Vysoká škola ekonomická v Praze

Vysoká škola ekonomická v Praze Fakulta managementu v Jindřichově Hradci

Bakalářská práce

Ilona Dvořáková 2010

Vysoká škola ekonomická v Praze Fakulta managementu Jindřichův Hradec

Bakalářská práce

Ilona Dvořáková 2010

Vysoká škola ekonomická v Praze Fakulta managementu v Jindřichově Hradci Institut managementu zdravotnictví

Farmakovigilance léčiv

Vypracovala: Ilona Dvořáková

Vedoucí diplomové práce: Ing. Ondřej Lešetický

Praha, červen 2010

Prohlášení

Prohlašuji, ţe diplomovou práci na téma »Farmakovigilance léčiv« jsem vypracovala samostatně. Pouţitou literaturu a podkladové materiály uvádím v přiloţeném seznamu literatury.

Praha, červen 2010

podpis studenta

Anotace

Farmakovigilance léčiv

Cílem bakalářské práce je analýza vývoje farmakovigilance a procedury hlášení neţádoucích účinků v České republice a ve světě, vývoj v počtech hlášení neţádoucích účinků v horizontu cca posledních třiceti let v ČR, porovnání s vývojem hlášení neţádoucích účinků ve světě a určení moţného trendu hlášení neţádoucích účinků v budoucnu. Bakalářská práce bude definovat neţádoucí účinky podle zákona 378/2007 Sb. o léčivech, popisovat proceduru hlášení neţádoucích účinků, subjekty, které jsou povinny hlásit neţádoucí účinky a systém hlášení neţádoucích účinků ze strany farmaceutických firem. V další části bude bakalářská práce popisovat historii farmakovigilance v České republice a ve světě a systém fungování centra WHO pro monitorování neţádoucích účinků - Uppsala Monitoring Center. Dále se bakalářská práce bude zabývat nástroji farmakovigilance Státního ústavu kontroly léčiv a zaměří se na některé případy neţádoucích účinků léčiv z posledních let. V závěrečné části bude bakalářská práce mapovat vývoj počtu hlášení neţádoucích účinků v ČR a ve světě a určí moţné trendy hlášení neţádoucích účinků v budoucnu.

červen 2010

Poděkování

Za cenné rady, náměty a inspiraci bych chtěla poděkovat Ing. Ondřeji Lešetickému z Vysoké školy ekonomické v Praze, Fakulty managementu v Jindřichově Hradci.

Obsah Úvod ...................................................................................................................................... 1 1

Vymezení základních pojmů farmakovigilance ............................................................ 2 1.1

Farmakovigilance a Státní ústav pro kontrolu léčiv

2

1.2

Neţádoucí účinky léčivých přípravků

3

1.2.1

2

5

Systém hlášení neţádoucích účinků .............................................................................. 6 2.1 Subjekty se zákonnou povinností hlásit 6 2.1.1

3

Farmakoterapeutické riziko a terapeutický index

Systém hlášení neţádoucích účinků farmaceutických firem

2.2

Způsob a náleţitosti hlášení

2.3

Procedura Státního ústavu kontroly léčiv

7

9 10

Nástroje farmakovigilance .......................................................................................... 11 3.1 Hodnocení neţádoucích účinků - určení příčinné souvislosti účinné látky a

3.2

neţádoucího účinku 3.1.1 Údaje potřebné pro určení kauzality 3.1.2 Kategorie kauzality NÚ

11 11 12

Farmakovigilanční aktivita „Černý trojúhelník“

13

4

Mezníky ve vývoji světové farmakovigilance ............................................................. 16

5

Merck a rozbor případu staţení léčivého přípravku z trhu ....................................... 18

6

5.1

Stručná charakteristika firmy

18

5.2

Popis případu staţení léčivého přípravku Raptiva z trhu

19

5.3

Ekonomické dopady staţení přípravku Raptiva z trhu

23

5.3.1

Dopady na farmaceutickou divizi Merck Serono

24

5.3.2

Klíčové ukazatele společnosti Merck v roce 2009

25

Vývoj hlášení NÚ v České republice a ve světě........................................................... 26 6.1

Vývoj hlášení neţádoucích účinků v České republice 6.1.1

6.2

Zapojení pacientů do procesu hlášení neţádoucích účinků

Vývoj neţádoucích účinků ve světě

26 30

30

6.2.1

Porovnání České republiky se světem v počtu hlášení NÚ na počet obyvatel

31

6.2.2

Porovnání trendu hlášení NÚ v České republice a ve světě

33

Závěr ................................................................................................................................... 37

Úvod Zdraví je důleţitá hodnota, která ovlivňuje kvalitu ţivota člověka a jeho samotnou existenci na Zemi. V současné době je známo asi 30 000 chorob, z nichţ je efektivně léčena jen asi jedna čtvrtina. Farmaceutické společnosti vyrábějí stále lepší a účinnější léčiva a zlepšují tak naši ţivotní úroveň. Avšak i přes velmi pečlivou kontrolu a několikaleté přísné testování léků před jejich uvedením na trh, se nepodaří vţdy rozpoznat všechna rizika.

Preklinická a

klinická hodnocení mají svá omezení, např. počet osob zapojených do studie. Pro zajištění bezpečnosti lidí má proto zásadní význam získání zpětné vazby po uvedení léků na trh v podobě hlášení neţádoucích účinků. Bakalářská práce je rozdělena do dvou částí, obecné informativní a praktické části. V obecné části práce popisuje základní pojmy farmakovigilance, klasifikuje neţádoucí účinky léčiv a popisuje systém hlášení neţádoucích účinků léčiv a subjekty, které mají povinnost neţádoucí účinky hlásit. Dále pak obecná část práce popisuje mezníky světové farmakovigilance a zaměřuje se na farmakovigilanční aktivity Státního ústavu pro kontrolu léčiv. V praktické části se bakalářská práce orientuje dvěma směry. Jednak na konkrétní případ farmaceutické společnosti Merck a popis případu staţení léčivého přípravku z trhu a jeho ekonomických dopadů na společnost. Dále se praktická část zabývá hlášením neţádoucích účinků léčiv v České republice a porovnává ho se světovým vývojem. Cílem bakalářské práce je zhodnocení dopadů konkrétního „špatného“ léčiva, které bylo uvedeno na trh, na lidskou společnost a ekonomických dopadů na farmaceutickou společnost. Dalším cílem práce je zhodnotit vývoj hlášení neţádoucích účinků v České republice a porovnat ho se světovým vývojem a nastínit moţný trend hlášení neţádoucích účinků v budoucnu.

Strana 1

1

Vymezení základních pojmů farmakovigilance

1.1

Farmakovigilance a Státní ústav pro kontrolu léčiv

Slovo farmakovigilance vzniklo z anglického vigilance a znamená bdělost, ostraţitost. Účelem farmakovigilance je dosaţení vyšší bezpečnosti pacientů a lepší ochrany lidského zdraví. Farmakovigilancí se rozumí dohled nad léčivými přípravky po jejich registraci na trhu, tak aby byla zajištěna jejich bezpečnost a co nejpříznivější poměr rizika a prospěšnosti léčivých přípravků. Farmakovigilance tak navazuje na preklinické1 a klinické2 hodnocení léčiv a zahrnuje zejména shromaţďování informací významných pro bezpečnost léčivého přípravku, jejich vyhodnocování a provádění příslušných opatření. V praxi to znamená shromaţďování informací významných pro bezpečnost léčivého přípravku ve farmakovigilančních centrech. V České republice je národním farmakovigilančním centrem Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). Státní ústav pro kontrolu léčiv sídlí v Praze a je správním úřadem s celostátní působností podřízeným Ministerstvu zdravotnictví. Sídlo SÚKLu se nachází v Praze a jeho regionální oddělení kontroly léčiv byly zřízeny v Brně, Českých Budějovicích, Děčíně, Hradci Králové, Olomouci, Ostravě a Plzni. Posláním ústavu je zajistit, aby v ČR byla dostupná pouze farmaceuticky jakostní, účinná a bezpečná humánní léčiva. Podílí se na tom, aby byly v ČR pouţívány pouze bezpečné a funkční zdravotnické prostředky a přispívá k tomu, aby léčiva i zdravotnické prostředky byly racionálně pouţívány, popřípadě odpovědně a eticky klinicky hodnoceny.

1

Preklinické hodnocení léčiv zahrnuje testování léčiv na zvířatech a trvá průměrně 6,5 roku.

2

Klinické hodnocení léčiv zahrnuje fázi I - testování na malých skupinách zdravých dobrovolníků, fázi II menší skupiny nemocných (100-300) a fázi III - vyšší počty pacientů (1000-5000).

Strana 1

SÚKL zajišťuje v České republice tyto hlavní činnosti: 

Provádí státní dozor nad vlastnostmi humánních léčiv – sledování jakosti, účinnosti a bezpečnosti léčiv a to ve všech fázích jejich vývoje a pouţívání.



Zasahuje v případě ohroţení zdraví, uplatňování sankcí a vyţadování potřebných dokladů.



Zajišťuje kontrolu u poskytovatelů zdravotní péče, šetření neţádoucích příhod a kontrol klinického hodnocení.

Nežádoucí účinky léčivých přípravků

1.2

Definice neţádoucích účinků je vymezena v zákoně o léčivech, §3 odst. 4. Pro klasifikaci neţádoucího účinku musí být splněn předpoklad, ţe je zde příčinný vztah mezi léčebným přípravkem a nepříznivou změnou zdravotního stavu pacienta. Pokud není známo, zda je nepříznivá změna zdravotního stavu pacienta v příčinném vztahu k léčbě tímto přípravkem, jedná se o neţádoucí příhodu. Rozdíl mezi neţádoucí příhodou a neţádoucím účinkem ukazuje tabulka č. 1. Tabulka č. 1 Rozdíl mezi neţádoucí příhodou a neţádoucím účinkem Neţádoucí

Na expozici/uţívání léčiva

Můţe vyvolat

Příhoda

Nemusí záviset

Mnoho faktorů (vnitřní a vnější) – např. patologický stav, okolní prostředí, výţiva, typ osobnosti

Účinek

Závisí

Pouze léčivo

Zdroj: J. Vlček, K. Macek, H. Müllerová: Farmakoepidemiologie, farmakoekonomika, farmakoinformatika – základy pro farmaceuty. Praha: Panax Co., 1999

Neţádoucím účinkem léčivého přípravku [2] se rozumí nepříznivá a nezamýšlená odezva na jeho podání, která se dostaví po dávce běţně uţívané k profylaxi 3, léčení či určení

3

Předběţné ochranné opatření proti onemocnění; prevence.

Strana 3

diagnózy onemocnění nebo k obnově, úpravě či jinému ovlivnění fyziologických funkcí. Toto vymezení se nevztahuje na transfuzní přípravky. Závaţné neţádoucí účinky [2] jsou takové, které mají za následek smrt, ohrozí ţivot, vyţadují hospitalizaci nebo prodlouţení probíhající hospitalizace, mají za následek trvalé či významné poškození zdraví nebo omezení schopností nebo se projeví jako vrozená anomálie či vrozená vada u potomků. Neočekávané neţádoucí účinky [2] jsou takové, jejichţ povaha, závaţnost nebo důsledek jsou v rozporu s informacemi uvedenými v souhrnu údajů o přípravku u registrovaného léčivého přípravku nebo jsou v rozporu s dostupnými informacemi. Závaţným neočekávaným neţádoucím účinkem [2] je takový neţádoucí účinek léčivého přípravku, který splňuje kriteria jak pro závaţný neţádoucí účinek, tak pro neočekávaný neţádoucí účinek. Největší výskyt neţádoucích účinků byl zaznamenán u léčiv, která ovlivňují kardiovaskulární a centrální nervový systém. Mezi nejčastější projevy neţádoucích účinků patří například zvýšená teplota, bolesti hlavy, otoky, retence tekutin, poruchy spánku, onemocnění nervů, křeče a bolesti svalů a poruchy motoriky. Podle vztahu dávky k charakteru neţádoucích účinků dělíme neţádoucí účinky do pěti typů: 1. Typ A („augmented“, „adverse“) – vyskytuje se asi u 76% neţádoucích účinků. Jedná se o neţádoucí účinek v souladu s jeho předpokládaným působením. 2. Typ B („bad“, „bizzare“) – vyskytuje se jen asi u 5% případů. Jedná se o reakci, která vznikla v důsledku neobvyklých vlastností pacienta ve vztahu k léku. Jsou to okamţité reakce přecitlivělosti, které bývají často závaţné a mohou vést např. k orgánové toxicitě. 3. Typ C („continuous“) – objevuje se při delším podávání a kauzální vztah je zde těţko prokazatelný. 4. Typ D („delayed“) – objevuje se aţ po delší době od doby přerušení podávání léčiva Strana 4

