VLAAMS BEVOLKINGSONDERZOEK NAAR AANGEBOREN AANDOENINGEN BIJ PASGEBORENEN VIA EEN BLOEDSTAAL

Draaiboek

``` `` `` `` ``` `` ``

VLAAMS BEVOLKINGSONDERZOEK NAAR AANGEBOREN AANDOENINGEN BIJ PASGEBORENEN VIA EEN BLOEDSTAAL 26.11.2015

Inleiding Sinds vele jaren kunnen ouders van pasgeboren baby’s in Vlaanderen bij hun kindje vanaf 72 uur na de geboorte, en ten laatste 96 uur na de geboorte, een bloedstaal laten afnemen. Door een prik in een bloedvat in de handrug van de baby worden enkele druppels bloed opgevangen op een kaartje met filterpapier (bloedkaartje). Dat gebeurt meestal in de materniteit, maar bij thuisbevallingen of poliklinische bevallingen neemt de huisarts of de vroedvrouw het bloedstaal. Vroeger gebeurde dat met een prik in de hiel (de zogenaamde hielprik); nu prikt men liever in de rug van het handje. De analyse van het bloedstaal kan belangrijke informatie opleveren over een aantal ernstige aangeboren ziektes of aandoeningen. Tijdig opsporen van deze ziektes is belangrijk om schade aan de gezondheid te voorkomen of te beperken. Dit bevolkingsonderzoek wordt gefinancierd en gecoördineerd door de Vlaamse overheid. De bloedafname en het bloedonderzoek zijn dan ook gratis voor de ouders. De concrete uitvoering op het terrein gebeurt door twee organisaties met terreinwerking:  

het Provinciaal Centrum voor opsporing van metabole aandoeningen (PCMA vzw) het Vlaams Centrum Brussel voor opsporing van aangeboren metabole aandoeningen (VCBMA).

Zij hebben elk een werkingsgebied en meerdere opdrachten doorheen alle fasen van de organisatie van het bevolkingsonderzoek. Die opdrachten liggen vast in een 5-jarige beheersovereenkomst die loopt van 1 januari 2012 tot en met 31 december 2016 (zie ook www.zorg-en-gezondheid.be). Bij de uitvoering van het bevolkingsonderzoek zijn, naast die twee organisaties, nog veel andere actoren betrokken zoals vroedvrouwen, verloskundigen, huisartsen, kinderartsen en verpleegkundigen van Kind en Gezin. De taken van al die betrokken partijen worden zo goed mogelijk op elkaar aangesloten en afgestemd. Bijvoorbeeld door het maken van uniforme afspraken, door het opstellen van richtlijnen en protocollen en door het ontwikkelen van voorlichtingsmateriaal. Deze afspraken worden besproken in de Vlaamse werkgroep 1 ‘Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen’ en worden opgenomen in dit draaiboek en op de website www.bevolkingsonderzoek.be.

1

De Vlaamse werkgroep bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen volgt de uitvoering van het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborene via een bloedstaal op.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015

Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal

2/49

Over dit draaiboek Dit draaiboek is een werkinstrument voor alle betrokken actoren in het Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal, verder ‘het bevolkingsonderzoek’, genoemd. Het draaiboek heeft tot doel te informeren en het bevolkingsonderzoek te standaardiseren. Daartoe wordt in de volgende hoofdstukken het hele bevolkingsonderzoek, met inbegrip van specifieke principes en afspraken, beschreven: Hoofdstuk 1. Situering en algemeen kader van het bevolkingsonderzoek Dit hoofdstuk geeft aan waarom de Vlaamse overheid het belangrijk vindt om bij alle Vlaamse pasgeborenen op systematische wijze een aantal aangeboren aandoeningen op te sporen via een bloedstaal. Er wordt ingegaan op de overwegingen die een rol spelen bij het tot stand komen van het bevolkingsonderzoek, en er wordt kort verwezen naar het breder beleidsmatig kader van bevolkingsonderzoek in het kader van ziektepreventie. Hoofdstuk 2. De doelgroep en de betrokken actoren in het bevolkingsonderzoek De doelgroep van, en de verschillende actoren in het bevolkingsonderzoek, worden kort voorgesteld, m.i.v. hun voornaamste taken. De invulling van die taken wordt duidelijk bij het lezen van de overige hoofdstukken. Hoofdstuk 3. Deelname aan het bevolkingsonderzoek bevorderen en maximaliseren Een belangrijk kwaliteitsaspect van dit bevolkingsonderzoek is het informeren van (toekomstige) ouders en betrokken actoren over het bevolkingsonderzoek. Hoofdstuk 4. De opsporing: 11 aangeboren aandoeningen, staalafname, opsporingstest In dit hoofdstuk wordt het ziektebeeld voor elk van de 11 op te sporen aangeboren aandoeningen bondig beschreven, en er wordt een gedetailleerde omschrijving gegeven van alle stappen in het bevolkingsonderzoek, van de staalafname tot het uitvoeren van de opsporingstest. Hoofdstuk 5. De opvolging na een afwijkend screeningsresultaat De opvolging na een afwijkend screeningsresultaat is strikt genomen geen onderdeel van het Vlaams bevolkingsonderzoek. De kwaliteit van die opvolging (diagnose en behandeling) na afwijkend screeningsresultaat, valt onder de verantwoordelijkheid van de centra en artsen gespecialiseerd in diagnose en behandeling. Toch kan een Vlaams bevolkingsonderzoek niet georganiseerd worden zonder zeker te zijn dat opvolging kan gegarandeerd worden. In dit hoofdstuk wordt op dit aspect verder ingegaan en een overzicht gegeven van gespecialiseerde centra in Vlaanderen. Hoofdstuk 6. Registreren van gegevens, kwaliteitsbewaking en evaluatie Het bijhouden van gegevens m.b.t. alle gescreende kinderen in het bevolkingsonderzoek is essentieel om de verschillende aspecten van het bevolkingsonderzoek te kunnen evalueren en de kwaliteit te kunnen bewaken en bevorderen. In dit hoofdstuk wordt hier dieper op ingegaan. Dit draaiboek wordt gepubliceerd op www.zorg-en-gezondheid.be en www.bevolkingsonderzoek.be. Omdat de organisatie van een bevolkingsonderzoek een dynamisch gegeven is, wordt dit draaiboek regelmatig aangepast en verder aangevuld. Dit draaiboek is tot stand gekomen in samenwerking met de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen. Het draaiboek en de bijlagen zijn met zorg samengesteld. Toch kunnen fouten of onvolledigheden voorkomen. Opmerkingen en vragen vanwege de lezer worden zeer gewaardeerd en kunnen per mail bezorgd worden aan [email protected].

Afkortingen CAH: CHT: LIS: N*: NIC: 17-OHP: PKU: Tandem MS: TSH: MCADD: MADD: MMA: PA: IVA: GA1: MSUD:

Congenitale bijnierschorshyperplasie Congenitale hypothyreoïdie Laboratorium Informatica Systeem Neonatale afdeling Neonatale Intensive Care dienst 17-Hydroxyprogesterone Fenylketonurie of hyperfenylalaninemie Tandem massaspectrometrie Thyreoïdstimulerend hormoon Middellange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie Methylmalonacidemie Propionacidemie Isovaleriaanacidemie Glutaaracidemie type 1 Maple syrup urine disease, Ahornsiroop ziekte

1 Situering en algemeen kader van het bevolkingsonderzoek 1.1. AANGEBOREN AANDOENINGEN ‘Aangeboren aandoeningen’ is een erg ruim begrip, dat een groot aantal verschillende ziekten omvat. In het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen gaat het over een beperkt aantal aangeboren aandoeningen die, in afwezigheid van klinische symptomen of aanwijzingen, bij pasgeborenen worden opgespoord via een bloedstaal. Dat bloedstaal wordt ten vroegste 72 uur na de geboorte en ten laatste 92 uur na de geboorte afgenomen. De aangeboren aandoeningen die momenteel in dit bevolkingsonderzoek worden opgespoord, zijn ofwel stofwisselingsziekten2 (ook metabole aandoeningen genoemd), ofwel endocriene ziekten (ook hormonale aandoeningen genoemd). De aangeboren aandoeningen waarop het bevolkingsonderzoek betrekking heeft, zijn niet zichtbaar bij de geboorte, maar veroorzaken meestal letsels, bijvoorbeeld hersenbeschadiging, die pas na een bepaalde tijd na de geboorte tot uiting komen. Kenmerkend is dat de schade ernstiger wordt naarmate de tijd verstrijkt. Als de aangeboren aandoening vroeg genoeg ontdekt wordt, kan ze in de meeste gevallen ook behandeld worden en kunnen een ernstige handicap of verwikkelingen voorkomen worden. Er kunnen veel aangeboren aandoeningen opgespoord worden op basis van één bloedstaal. Toch komen niet alle opspoorbare aandoeningen in aanmerking om opgenomen te worden in dit bevolkingsonderzoek: niet alles wat op te sporen is, is ook zinvol om op te sporen. Zo dient er een behandeling of andere zinvolle handeling voor handen te zijn voor de opgespoorde aandoening.

1.2. SCREENEN Screening is elk onderzoek naar een ziekte of risicofactoren dat niet gebeurt naar aanleiding van gezondheidsklachten die verband houden met de opgespoorde ziekte of het risico erop. Een screeningsinstrument is het middel, zoals een bevraging, test of meting, dat gebruikt wordt voor screening. Screenen heeft een aantal belangrijke voordelen: doordat de ziekte of het risico eerder wordt vastgesteld kunnen verwikkelingen of een (zwaardere) behandeling vermeden worden en is de kans op herstel groter. Toch is geen enkel screeningsinstrument 100% veilig of betrouwbaar. Screenen heeft dus ook nadelen: valsnegatieven en onterechte geruststelling, vals-positieven en onnodige ongerustheid, over-diagnose en over– behandeling en de kost die daarbij komt kijken, en risico’s bij toepassen van het screeningsinstrument.

1.3. BEVOLKINGSONDERZOEK 2

Stofwisselingsziekten berusten meestal op een verminderde werking of afwezigheid van een bepaald enzym, waardoor een fase van de stofwisseling wordt geremd of geblokkeerd. Soms worden ze ook veroorzaakt door een transportstoornis waardoor bepaalde stoffen zich in het bloed of weefsels opstapelen.

Screenen naar - of opsporen van - risico’s of ziekten gebeurt binnen ons gezondheidszorgsysteem courant binnen de arts-patiënt-relatie. Soms wordt screening aangeboden/aanbevolen aan een grote groep personen die geen klachten of symptomen hebben (de doelgroep). Dit is bevolkingsonderzoek. In een bevolkingsonderzoek wordt de hele doelgroep blootgesteld aan de eventuele nadelen van de screening, maar slechts enkele personen uit die doelgroep zullen de voordelen ervan ondervinden. Voordat men bevolkingsonderzoek organiseert moet men dus zeker zijn dat de voordelen opwegen tegen de nadelen. Bovendien bestaat een goed doordacht bevolkingsonderzoek uit meerdere op kwaliteit getoetste stappen, waaronder: is iedereen uit de doelgroep goed geïnformeerd over alle voor- en nadelen? Is het juiste screeningsinstrument gekozen en is het zeker dat er geen andere aanpak meer zinvol is dan screenen? Is de juiste doelgroep gekozen? Is voor alle betrokkenen duidelijk wat de kost van de screening en van eventuele diagnose en behandeling is? Is de samenleving bereidt om die kost (o.a. via het RIZIV) mee te dragen (maatschappelijke aanvaardbaarheid)? Zijn alle relevante partners betrokken bij de organisatie? Worden de resultaten van de screening geregistreerd (met respect voor persoonlijke levenssfeer) zodat men nadien kan evalueren wat het effect en de kwaliteit ervan was? Als de nadelen zwaarder wegen dan de voordelen en de kwaliteit van de verschillende stappen in het bevolkingsonderzoek onvoldoende gegarandeerd kan worden, is het beter om dit bevolkingsonderzoek niet te organiseren. Over deze afweging vindt u meer informatie op http://www.zorg-engezondheid.be/Beleid/Bevolkingsonderzoek.

1.4. BEVOLKINGSONDERZOEK NAAR AANGEBOREN AANDOENINGEN BIJ PASGEBORENEN VIA EEN BLOEDSTAAL Bij het bepalen voor welke aandoeningen het aangewezen is om een bevolkingsonderzoek te organiseren moeten dus de wetenschappelijke accuraatheid, de doelmatigheid en de maatschappelijke relevantie worden afgewogen. Momenteel worden, rekening houdend met bovenstaande argumenten, in Vlaanderen 11 aangeboren aandoeningen opgespoord:  fenylketonurie en hyperfenylalaninemie  congenitale hypothyreoïdie  congenitale bijnierschorshyperplasie  biotinidase deficiëntie  middellange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie  multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie  isovaleriaanacidemie  propionacidemie  methylmalonacidemie  maple syrup urine disease  glutaaracidemie type 1 Algemeen kan gesteld worden dat de incidentie van elk van deze aangeboren aandoeningen afzonderlijk relatief klein is - om die reden worden ze vaak ook ‘zeldzame aandoeningen’ of ‘weesziekten’ genoemd. Als groep vormen ze echter wél een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Voor Vlaanderen betekent dit dat door vroegtijdige opsporing jaarlijks gemiddeld ongeveer 25 kinderen minder sterven of voorkomen wordt dat ze mentale retardatie ontwikkelen door deze aangeboren aandoeningen.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


6/49

Welke aandoeningen worden opgespoord binnen het bevolkingsonderzoek, is geen statisch gegeven. Wetenschappelijke evoluties op vlak van screeningsinstrumenten, diagnose en behandeling, kunnen aanleiding geven tot het herzien van het huidige panel van op te sporen aandoeningen. Het is de taak van de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen om het agentschap en de minister te adviseren over nieuwe evoluties over dit onderwerp. Op dit moment is een studie gestart door het federaal Kenniscentrum voor de Volksgezondheid (KCE) die tot doel heeft een instrument te ontwikkelen waarmee het huidige panel van neonataal op te sporen aangeboren aandoeningen kan worden geëvalueerd en aangepast. Het is mogelijk dat het aantal op te sporen aandoeningen binnen dit bevolkingsonderzoek op basis van de resultaten van die studie door het KCE zal wijzigen, na advies van de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek3 (http://www.zorg-engezondheid.be/v2_default.aspx?id=29385).

3

De Vlaamse werkgroep bevolkingsonderzoek adviseert de minister over de zin en de onzin van bevolkingsonderzoeken georganiseerd door derden, of bevolkingsonderzoeken georganiseerd namens de Vlaamse Regering.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


7/49

2 De doelgroep en de betrokken actoren in het bevolkingsonderzoek 2.1 DE DOELGROEP Omdat de opsporing gebeurt bij pasgeborenen (die zelf niet kunnen beslissen over deelname aan het bevolkingsonderzoek) wordt een onderscheid gemaakt tussen de doelgroep voor screening, Vlaamse pasgeborenen, en de doelgroep voor informeren, namelijk de (toekomstige) ouders en betrokken actoren in het bevolkingsonderzoek. De doelgroep voor screening bestaat uit alle Vlaamse pasgeborenen zowel kinderen die geboren worden in een materniteit (al dan niet poliklinisch) als kinderen die thuis geboren worden:  pasgeborenen die op het moment van de screening verblijven in een kraamafdeling of dienst neonatologie in het Vlaamse gewest of in een uni-communautair ziekenhuis in het tweetalig gebied Brussel-Hoofdstad (wat moet blijken uit de werking, de interne beheersstructuur en de taalkundige inrichting);  pasgeborenen die op het moment van de screening niet verblijven in een kraamafdeling of dienst neonatologie, maar wel gevolgd worden door een individuele zorgaanbieder, werkzaam in het Vlaamse gewest of werkzaam in het tweetalig gebied Brussel-Hoofdstad, voor zover de individuele zorgaanbieder op vrijwillige basis is toegetreden tot een verband dat zelf georganiseerd is op een zodanige wijze dat blijk gegeven wordt van een band met de Vlaamse Gemeenschap. In geval van poliklinische bevalling is het belangrijk dat actoren elkaar goed op de hoogte houden. Wie in dat geval wat moet doen, is beschreven in de ‘procedure poliklinische bevallingen’ (zie punt 4.5 of www.bevolkingsonderzoek.be). Om in aanmerking te komen voor deelname aan het Vlaams bevolkingsonderzoek is dus niet de woonplaats van belang, maar de locatie van de zorgverlenende instantie waarop op dat moment een beroep wordt gedaan. De doelgroep voor informeren bestaat uit alle (toekomstige) ouders van de doelgroep voor screening, maar ook alle betrokken actoren moeten voldoende en juist geïnformeerd zijn.

