbeteren de kwaliteit van leven naast de functionele capaciteit, ook bij niet-anemische patiënten met chronisch hartfalen en ijzergebrek.  Ijzerdeficiëntie leidt bij patiënten met chronische nierschade op zich al tot symptomen die vaak in verband gebracht worden met anemie, o.a. vermoeidheid, gestoorde temperatuurregulatie en gestoorde cognitieve functie. Diagnosestelling van ijzergebrek: niet eenvoudig, meest gebruikt zijn serumferritine en transferrine:  De serumferritineconcentratie weerspiegelt de ijzervoorraad van het lichaam:  Voor absoluut ijzertekort is een lage concentratie ferritine specifiek.  Anderzijds garanderen hoge ferritinewaarden geenszins dat er voldoende ijzer beschikbaar is voor de aanmaak van erytrocyten in het beenmerg: - Het gaat immers om een acutefase-eiwit, waardoor de concentratie verhoogd is bij inflammatie, overgewicht en maligniteiten. - Inflammatoire cytokinen verhogen daarnaast de hepcidineconcentratie, waardoor het in het lichaam aanwezige ijzer ‘opgesloten’ raakt in het reticulo-endotheliale systeem. - Dus sluit een niet-afwijkende of verhoogde ferritineconcentratie een functioneel – of zelfs absoluut – ijzergebrek niet uit.  De transferrinesaturatie weerspiegelt de verzadigingsgraad van circulerend transferrine, het transporteiwit waarin het grootste deel van het circulerend ijzer gebonden is.  Voor de hoeveelheid ijzer die beschikbaar is voor het beenmerg en de weefsels is de transferrinesaturatie een goede maat, maar ook deze parameter heeft beperkingen: - Bij gezonde personen vertoont de ijzersaturatiefractie een diurnaal ritme, en dat kan mogelijk ook bij patienten met chronische nierschade of hartfalen van belang zijn. - Verder wordt de transferrinesaturatie beïnvloed door voeding, waardoor de waarde eveneens fluctueert. - Tenslotte dalen de serumconcentraties van zowel ijzer als transferrine bij inflammatie, maar die van ijzer meer dan die van transferrine, waardoor de transferrinesaturatie per saldo daalt.  Beide parameters – ferritine en transferrinesaturatie – worden in de praktijk simultaan gebruikt.  De recentste ‘Kidney disease improving global outcomes’(KDIGO)-richtlijnen geven het advies aan patiënten met chronische nierschade om te starten met i.v. toegediend ijzer als de saturatie van transferrine <30% en de ferritineconcentratie <500 ng/ml gedaald is.  Daarnaast bestaan er andere parameters om te bepalen hoeveel ijzer er beschikbaar is voor de aanmaak van erytrocyten, zoals het percentage hypochrome erytrocyten en het Hgb-gehalte van de reticulocyten. Behandeling: men kan gebruik maken van orale en parenterale ijzerpreparaten, maar beide hebben hun beperkingen:  Orale ijzerpreparaten zijn goedkoop en soms wel degelijk effectief:  In de dunne darm wordt echter niet al het ijzer uit deze preparaten opgenomen.  Het resterende ijzer geeft gastro-intestinale bijwerkingen, waardoor de therapietrouw afneemt.  Daarom worden heden ten dage een aantal nieuwe orale ijzerpreparaten onderzocht: - Ijzer(III)citraat, een middel dat een gecombineerd effect heeft als fosfaatbinder en ijzerpreparaat. - Heem-ijzer-polypeptide, een middel waarbij de ijzeropname onafhankelijk is van hepcidine.  Parenterale ijzerpreparaten zijn bij patiënten met chronische nierschade effectiever dan de orale varianten voor het verhogen van de ferritine en Hgb-concentratie, wat blijkt uit meerdere studies:  Het gastro-intestinale traject wordt dankzij de parenterale toediening overgeslagen.  Er kunnen ook hogere doses in kortere tijd worden gegeven.  De DRIVE-studie (= de Dialysis patients response to IV iron with elevated ferritin) gaf de volgende resultaten: - Parenteraal toegediend ijzer laat de hemoglobinewaarden stijgen. - Daarenboven vermindert de behoefte aan EPO bij de hemodialysepatiënten met een verhoogde ferritineconcentratie (500-1200 µg/l) en een lage ijzerverzadigingsfractie (< 25%).  Tot op heden is er bij patiënten met chronisch hartfalen maar 1 kleine studie verricht waarin orale met parenterale ijzersuppletie vergeleken werd:  Tussen beide groepen werd bij 23 patiënten met systolisch hartfalen geen verschil gezien in verandering van het inspanningsvermogen.  Er ontbreekt dus een goede, prospectieve vergelijking tussen orale en parenterale ijzersuppletie bij patiënten met ijzergebrek en hartfalen. Nadelen van parenteraal ijzer: er zijn vier potentiële nadelen, in elk geval op theoretische gronden:  (a) Toedieningsreacties:  Parenterale ijzertoediening kan op korte termijn gepaard gaan met reacties die het gevolg zijn van ‘vrij ijzer’ en met anafylactische reacties.  Er kan bij een te hoge dosis parenteraal ijzer of te snelle toediening zoveel vrij ijzer in de bloedbaan te-

WT 317

9

recht komen, dat dit de ijzerbindingscapaciteit van transferrine overstijgt. - Men spreekt dan van ‘non-transferrin bound iron’ (NTBI). - Gaat om een heterogene groep van potentieel toxische ijzercomplexen in het plasma.  Anafylactische reacties zijn levensbedreigende gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties die berusten op

de aanwezigheid van IgE-antilichamen. - Omwille van dit type reactie zijn ijzerdextrancomplexen met een hoog moleculair gewicht berucht gewor-

den. - Ze worden om die reden nauwelijks nog gebruikt. - Ook verbindingen die geen dextranen bevatten kunnen op anafylaxie gelijkende reacties geven, die echter

niet volgens het klassieke mechanisme via IgE verlopen.  Recente evaluatie van het Europian Medicines Agency (EMA) naar de veiligheid van parenterale ijzerprepa-

raten: gaat om ijzerdextrancomplexen met een laag moleculair gewicht, ijzer(III)somaltoside, ijzer(III)carboxymaltose, ferrogluconaat en ferroxidesaccharaat. - Conclusie van de EMA is dat alle parenterale ijzerpreparaten een risico geven op allergische reacties. - Advies van de EMA is dat alle zorgprofessionals die parenteraal ijzer toedienen voldoende getraind moet zijn om de zeldzame maar levensbedreigende anafylactische reactie te kunnen behandelen.  (b) Verhoogd infectierisico: geldt theoretisch op lange termijn:  Vermits bacteriën ijzer nodig hebben om te profileren zou parenteraal toegediend ijzer infecties kunnen uitlokken.  Er ontbreken echter harde klinische aanwijzingen hiervoor en de beschikbare data zijn tegenstrijdig.  Een grote observationele studie onder hemodialysepatiënten toonde aan dat het risico op bacteriëmie geen verband hield met het gebruik van parenteraal ijzer.  (c) Verhoging van oxidatieve stress: hier kan een vergelijkbare analyse worden gemaakt:  Vast staat dat parenteraal ijzer kortdurend oxidatieve stress kan induceren.  Er zijn echter geen grote gerandomiseerde studies die een effect daarvan op klinische uitkomstmaten laten zien.  Bevindingen van de observationele ‘Dialysis outcomes and practice patterns study’ (DOPPS): - De hoogste dosering parenteraal ijzer geeft een gering verhoogde kans op mortaliteit. - ‘Residual confounding’ (= verstoring die overblijft na correctie) is daarbij echter niet uit te sluiten, temeer omdat dit effect in andere observationele studies niet werd waargenomen.  Men zag bij patiënten met chronische nierschade die niet gedialyseerd werden na een follow-up van 1 jaar geen negatieve effecten van parenterale ijzerbehandeling op het beloop van de nierfunctie.  (d) De bezorgdheid over het ontstaan van ijzerstapeling:  Wat de klinische gevolgen zijn op de lange termijn van een overmaat aan parenteraal ijzer in de doseringen waarin het thans wordt voorgeschreven, is niet bekend.  Het is evenmin duidelijk welke ferritinewaarden nog veilig zijn.  Epidemiologisch onderzoek laat grote internationale verschillen zien in parenteraal ijzergebruik, de dosering en de bereikte ferritinewaarden.  Het is niet mogelijk om te vergelijken met klassieke hereditaire hemochromatose: - Bij patiënten met chronische nierschade treedt er namelijk ijzeropslag op in het reticulo-endotheliale systeem. - Bij patiënten met hereditaire hemochromatose gebeurt ijzeropslag in hepatocyten.  Men kan wel een vergelijking maken met patiënten die de ijzerstapelingsziekte ‘ferroportin disease’ hebben: - Deze vertonen relatief weinig klinische verschijnselen omdat het ijzer voornamelijk accumuleert in de macrofagen. - Wordt gekenmerkt door hoge ferritineconcentraties (> 1000 µg/l) en een niet-afwijkende tot licht verhoogde transferrinesaturatie. - Ijzeropslag in het reticulo-endotheliale systeem lijkt gezien de geringe klinische verschijnselen op de lange termijn minder toxiciteit te geven dan parenchymale opslag zoals in de hepatocyt. - Het

Hoe moet het nu verder ?  Tijdens de ‘Controversies conference on iron management in chronic kidney disease’ (KDIGO) werden in maart 2014 de voor- en nadelen van parenteraal ijzer geëvalueerd:  Op grond van beschikbare gegevens was de strekking dat de balans positief uitvalt bij de juiste indicatie.  Voorwaarde is wel dat de dosering en toedieningswijze geschieden volgens de richtlijnen en dat de contraindicaties in acht genomen worden.  Met de moderne ijzerpreparaten bestaat er veel ervaring:  Ze zijn veilig en bij deskundig gebruik zijn ernstige reacties uiterst zeldzaam.  Hierbij spelen de snelheid van toediening, de dosis en het type patiënt – wel of geen inflammatie – een rol.  Omdat de beschikbare studies relatief klein en van korte duur zijn, is er echter nog geen bewijs voor de veiligheid, gebaseerd op harde uitkomstmaten.  Grotere en langer lopende studies zijn dus nodig, en belangrijker nog, er moeten studies verricht worden

WT 317

10

met harde uitkomstmaten: - In het Verenigd Koninkrijk loopt er momenteel een onderzoek met harde uitkomstmaten naar de behande-

ling met parenteraal ijzer van patiënten die hemodialyse ondergaan, de ‘Proactive IV iron therapy in hemodialysis patiënts’(PIVOTAL)-studie. - Primaire uitkomstmaten van deze studie zijn de tijd tot verlijden – ongeacht de oorzaak – en de samengestelde uitkomstmaat van niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen (myocardinfarct, beroerte en ziekenhuisopname omwille van hartfalen).  De resultaten van de CONFIRM-HF-studie werden recentelijk gepubliceerd:  De studie werd verricht om de resultaten van de FAIR-HF-studie te kunnen bevestigen.  Er waren ruim 300 patiënten met systolisch hartfalen en ijzergebrek – al of niet met anemie – gerandomiseerd naar parenteraal toegediend ijzer of placebo.  Ook in deze studie werden, net als in de FAIR-HF-studie, gunstige effecten van parenteraal toegediend ijzer gezien op het inspanningsvermogen (6-minuten-looptest), de ernst van het hartfalen (afgemeten aan de ‘New York Heart Association’-klasse) en de kwaliteit van leven, in vergelijking met de toediening van een placebo.  In feite had de CONFIRM-HT-studie onvoldoende power om een verschil in morbiditeit en mortaliteit aan te tonen:  Toch was het aantal ziekenhuisopnames wegens hartfalen wel duidelijk gedaald in de groep die parenteraal ijzer gekregen had.  Qua mortaliteit was er geen verschil tussen beide groepen.  Tot dusver zijn alle lopende studies naar het effect van parenteraal ijzer bij patiënten met hartfalen gedaan bij patiënten met een gereduceerde ejectiefractie.  Bij patiënten met hartfalen maar met een behouden ejectiefractie (diastolisch hartfalen, HFpEF) is het effect van deze behandeling nog niet bekend. Besluit:  Onafhankelijk van anemie speelt ijzergebrek een rol bij de inspanningstolerantie, de kwaliteit van leven en de prognose van patiënten met chronisch hartfalen.  Orale toediening van ijzer zal niet bij alle patiënten voldoende effectief zijn en parenterale ijzertoediening is met de huidige middelen relatief eenvoudig.  Recent werden de voor- en nadelen van parenteraal ijzer geëvalueerd, maar tot op heden bestaat er geen bewijs op harde uitkomstmaten, maar verder onderzoek richt zich daar specifiek op. Ned Tijdschr Geneeskd 10 oktober 2015 pag. 1756-1763.