5. Typ E („end of use“) – souvisí s náhlým vysazením léčiva po dlouhodobé aplikaci, např. abstinenční syndrom u látek vyvolávajících závislost. Klasifikace neţádoucích účinků podle četnosti: 1. Velmi časté: více neţ 1/10 pacientů 2. Časté : více neţ 1/100 pacientů 3. Méně časté: 1/100 aţ 1/1000 pacientů 4. Vzácné: 1/1000 aţ 1/10 000 pacientů 5. Velmi vzácné: více neţ 1/10 000 pacientů

1.2.1 Farmakoterapeutické riziko a terapeutický index Farmakoterapeutické riziko je nebezpečí neţádoucích důsledků farmakoterapie. Mezi faktory, které ovlivňují farmakoterapeutické riziko, patří jednak vlastnosti samotného léku, dále stav organismu a kvalifikace a schopnosti zdravotnického personálu. Parametry léku, které ovlivňují farmakoterapeutické riziko, jsou kvalita léku (správné technologické zpracování, dodrţení expirační doby léčiva, správné uchovávání léků), terapeutická šíře daného léčiva, jeho farmakokinetické4 parametry, farmakodynamika5, dávkovací schéma, zvolená aplikační cesta a jeho případné interakce s jinými léky. Stav organismu určují fyziologické faktory a patologické faktory. Mezi fyziologické faktory organismu patří věk nemocného, pohlaví a stav výţivy. Patologickým faktorem je například druh a stádium onemocnění. Jak jiţ bylo zmíněno, farmakoterapeutické riziko ovlivňuje samotný zdravotnický personál, jeho zkušenosti a zručnost, schopnost stanovit správnou diagnózu a správný léčebný postup. Terapeutický index (TI) slouţí k orientačnímu hodnocení bezpečnosti léčiva. TI= TD5/ED95, kde TD5 je toxická dávka, která vyvolá toxické účinky u 5% případů a ED 95 je efektivní dávka, která je terapeuticky účinná u 95% případů.

4

Farmakokinetické parametry ovlivňují proces absorpce léčiva v organismu.

5

Farmakodynamikou rozumíme fyziologické a biochemické účinky léčiv a jejich mechanismů.

Strana 5

2

Systém hlášení neţádoucích účinků

2.1

Subjekty se zákonnou povinností hlásit

Hlásit neţádoucí účinky léčiv mají ze zákona tyto subjekty: lékaři, lékárníci, drţitelé rozhodnutí o registraci (farmaceutické firmy), provozovatelé. Lékaři mají podle § 90 zákona [2] hlásit všechna podezření na závaţný nebo neočekávaný neţádoucí účinek Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, a to v patnáctidenní lhůtě.

Jedná se

tedy o informace závaţné a nové. Dále mají lékaři hlásit jiné závaţné skutečnosti pro zdraví, například případy předávkování či případy, kdy nebyl přípravek podán v souladu s informacemi v příbalovém letáku a zachycené závady léčivých přípravků. Lékař musí poskytnout součinnost při ověřování skutečností souvisejících s nahlášeným závaţným nebo neočekávaným neţádoucím účinkem a předloţit Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv dokumentaci pacienta. V příloze č. 1 je uveden algoritmus spontánního hlášení neţádoucích účinků, který názorně ukazuje, jaké případy je třeba na SÚKL nahlásit. Velký význam je kladen hlášením NÚ ze strany lékárníků, a to z důvodů úzkého kontaktu s pacienty a jejich znalostí léčiv. Stejně jako lékaři mají lékárníci povinnost neprodleně nahlásit podezření ze závaţného nebo neočekávaného NÚ Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv a poskytnout mu součinnost při ověřování skutečností. Provozovatelem [2] je podle zákona výrobce léčivých přípravků, osoba dováţející léčivé přípravky ze třetích zemí, distributor léčivých přípravků, osoba oprávněná k poskytování zdravotní péče podle právních předpisů (zdravotnické zařízení), osoba oprávněná poskytovat veterinární péči podle právního předpisu, osoba organizující nebo provádějící výzkum léčiv, fyzická nebo právnická osoba, která má oprávnění k nákupu, prodeji a skladování vyhrazených léčiv (prodejce vyhrazených léčiv) a jiné osoby podle zákona.

Strana 6

Provozovatel je povinen při výskytu neţádoucího účinku nebo závady v jakosti léčiva vyhodnotit jejich závaţnost a v případě potřeby provést opatření k zajištění nápravy a omezení nepříznivého působení léčiva. Dále má povinnost oznámit SÚKLu výskyt závady v jakosti léčiva či pouhé podezření. Prodejce vyhrazených léčiv má zákonem uloţenu povinnost vyřadit z prodeje léčiva, u nichţ byl upozorněn na jejich neţádoucí účinek a o této skutečnosti neprodleně informovat SÚKL.

2.1.1 Systém hlášení neţádoucích účinků farmaceutických firem Jak jiţ bylo zmíněno, drţitelé rozhodnutí o registraci mají zákonnou povinnost hlásit neţádoucí účinky léčiv. Farmaceutické firmy musí vést podrobné záznamy o všech podezřeních na neţádoucí účinky a hlásit SÚKLu všechna podezření na závaţné neţádoucí účinky, o kterých byli informováni zdravotnickými pracovníky na území České republiky i mimo ČR v patnáctidenní lhůtě. Podle § 91 Zákona o léku musí drţitel rozhodnutí o registraci mít trvale a nepřetrţitě zajištěny sluţby osoby odpovědné za farmakovigilanci se vzděláním v akreditovaném magisterském studijním programu všeobecné lékařství nebo farmacie, případně osoby s jinou odpovídající vysokoškolskou kvalifikací. Osoba odpovědná za farmakovigilanci má povinnost zajistit, aby byly dostupné informace o všech podezřeních na neţádoucí účinky, které byly oznámeny drţiteli rozhodnutí. Odpovědná osoba má také poskytovat Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv další informace důleţité pro hodnocení prospěšnosti a rizik léčivého přípravku. Drţitelé rozhodnutí mají povinnost, předkládat SÚKLu periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti (Periodic Safety Update Reports - PSUR). Drţitel rozhodnutí na základě všech dostupných informací zhodnotí, zda prospěch, který léčivý přípravek přináší, převaţuje rizika. V PSUR drţitel rozhodnutí podává informace o hlášených neţádoucích účincích z celého světa, ale také informuje o nových vědeckých poznatcích a odborné literatuře o léčivém přípravku. Zdroji informací pro periodické zprávy jsou spontánní hlášení od zdravotnických pracovníků, hlášení z klinických hodnocení, literatura a hlášení od regulačních autorit zemí, kde je léčivý přípravek registrován. Pokud v rozhodnutí o registraci nejsou stanoveny další povinnosti, drţitel rozhodnutí předkládá SÚKLu periodicky aktualizované zprávy o Strana 7

bezpečnosti buď neprodleně na vyţádání, nebo alespoň kaţdých 6 měsíců od udělení registrace do uvedení na trh a v šestiměsíčních intervalech pokračuje ještě 2 roky po uvedení na trh. V dalších 2 letech se předkládají PSUR jedenkrát ročně a poté jedenkrát za 3 roky. SÚKL má právo vyţádat si kdykoliv zprávu o bezpečnosti nebo změnit periodu předkládání zpráv a drţitel rozhodnutí musí neprodleně zprávu předloţit. Pokud drţitel rozhodnutí nesplní tuto zákonnou povinnost, můţe mu být udělena pokuta aţ do výše jednoho milionu korun a to i opakovaně. Obsahem periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti jsou mimo jiné tyto údaje: 

Údaje o stavu registrace přípravku mimo území České republiky: údaje o udělení, prodlouţení nebo zrušení registrace ze všech zemí, kde je léčivý přípravek registrován.



Přehled opatření přijatých drţitelem rozhodnutí o registraci nebo příslušnými orgány z důvodu bezpečnosti ve sledovaném období: údaje o zrušení, pozastavení registrace, neprodlouţení registrace, omezení výdeje, změna dávkování.



Změny informací o bezpečnosti: například nové kontraindikace a neţádoucí účinky



Údaje o spotřebě přípravku: uvádí se odhad počtu léčených osob podle věku a pohlaví



Rozbor případů: přehled všech případů neţádoucích účinků z celého světa za dané období



Studie: informace o všech ukončených klinických studií



Celkové zhodnocení bezpečnosti: provede se kritický rozbor údajů uvedených ve zprávě a zhodnotí se případné změny poměru prospěchu a rizika přípravku. Hodnotí se hlavně změny povahy známých neţádoucích účinků, závaţné neţádoucí účinky dosud neuvedené v souhrnu údajů o přípravku, nové informace o předávkování a další faktory.



Závěr: vyhodnocení a případné naplánování nebo zahájení opatření

Strana 8

Drţitelé rozhodnutí o registraci zasílají lékařům informační dopisy anglicky nazývané Dear Doctor Letters – DDL, které lékaře seznamují s novými informacemi, týkajícími se bezpečnosti léčiv.

2.2

Způsob a náležitosti hlášení

Oznámení podezření nebo výskytu neţádoucího účinku léčiv osobami, které mají zákonnou povinnost oznámení podat, by mělo obsahovat minimální údaje. Minimálními údaji jsou informace o léčené osobě, kterými jsou iniciály, datum narození, věk a pohlaví, přičemţ postačí sdělení alespoň jednoho z těchto údajů. V ţádném případě se však neuvádí rodné číslo. Dále to jsou identifikační údaje oznamovatele (jméno, adresa a kvalifikace), popis neţádoucího účinku, který by měl být co nejlépe popsán v některé ze standardních terminologií (nejlépe MedDRA) a název přípravku s dalšími informacemi, zejména dávkování, datum nástupu neţádoucího účinku, začátek a konec léčby, souběţně podávaná léčiva. Pokud se osoba podávající hlášení domnívá, ţe existuje příčinná souvislost mezi podáním léčivého přípravku a výskytem neţádoucího účinku, měla by to ve svém hlášení označit a pokud je to moţné i zdůvodnit. Zdravotničtí pracovníci mohou hlásit podezření na neţádoucí účinek jakýmkoliv způsobem – poštou, emailem, faxem, telefonem i osobně. Na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv je moţno vyplnit a odeslat formulář elektronicky. Další moţností je vyplnit papírový formulář hlášení a poslat ho na adresu Státního ústavu pro kontrolu léčiv.6 Následná (follow-up) hlášení doplňují původní hlášení, které často neobsahuje všechny důleţité informace.

Tyto informace často ani v době hlášení nejsou známy (laboratorní

výsledky, apod.). Pokud má drţitel rozhodnutí o registraci zájem o follow-up hlášení k neţádoucímu účinku o kterém byl SÚKLem informován, obrátí se příslušná osoba odpovědná za farmakovigilanci na SÚKL. Pracovníci farmakovigilančního oddělení SÚKLu se obrátí na zdravotnického pracovníka, který hlášení podal a pokusí se od něj získat

6

Viz příloha č. 2

Strana 9

poţadované informace, které následně (do 15 dnů) odešle drţiteli rozhodnutí, který informace poţadoval. Anonymita jak osoby, která hlášení podala, tak osoby pacienta, musí být zachována.

2.3

Procedura Státního ústavu kontroly léčiv

Podle §93 zákona [2] SÚKL poskytne zprávy o podezřeních na závaţné neţádoucí účinky orgánům členských států nejpozději do 15 dnů a dále poskytne tyto informace drţitelům rozhodnutí o registraci rovněţ ve lhůtě 15 dnů. Pokud SÚKL vyhodnotí farmakovigilanční údaje a dojde k závěru, ţe je potřebné provést pozastavení, zrušení či změnu registrace, neprodleně informuje agenturu, příslušné orgány ostatních členských států a drţitele rozhodnutí o registraci. Pokud je pro ochranu veřejného zdraví potřebné neodkladné opatření, můţe SÚKL pozastavit registraci léčivého přípravku, ale nejpozději následující pracovní den o této skutečnosti musí informovat Evropskou lékovou agenturu7 a příslušné orgány ostatních členských států. Léčivý přípravek můţe být staţen z trhu z těchto důvodů: 

škodlivost léčivého přípravku



neúčinnost léčivého přípravku



nepříznivý poměr rizika a prospěšnosti léčivého přípravku



sloţení přípravku je jiné neţ bylo deklarováno



nebyly provedeny kontroly konečného léčivého přípravku nebo jeho sloţek



byla porušena povinnost vyplývající z povolení k výrobě

7

EMA je Evropská léková agentura (dříve EMEA) a dohlíţí na bezpečnost léčiv v EU; EMA byla zaloţena v roce 1995 a má sídlo v Londýně.

