„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“
„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“
Doc. Ing. Petr Kačer Ph.D. Pravidla “hry“: Ústav Organické Technologie 2 zápočtové testy
Fakulta Chemické Technologie
1 x Speciální toxikologie + ekologie
č. dv. 77 případně 79 (budova A)
E-mail:
[email protected] Tel:
1 x Obecná toxikologie
220 444 156
Projekt
Referát na ústní zkoušku
Zkouška
0. termín 15. - 19. 12. leden a začátek února - středa 8.30 h, 9.00 h … atd.
VYSOKÁ ŠKOLA CHEMICKO TECHNOLOGICKÁ PRAHA
„TOXIKOLOGIE“ NA VŠCHT
„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“ LITERATURA (informační zdroje):
• Důkaz a stanonovení toxinů v různých biologických matricích Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky: http://nakladatelství.vscht.cz/ - elektronická verze
J. Horák a kol.
Farmakologie a toxikologie:
H. Lüllmann a kol.
Jedy, drogy, léky:
J. Mann
Léky, drogy, jedy:
T. Stone
Praktický medicinský slovník:
M. Vokurka
Staphylococcus Aureus Enterotoxin B (SEB)
• Toxikologie léčiv strukturní analýza metabolitů hmotnostně spektrometrickou analýzou
• Diagnostika rozsahu poškození plic u pacientů z Asbestózou a Silikózou
• Behaviorální studie – MDMA potomci
http://www.euromedcine.eu/
„TOXIKOLOGIE“ – “čím se zabývá?” Definice:
„TOXIKOLOGIE“ – na jaké úrovni? Definice: TOXIKOLOGIE je věda studující interakce xenobiotik s biologickými systémy
TOXIKOLOGIE je věda studující interakce jedů s biologickými systémy. Biologický systém
Xenobiotikum
Z řeckého τοξικον (toxikon), což značí jedovou substanci, do které byla namáčena špička šípů, řecké τοξικοσ (toxikos) značí luk a to na všech úrovních I.
II.
Jed
Xenobiotikum
Biologický systém
Biologický systém
-
molekulární buněčné orgánové celého organismu (sociální – celospolečenské)
XENOBIOTIKUM => xenos = cizí; bios = život = látky, které nevznikají v lidském organismu
1
„TOXIKOLOGIE“ – vymezení disciplíny
„TOXIKOLOGIE“ – pod-obory teoretické obory
TOXIKOLOGIE => interdisciplinární obor
experimentální obory
KOMPLEXNÍ CHARAKTER Studium struktury a povahy toxické látky
analytická chemie fyzikální chemie.
Studium mechanismu toxického účinku
biologie patofyziologie histologie genetiky farmakologie
Studium výskytu v životním prostředí
Studium prevence a léčbě otrav
formální dělení hranice nejasná
klinické obory
OBECNÁ TOXIKOLOGIE (versus SPECIÁLNÍ TOXIKOLOGIE) obecné principy interakce xenobiotika s organismem
interakce konkrétního xenobiotika s organismem
ekologie, botaniky, zemědělství veterinární medicíny.
• EXPERIMENTÁLNÍ TOXIKOLOGIE • KLINICKÁ TOXIKOLOGIE
klinické lékařské obory
• ANALYTICKÁ TOXIKOLOGIE
• PREDIKČNÍ TOXIKOLOGIE
„TOXIKOLOGIE“ - počátek
• TOXIKOLOGIE LÉČIV • PRŮMYSLOVÁ TOXIKOLOGIE • TOXIKOLOGIE ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ • SOUDNÍ TOXIKOLOGIE • VETERINÁRNÍ TOXIKOLOGIE • VOJENSKÁ TOKIKOLOGIE
JED
„Chceme-li správně vyložit každý jed,
DEFINICE:
copak tedy není jedem? Všechny věci
Jako jed tedy označujeme látku, která vpravena do organismu nebo na organismus v relativně malém množství a působící chemicky nebo fyzikálně-chemicky, je sto
jsou jed a nic není bez jedu, pouze
vážně poškodit organismus nebo přivodit dokonce i smrt.
dávka rozhoduje, že věc není jedem“
NaCl
Základní axiom toxikologie
Aureolus Philippus Theoprastus Bombastus von Hohenheim
„ Pouze dávka rozhoduje, je-li látka jedem “
Paracelsus (1493-1541)
LD95
= 2.5 g.kg-1 => = 200 g / člověk
Destilovaná voda LD95
= 150 g.kg-1 => = 11 l / člověk
Botulotoxin
LD95 = 300 pg.kg-1 =>
(100 g ideálně rozdávkovaných by spolehlivě stačilo k vyhubení celého lidstva)
DÁVKA
BOTULOTOXN
DÁVKA • množství látky, které do organismu vstoupilo
Dosis lat.
(parametr biologické . dostupnosti)
= množství látky, která vstupuje do organismu a dostává do systémového • závisí na množství (koncentraci) xenobiotika v místě vstupu do rganismu,
oběhu (krevní cirkulace)
• době expozice,
KONCENTRACE
DÁVKA
ÚČINEK
• aplikační cestě, • tělesné aktivitě jedince,
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST:
• zdravotním stavu jedince (játra,ledviny)...
