ICON7: studie fáze III Gynaecologic Cancer InterGroup (GCIG) s přidáním bevacizumabu ke standardní chemoterapii u žen s nově diagnostikovaným epitelovým nádorem vaječníků, primárním nádorem pobřišnice nebo vejcovodů. Tim Perren, Ann Marie Swart, Jacobus Pfisterer, Jonathan Ledermann, Alain Lortholary, Gunnar Kristensen, Mark Carey, Philip Beale, Andreas Cervantes, Amit Oza on behalf of GCIG ICON7 collaborators (MRC/NCRI, AGO-OVAR, GINECO, NSGO, ANZGOG, GEICO, NCIC-CTG)
Perren et al., ESMO 2010
2
Východiska •
Léčba karcinomu vaječníků je stále výzvou • Čtvrtá nejčastější příčina úmrtí na nádorová onemocní u žen, v celém světě je ročně 200 000 nových onemocnění a 125 000 úmrtí
•
Před počáteční dobrou odpověď na operaci a chemoterapeutický režim s platinou >50 % žen na toto onemocnění zemře
•
Angiogeneze má při progresi karcinomu vaječníků významnou úlohu1 • Farmakologická inhibice VEGF (např. bevacizumabem) může vést ke zlepšení výsledků • U rekurentního karcinomu vaječníků je účinná monoterapie bevacizumabem2,3 • Bevacizumab je účinný u metastatického karcinomu kolorekta, plic, prsu, ledviny a u nádorů mozku4
Perren et al., ESMO 2010
1. Burger et al. J Clin Oncol 2007;25:2902–8 2. Burger et al. J Clin Oncol 2007;25:5165–71 3. Cannistra et al. J Clin Oncol 2007;25:5180–6 4. Eskens & Sleijfer. Eur J Cancer 2008;44:2350–6
3
Populace nemocných • Histologicky potvrzený epitelový karcinom vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo vejcovodů • Předchozí chirurgický výkon s cílem maximální chirurgické cytoredukce bez další plánované chirurgické cytoredukce před progresí • FIGO stádium • I–IIA při vysokém riziku: Stupeň 3 nebo světlebuněčná histologie (10 %) • IIB–IV: Všechny stupně a histologické podtypy • Nemocné s inoperabilním stádiem III/IV mohly být zařazeny po provedení biopsie, pokud nebyl plánován další chirurgický výkon
• ECOG performance status 0–2 Perren et al., ESMO 2010
4
Schéma Akademická studie s podporou průmyslu hodnotící užití bevacizumabu k podpoře registrace Karboplatina AUC 6 Paklitaxel 175 mg/m2
1:1
R Karboplatina AUC 6
n=1528*
Paklitaxel 175 mg/m2 Bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny *Prosinec 2006 až únor 2009
Stratifikační faktory: • Stádium & a rozsah debulkingu: • stádium I–III ≤1 cm vs stádium I–III >1 cm vs • stádium IV, inoperabilní III
• Doba plánovaného zahájení léčby ≤4 vs >4 týdny po operaci • GCIG skupina
18 cyklů
První rok
2. – 3. rok
4. – 5. rok
CT
Před léčbou, po cyklu 3 & 6; po 9 & 12 měsících
Každých 6 měsíců
Dle indikace
CA-125/ klinické hodnocení
Při každém cyklu chemoterapie; každých 6 týdnů při udržovací léčbě
Každé 3 měsíce
Každých 6 měsíců
Perren et al., ESMO 2010
5
Cíle studie • Primární cíl: Přežití bez progrese (PFS) • Progrese definována dle směrnic pro RECIST jako radiologická, klinická nebo symptomatická progrese • Samotný vzestup CA-125 nebyl hodnocen jako progrese • 1520 randomizováno během 2 let (684 příhod) → významnosti, 90% síla detekovat:
5% hladina
• Poměr rizik (HR) pro přežití bez progrese 0,78 • Prodloužení mediánu přežití bez progrese z 18 na 23 měsíců
• Sekundární cíle: Celkové přežití (hodnocení 2012), četnost odpovědí, toxicita • Substudie: Kvalita života, farmakoekonomika, translační výzkum Perren et al., ESMO 2010
6
Vstupní charakteristiky (1) Kontrola (n=764)
Výzkum (n=764)
57 (18–81)
57 (24–82)