Strana 10

3 Nástroje farmakovigilance 3.1

Hodnocení nežádoucích účinků - určení příčinné souvislosti účinné látky a nežádoucího účinku

Určení příčinné souvislosti mezi podáním účinné látky a vznikem neţádoucího účinku je důleţitou součástí zpracování spontánních hlášení neţádoucích účinků a je nástrojem farmakovigilance, pomocí kterého můţeme stanovit závaţnost hlášení. Určit příčinnou souvislost je sloţitý proces s určitou mírou nejistoty. Při hodnocení neţádoucích účinků je třeba si poloţit dvě základní otázky: •

Můţe daný lék způsobit sledovanou neţádoucí reakci?

•

Způsobil v daném případě, u daného pacienta, sledovanou reakci?

Tyto dvě otázky spolu souvisí. Pokud nelze jednoznačně odpovědět na první otázku, zůstává i druhá otázka nevyřešena. Rozhodnutí o pravděpodobnosti kauzálního vztahu vyţaduje vědomosti a zkušenosti a často není jednoznačné stanovisko ani mezi experty.

3.1.1 Údaje potřebné pro určení kauzality Metody pro standardizované hodnocení kauzality neţádoucích účinků se začaly vyvíjet v průběhu sedmdesátých a osmdesátých let dvacátého století. Začátkem osmdesátých let byly formulovány nejdůleţitější údaje, které by se měly vzít v úvahu při hodnocení NÚ: 

byla látka podána před výskytem neţádoucí reakce



reakce se vyskytla v místě aplikace



interval mezi podáním léku a výskytem NÚ je kompatibilní s touto událostí



neţádoucí reakce následuje bezprostředně po aplikaci



reakce po opakovaném podání je pozitivní



po přerušení podávání léku reakce vymizí

Strana 11



je známé, ţe podobné reakce vznikají právě po tomto typu léků – skupinový efekt



původ reakce je moţné vysvětlit mechanizmem účinku daného léku

K určení příčinné souvislosti slouţí tabulka

NARANJO.8 Otázky v tabulce jsou

dotazníkového typu. Odpovědi na otázky jsou „ano“, „ne“ a „nevím“.

3.1.2 Kategorie kauzality NÚ 3.1.2.1

3 kategorie kauzality NÚ podle EMEA Pharmacovigilance Working Party



Kategorie A: hlášení s příčinnou souvislostí a dostatečnou dokumentací



Kategorie B: hlášení s dostatečnými informacemi k akceptování moţné příčinné souvislosti, ale souvislost není jistá



Kategorie O: hlášení u kterých se z různých důvodů nedá určit kauzalita, např. chybějící či konfliktní údaje

3.1.2.2 

6 kategorií kauzality NÚ podle Uppsala Monitoring Centre9

Jistý: důvěryhodná časová souvislost, nelze vysvětlit samotnou nemocí či jiným lékem



Pravděpodobný: odůvodněný časový vztah, nepravděpodobně vysvětlitelné chorobou či jiným lékem



Moţný: odůvodněný časový vztah, ale je moţné vysvětlit i nemocí či jiným lékem



Nepravděpodobný: nepravděpodobný časový vztah, ale není moţné důvěryhodně vysvětlit chorobou či jiným lékem



Neklasifikovaný: abnormalita s potřebnými dalšími údaji pro správné stanovení

8

Viz příloha č. 3

9

Uppsala Monitoring Centre (UMC) je světovým centrem pro monitorování neţádoucích účinků léčiv. Podrobně je činnost UMC popsána v kapitole 6.

Strana 12



Neklasifikovatelný – není moţné stanovit kauzality vzhledem k nedostatečným či protichůdným údajům

3.2

Farmakovigilanční aktivita „Černý trojúhelník“

Černý trojúhelník je farmakovigilanční aktivita Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Úkolem Černého trojúhelníku je minimalizace rizik spojených s uţíváním léčivých přípravků. Je jakousi formou komunikace mezi Státním ústavem pro kontrolu léčiv a zdravotnickými pracovníky. Jedná se o seznam „problémových“ účinných látek, které jsou zařazeny do Černého trojúhelníku na základě zachycení nějakého farmakovigilančního signálu. Tento signál můţe vést k hypotéze, ţe je zde souvislost mezi uţitím dané účinné látky a určitým neţádoucím účinkem. Skutečnost, ţe je účinná látka zařazena na seznam Černého trojúhelníku, by měla zvýšit pozornost zdravotnických pracovníků na tyto problémové látky a stimulovat tak jejich hlášení neţádoucích účinků. SÚKL monitoruje, zda jsou hlášeny neţádoucí účinky v souvislosti s podáním těchto účinných látek a za půl roku od uvedení určité účinné látky do Černého trojúhelníku vyhodnotí, jak zařazení do Černého trojúhelníku zapůsobilo na počet hlášení neţádoucích účinků a dále rozhodne, zda účinnou látku ze seznamu vyřadí, nebo ji tam ponechá s aktualizovanými informacemi. Kritéria pro výběr účinných látek do Černého trojúhelníku [16]: •

Účinná látka je na trhu v České republice

•

Existuje signál o dané kombinaci účinná látka – neţádoucí účinek

•

Očekávaný efekt zveřejnění v Černém trojúhelníku bude k prospěchu řešení problému

•

Problémy s léčivými látkami v Černém trojúhelníku jsou v nějaké fázi regulačního

řešení a drţitelé o nich vědí Příklady léčivých látek zařazených do Černého trojúhelníku jsou uvedeny v tabulce č. 2. Z tabulky je patrné, ţe všechny tři léčivé látky byly z trojúhelníku vyřazeny a nedošlo k potvrzení farmakovigilančních signálů.

Strana 13

Tabulka č. 2 Příklady léčivých látek v Černém trojúhelníku Účinná látka

Gadolinium (obsažené v kontrastních látkách)

Kombinace cyproteronacetátu a ethinylestradiolu

Metamizol (dipyron)

Zařazení do ČT

19. 7. 2006 Omniscan,Magnevist, Multihance,Prohance,atd.

1. 8. 2003

16. 12. 2002

Diane-35, Minerva

Algifen, Novalgin

Indikace pro podání léčivé látky

vyšetření pomocí nukleární magnetické resonance

androgen-dependentní onemocnění u ţen + antikoncepce

analgetikum

Neţádoucí účinek

fibrózní10 tkáně postihující kůži nebo svaly či vnitřní orgány Dánská léková agentura 20 případů, Rakousko 5 případů

venózní embolie11

poruchy krvetvorby

Výsledky epidemiologické studie ve Velké Británii

studie ve Švédsku (metamizol nebyl registrován v USA a VB, staţen z trhu v řadě evropských zemí)

Vyhodnocení

SÚKL nezaznamenal ţádné hlášení koţní fibrózní reakce

SÚKL obdrţel 1 hlášení o neţádoucím účinku venózní embolie

Následná doporučení

Nepouţívat Omniscan u pacientů se závaţným poškozením ledvin a po transplantaci jater

Vyřazení z Černého trojúhelníku

7. 2. 2007

Diane-35 indikovat pouze pro léčbu androgen-dependentních onemocnění u ţen, důsledný výběr pacientek se zaměřením na rizikové faktory 1. 8. 2003

SÚKL neobdrţel ţádné hlášení, pouţívání metamizolu v ČR se liší od studie ve Švédsku hlavně v délce uţívání léku krátkodobá terapie akutní bolesti, nepouţívat dlouhodobě

Obchodní názvy

Farmakovigilanční signál

24. 6. 2003

V případě účinné látky metamizol a v České republice široce pouţívaného analgetika Algifen, bylo rozhodnuto v roce 2003 účinnou látku z Černého trojúhelníku vyřadit, protoţe nebylo přijato ţádné hlášení neţádoucího účinku poruch krvetvorby. V České republice se toto analgetikum většinou neuţívá dlouhodobě, ale pro léčbu akutní bolesti. Záverečným doporučením SÚKLu je pouţívat léčiva s metamizolem pouze krátkodobě.

10 11

Fibrózní - vazivový Venózní embolie je onemocnění způsobené zaklíněním embolu (vmetku) v ţíle a znemoţněním průtoku krve

Strana 14

Další účinnou látkou, která byla zařazena do Černého trojúhelníku, je kombinace cyproteronacetátu a ethinylestradiolu v antikoncepčních pilulkách Diane-35 a Minerva, předepisovaných často lékaři jako antikoncepce a zároveň léčba těţkého akné, popřípadě dalších projevů zvýšené hladiny androgenů 12 (zvýšeného ochlupení). Po zařazení účinných látek do Černého trojúhelníků SÚKL zaznamenal jedno hlášení neţádoucího účinku ţilní embolie. SÚKL rozhodl v roce 2003 o vyřazení účinných látek z Černého trojúhelníku, avšak vydal doporučení, aby byly pro léčbu cyproteronacetátem a ethinylestradiolem důsledně vybírány pouze pacientky trpící androgen-dependentním onemocněním vhodné pro tuto léčbu po zváţení rizikových faktorů. Dalším příkladem účinné látky zařazené do Černého trojúhelníku je v roce 2006 zařazené gadolinium obsaţené v kontrastních látkách uţívaných při nukleární magnetické resonanci. Vzhledem k tomu, ţe SÚKL ţádné hlášení neţádoucího účinku fibrózních reakcí neobdrţel, rozhodl se v roce 2007 gadolinium ze seznamu vyřadit. Doporučením SÚKlu je nepouţívat léčiva s gadoliniem u pacientů se závaţnými poruchami ledvin a po transplantaci jater. Od roku 2002 bylo zařazeno do Černého trojúhelníku celkem šest účinných látek a všechny z něj byly vyřazeny. Poslední zařazenou látkou na seznam bylo zmíněné gadolinium. Od roku 2007 nebyla na seznam přidána ţádná další účinná látka.

12

muţských pohlavních hormonů

Strana 15

4

Mezníky ve vývoji světové farmakovigilance

Počátky průmyslové výroby léčiv jsou datovány na konec 19. století. Ve 20. století se začala léčiva uţívat, aniţ by se klinicky testovala a docházelo k velkým tragediím. V roce 1937 způsobil roztok sulfanilidu 13 v diethylenglykolu fatální hepatopatii14 a došlo zhruba ke 100 úmrtím. Od té doby se změnil pohled na bezpečnost léčiv a bylo zavedeno preklinické a klinické testování léčiv. V té době se ještě nezkoumala účinnost léčiv, ale pouze bezpečnost. V roce 1950 byl zaznamenán výskyt aplastické anémie 15 po podání chloramfenikolu. Důsledkem byla potřeba monitorovat neţádoucí účinky léčiv. V roce 1952 byla vydána první učebnice o neţádoucích účincích. Na přelomu padesátých a šedesátých let došlo k další katastrofě v podobě účinné látky thalidomid (CONTERGAN). Tento lék byl podáván těhotným ţenám jako lehké sedativum pro léčbu ranních nevolností. Lék uţívaly ţeny ve 28 státech světa. Následky uţívání tohoto léčiva byly katastrofální. Narodilo se asi 12 000 dětí s vývojovou vadou – fokomelií16. V roce 1960 začala FDA17 sbírat první hlášení o neţádoucích účincích a v letech 1961 – 1965 začíná monitorování neţádoucích účinků léčiv v Austrálii, Novém Zélandě, Velké Británii, Holandsku, Švédsku a Itálii. V 60. letech také dochází k rozšíření klinického výzkumu o III. fázi klinického sledování. V roce 1968 je odstartován globální program Světové zdravotnické organizace (WHO) na monitorování neţádoucích účinků. Československo bylo jednou z prvních zemí, které se programu účastnily. V roce 1968 se programu účastnily tyto země:

13

antibiotikum sulfonamidového typu

14

obecné označení pro jaterní chorobu

15

anémie z útlumu kostní dřeně

16

Patří mezi atrofické vrozené vady horních (někdy dolních) končetin. Na horní končetině navazuje ruka přímo na pletenec ramenní. 17

FDA (U.S. Food and Drug Administration) je americký Federální úřad pro kontrolu potravin a léčiv

Strana 16

Austrálie, Kanada, USA, Nový Zéland, Velká Británie, Irsko, Německo, Švédsko, Dánsko, Holandsko a Československo. V současné době je zapojeno do programu Světové zdravotnické organizace pro monitorování neţádoucích účinků přes devadesát zemí a další aktivně spolupracují. V příloze č. 4 je uveden seznam léčiv, která byla staţena z trhu z bezpečnostních důvodů v letech 1961 – 2007.