4.2 Urgentiegeneeskunde / Toxicologie Waar een illegale afslankpil al dan niet toe in staat is De Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit heeft in augustus 2013 een veiligheidswaarschuwing uitgebracht voor het gebruik van Dexaprine, een afslankmiddel dat gebruikt wordt door sporters en mensen die gewicht willen verliezen. Casus: gaat om een dame van 29 jaar.  Voorgeschiedenis:  Ze heeft ’s avonds ruzie met haar vriend en trekt zich terug in de slaapkamer met een fles wodka en een pakje sigaretten.  Ze vertelt hem een kwartier later dat ze zonet 29 tabletten Dexaprine heeft ingenomen.  Hij belt dadelijk de ambulance die haar ASAP naar de dienst Spoedgevallen brengt.  Evaluatie op de dienst Spoedgevallen:  We zien een geagiteerde en onrustige vrouw die misselijk is en braakt.  De BD is 80/60 mmHg en de temperatuur bedraagt 34,6°C.  Laboratoriumonderzoek: toont een hypokaliëmie van 2,5 mmol/l, een alcoholgehalte van 0,87 en een lactaatacidose.  ECG: laat een tachycardie zien met smalle QRS-complexen van 220/min, passend bij een typische AV-nodale ‘re-entry’-tachycardie.  Verdere aanpak:  Het is onduidelijk welke werkzame stoffen Dexaprine bevat, en dus is de primaire opvang gericht op symptoombestrijding.  Zo leidt massage van de sinus carotis tot convertering van het hartritme naar een sinusritme van 120 slagen/min.  Daarnaast krijgt ze actieve kool en een laxans.  Het probleem Dexaprine:  De vriend van patiënte heeft de tabletten niet meegebracht, maar toont wel de website van de aanbieder.  Er staan onder het onderdeel ‘ingrediënten’ enkele exotische plantenextracten en verschillende chemische

WT 317

11

structuurformules, maar voor de casus is deze informatie niet waardevol en relevant.  Daarop volgt een contact name met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum , dat aangeeft dat

Dexaprine een combinatie zou bevatten van cafeïne en amfetamine.  Er is het probleem van hypotensie en hypothermie, en die geven sterke aanwijzingen voor een mogelijke

co-intoxicatie met andere middelen. Er wordt besloten om een meer uitgebreide screening te verrichten: De urine wordt gescreend op de aanwezigheid van diverse middelen bekend van misbruik. Een toxicologische screening gebeurt op geneesmiddelen in het serum. Bevindingen in de urine: Men vindt ondermeer een positieve uitslag voor amfetamine, cannabis en XTC. De cannabis-creatinineratio is laag, wat duidt op gebruik mogelijk langer dan een week voorafgaand aan deze intoxicatie. - De positieve uitslag voor XTC kan verklaard worden door een mogelijke kruisreactie met amfetamine in de immuno-assay.  Bevindingen in het serum: - Laat toxische waarden zien van theofylline, amfetamine en cafeïne.  Deze bevindingen, in combinatie met de hypokaliëmie en de hypotensie, leiden tot de diagnose ‘co-intoxicatie met cafeïne, amfetamine en theofylline:  Er volgt een opname op de IC om eventuele levensbedreigende ventriculaire aritmieën of insulten te monitoren.  Vermits de theofyllinespiegel tijdens de opname daalt en er geen verdere complicaties te observeren zijn, wordt er afgezien van hemodialyse en wordt er doorgegaan met actieve kool en laxans.  De volgende dag volgt een ontslag van patiënte in goede conditie.   -

Causaliteit van de casus:  Het werkingsmechanisme van theofylline:  Berust voornamelijk op antagonisme van adenosinereceptoren en remming van het enzym fosfodiësterase.  Indirect is dit hierdoor een sympathicomimeticum met beta-2-adrenerge stimulatie.  Klinisch leiden de sympathicomimetische effecten tot bronchodilatatie, een positief- chronotoop en inotroop effect op het hart en stimulatie van het CZS:  De aritmie en de agitatie in het geval van de casus zijn hiermee te verklaren: - Stimulatie van beta-2-receptoren geeft perifere vasodilatatie en daarbij hypotensie. - Mogelijk kan de hypothermie verklaard worden door de combinatie van perifere vasodilatatie op basis van beta-2-adrenerge stimulatie en het gebruik van alcohol.  Effecten van amfetamine:  Een mono-intoxicatie kan agitatie, misselijkheid en aritmie veroorzaken.  Hypothermie en hypotensie passen daar echter niet bij. Verklaring van de hypokaliëmie en de lactaatacidose:  Wat de hypokaliëmie betreft, kan de verklaring liggen bij de toegenomen beta-2-adrenerge activiteit:  Kalium verplaatst zich hierbij van de extra- naar de intracellulaire ruimte.  In het geval van de casus is er geen sprake van een absoluut tekort.  Wat de lactaatacidose betreft, zijn er twee mogelijke verklaringen:  Enerzijds kan het gaan om een verminderd hartminuutvolume (‘cardiac output’) en slechte circulatie op basis van de supraventriculaire tachycardie.  Anderzijds is de toestand ook beschreven bij patiënten met een theofylline-intoxicatie zonder tekens van hemodynamische instabiliteit, maar het mechanisme hiervan is nog niet opgehelderd. Vervolg en afronding van de casus:  De snelle daling van de theofyllinespiegel hield gelijke tred met de afname van de symptomen.  De halfwaardetijd bedroeg circa 4,5 h, overeenkomend met de verwachte halfwaardetijd bij een roker. Farmacologie van Dexaprine:  Dexaprine wordt in de wereld van afvallen en bodybuilding geroemd om zijn effecten:  Een versnelde verbranding, toename van energie en een wegname van het hongergevoel.  Het product is volgens de fabrikant een mengsel van natuurlijke stoffen, o.a. extracten van de Acacia rigidula, Citrus aurantium, groene thee en Rauwolfia serpentina.  Het bevat verder stoffen zoals cafeïne en isopropyloctopamine.  Van Dexaprine zijn er meerdere varianten in omloop geweest, waarvan momenteel enkel nog Dexaprine V2 en Dexaprine XR beschikbaar zijn:  De eerste versie van Dexaprine bevatte o.a. 1,3-dimethylamylamine.  Deze stof werd uit het preparaat gehaald omdat ze werd opgenomen op de dopinglijst.  Vermits men in het geval van de casus niet kon beschikken over de tabletten die daadwerkelijk werden ingenomen, werd er gepoogd om op basis van een toxicologische screening in combinatie met literatuuronderzoek en informatie van het internet beter inzicht te verkrijgen in deze casuïstiek.

WT 317

12

 Naar aanleiding van meldingen van in totaal 11 ernstige klachten na gebruik van Dexaprine bij nationale instan-

ties ter zake werd in Nederland een waarschuwing uitgevaardigd:  Na inname van 1 tablet werden al hoofdpijn, misselijkheid, hartkloppingen, pijn op de borst en hartstilstand gerapporteerd.  Er werd bij 4 van de 11 meldingen materiaal afgegeven en het RIVM heeft zowel Dexaprine als Dexaprine XR onderzocht.  Dexaprine is een cocktail van diverse synthetische stimulantia:  Gaat o.a. om synefrine, oxilofrine, deterenol, yohimbine, cafeïne en theofylline.  In deze tabletten varieert de dosering theofylline van 53-101 mg.  Tussen de verschillende varianten Dexaprine werd er geen verschil waargenomen.  In het geval van de casus kwam de gevonden serumspiegel theofylline overeen met wat kon verwacht worden bij het aantal ingenomen tabletten.  In de verschillende Dexaprine-pillen is theofylline een belangrijke component:  Theofylline wordt eerder beperkt gebruikt bij indicaties zoals astma en COPD.  Toch moet men nog steeds beducht zijn op al dan niet ernstige intoxicaties met theofylline door het gebruik van afslankproducten.  Het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum heeft in de context van bovenvermelde casus toegezegd om de informatie over theofylline toe te voegen aan de monografie van Dexaprine voor een volledigere informatieverstrekking in de toekomst. Besluit: het afslankmiddel Dexaprine is ondanks eerdere waarschuwingen nog steeds in gebruik:  Aanvullend toxicologisch onderzoek is bij middelen waarvan de samenstelling niet goed omschreven is van grote waarde om de mate en de ernst van de intoxicatie te kunnen bepalen.  Men moet bij afslankpillen en ‘fatburners’ met natuurlijke stoffen bedacht zijn op bijmenging van o.a. theofylline en andere farmacologisch actieve stoffen.  De symptomen waren in het geval van de casus toe te schrijven aan een theofylline-intoxicatie, maar de serumspiegels vormden uiteindelijk geen indicatie voor aanvullende behandeling, zoals hemodialyse. Ned Tijdschr Geneeskd 24 oktober 2015 pag. 1854-1857.

4.3 Kinderorthopedie Een embryologisch overblijfsel kan voor problemen zorgen ! Casus: na het krijgen van een trap tegen zijn rechterelleboog behoudt een 14-jarige jongen daar pijn.  Medische beeldvorming:  Men ziet op RX van de elleboog een groeischijf, normaal bij een patiënt in groei.  Verder ziet men een benigne uitgroei aan de antero-mediale zijde van de distale humerus.  De punt van de uitgroei is gericht op het ellebooggewricht.  Diagnosestelling: op basis van dit typisch röntgenologische beeld volgt de diagnose ‘processus supracondylaris humeri’. Beschouwing:  Deze processus is een embryologisch overblijfsel van het supracondylaire foramen dat bij vele diersoorten ter beschikking is ter bescherming van de neurovasculaire bundel.  Veelal geeft deze afwijkende structuur geen klachten en daarom gaat het vrijwel altijd om een toevalsbevinding.  Als deze processus door een ligament in verbinding staat met de mediale epicondylus kunnen er wel klachten optreden:  De N. medianus en de A. brachialis kunnen zich onder dit ligament bevinden.  Als dit ligament compressie veroorzaakt op deze structuren ontstaan er symptomen zoals tintelingen, zwakte, paresthesie, hypesthesie, zenuwpijn of ischemische pijn en er kunnen ook trombi optreden.  Als de arm in volledige extensie en pronatie is, zijn de klachten het meest uitgesproken.  Behandeling:  De processus kan bij aanhoudende klachten gereseceerd worden.  Als het ligament en de processus supracondylaris, inclusief het periost, in toto verwijderd worden, is er een lage recidiefkans. Ned Tijdschr Geneeskd 31 oktober 2015 pag. 1902.