2.2 ACTOREN IN HET BEVOLKINGSONDERZOEK 2.2.1. Twee organisaties met terreinwerking Sinds 1 januari 2012 zijn er twee organisaties met terreinwerking erkend door de Vlaamse Gemeenschap voor de uitvoering van het bevolkingsonderzoek:  het Provinciaal Centrum voor opsporing van metabole aandoeningen (PCMA vzw);  het Vlaams Centrum Brussel voor opsporing van aangeboren metabole aandoeningen (VCBMA). Die erkenning is het automatische gevolg van het sluiten van een beheersovereenkomst met beide organisaties voor de periode van 1 januari 2012 tot en met 31 december 2016. Jaarverslagen worden elk jaar op de website van Zorg en Gezondheid gepubliceerd. Zij hebben meerdere opdrachten in dit bevolkingsonderzoek. Samengevat zijn de doelstellingen: - verstrekken van informatie aan alle actoren binnen het bevolkingsonderzoek (vroedvrouwen, huisartsen, kinderartsen, verloskundigen en Kind en Gezin) en aan de (toekomstige) ouders; - bewaken en bevorderen van de kwaliteit van staalafname; - uitvoeren van kwantitatieve analyses van de bloedstalen binnen een zo kort mogelijke tijdspanne; - systematisch registreren van de screeningsresultaten; - informeren over gepaste opvolging bij afwijkend screeningsresultaat.

Samenwerking tussen beide organisaties onderling en met alle betrokken actoren is essentieel. De beide organisaties staan, samen met de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen, ook in voor de coördinatie van het bevolkingsonderzoek. De organisaties met terreinwerking hebben een vast werkingsgebied. Afhankelijk van de vestigingsplaats van de materniteit (of het adres van de ouders bij thuisbevallingen), wordt het bloedkaartje naar één van de twee organisaties gestuurd voor de analyse. De juiste werkingsgebieden kan u terugvinden op de website van de Vlaamse overheid (http://www.zorg-en-gezondheid.be/Ziektes/Vlaamsbevolkingsonderzoek-naar-aangeboren-aandoeningen-bij-pasgeborenen-op-een-bloedstaal/) of op afbeelding 1. Afbeelding 1: werkingsgebieden van de organisaties met terreinwerking voor uitvoering van het Vlaams Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen

Indien er onduidelijkheden zijn over deze werkingsgebieden of naar wie u de bloedkaartjes moet sturen, kan contact opgenomen worden met een van beide organisaties met terreinwerking. De contactgegevens van de organisaties met terreinwerking zijn: vzw PCMA VCBMA Verantwoordelijke: Prof. Dr. François EYSKENS Verantwoordelijke: Prof. Dr. Linda DE MEIRLEIR Doornstraat 331 Laarbeeklaan 101 2610 Antwerpen 1090 Brussel tel. 03 740 50 20 tel. 02 474 92 80 fax 03 829 19 92 fax 02 477 25 63 email: [email protected] email: neonatalescreening@uzbrussel ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


9/49

2.2.2. Andere actoren in het bevolkingsonderzoek Verpleegkundigen, vroedvrouwen en kinderartsen informeren de ouders over het belang van het bevolkingsonderzoek. Ook andere actoren, bijvoorbeeld gynaecologen die de zwangerschap opvolgen, kunnen een rol opnemen in het sensibiliseren en informeren van (toekomstige) ouders. De verpleegkundige in de kraamafdeling waar het kindje geboren wordt, staat in voor de staalafname, nodig voor het uitvoeren van de test. Bij een thuisbevalling of poliklinische bevalling informeert de vroedvrouw die de ouders thuis begeleidt de ouders over het bevolkingsonderzoek, en neemt het bloedstaal af. In geval van poliklinische bevalling is het belangrijk dat actoren elkaar goed op de hoogte houden. Wie in dat geval wat moet doen, is beschreven in de ‘procedure poliklinische bevallingen’ (zie punt 4.5 of www.bevolkingsonderzoek.be). Voor vroedvrouwen is een korte en gerichte samenvatting van dit draaiboek beschikbaar op www.bevolkingsonderzoek.be. Kind en Gezin fungeert in het bevolkingsonderzoek als laatste vangnet. In geval er geen staal genomen werd tijdens het verblijf in de materniteit - omwille van bijvoorbeeld vroegtijdig ontslag of een poliklinische bevalling - kan aan de verpleegkundige van Kind en Gezin die de kraambezoeken uitvoert gevraagd worden de ouders te contacteren om op zeer korte tijd een bloedafname te regelen. In geval de behandelende arts of vroedvrouw er niet in slaagt de ouders te bereiken, kan ook beroep worden gedaan op Kind en Gezin (zie ook procedure poliklinische bevallingen in punt 4.5 of op www.bevolkingsonderzoek.be). De centra en artsen gespecialiseerd in diagnose en behandeling van de opgespoorde metabole of hormonale aandoeningen staan in voor de diagnostiek en behandeling van aangeboren aandoeningen. De lijst van deze centra is beschikbaar op www.bevolkingsonderzoek.be. Een goede communicatie in twee richtingen tussen de organisaties met terreinwerking en deze actoren is noodzakelijk om een goede opvang van afwijkende screeningsresultaten te verzekeren.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


10/49

3 Deelname aan het bevolkingsonderzoek bevorderen Het onderzoek naar de 11 aangeboren aandoeningen is niet verplicht, maar wordt sterk aanbevolen. De aandoeningen die worden opgespoord zijn levensbedreigend en kunnen blijvende hersenschade veroorzaken. Als de aandoening vroeg genoeg ontdekt wordt, kan ze sneller behandeld worden, en kunnen ernstige handicaps, chronische verwikkelingen of overlijden voorkomen worden. De wijze van informeren moet ouders in staat stellen een geïnformeerde keuze te maken over al dan niet deelnemen van hun baby aan het bevolkingsonderzoek. De informatie moet minstens de volgende aspecten omvatten: welke ziekten worden opgespoord en hoe staalafname gebeurt, voor- en nadelen van de screening, hoe en waarom registratie van gegevens gebeurt, mogelijke consequenties bij afwijkend screeningsresultaat (bijv. nood aan een tweede test (confirmatie), de stappen die ondernomen moeten worden na een afwijkend screeningsresultaat en na het stellen van de diagnose), financiële implicaties en tot slot de mogelijkheid tot niet deelname en de procedure hiertoe. Er is een folder beschikbaar op www.bevolkingsonderzoek.be waarin het bevolkingsonderzoek op summiere wijze wordt toegelicht. Gedrukte exemplaren zijn verkrijgbaar bij de organisaties met terreinwerking.

3.1 VOOR DE GEBOORTE Iedereen die zwangere vrouwen begeleidt, wordt geacht de toekomstige ouders informatie te geven over het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen. Hoe dit kan gebeuren, en met welk materiaal, wordt geconcretiseerd en bekendgemaakt door de organisaties met terreinwerking. Op www.bevolkingsonderzoek.be kunnen ouders en professionelen alle informatie over het bevolkingsonderzoek terugvinden.

3.2 NA DE GEBOORTE Aan alle ouders van pasgeborenen wordt het aanbod gedaan om deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Ze worden hierover ingelicht bij de geboorte van hun kind, door de vroedvrouw of de kinderarts bij bevalling in een ziekenhuis, of door de vroedvrouw bij een thuisbevalling. Op dat moment ontvangen ze minstens de folder met informatie over het bevolkingsonderzoek. Op www.bevolkingsonderzoek.be kunnen ouders en professionelen alle informatie over het bevolkingsonderzoek terugvinden. Ouders kunnen ook beslissen niet in te gaan op het aanbod om deel te nemen aan dit bevolkingsonderzoek. In dat geval is het belangrijk dat zij een weigering om het bloedstaal af te nemen ondertekenen (zie model van weigering op www.bevolkingsonderzoek.be).

4 De opsporing 4.1 KORTE BESCHRIJVING VAN DE 11 OPGESPOORDE AANGEBOREN AANDOENINGEN Tabel 1. De Prevalentie bij geboorte van de 11 opgespoorde aangeboren aandoeningen. Totaal aantal Totaal aantal prevalentie bij 11 aangeboren aandoeningen gescreende positieve geboorte in zuigelingen tussen gevallen tussen 1 Vlaanderen 1 januari 2012 en januari 2012- en 31 december 2014 31 december 2014 202.713 24 1:8.446 Fenylketonurie (PKU) Congenitale hypothyreoïdie (CHT) Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) Middellange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MCADD) Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) Isovaleriaanacidemie (IVA) Methylmalonacidemie (MMA)/ Propionacidemie (PA) Glutaaracidemie type 1 (GA1) Maple Syrup Urine Disease (MSUD) Biotinidase deficiëntie

4.1.1

202.713 202.713

58 14

1:3.495 1:14.480

202.713

14

1:14.480

202.713

0

<1:202.713

202.713 202.713

3 10

1:67.571 1:20.271

202.713 202.713 202.713

1 2 3

1:202.713 1:101.356 1:67.571

Fenylketonurie (PKU) of hyperfenylalaninemie

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van Fenylketonurie (PKU) in Vlaanderen is 1:8.446 pasgeborenen. Verloop van de ziekte Hyperfenylalaninemie of fenylketonurie is de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekte. Alhoewel de diagnose gesteld wordt vooraleer fenylketonen gevormd en uitgescheiden worden in de urine, wordt de afkorting PKU nog vaak gebruikt om deze stofwisselingsziekte aan te duiden. Fenylketonurie is meestal het gevolg van een deficiënte enzymactiviteit van het fenylalanine hydroxylase in de lever, dat het aminozuur L-fenylalanine omzet in het aminozuur L-tyrosine. In zeldzame gevallen (1-3%) wordt fenylketonurie veroorzaakt door een tekort aan tetrahydrobiopterine (BH4), een essentiële cofactor van het fenylalanine hydroxylase. De opstapeling in de weefsels van fenylalanine en zijn abnormale afbraakproducten begint na de geboorte omdat de afbraak van fenylalanine door de moeder stopt. Vooral de hersenen zijn gevoelig aan beschadiging door hyperfenylalaninemie.

De aandoening is in het eerste levensjaar klinisch weinig opvallend waardoor de klinische diagnose vaak laattijdig gesteld wordt. Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt fenylketonurie tot ernstige irreversibele hersenbeschadiging, ontwikkelingsachterstand, epilepsie en spasticiteit. Opsporing en diagnostiek De opsporing gebeurt door bepaling van fenylalanine in een bloedspot door middel van tandem massaspectrometrie (tandem MS). De afkapgrens is 2,5 mg/dL of 150 µmol/L. Vals-negatieve resultaten worden veroorzaakt wanneer de screening uitgevoerd wordt voor de eerste 24 uur postpartum. De fenylalanine/tyrosine ratio kan echter al afwijkend zijn in deze periode. Vals-positieve resultaten worden veroorzaakt door:  prematuriteit of ziekte;  totale parenterale voeding;  bloedtransfusie;  leverdysfunctie (bij voorbeeld in geval van klassieke galactosemie) Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.  kwantitatieve aminozurenanalyse op plasma of serum;  elke pasgeborene met afwijkend resultaat voor fenylalanine moet bijkomend gescreend worden op een stoornis in het BH4 metabolisme (1-3% van de afwijkende screeningsresultaten). Dit onderzoek wordt ingepland in de verdere diagnostiek. Behandeling en opvolging Verdere diagnostiek, behandeling en opvolging van opgespoorde patiëntjes dient te gebeuren in een multidisciplinair expertise centrum of Centrum voor Erfelijke Metabole Aandoeningen (CEMA). Vroegtijdige behandeling voorkomt het ontwikkelen van het beschreven klinisch beeld. Om irreversibele hersenbeschadiging te voorkomen dient de dieetbehandeling voor de tweede levensweek ingesteld. De dieetbehandeling bestaat uit een restrictie van de natuurlijke eiwitten, aangevuld met aminozurenmengsels vrij van fenylalanine. De dieetbehandeling is levenslang. In zeldzame gevallen (1-3%) wordt fenylketonurie veroorzaakt door een tekort aan een essentiële cofactor van het fenylalanine hydroxylase - het tetrahydrobiopterine (BH4) - op basis van verschillende gekende defecten in de synthese van deze cofactor. Deze patiënten ontwikkelen zeer snel neurologische afwijkingen bij relatief lage concentraties van fenylalanine in het bloed en onder dieetbehandeling. Deze patiënten dienen dringend behandeld te worden met neurotransmitters (L-dopa en 5-hydroxytryptofaan). Recent is er de mogelijkheid om de ontbrekende cofactor BH4 per oraal toe te dienen. Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening Gezien de preklinische – asymptomatische - periode in het ziekteverloop van PKU, wordt de diagnose op klinische symptomen en tekens altijd te laat gesteld. Er is geen alternatief voor de neonatale screening in het vroegtijdig opsporen van PKU. Naast de screening voor congenitale hypothyreoïdie, is PKU de enige opgespoorde aandoening waarvoor een kosten/baten analyse is gebeurd die sterk in het voordeel van de screening voor deze aandoeningen uitviel. Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt fenylketonurie tot irreversibele motorische en mentale handicap. De neonatale opsporing op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare methode die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


13/49

Het vroegtijdig instellen van de behandeling vermindert effectief het risico op neurologische sequelen waardoor de levenskwaliteit van patiënten vergelijkbaar is met die van gezonde personen. Genetica Fenylketonurie is een autosomaal recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

4.1.2

Congenitale hypothyreoïdie (CHT)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van CHT in Vlaanderen is 1/3.495 pasgeborenen. Dit betekent dat in Vlaanderen jaarlijks een 16tal kinderen met deze ziekte worden geboren. Meer meisjes dan jongens worden getroffen door deze ziekte (2,3 keer meer meisjes dan jongens). De incidentie van CHT is verhoogd bij kinderen met het Down syndroom. Congenitale hypothyroïdie is slechts in 10% van de gevallen familiaal gebonden. Verloop van de ziekte Congenitale hypothyreoïdie is het gevolg van een aangeboren tekort aan schildklierhormonen. Een normale schildklierfunctie is onmisbaar voor de normale lengtegroei en de ontwikkeling van de hersenen van het kind. Wordt CHT binnen enkele weken na de geboorte onderkend en adequaat behandeld, dan groeien de kinderen normaal op en hebben ze een normale intellectuele en motorische ontwikkeling, of hooguit met zeer geringe beperkingen , afhankelijk van de ernst van de stoornis en het tijdstip van de behandeling. De klinische symptomen van CHT zijn vaak subtiel en vele pasgeborenen blijven daarom niet gediagnostiseerd bij de geboorte. Dit is mede het gevolg van de gedeeltelijke passage van maternaal schildklierhormoon doorheen de placenta. Bovendien is er bij de meest klassieke vorm van CHT nog een gedeeltelijke werking van de schildklier aanwezig. Bij de geboorte kan soms een grote anterieure fontanel worden aangetroffen en is de schedelomtrek vaak hoger dan verwacht. Pasgeborenen met CHT zijn vaak eerder stil, bewegen weinig en slapen veel. Andere symptomen, die zich ontwikkelen in de volgende weken zijn moeilijk drinken, een hese schrei, constipatie en een aanhoudende geelzucht. Bij lichamelijk onderzoek zijn naast een grote anterieure fontanel ook een umbilicale hernia, een opgezwollen gezicht , macroglossia, een koude, gevlekte huid, een opgezette buik, een veralgemeende hypotonie, hypothermie en bradycardie op te merken. Sommige kinderen met CHT hebben ook een opgezwollen schildklier. Transiënte CHT kan veroorzaakt worden door maternale en neonatale factoren. Maternale factoren zijn ondermeer medicatie, transplacentale thyreotropine receptor blokkerende antilichamen en blootstelling aan jood deficiëntie of overvloed. Neonatale factoren aan de andere kant zijn neonatale jood overload ( door joodhoudende antiseptica of contrastmiddelen). Permanente CHT wordt in 85% van de gevallen veroorzaakt door een schildklierdysgenesis. In de andere 15% van de gevallen is er een aangeboren afwijking in de productie van het schildklierhormoon, ook wel dyshormonogenesis genoemd, of een defect in het transport, het metabolisme of de actie van de thyroxine. Er bestaan drie vormen van thyreoïddysgenesis: ectopie, athyreosis en hypoplasia. Ectopie komt voor in 2/3 van de gevallen, vooral bij meisjes met meestal een ligging onder de tong. Athyreosis refereert naar de volledige afwezigheid van schildklierweefsel. Athyreosis en hypoplasie van de schildklier zijn verantwoordelijk voor de resterende 1/3. Opsporen en diagnostiek De opsporing van congenitale hypothyreoïdie gebeurt op basis van een immuunassay, waarbij het niveau van het thyreotropine hormoon of thyroid stimulating hormoon (TSH) wordt bepaald op een gedroogde bloedspotje op een filterpapiertje. De afkapwaarde is > 15 μU/ml.Bij een TSH resultaat tussen ≥15 en ≤ 40 μU/ml wordt een controle bloedkaartje via de post gevraagd. Bij een resultaat boven 40 μU/ml wordt de ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


14/49

behandelende arts telefonisch verwittigd, voor de uitvoering van een controle bloedkaartje, maar ook voor een bloedafname voor de dringende bepaling van het TSH ,het vrije thyroxine (FT4), het thyroglobuline en TSH receptor antistoffen . Bij elke bevestigde hypothyreoïdie of aanhoudende TSH verhoging wordt aangeraden om tenminste een echografie of isotopenscan voor de lokalisatie van de schildklier uit te voeren naast het bepalen van een skeletleeftijd. Een TSH ≥ 40 µU/ml in het bloedspotje is een indicatie voor het dringend opstarten van een behandeling met thyroxine. De bevestiging van de diagnose en de opstart van de behandeling gebeurt best in overleg met een centrum met expertise in kinderendocrinologie. Voor prematuren wordt het volgende bij het resultaat vermeld : “Dit resultaat kan vals-negatief zijn als gevolg van immaturiteit van de hypothalamo-hypofysaire as”. Behandeling en opvolging L-thyroxine dient onder tabletvorm te worden toegediend. De medicatie kan niet tezamen ingenomen worden met sojamelk, ijzer of calciumpreparaten, daar dit leidt tot een verminderde absorptie van het thyroxine. De opvolging gebeurt best in overleg met een centrum met expertise in kinderendocrinologie. Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoeningen Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt congenitale hypothyreoïdie tot irreversibele motorische en mentale handicap. Bij de meeste pasgeborenen met een congenitale hypothyreoïdie zijn de klinische symptomen onopvallend. Indien er toch symptomen zijn, zijn deze zeer aspecifiek zoals bewegingsarmoede, hypotonie, aanhoudende geelzucht, waardoor de klinische diagnose laattijdig gesteld wordt. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van een immuunassay is een betrouwbare, praktisch haalbare en relatief betaalbare test, die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Het vroegtijdig instellen van de behandeling vermindert effectief het risico op neurologische sequelen waardoor de levenskwaliteit van een gezonde persoon bekomen kan worden.