Podíl dávky xenobiotika, který se dostane do krevního oběhu F=M/D
=>
‹ 0,1›
M – množství, které se dostane do krve, D - dávka
látky se v toxikologii konvenčně dělí do několika kategorií podle dávky, která je schopna usmrtit dospělého člověka (70 kg) Pozn. – toto platí pro akutní účinek
2
DÁVKA
DÁVKA Česká legiskativa – třídí TOXICKÉ LÁTKY:
LETHAL DOSE
LD
D
1/ T+
SILNĚ TOXICKÉ
LD =
Á
2/ T
TOXICKÉ
LD =
25 - 200 mg / kg
V
3/ Xn
ŠKODLIVÉ
LD =
200 - 2000 mg / kg
D
D. LETÁLNI
Á
D. TOXICKÁ
TOXIC DOSE
TD
V
D. EFEKTIVNÍ
EFFECTIVE DOSE
ED
K
D. PRAHOVÁ
K
D. PODPRAHOVÁ
A
A
< 25 mg / kg
- PODLE AKUTNÍ TOXICITY - ZJEDNODUŠENÁ TŘÍSTUPŇOVÁ ŠKÁLA
Vymezení dávek je dáno jejich účinkem, který je závislí ne jejich koncentraci v místě jejich působení – KONCENTRACE V MÍSTĚ PÚSOBENÍ (RECEPTOR)
DÁVKA
KONCENTRACE
ÚČINEK
PRAKTICKY NETOXICKÉ
LD = > 15 000 mg/kg
KONCENTRACE
DÁVKA
STUPNICE TOXICITY CHEMICKÝCH LÁTEK 1.
(KONVENČNÍ ŠKÁLA – ŠESTIISTUPŇOVÁ)
AKUTNÍ versus CHRONICKÁ OTRAVA AKUTNÍ OTRAVA
> 1 litr
- jednorázový přívod většího množství jedu - příznaky se objeví náhle
BaSO4 2.
MÁLO TOXICKÉ
LD = 5 – 10 000 mg/kg
ÚČINEK
0,05 - 1 litr
- bezprostřední ohrožení života
Ethanol 3.
MÍRNĚ TOXICKÉ
LD = 500 – 5 000 mg/kg
- poškození organismu často reverzibilní
0,05 – 0.5 litru NaCl, FeSO4
4.
SILNĚ TOXICKÉ
LD = 50 – 500 mg/kg
lžička – 0,05 litru Methanol,
5.
EXTRÉMNĚ TOXICKÉ
LD = 50 – 500 mg/kg
6.
SUPERTOXICKÉ
LD = 50 – 500 mg/kg
Cd2+,
CHRONICKÁ OTRAVA
- opakovaný, často dlouhodobý přívod menších dávek jedu do organismu
Pb2+
- obraz otravy se rozvíjí pomalu
7 kapek – lžička BaCO3
- příznaky se liší od příznaků a. o. (vyvoláno shodnou l.)
stopové množství
- život není bezprostředně ohrožen - často irreverzibilní poškození organismu
RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT
Základní hypotéza klinické TOXIKOLOGIE:
„Existuje přímý vztah mezi koncentrací látky a toxický účinkem“
RECEPTOR XENOBIOTIKUM
Interakce s receptory jiných typů
KOMPLEX XENOBIOTIKUM - RECEPTOR INICIACE
Regulační mechanismy organismu
EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ MANIFESTACE
TOXIKOLOGICKÝ EFEKT
3
OBECNÁ TOXIKOLOGIE
VZTAH MEZI KONCENTRACÍ (DÁVKOU) A ÚČINKEM (VAZBOU)
f C(VAZBA)
f c(ÚČINEK)
f D(ÚČINEK)
• Zabývá se obecné principy interakce léčiva s organismem
- zabývá se osudem xenobiotika v organismu
I. TOXIKOKINETIKA
- časové hledisko „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“
- zabývá se mechanismem působené xenobiotika v organismu
II. TOXIKODYNAMIKA
„CO DĚLÁ LÉČIVO S ORGANISMEM“ - CO dělá xenobiotikum
ÚČINEK
- JAK to xenobiotikum dělá
MECHANISMUS Ú.
RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE
VZTAH mezi TOXIKOKINETIKOU a TOXIKODYNAMIKOU
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT
INTERAKCE ORGANISMUS
XENOBIOTIKUM
RECEPTOR
TOXIKOKINETIKA
TOXIKODYNAMIKA
resorbce distribuce biotransformace exkrece
účinek mechanismus účinku
XENOBIOTIKUM
Interakce s receptory jiných typů
KOMPLEX XENOBIOTIKUM - RECEPTOR INICIACE
Regulační mechanismy organismu
KONCENTRACE V MÍSTĚ PŮSOBENÍ
EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ MANIFESTACE
TOXIKOLOGICKÝ EFEKT
• studuje osud látky v organismu • „co dělá organismus s léčivem“ • časové hledisko
TOXIKOKINETIKA
Adsorpce Distribuce Metabolismus (biotransformace) Eliminace
„osud látky v organismu“: BIOTRANSFORMACE
je určován I.