ECOG PS, n (%) 0 1 2
358 (47) 354 (47) 43 (6)
334 (45) 366 (49) 45 (6)
Primární lokalizace, n (%) Vaječník (epitelový) Vejcovod Pobřišnice Mnohočetná lokalizace
667 (87) 29 (4) 56 (7) 12 (2)
673 (88) 27 (4) 50 (6) 14 (2)
Histologie Serózní Světlebuněčný Endometrioidní Mucinózní Smíšený, jiný
529 (69) 60 (8) 57 (7) 15 (2) 103 (13)
525 (69) 67 (9) 60 (8) 19 (2) 93 (12)
Stupeň, n (%) 1 2 3 Neznámý
56 (7) 142 (19) 556 (74) 10
41 (5) 175 (23) 538 (71) 10
Charakteristika Střední věk (rozptyl)
Perren et al., ESMO 2010
7
Vstupní charakteristiky (2) Charakteristika, n (%)
Kontrola (n=764)
Výzkum (n=764)
Stádium FIGO, n (%) I/IIA IIB–IIIB IIIC/IV
75 (10) 160 (21) 529 (69)
67 (9) 155 (20) 542 (71)
Operace/residuum Optimální operace (≤1 cm) Suboptimální operace (>1 cm) Bez operace
552 (74) 195 (26) 17 (2)
559 (74) 192 (26) 13 (2)
Stádium FIGO a residuum* Stádium I–III (≤1 cm) Stádium I–III (>1 cm) Stádium III (inoperabilní)/IV
508 (66) 150 (20) 106 (14)
518 (68) 140 (18) 106 (14)
Plánované zahájení chemoterapie* ≤4 týdny po operaci >4 týdny po operaci
328 (43) 436 (57)
326 (43) 438 (57)
*Stratifikační
faktor
Perren et al., ESMO 2010
8
Analýza přežití bez progrese • Střední doba sledování 19,4 měsíce • Dvě nemocné dosud léčeny • 759 progresí nebo úmrtí • 241 úmrtí (16 %; k analýze nutno 715)
• Cenzurování při hodnocení PFS • Akademická analýza: Datum posledního CT nebo klinického vyšetření • Regulatorní analýza: Datum posledního CT
Perren et al., ESMO 2010
9
Přežití bez progrese Akademická analýza
Pravděpodobnost přežití bez progrese
1,00
Kontrola Výzkum 392 (51) 367 (48) 17,3 19,0 p=0,0041 0,81 (0,70–0,94)
Příhody, n (%) Medián, měsíce
0,75
Log-rank test HR (95% CI)
0,50
0,25
0 Počet v riziku Kontrola Výzkum
Kontrola
Výzkum 17,3
0
3
6
9
764 764
723 748
693 715
556 647
Perren et al., ESMO 2010
19,0
12 15 18 Doba (měsíce) 464 585
307 399
216 263
21
24
27
30
143 144
91 73
50 36
25 19
10
Přežití bez progrese Regulatorní analýza
Pravděpodobnost přežití bez progrese
1,00
Kontrola Výzkum 392 (51) 367 (48) 16,0 18,3 p=0,0010 0,79 (0,68–0,91)
Příhody, n (%) Medián, měsíce
0,75
Log-rank test HR (95% CI)
0,50
0,25
0 Počet v riziku Kontrola Výzkum
Kontrola
Výzkum 16,0
0
3
6
9
764 764
715 733
676 696
529 617
Perren et al., ESMO 2010
18,3
12 15 18 Doba (měsíce) 419 546
247 330
175 232
21
24
27
30
91 100
65 62
26 19
16 11
11
Absolutní rozdíl přežití bez progrese Rozdíl dle KM Vyhlazená křivka
15 %
0,2
Rozdíl (Výzkum – Kontrola)
Rozdíl PFS (Odhad: Kontrola/Výzkum)
Měsíce 6
3,7% (92,1/95,8)
12
15,1% (64,6/79,7)
18
7,6% (47,3/54,9)
24
–2,5% (39,8/37,3)
0,1
0
Odhadnutý průměr (s omezením na 36 měsíců)
–0,1
Rozdíl (95% CI)
–0,2
0
3
6
Kontrola
Výzkum
20,3
21,8
1,5 (0,2–2,9)
9
12 15 18 Doba (měsíce)
21
24
27
30
12
Přežití bez progrese podskupiny Počet příhod/počet nemocných Podskupina Věk
Výzkum
Kontrola
HR
<60
202/449
210/450
0,84
60–69
134/242
142/237
0,76
31/73
40/77
0,82
0
154/334
145/358
1,01
1
175/366
210/354
0,66
2
27/45
31/43
0,78
274/525
278/529
0,85
Mucinózní
12/19
10/15
0,77
Endometroidní
26/60
25/57
0,81
Světlebuněčný
22/67
22/60
0,90
I
6/54
9/65
0,73
II
14/83
19/80
0,72
III
277/523
290/522
0,79
IV
70/104
74/97
0,69
≥70 ECOG PS
Histologie
FIGO
Serózní
Poměr rizik
Reziduální nemoc
Optimální (≤1 cm)
226/559
233/552
0,87
Suboptimální (>1cm)
131/192
145/195
0,68
Grade
1
10/41
16/56
0,76
2
86/175
77/142
0,77