4.1.3

Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) in Vlaanderen bedraagt 1:14.480 pasgeborenen. Verloop van de ziekte Congenitale bijnierschorshyperplasie wordt veroorzaakt door een enzymstoornis in de hormonenproductie in de bijnierschors, waar zowel cortisol, aldosterone, en de bijnierandrogenen (zwakke mannelijke hormonen) geproduceerd worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie wordt in ruim 95% van de gevallen veroorzaakt door een defect in het enzym steroid-21-hydroxylase (CYP21). De tweede belangrijkste oorzaak is een defect in het steroid-11-hydroxylase (CYP11). Het tekort aan cortisol heeft via een overdreven ACTH afgifte een continue stimulering van de bijnierschors tot gevolg, waardoor de bijnier zal vergroten en een overmaat aan androgenen zal produceren. Bij meisjes ontstaat door de overmaat aan androgenen een virilisatie of “vermannelijking” van de uitwendige geslachtsorganen tijdens de foetale ontwikkeling. De vermannelijking kan zo uitgesproken zijn dat meisjes met deze hormonale stoornis aanvankelijk verkeerdelijk als jongens aanzien worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie is de meest frequente onderliggende oorzaak van ambigue genitaliën bij pasgeboren meisjes. Jongens vertonen weinig klinische tekens bij de geboorte, behalve soms een eerder grote penis en donkere pigmentatie van het scrotum. In 30-60% van de gevallen wordt de diagnose bij meisjes bij klinisch onderzoek gemist. De overmaat van androgenen geeft een versnelde groei en botuitrijping met het risico voor kleine gestalte op volwassen leeftijd, zeker bij laattijdige detectie en niet adequate behandeling.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


15/49

Zowel jongens (70-90%) als meisjes (40-50%) lopen door het tekort aan aldosterone een risico op ernstig zoutverlies, met als gevolg, vanaf de tweede levensweek, het optreden van urinair zoutverlies, braken, uitdroging, hypotensie, en zelf shock en acuut overlijden. Het tekort aan cortisol geeft aanleiding tot slecht drinken, mindere tonus en het optreden van hypoglycemie. Deze “acute bijniercrisissen” kunnen fataal aflopen, zeker indien geassocieerd aan ernstige hypoglycemie en hyperkaliëmie. De kinderen die deze crisissen overleven kunnen ernstige hersenbeschadiging overhouden. Opsporing en diagnostiek De opsporing voor CAH berust op de bepaling op het bloedkaartje van 17-alfa-hydroxyprogesterone (17-OHP), die sterk stijgt als gevolg van de enzymstoornissen 21- en 11-hydroxylase. De bepaling gebeurt op basis van een immunoassay via een fluorometer. Voor de leeftijd van 2 dagen is de waarde van 17-OHP verhoogd als gevolg van het geboorteproces. Ook bij zieke pasgeborenen dient men rekening te houden met verhoogde waarden als gevolg van de stress respons. 17-OHP kan bij pasgeborenen met CAH verlaagd zijn door een bloedtransfusie en door corticoïden die prenataal werden toegediend om de longrijping te beïnvloeden. Deze pasgeborenen dienen een tweede bepaling te ondergaan twee weken postpartum. De interpretatie van de analyseresultaten is gebaseerd op zwangerschapsduur (in weken) en prikdatum 72 uur postpartum:

ZW duur ≤33 +0 33+1 t/m 35+0 35+1 t/m 36+0 ≥36+1

0-24 Negatief Negatief Negatief Negatief

17-OHP (nmol/L bloed) 25-54 55-104 Negatief negatief Negatief Dubieus Negatief Dubieus Dubieus Afwijkend

105-199 negatief Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend

≥200 Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend Sterk afwijkend

Bij prematuren blijft de melding bij het resultaat belangrijk: prematuriteit kan aanleiding geven tot valspositieven bij deze analyse (zie ook punt 4.3.). Geboortegewicht wordt best niet gebruikt voor de interpretatie van 17-OHP omdat laag geboortegewicht of dysmaturiteit geen invloed heeft op uitrijpingsstoornissen van het sterolmetabolisme. De diagnose berust op het terugvinden van een verhoogd 17-OHP bij een 21-hydroxylase deficiëntie en een verhoogd 11-deoxycortisol bij een 11-hydroxylase deficiëntie. In urgentie dient een bepaling van de serum electrolyten (verlaagd natrium, verhoogd kalium, verlaagd bicarbonaat) en het bloedglucose te worden uitgevoerd. Bij ambigue genitaliën en zeker bij het niet terugvinden van testes bij het lichamelijk onderzoek dient in urgentie een geslachtschromosoom bepaling door FISH te worden uitgevoerd in het kader van diagnostiek bij een ernstige vorm van virilisatie bij een meisje. Wanneer de toestand van de zuigeling vrij stabiel is en er geen risico voor een levensbedreigende shock bestaat, kan bij twijfel of bij geringe 17-OHP verhoging en in samenspraak met een kinderendocrinoloog, een ACTH of corticotropin stimulatietest uitgevoerd worden om een onderscheid te maken tussen een valsverhoogd 17-OHP en een onderliggend enzymdefect. Behandeling De behandeling bestaat in het toedienen van hydrocortisone en ingeval van geassocieerd zoutverlies, van fludrocortisone. Bij een niet-urgente presentatie is de initiële dosering van hydrocortisone 3 x 5 mg/dag en van fludrocortisone 100 µg in 1 à 2 keer. De behandeling dient opgevolgd in een (universitaire) dienst voor kinderendocrinologie. Correctie van externe genitaliën bij meisjes wordt best uitgevoerd in een expertise centrum voor kinderen met een geslachtsontwikkelingsstoornis, waar niet alleen de nodig chirurgische expertise maar ook een multidisciplinaire aanpak (inclusief psychologische ondersteuning) beschikbaar is. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


16/49

Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening Door overproductie van mannelijke hormonen door de bijnierschors treed milde tot ernstige virilisatie of vermannelijking van de uitwendige geslachtsorganen van meisjes op, met ambigue genitaliën tot gevolg, die problemen kunnen geven bij het toekennen van het geslacht. In de tweede levensweek kan een ernstige, levensbedreigende shock optreden als gevolg van het overmatig zout- en vochtverlies. Doel van de vroegtijdige opsporing van deze aandoening is dan ook het voorkomen van overlijden tijdens een “bijniercrisis” en het mogelijk maken van een vroege correcte geslachtstoewijzing. De screening is efficiënt en goedkoop. Er is aanvullende diagnostiek beschikbaar. De behandeling door suppletie met hydrocortinone en fludrocortisone voorkomt overlijden en hersenbeschadiging. Genetica Beide enzymdefecten bij CAH worden autosomaal recessief overgeërfd (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap). Mutatie analyse van de pasgeborene en beide ouders is noodzakelijk voor de genetische bevestiging van de diagnose. Genetisch onderzoek van oudere kinderen binnen hetzelfde gezin (zelfs indien nog asymptomatisch) is noodzakelijk.

4.1.4

Middellange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie of MCADD

Voorkomen in onze populatie De MCADD is de meest voorkomende mitochondriale vetzurenverbrandingsstoornissen in tal van populaties, waaronder eveneens Vlaanderen, met een prevalentie van 1:14.480. Verloop van de ziekte De klinische verschijnselen zijn in het algemeen vrij mild met echter potentieel gevaar voor decompensatie tijdens toestanden van stress (langdurig nuchter blijven, infectie, operatieve ingreep,…) met ontwikkelen van ernstige hypoglycemie en plotse dood. Deze decompensatie wordt gekenmerkt door progressief toenemende sufheid, braken, evolutie naar coma en acuut ademhalings- en hartstilstand (Reye-like syndrome). Het gevaar van decompensatie neemt af met de leeftijd. De natuurlijke evolutie van deze stofwisselingsziekte wordt gunstig beïnvloed door een vroegtijdige diagnose door middel van de neonatale opsporing. Door deze vroegtijdige diagnose wordt het risico op plotse dood sterk verminderd en worden de neurologische restletsels (epilepsie, verlammingsverschijnselen, gedragsstoornissen, ontwikkelingsstoornissen) na decompensatie gehalveerd. Opsporing en diagnostiek Voor de neonatale opsporing wordt het profiel van acylcarnitines op gedroogd bloed onderzocht. Het profiel in geval van MCADD kenmerkt zich door de sterk verhoogde aanwezigheid van octanoyl-carnitine (C8), in associatie met C10:1, C6 en C10 acylcarnitines. De techniek die hiervoor aangewend wordt is de tandem MS. De stofwisselingsziekte kan bevestigd worden door DNA analyse, eventueel aangevuld door organische zuren analyse in de urine en enzymdiagnostiek in lymfocyten. Behandeling en opvolging De behandeling bestaat uit frequente, gespreide voedingen met introductie van trage koolhydraten. Nuchter blijven dient steeds voorkomen te worden. L-carnitine kan secundair deficiënt zijn bij deze patiënten en dient gesupplementeerd te worden. Sommige patiënten blijven eveneens als volwassene perorale L-carnitine suppletie nodig hebben. Opvolging: deze kinderen dienen in de eerste 5-7 levensjaren goed opgevolgd te worden om decompensatie te voorkomen of snel op te vangen. Dit kan door de huisarts in samenwerking met een gespecialiseerd centrum. Bij dreigende decompensatie als gevolg van braken of voedselweigering zal de huisarts en/of de kinderarts het kind snel doorverwijzen naar een ziekenhuis voor een glucose infuus. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Kinderen met MCADD, zolang zij niet aan stress blootgesteld zijn, zijn volledig asymptomatisch. De eerste ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


17/49

ziekte-episode kenmerkt zich door een acute decompensatie waardoor hoog risico bestaat op overlijden of irreversibele neurologische schade. Omwille van het plots optreden van de ernstige symptomen is preventie van een acute decompensatie heel belangrijk. MCADD is de meest frequent voorkomende aangeboren stoornis in het vetzuurmetabolisme en is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Het vroegtijdig instellen van de preventieve maatregels voorkomt vroegtijdig overlijden en neurologische restverschijnselen als gevolg van hypoglycemie. Genetica MCADD is een autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

4.1.5

Multiple Acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) of Glutaaracidurie type II

Prevalentie in onze populatie De prevalentie in Vlaanderen is minder dan 1:200.000 pasgeborenen. Verloop van de ziekte Men onderscheidt tenminste twee types bij MADD: een ernstige en een milde type. Bij MADD zijn er meerdere enzymen die niet goed werken. Dit komt omdat een hulpfactor, die al deze enzymen gemeenschappelijk hebben, niet werkt. Niet alleen de vetzurenverbranding is volledig verstoord, maar ook de afbraak van verschillende aminozuren: valine, isoleucine, leucine, lysine en tryptofaan. De ernst van de ziekte hangt af van de mate waarin de hulpfactor nog werkzaam is. Bij het ernstige type zijn de klachten al kort na de geboorte aanwezig. Ook worden bij dit type soms aangeboren afwijkingen gevonden (hersenafwijkingen, nierafwijkingen, hartafwijkingen). Deze patiënten overlijden meestal op zeer jonge leeftijd. Bij het milde type kunnen de eerste ziekteverschijnselen na weken, maanden of zelfs jaren optreden. Deze verschijnselen zijn o.a. episodische hypoglycemie, Reye-like syndroom, spierzwakte en cardiomyopathie. Omdat er bij MADD niet voldoende energie gemaakt kan worden uit de verbranding van vetten, komen patiënten met deze ziekte in de problemen als het lichaam behoefte heeft aan extra energie, dus bij langer vasten en bij ziekte. Het gaat zowel om acute problemen als om problemen die na langere tijd optreden. Dat leidt tot verschijnselen van lage bloedsuiker (hypoglycemie) : bleekheid, zweterig aanvoelen en sufheid overgaand in coma. Als er niet snel glucose wordt toegediend kan de patiënt overlijden. Omdat het lichaam niet in staat is om vetten normaal af te breken, komen er veel zure afbraakstoffen in het bloed. Daardoor treedt verzuring van het bloed (= acidose) op. Dit zien we aan een diepe, versnelde ademhaling en braken. Opsporen en diagnostiek Voor de neonatale opsporing wordt het profiel van acylcarnitines op gedroogd bloed onderzocht. Het profiel in geval van MCADD kenmerkt zich door de sterk verhoogde aanwezigheid van C4 tot C18 acylcarnitines en van C5-DC (glutarylcarnitine) in stabiele omstandigheden in de neonatale periode, en tijdens decompensatie op latere leeftijd. De techniek die hiervoor aangewend wordt is de tandem MS. De diagnose kan ook gesteld worden op het profiel van de organische zuren in de urine. Bevestiging van de diagnose gebeurd aan de hand van enzymdiagnostiek in fibroblasten en/ of DNA analyse.

Behandeling en opvolging ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


18/49

Het belangrijkste doel van de behandeling is ervoor te zorgen dat het bloedglucosegehalte voldoende blijft. Dit betekent dat een patiënt regelmatig moet eten. De voeding moet voldoende koolhydraten (trage koolhydraten) bevatten en niet te veel vet. Omdat het lichaam bij ziekte behoefte heeft aan extra energie kan opeens een snelle (levensbedreigende) ontregeling optreden. Omdat patiënten daarbij vaak braken en veel glucose nodig hebben, is vaak een ziekenhuisopname nodig met toediening van een glucose-infuus. Daarnaast kan geprobeerd worden de werking van het defecte enzym te verbeteren met behulp van riboflavine (vitamine B2), meestal efficiënt bij de milde vormen. Ook wordt carnitine gegeven, noodzakelijk voor de mitochondriale vetverbranding. Opvolging: Deze patiënten worden levenslang opgevolgd in een metabool centrum en volgen de behandelingen als hierboven beschreven Argumenten voor bevolkingsonderzoek Bij MADD is het tijdstip van optreden en de ernst van de symptomen zeer variabel. De eerste ziekte episode wordt veroorzaakt door acute decompensatie met hoog risico op overlijden of irreversibele neurologische schade tot gevolg. Omwille van het plotse optreden van de ernstige symptomen is preventie van acute decompensatie belangrijk. MADD is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Het vroegtijdig instellen van de preventieve maatregels voorkomt vroegtijdig overlijden en neurologische restverschijnselen als gevolg van hypoglycemie. Genetica MADD is een autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

4.1.6

Isovaleriaan acidemie (IVA)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van IVA in Vlaanderen ligt rond de 1/67.571 pasgeborenen. Verloop van de ziekte IVA is een stoornis in de leucine afbraak door deficiëntie van isovaleryl-CoA dehydrogenase (IVD), een mitochondriaal enzym dat isovaleryl-CoA oxideert naar 3-methylcrotonyl-CoA. Er zijn twee fenotypes: het eerste kenmerkt zich door een acute neonatale presentatie met binnen de twee weken braken, lethargie en coma. Een tweede groep heeft een relatief weinig specifiek klinisch beeld met failure to thrive en/of psychomotore achterstand. Het gaat hier meer om een spectrum van symptomen en zelfs asymptomatische patiënten zijn beschreven. De acute neonatale presentatie kenmerkt zich door een encefalopathie (hypotonie, epilepsie, coma), braken en multi-orgaanfalen. Deze patiëntjes kunnen hypoterm en gedehydrateerd zijn. Een karakteristieke geur van zweetvoeten kan aanwezig zijn. Acidose is karakteristiek en hyperammoniemie, hyper- of hypoglycemie en hypocalcemie kunnen aanwezig zijn. Deze acute episodes kunnen verward worden met ketoacidosis door diabetes, acute pancreatitis, myeloproliferatief of Fanconi syndroom, Reye syndroom en hartaritmieën. Pancytopenie, zowel als geïsoleerde neutropenie en thrombocytopenie, kunnen voorkomen als gevolg van beenmerg suppressie. Wanneer patiëntjes niet worden behandeld, kan dit leiden tot een comateuse toestand en zelfs de dood door cerebraal oedeem of bloedingen. Het algemene klinische patroon kan niet onderscheiden worden van andere organische acidemieën en mitochondriale vetzurenoxidatie defecten. Opsporing en diagnostiek ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


19/49

Het algemene klinische beeld is aspecifiek en de typische geur kan mild of afwezig zijn, wat een klinische diagnose zeer moeilijk maakt. Opsporing gebeurt dan meestal door neonatale screening van C5 (isovalerylcarnitine) en de verhouding C5/C2 op gedroogd bloed met tandem MS. Omdat een verhoogde concentratie van C5 het gevolg kan zijn van een mix van verschillende acylcarnitines is second tier testing nodig. De diagnose wordt bevestigd door organische zuren in de urine. De definitieve bevestiging gebeurt aan de hand van enzymdiagnostiek in lymfocyten en DNA analyse. Behandeling en opvolging Er zijn drie doelstellingen in de behandeling van IVA. Eerste doelstelling is het voorkomen van metabole decompensatie door zorgvuldige klinische observatie van het kind. Gedurende perioden van metabole stress (ziekte en vasten), is het belangrijk het anabolisme te behouden. Het reduceren, maar niet verwijderen, van natuurlijke proteïnen in het dieet gedurende een periode van 24 uur kan hierbij helpen, onder toevoer van voldoende calorieën om katabolisme tegen te gaan. De tweede doelstelling is het reduceren van de productie van toxische metabolieten door een dieet beperkt in natuurlijke eiwitten. Totale proteïne en calorie inname dient echter voldoende te zijn om een normale groei en ontwikkeling van het kind toe te laten. Hiertoe kan een supplement met een aminozurenmengsel arm aan leucine nodig zijn. De derde en laatste doelstelling is het voorkomen van de opstapeling van toxische metabolieten door het verhogen van alternatieve metabole wegen zodanig dat er alternatieve niet toxische componenten worden geproduceerd die kunnen uitgescheiden worden. Gecombineerde therapie van L-carnitine en glycine laat een effectievere eliminatie van isovaleriaanzuur toe. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Onbehandeld leidt IVA tot ernstige acidose met coma en mogelijk overlijden als gevolg. Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte. IVA is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Een vroegtijdige behandeling levert goede vooruitzichten op een goede motorische en mentale ontwikkeling op. Genetica IVA is een autosomale recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).