WT 317

13

4.4 Oncologie / Genetica Aanpak van de CHEK2-mutatie in Nederlandse borstkankerfamilies Bij circa 13% van de vrouwen in Nederland (= 1 op 8) wordt ooit borstkanker of een voorstadium daarvan gediagnosticeerd en dan gaat het jaarlijks om meer dan 14.000 vrouwen, en van alle nieuwe borstkankerpatiënten heeft ongeveer 15% één of meer familieleden met borstkanker. Criteria voor verwijzing:  Een positieve familieanamnese voor borstkanker kan wijzen op een erfelijke oorzaak en is ook een van de belangrijkste oorzaken voor het krijgen van borstkanker.  Er zijn echter nog een aantal andere aanwijzingen voor een erfelijke oorzaak:  Diagnose op jonge leeftijd (< 40 jaar).  Triple negatieve borstkanker op leeftijd < 50 jaar (= geen expressie van oestrogeenreceptoren (ER), progesteronreceptoren (PR) en HER2-receptoren).  Dubbelzijdige borstkanker, waarvan de eerste diagnose wordt gesteld voor de leeftijd van 50 jaar.  Borstkanker bij de man.  Eierstokkanker, ongeacht de leeftijd waarop de diagnose gesteld wordt.  Borst- en eierstokkanker bij 1 patiënte of in de familie.  Borstkanker bij een vrouw van Ashkenazi-joodse afkomst.  2 eerstegraads verwanten met borstkanker, waarvan minimaal 1 diagnose < 50 jaar.  3 of meer verwanten met borstkanker, ongeacht de leeftijd waarop de diagnose gesteld wordt.  Borstkanker (diagnose < 50 jaar) en prostaatkanker (diagnose < 60 jaar) in dezelfde familietak.  Patiënten en hun vrouwelijke verwanten hebben in vele van deze families vragen over borstkankerrisico’s:  Bestaat er reden voor periodieke controles buiten het bevolkingsonderzoek naar borstkanker (BOB)?  Is er reden voor erfelijkheidsonderzoek?  Een deel van de vouwen uit deze borstkankerfamilies wordt op basis van de huidige criteria verwezen naar een afdeling Klinische Genetica voor erfelijkheidsadvisering en DNA-diagnostiek.  DNA-diagnostiek van de BRCA1- en BRCA2-genen toont in de meeste borstkankerfamilies geen mutatie aan.  Volgt thans de recente uitbreiding van het standaardpakket voor diagnosestelling met de CHEK2*1100delC-test + de betekenis hiervan voor de counseling van deze borstkankerfamilies. Etiologie van familiaire borstkanker:  In een van de hoogrisicogenen BRCA1 of BRCA2 of in de zeldzame hoogrisicogenen zoals PTEN of TP53 wordt in 5-15% van de borstkankerfamilies een mutatie gevonden.  De mogelijke genetische oorzaak blijft in zo’n 85-95% van de borstkankerfamilies onverklaard.  Waarschijnlijk spelen bij familiaire borstkanker zonder een BRCA1/2-mutatie (= ‘non-BRCA1/2 - families’) meerdere borstkankerrisicogenen en omgevingsfactoren een rol, en dit in een multifactorieel model:  Men spreekt nu van het zogenoemde ‘lifetime’-borstkankerrisico, waarbij adviezen voor periodieke borstcontroles voor vrouwen uit deze families gebaseerd worden op het risico om ooit borstkanker te krijgen.  Men berekent dit aan de hand van predictiemodellen zoals het BOADICEA-programma, waarbij BOADICEA staat voor ‘Breast and ovarian analysis of disease incidence and carrier estimation algorithm’.  Bij deze modellen houdt men rekening met een aantal factoren: - Het aantal verwanten met borstkanker, eierstok- of eileiderkanker. - De leeftijden waarop de diagnose gesteld wordt. - Het voorkomen van dubbelzijdige borstkanker. - De onderlinge graad van verwantschap. Wat met de CHEK2*1100delC-mutatie?  Werd voor het eerst in 2002 als genetische risicofactor voor borstkanker beschreven, iets wat in latere studies bevestigd werd:  Wereldwijd varieert de prevalentie van CHEK2*1100del, maar is het hoogst in Noord-Europa.  Het betreft een ‘founder’-mutatie, t.t.z. een specifieke, vaker voorkomende mutatie die waarschijnlijk terug te voeren is op één gemeenschappelijke voorouder.  De CHEK2*1100delC-mutatie komt in de Nederlandse bevolking bij ongeveer 1% van de bevolking voor:  In Nederlandse borstkankerfamilies bedraagt dit percentage ongeveer 5-6%.  Andere bekende mutaties van het CHEK2-gen zijn bij Nederlanders vrijwel niet beschreven.  Vrouwelijke dragers van deze mutatie uit de algemene Nederlandse bevolking, m.a.w. zonder familiale belasting, hebben een licht verhoogd lifetime-borstkankerrisico van circa 20%.  Dezelfde mutatie geeft in borstkankerfamilies, wellicht in combinatie met andere, nog onbekende genetische risicofactoren, een sterkere verhoging van het risico:  Vrouwen uit CHEK2*1100delC-mutatiefamilies die de mutatie in enkelvoud dragen, ze zijn dus heterozygoot, hebben een geschat lifetime-borstkankerrisico van 35-55%.  Dit risico is dus lager dan bij een BRCA1- of BRCA2-mutatie, die een risico van 60-80% op borstkanker geven.  Gemiddeld treedt CHEK2*1100delC-geassocieerde borstkanker op omstreeks 50-jarige leeftijd en meestal is hij

WT 317

14

hormoongevoelig (= bij > 80% van de patiënten is de borstkanker ER-positief), maar heeft, zover nu bekend, geen andere onderscheidende factoren:  In de algemene bevolking ligt de gemiddelde leeftijd waarop de diagnose ‘borstkanker’ gesteld wordt rond 55-60 jaar, dit ter vergelijking.  Dit gemiddelde ligt bij draagsters van een BRAC1- en BRAC2-mutatie respectievelijk rond 44 en 46 jaar.  Vrouwen zonder BRCA1/2-mutatie die borstkanker hebben of gehad hebben en die heterozygoot zijn voor de CHEK2*1100delC-mutatie, hebben een meer dan 2 keer hoger risico op contralaterale borstkanker in vergelijking met borstkankerpatiënten zonder deze mutatie:  Het relatieve risico op contralaterale borstkanker varieert volgens de literatuur voor borstkankerpatiënten in het algemeen tussen 2,1 en 6,5.  Daarmee kan het cumulatieve 10-jaarsrisico oplopen tot 29%.  De behandeling met hormonale therapie of chemotherapie is in geen van de onderzoeken meegenomen en er is ook geen onderscheid gemaakt naar leeftijd.  De prognose voor patiënten met CHEK2*1100delC-geassocieerde borstkanker bleek gemiddeld ongunstiger, ondanks de relatief gunstige tumorkenmerken zoals ER-positiviteit.  In een groot Nederlands borstkankeronderzoek bleek heterozygotie voor de CHEK2*1100delC mutatie niet gepaard te gaan met een verhoogd risico op andere kankersoorten, zoals damkanker of eierstokkanker.  Homozygotie voor de CHEK2*1100delC-mutatie is in een klein aantal families aangetoond:  Dubbelzijdige borstkanker en andere primaire tumoren ziet men vaker bij vrouwen met homozygotie dan bij heterozygotie.  Het borstkankerrisico is bij vrouwen met homozygotie voor de CHEK2*1100del-mutatie waarschijnlijk vergelijkbaar met dat voor draagsters van een BRCA-mutatie, dus een lifetime-risico van 60-80%. DNA-diagnostiek:  In vergelijking met de prevalentie van BRCA1- en BRCA2-mutaties ligt deze van de CHEK2*1100delC-mutatie in Nederland hoog.  Intussen zijn de risico’s die met heterozygotie en homozygotie samenhangen door onderzoeken uitgekristalliseerd:  Er is een verhoogd lifetimerisico op borstkanker.  Er bestaat een verhoogd risico op contralaterale borstkanker.  Er zijn aanwijzingen voor een ongunstigere prognose.  Na overleg met verschillende disciplines heeft de Werkgroep Klinische Oncogenetica van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) recent besloten dat er voldoende argumenten zijn om CHEK2*1100delCmutatiedetectie in te zetten bij de diagnosestelling van erfelijke borstkanker:  CHEK2*1100delC-diagnostiek wordt nu parallel ingezet met de BRCA1/2-diagnostiek als de borstkankerpatienten of hun familie voldoen aan de criteria voor DNA-diagnostiek.  Bij patiënten met eierstokkanker wordt de CHEK2-diagnostiek niet ingezet: de moleculaire diagnosestelling loopt net als die voor BRCA1/2 via de afdelingen Klinische Genetica.  In ongeveer 5% van de non-BRAC1/2-families zal door de uitbreiding van de DNA-diagnostiek met de CHEK2mutatie een verklaring gevonden worden voor het familiaire optreden van borstkanker:  Voor individuele vrouwen uit deze families kan hierdoor het borstkankerrisico nauwkeuriger bepaald worden.  Op die manier kunnen adequatere en meer geïndividualiseerde adviezen verstrekt worden, zowel aan vrouwen die borstkanker hebben of gehad hebben als aan hun vrouwelijke eerstegraads verwanten (zussen, dochters).  Het borstkankerrisico is gebaseerd op de combinatie van familiale belasting en mutatiedragerschap:  Daarom komen in deze CHEK2*1100delC-families enkel eerstegraads vrouwelijk verwanten van borstkankerpatiënten met de CHEK2-mutatie in aanmerking voor onderzoek i.v.m. dragerschap.  Voorlopig geldt het ook alleen maar voor wie de testuitslag consequenties zal hebben voor het controlebeleid.  De CHEK2*1100delC-mutatie zal om logistieke redenen niet met terugwerkende kracht getest kunnen worden bij alle vrouwen die in het verleden BRCA-diagnostiek hebben laten verrichten:  Destijds is in deze families wel een controleadvies gegeven op basis van de familiale belasting.  Het is wenselijk om in geval van nieuwe ontwikkelingen in de familie te overleggen met een afdeling Klinische Genetica. Adviezen voor screening en preventie bij CHEK2*1100delC:  Borstkankerpatiënten met deze mutatie komen in aanmerking voor langdurige periodieke controles omwille van een verhoogd risico op contralaterale borstkanker.  Het advies geldt om deze specialistische follow-up bij voorkeur te laten voortzetten door een gespecialiseerd mammateam, en dit tot 60-jarige leeftijd of tot 10 jaar na de primaire diagnose als de borstkanker na het 50 e levensjaar is vastgesteld.  Momenteel zijn er nog onvoldoende gegevens over de toegevoegde waarde van een preventieve contralaterale mastectomie:

WT 317

15

 In principe bestaat er in deze groep dus geen indicatie hiervoor.  Komt er nog bij dat vele patiënten adjuvante hormonale therapie krijgen, die ook tot risicoreductie leidt.

 Gezonde heterozygote draagsters van 35-60 jaar uit CHEK2*1100delC-mutatiefamilies komen voor jaarlijks li-

chamelijk onderzoek en mammografie in aanmerking:  Is conform aan het screeningsadvies voor vrouwen uit de sterk verhoogde risicocategorie zoals aangegeven in de richtlijn ‘Mammocarcinoom 2012’.  Gezonde vrouwen uit deze families, blijkbaar zonder CHEK2*1100delC-mutatie, komen vaak toch nog op basis van hun familiale belasting in aanmerking voor controle volgens het schema bij matig verhoogd risico: - Dit houdt in dat ze vanaf 40- tot 50-jarige leeftijd jaarlijks mammografie ondergaan. - Daarna komen ze in aanmerking voor screening via het BOB. - Vrouwen die homozygoot zijn voor de CHEK2*1100delC-mutatie komen in aanmerking voor dezelfde screeningsadviezen en preventieve opties als draagsters van de BRAC1/2-mutatie.