3 267/538 294/556 Věk: Trend p=0,69, interakce p=0,83; ECOG: Trend p=0,027, interakce p=0,022 Histologie: interakce test p=0,085; FIGO: Trend p=0,71, interakce p=0,91 Residuální nemoc: Trend p=0,10; Stupeň: Trend p=0,76, interakce p=0,95
Perren et al., ESMO 2010
0,81
0
0,5 Výzkum lepší
1
1,5 Kontrola lepší
2
13
Přežití bez progrese: FIGO stádium III suboptimální a stádium IV s debulkingem Kontrola (n=234)
Pravděpodobnost přežití bez progrese
1,00 Příhody, n (%) Medián, měsíce Log-rank test
0,75
Poměr rizik (95% CI) Průměr, měsíce
Výzkum (n=231)
173 (74) 158 (68) 10,5 15,9 p<0,001 0,68 (0,55–0,85) 13,3 16,5
0,50
0,25
0 Počet v riziku Kontrola Výzkum
Kontrola
Výzkum 10,5
0
3
234 231
Perren et al., ESMO 2010
6 205 213
9
15,9 12 15 18 Doba (měsíce) 98 159
36 56
21
24 14 10
27
30 2 1
14
Předběžná analýza celkového přežití
Pravděpodobnost přežití
1,00
0,75
0,50
Úmrtí, n (%)
Kontrola
Výzkum
130 (17)
111 (15)
Log-rank test
p=0,098
Poměr rizik (95% CI)
0,25
0,81 (0,63–1,04)
Přežití 1 rok, % Anti-VEGF léčba po progresi, n (%)
0
0
Počet v riziku Kontrola 764 Výzkum 764
3
6
9
12
15
93
95
30 (4)
14 (2)
18
21
24
27
30
252 259
159 162
83 89
33 40
Doba (měsíce) 741 753
724 737
701 716
652 678
486 525
368 404
Předběžné hodnocení vyžadované regulačními orgány (241 z 715 příhod nutných pro hodnocení, 16% všech nemocných) (schváleno IDMC a TSC) Perren et al., ESMO 2010
15
Vybrané nežádoucí příhody (všechny stupně) 45
Kontrola (n=753)
39,6
40
Výzkum (n=745)
30
29,1 28,3
25,9
25 20 15
0,4 0,4 0
2.0
2,8
ro Tr pe om ni e bo cy to pe ni e
0
ie
1,5
3,6
eu t
4,1
en
ní oj e H
Perren et al., ESMO 2010
0,4
1,3
ra Pí n št ěl /a bs ce s G Ip er fo ra ce Kr Ži vá ln ce ít ro ní Ar m te bo riá em ln ít bo ro lie m bo M em ěs bo tn av lie é se lh áv án í
rie nu
Pr ot ei
yp er
te n
ze
0
1,3 1,7
ín
2,1
ro p
5.0
br iln
4,4
eu t
2,5
Fe
5
PL S
6,2
9.2
6,7
N
10
H
12,5
11,6
R
Nemocné (%)
35
RPLS = syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie
16
Vybrané nežádoucí příhody (stupeň 3/4) 45
Kontrola (n=753)
40
Výzkum (n=745)
30 25 18,3
20
15,1
15
16,5
2.0
ie
eu t
br iln
N Fe
3,5
eu t
ro p
en
PL S R
2.0
ro Tr pe om ni e bo cy to pe ni e
0
0
2,6
ín
0,4 0,3
í
2,7
se lh á
lie
M ěs
tn
m bo tro
ní
iá l
1,3
em bo
bo l m
bo e
ít ro m
Ar te r
Ži ln
Perren et al., ESMO 2010
4,3
ie
í en
e
Kr vá c
ra c
er fo
ce s G Ip
ěl /a
ní oj e
bs
rie nu
Pr ot ei
H
yp er
te n
ze
0
Pí št
2,1
ra n
1,3 0,9 0,8 1,3 1,2 1,7 0,5 0,4 0,4 0,3 0,1
H
5
vá n
10
av é
Nemocné (%)
35
RPLS = syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie
Závěry
17
• Přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii a následná udržovací léčba (7,5 mg/kg 12 měsíců) statisticky významně zlepšilo přežití bez progrese • Vzhledem k non-proporcionálním rizikům je benefit obtížně popsatelný: • 15% zlepšení přežití bez progrese ve 12 měsících • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 1,7 měsíce • Prodloužení průměrného přežití bez progrese o 1,5 měsíce (omezený průměr) • Léčebný účinek je numericky vyšší u nemocných s pokročilejším onemocněním • Druhá pozitivní studie fáze III s bevacizumabem u karcinomu vaječníků • Léčba je dobře snášena, bez nových bezpečnostních rizik • Přežití bez progrese při delším sledování, celkové přežití a výsledky translačního výzkumu se očekávají v roce 2012 • Výsledky ICON7 ovlivní rozhodování o léčbě i schéma dalších klinických studií Perren et al., ESMO 2010