4.1.7

Methylmalonacidemie (MMA)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van methylmalonacidemie is ongeveer 1:20.000 pasgeborenen in Vlaanderen. Verloop van de ziekte Defecten in de afbraak van organische zuren, ook organische acidemiën genoemd, zijn een groep van overerfbare metabole aandoeningen waarbij het lichaam bepaalde componenten van proteïnen zoals vertakte aminozuren niet kan afbreken. Dit leidt tot een accumulatie van verschillende toxische bestanddelen in de organen, het bloed, het cerebrospinaal vocht en de urine, wat leidt tot ernstige gezondheidsproblemen. Bij methylmalonacidemie wordt methylmalonyl-CoA niet of onvoldoende omgezet tot succinyl-CoA, wat leidt tot een accumulatie van methylmalonzuur in het lichaam. Dit is het gevolg van een defect in het enzym methylmalonyl-CoA mutase (MUT) of een deficiëntie of probleem met het verwerken van vitamine B12 (cobalamine defect Cbl), welke een cofactor is van het enzym methylmalonyl-CoA mutase. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


20/49

Ernstige neonatale vorm: Pasgeborenen met methylmalonacidemie zijn normaal bij de geboorte. Klachten treden meestal op na een symptoomvrij interval, variërend van enkele uren tot enkele weken na de geboorte. Symptomen: voedingsproblemen, lethargie, dehydratie, hypotonie, myoclonieën, neurovegetatieve dysregulatie, cerebraal oedeem, coma, multi-orgaanfalen. Bij deze patiënten zijn er verhoogde hoeveelheden van ammoniak en zure bestanddelen (metabole acidose) in het bloed, naast afwijkingen in de bloedsuiker (hypoglycemie) en serum calcium (hypocalcemie). Intermitterende of late onset vorm: Klachten van intermitterende episodes van metabole ontregeling met ketoacidose en hyperammoniëmie, vaak uitgelokt door katabolisme of overmatige eiwitinname, treden op vanaf de leeftijd van enkele maanden tot in volwassenheid. Symptomen: periodieke aanvallen van anorexie, hypotonie, lethargie, ataxie, focale neurologische afwijkingen (cerebrovasculair accident), stupor, coma, Reye like syndroom, pancreatitis en osteoporosis; zeer zelden hepatomegalie en leverdysfunctie. Studies tonen aan dat de uitkomst voor patiënten met een neonatale presentatie van MMA slechter is in vergelijking tot die van de late onset vorm. De mortaliteit is twee keer zo hoog en gemiddeld zijn zowel de motorische als de neurologische ontwikkeling slechter. De klinische presentatie van MMA is zeer variabel. Er zijn patiënten met deze ziekte met slechts milde klinische symptomen. Sommigen zijn zelfs asymptomatisch, maar zij blijven echter vatbaar voor chronische complicaties, nierfalen bij voorbeeld, en voor acute metabole crisissen. Opsporing en diagnostiek Neonatale screening gebeurt door acylcarnitine analyse met behulp van tandem MS op gedroogd bloed met een verhoging van propionylcarnitine (C3) en van de verhouding C3/C2. Bij verhoging van beide markers, wordt er een second tier testing uitgevoerd waarbij methylmalonzuur en propionzuur wordt gemeten in het bloedspotje. Verdere diagnostiek gebeurt door analyse van organische zuren in de urine. Behandeling en opvolging De behandeling bestaat meestal uit een beperking van de natuurlijke eiwitten in het dieet. Het doel van het eiwitbeperkte dieet is om vorming van toxische metabolieten te beperken en daarmee neurologische- en orgaanschade te voorkomen. Patiënten met MMA krijgen een dieet met sterke beperking van de essentiële aminozuren isoleucine, valine, threonine en methionine. Een intramusculaire injectie van vitamine B12 (hydroxycobalamine) wordt aanbevolen bij kinderen met MMA. De kans op cobalamine responsiviteit is afhankelijk van de enzymafwijking. Lange perioden van vasten moeten vermeden worden; suppletie met vrije carnitine en mineralen en behandeling met een antibioticum (metronidazole: vermindering van propionzuurproductie door de darmflora) moeten overwogen worden. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Onbehandeld leidt MMA tot een ernstige acidose met coma en overlijden als mogelijk gevolg. Indien de crisis overleefd wordt, treden frequent motorische en mentale ontwikkelingsstoornissen op. De eerste symptomen worden pas enkele dagen tot weken na de geboorte gezien. MMA is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Een vroegtijdige behandeling vermijdt vroegtijdig overlijden. Desondanks de therapie is neurologische schade echter niet ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


21/49

volledig te vermijden. Opname van MMA in de neonatale screening zorgt in vergelijking tot de klinisch gediagnosticeerde groep voor een gelijke incidentie, minder symptomen ten tijde van het stellen van de diagnose (50% afname) en een significant lagere mortaliteit en minder belangrijke ontwikkelingsachterstand Genetica MMA is een autosomaal recessieve overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).

4.1.8

Propionacidemie (PA)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van propionacidemie is ongeveer 1 : 100.000 pasgeborenen in Vlaanderen. Verloop van de ziekte Organische acidemiën zijn een groep van overerfbare metabole aandoeningen waarbij het lichaam bepaalde componenten van proteïnen zoals vertakte aminozuren niet kan afbreken. Propionacidemie is het gevolg van een defect in of ontbreken van het enzym propionyl-CoA carboxylase (PCC). Dit leidt tot een accumulatie van verschillende toxische bestanddelen in de weefsels, het cerebrospinaal vocht, het bloed en andere lichaamsvochten, wat leidt tot ernstige gezondheidsproblemen. Ernstige neonatale vorm Klachten treden meestal op na een symptoomvrije periode, variërend van enkele uren tot enkele weken na de geboorte. Symptomen zijn o.a. voedingsproblemen, lethargie, dehydratie, hypotonie, myoclonieën, neurovegetatieve disregulatie, cerebraal oedeem, coma, multi-orgaanfalen. Pasgeborenen met propionacidemie zijn normaal bij de geboorte, maar zonder behandeling kunnen zij, binnen de eerste dagen na de geboorte, een metabole decompensatie ontwikkelen met metabole acidose en encephalopathie die kan leiden tot coma en dood. Bij deze patiënten zijn er verhoogde hoeveelheden van ammoniak in het bloed. Intermittente of late onset vorm Intermitterende episodes van metabole ontregeling met ketoacidose en hyperammoniëmie, vaak uitgelokt door katabolisme of overmatige eiwitinname, treden op op de leeftijd van enkele maanden tot in volwassenheid. De metabole decompensatie kan veroorzaakt worden door onder andere ziekte en koorts. Symptomen zijn ondermeer: periodieke aanvallen van anorexie, hypotonie, lethargie, ataxie, focale neurologische afwijkingen, stupor, coma en Reye syndroom. Zeer zelden komen hepatomegalie en leverdysfunctie voor. Andere symptomen zijn: lethargie, moeilijkheden om te slikken, braken, hypotonie, osteoporosis, pancreatitis, epilepsie en beroertes. Op lange termijn kunnen deze patiënten problemen ondervinden met het evenwicht, slechte groei en mentale retardatie indien ze niet adequaat worden behandeld. De klinische presentatie van PA is zeer variabel. Er zijn asymptomatische patiënten met deze ziekte of met slechts milde klinische symptomen, maar zij blijven echter vatbaar voor acute metabole crisissen en chronische complicaties, zoals cardiomyopathie. Opsporing en diagnostiek Neonatale screening gebeurt door acylcarnitine analyse met behulp van tandem MS op gedroogd bloed met een verhoging van propionylcarnitine (C3) en de verhouding C3/C2. Bij verhoging van beide markers, wordt er een second tier testing uitgevoerd waarbij methylmalonzuur en propionzuur wordt gemeten in een bloedspot. Verdere diagnostiek gebeurt door analyse van een organische zuren in de urine.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


22/49

Behandeling en opvolging Het hoofddoel van de behandeling is langdurig vasten te vermijden, in het bijzonder bij zieke kinderen. Bij een acute episode dient er intraveneus glucose en vloeistoffen te worden toegediend samen met medicatie die de schadelijke bestanddelen helpen verwijderen uit het lichaam en de zuurtegraad helpen normaliseren. Een laag proteïne dieet aangevuld met een specifiek aminozurenmengsel wordt aangeraden, evenals een suppletie met vrije carnitine, vitamines, mineralen, poly-onverzadigde vetzuren en metronidazole (vermindering van propionzuurproductie door de darmflora). Indien de behandeling acute metabole episodes kan vermijden, hebben patiënten met PA een goede prognose. Echter, het effect van de behandeling en daaraan gebonden uitkomst zijn zeer variabel. Levertransplantatie kan een rol spelen in de behandeling van PA. Alle getransplanteerde patiënten laten een vermindering zien van het aantal metabole ontregelingen, verbetering of voorkoming van cardiomyopathie en toename van de toegestane hoeveelheid natuurlijk eiwit. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Onbehandeld leidt PA tot ernstige acidose met coma en overlijden als mogelijk gevolg. Indien de crisis overleefd wordt, worden nadien motorische en mentale ontwikkelingsstoornissen gezien. Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte. PA is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Een vroegtijdige behandeling vermijdt vroegtijdig overlijden. Desondanks de therapie is neurologische schade echter niet volledig te vermijden. Genetica PA is een autosomaal recessieve overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin voor elke zwangerschap).

4.1.9

Glutaaracidemie type 1 (GA1)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van glutaaracidemie type 1 in Vlaanderen wordt geschat op 1:200.000 pasgeborenen. Verloop van de ziekte Glutaaracidemie type I wordt veroorzaakt door een defecte werking van het enzym glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH), werkzaam in het lysine, hydroxylysine en tryptofaan metabolisme. Glutaarzuur en 3-hydroxyglutaarzuur zijn neurotoxische metabolieten die accumuleren in de weefsels (hersenen) en lichaamsvochten van de patiënten met deze stofwisselingsziekte. Het eerste symptoom is meestal het optreden van macrocefalie. Verder ontwikkelt het kind zich normaal tot het ogenblik dat een acute crisis ontstaat, uitgelokt door een katabole toestand (stress) ter gelegenheid van een infectie, vaccinatie, koorts, uitdroging en/of braken. Een minderheid van de patiënten heeft een motorische ontwikkelingsstoornis of vertoont reeds neurologische symptomen, gelijkend op hersenverlamming, voor het optreden van een "crisis". Neuroradiologisch zijn er reeds vroegtijdig afwijkingen te vinden op een MRI van de hersenen, namelijk frontale en/of temporale atrofie of hypoplasie, vergrote ventrikels en vertraagde myelinisatie. Een vroegtijdige behandeling kan in vele gevallen een encefalopathische crisis vermijden, waardoor een goede motorische en mentale ontwikkeling mogelijk is. Een acute encefalopathische crisis leidt tot striatale ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


23/49

degeneratie met irreversibele necrose van de basale ganglia. Eenmaal neurologische schade opgetreden is, is de prognose slecht met ernstige dystoniën en abnormale bewegingen. De meeste patiënten zijn rolstoelgebonden. Aantasting van de coördinatie van de mond- en gelaatsspieren geeft aanleiding tot voedingsen slikstoornissen en ernstige spraakstoornissen. Opsporing en diagnostiek Neonatale opsporing voor GA1 gebeurt aan de hand van een kwantitatieve bepaling van glutarylcarnitine (C5DC) met tandem MS op gedroogd bloed. Vals-positieven kunnen optreden als gevolg van ernstige ondervoeding, van nierinsufficiëntie en van intestinale problemen, namelijk bij een ernstige intestinale obstructie. Verdere diagnostiek gebeurt door een organische zuren analyse (GC-MS) op urine. Behandeling en opvolging De opgespoorde patiëntjes worden in België opgevangen in de referentiecentra voor metabole ziekten of Centra voor Erfelijke Metabole Aandoeningen waar een multidisciplinaire aanpak mogelijk is met o.a. gespecialiseerde diëtisten. Belangrijk is om een "decompensatie" te voorkomen of zeer snel op te vangen door het vermijden en bestrijden van katabolisme. Strikte beperking van het aminozuur lysine (en tryptofaan) is geïndiceerd gedurende de eerste 6 levensjaren; daarna kan de eiwitinname versoepeld worden. Levenslange suppletie met L-carnitine is noodzakelijk. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Onbehandeld leidt GA1 tot een acute encefalopathische crisis met striatale degeneratie en irreversibele necrose van de basale ganglia. Eenmaal neurologische schade opgetreden is, is de prognose zeer slecht met ernstige neurologische afwijkingen. Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele maanden na de geboorte. Een vroegtijdige behandeling is er op gericht om een acute encefalopathische crisis te voorkomen. GA1 is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.  Genetica Glutaaracidemie type I is een autosomaal recessief overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).