Strana 17

5

Merck a rozbor případu staţení léčivého přípravku z trhu

5.1

Stručná charakteristika firmy

Merck KGaA je německá farmaceutická a chemická společnost se sídlem v Darmstadtu a patří k nejstarším farmaceutickým firmám na světě. Kořeny firmy Merck sahají aţ do roku 1668, kdy Friedrich Jacob Merck zaloţil Andělskou lékárnu. V devatenáctém století se vývoj firmy posunul od lékárnictví k průmyslové společnosti zaloţené na výzkumu. V roce 1900 má společnost zastoupení na všech kontinentech a začátkem dvacátého století se orientuje na výzkum tekutých krystalů. Na konci druhé světové války však Merck ztrácí své dceřiné společnosti v zahraničí a firma si musí své pozice v zahraničí opět vybudovat. V sedmdesátých letech se Merck opět prosadí v Americe a v Asii. V roce 2003 vstoupila firma do sféry cílené léčby rakoviny. V roce 2007 dochází k akvizici s firmou Serono, která pracuje v oblastech inovativních malých molekul a biofarmaceutik18. Sídlo této divize se nachází v Ţenevě. V současné době firma Merck zaměstnává přibliţně 32 tisíc zaměstnanců po celém světě. V České republice působí společnost Merck CZ, která byla zaloţena v roce 1991 a je dceřinou společností firmy Merck KGaA. Společnost se dělí na čtyři divize: Merck Serono, Onkologie, Péče o zdraví spotřebitelů a Chemické a laboratorní produkty. Hlavními terapeutickými okruhy, na které se společnost soustředí, je roztroušená skleróza, karcinomy, neplodnost, kardiovaskulární choroby, cukrovka a endokrinologické poruchy (růstové poruchy, poruchy štítné ţlázy).

18

Biofarmaceutika jsou velké molekuly, které jsou vytvářeny ţivými buňkami a jsou zaměřeny na základní mechanismus nemoci. Nejčastěji jsou podávány injekčně.

Strana 18

5.2

Popis případu stažení léčivého přípravku Raptiva z trhu

Léčivý přípravek Raptiva byl na trhu registrován nejprve ve Spojených státech, a to v roce 2003. Drţitelem rozhodnutí o registraci byla farmaceutická firma Genetech Inc. O rok později byl přípravek registrován v Evropské unii. Zde byla drţitelem rozhodnutí o registraci společnost Serono Ltd., která se spojila v roce 2007 se společností Merck. Merck vlastnil práva na vývoj a uvedení přípravku Raptiva na trh po celém světě kromě Spojených států a Japonska. V České republice je přípravek na trhu od roku 2005. Nejprve bych se stručně zmínila o přípravku Raptiva a jeho indikaci. Raptiva je prášek s rozpouštědlem pro vytvoření injekčního roztoku. Účinnou látkou je efalizumab (100 mg/ml). Látka efalizumab patří do kategorie biologické léčby. Je to imunosupresivní19, humanizovaná monoklonální protilátka. Monoklonální protilátka je taková protilátka, která je určena k navázání na specifickou strukturu (antigen). Efalizumab se váţe na část bílkoviny na povrchu bílých krvinek. Bílé krvinky se účastní zánětlivého procesu a efalizumab takto tlumí zánětlivý proces a zlepšuje příznaky onemocnění. Léčivý přípravek Raptiva se pouţíval při léčbě dospělých pacientů trpících středně těţkou aţ těţkou formou chronické loţiskové psoriázy neboli lupénky, přičemţ tito pacienti nereagovali pozitivně na jinou systémovou léčbu20. Přípravek Raptiva se aplikoval na základě diagnózy dermatologa v týdenních intervalech po dobu 12 týdnů podkoţními injekcemi v dávkách určených podle tělesné hmotnosti. Pacienti si mohli po proškolení aplikovat injekce sami. Nyní bych se zmínila o nemoci psoriáza (lupénka) a o biologické léčbě. Onemocnění psoriáza je chronické onemocnění kůţe, které se projevuje červenými loţisky s odlupující se kůţí. Nejčastěji postihuje oblasti loktů, kolen a vlasovou část hlavy, avšak můţe se objevit i na obličeji, chodidlech nebo na sliznici. Onemocnění není nakaţlivé. Odhaduje se, ţe tímto onemocněním trpí 1-3% světové populace. Postihuje ve stejném poměru ţeny i muţe. Příčiny vzniku psoriázy jsou jednak genetické, dále pak imunologické a faktory prostředí.

19

omezující nebo zabraňující činnosti imunitního systému

20

působící na celé tělo

Strana 19

K faktorům prostředí, které zvyšují riziko propuknutí onemocnění, patří emocionální stres a kouření. Léčba psoriázy je buď lokální, nebo systémová, která je volena zejména u těţších forem psoriázy. Způsoby systémové léčby jsou různé. Je to například cyklosporin, který zabraňuje mnoţení koţních buněk keratinocytů. Cyklosporin je znám hlavně z oblasti transplantační medicíny a je indikován při léčbě středně těţkých a těţkých forem psoriázy. Dále pak fototerapie různými druhy záření a uţívání metotrexátu, který se dříve podával při léčbě rakoviny a opět potlačuje imunitní systém. Na léčbu psoriázy se v poslední době předepisují i biologické léky. Tyto léky jsou biotechnicky vyráběné a celkově podávané a mění odpověď organismu na molekulární úrovni. Mezi biologické léky patří právě přípravek Raptiva s účinnou látkou efalizumab. Podle pana profesora Arenbergera [3] z dermatovenerologické kliniky Fakultní nemocnice Královské Vinohrady v Praze „dosavadní zkušenosti svědčí pro to, ţe mají méně neţádoucích účinků, neţ současné celkové léky a na rozdíl od nich nevykazují známky lékových vzájemných reakcí ani rizik kumulativního škodlivého působení při dlouhodobém podávání, i kdyţ pro definitivní hodnocení je klinická zkušenost zatím omezená.“ Dále pan profesor uvádí: „Protoţe klinická zkušenost s léčbou biologiky u psoriázy není tak rozsáhlá (na rozdíl např. od revmatoidní artritidy, m. Crohn aj.), je ţádoucí průběţně aktualizovat doporučené postupy, které umoţní systematické, bezpečné a efektivní pouţívání v léčbě psoriázy.“ Jak byl přípravek Raptiva testován před uvedením na trh? Léčivý přípravek prošel klinickým testováním celkem v pěti studiích s celkovým počtem 3000 pacientů, kteří trpěli středně těţkou nebo těţkou plakovou lupénkou. Do páté klinické studie byli většinou zařazeni pacienti u kterých selhala jiná systémová léčba (těchto pacientů bylo 526 ze 793). Pacienti, kteří „reagovali“ na Raptivu nebo na placebo 21, byli ti, jimţ se příznaky onemocnění zlepšily minimálně o 75%. Ve studiích byl sledován poměr těchto reagujících pacientů k celkovému počtu pacientů. U prvních čtyř studií reagovalo na Raptivu 26% pacientů z celkového počtu pacientů, kterým byl přípravek podáván. Na placebo reagovala 4% pacientů. U páté studie

21

Placebo je neúčinná látka, která má stejný vzhled jako testovaný lék a pouţívá se v klinickém hodnocení jako komparátor, aby mohla být měřena účinnost testovaného léku.

Strana 20

bylo procento reagujících na Raptivu 31% a opět 4% reagovali na placebo. U pacientů „nanejvýš potřebných“, u kterých selhala jiná systémová léčba, bylo v páté studii 30% reagujících pacientů na Raptivu a 3% pacientů reagujících na placebo. Nejčastější vedlejší účinky, které se při testování objevovaly, byly mírné aţ střední chřipkové příznaky, bolesti svalů, zvýšení počtu bílých krvinek. Přípravek neměl být podáván pacientům se sníţenou imunitou, pacientům, kteří měli rakovinu a pacientům trpícím tuberkulózou nebo jinou těţkou infekcí. Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) 22 vyhodnotil přínosy přípravku Raptiva a jeho rizika a konstatoval, ţe pro pacienty se střední a těţkou formou chronické plakové lupénky, kteří neodpovídají na jinou systémovou léčbu, jsou přínosy plynoucí z léčby Raptivou vyšší, neţ její rizika, a proto doporučil léčivý přípravek k registraci. Raptiva byla registrována Evropskou lékovou agenturou (EMA)23 v Evropské unii dne 20. září 2004. V září 2008 byl zaznamenán případ výskytu progresivní multifokální encelopatie (PML) u sedmdesátiletého pacienta, který uţíval přípravek Raptiva po jeho uvedení na trh asi 4 roky. PML je vzácné progresivní onemocnění centrálního nervového systému, kdy dochází k poškození pouzdra obklopujícího nervy. Toto onemocnění vede k úmrtí pacienta nebo k těţkému neurologickému poškození. Nemoc je způsobena aktivací JC (John Cunningham) viru. Tento virus se nachází u většiny zdravých jedinců a nezpůsobuje ţádné obtíţe, avšak u osob se sníţenou imunitou můţe dojít k aktivaci tohoto viru. Faktory, které tuto aktivaci způsobují, nejsou zcela objasněny. Pacient nebyl léčen ţádnou jinou léčbou. Onemocnění PML bylo u pacienta diagnostikováno na základě přítomnosti viru JC v mozkomíšním moku a způsobilo pacientovu smrt dva měsíce po objevení prvních neurologických příznaků. U dalšího pacienta se objevily neurologické příznaky a podezření na PML, ale diagnóza pacienta nebyla virologicky potvrzena z důvodu úmrtí pacienta.

22

Výbor pro humánní léčivé přípravky je expertním výborem při EMA (dříve EMEA) a vydává kvalifikovaná rozhodnutí a stanoviska

Strana 21

V listopadu 2008 byl zdravotnickým pracovníkům poslán společností Merck dopis, tak zvaný Dear Doctor Letter, informující o zjištěných souvislostech mezi látkou efalizumab a PML.24 Dopis nabádá k trvalé klinické bdělosti, k rychlému ukončení podávání léku při podezření na PML a důslednému hlášení neţádoucích účinků. Dále informuje o nutnosti sledování pacientů uţívajících přípravek Raptiva, provádění neurologických vyšetření v pravidelných intervalech a hlavně informování samotných pacientů. Pacienti by měli informovat o své léčbě i blízké osoby, které by si mohly všimnout příznaků nemoci. V krátké době se vyskytly další dva virologicky potvrzené případy PML v souvislosti s uţíváním přípravku Raptiva. Jedno hlášení přišlo z USA u pacienta staršího 70 let uţívajícího Raptivu asi 4 roky a další hlášení o PML přišlo z Německa u 47 letého pacienta, který uţíval Raptivu déle neţ 3 roky. Onemocnění PML bylo pro oba pacienty fatální. Vzhledem k těmto skutečnostem vydal Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) doporučení pozastavit registraci přípravku. Výbor pro humánní léčivé přípravky konstatoval, ţe účinek léčivého přípravku není dostatečný. Dále konstatoval, ţe existují závaţná rizika při uţívání přípravku, kterými jsou kromě PML další neurologická onemocnění jako je encefalitida25, encefalopatie26, meningitida27, Guillain-Barré syndrom28 a sepse29. Výbor vyhodnotil riziko PML jako nepřijatelné vzhledem k tomu, ţe lupénka vede jen vzácně k ohroţení ţivota, i kdyţ můţe pacientům působit váţné sociální a psychologické obtíţe. Výbor nakonec dospěl k závěru, ţe rizika při uţívání přípravku převyšují jeho přínosy a doporučil pozastavení registrace přípravku. Společnost Merck neprodleně informovala o této skutečnosti zdravotnické pracovníky v dalším dopise v únoru 2009. Seznámila lékaře s vyjádřením Výboru a informovala je o tom,

24

Viz příloha č. 5

25

zánět mozku

26

obecný název pro onemocnění mozku

27

zánět mozkových blan

28

akutní zánětlivé onemocnění postihující periferní nervovou soustavu (nervy a neurony)

29

těţká infekce; z infekčního loţiska v těle uvolňují choroboplodné zárodky do krve a poškozují ostatní orgány

Strana 22

ţe se očekává, ţe Evropská léková agentura EMEA vydá doporučení pozastavit registraci přípravku. Dopis dále informuje o tom, ţe by lékaři měli prodiskutovat důsledky vysazení přípravku a moţná rizika vyplývající z vysazení přípravku, kterými jsou recidiva či zhoršení stavu. Pacienti, kteří vysadí přípravek, musí být alespoň pod dobu 3 měsíců sledováni. V krátkém čase EMEA vydala doporučení pozastavit registraci připravku Raptiva ve všech státech Evropské unie. Agentura vydala doporučení pro lékaře a pro pacienty. Lékaři by měli vysadit Raptivu pacientům, kteří ji uţívají, ale neměla by být vysazena náhle, aby nedošlo ke zhoršení stavu pacientů. Pacienti, kteří přípravek uţívali, by měli být sledováni, zda se u nich neobjevují neurologické symptomy či infekce. Dále by se měli pacienti dostavit ke svému lékaři a poradit se ohledně vysazení přípravku a nasazení nové terapie. 30 Společnost Merck vydala dne 19. února 2009 tiskovou zprávu, ve které informuje o tomto doporučení Evropské lékové agentury. Pozastavení registrace je dočasným opatřením. Léčivý přípravek by mohl být vrácen na trh v případě, ţe by se podařilo nalézt skupinu pacientů, u kterých by přínosy z léčby byly větší neţ rizika. V dubnu 2009 společnost Merck Serono učinila rozhodnutí, ţe jiţ nebude pokračovat v dalších klinických studiích s přípravkem Raptiva a v květnu 2009 společnost oficiálně poţádala o zrušení registrace léčivého přípravku v EU. EMEA dne 8. června 2009 odsouhlasila staţení přípravku Raptiva z trhu ve všech zemích Evropské unie.