Belang van wetenschappelijk onderzoek:  Over draagsters van de CHEK2*1100delC-mutatie uit borstkankerfamilies zijn er nog geen prospectieve gegevens beschikbaar:  Om meer inzicht te verkrijgen in de verschillende aspecten van CHEK2*1100delC-geassocieerde borstkanker is deze informatie wel belangrijk.  Is ook interessant om de effectiviteit van de genoemde adviezen voor screening en preventie te monitoren en te evalueren.  Het is daarom wenselijk dat borstkankerpatiënten én gezonde familieleden uit CHEK2-mutatiefamilies – al of niet draagster van de mutatie – participeren in de landelijke Hebon-studie:  Zo kan men prospectief onderzoek mogelijk maken naar de borstkankerrisico’s.  Zo kan men ook de effectiviteit nagaan van zowel periodieke controles als van behandeling in deze families.  Verder is het van belang om vrouwen met een CHEK2*1100delC-mutatie voor screening of advisering te verwijzen naar de poliklinieken voor familiaire tumoren of gespecialiseerde mammapoli’s:  Hier is immers klinisch-genetische en oncologische expertise i.v.m. dit onderwerp aanwezig.  Daar kan dan ook optimaal multidisciplinair overleg ter zake gevoerd worden.  Actieve deelname van deze groep vrouwen aan lopend onderzoek naar erfelijke borstkanker in Nederland zal naar verwachting bijdragen aan drie beoogde doeleinden:  Optimalisering van de risicopredictie.  Optimalisering van de opties voor screening en preventie.  Optimalisering van de behandeling van patiënten met borstkanker.  Op termijn zal dit leiden tot een ‘advies op maat’ voor alle draagsters van de CHEK2*1100delC-mutatie. Ned Tijdschr Geneeskd 7 november 2015 pag. 1937-1942.

4.5 Neurologie Tijdelijke blindheid na toediening van contraststof bij coronairangiografie Casus: consult bij een man, 71 jaar oud, met progressief visusverlies, hoofdpijn, misselijkheid en braken.  Voorgeschiedenis:  Patiënt had in het verleden een acuut myocardinfarct doorgemaakt, waarvoor hij behandeld was met een percutane coronaire interventie.  Men zag op het huidige coronairangiogram een occlusie van de ‘graft’ van de ramus interventricularis posterior (ramus descendens posterior, RDP).  Vaststellingen tijdens en na de angiografie:  De BD bleef niet-afwijkend en men maakte gebruik van jodixanol, een non-ionisch, jodiumhoudend contrastmiddel.  De symptomen waren bij bovengenoemde patiënt onmiddellijk na de coronairangiografie ontstaan.  Verdere evolutie:  Er werd bij neurologisch onderzoek een corticale blindheid vastgesteld.  Een CT-scan van het cerebrum toonde bioccipitaal hyperdensiteit en zwelling.  Waarschijnlijk was dit beeld deels ontstaan door contrastophoping in het cerebrum en deels door oedeemvorming.  Verdere aanpak:  Men start met hyperhydratie en de toediening van nimodipine.  De symptomen verdwijnen binnen de twee dagen volledig en ook het beeld op de CT-scan normaliseert.  Vervolgens verricht men een percutane coronaire interventie van de RDP, waarbij preventieve pre- en posthydratie plaatsvindt en zo weinig mogelijk contrastmiddel gebruikt wordt.  Patiënt vertoont na de procedure geen recidief van de corticale blindheid. Beschouwing:  Passagère corticale blindheid is een zeldzame complicatie na angiografie met jodiumhoudende contrastmiddelen.

WT 317

16

 Het is onduidelijk welk het mechanisme is van de tijdelijke functiestoornis, maar men gaat ervan uit dat het

gaat om een kortdurende verstoring van de bloed-hersenbarrière door een mogelijk toxisch effect van het toegediende contrastmiddel.  Er is een gelijkenis van het klinisch beeld met het posterieur reversibel encefalopathiesyndroom. Besluit: de casus draaide dus om een passagère blindheid na toediening van contraststof bij een coronografie. Ned Tijdschr Geneeskd 17 oktober 2015 pag. 1817.

4.6 Pneumologie / Cardiologie Geeft gebruik van een bètablokker een verhoogde kans op een exacerbatie bij COPD? In een observationeel cohortonderzoek in 2010 werden 2230 eerstelijns-COPD-patiënten ouder dan 45 jaar geïncludeerd, waarvan 665 een bètablokker en 1565 geen bètablokker gebruikten:  Aanleiding van het onderzoek was de vraag of bètablokkers bij patiënten met hartfalen en COPD de kans op een exacerbatie vergroten:  In de huisartsenpraktijk komt de combinatie COPD en hartfalen immers vaak voor.  Het primaire eindpunt was dus een COPD-exacerbatie.  Voor het berekenen van de hazard-ratio werd gebruik gemaakt van een Cox proportioneel hazard regressieanalyse met 95%-betrouwbaarheidsinterval voor het risico op een COPD-exacerbatie gerelateerd aan bètablokkergebruik.  Er werd gebruik gemaakt van een propensity score ter correctie van covariaten geassocieerd met bètablokkergebruik:  In totaal hadden 1055 patiënten (47,3%) ten minste één COPD-exacerbatie.  42,7% (n = 284) gebruikte een bètablokker en 49,3% (n =771) gebruikte er geen.  Was dus statistisch significant (p = 0,005) en de crude hazardratio was 0,71 voor bètablokkergebruik.  In 2013 deed Farland een retrospectief cohortonderzoek met 412 tweedelijns-COPD-patiënten.  Ze hadden een gemiddelde leeftijd boven de 60 jaar.  Ze werden onderverdeeld in wel (n = 166) of geen (n = 246) bètablokkergebruik.  Primaire uitkomstmaat: het optreden van een COPD-exacerbatie + de ernst daarvan.  Het effect werd berekend met een chikwadraattoets.  De belangrijke confounders werden met een backward stepwise logistieke regressieanalyse in kaart gebracht, waarvoor vervolgens gecorrigeerd is: - Er waren 45 (27%) exacerbaties in de groep van bètablokkergebruikers. - Bij de niet-gebruikers waren er 94 (38%) exacerbaties. - In de bètablokkergroep waren er significant minder milde exacerbaties (31 t.o.v. 72). - Ernstiger exacerbaties verschilden niet significant t.o.v. de niet-gebruikers.  In 2014 deed Lee een observationeel cohortonderzoek met 1062 tweedelijnspatiënten ouder dan 65 jaar met zowel hart- en vaatziekten als astma en/of COPD:  Voor deze CAT (= critically appraised topic) was de uitkomstmaat van belang een pulmonary event (= een exacerbatie of complicatie van COPD/astma).  Een COPD-exacerbatie en de complicaties werden niet gedefinieerd.  De relatie tussen bètablokkergebruik en het optreden van de uitkomstmaten werd voor mogelijke confounders gecorrigeerd met een propensity score-adjusted hazardratio.  Het aantal bètablokkergebruikers bleek bij toeval gelijk te zijn aan het aantal niet-gebruikers.  389 patiënten hadden in totaal een pulmonary event met een hazardratio voor gebruik van bètablokkers van 0,91. Besluit:  Men vindt in de beschreven onderzoeken geen grotere kans op het krijgen van een COPD exacerbatie bij gebruik van een bètablokker.  Kan ook zijn dat het risico op een COPD-exacerbatie bij patiënten met hartfalen én een bètablokker lager ligt dan bij patiënten zonder bètablokker.  De methodologische kwaliteit van de onderzoeken is redelijk te noemen.  Qua patiëntenkenmerken (leeftijd, comorbiditeit, medicatiegebruik en rookgedrag) zijn de onderzoekspopulaties vergelijkbaar met de Nederlandse situatie.  Vermits ongeveer de helft van de patiënten uit de tweedelijn kwam, dienen de resultaten enigszins terughoudend te worden geïnterpreteerd in het kader van de huisartsenpraktijk. Betekenis: de kans op een COPD-exacerbatie neemt bij bètablokkergebruik op basis van de gevonden onderzoeken niet toe. Huisarts & Wetenschap 58(10) oktober 2015 pag. 558.

WT 317

17

5. MCH-DIGEST 5.1 Een persoonlijke keuze Het kan alleen in de VS: bariatrische heelkunde bij adolescenten met een gemiddelde BMI van 53 na 3 jaar zijn er positieve resultaten volgens een artikel in NEJM. Revisionisme is in, niet alleen in de geschiedenis maar ook in de geneeskunde: in BMJ waagt men zich aan een revisie van de UKPDS studie en besluit dat Metformin niet die drug of first choice is die wij allen sinds jaren geacht zijn op te starten bij type 2 diabetes. Een ACE inhibitor en een statine zouden belangrijker zijn, maar ik waag mij niet aan een oordeel over dit artikel. Macroliden zijn niet echt meer in en zeker oud, maar toch nog een waarschuwing in BMJ: ze zijn niet vrij van mogelijke cardiovasculaire verwikkelingen. In JAMA vergelijkt men drie medicamenteuze hulpmiddelen voor rookstop, waaronder Champix: het maakt aan het einde van de rit totaal geen verschil. Een moedig onderzoek in Annals: wat verhoogt de kans op vals positieve resultaten bij digitale screening op borstkanker: jongere leeftijd en hoger risico a priori. Pas op met lichtzinnig de diagnose te stellen van CNI (nierfalen) bij ouderen, het is niet altijd een ‘ziekte’ volgens een statement in BMJ. De helft van de 75-plussers zouden dan dit etiket opgeplakt krijgen (ik moet nog enkele jaren wachten, oef). Wat al langer gedacht werd en nu definitief zou bevestigd worden in BMJ: Betahistine en Menière, neen het werkt niet.

5.2 Endocrinologie Bariatrische heelkunde bij adolescenten (met een gemiddelde BMI van 53.., juist we zijn in de VS!) Background: Bariatric surgery is increasingly considered for the treatment of adolescents with severe obesity, but few prospective adolescent-specific studies examining the efficacy and safety of weight-loss surgery are available to support clinical decision making. Methods: We prospectively enrolled 242 adolescents undergoing weight-loss surgery at five U.S. centers. Patients undergoing Roux-en-Y gastric bypass (161 participants) or sleeve gastrectomy (67) were included in the analysis. Changes in body weight, coexisting conditions, cardiometabolic risk factors, and weight-related quality of life and postoperative complications were evaluated through 3 years after the procedure. Results: The mean (±SD) baseline age of the participants was 17±1.6 years, and the mean body-mass index (the weight in kilograms divided by the square of the height in meters) was 53; 75% of the participants were female, and 72% were white. At 3 years after the procedure, the mean weight had decreased by 27% (95% confidence interval [CI], 25 to 29) in the total cohort, by 28% (95% CI, 25 to 30) among participants who underwent gastric bypass, and by 26% (95% CI, 22 to 30) among those who underwent sleeve gastrectomy. By 3 years after the procedure, remission of type 2 diabetes occurred in 95% (95% CI, 85 to 100) of participants who had had the condition at baseline, remission of abnormal kidney function occurred in 86% (95% CI, 72 to 100), remission of prediabetes in 76% (95% CI, 56 to 97), remission of elevated blood pressure in 74% (95% CI, 64 to 84), and remission of dyslipidemia in 66% (95% CI, 57 to 74). Weight-related quality of life also improved significantly. However, at 3 years after the bariatric procedure, hypoferritinemia was found in 57% (95% CI, 50 to 65) of the participants, and 13% (95% CI, 9 to 18) of the participants had undergone one or more additional intraabdominal procedures. Conclusions: In this multicenter, prospective study of bariatric surgery in adolescents, we found significant improvements in weight, cardiometabolic health, and weight-related quality of life at 3 years after the procedure. Risks associated with surgery included specific micronutrient deficiencies and the need for additional abdominal procedures. (Funded by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases and others; Teen-LABS ClinicalTrials.gov number, NCT00474318.) http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506699