4.1.10

Maple Syrup Urine Disease (MSUD)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van Maple Syrup Urine Disease in Vlaanderen ligt rond de 1:101.356 pasgeborenen. Verloop van de ziekte MSUD is een zeldzame stofwisselingsziekte in het aminozurenmetabolisme. De aandoening wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het enzymcomplex vertakte keten 2-ketozuur dehydrogenase. Dit leidt tot te hoge concentraties van leucine, isoleucine, valine en de overeenkomende ketozuren in alle weefsels en lichaamsvochten. Het aminozuur leucine is waarschijnlijk verantwoordelijk voor de meeste schade ter hoogte van het centrale zenuwstelsel bij deze patiënten. Een karakteristieke metaboliet is het D-allo-isoleucine waarvan de aanwezigheid diagnostisch is en de concentratie een idee geeft van de enzym-restactiviteit. Klinische presentatie van de neonatale vorm (80%): ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


24/49

Kinderen met een ernstige enzymdefect worden meestal zonder problemen geboren, maar komen als baby van enkele dagen oud ernstig ziek in het ziekenhuis terecht. Zij braken aanhoudend. Ze zijn slap en slaperig en kunnen zelfs in coma raken. Er volgt een snelle progressie van de neurologische symptomen: hypertonie, een opisthotonus-houding, gefixeerde pupillen, myoclonieën, convulsies en apnoe. Opmerkelijk is de hoge schrille schrei. Op een MRI van de hersenen kan cerebraal oedeem in het licht gesteld worden. Er is een typische zoete geur vergelijkbaar met esdoornsiroop (maple syrup). Hypoglycemie komt vaak voor door verhoogde vrijstelling van insuline en inhibitie van de neoglucogenese door leucine. Met de juiste behandeling is deze acute ontregeling op te vangen (zie onder acute behandeling). Een deel van de patiëntjes overlijdt op jonge leeftijd aan de gevolgen van de ontregelingen. Patiënten die een acute decompensatie overleven, ontwikkelen een chronische vorm van de ziekte. De ontwikkeling van het kind is in hoge mate afhankelijk van eventuele hersenbeschadigingen die het heeft opgelopen gedurende de acute decompensaties. De prognose wordt anderzijds bepaald door de kwaliteit van de behandeling op lange termijn en de plasma concentratie van het neurotoxische aminozuur leucine en van 2ketoisocapronzuur. Met de leeftijd verbetert de tolerantie voor hoge leucine concentraties. Er zijn verschillende patiënten met een normale verstandelijke ontwikkeling bekend. Neuropsychiatrische problemen nemen nochtans toe met de leeftijd: deze patiënten hebben een hoog risico voor het ontwikkelen van ADHD, angststoornissen en depressie. Opsporing en diagnostiek De meeste patiënten (80%) lijden aan de ernstige neonatale vorm met een resterende enzymactiviteit <2%, en worden opgespoord aan de hand van het typisch patroon van verhoogde concentraties voor leucine, isoleucine en valine in het tandem MS aminozurenpatroon. Vals-positieve resultaten zijn uiterst zeldzaam en te wijten aan een te hoge eiwittoevoer via de voeding op het moment van het afnemen van het bloedkaartje. De afwijkingen worden bevestigd aan de hand van plasma aminozuren (leucine, isoleucine, valine, D-alloisoleucine) en door een organische zuren analyse (GC-MS) op urine met verhoogde concentraties van 2ketozuren. Behandeling De opgespoorde patiëntjes worden in België opgevangen in de referentiecentra voor metabole ziekten of Centra voor Erfelijke Metabole Aandoeningen waar een multidisciplinaire aanpak mogelijk is met o.a. gespecialiseerde diëtisten. Acute behandeling Indien het metabolisme van een kind met MSUD ernstig ontregeld is, is een acute behandeling op de intensieve zorgen afdeling van het ziekenhuis vaak noodzakelijk. Tegengaan van katabolisme door hoge concentratie glucose infuus is uitzonderlijk belangrijk daar de vertakte keten aminozuren, en vooral leucine, massaal worden vrijgesteld uit de lichaamseigen eiwitten tijdens katabolisme. Beperking van de natuurlijke eiwitten in het dieet Ongeacht welke vorm van MSUD de patiënt heeft, is het belangrijk dat zo weinig mogelijk van het aminozuur leucine aanwezig is in het dieet. Om dat te bereiken worden patiëntjes behandeld met een strikte beperking in natuurlijke eiwitten. Omdat de kinderen wel eiwitten nodig hebben voor een goede groei, krijgen zij de andere aminozuren apart toegediend in een aminozuurpreparaat dat eveneens voldoende vitamines en mineralen bevat. Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening De meeste patiënten zullen reeds klinische symptomen ontwikkeld hebben vooraleer het screeningsresultaat bekend is. Echter, de opsporing via de neonatale screening beïnvloedt wel de ernst van de decompensatie door

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


25/49

significant snellere diagnose, minder hoge concentraties van vertakte keten aminozuren in de lichaamsvochten, en voorkomen van een metabool coma (9:10 patiënten). Ongeveer de helft van de patiëntjes met de ernstige neonatale vorm overlijdt op jonge leeftijd. Het is echter gebleken dat patiëntjes waarbij de ziekte vroeg ontdekt wordt, een gunstige prognose hebben, omdat zij vanaf hun eerste levensdagen kunnen worden behandeld. Het snel kunnen ingrijpen in de acute encephalopathie van de pasgeborene heeft een invloed op de latere ontwikkeling van neuropsychiatrische aandoeningen, o.a. angststoornissen en depressie. Onafhankelijk van het voorkomen van de acute encephalopathie zou een vroege diagnose en snel instellen van de dieetbehandeling een gunstige invloed kunnen hebben op het IQ van deze patiënten. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Genetica MSUD is een autosomaal recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

4.1.11

Biotinidase deficiëntie

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van biotinidase deficiëntie in Vlaanderen wordt geschat op 1:67.571 pasgeborenen. Verloop van de ziekte Biotine wordt ook met vitamine B8 of vitamine H aangeduid. Biotine is de cofactor van vier verschillende carboxylasen, die elk belangrijke functies hebben in de eiwit-, vetzuur- en koolhydraatstofwisseling. Bij normale individuen wordt biotine door biotinidase gerecycleerd. Biotine bij de pasgeborene is afkomstig van de moeder. Depletie van deze vitamine kan al enkele dagen na de geboorte optreden, maar de symptomen kunnen na een zeer wisselend symptoomvrij interval verschijnen. Het dieet brengt weinig biotine aan. De belangrijkste voedingsbronnen zijn dierlijke producten, voornamelijk lever en nieren. De productie van biotine in de darm door de microbiële flora is slechts voor een klein aandeel in de dagelijkse aanvoer van deze vitamine verantwoordelijk. Vandaar de noodzaak aan continue recyclage ter voorkoming van deficiënties. Deficiëntie van het enzym biotinidase leidt tot een tekort aan biotine, en geeft aanleiding tot een ernstige stofwisselingziekte, namelijk een multipele carboxylase deficiëntie. De kliniek wordt gekenmerkt door therapieresistente convulsies, huiduitslag (seborrheïsch eczema), conjunctivitis, kaalheid (tot totale alopecie), ataxie, ontwikkelingsachterstand en andere neurologische afwijkingen en een ernstige mentale retardatie. Er is slechts geringe gewichtstoename. Vaak hebben de zuigelingen met deze ziekte last van chronische infecties door Candida albicans. Een belangrijk symptoom is een stridor of luidruchtige-piepende ademhaling. De patiënten met het defect vertonen een sterk verhoogd melkzuur, een keto-acidose en organische acidurie, dat veroorzaakt wordt door deficiënte activiteit van biotineafhankelijke carboxylase enzymen: propionyl- en acetyl-CoA carboxylase, pyruvaatcarboxylase en 3-methylcrotonyl CoA-carboxylase. De deficiënte activiteiten kunnen leiden tot irreversibele neurologische beschadiging en zelfs tot de dood. De eerste biochemische afwijkingen worden gevonden in cerebrospinaal vocht daar de hersenen zeer gevoelig zijn aan biotinedeficiëntie. De biochemische afwijkingen (melkzuur en organische zuren) komen eerst in het lumbaal vocht voor en slechts laattijdig in de urine (en bloed). Een deficiënte werking van pyruvaat-carboxylase geeft aanleiding tot hoge concentraties aan melkzuur dat de hersenen beschadigt en aanleiding tot neuronaal verlies en witte stof laesies (leucoencephalopathie). De MRI afwijkingen zijn te vergelijken met een ziekte van Leigh (beschreven bij mitochondriale energiestofwisselingsziekten). ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


26/49

Laattijdige diagnose en behandeling leidt tot irreversibele neurologische schade, in het bijzonder sensorineurale doofheid, visusstoornissen, door aantasting van de oogzenuw, en ataxie. Opsporing en diagnostiek Voor de screening op biotinidase deficiëntie wordt de enzymatische activiteit op gedroogd bloed bepaald met colorimetrische of fluorimetrische detectie. De afkapgrens werd in elk labo bepaald op minder dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de gescreende populatie. Aanvullende onderzoeken: Een afwijkend screeningresultaat moet bevestigd worden door kwantitatieve enzymactiviteitsbepaling in serum (dat diepgevroren in het labo dient toe te komen); in diepgevroren serum blijft de enzymactiviteit bewaard; bij kamertemperatuur of in de ijskast gaat de enzymactiviteit snel achteruit (50% binnen 2-5 dagen). Wanneer de activiteit lager ligt dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de populatie spreekt men van ernstige deficiëntie. Partiële deficiënties hebben 10-30% resterende enzymactiviteit. Vals-positieven zijn zeldzaam: vooral prematuren kunnen een transiënt lage biotinidase enzymactiviteit hebben. De onderliggende reden hiervoor is immaturiteit van de lever en interferentie door hoge concentraties bilirubine en vrije vetzuren; lage biotinidase activiteiten zijn ook beschreven bij onbehandelde stofwisselingsziekten omdat een algemene ziektetoestand aanleiding kan geven tot een lagere enzymactiviteit. Behandeling en opvolging Ernstige biotinidase deficiënties worden efficiënt behandeld met levenslange suppletie met vrije biotine 10 mg/dag. Bij vroegtijdige behandeling treden nooit ziekteverschijnselen op wanneer de biotine suppletie onafgebroken wordt toegediend. Partiële deficiënties vertonen eveneens een hoog risico om neurologische symptomen te ontwikkelen op elke leeftijd, vaak uitgelokt door banale infecties. Daar deze groep ook een risico loopt om ernstige, irreversibele, schade aan het zenuwstelsel te ontwikkelen, wordt aanbevolen om ook bij deze patiënten een suppletie met vrije biotine, oraal, op te starten als het resultaat van de enzymactiviteit bekend is. Argumenten voor bevolkingsonderzoek De diagnose op basis van de klinische verschijnselen is laattijdig en blijft meestal in gebreke Tandem MS biedt geen alternatief voor de vroegtijdige opsporing van deze stofwisselingsziekte daar de accumulatie van afwijkende metabolieten in bloed laat in het ziekteproces optreedt. Organische zuren in urine en vooral cerebrospinaal vocht geven afwijkingen van multiple carboxylase deficiëntie bij een patiënt met klinische symptomen en tekens: de diagnose is meestal te laat gesteld en de behandeling kan de neurologische schade vaak niet meer corrigeren (doofheid en blindheid). De screening is efficiënt en goedkoop. Er is aanvullende diagnostiek beschikbaar. De behandeling door suppletie met vrije biotine voorkomt het ontwikkelen van ziekteverschijnselen en biochemische afwijkingen. Genetica: Biotinidase deficiëntie is een autosomaal recessief overerfbare aandoening (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


27/49

4.2 STAALAFNAME EN BEHANDELING VAN HET STAAL VANAF STAALAFNAME TOT AANKOMST IN HET SCREENINGSLABO In Vlaanderen worden baby’s meestal in een materniteit geboren. In geval van een poliklinische bevalling en kort verblijf in de materniteit (d.i. ontslag vóór 72 uur na de geboorte) is tijdig afnemen van een bloedstaal moeilijker. Er is een specifieke procedure beschikbaar voor staalafname en informatiedoorstroming bij een poliklinische bevalling en kort verblijf in de materniteit (zie www.bevolkingsonderzoek.be). Deze wordt beschreven in punt 4.5. Bij het nemen van het bloedstaal wordt een onderscheid gemaakt tussen een baby die voldragen geboren wordt en een baby die prematuur of ziek wordt geboren. Bij voldragen baby’s is het tijdstip van bloedafname afhankelijk van de leeftijd in uren: ten vroegste 72 uur na de geboorte en ten laatste 96 uur na de geboorte. Bij prematuren en zieke pasgeborenen zijn er voor de bloedafname andere regels van toepassing. Deze zijn beschreven in een afzonderlijke procedure voor bloedafname bij prematuriteit en zieke pasgeborenen (www.bevolkingsonderzoek.be) en worden hieronder apart behandeld in punt 4.3.

4.2.1

De bloedkaartjes

Het bloedstaal wordt afgenomen op een speciaal daarvoor ontworpen bloedkaartje (zie afbeelding 2). De bloedkaartjes en bijhorende briefomslagen worden verdeeld door de twee organisaties met terreinwerking, elk binnen hun eigen werkingsgebied. U moet de organisatie met terreinwerking in wiens werkgebied u uw activiteit uitoefent contacteren als u niet over genoeg bloedkaartjes of briefomslagen beschikt (contactgegevens zie punt 2.2.1). Het kaartje voor staalafname bestaat uit drie delen: het deel met het filterpapier, het deel met alle gegevens over het kindje waarbij een staal wordt afgenomen en het afscheurstrookje.

Form Name Job Number Version Design Date

Flanders Belgium NBS Card BEFL20111214005 005 12/14/11 AH

Face of Parts 1 & 2 All measurements can vary +/- 1/16” (1.6mm) Please provide starting number which is currently indicated by 12XXXX1 Glue lines are between the cassette portion of parts 1 & 2, and 2 & 3

Dotted Magenta lines signify perf lines.

Afbeelding 2: het bloedkaartje

Part 2: PerkinElmer 226, ID333 Biologically inactive ink face & back, Cirlces are 12.7mm ID 2 3/32” (53.2mm)

Perf: 2 3/32”

PerkinElmer 226 L OT 100535 / xxxxxx

SN

12XXXX1

SN

12XXXX1

YYYY-MM

Erkend door de Vlaamse Gemeenschap

Total Form Height 6 1/2” (165.1mm)

Materniteit

GEBOORTENUMMER: Thuisgeborene:

Recall:

Dokter: Adres of telefoonnr .:

Part 1: 125# White Tag, black ink face and back, red 185 ink face only, Code 128 barcode with two human readables 6 1/2” (165.1mm)

Naam van het kind: Voornaam: Meisje / Jongen Geboortedatum:

/

Datum Bloedname: Geboortegewicht (gram): Zwangerschapsduur (weken): Borstvoeding: Ja Nee Bloedtransfusie: Ja Nee Medicatie: Ja Nee Bloedkaartje mag gebruikt worden voor (anoniem) wetenschappelijk onderzoek: Ja

/

SN

12XXXX1

SN

12XXXX1

Nee

HIER AFSCHEUREN OPSPORING VAN METABOLE STOORNISSEN Dit strookje dient als bewijs voor de moeder

Perf: 1 1/8”

uw kindje (naam) werd geprikt op (datum) Handtekening (ultvoerder)

4.2.1.1

Total Total Form Form Length Width(flap (all parts) folded) 4 1/4” (108mm)

Het deel met het filterpapier

Het bovenste deel van het bloedkaartje, ook het filterpapier genoemd, bevat vijf cirkels waarin het bloed moet worden opgevangen (zie afbeelding 2). 11-Aug-2011 Alle cirkels moeten volledig gevuld worden (zie punt 4.2.2. afname van hetID0214_Rev3 bloedstaal).

4.2.1.2

Het deel met alle gegevens noodzakelijk voor analyse en opvolging

Om de organisaties met terreinwerking toe te laten de bloedstalen snel en accuraat te analyseren, is het nodig dat een aantal gegevens duidelijk, liefst in blokletters, wordt ingevuld, of bij voorkeur met een identiteitsvignet van het kind. In het midden van het bloedkaartje is ruimte voorzien om alle noodzakelijke informatie neer te schrijven.

Noodzakelijke gegevens zijn:  naam materniteit/vroedvrouw  naam, voornaam en geslacht van het kind  geboortenummer zoals genoteerd in het verloskundig boek  de geboortedatum van het kind  de datum van de bloedafname  de naam, het adres, het telefoonnummer (of de stempel) van de behandelende arts  borstvoeding of kunstvoeding  medicatie of intraveneuze voeding  geboortegewicht  zwangerschapsduur  bloedtransfusie Een identificatie-etiket van de moeder kan op de achterzijde worden gekleefd. Deze informatie is essentieel voor een kwalitatieve analyse, juiste interpretatie van de resultaten en goede communicatie met artsen en de ouders in geval van een afwijkend resultaat. Als er bijvoorbeeld meer dan 5 dagen tussen de datum van geboorte en de datum van bloedafname is, betekent dit dat de bloedafname niet juist is gebeurd, maar heeft dat ook gevolgen voor het toepassen van de afkapwaarden (waarden die aangeven of een gevonden waarde afwijkend is) bij analyse van het bloedstaal. Indien uitzonderlijk de bloedafname in een consultatiebureau van Kind en Gezin gebeurt, wordt in plaats van de identificatie van de materniteit of vroedvrouw, de identificatie van het consultatiebureau geregistreerd, gevolgd door de straatnaam en de gemeente van het consultatiebureau. Is er in dit geval geen behandelende arts bekend, dan wordt het telefoonnummer van de arts van het consultatiebureau ingevuld. De arts van het consultatiebureau neemt uitsluitend een bloedstaal in het kader van dit bevolkingsonderzoek af als alle andere kanalen uitgeput zijn. In geval van poliklinische bevalling, is er een specifieke procedure voorzien (zie punt 4.5. of www.bevolkingsonderzoek.be)

4.2.1.3

Het afscheurstrookje

Het afscheurstrookje bevindt zich onder aan het bloedkaartje en moet worden afgegeven aan de ouders als bewijs van bloedafname.

4.2.2

De staalafname

De staalafname gebeurt bij voorkeur via venapunctie op de handrug (veneus bloedstaal). Indien de bloedafname via venapunctie niet mogelijk is, gebeurt de bloedafname via een hielprik. De instructies in onderstaand kader geven aan hoe een kwaliteitsvolle staalafname juist gebeurt:  Warm het te prikken handje of voetje op om een goede doorbloeding te bevorderen.  Ontsmet de zone waarin je wil prikken met alcohol (met uitsluiting van elk ander desinfectans) die je in de lucht laat verdampen.  Het prikken gebeurt met droge, zuivere handen; bij voorkeur worden handschoenen gedragen. Zorg bij het prikken dat die zone niet meer gecontamineerd is met alcohol of handcrèmes.  Filterpapier van het kaartje mag je niet aanraken met de handen of handschoenen.  Prik in de handrug (afbeelding 3) of in de hiel (afbeelding 4).  Vul de vijf cirkels vanaf de achterzijde (zie afbeelding) met veneus bloed en zorg dat het bloed aan beide zijden van het kaartje zichtbaar is. De druppels moeten mooi verdeeld worden over en binnen de opvangcirkels: een te geconcentreerde bloedcollectie, is slecht voor de kwaliteit van de analyse. Er is dan een potentieel gevaar voor vals positieve of vals negatieve resultaten.  Een goede vulling houdt in dat de bloedvlek aan de voor- en achterzijde even groot is. De rondjes mogen nooit, noch aan de voor-, noch aan de achterzijde, worden bijgevuld.