5.3

Ekonomické dopady stažení přípravku Raptiva z trhu

Rok 2009 byl pro světovou ekonomiku vlivem světové hospodářské krize velmi náročným. Podle Světového měnového fondu poklesl HDP v USA o 2,5% a v euro zóně o 3,9%. Světový farmaceutický průmysl byl touto krizí samozřejmě také zasaţen. Je odhadováno, ţe světový farmaceutický průmysl dosáhl objemu trţeb mezi 775 -785 miliardami USD, coţ nakonec předčilo očekávání a růst farmaceutického průmyslu pro rok 2009 je odhadován kolem 6%.

30

plné zněni doporučení je umístěno na webových stránkách EMEA www.emea.europa.eu

Strana 23

Přípravek Raptiva byl od roku 2003, kdy byl zaregistrován ve Spojených státech, podán asi 46 000 pacientům. Přípravek byl uveden na trh v 66 zemích v Evropě, Asii, Latinské Americe, Austrálii i Kanadě. V únoru 2009 bylo rozhodnutím EMEA pozastaveno rozhodnutí o registraci přípravku Raptiva a společnost Merck jednala s regulačními úřady o staţení přípravku z trhu, nejen na území Evropy, ale na celém světě, kde byl přípravek registrován.

5.3.1 Dopady na farmaceutickou divizi Merck Serono V divizi Merck Serono došlo v roce 2009 k nárůstu trţeb oproti roku 2008 na stejné úrovni jako u odhadovaného nárůstu globálního farmaceutického průmyslu, a to o 6,6%. Tohoto výsledku bylo dosaţeno hlavně prodejem úspěšných biofarmaceutik. Dva nejúspěšnější produkty společnosti Merck jsou Rebif (léčba sklerózy) a Erbitux (léčba rakoviny tlustého střeva). Pokles trţeb z prodeje oproti roku 2008 byl však zaznamenán v Evropě, a to hlavně v důsledku staţení Raptivy z trhu. Trţby z prodeje přípravku Raptiva dosáhly v roce 2008 93 mil EUR a v roce 2009 jsou zanedbatelné. Tabulka č. 3 Ekonomické údaje divize Merck Serono v letech 2008-2009 Ekonomický ukazatel v mil EUR Celkové trţby Hrubá marţe Náklady na výzkum a vývoj Provozní hospodářský výsledek Mimořádné poloţky Volné cash flow

Rok 2008 5014 4218 1074 594 -354 554

Rok 2009 5345 4485 1184 355 -40 864

∆ % 6,6 6,3 10,2 -40,2 56,0

Zdroj: Výroční zpráva společnosti Merck. Dostupné z:

V tabulce č. 3 jsou uvedeny ekonomické údaje Mercku Serono. Práva na lék byla kompletně společností odepsána jiţ v roce 2008, a to ve výši 195 mil EUR. Částka 195 mil je zahrnuta v celkové sumě 354 mil EUR v „mimořádných poloţkách“. Další mimořádné poloţky v roce 2008 jiţ nejsou spojeny s Raptivou. V roce 2009 společnost Merck dává do mimořádných nákladů poloţku 40 mil EUR jako náklady spojené s pozastavením registrace přípravku (viz tabulka č. 3), coţ se stejně jako v roce 2008 negativně odrazilo na hospodářském výsledku společnosti. Hospodářský výsledek Mercku Serono byl v roce 2009 o

Strana 24

40,2% niţší neţ v roce 2008, i kdyţ trţby oproti roku 2008 vzrostly o 6,6%. Náklady společnosti rostly rychleji neţ výnosy. Například náklady na marketing a prodej se zvýšily o 7,5% a náklady na výzkum a vývoj vzrostly o 10%. Dále došlo ke zvýšení jednorázových nákladů, např. za vedení soudních sporů. Kromě vykázaných nákladů spojených s odpisem práv na přípravek Raptiva a nákladů na staţení přípravku z trhu v celkové výši 235 mil EUR, je třeba zohlednit i oportunitní náklady „ušlých příleţitostí“ v podobě ušlých zisků z prodeje přípravku, a ty jsou mnohonásobně vyšší.

5.3.2 Klíčové ukazatele společnosti Merck v roce 2009 Ačkoliv celkové trţby zůstaly oproti roku 2008 stabilní, došlo stejně tak jako v divizi Merck Serono, k výraznému poklesu hospodářského výsledku. Tento pokles byl způsoben jednak vyššími náklady hlavně v marketingu a ve výzkumu, dále pak jednorázovými náklady. Tabulka č. 4 uvádí ukazatele hospodářských výsledků společnosti. Klíčovými ukazately společnosti Merck je ukazatel rentability výnosu ROS (Return of sales) a FCR (underlying cash flow on revenues). FCR je poměrem cash flow k celkovým trţbám. Firma vyuţívá tyto ukazatele mimo jiné také ke stanovování krátkodobých a dlouhodobých cílů. V roce 2009 poklesl ukazatel ROS ze 14,9%, kterých firma dosáhla v roce 2008, na 8,4%. Tabulka č. 4 Klíčové ukazatele hospodářských výsledků společnosti Merck Ekonomický ukazatel

Rok 2008

Rok 2009

∆%

ROS (Return of sales) v %

14,9

8,4

-6,5

FCR v %

7,9

11

3,1

MBT (průměr ROS a FCR)

11,4

9,7

-1,7

Zdroj: Výroční zpráva společnosti Merck. Dostupné z:

Oproti tomu ukazatel FCR vzrostl ze 7,9% na 11%. Z těchto dvou základních ukazatelů ROS a FCR společnost dále vypočítává průměr a dostane hodnotu MBT – Merck Business Target. Hodnota MBT vykázala oproti roku 2008 mírný pokles z 11,4% na 9,7%.

Strana 25

6

Vývoj hlášení NÚ v České republice a ve světě

6.1

Vývoj hlášení nežádoucích účinků v České republice

V roce 1918 byl zaloţen Ústav pro zkoumání léčiv. Laboratoře tohoto ústavu se nacházely na Karlově univerzitě v Praze. Od roku 1931 byla léčiva kontrolována Státním zdravotním ústavem. Státní ústav pro kontrolu léčiv vzniká v roce 1952 a je oddělen ze struktury Státního zdravotního ústavu. V roce 1992 byly ke Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv přičleněny tak zvané „laboratoře kontroly léčiv“, zaměřené na kontrolu provozu lékáren a kontrolu zacházení s léčivými přípravky. Bývalé Československo bylo mezi prvními zeměmi, které se připojily k centru Světové zdravotnické organizace (WHO) pro monitorování neţádoucích účinků. V 80. letech dosahovaly počty hlášení neţádoucích účinků několika tisíc ročně. Vývoj hlášení uvádí graf č. 1. Graf č. 1 Vývoj hlášení NÚ v letech 1980 - 2008

Zdroj: SÚKL. URL:

Strana 26

V roce 1988 dosáhl počet hlášení neţádoucích účinků svého historického maxima 5036 hlášení. Po Sametové revoluci však náhle došlo k prudkému poklesu hlášení neţádoucích účinků. Lékaři jako by v chaotické době změn na svou povinnost zapomněli a s nástupem 90. let téměř přestali neţádoucí účinky hlásit. V devadesátých letech bylo nahlášeno minimum podezření na neţádoucí účinky. Největšího propadu v hlášení neţádoucích účinků bylo dosaţeno v roce 1995 s pouhými 297 hlášeními. Na druhé straně počet léčiv na trhu měl po revoluci rostoucí trend, který se kolem roku 1995 ustálil na počtu přibliţně 8 000 léčiv na trhu. Od roku 1995 má hlášení neţádoucích účinků pozvolna stoupající tendenci. V roce 1997 vstoupil v platnost nový zákon č. 97/1997 Sb. o léčivech, který zavedl povinné hlášení podezření na neţádoucí účinky. Počet hlášení lékařů po zavedení povinného hlášení v roce 1998 byl 426. V roce 1999 bylo přijato pouze 391 hlášení neţádoucích účinků, tedy o 35 hlášení méně neţ v roce 1998. Tímto faktem se potvrdila zahraniční zkušenost, ţe legislativní zakotvení povinnosti hlášení neţádoucích účinků samo o sobě není dostatečné pro zvýšení počtu hlášení. Stále přetrvávala výrazná „podhlásivost“ a výsledky počtu hlášení byly navíc zkresleny vysokým počtem hlášení NÚ po podání očkovacích vakcín, zejména BCG vakcíny. Tato hlášení tvořila kolem 50-60% celkového počtu hlášení NÚ. Důvodem pro takto vysoké počty hlášení je jednak skutečnost, ţe v této oblasti byla provedena výrazná osvěta zdravotnického personálu a vysvětlen význam hlášení neţádoucích účinků. Dalším faktem je, ţe se jedná převáţně o dětské pacienty a lékaři jsou zřejmě při hlášení neţádoucích účinků u dětí zodpovědnější. Státní ústav pro kontrolu léčiv ve snaze zvýšit ochotu lékařů hlásit neţádoucí účinky léčiv v roce 2000 začal spolupracovat s Institutem postgraduálního vzdělávání a lékařskými fakultami na projektu osvěty lékařů. Projekt proběhl pouze částečně úspěšně. Koncem roku 2001 evidoval SÚKL celkem 721 hlášení od zdravotnických pracovníků a oproti minulému roku došlo k nárůstu o 49,6%. V roce 2002 byl počet hlášení 703, coţ znamenalo mírný

Strana 27

pokles oproti roku 2001. Kvalita hlášení NÚ se začala zlepšovat, ale počet lékařů, kteří hlášení posílali, byl nízký. V roce 2003 probíhala příprava na včlenění do Evropské unie. Byla zahájena pravidelná spolupráce s Pharmacovigilance Working Party při EMEA. Počet hlášení podezření na neţádoucí účinek se v roce 2003 zvýšil na 1143 hlášení, z nichţ 137 bylo nahlášeno drţiteli rozhodnutí o registraci. V počtu hlášení ze strany farmaceutických firem dochází k výraznému vzestupu z 10 hlášení na 137. Tento vzestup lze zřejmě přičítat vyššímu tlaku na farmaceutické firmy plnit své farmakovigilanční povinnosti. Celkové zvýšení počtu hlášení NÚ je moţné přičítat osvětovým kampaním Státního ústavu pro kontrolu léčiv a také aktivitě „Černý trojúhelník“. Projekt osvěty pokračoval ve spolupráci s Institutem postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví. Projekt byl zaměřen na lékaře a zvýšení jejich informovanosti o hlášení neţádoucích účinků. Všechny nemocnice v ČR obdrţely od Státního ústavu pro kontrolu léčiv informace o zákonných povinnostech lékařů a formuláře. Mírný trend zvyšování počtu hlášení neţádoucích účinků pokračoval i v dalších letech. V roce 2004 bylo celkem přijato 1312 primárních hlášení a 179 follow-up hlášení. Opět výrazně vzrostl počet hlášení ze strany farmaceutických firem na celkový počet 405 hlášení, přičemţ všechna tato hlášení byla závaţná. Od lékařů a ostatních zdravotnických pracovníků bylo obdrţeno celkem 907 hlášení, z nichţ 230 hlášení bylo závaţných. Česká republika vstoupila v roce 2004 do procedury vzájemného uznávání neţádoucích účinků nahlášených v zahraničí. Počet těchto hlášení stále stoupá a činí kolem 30 000 hlášení ročně. V roce 2005 byla zahájena elektronická výměna hlášení neţádoucích účinků mezi Státním ústavem pro kontrolu léčiv a drţiteli rozhodnutí o registraci prostřednictvím formuláře EudraVigilance. Celkový počet nahlášených neţádoucích účinků byl 1437. Rok 2006 byl pro Státní ústav pro kontrolu léčiv rokem plným změn. V čele stanul nový ředitel Dr. Martin Beneš a nastartoval další změny v oblasti farmakovigilance a proceduře hlášení neţádoucích účinků. SÚKL zaznamenal celkem 1628 hlášení podezření na neţádoucí účinky, z toho 1354 primárních hlášení. Od zdravotnických pracovníků bylo přijato 931 hlášení a 423 hlášení zaslali drţitelé rozhodnutí o registraci. Opět velkou část hlášení tvořila