WT 317

18

UKPDS in vraag gesteld? Metformin is recommended as the first glucose lowering treatment for people with type 2 diabetes. The recommendation is based on the supposedly conclusive results of the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34) published in 1998. The study found a reduction in 10 year mortality from any cause (relative risk 0.64, 95% confidence interval 0.45 to 0.91), and myocardial infarction (0.61, 95% CI 0.41 to 0.89). The number needed to treat to avoid one death was 14 and the absolute risk reduction was 0.07. However, these impressive results were obtained in a randomised subgroup of obese patients (342 patients in the metformin group and 411 in the conventional group) and have never been reproduced. From a scientific point of view, the reproducibility of results is an essential validity criterion. Meta-analyses of randomised controlled trials evaluating the effectiveness of metformin in patients with type 2 diabetes found that metformin did not significantly modify clinically relevant outcomes (table 1⇓). The analysis of all types of trial shows no efficacy of metformin at all. Table 1 Results of meta-analysis of randomised trials of metformin in type 2 diabetes 6 Outcome of interest

No in each group Metformin Control Total mortality 252/9338 211/3502 Cardiovascular mortality 163/9167 215/3268 Myocardial infarction 193/8701 176/2854 Stroke 57/8033 47/2379 Heart failure 74/8033 36/2379 Peripheral vascular disease 15/806 18/874 Leg amputation 10/806 11/874 Microvascular complications 54/806 71/873

Relative risk (95% CI) 0.99 1.05 0.90 0.76 1.03 0.90 1.04 0.83

(0.75 (0.67 (0.74 (0.51 (0.67 (0.46 (0.44 (0.59

to to to to to to to to

1.31) 1.64) 1.09) 1.14) 1.59) 1.78) 2.44) 1.17)

Table 2 Cochrane risk of bias assessment for UKPDS study Bias Random sequence generation (selection bias) Allocation concealment (selection bias) Blinding of participants and personnel (performance bias) Blinding of outcome assessment (detection bias) Incomplete outcome data (attrition bias) Selective reporting (reporting bias) Other bias

Risk Low Unclear High High Low Unclear High

Table 3 Risk ratio of treatment of type 2 diabetes with metformin and sulfonylureas versus sulfonylureas alone Metaanalysis Boussageon et al Lamanna et al

No of inclu- No of participants (metformin Total mortality ded studies + sulfonylurea v sulfonylurea) (95% CI) 3 974 v 793 RR=1.53 (1.02 to 2.31) 2 Not reported MH OR=1.43 (1.07 to 1.92)

Cardiovascular mortality (95% CI) RR=2.20 (1.20 to 4.03) Not reported

RR=relative risk, MH OR=Mantel-Haenszel odds ratio There are several reasons why bias might have occurred. The study was not double blinded, and no placebo was administered to the control group. This could result in problems such as differing approaches to treatment, concomitantly administered treatments, and divergent outcome assessments. It is known that studies without double blinding have a general tendency to overestimate the efficacy of study treatments.This may have been exacerbated by the fact that concealment of allocation was not guaranteed. When a randomisation sequence does not remain secret, the results can be overestimated by as much as 40%. The concluding publication indicates that a significance threshold of 1% was initially chosen (P< 0.01). This was changed after the 1987 analysis to 5% (P<0.05) for the three main composite criteria. The positive results achieved with metformin for total mortality and myocardial infarction in UKPDS 342 are above the initial

WT 317

19

threshold (P=0.017 and P=0.011, respectively). Changing the significance values during the study increases the probability that the results are due to chance alone. Multiple analyses and alpha risk inflation are also a problem that was not taken into account at the outset of the study. With UKPDS 33 and 34, there were more than 100 statistical analyses. As chance alone will give a positive result in 5/100 tests at 5% significance and 1/100 at 1% significance, the possibility of the metformin result being down to chance cannot be ruled out. Lastly, given the long follow-up, it would have been important to make sure that comparability between the two groups was maintained throughout the open label study. Identical management of cardiovascular factors, such as antihypertensive treatment and aspirin is especially important because there is evidence that these treatments reduce diabetic complications (such as myocardial infarction). For example in UKPDS 33, at six year follow-up, the mean blood pressure in the chlorpropamide treated group was much higher than in other groups (143/82 mm Hg v 138/80 mm Hg, P<0.001).12 The authors emphasised that 43% were getting antihypertensive treatment in the chlorpropamide group compared with 34%, 36%, and 38% in other groups (lifestyle and diet, glibenclamide, and insulin, respectively, P=0.022). Details on concomitant treatments received by the study participants in UKPDS have not been published despite the need for this information being highlighted. We therefore cannot be sure that the results are not related to concomitant treatments rather than intensive glycaemic control. Is UKPDS 10 year follow-up report reliable? Ten years after the main publication, a follow-up report of UKPDS patients was published. This reported a significant beneficial effect in all groups (sulfonylureas, insulin, or metformin) for total mortality and cardiovascular mortality, leading the medical community to use the terms “glycaemic memory” or “legacy effect.” Glycaemic memory refers to the putative long term effect of intensive early glucose control and highlights the need to prescribe suitable drugs as soon as type 2 diabetes is diagnosed. However, this report is subject to attrition bias (1525 (36%) of the 4209 randomised patients were analysed) in addition to the biases described above and should be interpreted with caution. The level of evidence is similar to that for an observational study, and the results need to be confirmed. What are we to think of these data? It is not possible to draw a definitive conclusion regarding the efficacy of metformin on clinically important outcomes because of the lack of adequately designed randomised clinical trials. An insufficient statistical power to identify a significant effect is one possible explanation, but inefficacy of metformin is another possibility deserving examination. Metformin belongs to the biguanide class. The first molecule of this class, phenformin, was shown to increased cardiovascular risk in a double blind randomised controlled trial against placebo. Pharmacologically, there are few differences between metformin and phenformin and they might therefore be expected to have similar cardiovascular effects. If the main aim of treating type 2 diabetes is glycaemic control, then metformin has probably the best benefit:risk ratio because of its favourable safety profile even in the presence of renal disease. The frequency of lactic acidosis in patients taking metformin, for example, is very low, estimated at 2.3/100 000 patient years. However, if metformin is ineffective in reducing clinically important outcomes these adverse effects should be taken into account because patients could be subject to unnecessary harm. We need rigorous assessment of all antidiabetic medications using patient relevant outcomes rather than the surrogate markers such as glycated haemoglobin concentrations. Simply showing non-inferiority compared with placebo, as observed in I-DPP4 evaluation, is not sufficient or ethically acceptable, given the absence of proof of clinical efficacy of antidiabetic drugs. The significant results for total mortality and cardiovascular mortality observed in the recent EMPAREG study, which compared empagliflozin with placebo, open new perspectives. The box outlines a suggested trial that would provide better evidence on glucose lowering drugs. Although the safety profile of metformin is good, given its widespread use in type 2 diabetes, we should have unambiguous proof that it is more clinically effective than managing cardiovascular risk with angiotensin converting enzyme inhibitors and statins. A big and beautiful trial for glucose lowering drugs in type 2 diabetes - Clinically relevant research questions—Is a drug strategy better than no drug at all, in addition to diet and exercise and appropriate cardiovascular risk management with angiotensin converting enzyme (ACE-1) inhibitors and statins? Is one drug class better than the others as initial treatment? - Adequate management of cardiovascular risk factors—Treatment with ACE-I and statins (high level of evidence). - Clinically relevant outcomes—A composite of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, heart failure, and symptoms affecting quality of life such as peripheral neuropathy requiring analgesics, significant vision alteration, renal death.

WT 317

20

- Double blind design—With appropriate measures such as central biological follow-up to prevent follow-up and assessment biases. - Adequate follow-up duration—The event rate in this population could be expected to be 10-15% after five years. - Adequate statistical power—Between 5000 and 10 000 participants needed to show a 15% relative risk reduction for one comparison. Key messages - Metformin has been considered the best firstline drug for type 2 diabetes since 1998. - The UKPDS 34 study, on which the recommendation is based, had some methodological flaws. - No placebo controlled trial has unambiguously shown that metformin reduces microvascular and macrovascular complications. - Better clinical evidence is needed to guide use of metformin and other antidiabetic drugs. http://www.bmj.com/content/352/bmj.h6748

5.3 Farmacologie Macroliden en cardiovasculaire verwikkelingen A growing literature suggests these risks are not negligible. Concerns about the cardiovascular risks of macrolide antibiotics surfaced in the 1980s, with case reports and clinical studies describing arrhythmias and QT prolongation with erythromycin. These concerns subsequently extended to azithromycin and clarithromycin, two other members of the macrolide class. For example, a large cohort study using Danish healthcare data showed, on average, a 76% higher risk of cardiovascular mortality with current use of clarithromycin compared with penicillin V among middle aged patients, translating into an adjusted absolute risk difference of 37 cardiac deaths per million courses. The authors acknowledged concerns about confounding by indication and residual confounding. However, in a randomised controlled trial without such problems, a two week course of clarithromycin increased the risk of cardiovascular death for three years, compared with placebo, among patients with stable coronary artery disease. The study by Wong and colleagues in this issue6 further characterises the association between clarithromycin and cardiovascular events in Hong Kong’s national healthcare database. Unlike most previous studies focused on cardiovascular death, Wong and colleagues chose the diagnosis of incident myocardial infarction as their primary outcome, and arrhythmia, stroke, all-cause mortality, and cardiovascular mortality as secondary outcomes. To examine the associations of interest, the authors used three separate study designs—retrospective cohort analysis (with amoxicillin as control), self-controlled case series, and case crossover analysis. Each analysis identified an increased short term risk of all cardiovascular events, except stroke, associated with the current use of clarithromycin; no long term risk was identified. The adjusted risk difference for current use of clarithromycin compared with amoxicillin was 1.9 extra myocardial infarctions (95% confidence interval 1.3 to 2.68), 0.95 extra cardiac deaths (0.51 to 1.51), and 0.2 extra arrhythmias (0.04 to 0.49) for every 1000 patients treated. The cohort analysis, comparing clarithromycin with amoxicillin, included over 300 000 users. Notably, some baseline characteristics of the treatment groups differed, even after adjustment for propensity score, indicating the potential for channeling bias. This was further suggested by the finding that clarithromycin was also associated with an increased risk of non-cardiac mortality (suggesting that adults given clarithromycin were sicker than controls at baseline). Analyses of indications for antimicrobial use, if available, might have been valuable to help evaluate the extent of potential confounding by indication. The self-controlled case series design controls for variability between people as only those with both the exposure and the outcome are included. The authors chose clarithromycin treatments for a chronic infection— Helicobacter pylori—as their exposure since acute infections can increase the risk of myocardial infarction. Clarithromycin was associated with myocardial infarction and arrhythmia but not stroke in both selfcontrolled case series and case crossover analyses. These results add credence to the associations found in cohort analysis, despite reflecting use of combined H pylori treatments (clarithromycin, amoxicillin or metronidazole, and a proton pump inhibitor), rather than clarithromycin alone. The strength and consistency of the associations described across different study designs are persuasive and consistent with most of the literature reporting the cardiovascular risks associated with this class of antibiotic. How should these findings inform clinical practice? Absolute risks and measures such as number needed to harm (NNH) are useful complements to relative risks or hazard ratios when considering the clinical relevance of these statistically significant associations. Although the NNH was not calculated in the current study, Schembri and colleagues analysed two prospective cohorts of older adults admitted to hospital and

WT 317

21

estimated that for acute coronary syndrome, arrhythmia, or new or worsening heart failure, the NNH for clarithromycin ranged from 8 (among those with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease) to 11 (among those with community acquired pneumonia). While these values reflect the use of clarithromycin among a relatively narrow and high risk subpopulation, they nevertheless suggest that the potential risks are not negligible. As patients and clinicians try to make sense of the evidence and incorporate this information into decision making, a few fundamental concepts of treatments are worth keeping in mind. All drugs have risks, most drugs have serious risks, and given that as many as a quarter to half of all antibiotics prescribed are not clinically indicated, the opportunities to use these products more judiciously without compromising quality of care are manifold. Clinicians and patients should consider these potentially serious adverse events when prescribing macrolides, especially to those at highest baseline risk. http://static.www.bmj.com/content/352/bmj.i23