II.
existující struktury organismu
fyzikálně-chemické vlastnosti látky
systémová cirkulace
ABSORPCE
A
Dynamické procesy
KINETIKA & ROVNOVÁHA
- proces převodu xenobotika z místa vstupu do systémového krevního oběhu
Distribuce
- proces při němž dochází k rozdělení (rozptýlení) xenobiotika z krevního řečiště do jednoho nebo více kompartmentů, tkání nebo orgánů
Metabolismus (biotransformace)
- přeměna xenobiotika v živém organismu na jinou sloučeninu(y) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického původu
Eliminace (exkrece)
- proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů z krevného oběhu do vnějšího prostředí
B
cílová tkáň s receptory
ADME PROCESY
Adsorpce
ELIMINACE
DISTRIBUCE různé tkáně "depo"
ADME - SYSTÉM
4
FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÉ VLASTNOSTI XENOBIOTIK) 1. MOLEKULOVÁ HMOTNOST – Mw xenobiotik 200 - 1000 g.mol-1 s rostoucí Mw roste odpor k přestupu přes membrány 2. POLARITA – polárnější látky rychleji eliminovány z organismu
STRUKTURY NA STRANĚ ORGANISMU – BUNĚČNÉ MEMBRÁNY Fofolipidová dvojvrstva (8 nm); Amfifilní charakter; Vodné prostředí – „self-assembling“
Složení: glycerol, mastné kyseliny, H3PO4 další skupina (cholin - lecithin, inositol, serin)
3. STEREOSPECIFITA – biotransformační enzymy nejsou racemické 4. ROZPUSTNOST – látka je účinná pokud je alespoň částečně rozpustná rozdělovací koeficient = colej/cvoda 5. IONIZACE – většina xenobiotik slabé báze nebo slabé kyseliny Ionizovaná forma xenobiotika – není schopna procházet lipofilními membránami Neionizovaná forma xenobiotika – přechází přes lipofilní membránu Čím je pH vyšší (zásaditější), tím je vyšší ionizace slabých kyselin Čím je pH nižší (kyselejší), tím je vyšší ionizace slabých zásad 6. VAZBA NA BÍLKOVINY – Čím vyšší je afinita látky tím větší je vazba na bílkoviny Čím větší je vazba, tím déle setrvává látka v organismu (prodlužuje se účinek)
FOSFOLIPIDOVÁ DVOJVRSTVA • HYDROFÓBNÍ STŘED (= LIPOFILNÍ) – neprostupný pro polární a nabité částice
VNĚJŠÍ TĚLESNÉ BARIÉRY
BARIÉRY MEZI KRVÍ A TKÁNĚMI
Předpokladem resorpce léčiv je jejich průnik do buněk (b. organel) Sliznice
(Apolární - nabité částice - prostupují dobře)
Kapilární síť
• INTEGRÁLNÍ PROTEINY (např. receptory, transportní molekuly)
TRANSPORT PŘES MEMBRÁNY
Různé mechanismy transportu
PROSTUP BIOLOGICKÝMI MEMBRÁNAMI PASIVNÍ TRANSPORT
– nevyžaduje přísun energie – hnací silou koncentrační rozdíl
AKTIVNÍ TRANSPORT
- vyžaduje přísun energie - možný i proti koncentračnímu gradientu
i DIFUZE ii TRANSPORTNÍ SYSTÉM iii VEZIKULÁRNÍ TRANSPORT A/ TRANSCYTÓZA
Extracel. prostor
DIFUZE
B. membrána • Lipofilní látky jsou schopny přestupovat z extracelulárního prostoru do b. membrány a následně do cytosolu
Cytosol
• Směr a rychlost prostupu závisí na poměrech koncentrací ve vodních prostředích • FICKůV ZÁKON Čím větší je koncentrační gradient, tím větší je difundované množství léčiva za časovou jednotku • Pro hydrofilní látky je b. membrána neprostupná
B/ ENDOCYTÓZA C/ EXOCYTÓZA
Lipofilní látka
Hydrofilní látka
5
AKTIVNÍ TRANSPORT
VEZIKULÁRNÍ TRANSPORT
Extracel. prostor B. membrána Cytosol
Některá léčiva překonávají membránovou bariéru nezávisle na svých fyz.-chem. vlastnostech (lipofilii)
Extracel. prostor
ENDOCYTÓZA ZPROSTŘEDKOVANÁ RECEPTORY
B. membrána Cytosol
Vytvoření komplexu RX a transport k dalším RX – shlukování následované vchlípením a zaškrcením
TRANSPORTNÍ SYSTÉM Látka musí mít AFINITU (schopnost vazby)
Vezikula cíleně předá svůj obsah b. organelám
Aktivní transport (spotřeba energie, proti koncentračnímu spádu)
Afinita k receptoru; nezávisí na gradientu
Afinitu mají pouze léčiva s podobnými vlastnostmi jako fyziologický substrát transportního systému
TRANSCYTÓZA i TRANSPORT DO EXTRACEL. PROSTORU
Látka s afinitou k transportnímu systému
ii SPOJENÍ S LYZOSOMY ZA TVORBY FAGOLYZOSOMŮ A TRANSPORTOVANÁ LÁTKA JE ODBOURÁNA
Látka s afinitou k transportnímu syst. k kompetitivní inhibice Látka bez afinity k transportnímu systému
„FIRST PASS EFFECT“ – účinek prvního průchodu játry
CESTY VSTUPU XENOBIOTIK DO ORGANISMU • Působení LOKÁLNÍ (místní, topické) • Působení CELKOVÉ (systémové)
Proces během něhož se léčivo z GIT (!?) dostává do jater (hlavní orgán metabolismu)
XENOBIOTIKUM vstupuje do organismu různými způsoby, nejčastěji:
kde se do různého stupně metabolizuje dříve,
1) INHALACE (= vdechování)
než se dostane do krevního oběhu.
2) PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.)
játra
3) TRANSDERMÁLNÍ (kůží) 4) Další cesty mají význam pouze v EXPERIMENTÁLNÍ TOXIKOLOGII • • • • •
Intravenózní (do žíly) Subkutální (pod kůži) Intramuskulární (do svalu) Intraperitoneální (do břišní dutiny) ad.
vrátnice
ENTERÁLNÍ APLIKACE • ENTERÁLNÍ (prostřednictvím GIT) • PARENTERÁLNÍ (mimo GIT) ENTERÁLNÍ APLIKACE – absorbce sliznicemi GIT - SUBLINGVÁLNÍ (= pod jazyk) - silně prokrvená sliznice dutiny ústní - neprochází játry
INHALACE (vstup vdechováním) Enteron = střevo Para = vedle
Vstup pro:
plyny páry kapalin kapičky aerosolu
• Plíce silně prokrvené • Neprochází játry Nejčastější vstup pro xenobiotika v průmyslu
- PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.) - žaludeční sliznicí - (pH > 1-2) absorbce lipofilních nedisociovaných látek (např. ethanol)
VSTUP OČNÍ SLIZNICÍ
- tenké střevo – hlavní místo absorpce (pH = slabě bazické)
6
ABSORPCE (resorpce) TRANSDERMÁLNÍ (kůží) • PROCES POHYBU LÁTKY Z MÍSTA PODÁNÍ DO SYSTÉMOVÉ CIRKULACE LIPOFILNÍ XENOBIOTIKUM
• Látka musí opakovaně pronikat přes b. membrány
• snadný průchod přes buněčné membrány HYDROFILNÍ XENOBIOTIKUM • průchod kanálky potních a mazových žláz Faktory ovlivňujíví prostup kůži: - vlhkost kůže - teplota - věk
• RYCHLOST a ROZSAH ABSORPCE závisí: lipofilitě ionizaci pH velikosti molekul atd.
RYCHLOST ABSORPCE = je určována ABSORPČNÍ KONSTANTOU (1. řád – většinou)
Polární aprotická rozpouštědla + BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (bioavailability) - stupeň přestupu látky F = < 0 ,1 >
Dimethylsulfoxid (DMSO)
ABSORPCE (resorpce) ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE (exponenciální funkce) KINETIKA 1. ŘÁDU
DISTRIBUCE • PROCES PŘI NĚMŽ DOCHÁZÍ K ROZPTÝLENÍ XEMOBIOTIKA Z KREVNÍHO ŘEČIŠTĚ DO JEDNOHO NEBO VÍCE KOMPARTMENTŮ
Fickův zákon RYCHLOST ABSORPCE: • množství XENOBIOTIKA resorbované za časovou jednotku = ADSORPČNÍ KONSTANTA
ka
• čas, za který je resorbována polovina aktuálně přítomného xenobiotika = RESORPČNÍ POLOČAS
t0,5
VAZBA NA BÍLKOVINY (Distribuce) • představuje DEPO, které oslabuje intenzitu, zpomaluje eliminaci a prodlužuje účinek Molekuly xenobiotika se mohou v krvi vázat na četné bílkovinné molekuly → komplex X-B ALBUMIN β-globuliny Kyselé glykoproteiny další vykazují substrátovou specifitu.
• Pouze do určitých kompartmentů může XENOBIOTIKUM proniknout = = DISTRIBUČNÍ PROSTOR • Mírou kapacity distribučního prostoru je – DISTRIBUČNÍ OBJEM – Vd [l] ČLOVĚK – 75 kg Plazma 4% těl. hm. (3l) Intracelulární v. 8% těl. hm. (6l) Extracelulární v. 17% těl. hm. (12l) CELKOVÁ v. 60% těl. hm. (45l)
BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS) přeměna xenobiotika v živém organismu na jinou sloučeninu(y) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického původu Xenobiotika (většinou) podléhají v organismu metabolickým procesům – biotransformují se, vzniklé metabolity jsou následně eliminovány
Vazba je rychlá a reverzibilní: X + B ↔ LB PŘI BIOTRANSFORMACI DOCHÁZÍ: Význam: 1/ pouze volné xenobiotikum vyvolává účinek
1/ ztráta biologické aktivity 2/ zvýšení polarity (hydrofility) – usnadnění eliminace močí
2/ volné xenobiotikum určuje rychlost eliminace
7
přítomnost velkého množství enzymů
BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS)
Hlavní orgán m. - játra v. portae – 1 100 ml/min a. hepatica - 350 ml/min
BIOTRANSFORMACE
30 % srdečního minutového výdaje
LÉČIVO → METABOLIT → KONJUGÁT = cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč)
BIOTRANSFORMACE (obvykle 2 fáze) ´ i) chemické přeměny (oxidace, redukce, hydrolýza atd.)