Strana 28

hlášení k neţádoucím účinkům po vakcinaci. Jednalo se asi o 60% z celkového počtu hlášení. Z důvodu přetrvávající „podhlásivosti“ připravilo oddělení farmakovigilance návrh na osvětu mezi zdravotnickými pracovníky. Projekt byl zahájen v roce 2007. V tomto roce bylo přijato 1740 primárních hlášení podezření na neţádoucí účinky a k nim bylo provedeno 475 followup hlášení. Od zdravotnických pracovníků bylo přijato 1064 hlášení a 676 hlášení zaslali drţitelé rozhodnutí o registraci. V roce 2008 Státní ústav obdrţel 1477 primárních hlášení. Od zdravotnických pracovníků bylo získáno 1029 hlášení a ze strany farmaceutických firem 448 hlášení. Počet přijatých hlášení o podezření na neţádoucí účinky v roce 2009 byl 1436 primárních hlášení, coţ stále zdaleka nedosahuje úrovně z 80. let a není moţné tak efektivně předcházet moţným rizikům pro zdraví pacientů. Přitom odhady na skutečný počet neţádoucích účinků jsou několikanásobně vyšší. Podle výzkumu provedeného ve Francii se kaţdý praktický lékař setká za rok přibliţně s 2,6 závaţnými neţádoucími účinky. Podle ÚZIS31 činil v roce 2008 počet praktických lékařů v České republice 5 250, coţ by znamenalo celkem 13 650 hlášení ročně. Realita je však 1477 hlášení za rok 2008. V roce 2009 nahlásilo neţádoucí účinky pouze 360 lékařů. Kde je tedy chyba? Lze říci, ţe chyba je pouze na straně lékařů nebo by se měli pacienti naučit více na své zdravotní problémy upozorňovat? Dr. Beneš, ředitel SÚKLu, v rozhovoru v roce 2010 uvedl [10]: „Česká republika o sobě stále tvrdí, ţe patří ke špičce světové medicíny. Ale u kaţdé špičky musí nezbytně fungovat systémy hlášení, jinak jsou pacienti pouhými konzumenty, kteří neznají svá práva a nevědí, jak se postavit čelem k problémům, jeţ mohou léky vyvolávat.“ Státní ústav pro kontrolu léčiv letos zahájil další informační kampaň zaměřenou na podporu bezpečnosti léčivých přípravků. Cílem této kampaně je upozornit širokou veřejnost na význam hlášení podezření na výskyt neţádoucích účinků léčiv jako hlavního zdroje pro

31

Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR

Strana 29

monitorování bezpečnosti léčiv. Kampaň by měla změnit nepříznivý vývoj v hlášení neţádoucích účinků v České republice.

6.1.1 Zapojení pacientů do procesu hlášení neţádoucích účinků Česká republika je jednou z mála zemí, která od roku 2010 umoţňuje občanům – pacientům nebo jejich blízkým osobám nahlásit neţádoucí účinky přímo pomocí webových stránek SÚKLu na adrese www.leky.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Jednou z evropských zemí, kde tento systém funguje, je Švédsko. Pacienti mohou v České republice nahlásit neţádoucí účinek prostřednictvím online formuláře nebo si mohou vytisknout formulář hlášení a poslat hlášení poštou nebo mailem či faxem. Hlášení neţádoucích účinků pacientů se opět zaměřuje na získání informací závaţných a nových, tedy na závaţné a neočekávané neţádoucí účinky. Pacienti jsou nejprve dotazováni, zda neţádoucí účinek splňuje kritéria závaţnosti (způsobil smrt, ohrozil ţivot, váţně poškodil zdraví, způsobil trvalé následky na zdraví, anomálii u potomků, následky neţádoucího účinku vedly k hospitalizaci nebo jejímu prodlouţení) nebo neočekávanosti (informace o neţádoucím účinku není uvedena v příbalové informaci). Pokud je kritérium závaţnosti nebo neočekávanosti splněno, pacient pokračuje vyplněním formuláře. Je třeba vyplnit do formuláře povinné údaje kterými je identifikace hlásící osoby32, identifikace ošetřujícího lékaře, název přípravku a popis neţádoucího účinku.

6.2

Vývoj nežádoucích účinků ve světě

Světová zdravotnická organizace (WHO) zahájila program monitorování neţádoucích účinků v roce 1968, kdy se programu účastnilo pouhých 10 zemí. Československo bylo tehdy jednou z prvních zemí, které se programu účastnily. V roce 1978 byla odpovědnost za program převedena ze sídla WHO Ţenevy do švédské Uppsaly, kde bylo zaloţeno Centrum pro monitorování neţádoucích účinků The Uppsala Monitoring Centre (UMC). Počet zemí,

32

Při zpracování osobních údajů SÚKL dbá na dodrţování zásad zabezpečení a důvěrnosti dat v souladu se zákonem č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů a o změně některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů.

Strana 30

které se programu účastní, neustále přibývá. V květnu 2010 bylo do programu monitorování neţádoucích účinků zapojeno 98 zemí a dalších 32 zemí spolupracuje. U těchto přidruţených zemí probíhá adaptace jejich národních systémů hlášení neţádoucích účinků do mezinárodního systému hlášení. Mezi hlavní úkoly UMC patří sbírat a analyzovat reporty o neţádoucích účincích od členských zemí, vydávat mezinárodní signály o bezpečnosti léčiv a podporovat aspirantské země v zakládání jejich vlastních národních systémů farmakovigilance a dále podporovat stávající členy a vyvíjet jejich systémy.

6.2.1

Porovnání České republiky se světem v počtu hlášení NÚ na počet obyvatel

Databáze Vigibase shromaţďuje hlášení neţádoucích účinků zemí účastnících se programu WHO. Pro svou práci jsem získala údaje z UMC o počtech hlášení neţádoucích účinků za jednotlivé roky ze všech zemí účastnících se programu za celou dobu jejich členství do konce července 2008. K 31. červenci roku 2008 bylo v databázi zaznamenáno přes 4 milióny neţádoucích účinků ze všech 84 zemí, které se v roce 2008 programu účastnily. Nejvyšší počet hlášení za celou dobu členství byl získán z USA. Na dalších místech v počtu hlášení je Velká Británie a Německo.33 Celkový počet hlášení z České republiky dosáhl 15 410 hlášení za období 1968 - 2008. Aby byly údaje z jednotlivých zemí srovnatelné, je třeba porovnat počty hlášení neţádoucích účinků za časové období, kdy jiţ většina zemí byla do programu začleněna. Pro porovnání údajů jsem vybrala období od roku 1990 do roku 2008. Počet hlášení z České republiky za toto období dosáhl 13 089 hlášení. Tabulka č. 5 uvádí 20 zemí v sestupném pořadí s nejvyššími počty hlášení neţádoucích účinků za období 1990 do roku 2008. Dále jsem pro lepší srovnatelnost údajů z jednotlivých zemí vzala v úvahu počet obyvatel dané země. Tabulka č. 5 uvádí počet obyvatel jednotlivých zemí a v posledním sloupci je uvedena hodnota počtu hlášení dané země na tisíc obyvatel. Údaje z tabulky č. 5 jsem zanesla do grafu.

33

Přehled počtu hlášení NÚ ze všech zemí účastnících se programu UMC je uveden v příloze č. 7

Strana 31

Tabulka č. 5 Počty hlášení NÚ 1990-2008 na tisíc obyvatel

Země USA Velká Británie Něměcko Francie Kanada Austrálie Španělsko Thajsko Holandsko Švédsko Nový Zéland Itálie Švýcarsko Dánsko Japonsko Irsko Norsko Česká Republika Finsko Kuba

Rok vstupu do programu UMC 1968 1968 1968 1986 1968 1968 1984 1984 1968 1968 1968 1975 1991 1968 1972 1968 1971 1968 1974 1994

Počet hlášení NÚ od roku 1990 1 753 015 291 020 216 669 213 822 140 041 137 995 85 589 85 359 65 463 50 140 42 292 30 745 28 540 24 023 21 071 16 542 16 355 13 089 11 951 11 555

Počet obyvatel 266 476 000 60 776 238

82 400 996 63 713 926 33 390 141 20 434 176 40 448 191 65 068 149 16 570 613 9 031 088 4 115 771 58 147 733 7 554 661 5 468 120 127 433 494 4 109 086 4 627 926 10 228 744 5 238 460 11 394 043

Počet hlášení 1990-2008 na tis. obyvatel 6,58 4,79 2,63 3,36 4,19 6,75 2,12 1,31 3,95 5,55 10,28 0,53 3,78 4,39 0,17 4,03 3,53 1,28 2,28 1,01

Graf č. 2 Počty hlášení NÚ 1990-2008 na tisíc obyvatel

Z tabulky č. 5 a grafu č. 2 je patrné, ţe po zohlednění počtu obyvatel je země s nejvyšším počtem hlášení na počet obyvatel Nový Zéland. Z evropských zemí je na tom nejlépe Švédsko a Dánsko. Česká republika má pouze 1,51 hlášení na tisíc obyvatel. Strana 32

6.2.2 Porovnání trendu hlášení NÚ v České republice a ve světě Údaje poskytnuté UMC pro Českou republiku vykazují rozdíly oproti údajům SÚKLu. Rozdíly jsou v datech z několika důvodů. Hlášení do databáze UMC je v podstatě dobrovolné. Legislativní poţadavek zde není zakotven. Legislativní povinnost hlásit závaţné neţádoucí účinky má Česká republika do Evropské lékové agentury (EMA) v patnáctidenní lhůtě.34 Podle informací získaných z oddělení farmakovigilance ze Státního ústavu pro kontrolu léčiv byla hlášení z České republiky do roku 2004 předávána UMC pravidelně. V květnu 2004 však SÚKL přešel na elektronický formát hlášení (ICH E2B), který je povinný pro hlášení do Evropské lékové agentury. Tento formát

UMC nebylo schopné přijímat.

UMC

implementovalo nový systém, který podporuje formát hlášení E2B v roce 2007. Tento nový systém měl usnadnit proceduru zpracování hlášení neţádoucích účinků a minimalizovat manuální práci při zadávání dat do systému. Následkem implementace nového systému však UMC od dubna 2007 do října 2007 nezadávalo ţádná hlášení o NÚ do systému a došlo tak k velkému zpoţdění v zadávání hlášení, které zasáhlo i rok 2008. Podle SÚKLu bude hlášení do UMC posílat EMA a tím vzniká podle mého názoru šance na zjednodušení celého systému a větší transparentnost dat z UMC v budoucnosti. Graf č. 3 znázorňuje vývoj hlášení NÚ z České republiky v letech 1993 – 2008. Na grafu jsou patrné velké výkyvy v počtech hlášení, které jsou způsobeny dle mého názoru pozdním zadáváním hlášení do systému v důsledku zmíněných problémů se zadáváním dat do systému. Nejvyšší počty hlášení se blíţí k tisíci hlášení za rok, pokud vyloučíme nevěrohodné údaje za rok 1993 a 2008. Na grafu lze určit jen velmi mírný rostoucí trend.