Farmacologische hulpmiddelen voor rookstop: geen verschil in efficaciteit Importance: Smoking cessation medications are routinely used in health care; it is vital to identify medications that most effectively treat this leading cause of preventable mortality. Objective: To compare the efficacies of varenicline, combination nicotine replacement therapy (C-NRT), and the nicotine patch for 26-week quit rates. Design, Setting, and Participants: Three-group randomized intention-to-treat clinical trial occurring from May 2012 to November 2015 among smokers recruited in the Madison, Wisconsin, and Milwaukee, Wisconsin, communities; 65.5% of smokers offered the study (2687/4102) refused participation prior to randomization. Interventions: Participants were randomized to one of three 12-week open-label smoking cessation pharmacotherapy groups: (1) nicotine patch only (n = 241); (2) varenicline only (including 1 prequit week; n = 424); and (3) CNRT (nicotine patch + nicotine lozenge; n = 421). Six counseling sessions were offered. Main Outcomes and Measures: The primary outcome was carbon monoxide–confirmed self-reported 7-day point-prevalence abstinence at 26 weeks. Secondary outcomes were carbon monoxide–confirmed self-reported initial abstinence, prolonged abstinence at 26 weeks, and point-prevalence abstinence at weeks 4, 12, and 52. Results: Among 1086 smokers randomized (52% women; 67% white; mean age, 48 years; mean of 17 cigarettes smoked per day), 917 (84%) provided 12-month follow-up data. Treatments did not differ on any abstinence outcome measure at 26 or 52 weeks, including point-prevalence abstinence at 26 weeks (nicotine patch, 22.8% [55/241]; varenicline, 23.6% [100/424]; and C-NRT, 26.8% [113/421]) or at 52 weeks (nicotine patch, 20.8% [50/241]; varenicline, 19.1% [81/424]; and C-NRT, 20.2% [85/421]). At 26 weeks, the risk differences for abstinence were, for patch vs varenicline, −0.76% (95% CI, −7.4% to 5.9%); for patch vs C-NRT, −4.0% (95% CI, −10.8% to 2.8%); and for varenicline vs C-NRT, −3.3% (95% CI, −9.1% to 2.6%). All medications were well tolerated, but varenicline produced more frequent adverse events than did the nicotine patch for vivid dreams, insomnia, nausea, constipation, sleepiness, and indigestion. Conclusions and Relevance: Among adults motivated to quit smoking, 12 weeks of open-label treatment with nicotine patch, varenicline, or C-NRT produced no significant differences in biochemically confirmed rates of smoking abstinence at 26 weeks. The results raise questions about the relative effectiveness of intense smoking pharmacotherapies. Trial Registration clinicaltrials.gov Identifier: NCT01553084 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2484340

WT 317

22

5.4 Gynaecologie Een kijk op borstscreening: wat verhoogd o.a. de kans op vals positieve resultaten Background: Women screened with digital mammography may receive false-positive and false-negative results and subsequent imaging and biopsies. How these outcomes vary by age, time since the last screening, and individual risk factors is unclear. Objective: To determine factors associated with false-positive and false-negative digital mammography results, additional imaging, and biopsies among a general population of women screened for breast cancer. Design: Analysis of registry data. Setting: Participating facilities at 5 U.S. Breast Cancer Surveillance Consortium breast imaging registries with linkages to pathology databases and tumor registries. Patients: 405 191 women aged 40 to 89 years screened with digital mammography between 2003 and 2011. A total of 2963 were diagnosed with invasive cancer or ductal carcinoma in situ within 12 months of screening. Measurements: Rates of false-positive and false-negative results and recommendations for additional imaging and biopsies from a single screening round; comparisons by age, time since the last screening, and risk factors. Results: Rates of false-positive results (121.2 per 1000 women [95% CI, 105.6 to 138.7]) and recommendations for additional imaging (124.9 per 1000 women [CI, 109.3 to 142.3]) were highest among women aged 40 to 49 years and decreased with increasing age. Rates of false-negative results (1.0 to 1.5 per 1000 women) and recommendations for biopsy (15.6 to 17.5 per 1000 women) did not differ greatly by age. Results did not differ by time since the last screening. False-positive rates were higher for women with risk factors, particularly family history of breast cancer; previous benign breast biopsy result; high breast density; and, for younger women, low body mass index. Limitations: Confounding by variation in patient-level characteristics and outcomes across registries and regions may have been present. Some factors, such as numbers of first- and second-degree relatives with breast cancer and diagnoses associated with previous benign biopsy results, were not examined. Conclusion: False-positive mammography results and additional imaging are common, particularly for younger women and those with risk factors, whereas biopsies occur less often. Rates of false-negative results are low. Primary Funding Source: Agency for Healthcare Research and Quality and National Cancer Institute. Context: Screening mammography can produce false-positive or false-negative results. Contribution: This analysis of registry data describes rates of false-positive and false-negative results among women aged 40 to 89 years screened with digital mammography. False-positives and recommendations for additional imaging were highest among women aged 40 to 49 years. Rates of false-negative results were generally low. Positive family history, previous biopsy, high breast density, and low body mass index for younger women were associated with higher risk for a false-positive result. Caution: Variation in patient characteristics and screening protocols across registries could have confounded estimates. Implication: False-positive results and additional imaging are common, particularly for younger women and those with risk factors. http://annals.org/article.aspx?articleid=2480755

WT 317

23

5.5 Nefrologie Niet overdrijven met de diagnose nierfalen bij ouderen! Around half of people aged over 75 meet current diagnostic criteria for chronic kidney disease (CKD). However, labelling them all as diseased is controversial and may cause unnecessary anxiety. The classification system defining this epidemic of CKD in elderly people is validated primarily as an epidemiological risk stratification tool rather than a clinical aid to patient management. We highlight the need to focus the debate on improving patient centred outcomes rather than just identifying everyone at above average risk. Controversies in ageing kidneys Older patients make up a large proportion of those reaching end stage renal disease, with 25% of people starting dialysis in the UK being over 75. However, the relative risk of end stage disease is much lower for an elderly patient with CKD than for a younger patient with the same level of kidney function. Thus in a large Scottish CKD cohort followed for more than five years, the individual risk of requiring renal replacement therapy (dialysis or transplant) fell from 14.33 per 100 patient years in 15-25 year olds to just 0.65 per 100 patient years in those aged 75-85. An estimated 1.8 million people over 75 in the UK have CKD stages 3-5, but in 2013 only 1700 patients in that age group started dialysis, fewer than one in 1000. Clearly most older people currently labelled as having CKD die with abnormal kidney function rather than because of advanced kidney failure. One of the reasons for this is the increased risk of cardiovascular disease that accompanies advanced kidney disease. Indeed, managing cardiovascular risk is often cited as an important reason for early identification of CKD. However, as with the risk of starting dialysis, the relative effect of CKD on cardiovascular risk is much reduced in older people. As currently defined, CKD prevalence increases dramatically with age, from <1% with CKD stages 3-5 at age 16-24, to 41% at over 75. Most elderly people with CKD have CKD stage 3a (estimated glomerular filtration rate (eGFR) 45-59 mL/min/1.73 m2), which in the absence of heavy albuminuria is associated with a low risk of end stage disease and does not generally require referral to nephrology. An eGFR<60 was originally used to define CKD because it reflects a loss of 50% of the kidney function of an average healthy young adult. However, given that GFR declines with age, even in healthy cohorts such as kidney transplant donors (figure⇓) there has been a concern that use of a fixed, age independent threshold risks labelling a natural age related decline as disease. Since the kidney is a highly vascular organ age related decline probably partly reflects increasing occult vascular disease.

WT 317

24

Fig 1: Fall in estimated glomerular filtration rate with age in men and women from the Nijmegen community cohort (5th, 50th, and 95th centiles) and among healthy kidney donors (mean and 90% prediction interval based on regression analysis of measured GFR).

A related controversy is the use of a urine albumin:creatinine ratio >3 mg/mmol (microalbuminuria) to define CKD in elderly people. This degree of albumin leak may also reflect generalised vascular disease and endothelial dysfunction rather than intrinsic renal disease and therefore is likely to overestimate the burden of disease. Population risk stratification or clinical decision aid? Proponents of the current staging system argue that disease definitions should be based on thresholds where risk increases rather than debating what natural renal ageing is. Indeed in terms of population risk stratification the current classification system “works,” with an eGFR <60 mL/min/1.73 m 2 identifying an increased risk of cardiovascular mortality across all age groups compared with an eGFR of 80 mL/min/1.73m 2. However, the increased risk of mortality from an eGFR of 45-60 compared with an eGFR of 80 in elderly people is extremely small—in fact, the risk attributable to CKD3a at age 75 is the same as that seen with albuminuria increments within the normal (submicroalbuminuric) range. A similar small increase in relative risk is seen in younger age groups at an eGFR of 70-75, where a diagnosis of CKD is not applied. Does communication of small statistically significant risk associations defined at the population level translate into meaningful information for individuals? Despite concerns about causing unnecessary anxiety, the prevailing view seems to be that it is important to increase awareness of CKD in all groups. Indeed, the UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guidelines stipulate that regardless of age the 18 combined categories of eGFR and albumin:creatinine ratio should be used to determine an individual’s risk of adverse outcomes and that this should be discussed with them. However, no guidance is provided on how the conversation would differ for a 30 year old and a 75 year old. For an elderly person with CKD3a the discussion should entail an explanation that end stage disease is extremely unlikely but that their cardiovascular mortality risk is very slightly higher than someone of the same age who has the same risk profile but an eGFR of 80. What this means for individual patients is far from clear. There is a negligible difference in life expectancy between elderly people with an eGFR 45-60 and those with an eGFR >60 mL/min/1.73 m2. Traditional cardiovascular risk factors (blood pressure, lipids, smoking status, etc) have been incorporated with age into equations for counselling patients about their cardiovascular risk. Although albuminuria and declining eGFR are accompanied by exponential increases in cardiovascular disease risk, these equations at best use a binary yes/no input for CKD and clinically useful models for predicting personal risk in patients with kidney disease are lacking. A continuing emphasis on population risk rather than patient centred prognosis is also evident in the recommendation for cystatin C based eGFR. This marker has been shown to improve the prediction of cardiovascular mortality in large cohorts. NICE guidelines recommend that measurement of cystatin C is considered in those with eGFR 45-60 and no other evidence of kidney disease.However, there is no evidence this adds meaningful information for counselling patients or triggers any specific intervention to improve outcomes. Patient benefit If the principal benefit of diagnosing CKD3a or microalbuminuria in elderly people is to identify those at higher cardiovascular risk, we should ask how this diagnosis changes patient management or improves outcomes. Interventions to reduce cardiovascular risk in the general population comprise blood pressure control, dietary and lifestyle advice, and statin therapy where appropriate. A diagnosis of CKD clearly adds little to this clinical management plan. Although recent guidelines advocate offering statins to all adults with CKD, the average 70 year old has a 10 year risk of cardiovascular disease greater than 10% even if they have no risk factors and so will be eligible for a statin anyway. A diagnosis of CKD3a without albuminuria also does not lead to any specific interventions to protect kidney function. Blood pressure targets are not lower and preferential use of antagonists of the renin-angiotensin system is not indicated. In fact the risk of end stage renal disease in elderly people with kidney disease is so low that few would benefit from current renoprotective interventions. For example, a simulation study in a cohort of around 370 000 veterans aged over 70 examined the effect of an intervention that reduced the risk of end stage disease by 30% over three years; over 2500 patients with CKD3a would need to be treated to prevent one case of end stage disease. Limiting the use of non-steroidal anti-inflammatories, radiocontrast, and other nephrotoxic agents may be the most important response to CKD3a in elderly people. However, this does not require a disease label so much as a general awareness of the need to check eGFR when considering these agents in older patients. Inclusion on a kidney disease register does not guarantee optimum blood pressure control or nephrotoxin avoidance, and overemphasising CKD prevalence in elderly people may contribute to a perception that it is of little consequence.