• ENZYMATICKÉ REAKCE
CYTOCHROM P 450
ii) konjugace s endogenními látkami (k. glukuronová atd.)
Oxidace, hydroxylace atd.
OXIDACE
Metabolit bioaktivace
R
bioinaktivace
R
R
OH
Zvýšení hydrofilie
Konjugát
Xenobiotikum
oxidoreduktázy transferázy hydrolázy lyázy izomerázy ligázý
• OXIDACE • REDUKCE • HYDROLÝZY • ad.
krev
OH O
R
R
žluč
O
rozvětvené řetězce obtížnější
COOH COOH
Eliminace bioinaktivace
O
bioinaktivace
Metabolit
epoxid
β-oxidace
COOH COOH
ENTEROHEPATÁLNÍ CYKLUS
BIOTRANSFORMACE – KONJUGACE O
KONJUGACE (s endogenními látkami)
HOOC HO O OH HO OH
OH HO OH
= cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč)
OH
NH2
N H
glukuronová kyselina
játra
Eliminace žlučí
H N O
KONJUGOVANÉ XENOBIOTIKUM
Konjugace
SH
O HOOC
GLUTATHION (konjugace s elektrofilními látkami) KYSELINA SÍROVÁ ad.
tenké střevo
COOH
Kyselina β -D-glukuronová
KYSELINA GLUKURONOVÁ (nejčastější ≈ nejdůležitější)
β-glukoridináza
Xenobiotikum
COOH
Glukuronidy s Mw > 300 preferují přestup do žluče Glukuronidy s Mw < 300 preferují přestup do krve a jsou odvedeny do ledvin a eliminovány
γ-glutamyl-cysteinyl-glycin
GLUTATHION
XENOBIOTIKA PODSTUPUJÍCÍ E-H. CYKLUS SE VYLUČUJÍ POMALU (př. DIGITOXIN)
ELIMINACE (EXKRECE) • proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů z krevného oběhu do vnějšího prostředí Většina xenobiotik se vylučuje ve formě svých metabolitů (méně často v nezměněné formě) tzv. renální eliminací tj. ledvinami (močí)
EXKRECE ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE (exponenciální funkce) KINETIKA 1. ŘÁDU (výjimečně 0. řád - Ethanol Fickův zákon
Pasivně – glomelurální filtrace (< 5 000 Da)
RYCHLOST ELIMINACE:
Aktivně – sekreční mechanismus (aktivní transport)
= množství X. eliminovaného za časovou jednotku
Možnost „zpětné resorpce“
= charakterizována ELIMINAČNÍ KONSTANTA ka ELIMINAČNÍ POLOČAS:
Hydrofilní látky se zpětně neresorbují a jsou rychle renálně eliminovány
t0,5
Doba, za kterou se sníží koncentrace xenobiotika na polovinu původní hodnoty
8
EXKRECE
AREA UNDER CURVE – PLOCHA POD KŘIVKOU • jednorázové podání
CLEARENCE
F = AUC p.o./AUC i.v.
= objem krve (plazmy) očištěný od látky za časovou jednotku [ objem / čas ] = KONSTANTA
MEK Minimální efektivní koncentrace
CL = D / AUC
TK Toxická koncentrace
ELIMINAČNÍ KONSTANTA
AUC Plocha pod křivkou
kE= CL / Vd
AREA UNDER CURVE:
Intenzita účinku Rozdíl mezi MÚ a MEK
AUC = F . D / CL
Terapeutická šíře Rozdíl mezi TK a MEK
F = b. dostupnost D = dávka CL = clearence
PŘÍVODNÍ A ELIMINAČNÍ CESTY XENOBIOTIK
AUC = F.D/CL
ČASOVÝ PRŮBĚH KONCENTRACÍ XENOBIOTIKA V PLAZMĚ
Aktuální koncentrace je výsledkem invaze a paralelně probíhající eliminace
MÍSTA ZÁSAHU XENOBIOTIK
XENOBIOTIKA zasahují specifická místa v organimu - místa pro fyziologické substráty - a tím zasahují do životních funkcí
MECHANISMUS ÚČINKU Účinek xenobiotika je dán změnou biochemických a fyziologických funkcí organismu 1/ Nespecifický mechanismus účinku -„nereceptorový“ - není dán interakcí se specifickým místem v organismu
CÍLOVÉ STRUKTURY PRO ZÁSAH XENOBIOTIK:
BÍLKOVINY • RECEPTORY = vazebná místa pro mediátory • TRANSPORTÉRY • ENZYMY NUKLEOVÉ KYSELINY LIPIDY SACHARIDY
- A/ Působení na základě svých fyzikálně-chemických vlastností např. narkotický účinek některých centrálních anestetik - B/ Zprostředkované mechanismy účinku např., ovlivnění pH v žaludku, účinky neresorbovatelných pryskyřic atd. 2/ Specifický mechanismus účinku Interakce se specificky uspořádanými místy organismu (receptor příp. další struktury)
9
RECEPTOR RECEPTOROVÁ TEORIE
RECEPTOR RECEPTOROVÁ TEORIE
RECEPTOR - specializovaná buněčná komponenta, s kterou xenobiotikum interaguje (reaguje) a tím navozuje specifickou odpověď organismu
LOKALIZACE RECEPTORŮ - buněčná membrána - extracelulárně - intracelulární přenašeč - membrány subcelulárních struktur
Makromolekulární komponenta (většinou bílkovina)
Receptory zajišťují specifickou vazbu s látkou (ligand), přičemž po jejím navázání navodí biologické pochody (transdukce signálu), které nakonec vyústí v sledovaný efekt
R
+
Přirozené aktivátory receptorů – řada endogenních látek:
hormony neurotransmitery autakoidy růstové faktory atd.