34

Blíţe je o povinnostech SÚKLu pojednáno v kapitole 2.3

Strana 33

Graf č. 3 Vývoj hlášení NÚ v databázi Vigibase v letech 1993 - 2008 Česká republika

Graf č. 4 znázorňuje vývoj hlášení NÚ z Německa v letech 1993 – 2008. Nejvyšší počty hlášení se zde blíţí k 17 tisícům hlášení ročně, kdyţ vyloučíme sporné body v roce 2007 a 2008. Na grafu je patrný mírný rostoucí trend. Je však zřetelnější neţ na grafu České republiky. Graf č. 5 ukazuje vývoj hlášení NÚ z Polska za stejné období. Na grafu vidíme podobný vývoj jako na předchozích grafech a můţeme určit opět rostoucí trend. Počet hlášení je v Polsku velmi nízký. Nejvyšší počty hlášení se pohybují pouze okolo 200 hlášení. Z grafu č. 6, který mapuje vývoj hlášení z Maďarska, můţeme opět určit mírně rostoucí trend. Maďaři se do programu připojili aţ v roce 1989. Z grafu je opět patrný velmi nízký počet hlášení neţádoucích účinků jako v případě Polska. Graf č. 4 Vývoj hlášení NÚ v databázi Vigibase v letech 1993 – 2008 Německo

Strana 34

Graf č. 5 Vývoj hlášení NÚ v databázi Vigibase v letech 1993 – 2008 Polsko

Graf č. 6 Vývoj hlášení NÚ v databázi Vigibase v letech 1993 – 2008 Maďarsko

Graf č. 7 Vývoj hlášení NÚ v databázi Vigibase v letech 1993 – 2008 USA

Graf č. 7 znázorňuje vývoj hlášení NÚ z USA v letech 1993 - 2008. Graf má podobný vývoj jako předchozí grafy, a to mírný rostoucí trend. USA přispívá do databáze Vigibase

Strana 35

nejvyššími počty hlášení. Z celkového počtu zaznamenaných hlášení v databázi, tvoří hlášení z USA zhruba polovinu. K červenci 2008 to byly necelé dva miliony hlášení. Programu UMC se účastní i evropské země, které nejsou členy Evropské unie. Zmínila bych Rusko a Ukrajinu. Rusko se připojilo k programu v roce 1998 a Ukrajina v roce 2002. Počty hlášení z těchto zemí jsou však zatím zanedbatelné. V programu hlášení NÚ jsou zapojeny další země ze všech světadílů. Jsou zde státy Jiţní Ameriky, Asie (například Japonsko a Vietnam) a v posledních letech se do programu připojují i africké země (Uganda, Zimbabwe, Tanzanie a další). 35

35

Podrobněji viz příloha č. 7

Strana 36

Závěr Uvedení nového léčiva na trh s sebou bohuţel přináší i v dnešní době jistou mírou rizika, ţe se dané léčivo ukáţe časem nevyhovujícím a bude způsobovat u určitého počtu lidí neţádoucí účinky, které nakonec převýší přínosy z léčby. Význam hlášení neţádoucích účinků léčiv je ilustrován na příkladu společnosti Merck a staţení přípravku Raptiva z trhu. Přípravek byl podáván 46 000 pacientům a „jen“ u 4 pacientů se objevilo závaţné onemocnění progresivní multifokální encelopatií (PML), coţ je méně neţ jeden případ na 10 000 pacientů. Následky pro 4 pacienty s tímto onemocněním byly fatální. Společnost Merck se proto rozhodla pro zrušení registrace přípravku Raptiva a bylo tak zabráněno dalším moţným rizikům pro pacienty. Následky pro farmaceutickou společnost znamenaly sníţení zisku společnosti a náklady na odepsání práv a staţení léčiva z trhu ve výši asi čtvrt miliardy EUR. Oportunitní náklady v podobě ušlých zisků z prodeje přípravku jsou mnohonásobně vyšší. Ve své práci jsem zmapovala vývoj počtu hlášení neţádoucích účinků léčiv v České republice podle údajů SÚKLu a zjistila jsem, ţe po prudkém propadu po revoluci v roce 1989, je od roku 1995 moţné vidět v počtu hlášení neţádoucích účinků mírný rostoucí trend. Trend je však skutečně mírný a stále hlášení neţádoucích účinků ze strany zdravotnických pracovníků není zdaleka dostatečné a mělo by být podle analýz několikanásobně vyšší. Výjimku v nedostatečném hlášení neţádoucích účinků tvoří hlášení nezávaţných neţádoucích účinků od lékařů, většinou pediatrů, po podání vakcín, zejména vakcíny BCG. Tato hlášení tvoří aţ 50% z celkového počtu hlášení neţádoucích účinků. Samotné určení povinností hlášení neţádoucích účinků v zákoně v roce 1997 nebylo dostatečné a ani osvětové kampaně SÚKLu neměly výraznější odezvu. Šance na zvýšení počtu hlášení neţádoucích účinků podle mého názoru přišla nyní v roce 2010, kdy SÚKL umoţnil hlášení neţádoucích účinků léčiv samotným pacientům na webových stránkách SÚKLu. Připojili jsme se tak k několika málo zemím, kde je toto pacientům umoţněno, jako například ve Švédsku. Světová farmakovigilance ušla od roku 1960, kdy začala FDA sbírat první hlášení o neţádoucích účincích, dlouhou cestu. Počet členských zemí v programu WHO pro

Strana 37

monitorování neţádoucích účinků se zvýšil mnohonásobně. Z původních deseti zakládajících zemí v roce 1968 na devadesát osm a dalších třicet dva spolupracujících zemí v roce 2010. Hlášení neţádoucích účinků jiţ není záleţitostí jen vyspělých států světa. V programu je zapojena řada zemí ze všech kontinentů světa včetně chudých afrických zemí. Byť jejich počty hlášení nedosahují úrovně vyspělých zemí, jsou pro svět přínosem. Ve své práci jsem provedla analýzu dat, která jsem obdrţela z Centra pro Monitorování neţádoucích účinků při WHO ze švédské Uppsaly (UMC). Zjistila jsem, ţe data poskytnutá UMC o počtech hlášení neţádoucích účinků z České republiky vykazují rozdíly oproti údajům získaným ze Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Rozdíly jsou zdůvodněny ze strany SÚKLu i UMC implementací nového elektronického formátu hlášení. V současné době nemá Česká republika zákonnou povinnost hlásit neţádoucí účinky UMC a v budoucnosti by měla hlášení do UMC podávat Evropská léková agentura (EMA) za všechny členské státy EU. Tím vzniká šance, ţe data v UMC budou přesnější a transparentnější. I přes tyto rozdíly, lze ze získaných údajů určit mírný rostoucí trend v hlášení neţádoucích účinků u všech porovnávaných zemí, tedy v Německu, Maďarsku, Polsku a USA. Postkomunistické země Polsko a Maďarsko se vyznačují, stejně jako Česká republika, nízkými počty hlášení neţádoucích účinků. Ve srovnání s těmito zeměmi je na tom Česká republika lépe. V evropském měřítku jsou na tom nejlépe severské státy, zvláště Dánsko a Švédsko. Celosvětově je zemí s nejvyššími počty hlášení na počet obyvatel Nový Zéland.

Strana 38

Literatura Knihy a zákony 1. METYŠ, Karel – BALOG, Peter: MARKETING VE FARMACII. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, a.s., 2006, strany 57-62. ISBN 80-247-0830-2. 2. VLČEK, Jiří: VYBRANÁ FARMACEUTICKÁ ODVĚTVÍ: (PRŮMYSL, VELKODISTRIBUCE, VÝZKUM A KONTROLA).

Praha: Professional Publishing, 2004. ISBN 80-86419-69-X.

3. ZÁKON O LÉČIVECH A O ZMĚNÁCH NĚKTERÝCH SOUVISEJÍCÍCH ZÁKONŮ (ZÁKON O LÉČIVECH)

č. 378/2007 Sb., 6. prosince 2007.

On-line knihy a časopisy 4. ARENBERGER, Petr.: PSORIÁZA A BIOLOGIKA. Zdravotnické noviny [online], Mladá fronta, Lékařské listy, číslo 20/2009. URL: . ISSN 1214-7664. 5. HUDEC, Roman at al: NEŢIADUCI ÚČINOK LIEKU A JEHO HODNOTENIE. Klinická farmakologie a farmacie [online], číslo 4/2006. URL: 6. MLADÁ, Jana.: NEŢÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ A FARMAKOVIGILANCE. ZDRAVOTNICKÉ NOVINY [online]. Mladá fronta, Lékařské listy, ročník 2007, číslo 21/2007. URL: . ISSN 1214-7664. 7. MLADÁ, Jana.: NEŢÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV. INFORMAČNÍ ZPRAVODAJ SÚKL [online]. URL: . Ročník 3, číslo 1/2010. 8. VRŠKOVÁ, D. – PISTOVČÁKOVÁ, J. - LANDA, L.: FARMAKOVIGILANCE A PROPAGACE LÉČIV [online]. Brno: Portál Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, 14. 4. 2008, strany 4-7, 9-1, 16, 23, 24 URL: < http://portal.med.muni.cz/clanek-461farmakovigilance-apropagace-leciv.html>. ISSN 1801-6103.

Internetové zdroje 9. EMEA: EVROPSKÁ VEŘEJNÁ ZPRÁVA O HODNOCENÍ (EPAR) RAPTIVA. EMEA/H/C/542 [online]. Poslední aktualizace dokumentu 10-2007. URL:

.

Strana 1

10. MAXDORF, s.r.o.: VELKÝ LÉKAŘSKÝ SLOVNÍK [online]. URL: .

11. MEDICAL TRIBUNE. RŮŢIČKA, Michal. ČEŠI POLYKAJÍ PRÁŠKY A MLČÍ. Rozhovor s Dr. Martinem Benešem, ředitelem SÚKLu, 6.4.2010. URL: 12. MERCK KGaA:

MERCK ANNUAL REPORT

2008 [online]. URL:
report.eu/2008/ar/servicepages/welcome.html> 13. MERCK KGaA: MERCK ČESKÁ REPUBLIKA [online]. URL: . Poslední aktualizace 6.5.2010.

14. MERCK KGaA: MERCK ČR. AKTUALITY. ZVEŘEJNĚNY VÝSLEDKY HOSPODAŘENÍ SKUPINY MERCK ZA ROK 2009. MERCK ANNUAL REPORT 2009 [dokument

online]. URL:

. Datum uveřejnění 23. 2. 2010.

15. MERCK KGaA: TISKOVÁ ZPRÁVA ZE DNE 19. ÚNORA 2009: EVROPSKÁ LÉKOVÁ AGENTURA DOPORUČUJE POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ PRO PŘÍPRAVEK RAPTIVA [dokument

online]. URL:



16. SPIRIG EASTERN, a.s..: INFORMAČNÍ PORTÁL O PSORIÁZE [online]. URL: . 17. STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV: FARMAKOVIGILANCE [online]. URL: .

18. STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV: POZASTAVENÍ REGISTRACE LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU RAPTIVA (EFALIZUMAB) [online],

20.2.2009. URL:

. 19. STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV: SÚKL ZAHAJUJE KAMPAŇ O BEZPEČNOSTI LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ. PREZENTACE Z TISKOVÉ KONFERENCE [online],

16.2.2010. URL:



20. STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV: VÝROČNÍ ZPRÁVY O ČINNOSTI SÚKL ZA OBDOBÍ 1998 - 2008 [online].

URL:

21. THE UPPSALA MONITORING CENTRE:

WHO PROGRAMME

[online]. URL:



Jiné zdroje 22. DEAR DOCTOR LETTER POSKYTNUTÝ FIRMOU MERCK: PŘÍMÉ SDĚLENÍ ZDRAVOTNICKÝM PRACOVNÍKŮM

O

SOUVISLOSTI

MULTIFOKÁLNÍ ENCEFALOPATIÍ.

MEZI

EFALIZUMABEM

Listopad 2008.

Strana 2

(RAPTIVA) A PROGRESIVNÍ

23. DEAR DOCTOR LETTER

POSKYTNUTÝ

FIRMOU

MERCK: PŘÍMÉ

SDĚLENÍ

ZDRAVOTNICKÝM PRACOVNÍKŮM O DOPORUČENÉM POZASTAVENÍ REGISTRACE LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU RAPTIVA.

24. TABULKA

Únor 2009.

