Verschenen in De Huisarts, 2004
Het 22q11 deletiesyndroom: hoe komen tot vroegtijdige diagnose en behandeling/begeleiding ?
Ann Swillen, Koen Devriendt, Annick Vogels, Marc Gewillig, Luc Mertens, Marleen Peters, Mieke Breuls, Vincent Vanderpoorten & Jean-Pierre Fryns Centrum voor Menselijke Erfelijkheid, Kindercardiologie, NKO, UZ Gasthuisberg Leuven Allen maken deel uit van het multidisciplinaire del22q11 team van UZ Leuven
Inleiding Het 22q11 deletiesyndroom is een autosomaal dominant erfelijke aandoening met een geschatte incidentie bij de geboorte van 1:4000-1:5000. In Vlaanderen worden op grond van deze cijfers jaarlijks 15 kinderen geboren met dit microdeletiesyndroom. Slechts bij een deel hiervan wordt de diagnose voor de kleuterleeftijd gesteld. Nochtans is een vroegtijdige signalering, en waar mogelijk behandeling van diverse aspecten, belangrijk om de levenskwaliteit van deze patiënten te verhogen. In deze bijdrage gaan we achtereenvolgens in op de oorzaak, de klinische presentatie, belangrijke onderzoeken bij deze aandoening en het erfelijkheidsadvies.
Oorzaak Ongeveer 10 jaar geleden werd ontdekt dat een submicroscopische deletie in chromosoom 22q11 (del22q1) de oorzaak was van het DiGeorge syndroom (DGS, DiGeorge 1965), een aangeboren aandoening met als belangrijkste kenmerken een conotruncale hartafwijking, hypoparathyroidie en immuunstoornissen (Scambler et al., 1991). Heel boeiend was de observatie dat het velo-cardiofaciaal syndroom (VCFS, Shprintzen et al., 1978) door hetzelfde genetisch defect veroorzaakt wordt (Scambler et al., 1992). Het VCFS wordt gekenmerkt door gehemelteafwijkingen, conotruncale hartafwijkingen, karakteristieke gelaatstrekken, vertraagde taalontwikkeling en leerstoornissen Deze ontdekking is een van de belangrijkste aanwinsten voor de klinische genetica in de jaren ‘90. Vroeger werden beide aandoeningen, het DGS en VCFS beschouwd als aparte entiteiten, ook al was een zekere gelijkenis tussen beide syndromen opgemerkt. Nu is het duidelijk dat beiden syndromen een variabele expressie zijn van éénzelfde aandoening. Tegenwoordig kan deze deletie routinegewijs opgespoord worden in elk genetisch centrum in ons land. Ongeveer 85-90% van de patiënten heeft de
1
Verschenen in De Huisarts, 2004 aandoening op basis van een nieuwe ontstane mutatie (de novo deletie), bij de overigen heeft een van de ouders eveneens de aandoening (familiale deletie). De grootte en exacte lokalisatie van de deletie binnen de 22q11 regio is praktisch bij iedere patiënt hetzelfde. De meeste personen hebben een deletie van 3 Mb groot, een klein percentage heeft een iets kleinere deletie, maar er blijkt geen correlatie tussen het fenotype en de grootte van de deletie (Carlson et al., 1997, eigen niet gepubliceerde gegevens). Binnen de deletie liggen tientallen genen, maar recent onderzoek toont aan dat de deletie van één enkel gen, het TBX1-gen verantwoordelijk is voor de belangrijkste aangeboren afwijkingen zoals hartafwijking, verhemeltespleet, thymus- en bijschildklierhypoplasie en de faciale kenmerken. In hoeverre dit gen ook een rol speelt in de hersenontwikkeling is momenteel niet duidelijk. Over het ontstaansmechanisme van de deletie is er ondertussen meer duidelijkheid. Er zijn aanwijzingen dat de verschillende types deleties samenhangen met de aanwezigheid van 6 gedupliceerde nucleotide sequenties in de 22q11 regio die voor 97-98 % identiek aan elkaar zijn. Deze low copy repeats (LCR’s) kunnen door hun onderlinge gelijkenis, oneigenlijke herschikkingen tijdens meiose I bewerkstelligen waarbij de deletie kan ontstaan (Shaikh et al., 2000). Vier van deze LCR’s zijn waarschijnlijk betrokken bij het ontstaan van de meest voorkomende varianten van de deletie, de twee resterende spelen een rol bij het ontstaan van de zeldzamere varianten.