AGONISTÉ versus ANTAGONISTÉ
AGONISTA
ANTAGONISMUS = PROTICHŮDNÉ PŮSOBENÍ
- látka, která aktivuje receptor podobně jako endogenní substrát
ANTAGONISTA - látka, která inhibuje účinku endogenních látek (příp. účinku agonistů) AGONISTÉ ÚČINNÁ LÁTKA
NEÚČINNÁ LÁTKA
- působí jako specifické (fyziologické) mediátory - působí ve velmi nízkých koncentracích - vykazují stereoselektivitu - saturabilitu (zvýšení koncentrace substrátu nad jistou hladinu již nezvýší účinek)
RX
X
EFEKT
XENOBIOTIKUM RECEPTOR
KOMPLEX XENOBIOTIKUM-RECEPTOR
Vazba RF je reverzibilní po splnění úlohy se R a X oddělí a receptor je znovu k dispozici fyziologickému substrátu nebo XENOBIOTIKU (shodnému nebo jinému)
RECEPTOROVÁ KONCEPCE
Každé xenobiotikum má ve vztahu k receptoru dvě základní vlastnosti: A/ AFINITA – „vazebnost“ - schopnost vazby na receptor B/ VNITŘNÍ AKTIVITA – schopnost vyvolat účinek (schopnost aktivovat receptor)
- lze je blokovat ANTAGONISTY R- receptor F – xenobiotikum RF – komplex receptor-léčivo
ANTAGONISTÉ - působí jako specifické blokátory receptorů - blokace působení fyziol. substrátu
Toxikodynamický účinek molekula (droga, substrát)
Příklad komplexu droga/receptor
komplex droga/receptor
Receptor: Cyklofilin A
Princip zámku a klíče
receptor
Droga: Cyklosporin A
Mechanismus účinku: konformač konformační změ změna vyvolá vyvolá biochemickou reakci: komplex cyklosporin A / cyklofilin A blokuje produkci interleukinuinterleukinu-2,který je růstovým faktorem TT-lymfocytů lymfocytů. TT-lymfocyty (bí (bílé krvinky) jsou odpově odpovědné dné za imunitu organismu.
10
Typy vazeb v komplexu léčivo - receptor
Typy vazeb v komplexu xenobiotikum - receptor
Kovalentní vazba (společný elektronový pár)
Receptory = makromolekuly, jejichž fyziologickým úkolem
-
pevná, irreversibilní
je vázat biologicky účinné látky a převádět tuto vazbu na
-
léčiva se s receptorem váží kovalentně jen výjimečně
efekt
Nekovalentní vazba (nevytváří se společný elektronový obal) -
reverzibilní
-
typická pro léčiva (většinou více kontaktních míst)
1.
Receptory spřažené s G proteinem (7 transmembránových domén proteinů uspořádaných do kruhu v jehož středu se váže transmiter + G protein = protein ležící na intracelulárnístraně membrány, který po aktivaci ovlivňuje další struktrury
1. elektrostatická vazba ion – ion interakce (rel. vysoká pevnost, daleký dosah) dipól – ion interakce dipól-dipól interakce
2. Iontový kanál řízený ligandem
2.
Van der Waals síly – malá síla
4. Receptory regulující syntézu n
3.
Hydrofóbní inetrakce
3. Enzym řízený ligandem
VZTAH MEZI KONCENTRACÍ A ÚČINKEM (VAZBOU)
Při postupném zvyšování koncentrace látky po stále konstantních přírůstcích se přírůstek účinku stále snižuje až se asymptoticky blíží 0 (maximální účinná koncentrace)
KOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS A=B=C AGONISTÉ
Podmínka – reversibilní vazba obou na receptor
ECMAX Rozsah koncentrací, v němž se děj odehrává.