POČTU HLÁŠENÍ NEŢÁDOUCÍCH ÚČINKŮ POSKYTNUTÁ

UMC, HELENA

WILLMAR: ADR CASES PER COUNTRY AND YEAR_20080731. Srpen 2008. 25. INFORMACE

POSKYTNUTÉ MAILEM PANÍ DOKTORKOU

JANOU MLADOU,

VEDOUCÍ

ODDĚLENÍ FARMAKOVIGILANCE STÁTNÍHO ÚSTAVU KONTROLY LÉČIV. 21. 2. 2008

Strana 3

Seznam příloh Příloha č. 1: Algoritmus hlášení neţádoucích účinků ........................................................ 1 Příloha č. 2: Formulář „Hlášení podezření na neţádoucí účinek léčiva“ ........................... 2 Příloha č. 3: Tabulka NARANJO k určení příčinné souvislosti NÚ ................................... 5 Příloha č. 4: Seznam léčiv staţených z trhu z bezpečnostních důvodů............................... 3 Příloha č. 5: Dear Doctor Letter spol. Merck z listopadu 2008........................................... 6 Příloha č. 6: Dear Doctor Letter spol. Merck z února 2009 ................................................ 8 Příloha č. 7: Uppsala Monitoring Centre - přehled světových NÚ ................................... 10

Strana 1

Příloha č. 1: Algoritmus hlášení neţádoucích účinků

Strana 1

Příloha č. 2: Formulář „Hlášení podezření na neţádoucí účinek léčiva“

Strana 2

Příloha č. 3: Tabulka NARANJO k určení příčinné souvislosti NÚ

Strana 3

Příloha č. 4: Seznam léčiv staţených z trhu z bezpečnostních důvodů

Strana 4

Příloha č. 4: Seznam léčiv staţených z trhu z bezpečnostních důvodů

Strana 5

Příloha č. 5: Dear Doctor Letter spol. Merck z listopadu 2008

Strana 6

Příloha č. 5: Dear Doctor Letter spol. Merck z listopadu 2008

Strana 7

Příloha č. 6: Dear Doctor Letter spol. Merck z února 2009

Strana 8

Příloha č. 6: Dear Doctor Letter spol. Merck z února 2009

Strana 9

Příloha č. 7: Uppsala Monitoring Centre - přehled světových NÚ (1. strana) Country

1967

1968

1969

1970

1971

1972

1973

1974

1975

1976

1977

1978

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

229

500

339

318

171

939

1 294

2 043

1 601

1 461

1 122

2 041

3 482

2 828

2 329

2 140

3 420

4 892

4 714

3 793

5 487

6 806

2 476

Argentina Armenia Australia Austria

3

Belarus Belgium

138

80

208

236

384

338

397

350

514

423

589

429

473

274

167

303

296

20

1 610

4 650

4 728

1 341

2 520

1 806

1 559

1 622

Brazil Brunei Darussalam Bulgaria Canada

24

106

24

81

29

66

44

35

89

99

98

2 433

3 101

2 752

2 021

4 255

2 908

3 719

3 899

3 388

3 406

3 030

5 307

578

411

653

34

388

1 273

640

1 360

2 222

2 444

923

2 601

2 512

1 525

1 509

923

1 647

185

355

620

411

630

616

594

498

422

560

787

550

317

535

687

522

160

213

4 369

6 091

4 847

2 310

3 137

1 345

73

5 968 11 498

403

1 638

286

2 903

2 517

4 372

2 831

40

38

45

247

124

150

227

581

466

Chile China Colombia Costa Rica Croatia Cuba Cyprus Czech Republic Denmark

1

Egypt Estonia Fiji Finland France Germany

145

425

292

663

987

770

1 037

3 147

2 363

121

3

1

231

352

3 148

5 785

2 897

1 445

Ghana Greece

28

Guatemala Hungary

74

Iceland

20 2

India Indonesia

118

479

472

57

77

156

113

241

211

205

239

72

85

58

Iran, Islamic Republic of Ireland

82

109

133

165

283

Israel

239

386

346

539

438

550

312

477

834

459

505

789

817

1 085

1 260

20

986

566

464

409

480

621

693

933

745

470

839

561

287

148

281

22

41

472

387

343

28

207

89

109

126

68

54

87

178

274

738

496

526

1 094

1 903

464

22

99

61

75

153

53

1 115

1 088

710

123

319

1 288

628

1 366

20

97

Italy Japan

23

82

108

Jordan Korea, Republic of Kyrgyzstan Latvia Lithuania

Strana 1

Příloha č. 7: Uppsala Monitoring Centre - přehled světových NÚ (2. strana) Country Macedonia, the Former Yugoslav Republic of

1967

1968

1969

1970

1971

1972

1973

1974

1975

1976

1977

1978

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

Malaysia

1990

101

Malta Mexico Moldavia, Republic of Morocco Mozambique Nepal Netherlands

185

840

520

922

342

843

387

494

373

360

501

448

980

628

1 112

998

1 030

921

918

907

583

359

1 213

New Zealand

123

272

260

411

730

691

587

428

568

344

1 228

421

856

882

108

2

2 388

96

1 293

5

1 102

1 761

985

193

417

312

566

494

480

105

688

405

964

516

18

950

532

584

1 025

379

302

911

185

17

98

112

73

48

52

102

133

41

39

80

56

61

27

45

421

222

325

342

267

296

Nigeria Norway Oman Peru Philippines Poland

56

Portugal Romania

639

603

456

444

351

303

396

243

182

719

426

1 722

1 708

2 377

2 107

1 696

3 794

2 235

2 814

6 376

2 521

2 582

2 770

248

109

343

7

623

435

740

46

150

48

82

Russian Federation Serbia Singapore Slovakia South Africa Spain Sri Lanka Suriname Sweden

256

390

485

1 281

1 262

1 317

565

1 714

1 546

606

950

1 840

2 937

896

3 659

2 476

Switzerland Tanzania, United Republic of Thailand Tunisia Turkey Uganda Ukraine United Kingdom

2

United States

508

3 658

1 636

3 430

3 378

1 434

7

205

848

2 134

1 836

665

1 101

1 156

130

6 451

4 240

15 299

8 782

5 635

11 198

15 701

12 571

8 748

15 883

12 971

20 213

19 999

15 994

864

867

833

666

46

346

1 331

5 453

30 530

11 923

22 584

18 077

1 688

56 985

64 030

44 355

166

298

393

457

259

490

329

395

1 144

522

672

589

808

77

1 329

767

14 913

15 760

17 420

17 040

30 200

25 171

23 820

37 616

68 137

48 226

50 637

61 123

44 668

109 212

116 590

94 055

Uruguay Uzbekistan Venezuela Vietnam Yugoslavia Zimbabwe Sum

2

2 176

8 718

6 130

12 596

11 497

13 278

10 596

Strana 11

Příloha č. 7: Uppsala Monitoring Centre - přehled světových NÚ (3. strana) Country

1991

1992

1993

Argentina

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

15

103

206

125

45

27

2000

126

19

22

3

96

115

9

21

6

8

55

5 614

4 592

37 26 574

7 696

3 531

189 944

274

291

38

6 983

Armenia Australia

7 140

4 020

Austria

6 150

7 309

7 314

7 774

8 235

5 555

12 029

8 764

39 13 222

1 591

513

282

308

383

522

670

70

2 038

Belarus Belgium

254

380

471

373

506

437

417

696

1 845

Brazil

2 285

1 669

1 289

487

455

343

Canada

13 410

1 342

330

449

437

131

112

103

2 376

1 559

9 922

6 097

2 646

6 402

44

88 9

Chile China

34

116

65

1 528

62 12 395

1 749

9 002

74

171

161

436

59

120

38

195

441

35

54

Croatia

99

100

47

503

562

45

Cuba

3

39

72

539

796

13

1 165

2

20

Cyprus

922

830

495

654

563

237

480

392

485

2 125

141

40

29

1 188

790

790

261

85

97

6 275

2 208

2 346

469

327

84

593

478

211

388

835

753

Denmark

1 620

1 467

366

2 470

1 351

1 327

867

1 267

1 449

1 127

1 533

1 472

882

19

1

78

6

Egypt

France Germany

429

3 694

8 151 20 490

4 438 12 089

7 909 11 408

4 689

1 185

7 479

792 12 207 8 612

620 17 915 6 753

2

Greece

17

17

37

Indonesia

Israel

Japan

1

4

597

654

1 078

353

4 324 13 865

8 874

3 847 8 428

812 16 843

74 14 653

11 071

5 461

976 55 513 15 845

8

8

23

45

8

126

306

175

13

5

144

74

33

68

36

89

2

293

162

86

50

3

2

112

36

20

168

17

39

1

69

32

1

1 279

454

343

684

462

193

104

161

48

16

7

4 344

3 085

4 552

2 875

1 042

2 245

524

1 670

1 131

81

72

63

241 1 537 18

161

1 398 124

13

7

153

32

25

26

18

160 571 3 480

185

141

146

799

287

1 571

606

4 030

3 337

2 075

1 486

838

1 287

447

27 356

7

245

235

178

174

796 3 103

44

1996

247 346

1 087

324

95

140

51

147

1 887

3 580

1 505

2 259

2 546

3 372

55

5

10

9

19

1997

1998

1999

2000

2001

34

21

10 335 1 714

3 639

3 859

2002

Strana 12

36 722 28 404

2

72

3

242

12

3

14

15

2

46

30

43

55

61

4

213

Lithuania 1995

23

229 342

92

20

1994

33 719 30 186

745

Latvia

1993

1 174

20 240

588

Kyrgyzstan

1992

176

203

1 465

56

5

864

17 20

51 149

151

15

88

15 410

22

69

192

1991

272

5 751

Jordan

Country

1 534 25 649

12

228

7 352

20

50

41

32

11

177

111

Korea, Republic of

35

90

55

Italy

4

121

Iran, Islamic Republic of Ireland

9

43

73

487

2 750 1 034

91

India

3 002

11 555

1 070

43

Iceland

4 933 2 850

3 099

835

Guatemala Hungary

206 198

92

584 16 039 14 500

Ghana

4 955

72 188

11

5 129

2 404

524

15

Fiji

80

18

448

714

441

6 313

465

178

27

34

965

2 384

492

10

336

358

489

68

6

416

4

2 459

2 731

621

6 57 17 272

Czech Republic

Finland

188

28 59 27 718

54

Estonia

406

99 17 852

Colombia Costa Rica

4

15 718

Brunei Darussalam Bulgaria

932 145

23 263

Total

2003

2004

21

35

23

30

109

2005

2006

2007

2008

Total

Příloha č. 7: Uppsala Monitoring Centre - přehled světových NÚ (4. strana) Country Macedonia, the Former Yugoslav Republic of Malaysia

1991

54

1992

138

1993

227

1994

222

1995

124

1996

501

1997

469

1998

1999

589

444

2000

331

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

177

57

72

39

29

73

61

508

1 089

448

722

260

1 307

1 310

761

9 097

9

9

9

243

1 202

453

121

303

15

5

23

54

14

244

141

405

204

416

722

78

168

24

10

55

89

5 131

18 252

815

6 114

80 114

7 899

6 714

723

34

45

30

2 160

594

3 507

Malta Mexico

142

Moldavia, Republic of Morocco

57

23

14

30

16

60

9

21

122

Mozambique

27

Nepal Netherlands New Zealand

150

1 019

1 084

1 296

1 817

262

1 429

861

1 219

1 607

1 497

2 951

3 220

582

252

37

223

87

3 370

2 517

2 196

3 222

1 882

27 129

Nigeria Norway

1 141

888

610

859

912

Oman

1 287

195

35

1 126

1 122

44

14

23

30

1

Peru Philippines Poland

Romania

45

42

5

214

190

50

120

95

181

412

145

589

483

74

189

156

254

229

30

281

399

4

42

27

193

140

185

54

166

47

59

127

104

220

90

273

239

81

440

579

49

27

7

58

11

1

4

14

53

81

1

21

8

233

30

311

1 083

967

1 180

7 558

425

19

42

16

4

12

1 767

4

336

403

415

85

278

387

803

583

699

681

430

367

437

510

373

69

385

10

167

184

134

132

94

412

302

192

682

344

518

561

368

1 222

1 985

2 133

8 147

4 573

6 907

2 006

4 473

7 793

8 929

9 559

3 844

12 569

3 194

1 346

2 265

25

4

13

13

31

48

Sri Lanka

661

713

5 882 87

973

5 898

Suriname

24

158 74

2 124

2 614

2 630

4 071

2 644

3 634

2 675

2 448

2 952

1 866

3 379

2 424

3 291

2 748

2 458

5 092

320

29

255

551

516

905

616

803

923

1 841

1 455

1 904

1 945

2 168

1 347

2 150

5 612

2 132

3 388

18

21

20

32

4

20

33

22

24

13

56

9

3

24

2 767

2 993

3 758

6 014

7

8 099

14 636

6 536

19 443

6 846

9 602

100

5

204

116

204

29

1 012

90

228

235

45

22

91

66

58

4

188

82

226

345

260

22

24

Tunisia

1 762

1 551

20

100

13

49

80

90

94

United Kingdom

11 038

278

2 930

51 344

20 067

15 505

14 282

14 599

16 617

14 388

35 412

9 112

23 957

16 229

16 933

12 335

United States

41 002

65 908

46 238

86 311

63 634

47 920

52 356

14 511

37 521

318 935

197 435

73 666

65 520

77 650

206 766

128 434

50

52

75

25

46

225

Uruguay

33

Uzbekistan

22

Venezuela

8

67

3

19

23

53

19

92

28

126

2

14

864

135

200

33 122 361

39 319 450

148 994

13 171 308

Vietnam

81

377

203

26

299

1 541 20 352 462 894

14 641

170 212

1

2

1 977 183 506

24

25 920 1 215

820 95 718

28 540

2 223 64

20

Ukraine

98 92 642

87 124

Uganda

Zimbabwe Sum

5 747 94 648

24

Tanzania, United Republic of

2 677 2 212

537

Yugoslavia

855 1 810

125

391

Turkey

26 196

8

371

Thailand

123

912

95

Slovakia

Switzerland

56 848 14

8

Singapore

Sweden

32

34

8

4 170

111 2 730

1

Serbia

Spain

27 2 464

51

Russian Federation

South Africa

Total

23

2

Portugal

822

2008

9 515 120 591

95 337

208 278

133 744

122 908

122 836

26 96 172

Strana 13

379 503

204 698

18 336 139

32 306 645

34 318

250 893

161 4 109 474