4.3 AANGEPAST PROCEDURE VOOR STAALAFNAME BIJ PREMATUREN EN ZIEKE PASGEBORENEN 4.3.1. De procedure Prematuren (< 37 weken) hebben hetzelfde risico op een aangeboren aandoening als voldragen baby’s, maar er is een groter risico op vals-negatieve resultaten. Om dit te vermijden, wordt in onderstaand kader een aangepast procedure voor staalafname4 bij prematuren voorgesteld met meerdere bloedafnames (zie ook bijlage 1):

Drie fasen:  

Eerste bloedafname voor aanleggen van infuus/binnen de 2u na geboorte  één cirkel op het bloedkaartje vullen  bepaling van acylcarnitines, aminozuren en biotinidase Tweede bloedafname ten vroegste op 72 u na de geboorte en ten laatste 94u na de geboorte  drie cirkels op het bloedkaartje vullen  bepaling van het volledige panel (11) aangeboren aandoeningen

In geval van PREMATUREN < 34 WEKEN 

4

3de bloedafname bij verlaten NICU of op “uitgerekend” 38 weken door de materniteit waarnaar terug getransfereerd wordt  drie cirkels op het bloedkaartje vullen  bepaling van het volledig panel (11) aangeboren aandoeningen

Deze procedure is opgesteld op basis van het document Clinical and laboratory Standards Institute I/LA 31-A NBS03-A Vol

29 N° 34 (2009) en aangepast aan de Belgische normen door Provinciaal centrum voor metabole aandoeningen (PCMAvzw), het Vlaams centrum Brussel voor Metabole aandoeningen (VCBMA) en de BVN-GBN (Belgische Vereniging voor Neonatologie – Groupement Belge de néonatologie).

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


31/49

Belangrijk in heel de procedure is dat het bloedkaartje steeds de neonaat volgt zodat de verschillende bloedstalen – afgenomen op opeenvolgende momenten in de tijd - kunnen opgevolgd worden via het registratiesysteem van de organisaties met terreinwerking (data van de verschillende bloedafnames bij dezelfde prematuur worden gelinkt). Ook bij verhuis van NICU naar materniteit volgen de nog niet gevulde bloedkaartjes de neonaat. Deze procedure is eveneens van toepassing voor alle (zieke) pasgeborenen die kort na de geboorte om diverse redenen een glucose infuus krijgen.  Er mag GEEN NAVELSTRENGBLOED gebruikt worden voor de eerste bloedafname gezien er voor navelstrengbloed geen referentiewaarden (afkapgrenzen) beschikbaar zijn bij de organisaties met terreinwerking.  Voor elke bloedafname moet een nieuw kaartje gebruikt worden. Bij afwijkende screeningsresultaten worden bijkomende bloedstalen gevraagd door de organisaties met terreinwerking die los staan van bovenstaande procedure.

4.3.2 Motivatie voor een aparte procedure voor prematuren en zieke pasgeborenen Het primaire doel van deze aangepaste procedure voor prematuren is: - minimaliseren van het risico op vals-negatieve screening resultaten en dus laattijdige of gemiste diagnoses voorkomen in deze populatie - voorkomen van de interferenties van veelvuldig gebruikte medicatie of therapie in deze populatie De voornaamste factoren die de resultaten van de analyse van het bloedstaal bij prematuren kunnen beïnvloeden, zijn: - specifieke condities van het kind: zeer uitgesproken prematuriteit, zeer laag geboortegewicht, asfyxie, nierinsufficiëntie, leverfunctiestoornissen, infecties en andere ernstige ziektes - specifieke behandelingen en medicatie gegeven op de NICU, zoals steroïden, dopamine, … Het risico op vals-negatieve resultaten bij prematuren is toegenomen door: - toediening van steroïden aan de moeder ter uitrijping van de longfunctie in utero - immaturiteit van de hypothalamus-hypofyse-schildklier as - frequente toediening van behandelingen en medicatie : glucose infuus, parenterale voeding, antibiotica, transfusies, carnitine supplementen, dopamine en andere geneesmiddelen

4.3.3 Wat zijn de voordelen van meerdere staalafnames De eerste staalafname:  vermindert de kans van vals-negatieve resultaten voor een aangeboren vetzurenoxidatiestoornis (MCADD en MADD), als gevolg van glucose infuus. De tweede staalafname:  is het meest betrouwbare tijdstip voor de opsporing van CHT, CAH, PKU en andere stoornissen van het aminozuurmetabolisme (indien er geen parenterale voeding wordt gegeven);  verzekert een vroege detectie van afwijkende mitochondriale vetzuuroxidatiestoornissen en van organische acidurieën. De derde staalafname:  laat de opsporing toe van een late TSH stijging als gevolg van een congenitale hypothyreoïdie bij prematuren < 34 weken en ernstig zieke pasgeborenen.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


32/49

4.4 HET DROGEN EN VERSTUREN VAN DE BLOEDKAARTJES  Laat de kaartjes minimum 1 uur op kamertemperatuur drogen op een droge en zuivere (steriele) ondergrond. Ze worden niet in het zonlicht gelegd, niet op een verwarmingselement geplaatst, en evenmin op een andere kunstmatige wijze gedroogd (bv. perslucht, haardroger).  Laat de bloedkaartjes naast elkaar drogen. Niet-gedroogde bloedkaartjes geven contaminatie naar andere bloedkaartjes toe en daardoor de mogelijkheid van vals-positieve of vals-negatieve resultaten. De vroedvrouw5 of verpleegkundige stuurt de bloedkaartjes, nadat ze voldoende gedroogd zijn, zo vlug mogelijk - binnen de 24 uur (uitgezonderd weekends en feestdagen, wanneer de post of de koerierdienst niet werkt) – naar de organisatie met terreinwerking, in de voorgedrukte enveloppe die door de organisatie met terreinwerking werd bezorgd. Het is zeer belangrijk dat de kaartjes dagelijks en dus zo snel mogelijk worden opgestuurd naar de organisatie met terreinwerking. Elke dag dat het kaartje langer onderweg is betekent voor de kinderen waarbij een afwijkend resultaat wordt vastgesteld een vertraging van het opstarten van de behandeling en dus een sterke vermindering van de levenskwaliteit of in bepaalde gevallen zelfs overlijden.  Indien meerdere screeningskaarten samen verzonden worden in 1 omslag mogen de bloedzones elkaar niet raken. Om dit te vermijden worden zij geschrankt in de enveloppe gestoken zodat de bloedzones elkaar niet raken.

4.4.1

De administratieve controle en follow-up van bloedafname

De hoofdvroedvrouw, of een plaatsvervanger, noteert de namen van de pasgeboren baby’s, hun bloedkaartnummer en hun geboortenummer en geeft deze lijst wekelijks door aan de organisatie met terreinwerking. Voor de wekelijkse melding van de pasgeborenen waarbij een staal werd afgenomen, kan de hoofdvroedvrouw gebruik maken van een kopie van het geboorteboek of een afzonderlijke lijst. Men noteert minimaal de naam van het kind, het geboortenummer, geboortedatum, afnamedatum, uitvoerder en de datum van versturing. Indien het kind niet geprikt kon worden, wordt vermeld wie gecontacteerd werd om het kind alsnog te prikken (neonatale dienst of thuisverpleging, huisarts, …). Ook als bij een baby geen bloedstaal werd afgenomen voor het verlaten van de materniteit wordt dit genoteerd (zie procedure staalafname bij poliklinische bevallingen, bij kortverblijf op de materniteit en bij thuisbevallingen punt 4.5.). Als een kindje dood geboren werd, wordt dit ook op deze lijst aangeduid. Deze lijst wordt wekelijks naar de organisatie met terreinwerking gestuurd of gemaild. Als een kindje overlijdt voor het ogenblik van de bloedafname, wordt dit gemeld aan de organisatie met terreinwerking. Indien al een bloedkaartje werd klaargemaakt voor dit kindje, wordt ook de kaart mee verzonden naar de organisatie met terreinwerking met vermelding ‘kind overleden op…’ met vermelding van de datum. Een goede samenwerking met de regioverpleegkundige van Kind en Gezin bevordert het pre-analytische controlesysteem.

5

Onder hoofdvroedvrouw wordt verstaan: hoofdvroedvrouw, hoofdverpleegkundige of de, conform de interne procedures aangestelde, vervanger.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


33/49

4.4.2

Transport en contacten

De bloedkaartjes, afgenomen in de materniteiten en neonatale afdelingen (N*, NIC) (en sporadisch door zelfstandige vroedvrouwen, huisartsen, kinderartsen en consultatiebureaus van Kind en Gezin) worden via de post (en voor bepaalde materniteiten via bodes) bezorgd aan de organisatie met terreinwerking. Bloedkaartjes en briefomslagen worden vanuit de organisaties met terreinwerking eveneens via de post verstuurd naar de materniteiten, de huisartsen, vroedvrouwen en consultatiebureau van Kind en Gezin, of meegegeven aan bodes. De gemiddelde duur van het versturen van het bloedkaartje vanuit de materniteit naar de organisatie met terreinwerking bedraagt 3-4 dagen (opvolging over alle materniteiten in het werkingsjaar 2015). Bij aankomst worden de bloedkaartjes genummerd en de gegevens, vermeld op het kaartje, worden ingebracht in het registratiesysteem van de organisatie met terreinwerking. Er wordt een controlesysteem opgesteld door de organisatie met terreinwerking met het oog op bewaking van de transfersnelheid van de bloedkaartjes. Wanneer de kaartjes herhaaldelijk laattijdig bij de organisatie met terreinwerking toekomen, wordt de staalafnemer in kwestie verwittigd. Foutieve bloedafnames worden weergegeven in een 10-puntensysteem. Beide organisaties passen deze werkwijze toe. Op basis van de score wordt een minder kwalitatieve of slechte staalafname geregistreerd en meegedeeld aan de staalafnemer in kwestie met het verzoek tot nieuwe afname. Op deze manier wordt de kwaliteit van de staalafname voortdurend bewaakt en gestreefd naar kwaliteitsverhoging. Bloedkaartjes die door de materniteiten of zelfstandige vroedvrouwen naar een organisatie met terreinwerking met een ander werkingsgebied werden doorgestuurd, zullen worden geanalyseerd door de organisatie met terreinwerking die de kaartjes ontvangen heeft. De resultaten en kaartjes worden daarna doorgestuurd naar de organisatie die verantwoordelijk is voor het werkingsgebied waar het kindje geboren is. Indien kindjes, voordat de staalafname plaatsvindt, getransfereerd worden van het ene werkingsgebied naar het andere, zal het kaartje worden geanalyseerd in de organisatie met terreinwerking waar het kaartje toekomt. Omdat deze kinderen echter op de geboortelijsten van materniteiten in het andere werkingsgebied voorkomen, zullen de resultaten en kaartjes na analyse worden doorgestuurd naar de andere organisatie met terreinwerking. Tevens wordt over niet-aangekomen bloedkaartjes, zoals kan blijken na het controleren van de geboortelijsten, eerst informatie gevraagd bij de andere organisatie met terreinwerking. Pas als die organisatie bevestigd heeft dat ook zij het kaartje niet heeft ontvangen, zal de materniteit op de hoogte worden gebracht en wordt een (nieuwe) bloedafname gevraagd voor de baby in kwestie. Deze manier van werken vermindert het aantal 'onnodige' staalafnames en verhoogd de klantvriendelijkheid en efficiëntie van het bevolkingsonderzoek.

4.5 PROCEDURE IN GEVAL VAN POLIKLINISCHE BEVALLINGEN 4.5.1. Inleiding De staalafname in het kader van het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen gebeurt standaard via een bloedstaal (www.bevolkingsonderzoek.be) tijdens het verblijf in de materniteit of thuis ten vroegste 72 uur na de geboorte en best voor 96 uur na de geboorte. Voorafgaand aan de staalafname geven de vroedvrouw en/of de arts aan de ouders toelichting over het bevolkingsonderzoek en het belang van het tijdig afnemen van het bloedstaal (zie minidraaiboek voor vroedvrouwen). De verantwoordelijkheid voor de organisatie van de bloedafname ligt bij de zorgvoorziening waar de bevalling is gebeurd of bij diegene die de thuisbevalling doet.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


34/49

4.5.2. Taakverdeling staalafname bij poliklinische bevalling kortverblijf en thuisbevalling Volgend principe staat centraal: het bloedkaartje volgt steeds de pasgeborene totdat de bloedafname is gebeurd. de materniteit o bij ontslag uit de materniteit worden ten minste volgende zaken meegegeven aan de moeder:  informatiefolder over het bevolkingsonderzoek (link naar folder en naar website);  een bloedkaartje met de gegevens van de baby, eventueel van de moeder en van de kinderarts verbonden aan de materniteit of een arts naar keuze (onder ‘behandelend arts’)*;  een enveloppe van de organisatie met terreinwerking waar het kaartje moet worden naartoe gestuurd (link naar webpagina met kaartwerkingsgebieden); o bij ontslag van moeder en kind uit de materniteit: a) OF geeft een concrete afspraak mee om de staalafname ambulant in het ziekenhuis te laten uitvoeren; b) OF regelt of verifieert een afspraak met een vroedvrouw of arts; c) OF geeft, uitzonderlijk, als a) en b) niet mogelijk zijn, een lijst mee van vroedvrouwen die kunnen gecontacteerd worden door de ouders, en benadrukt nogmaals het belang van het tijdig laten uitvoeren van de bloedafname; o bij ontslag van moeder en kind uit de materniteit, wordt genoteerd: a) welke afspraken met de moeder gemaakt zijn voor afnemen van het staal: zie a), b) en c) hierboven; b) de gegevens van de vroedvrouw of arts waarnaar de vrouw is doorverwezen; c) het nummer van het bloedkaartje dat wordt meegegeven met de moeder. Dat nummer wordt zo vlug mogelijk, (via vermelding op de geboortelijsten) doorgegeven aan de organisatie met terreinwerking; o bij weigering van de bloedafname door de ouders, wordt dit door de materniteit zo snel mogelijk doorgegeven aan de organisatie met terreinwerking; o de informatie over de bloedafnames worden via geboortelijsten doorgegeven aan de organisatie met terreinwerking. * bij afwijkend resultaat wordt de kinderarts, verbonden aan de materniteit, of de huisarts of kinderarts in geval van thuisbevalling, gecontacteerd door de organisatie met terreinwerking. de vroedvrouw of arts o van zodra de ouders contact hebben opgenomen, wordt afgesproken een staal af te nemen bij de baby ten vroegste 72 uur na de geboorte en best voor 96 uur na de geboorte, bij voorkeur in de handrug (zie minidraaiboek voor vroedvrouwen); o zet een stempel (of andere identificatie) op het bloedkaartje na afname; o stuurt het bloedstaal onmiddellijk na drogen (zie minidraaiboek voor vroedvrouwen) door naar de organisatie met terreinwerking met de enveloppe die door de materniteit werd meegegeven met de moeder; o noteert het nummer van het bloedkaartje dat wordt meegegeven met de moeder. de organisatie met terreinwerking o controleert de geboortelijsten die de materniteit doorgeeft aan de hand van de bloedkaartjes die werden opgestuurd door materniteit en vroedvrouwen (kaartnummer, gegevens van kind en moeder) (zie minidraaiboek voor vroedvrouwen); o vraagt bij de andere organisatie met terreinwerking na of het eventueel een bloedstaal heeft ontvangen van de kindjes die vermeld zijn op de geboortelijst, maar waarvoor geen bloedkaartje is toegekomen; o verwittigt de materniteit als er geen bloedstaal werd afgenomen bij een kindje; o Of verwittigt de vroedvrouw of arts dat er geen bloedstaal werd afgenomen bij het kindje; o Of verwittigt Kind en Gezin wanneer noch de materniteit noch een vroedvrouw de ouders kan contacteren. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


35/49

4.5.2. Taakverdeling staalafname als wordt vastgesteld dat er bij een baby geen bloedstaal is afgenomen volgens een van de beide bovenstaande procedures Als noch de materniteit, noch de vroedvrouw, noch een arts een bloedstaal hebben afgenomen bij het kindje, moet de volgende procedure gevolgd worden: de materniteit, de vroedvrouw of arts: o neemt contact op met de ouders van het kindje;  indien ondertussen toch een bloedstaal werd afgenomen bij het kindje en het bloedkaartje nog onderweg is, meldt de materniteit, de vroedvrouw of arts dit onmiddellijk aan de organisatie met terreinwerking;  indien geen bloedstaal werd afgenomen bij het kindje, neemt de materniteit, de vroedvrouw of arts zelf een bloedstaal af of verwijst hij/zij voor bloedafname;  geeft, als de ouders een bloedafname bij het kindje weigeren, dit door aan de organisatie met terreinwerking; o geeft de materniteit, de vroedvrouw of arts het niet afnemen van een bloedstaal door aan de regioverpleegkundige of de provinciale afdeling van Kind en Gezin die zelf een bezoek aan huis brengt om de ouders te motiveren om het bloedstaal zo snel mogelijk te laten afnemen; o als de materniteit, de vroedvrouw of arts geen contact kan leggen met de ouders, meldt ze dit aan de organisatie met terreinwerking. Kind en Gezin (als ze verwittigd werd door de materniteit, de vroedvrouw of arts): o vraagt na bij de ouder(s) of er een bloedstaal werd afgenomen bij het kindje; o verwijst, als nog geen bloedstaal werd afgenomen, door naar de materniteit, de vroedvrouw of een arts; o neemt, als geen verwijzing mogelijk is (uitzonderlijk), een bloedstaal door een arts verbonden aan het consultatiebureau; o geeft, als de ouders niet kunnen bereikt worden of als de ouders een bloedafname bij het kindje weigeren, dit door aan de organisatie met terreinwerking. de organisatie met terreinwerking o stuurt, indien bovenstaande niet tot staalafname leidt (alleen in laatste instantie wanneer het staal niet werd afgenomen) een brief naar de ouders om hen nogmaals te laten weten dat de screening niet is gebeurd bij hun kindje; o stuurt, als na de brief geen reactie van de ouders volgt, aangetekend een “weigeringsformulier” naar de ouders. o verzamelt de weigeringen, vermeldt dit in een database en archiveert de hierover gevoerde briefwisseling.