K. DUALISTA
Využití v terapii intoxikací – otrava → antidotum
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor ANTAGONISTA - afinita - blokátor DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
KOMPETITIVNÍ DUALISMUS
NEKOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS 2 substráty působí na 2 různá recepční místa (různé receptory)
A - agonista B – nekompetitivní antagonista R - receptor
Efekt
Účinek nekompetitivního R2
AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor ANTAGONISTA - afinita - blokátor
vysokými koncentracemi agonisty F1
Afinita a koncentrace rozhoduje, která z látek obsadí receptor Změnou koncentrace lze ovlivnit obsazení receptoru (efekt versus blokáda) – každá látka může být vytěsněna vysokou koncentrací druhé
A a B shodná vnitřní aktvita A > 10 * B afinita B = C afinita, B > C vniřní aktivita D = B = C afinita, nízká vnitřní aktivita
R1
Soutěž 2 substrátů o 1 recepční místo 1. AGONISTA 2. ANTAGONISTA
EC50 koncentrace, která vyvolá polovinu maximálního možného účinku
antagonisty nelze odstranit
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
F2
DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
2 substráty s afinitou a různou vnitřní aktivitou působí na 1 recepční místo Kompetitivní dualista má v podstatě dvojí účinek: 1/ působí jako agonista – aktivuje receptor 2/ působí jako antagonista – blokuje receptor pro působení jiného agonisty
IREVERSIBILNÍ ANATGONISMUS
Antagonista obsazuje receptor ireversibilně a (dlouhodobě)
A - agonista B - kompetitivní dualista R - receptor AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor ANTAGONISTA - afinita - blokátor DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
11
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
FUNKČNÍ ANTAGONISMUS
ALOSTERICKÝ ANTAGONISMUS
Dva agonisté na dvou různých receptorech ovlivňují tutéž funkci, ale protichůdně
Alosterický antagonista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která sníží jeho afinitu vůči agonistovi.
ALOSTERICKÝ SYNERGISMUS
AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor
Alosterický synergista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která zvýší jeho afinitu vůči agonistovi.
ANTAGONISTA - afinita - blokátor DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE
Funkční antagonismus je realizován prostřednictvím různých dějů, která nemají stejná maxima, ale jen opačný směr nelze výslednou reakci zcela predikovat (tak jako u kompetitivního antagonismu)
AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor ANTAGONISTA - afinita - blokátor
CHEMICKÝ ANTAGONISMUS
Látka snižuje koncentraci agonisty jeho chem. přeměnou např. tvorbou komplexů
DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
VZTAH MEZI KONCENTRACÍ (DÁVKOU) A ÚČINKEM (VAZBOU) f c(VAZBA)
f c(ÚČINEK)
f D(ÚČINEK)
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT
RECEPTOR XENOBIOTIKUM
Interakce s receptory jiných typů
KOMPLEX XENOBIOTIKUM - RECEPTOR INICIACE
Regulační mechanismy organismu
EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ MANIFESTACE
TOXIKOLOGICKÝ EFEKT
VYJADŘOVÁNÍ ÚČINNOSTI A TOXICITY
Parametry dávek, účinnosti a toxicity
ZJIŠŤOVÁNÍ TOXICITY LÁTEK
Experimenty na živých zvířatech 14 000 000 LÁTEK
Orientační hodnota
ED – „Effective dose“ – terapeutická dávka
Na člověka nelze přepočítat
TD – „Toxic dose“ – toxická dávka
TESTY in vitro
CAS
TESTY in vivo
LD – „Lethal dose“ – smrtelná dávka • Hmotnostní jednotky přepočtené na jednotku hmotnosti experimentálního objektu • Druh (kmen), pohlaví zvířete a aplikační cesta • Dolní index udává – velikost skupiny, na které byla dávka hodnocena Střední TOXICKÁ dávka –TD50 Statisticky zjištěné parametry
AKUTNÍM TESTY - jednorázové podání statisticky významný soubor pozorování - 2 týdny aplikační cesta SUBAKUTNÍ TESTY - subchronické ( 28 – 90 dní) exponovaná versus kontrolní skupina
EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE ZJIŠŤOVÁNÍ ÚROVNĚ EXPOZICE
CHROICKÉ TESTY - celý život (2 roky)
12
ÚČINKY XENOBIOTIK PŘI OPAKOVANÉM PODÁVÁNÍ
REAKCE ORGANISMU NA XENOBIOTIKUM
1. Faktory týkající se léčiva a jeho podání
• opakovaný vstup XENOBIOTIKA, aniž se mění kvalita nebo intenzita účinku • při opakovaném podávání XENOBIOTIKA se reakce organismu postupně mění
Dávka, aplikační cesta, ADME systém KUMULACE = postupné hromadění XENOBIOTIKA (při jeho dlouhodobém nebo opakovaném opakovaném vstupu do organismu
2. Faktory týkající se pacienta