WT 317

25

Rational approach Age clearly modifies the implications of lower eGFR for an individual and thus should be taken into account when counselling and managing patients. We need a better understanding of how elderly people perceive and respond to a diagnosis of CKD before promoting “disease” awareness. A reasonable approach would be simply to lower the eGFR threshold for defining disease in elderly people. Thus elderly people with an eGFR of 45-60 mL/min/1.73 m2 and no other evidence of kidney disease might not be labelled as having CKD. Given that there is no evidence that indefinite eGFR monitoring improves outcomes for patients without risk factors for progression or a history of rapid decline, it may be unnecessary to institute long term monitoring purely on the basis of an eGFR of 45-60 mL/min/1.73 m2. Considering the complexity of the current risk stratification system, a single age based criterion is a relatively simple step towards more patient centred care. Some may consider that withholding a diagnosis of CKD from elderly patients with an eGFR of 45-60 mL/min/1.73 m2 is paternalistic. However, this raises the question whether it is also paternalistic to withhold risk information from those who have the same increased risk attributable to albuminuria increments below the microalbuminuria threshold or from younger people with an eGFR of 70 mL/min/1.73 m2. A line must be drawn somewhere otherwise all measurable epidemiological risk predictors will be “diseases” requiring promotion of patient awareness. With the availability of large CKD cohort datasets it is perhaps unsurprising that the debate regarding CKD in elderly people has shifted from defining “normal” to emphasising population level attributable risk. However, the use of epidemiological and statistical concepts of risk to define disease in elderly people leads to utilitarian disease labelling that has little effect on life expectancy, quality of life, or clinical decision making. The challenge now is to shift the focus on to considering the benefits of diagnosis for individuals. This should involve clarifying patient perceptions of CKD, integrating associated risks into meaningful patient centred counselling models including age and other risk factors, and ensuring that regardless of the disease label, elderly people receive optimum care. Primary care perspective Although CKD3 is primarily diagnosed and managed in primary care, not all general practitioners have accepted the classification of eGFR 45-60 as a disease, especially for older patients. McIntyre and colleagues found that only 41% of a cohort of patients with CKD3 who were on disease registers were aware of having kidney problems and that those aged over 75 were more likely to be unaware. Qualitative work with GPs has suggested that they are wary of causing anxiety by giving a disease label to patients, particularly when clinical benefit is uncertain. Chronic kidney disease stage 3 sounds serious to many patient; chronic is often taken to mean severe and stage 3 suggests it is already someway advanced. It is therefore understandable that GPs often explain the problem and its consequences without heavy emphasis on the specific terminology. However, in an age where patients can readily access their electronic clinical records and copying clinic letters to patients is commonplace there is increasingly a need to explain specific terms to patients. One factor affecting discussions about kidney function during consultations with older patients is that it is unlikely that they will attend their GP or practice nurse for a review specifically triggered by a label of CKD. Most will be attending for monitoring of other conditions (diabetes, hypertension, etc) and kidney function is monitored as part of this. Results are therefore discussed holistically alongside those relating to other conditions. For patients with eGFRs of 45-60 mL/min/1.73 m2, relevant information could still be discussed without a label of CKD. Key messages  Half of the elderly population meet current criteria for chronic kidney disease  This is based on an age neutral staging system that identifies small increases in cardiovascular risk in population studies  Diagnosis of early disease (stage 3a) in elderly people does not by itself lead to any specific treatment  Elderly patients may be better served by a system that focuses on optimising patient centred care rather than using epidemiological risk stratification to define disease http://www.bmj.com/content/352/bmj.h6559

WT 317

26

5.6 ORL Betahistine voor Menière? Abstract Study question What is the long term efficacy of betahistine dihydrochloride on the incidence of vertigo attacks in patients with Meniere’s disease, compared with placebo? Methods The BEMED trial is a multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, three arm, parallel group, phase III, dose defining superiority trial conducted in 14 German tertiary referral centres (for neurology or ear, nose, and throat). Adults aged 21-80 years (mean age 56 years) with definite unilateral or bilateral Meniere’s disease were recruited from March 2008 to November 2012. Participants received placebo (n=74), low dose betahistine (2×24 mg daily, (n=73)), or high dose betahistine (3×48 mg daily, (n=74)) over nine months. The primary outcome was the number of attacks per 30 days, based on patients’ diaries during a three month assessment period at months seven to nine. An internet based randomisation schedule performed a concealed 1:1:1 allocation, stratified by study site. Secondary outcomes included the duration and severity of attacks, change in quality of life scores, and several observer-reported parameters to assess changes in audiological and vestibular function. Study answer and limitations Incidence of attacks related to Meniere’s disease did not differ between the three treatment groups (P=0.759). Compared with placebo, attack rate ratios were 1.036 (95% confidence interval 0.942 to 1.140) and 1.012 (0.919 to 1.114) for low dose and high dose betahistine, respectively. The overall monthly attack rate fell significantly by the factor 0.758 (0.705 to 0.816; P<0.001). The population based, mean monthly incidence averaged over the assessment period was 2.722 (1.304 to 6.309), 3.204 (1.345 to 7.929), and 3.258 (1.685 to 7.266) for the placebo, low dose betahistine, and high dose betahistine groups, respectively. Results were consistent for all secondary outcomes. Treatment was well tolerated with no unexpected safety findings. Without a control group of patients who did not receive any intervention to follow the natural course of the disease, the placebo effect could not be accurately assessed and differentiated from spontaneous remission and fluctuation of symptoms. What this study adds Current evidence is limited as to whether betahistine prevents vertigo attacks caused by Meniere’s disease, compared with placebo. The trial provides information on symptom relief on placebo intervention which is relevant for the design of future studies on potential disease modifying treatments in patients with Meniere’s disease. Funding, competing interests, data sharing Support from the German Federal Ministry of Education and Research (BMBF support code 01KG0708). Potential competing interests have been reported in full at the end of the paper on thebmj.com. Data are available from the corresponding author ([email protected]) or biostatistician ([email protected]). Study registration EudraCT no 2005-000752-32; ISRCTN no ISRCTN44359668 What is already known on this topic? - Acute vertigo attacks caused by Meniere’s disease greatly affect patients’ quality of life and perceived wellbeing - The disease’s natural history is one of remission and recurrence; because participants must first have active vertigo to enrol in a study, spontaneous improvement through regression to the mean is expected - Observational studies or low quality randomised controlled trials of low and moderate betahistine doses have produced contradictory results on treatment efficacy, and have not investigated the effect of an experimental intervention from the patient’s perspective with respect to vertigo attack prophylaxis What this study adds? - Long term prophylactic treatment with betahistine dihydrochloride (at daily doses 2×24 mg or 3×48 mg) does not change the time course of vertigo episodes related to Meniere’s disease -Placebo intervention as well as betahistine treatment showed the same reduction of attack rates over the study’s nine month treatment period - Reliable and valid instruments that measure subjective vertigo symptoms (in particular, vertigo attacks caused by Meniere’s disease) are lacking; derivation of definite or probable attacks caused by Meniere’s disease, on the basis of raw patient recordings in vertigo diaries, is methodologically challenging and requires prespecified rules http://www.bmj.com/content/352/bmj.h6816

WT 317

27

Met commentaar: Betahistine is ineffective, patients urgently need better alternatives The publication of a very well constructed randomised controlled trial of betahistine (Serc) for Meniere’s disease underlines the lack of evidence for the efficacy of this drug at both low and high doses. What does this mean for current and future users? Meniere’s disease is one of the most puzzling inner ear syndromes. It is typically described with a collection of symptoms, which might not occur all at once in the same person. These include tinnitus, vertigo, sensorineural hearing loss, and aural fullness. Currently, we don’t have a precise idea of aetiology, despite many efforts to indentify underlying causes. Common sensory or pathophysiological elements have been observed— such as endolymphatic hydrops (a distension of the membranous labyrinth)—and some aetiological theories have been proposed, none of which has been able to inform a one-for-all treatment. The general approach to treatment is influenced by the severity of the symptoms, by the professional and personal views of the treating specialist, and by the patient’s compliance and response to treatment. Surgical options for people with inner ear disease include removing the vestibular system (labyrinthectomy) or attempting to disconnect it from the brainstem (vestibular nerve section), but both are invasive procedures with all the inherent risks of surgery to the temporal bone or posterior fossa. About 20% of patients are left with chronic imbalance. Saccus decompression (which removes bone from over the saccus endolymphaticus part of the inner ear) remains highly controversial and, like betahistine, could have no more than a placebo effect. Middle ear injections of vestibulotoxic substances attempt to ablate the vestibular system without the need for open surgery. Repeated intratympanic injections of gentamicin control acute attacks of vertigo in about 90% of people with Meniere’s disease, but 20% of those treated develop hearing loss, and a similar proportion are left with chronic vertigo. Intratympanic steroid injections could be better tolerated and help to reverse the cochlear and vestibular deficits that this condition causes, and its efficacy is currently under investigation. Meniere’s disease is rare. Although a general practitioner might see up to 20 new patients with vertigo per year, they will see only a few with Meniere’s disease during a whole career. The low incidence of Meniere’s disease, combined with a set of symptoms that is common to other conditions such as vestibular migraine, benign paroxysmal positional vertigo (BPPV), or vestibular neuritis (VN), often results in misdiagnoses or ill suited prescriptions of betahistine. BPPV and VN should be identifiable from the time course of the vertigo (brief and positional for BPPV and prolonged and severe for VN). Vertigo attacks in Meniere’s disease last at least 20 minutes but not more than 24 hours. Vestibular migraine can be more difficult to differentiate from Meniere’s disease—the episodes of vertigo have a similar time course but with accompanying features of migraine or a medical history of the condition. Although the experience of living with Meniere’s disease varies widely from person to person, for most, that experience will include treatment with betahistine. The drug’s mechanism of action is well understood, and in theory it could relieve symptoms by reducing endolymphatic hydrops through improvements in microcirculation; the study by Adrion and colleagues provides evidence that challenge the efficacy of this effect. A lack of efficacy of betahistine may not be news to the Meniere’s disease community, and indeed the drug has no licence in the United States because there is so little evidence to support its use. Several Cochrane reviews have already concluded that betahistine is unlikely to be effective. Yet many patients continue to take it and many doctors continue to prescribe it, possibly because of the drug’s high tolerance, low risks, lack of alternatives, and a few early anecdotal accounts of benefit. Perhaps then, Adrion and colleagues’ trial could be the trigger that diverts both doctors and patients away from this popular but ineffective treatment. This will at least protect patients from the drug’s side effects, which are often mild but under-reported. A change of direction might also allow a reallocation of resources to search for better alternatives. The absence of a simple and safe prophylactic medication for this devastating condition means that patients must have access to effective treatments for acute vertiginous attacks, such as vestibular sedatives and antiemetics. They also need access to rehabilitation for chronic audiovestibular impairments such as hearing loss, tinnitus, and disequilibrium. Rehabilitation might include psychological support for the commonly associated problems of anxiety and depression. Finally, this study deserves a special mention for its strong design. Research into Meniere’s disease is often biased by anecdotal evidence, plagued by inappropriate methodology, and subject to powerful placebo effects. The search for effective treatments badly needs the scientific rigour and dedication underlying Adrion and colleagues’ long term, multicentre, randomised, double blind, placebo controlled, dose defining trial http://www.bmj.com/content/352/bmj.i46