4.6 UITVOEREN VAN DE ANALYSE VAN DE STALEN DOOR DE ORGANISATIES MET TERREINWERKING Het uitvoeren van de test en de interpretatie van de screeningsresultaten gebeurt door het screeningslaboratorium verbonden aan de organisatie met terreinwerking. Als de bloedkaartjes toekomen bij de organisatie met terreinwerking, gebeurt een eerste controle. Bij elk kaartje wordt gecontroleerd of alle gegevens zijn ingevuld en of de bloedafname correct is gebeurd. In het geval dat een van beide aandachtspunten - of beide aandachtspunten - niet in orde zijn, zal dit schriftelijk worden medegedeeld aan de materniteit of verantwoordelijke vroedvrouw. Na deze controle worden alle gegevens van het kind ingegeven in het registratiesysteem van de organisatie met ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


36/49

terreinwerking en worden de verschillende analyses binnen de 48 uur nadat het bloedkaartje is ontvangen, uitgevoerd. Voor de analyses worden er per bloedkaartje 4 verschillende cirkeltjes van 3mm uitgeprikt. Deze cirkeltjes worden geanalyseerd voor de 11 aandoeningen (zie punt 4 of www.bevolkingsonderzoek.be). Voor deze analyses worden drie verschillende apparaten gebruikt. Twee van de aandoeningen worden opgespoord door middel van antilichamen met een ‘geautomatiseerde’ ELISA, een door een enzymatische reactie met een colorimeter of fluorometer en alle andere op basis van massa en lading door een Tandem massaspectrometer. Deze analyses nemen 24 tot 48 uur in beslag. Na deze tijd zullen de resultaten worden berekend en beoordeeld. Indien een resultaat licht of sterk afwijkend is, zal dit analyseproces drie maal herhaald worden, in hoogste prioriteit, op hetzelfde kaartje. Het is noodzakelijk dat bij het uitvoeren van de test, behoudens overmacht, steeds dezelfde procedures, methodes, tests en apparatuur gebruikt worden. Op een staal mogen geen andere testen worden uitgevoerd dan deze nodig voor de opsporing van de 11 aandoeningen vermeld in punt 4 – tenzij uitdrukkelijk gevraagd door de behandelend arts en met expliciete toestemming van de ouders, of in andere omstandigheden vermeld in het draaiboek.

4.6.1 Fenylalanine en tyrosine met tandem massaspectrometrie voor de opsporing van fenylketonurie (PKU) 

Methode

Fenylalanine wordt uit de gedroogde bloedvlekjes geëxtraheerd en vervolgens geanalyseerd met een tandem massaspectrometer (tandem MS). De afkapgrens voor fenylalanine wordt vastgelegd op 2,5 mg/dL of 150 µmol/L. Een tandem MS is een toestel dat vele biochemische bestanddelen kan identificeren en kwantificeren op basis van hun massa, lading en hun specifiek patroon van massafragmentatie in vergelijking met interne standaarden. In een eerste deel van de tandem MS worden de stoffen in groepen onderscheiden op basis van hun massa en lading (de zogenaamde moederionen). Vervolgens worden de moederionen gefragmenteerd tot dochterionen. In een tweede deel van de tandem MS worden de massa’s en ladingen van deze dochterionen gemeten. Op basis van de massa en lading van het moederion en van het specifieke patroon van de dochterionen kan de stof geïdentificeerd worden. Bovendien meet het toestel ook hoeveel van deze stof in het staal aanwezig is ten opzichte van een gekende hoeveelheid interne standaard, waardoor een kwantificatie mogelijk is. Het is een zeer gevoelige techniek die ondermeer toepasbaar is op bloed opgevangen op filterpapier. Het is aldus een techniek die zich uitstekend leent voor het bevolkingsonderzoek. 

Validatie

Fenylalanine en tyrosine worden na identificatie met de tandem MS gekwantificeerd naar een stabiele interne isotopenstandaard. De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay, intra-day en inter-day variatie bedragen respectievelijk minder dan 10% voor fenylalanine en tyrosine. Voor de calibratie worden vier verschillende concentraties van fenylalanine en tyrosine gedoseerd. Dit gebeurd op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat. De sensitiviteit is 100% en de specificiteit 99,98%. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC). Dit zijn zowel kwantitatieve als kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot vier maal per jaar. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


37/49

De beperkingen van deze techniek bevinden zich voornamelijk op het niveau van de kwaliteit van de bloedafname. Te weinig of gecontamineerde stalen kunnen leiden tot vals positieve of vals negatieve resultaten.

4.6.2 Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) voor de opsporing van Congenitale Hypothyreoïdie (CHT) 

Methode

Congenitale Hypothyreoïdie (CHT) wordt door verhoogde concentraties van het thyroïd stimulerend hormoon (TSH) in het bloed opgespoord. De gebruikte methode is een immunometrische test met 2 monoclonale antilichamen gericht tegen twee verschillende epitopen op het TSH-eiwit. Eén monoclonaal antilichaam is gebonden op de bodem van de 96 well plaat, waardoor het complex niet weggespoeld kan worden. Het andere antilichaam draagt een molecule die fluoresceert. De hoeveelheid fluorescentie is recht evenredig met de concentratie TSH. De afkapgrens wordt gelegd op 15 mU/L totaal bloed (naar de richtlijnen van de European Endocrinology Working Group on Screening of CHT, ISN meeting, Stockholm, september 1999). 

Validatie

De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay variatie alsook intra-day and inter-day, bedragen respectievelijk minder dan 10%. De sensitiviteit is 97,6%; de specificiteit is 99,97%. Binnen elke run wordt de hoeveelheid TSH in het bloedstaal berekent aan de hand van een standaard curve bestaande uit 6 verschillende concentraties die in dubbel worden geanalyseerd. Voor de calibratie worden twee verschillende concentraties van TSH gedoseerd. Dit gebeurt op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat in het dubbel. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC) en het het Referenzinstitut für Bioanalytik (Rfb). Dit zijn zowel kwantitatieve als kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot vier maal per jaar. De beperkingen van deze techniek bevinden zich voornamelijk op het niveau van de kwaliteit van de bloedafname. Te weinig of gecontamineerde stalen kunnen leiden tot vals positieve of vals negatieve resultaten.

4.6.3 17-hydroxyprogesterone voor de opsporing van congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) wordt opgespoord door verhoogde 17-hydroxyprogesterone concentraties te detecteren. De gebruikte methode is een kwantitatieve immunometrische test met polyclonale antilichamen. De methode is gebaseerd op de competitie tussen gelabeld 17-OHP en het 17-OHP aanwezig in het staal voor een beperkte aantal bindingsplaatsen op 17-OHP specifieke polyclonale antilichamen. De hoeveelheid gelabeld, en dus gemeten, 17-OHP is omgekeerd evenredig met de 17-OHP concentratie in het staal. De afkapgrens wordt aangepast rekening houdend met de zwangerschapsduur en de afnamedatum van het bloedkaartje, of, in uitzonderlijke situaties, rekening houdend met het geboortegewicht (indien alleen deze informatie beschikbaar is).De afkapgrens wordt gelegd voor voldragen pasgeborenen op 25 nmol/L totaal bloed bij een afname op 72 uur (naar de richtlijnen van de literatuur en het RIVM Nederland). De specificiteit bedraagt 99,1 - 99,4%. Er is een kruisreactie met andere steroïdhormonen, hoofdzakelijk bij prematuren (70% van vals-positieven) door lever immaturiteit, een onrijpe bijnierschors met overproductie van ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


38/49

15-bèta-hydroxylatie steroïden en het 17-hydroxypregnenolone, en een verminderde nierfunctie. Hiervoor wordt de afkapgrens aangepast aan de zwangerschapsduur: zie onder 5. Opvolging na afwijkend screeningsresultaat. De afkapwaarde voor 17-OHP bij pasgeborenen na een voldragen zwangerschap ≥ 37 weken bedraagt ≥ 25 nmol/L bloed. Voor prematuren worden de afkapwaarden bepaald aan de hand van de zwangerschapsduur: ZW duur ≤33 +0 33+1 t/m 35+0 35+1 t/m 36+0 ≥36+1



0-24 Negatief Negatief Negatief Negatief

17-OHP (nmol/L bloed) 25-54 55-104 Negatief negatief Negatief Dubieus Negatief Dubieus Dubieus Afwijkend

105-199 negatief Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend

≥200 Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend Sterk afwijkend

Validatie

De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay variatie alsook intra-day and inter-day, bedragen respectievelijk minder dan 10%. Er is een kruisreactie met andere steroïdhormonen in het bloedvlekje, hoofdzakelijk bij prematuren (valspositieven). Deze test is gevoelig voor contaminatie met bepaalde externe factoren: antiseptica, handcrèmes, enz. Deze kunnen aanleiding geven tot vals positieve testen. Ook het gebruik van bloed dat afgenomen werd in een EDTA-tube leidt tot vals-positieve resultaten. De bepaling wordt ook beïnvloed door een bloedtransfusie. De sensitiviteit is 97,6%; de specificiteit is 99,31%. 17-OHP is stabiel gedurende 21 dagen op het bloedkaartje indien bewaard bij kamertemperatuur. Binnen elke run wordt de hoeveelheid 17-OHPin het bloedstaal berekent aan de hand van een standaard curve bestaande uit 6 verschillende concentraties die in dubbel worden geanalyseerd. Voor de calibratie worden drie verschillende concentraties van 17-OHP gedoseerd in dubbel. Dit gebeurt op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat in het dubbel. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC) en het Referenzinstitut für Bioanalytik (Rfb). Dit zijn zowel kwantitatieve als kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot vier maal per jaar. De beperkingen van deze techniek bevinden zich ook op het niveau van de kwaliteit van de bloedafname. Te weinig of gecontamineerde stalen kunnen leiden tot vals positieve of vals negatieve resultaten.

4.6.4 Tandem massaspectrometrische opsporing van MCADD, MADD, IVA, PA, MMA, MSUD en GA I 

Definities

MCADD MADD IVA PA MMA

midden lange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie isovaleriaanacidemie propionacidemie methylmalonacidemie

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


39/49

MSUD GAI 

maple syrup urine disease glutaaracidemie type 1 Methode

De methode hierbij gebruikt is dezelfde als die beschreven bij de tandem massaspectrometrische opsporing van PKU via de kwantificatie van fenylalanine en tyrosine (zie punt 4.6.1). Voor elke aandoening worden 1 of meerdere componenten, welke specifiek afwijkend zijn bij de aandoening, in het bloed opgespoord en gekwantificeerd. De keuze van deze componenten zijn conform de internationale richtlijnen. Aandoening

Gemeten component(en)

MCADD MADD IVA PA MMA MSUD GA

C8-, C6-, C10:1-, C10-carnitine en C8/C2 C8-, C5DC- en C10-carnitine; secundair C4-, C5-, C5DC, C16- en C14:1-carnitine C5-carnitine, C5/C2 C3-carnitine, C3/C2 en second tier PA C3-carnitine, C3/C2 en second tier MMA leucine – isoleucine; valine C5DC-carnitine (glutarylcarnitine) en C5DC/C8 en C5DC/C16

De afkapgrenzen zijn afhankelijk van de staalvoorbehandeling, het toestel en de toestelinstellingen. Daarom heeft elk laboratorium zijn eigen afkapgrenzen bepaald op basis van de analyse van een gezonde populatie. Deze afkapgrenzen liggen in de lijn van internationaal gerapporteerde waarden, maar zijn aangepast aan het individueel laboratorium. De accuraatheid van de afkapgrenzen wordt geëvalueerd door deelname aan de externe kwaliteitsevaluatie van het Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in de Verenigde Staten en het ERNDIM (zie 6 Kwaliteitswaarborging). 

Validatie

De methode werd door elk laboratorium met zijn specifieke methodiek gevalideerd. Algemeen kunnen we stellen dat de inter-assay en intra-assay, zowel als inter- en intra-day bedragen respectievelijk minder dan 10%. De specificiteit en gevoeligheid hangen hoofdzakelijk af van de staalvoorbehandeling en meer specifiek het derivatisatieproces. De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay, intra-day en inter-day variatie bedragen respectievelijk minder dan 10%. Voor de calibratie worden vier verschillende concentraties van elk verschillend analyt gedoseerd. Dit gebeurd op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC) en ERNDIM. Dit zijn zowel kwantitatieve als kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot vier maal per jaar. De beperkingen van deze techniek bevinden zich voornamelijk op het niveau van de kwaliteit van de bloedafname. Te weinig of gecontamineerde stalen kunnen leiden tot vals positieve of vals negatieve resultaten.

4.6.5 Opsporing van biotinidase deficiëntie 

Methode

De gebruikte methode is een enzymatische reactie met colorimetrisch of fluorimetrische detectie. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


40/49

Het biotinidase enzym wordt uit de gedroogde bloedspot geëlueerd in een vloeistof waar het biotinidase substraat in aanwezig is. Het substraat is een chemische molecule waaraan biotine gebonden is. Het enzym splitst het substraat; de chemische molecule en biotine komen vrij. Ofwel is deze chemische molecule gebonden met een kleurstof, waardoor de detectie colorimetrisch gebeurt, ofwel is de chemische molecule fluorescent, waardoor de detectie fluorimetrisch gebeurt. De intensiteit van de kleur of de fluorescentie is recht evenredig met de biotinidase activiteit van het staal. De afkapgrens werd in elk labo bepaald op minder dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de gescreende populatie. De accuraatheid van de afkapgrenzen wordt geëvalueerd door deelname aan de externe kwaliteitsevaluatie van het CDC. 

Validatie

De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay, intra-day en inter-day variatie bedragen respectievelijk minder dan 10%. Voor de calibratie worden drie verschillende concentraties van biotine gedoseerd. Dit gebeurt op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat. De sensitiviteit bedraagt 100 % en de specificiteit 99,94 %. Vals positieve resultaten worden vooral gevonden bij prematuren door interferenties met bilirubine en vrije vetzuren naast immaturiteit. Er zijn geen interferenties beschreven met gekende antibiotica, andere medicatie en metabolieten. Wanneer de bloedspots te hard ingedroogd zijn (bij voorbeeld door warmte), elueert het enzym onvoldoende, wat vals positieve resultaten kan verklaren. Langdurige transporttijd is eveneens een risico voor vals positieve resultaten. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC). Dit zijn zowel kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot vier maal per jaar.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


41/49

5. Opvolging na afwijkend screeningsresultaat en resultaatsopvolging 5.1 RESULTAATSMEDEDELING Afhankelijk van het resultaat van het onderzoek worden verschillende acties ondernomen. Deze acties gebeuren in de twee organisatie met terreinwerking op een gelijkaardige wijze. Niet-afwijkende screeningsresultaten worden in het bevolkingsonderzoek niet meegedeeld. Een afwijkend screeningsresultaat wordt in eerste instantie op het initiële bloedkaartje gecontroleerd, in drievoud (d.i. een ‘retest’). Bij bevestiging van het afwijkend resultaat deelt de verantwoordelijke arts van de organisatie met terreinwerking het resultaat mee aan de behandelend arts, die vermeld is op het bloedkaartje, of zijn/haar vervanger.  Als geen behandelend arts vermeld is op het bloedkaartje, maar de materniteit waar de staalafname gebeurde, gekend is, wordt contact opgenomen met een verantwoordelijke kinderarts in die materniteit zoals aangegeven door deze materniteit  Als enkel een vroedvrouw vermeld is op het kaartje, wordt contact opgenomen met de vroedvrouw en nagevraagd wie de (huis)arts is, zodat deze kan gecontacteerd worden.  Uitzonderlijk: Als geen (huis)arts gekend is, worden de ouders rechtstreeks door de organisatie met terreinwerking verwittigd en worden de ouders verwezen naar een centrum of arts gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van aangeboren aandoeningen. Wanneer het screeningsresultaat omwille van een sterke afwijking of het duidelijk afwijkend patroon (na retest), met hoge zekerheid wijst op een aangeboren aandoening, wordt de behandelend arts telefonisch gecontacteerd door een arts verbonden aan het centrum. Hierbij wordt de hoogdringendheid uitgelegd en gevraagd om het kind zo snel mogelijk op te roepen voor diagnostisch onderzoek en eventuele behandeling of verwijzing naar een centrum of arts gespecialiseerd in diagnose of behandeling van de aangeboren aandoeningen. Enkel wanneer het screeningsresultaat licht tot matig afwijkend is en een transiënte (mogelijks voorbijgaande) afwijking of vals-positief resultaat vermoed wordt, wordt de behandelend arts per brief verwittigd en een controlekaartje ( d.i. een ‘recall’) gevraagd. Indien de bloedafname door een arts van het consultatiebureau van Kind&Gezin werd uitgevoerd, wordt ook de provinciaal adviserende arts op de hoogte gebracht, omdat ‘vervangende’ artsen vaak moeilijk bereikbaar zijn en de tijd dringt in dergelijke gevallen. De lijst van de provinciaal adviserende artsen is opgenomen als bijlage 2. Er wordt ook gevraagd de bevestiging van de diagnose en de ingestelde behandeling mee te delen aan de organisatie met terreinwerking. Als er na een week geen mededeling van de diagnostische bevestiging of ingestelde therapie aan de organisatie met terreinwerking meegedeeld is, neemt de verantwoordelijke arts van de organisatie met terreinwerking opnieuw contact op met de behandelend arts.