Klinische presentatie In de periode 1994-2004 werden in het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid te Leuven 212 patienten met een del22q11 gediagnosticeerd. De laatste jaren is het klinisch beeld van het 22q11 deletiesyndroom verder uitgebreid; het blijkt uiterst variabel te zijn. De inter- en intrafamiliale variabiliteit is zeer groot. Dit kan vroegtijdige signalering bemoeilijken, en vraagt een alerte houding van artsen, in het bijzonder van kinderartsen, NKO artsen, en artsen betrokken in de zorg voor kinderen met een vertraagde ontwikkeling. Aangezien de meeste reeksen van beschreven patiëntenpopulaties een bias bevatten, ofwel met voornamelijk « typische » patiënten, ofwel met patiënten vanuit een welbepaalde discipline zoals de NKO-artsen of kindercardiologen (Goldberg et al., 1993, Ryan et al., 1997), zijn exacte incidenties voor de verschillende geassocieerde afwijkingen zeer moeilijk te bekomen.
2
Verschenen in De Huisarts, 2004 Meer dan 75% van de patiënten heeft een majeure congenitale hartafwijking, en bij hen zou de diagnose dus al op zeer jonge leeftijd kunnen gesteld worden. In tegenstelling met wat vroeger beweerd werd is de del22q11 echter geen oorzaak van « geïsoleerde» conotruncale hartdefecten : er zijn steeds bijkomende mineure afwijkingen zoals een verhaal van polyhydramnios, tekens van velofaryngeale insufficientie (voedingsproblemen met nasale regurgitatie), karakteristieke faciale kenmerken (kleine mond, retrognathie, licht dysplastische oren, nauwe oogspleten… ), smalle vingers, constipatie, hypotonie. Deze kenmerken zijn zeer aspecifiek, maar in afwezigheid van enkele van deze bijkomende manifestaties is de diagnose van een del22q11 weinig waarschijnlijk. De praktische houding is dat een kind met één majeur kenmerk van een del22q11 (conotruncale hartmalformatie, velo-faryngeale insufficientie, hypoparathyroidie) onderzocht moet worden op mineure manifestaties van de aandoening. Veel moeilijker te onderkennen zijn patiënten die zich manifesteren met een atypische malformatie die het klinisch beeld kan domineren zodat men de diagnose del22q11 over het hoofd ziet. Voorbeelden hiervan zijn de Potter sekwentie, centraal zenuwstelsel afwijkingen zoals een meningomyelocoele of cerebellaire hypoplasie, slokdarmatresie, polydactylie, anale atresia. De meerderheid van de patiënten zonder majeure malformatie worden pas op een latere leeftijd gediagnosticeerd, vaak naar aanleiding van een evaluatie voor vertraagde spraak-taalontwikkeling of een algemene ontwikkelingsvertraging. Op NKO gebied merken we frequent recurrente otitiden en een min of meer uitgesproken velo-faryngeale dysfunctie. Bij VCFS is een adenotomie tegenaangewezen, daar dit de hypernasaliteit in de hand werkt of doet toenemen. Indien de hypernasaliteit te uitgesproken is en logopedische behandeling onvoldoende resultaat heeft, kan een faryngoplastie aangewezen zijn. Recurrente respiratoire infecties zijn eveneens frequent tijdens de kinderleeftijd. Gedetailleerde immunologische studies tonen discrete immuunstoornissen bij een zeer groot aantal van de patiënten (Sullivan et al., 1999), maar de klinische relevantie hiervan is onduidelijk. In onze patiëntengroep is er slechts één kind met een ernstige immuundeficiëntie. Kinderen zonder een ernstige, inoperabele hartafwijking stellen tijdens de schoolgaande leeftijd meestal weinig medische problemen. De preventie van obesitas en vroegtijdige diagnose van scoliose, die bij meer dan 10% voorkomt, zijn twee aandachtspunten vanaf deze leeftijdsperiode.