WT 317

28

6. Een frisse blik op huisartsgeneeskunde Deze maand een tweetal boeiende studies: Een zoveelste studie die aantoont dat het effect van EPO bij patiënten met CNI matig is en er geen winst te halen is uit hogere Hb levels. Een tweede artikeltje uit JAMA over hoelang geneesmiddelen goed blijven na de vervaldatum: blijkbaar in bijna alle gevallen minstens 5 jaar. The Effect of Erythropoietin-Stimulating Agents on Health-Related Quality of Life in Anemia of Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis ONLINE FIRST. David Collister, MD; Paul Komenda, MD, MHA, CHE; Brett Hiebert, MSc; Ravindi Gunasekara, BSc; Yang Xu, MD, BSc (Pharm); Fredrick Eng, BSc; Blake Lerner, BSc; Kerry Macdonald, MLIS; Claudio Rigatto, MD, MSc; and Navdeep Tangri, MD, PhD. [+] Article, Author, and Disclosure Information Ann Intern Med. Published online 16 February 2016 doi:10.7326/M15-1839 Background: The efficacy of erythropoietin-stimulating agents (ESAs) for improving health-related quality of life (HRQOL) in anemia of chronic kidney disease (CKD) is unclear. Purpose: To determine the effect of ESAs on HRQOL at different hemoglobin targets in adults with CKD who were receiving or not receiving dialysis. Data Sources: Searches of PubMed, EMBASE, the Cochrane Library, and ClinicalTrials.gov from inception to 1 November 2015, supplemented with manual screening. Study Selection: Randomized, controlled trials that evaluated the treatment of anemia with ESAs, including erythropoietin and darbepoetin, targeted higher versus lower hemoglobin levels, and used validated HRQOL metrics. Data Extraction: Study characteristics, quality, and data were assessed independently by 2 reviewers. Outcome measures were scores on the 36-item Short-Form Health Survey (SF-36), Kidney Dialysis Questionnaire (KDQ), and other tools. Data Synthesis: Of 17 eligible studies, 13 reported SF-36 outcomes and 4 reported KDQ outcomes. Study populations consisted of patients not undergoing dialysis (n = 12), those undergoing dialysis (n = 4), or a mixed sample (n = 1). Only 4 studies had low risk of bias. Pooled analyses showed that higher hemoglobin targets resulted in no statistically or clinically significant differences in SF-36 or KDQ domains. Differences in HRQOL were further attenuated in studies at low risk of bias and in subgroups of dialysis recipients. Limitation: Statistically significant heterogeneity among studies, few good-quality studies, and possible publication bias. Conclusion: ESA treatment of anemia to obtain higher hemoglobin targets does not result in important differences in HRQOL in patients with CKD. Primary Funding Source: KRESCENT and Manitoba Health Research Council Establishment. Drugs Past Their Expiration Date: Healthcare providers are often asked if drugs can be used past their expiration date. Because of legal restrictions and liability concerns, manufacturers do not sanction such use and usually do not even comment on the safety or effectiveness of their products beyond the date on the label. Since our last publication on this subject, more data have become available. Safety: There are no published reports of human toxicity due to ingestion, injection, or topical application of a current drug formulation after its expiration date. Renal tubular damage has been reported with use of degraded tetracycline in a formulation that is no longer available.

WT 317

29

The Expiration Date: The manufacturer's expiration date is based on the stability of the drug in the original sealed container. The date does not necessarily mean that the drug was found to be unstable after a longer period; it only means that real-time data or extrapolations from accelerated degradation studies indicate that the drug in the closed container will still be stable at that date. Most drug products have a labeled shelf life of 1-5 years, but once the original container is opened, the expiration date on that container no longer applies. Stability: Data from the US Department of Defense/FDA Shelf Life Extension Program, which tests the stability of drug products past their expiration date, have shown that 2650 of 3005 lots (~88%) of 122 different products stored in their unopened original containers remained stable for an average of 66 months after their expiration date. Of these, 312 lots (~12%) remained stable for >4 years after the expiration date. Failure on the basis of potency, pH, water content, dissolution, physical appearance, or presence of impurities occurred in 479 lots (~18%), but none failed within 1 year. Potassium iodide, which has been extensively stockpiled for use in a radiation emergency, has shown no significant degradation over many years. Heat, Humidity, and Long-Term Storage: Storage in high heat and/or humidity can accelerate the degradation of some drug formulations, but in one study, captopril tablets, theophylline tablets (Theo-Dur, and others), and cefoxitin sodium powder for injection (Mefoxin, and others), stored at 40°C and 75% relative humidity, remained stable for 1.5-9 years beyond their expiration dates. In another study, theophylline retained 90% of its potency 30 years past its expiration date.6 A study of eight products that had been stored in their unopened original containers for 28-40 years past expiration found that 12 of 14 active ingredients had retained 90% of their original potency; aspirin retained <5% of its potency and amphetamine <60%. Liquid Drugs: Solutions and suspensions are generally less stable than solid dosage forms, but in one report, four outdated samples of atropine solution (three up to 12 years past expiration and one >50 years past expiration) were all found to contain significant amounts of the drug. Drugs in solution that have become cloudy or discolored or show signs of precipitation, particularly injectables, should not be used. Suspensions are especially susceptible to freezing. Limiting factors with ophthalmic drugs include evaporation of the solvent and the continued ability of the preservative to inhibit microbial growth. Epinephrine solutions in EpiPen auto-injectors may lose potency after the expiration date. In a study of 34 pens that had expired 1-90 months previously, the decrease in epinephrine content was proportional to the number of months past the expiration date. One study found that pens 3-36 months past their expiration dates contained 84.2-101.5% of the labeled dose, but a study of pens stored in EMS vehicles that had expired 1-11 years previously found that only 12.6%-31.3% of the labeled dose remained. No data are available on other epinephrine autoinjectors such as Auvi-Q. Conclusions: When no suitable alternative is available, outdated drugs may be effective. How much potency they retain varies with the drug, the lot, the preservatives (if any), and the storage conditions, especially heat and humidity; many solid dosage formulations stored under reasonable conditions in their original unopened containers retain 90% of their potency for at least 5 years after the expiration date on the label, and sometimes much longer. Solutions and suspensions are generally less stable. There are no reports of toxicity from degradation products of currently available drugs.

Met dank aan dr. Willy Storms, dr. Leslie Vander Ginst en dr. Gijs Van Pottelbergh

WT 317

30

7. De 'medical management assistant' in de huisartsenpraktijk. Onze eigen Emanuella De Jongh, medical management assistant MCH, schreef een artikel in de "huisartsnu" Een frisse kijk op de toekomst van de medical management assistant, de praktijkassistent(e) en de verpleegkundige.

WT 317

31

WT 317

32

WT 317

33

WT 317

34

8. Focus Opmaak nieuwe nascholingskalender Zoals ieder jaar komt de commissie permanente vorming samen voor de jaarlijkse planningsvergadering half maart. Het is weer tijd om de nascholing voor het academiejaar 2016/2017 te plannen. Graag willen we aan u vragen om vanuit het veld door te geven aan welke nascholingen u nood heeft. Wat mag er niet in de planning ontbreken? Zijn er topics die de afgelopen jaren te weinig aan bod zijn gekomen? Zijn er sprekers die u graag wil horen? Heeft u nood aan bepaalde workshops? Indien ja, kan u dan uw voorstellen doorsturen naar [email protected] voor vrijdag 11 maart. Hieronder kan u al een greep uit de topics die de laatste 2 jaar aan bod zijn geweest terugvinden:  E-health meer dan ooit.  Update in de diabetesbehandeling en samenwerking met de huisarts.  Trends in de medische beeldvorming: rationeel voorschrijven.  Zorgtraject zwangerschap: de vroedvrouw in de huisartsenpraktijk.  Update in hartfalen: van diagnostiek naar zorg en opvolging.  Borstpathologie: een probleemgestuurde aanpak.  Polyfarmacie en deprescribing.  Challenge in asthma.  Labo update anno 2016.  De behandeling van voorkamerfibrillatie met de nieuwe orale antistollingsmiddelen.  Chirurgische aspecten van cholelithiasis.  COPD: verleden, heden en toekomst.  Robotchirurgie in de urologie: Waar staan we? Nierstenen: van preventie tot behandeling. Blaaskanker: actuele aanpak.  Allergische reacties: mechanisme, diagnostiek en recente ontwikkelingen.

WT 317

35

9. Onthulling nieuw kunstwerk in de polikliniek te Leuven

Tijdens de nieuwjaarsreceptie van personeel en leden werd het kunstwerk van de hand van Bart Schoofs, 46 jaar, pick-up medewerker onthuld Bart Schoofs is stripmaker, cartoonist, scenarist, muzikant bij Buzzkill Sultan en verzamelaar van lichaamsvochten. Zijn werk was/is te zien in oa De Standaard, De Tijd, Bonanza, Volt, Zone5300, Yeti en #ROFL. Zijn wekelijkse tekeningen uit Knack werden gebundeld in de reeks “Morgen weer een dag”, waarvan intussen drie delen zijn verschenen.

WT 317

36

10. Tentoonstelling MCH Leuven Maart - April 2016 - Gerda MENTENS Mijn stijl Luchtig wuiven met penselen, de flair van beweging, kleur en contrasten. Doordachte composities, die op een analytische en intuïtieve manier benaderd worden, van binnen uit. Onafgewerkte aquarellen geven de toeschouwer nog altijd de kans iets toe te voegen, mijn werken moeten een interactie teweeg brengen tussen de schilder en de toeschouwer. Zo ontstaat er een spanningsveld op het werk. Zelf schilder ik het liefst in een ongedwongen omgeving. Mijn onderwerpen zijn momenteel gebouwen, straattaferelen en landschappen. Opbouwen op een wit blad is een uitdaging. Het rechtstreekse contact met de omgeving geeft me veel inspiratie, ik moet de beweging zien en ze kunnen observeren, de sfeer opsnuiven, de ruimte ervaren. Het spel van de schets laten leiden toch penseelstreken. Het is interessant om mensen te zien passeren die jou als schilder observeren. Ook om een praatje te slaan, vragen en discussiëren, dat stoort me helemaal niet. Wat ik zeker niet kan laten is mijn schetsen gebruiken als inspiratie. Het voordeel is dat je details vergeet en zo meer abstraheerde werken maakt. Tekenstijl Ik hou ervan de twee tekenstijlen door mekaar te gebruiken, de kennis van het analytische te gebruiken en om te zetten naar het intuïtieve. Soms neemt het ene de bovenhand, dan weer het andere, dit hangt nauw samen met het onderwerp. AQUAREL PALET - BLOCKX Sinds 2 jaar werk ik met het Belgisch merk Blockx. Een zelf samengesteld palet bestaande uit 14 kleuren, in een vast patroon. Koele en warme kleuren, die een gezond evenwicht geven om alle mogelijke kleuren te mengen en aantal aardetinten. Op dit palet heb ik een patent. Een vreemde eend in de bijt is Violet grijs van Oud-Holland. TECHNIEK De tekening Doe ik één lijnvoering, deze is bedoeld als ondersteuning van de aquarel. Tonale waarden grijs ik in. De aquarel Kleuren meng ik niet op een palet, uitgezonderd groen. Ik meng de aquarelverf op mijn penseel en op het aquarelblad, om zo de juiste balans te krijgen tussen donker/middentoon/licht. Beginnen doe ik meestal met de focus, om dan over te gaan naar andere tonale waarden. Een waterspray helpt me om de kleuren te doen vervloeien. DUM PINGO VIVO “ zolang ik schilder, leef ik”, mijn aquarelgroep ontstond met de jaren. In de cursussen en workshops aquarel en tekenen die ik geef komen al de hier bovengenoemde dingen uitvoerig aan bod. De cursisten leren veel en ik leer veel van hen. De meeste cursussen organiseer ik zelf, maar je kan me ook uitnodigen als leraar om een groep te begeleiden. Zelf ben ik geen lezer maar een ziener: ik wil de dingen zien gebeuren, net als zoveel andere schilders. Het proces om dingen te doen ontstaan is voor mij belangrijk, dat heb ik geleerd in mijn fantastische opleiding en van de artiesten die ik op mijn weg tegenkwam, professioneel of amateur. Het blijft boeiend en uitdagend… Tentoonstellingen in binnen- en buitenland. Momenteel geef ik aquarellessen en -workshops in België en Nederland. Contactgegevens: www.gerdaaquarel.be [email protected] 0496 508 660

WT 317

37