5.2. CONTROLE-ONDERZOEKEN 5.2.1. Fenylalanine  Bij een resultaat tussen > 2,5 mg/dL(150 µmol/L) en < 6 mg/dL(360 µmol/L) wordt een controle bloedkaartje via de post aangevraagd.  Een resultaat tussen 6 mg/dL(360 µmol/L) en 8 mg/dL(480 µmol/L) wordt telefonisch meegedeeld aan de behandelende arts. Een controle bloedkaartje wordt dringend gevraagd. Er wordt ook een kwantitatieve aminozurenanalyse op plasma uitgevoerd.

 Een resultaat boven 8 mg/dL(480 µmol/L) wordt telefonisch meegedeeld aan de behandelende arts met de boodschap dat het kindje dringend verwezen moet worden naar een gespecialiseerd centrum. Screeningsresultaat

Interpretatie

Actie

> 2,5 - < 6 mg/dL > 150 - < 360µmol/L > 6 - <8 mg/dL >360-< 480 µmol/L

Afwijkend

Controle-bloedkaartje

Afwijkend

> 8 mg/dL > 480 µmol/L

Sterk afwijkend

Dringende controle op bloedkaartje en kwantitatieve aminozurenanalyse op plasma Verwijzing voor verdere diagnostiek en therapie

5.2.2. TSH  Bij een resultaat tussen ≥ 15 en < 25 mU/L totaal bloed wordt een controle bloedkaartje gevraagd via de post.  Bij een resultaat tussen ≥ 25 en <40 mU/L wordt dringend een controle bloedkaartje gevraagd.  Bij een resultaat tussen ≥ 40 mU/L wordt de behandelende arts telefonisch verwittigd door de arts (endocrinoloog) verbonden aan het centrum en wordt naast een controle bloedkaartje aangeraden om de diagnostiek voor congenitale hypothyreoïdie in gang te zetten (serum schildkliertesten TSH en vrij T4, TBG en schildklierantilichamen) en dringend een behandeling met schildklierhormoonsubstitutie in te stellen). Screeningsresultaat ≥ 15 - < 25 mU/L ≥ 25 - < 40 mU/L ≥ 40

Interpretatie Afwijkend/dubieus Afwijkend Zeer afwijkend

Actie Controle-bloedkaartje Dringend controle-bloedkaartje Dringend schildkliertesten op serum en opstarten van behandeling met schildklierhormoon-substitutie

Wanneer een controle-bloedkaartje afgenomen is, voert het screeningslaboratorium van de organisatie met terreinwerking een controletest (recall) in duplo uit. Bij elke hypothyreoïdie wordt aangeraden om tenminste een echografie of isotopenscan voor de lokalisatie van de schildklier uit te voeren naast het bepalen van een skeletleeftijd (botkernen ter hoogte van de knieën en de enkels). De bevestiging van de diagnose en de opstart van de behandeling gebeurt best in overleg met een centrum met expertise in kinderendocrinologie. Voor prematuren wordt het volgende bij het resultaat vermeld : “Dit resultaat kan vals-negatief zijn als gevolg van immaturiteit van de hypothalamo-hypofysaire as”. Er kan overwogen worden om bij de moeder eveneens een evaluatie van de werking van de schildklier te doen.

5.2.3. 17-OHP  Bij een resultaat tussen ≥25 en ≤75 nmol/L wordt een controle-bloedkaartje via de post gevraagd.  Bij een resultaat boven 75 nmol/L wordt de behandelende arts telefonisch verwittigd en wordt er dringend een controle bloedkaartje gevraagd, naast klinisch onderzoek van de baby (inclusief gewichtsevolutie) en eventueel controle van het serum ionogram. Screeningsresultaat

Interpretatie

Actie

>25 - ≤75 nmol/L > 75 nmol/L

Afwijkend Sterk afwijkend

Controle bloedkaartje Dringende controle-bloedkaartje

De waarden voor 17-OHP worden echter gecorrigeerd naar zwangerschapsduur. Bij prematuren wordt 17-OHP alleen bepaald op het tweede en derde staal (zie procedure Prematuren). ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


43/49

De interpretatie van de analyse resultaten is gebaseerd op zwangerschapsduur (in weken) en prikdatum 72 uur postpartum:

ZW duur ≤33 +0

0-24 Negatief

17-OHP (nmol/L bloed) 25-75 76-199 Negatief Dubieus

33+1 t/m 35+0 35+1 t/m 36+0

Negatief Negatief

Negatief Negatief

Dubieus Afwijkend

Afwijkend Sterk afwijkend

≥36+1

Negatief

Dubieus

Sterk afwijkend

Sterk afwijkend

≥200 Dubieus

Bij prematuren blijft de melding bij het resultaat belangrijk: prematuriteit kan aanleiding geven tot valspositieven bij deze analyse. Geboortegewicht zou best niet gebruikt worden voor de interpretatie van 17-OHP daar laag geboortegewicht of dysmaturiteit geen invloed heeft op uitrijpingsstoornissen van het sterolmetabolisme. De behandeling van een congenitale bijnierschorshyperplasie gebeurt bij voorkeur in een centrum voor kinderendocrinologie.

5.2.4. Tandem massaspectrometrische opsporing van MCAD, MADD, IVA, PA, MMA, MSUD en GA Tandem MS resultaten boven de afkapgrens, zoals opgesteld door elk screeningslabo, worden als afwijkend beschouwd. Op basis van de graad van afwijking (hoe hoger de concentratie, hoe ernstiger) en de mogelijke aanwezigheid van een patroon bij MCAD (C8-, C6-, C10:1- carnitine en C8/C2) en MADD (C8- , C5DC-en C10carnitine; met secundair C4-, C5-, C5DC, C16- en C14:1-carnitine) wordt de waarschijnlijkheid van een onderliggende metabole aandoening aan de basis van de biochemische afwijking beoordeeld. Indien de afwijking ernstiger is, is de aandoening waarschijnlijker en dient reeds gestart te worden met verdere diagnostiek. Indien de afwijking mild is, kan de procedure volstaan met het vragen van een nieuw bloedkaartje. Afwijkende resultaten van de acylcarnitines en/of aminozuren via Tandem MS opgespoord worden doorgegeven met de vraag voor een controlestaal van het bloedkaartje, al dan niet aangevuld met de vraag aan de behandelende arts voor het afnemen van een urinestaal (vb. organische acidemieën PA, MMA, IVA, GA1) of een plasmastaal (aminozurenanalyse voor MSUD) in het kader van verdere diagnostiek. Indien een MCADD acylcarnitine profiel wordt gevonden, wordt naast analyse van organische zuren in urine, moleculair genetisch onderzoek in het kader van verdere diagnostiek aanbevolen. De diagnostiek en behandeling van de aangeboren stofwisselingsziekten gebeurt in een expertisecentrum Centrum voor Erfelijke Metabole Aandoeningen (CEMA).

5.2.5. Opsporen van biotinidase deficiëntie Biotinidase activiteit resultaten onder de afkapgrens, zoals opgesteld door elk screeningslabo worden als afwijkend beschouwd. Als afkapgrens wordt minder dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de populatie genomen, bepaald op een voldoende grote populatie in elk screeningslabo. Bij een afwijkend resultaat wordt de analyse in eerste instantie herhaald op hetzelfde bloedkaartje. Indien dit tweede resultaat eveneens afwijkend is, wordt een controle-bloedkaartje gevraagd ofwel via briefwisseling of telefonisch. Wanneer de biotinidase activiteit in het controle-bloedkaartje eveneens afwijkend is, wordt de behandelend arts gecontacteerd voor het instellen van de behandeling. De biotinidase enzymactiviteit wordt gemeten in serum ter bevestiging van het afwijkend screeningsresultaat en laat een indeling in ernstige deficiëntie, matigernstige deficiëntie en dragerschap toe. Een patiëntje met een bevestigde biotinidase deficiëntie wordt verwezen naar een expertisecentrum Centrum voor Erfelijke Metabole Aandoeningen (CEMA).

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


44/49

5.3 BEWAREN VAN DE RESULTATEN Het resultaat (normaal en afwijkend) wordt door het Laboratorium Informatica Systeem (LIS) met de bovenstaande interpretatie gegenereerd met afdrukken van een verslag voor de behandelende arts. Het resultaat blijft bewaard in het LIS. De organisatie met terreinwerking volgt de begeleiding van een kind met een afwijkend resultaat op tot het genormaliseerd is of tot de opvolging ervan door de behandelende arts verzekerd is. De gevonden afwijkingen worden geïnventariseerd, er wordt navraag gedaan over de uiteindelijke diagnose bij de behandelende arts en deze gegevens worden geanonimiseerd opgenomen in het jaarverslag van de organisatie met terreinwerking. Door contacten met de gespecialiseerde centra en artsen worden de organisaties met terreinwerking op de hoogte gehouden van eventuele door de screening gemiste of vals-negatieve patiënten. Een intern onderzoek dient te worden uitgevoerd om te achterhalen waar de fout ligt van dit vals-negatief resultaat (menselijke fout, technisch probleem,…).

5.4 BEWAARTIJD VAN DE BLOEDKAARTJES De bloedkaartjes worden na analyse gedurende 5 jaar bewaard op kamertemperatuur door de organisatie met terreinwerking onder voorwaarden die het beroepsgeheim waarborgen en die in overeenstemming zijn met de wetgeving tot bescherming van de persoonlijke levenssfeer ten opzichte van de verwerking van persoonsgegevens. De bloedkaartjes moeten 5 jaar nadat ze gebruikt werden voor de opsporing van aangeboren aandoeningen vernietigd worden door de organisatie met terreinwerking. De bloedkaartjes mogen enkel gebruikt worden voor de doeleinden waarvoor ze bestemd zijn, namelijk de opsporing van de aangeboren aandoeningen, alsook voor wetenschappelijk gefundeerd onderzoek op populatieniveau in opdracht van de overheid volgens de geldende wettelijke bepalingen en mits de anonimiteit gegarandeerd wordt, tenzij de ouders op het bloedkaartje laten aanduiden dat zij weigeren om het bloed van hun kind voor geanonimiseerd onderzoek te gebruiken. Uitzonderlijk kunnen de bloedkaartjes gebruikt worden voor een ander onderzoek indien de ouders of de voogd van het kind in kwestie hun formele toestemming hiervoor gegeven hebben. Ouders worden voorafgaand geïnformeerd over deze werkwijze via de folder (www.bevolkingsonderzoek.be)

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


45/49

6. Registreren van gegevens, kwaliteitsbewaking en evaluatie 6.1 REGISTRATIE Registratie is essentieel om de kwaliteit en de doeltreffendheid van het bevolkingsonderzoek te kunnen opvolgen en evalueren. Momenteel is de registratie beperkt tot baby’s met een afwijkend screeningsresultaat. Jaarlijks delen de organisaties met terreinwerking gegevens mee overeenkomstig de richtlijnen van Zorg en Gezondheid en de afspraken gemaakt in de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen. Het jaarverslag omvat onder andere een beschrijving van het aantal gescreende pasgeborenen per materniteit, de kinderen met afwijkend screeningsresultaat, het aantal niet-gescreende pasgeborenen en reden(en) voor niet-screening en resultaten van interne en externe kwaliteitszorg. De evaluatie van het bevolkingsonderzoek gebeurt door de organisaties met terreinwerking en het Zorg en Gezondheid in samenspraak met de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen.

Bijlage 1: Bijlage bij procedure staalafname bij prematuren Newborn Screening for Preterm, Low Birth Weight and Sick Newborns at the NIC Flow Chart: On admission: collect first blood card specimen (1 circle) in the first two hours or before transfusion: acylcarnitines, amino acids and biotinidase Reason: Glucose infusion Mitochondrial fatty acid oxidation False-negative results of Fatty Acid is abolished Oxidation Defects Parenteral Nutrition Elevation of several amino acids; False-positive results of Metabolic decompensation of phenylalanine an MSUD + Liver enzyme immaturity organic acidemias in case of IV + Liver disease protein overload; Metabolic decompensation! + Renal Immaturity Metabolic decompensation in case of long chain fatty acid oxidation Metabolic decompensation! defects by IV fat emulsion; L-carnitine deficiency. False-negative results of acylcarnitines screening Β-lactam antibiotics C5 acylcarnitine ↑; False-positive result of C5 AND L-carnitine depletion false-negative acylcarnitines screening due to C0 or free carnitine deficiency

ECMO*

Amino acids; organic disorders wash-out

acid

Severe neonatal jaundice

Induction of biotinidase deficiency

False-negative result when specimen collection within a few hours after extracorporeal oxygenation (ECMO) Risk of false positive biotinidase deficiency

At the third day or at 72h of life: Collect second blood card specimen (3 circles); complete screening panel as in all newborns. Reason: Condition Risk of false-positive Risk of false-negative screening screening Congenital Antithyroidea in the mother Immaturity of the hypothalamicHypothyroidism Acute illness pituitary-thyroid axis; “delayed TSH rise” Dopamine Steroids Dexamethasone given to the mother Antiseptics containing iodine Congenital Adrenal Acute Illness Steroids Hyperplasia Renal immaturity Dexamethasone given in the mother Biotinidase deficiency Prematurity Blood transfusion Jaundice ECMO Liver dysfunction

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


47/49

After 28 days (if postconceptionel age more than 38 weeks); to complete screening panel collect third blood card specimen (all circles filled) in case of < 34 weeks of pregnancy. Recalls will be asked by the screening lab in case of abnormal results. These recalls differs from the routine blood sampling as described above.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 26.11.2015


48/49

Bijlage 2: Flow-chart Thuisbevalling of kortverblijf (<72u).

Bloedafname *¹ gebeurt ten vroegste 72 u en best vóór 96 u na de geboorte. Bloedkaartje wordt naar een organisatie met terrein werking (OT) gestuurd.

Bij een probleem (vb. te weinig bloed, geen kaartje), verwittigt het OT, de verantwoordelijke van de bloedafname (VB) *²

De VB maakt een afspraak met de ouders voor de bloedafname. Ja

Ja

Afspraak follow-up is geregeld. Neen

Thuisbevalling: OT vraagt tussenkomst van Kind & Gezin.

Kort verblijf: Kraamkliniek verwittigt regio.

Prov stafmedewerker wordt verwittigd en contacteert de regio.

Neen RV contacteert de ouders.

Bloedafname wordt uitgevoerd. .

Geen afspraak met ouders mogelijk.

De VB verwittigt OT. OT vraagt de tussenkomst K&G.

*1 Staalafname gebeurt bij voorkeur door veneuze bloedafname of door een Prik in de hiel *² VB, verantwoordelijke bloedname = zorgvoorziening waar de bevalling is gebeurd of diegene die de thuisbevalling deed.

RV vraagt naof bloedname gebeurde . RV verduidelijkt het belang van de verwijst naar de bloedafname en materniteit, de vroedvrouw of (kinder)arts. RV verwijst(uitzonderlijk) naar CB arts, indien bovenstaande niet mogelijk is.

Feedback*³ naar OC. 1. Hielprik door arts: naam! 2. Hielprik door CB-arts 3. Weigering ouders: formulier! 4. Ouders onbereikbaar.

VLAAMS BEVOLKINGSONDERZOEK NAAR AANGEBOREN AANDOENINGEN BIJ PASGEBORENEN VIA EEN BLOEDSTAAL

Recommend Documents