3
Verschenen in De Huisarts, 2004 De prognose op lange termijn wordt bij de meeste patiënten bepaald door hun intellectuele mogelijkheden. Ongeveer de helft van de kinderen heeft een mentale handicap (IQ beneden de 70) (Swillen et al., 1997). De overige kinderen, waarvan een grote groep zwakbegaafd is, vertonen over het algemeen belangrijke leerstoornissen, met een specifieke uitval in performantiële taken. Een belangrijke groep kinderen volgen in de lagere school dan ook buitengewoon onderwijs (type 8, type 1, type 2), en een beperktere groep het normale onderwijs. Steeds is extra leerbegeleiding (remedial teaching) noodzakelijk, in bijzonder op het vlak van rekenen, begrijpend lezen, plannen en organiseren. Bovendien kunnen bijkomende gedragsproblemen optreden, met aandachts- en contactstoornissen (Swillen et al., 1997; Swillen et al., 1999). Emotioneel zijn deze kinderen kwetsbaar. Het 22q11 deletiesyndroom gaat ook gepaard met een verhoogde kans op het ontwikkelen van psychiatrische stoornissen: vanaf lagere schoolleeftijd zou bij 35-45% van de kinderen de diagnose ADHD voorkomen, en obsessief-complusieve stoornissen in 30-35% (Gothelf et al., 2004). Op het vlak van de aandachtsproblemen en de mogelijke begeleiding hiervan bestaan er grote gelijkenissen met de groep van hyperactieve kinderen (Devriendt & Swillen, 1999). Naast een structurerende aanpak, kan medicatie ondersteunend zijn. Een recente studie van Gothelf et al. (2004) toont aan dat de behandeling met methylphenidate bij kinderen met VCFS én ADHD effectief en veilig is en het wordt door deze kinderen ook goed verdragen. Ongeveer 10% van de adolescenten en volwassenen ontwikkelen een duidelijke psychiatrische stoornis, met ondermeer psychotische episodes. In vele gevallen kan de diagnose schizofrenie gesteld worden (Pulver et al., 1994). De oorzaak van de cognitieve en psychiatrische problemen is nog niet opgehelderd. Het ligt voor de hand te veronderstellen dat de chromosomale deletie zijn weerslag heeft op de ontwikkeling van de hersenen. Verschillende MRI studies tonen dit aan, hoewel een eenduidige structurele afwijking niet is gevonden. In de 22q11regio liggen verschillende genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de hersenen, bij de regulatie van de aanleg van de neuronale circuits; er zijn ook genen die een rol spelen in de neurotransmissie (Maynard et al., 2002). Tot op heden is het nog niet gelukt genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van de cognitieve en psychiatrische afwijkingen. Gezien de hoge prevalentie van psychiatrische stoornissen is een vroegtijdige verwijzing naar een (kinder)psychiater geïndiceerd bij het optreden van ernstige gedragsproblemen.
4
Verschenen in De Huisarts, 2004 Bij de volwassenen met een del22q11 treffen we dezelfde klinische variabiliteit aan als bij kinderen, met uitzondering van ernstige congenitale malformaties, die 20-30 jaar geleden vaak lethaal waren (Ryan et al., 1997, Swillen et al., 1998).
Aanbevolen onderzoek Gehemelte Het spectrum van afwijkingen aan het gehemelte is breed: een open gehemeltespleet, een submuceuze spleet, een bifide uvula of alleen een velofaryngeale insufficiëntie. Bij zuigelingen kunnen deze afwijkingen zich presenteren als voedingsmoeilijkheden zoals nasale regurgitatie van voeding of lange duur van de voedingen. Dysfunctie van de velofaryngeale spieren kan leiden tot dysfunctie van de buis van Eustachius. Hierdoor ontstaan middenooronstekingen, zoals recidiverende acute otitis media en chronische otitis media met effusie. De daarmee gepaard gaande slechthorendheid kan een negatieve invloed hebben op de spraak-taalontwikkeling. Voor de diagnostiek van gehemelteafwijkingen is onderzoek door een NKO-arts/foniater nodig. Dysfunctie van de velofaryngeale spieren leidt tot een gestoorde articulatie en open neusspraak of hypernasaliteit. Hypernasale spraak is een sterke aanwijzing voor de diagnose van 22q11 deletiesyndroom. Cardiovasculair Afwijkingen van hart en vaten worden bij 75-85% van de patiënten beschreven (Thomas et al., 1997; Mc. Donald-McGinn et al. 1997). Meestal gaat het om afwijkingen in het uitstroomgebied van het hart en van de grote vaten (conotruncale afwijkingen). Voor iedere patiënt met het 22q11 deletiesyndroom geldt een grondige cardiologische evaluatie, ook als er geen duidelijke verdenking is bij lichamelijk onderzoek. Immunologie De meeste kinderen hebben weliswaar frequente respiratoire infecties, maar ernstige immuundeficiëntie is echter zeldzaam. Indien een bloedtransfusie noodzakelijk is in de neonatale periode zal men daarom steeds leucocytenarm en bestraald bloed geven. Er is geen consensus over de noodzaak om routinegewijs immunologische testen uit te voeren. Bij kinderen die een ernstige infectie doormaken is het nodig om zowel de T- als B-cel immuniteit verder te exploreren.
5
Verschenen in De Huisarts, 2004 Recente gegevens suggereren dat personen met een del22q11 een verhoogd risico hebben op autoimmuun aandoeningen zoals thrombocytopenie, thyroiditis, arthritis. Hypocalcemie Bij zeer veel kinderen met een del22q11 wordt een asymptomatische hypoparathyroidie aangetroffen, waarbij de calciumwaarden in het bloed randnormaal/laag zijn, maar met een niet-aangepaste verhoging van de parathormoon waarden. Er is geen evidentie dat dit op lange termijn complicaties veroorzaakt. In de regel zal men daarom een asymptomatische hypoparathyroidie niet behandelen. Het spreekt voor zich dat bij zieke kinderen, of per- en postoperatoir bijzondere aandacht moet geschonken worden aan de calcemie. Urologisch Ongeveer 10% van de personen met een del22q11 heeft een urologische afwijking, zoals een renale agenese, multicystische nierdysplasie, vesico-ureterale reflux of pelvi-ureterale junctie obstructie. Een systematische echografie van de nieren wordt daarom aangeraden. Groei en gewicht Jaarlijks volgen van groei en gewicht is belangrijk. Tot de kleuterleeftijd zijn kinderen met een del22q11 deletie tenger, maar vanaf de lagere schoolleeftijd kan het gewicht sterk toenemen. Adolescenten ontwikkelen vaak ernstige obesitas, een belangrijke negatieve factor in hun verdere ontwikkeling. Orthopedie (skelet) Allerlei aangeboren skeletafwijkingen zijn beschreven. Eén van de frequentste manifestaties is een scoliose, bij ongeveer 10% van de jonge adolescenten. Aandacht voor orthopedische afwijkingen, en in het bijzonder scoliose, is bij jaarlijks onderzoek belangrijk. Ogen Strabisme en refractiestoornissen zijn frequent voorkomende oogproblemen, en een routine controleonderzoek door een oogarts (bij voorkeur vertrouwd met deze aandoening) wordt daarom aangeraden op de leeftijd van 4 à 5 jaar. Ontwikkelingsachterstand en/of leerproblemen Ontwikkelingsachterstand en/of leerproblemen komen voor bij 90-100% van de patiënten.
6
Verschenen in De Huisarts, 2004 De leerproblemen situeren zich vaak op het vlak van probleemoplossend vermogen, rekenen en begrijpend lezen. Deze kinderen hebben vaak een lager performaal IQ dan een verbaal IQ. Zij hebben moeite met ruimtelijk inzicht, plannen en organiseren, en een zwakkere fijne motoriek. Een ontwikkelingsonderzoek op jonge leeftijd is aangewezen om vroegtijdige begeleiding en remediëring te kunnen opstarten. Vaak is een doorverwijzing naar een revalidatiecentrum aangewezen. Ouders kunnen hulp gebruiken bij de schoolkeuze, bij het realiseren van individuele leerhulp en bij het vinden van sociaal-emotionele begeleiding van hun kind. Hier ligt een belangrijke taak voor de orthopedagoog/psycholoog.
Erfelijkheidsadvisering Het herhalingsrisico voor een de novo del22q11 is zeer laag, er is enkel het risico op gonadaal mosaicisme bij één van de ouders (Hatchwell et al., 1998). Wanneer één van de ouders daarentegen drager is van de del22q11 is er een herhalingsrisico van 50%. Het grote probleem bij prenatale counseling is dat de ernst van de aandoening niet te voorspellen is. Eén uitzondering is dat de intelligentie bij familiale gevallen gemiddeld lager is in vergelijking met de novo mutaties (Swillen et al., 1997). Dit wordt vermoedelijk verklaard doordat intelligentie multifactoriëel bepaald is en door assortatief huwen. Een conotruncale hartafwijking kan wel prenataal gediagnosticeerd worden via echografisch onderzoek, maar de long term prognose is meestal niet met zekerheid te bepalen.
Besluit. De del22q11, één van de frequentste microdeletiesyndromen, vertoont een zeer uitgesproken variabiliteit in klinische expressie. De medische manifestaties zijn de afgelopen jaren uitvoerig beschreven, en goede behandelingsprotocols zijn uitgewerkt. De uiteindelijke prognose wordt vooral bepaald door de cognitieve mogelijkheden en het al of niet voorkomen van gedragsproblemen, inclusief psychiatrische aandoeningen. Gezien de variabiliteit in expressie, en de diverse manifestaties is een multidisciplinaire benadering belangrijk met medische (kinderarts, kindercardioloog, NKO-arts, geneticus, kinderpsychiater) en niet-medische disciplines (logopedist, orthopedagoog/psycholoog). Longitudinale follow-up binnen een dergelijke multidisciplinaire structuur zal tevens toelaten om op de tot dusver onopgeloste vragen een antwoord te bekomen.
7
Verschenen in De Huisarts, 2004
Bijlage Waar kan men terecht voor hulp en informatie ? Genetische Centra Universitaire Instelling Antwerpen Centrum Medische Genetica Universiteitsplein 1 2610 Wilrijk 03/820.25.70 Academische Ziekenhuis Vrije Universiteit Brussel Dienst Medische Genetica Laarbeeklaan 101 1090 Brussel 02/477.60.71 Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg Centrum voor Menselijke Erfelijkheid Herestraat 49 3000 Leuven tel. 016/34.59.03 Universitair Ziekenhuis Gent Centrum voor Medische Genetica, OK5 De Pintelaan 185 9000 Gent 09/240.36.03
8