- většinou u xenobiotik, která se pomalu metabolizují
Odpověď organismu na podané léčivo ovlivňuje řada faktorů:
- nebezpečí překročení letální hladiny – kumulativní otrava
a/ věk b/ pohlaví c/ tělesná konstituce d/ typ nervové soustavy e/ průběh a povaha onemocnění f/ psychický stav pacienta
TOLERANCE = návyk; pomalé, postupné snižování účinků opakovaných dávek xenobiotika rozvíjející se v delším časovém období (dny, týdny)
- původního účinku je dosaženo pouze při zvyšování dávek TACHYFYLAXE = velmi rychlé oslabování účinků opakovaných dávek podávaných v krátkých časových intervalech (efedrin)
NENORMÁLNÍ REAKCE NA LÉČIVA Normoergická reakce – pacient reaguje na xenobiotikum tak, jak na základě zkušenosti předpokládáme Hyperergická reakce - je normální svou kvalitou, ale přehnaná svou intenzitou Hypoergická reakce - je normální svou kvalitou, ale nízká svou intenzitou - slabá, nevýrazná reakce
ALERGICKÉ REAKCE • reakce imunitního systému • získány vždy po předchozím kontaktu pacienta s Xenobiotikem nebo látkou blízkou • nadměrná imunitní odpověď způsobí tkáňové poškození HAPTEN (xenobiotikum) + bílkovinná makromolekula Aktivace T-lymfocytů ANTIGEN
PROTILÁTKA
Individuální variabilita 1/ Anafylaktický šok ALERGICKÉ REAKCE - nejen kvantitativně, ale především kvalitativně odlišné reakce organismu na vstupující XENOBIOTIKUM
- vyvolány již velmi malými dávkami
2/ Cytotoxická reakce 3/ Vaskulitida vyvolaná imunokomplexy 4/ Dermatitidy
XENOBIOTIKA a těhotenství (laktace) Teratogenita
ÚČINKY XENOBIOTIK A/ Předávkování B/ Zvýšená citlivost
Odhad rizika – při vstupu xenobiotika v průběhu těhotenství • doba vstupu • prostup xenobiotika placentou • teratogenita xenobiotika
C/ Chybějící specifita ŮČINEK
1/ Přímý toxický účinek (orgánová toxicita) 2/ Biochemický účinek (inhibice enzymů) 3/ Imunotoxicita
LAKTACE odstavení
4/ Teratogenita 5/ Mutagenita 6/ Karcinogenita
13
PŘÍMÝ TOXICKÝ ÚČINEK
BIOCHEMICKÝ ÚČINEK (inhibice enzymů)
• XENOBIOTIKUM bez vazby na receptor poškozuje organismus k. šťavelová -
krystalizace ve formě vápenatých solí ledvinách mechanické poškození
• ovlivnění biochemických dějů v organismu a následně životních funkcí S
+
E
[ S - E]
↔
[ S - E]
↔
P
+
E
- ɩɩ -
sulfonamidy -
S = substrát E = enzym P = produkt
siné kyseliny a zásady • ORGÁOVÁ TOXICITA
AKTIVNÍ MÍSTO ENZYMU
poškození konkrétní tkáně – nefrotoxicita, neurotoxicita, hepatotoxicita, ad. BLOKACE
SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) ÚČINEK
molekula (droga, substrát)
komplex droga - receptor
Příklad komplexu droga - receptor Receptor: Cyklofilin A
Princip zámku a klíče
receptor
Droga: Cyklosporin A Mechanismus účinku => => konformační změna vyvolá vyvolá biochemickou reakci: komplex cyklosporin A - cyklofilin A blokuje produkci interleukinuinterleukinu-2, který je růstovým faktorem TT-lymfocytů (T(T-lymfocyty (bí (bílé krvinky) jsou odpovědné dné za imunitu organismu)
IMUNOTOXICITA
XENOBIOTIKA v těhotenství
ANAFYLAKTICKÝ ŠOK Specifické protilátky IgE se váží na receptory na povrchu žírných buněk uvolnění HISTAMINU
pokles krevního tlaku otok hrtanu bronchospasmus dermatitida spontánní odchod stolice
CYTOTOXICKÁ REAKCE
KOMPLE XENOBIOTIKUM-PROTILÁTKA
povrch krevních buněk
aktivace komplementu, který vyvolá rozpad buněčné membrány a zánik buňky
14
IMUNOTOXICITA
TERATOGENITA
VASKULITIDA
POŠKOZENÍ EMBRYO, PLOD
KOMPLE XENOBIOTIKUM-PROTILÁTKA
cévní stěna
- vznik malformací vyvíjejícího se embrya vedoucích ke vzniku vrozených
MALFORMACE
aktivace komplementu, který vyvolá zánět cévní stěny
(kongenitálních) vývojových vad - organogeneze, fetogeneze (18. - (90.) - 150. den)
IMUNOSUPRESE
DERMATITIDA
Ozon PCB benzen
ZÁNĚTY NA KŮŽI DÝCHACÍOBTÍŽE
O N H
O O
ALERGICKÁ REAKCE
…..
O N N H
H O
O
(R)-thalidoimid
N H
O O
O
HOOC
N
HOOC H O (S)-N-ftalylaparagová kyselina
(S)-thalidoimid
Bílé krvinky Žírné buňky
ANAFYLAKTICKÝ ŠOK
Akryláty Pyly, prachy …
CONTERGAN
MUTAGENITA
TERATOGEN
KARCINOGENITA
POŠKOZENÍ GENETICKÉ INFORMACE
POŠKOZENÍ GENETICKÉ INFORMACE
POŠKOZENÍ DNA
POŠKOZENÍ DNA - vyvolání nádorového bujení
- mechanismus účinku – neobjasněnost - opožděná reakce látek - iniciátorů - se kterými musí spolupůsobit látky - promotoři - iniciátor - látka, poškozující buňku, ale neschopné samy vyvolat rakovinné bujení - promotor - přídatný faktor, který rovněž sám o sobě nevede ke vzniku r. b. - kompletní karcinogeny
(reakce NK s reaktivními molekulami) - vede ke změně dědičné (genetické) informace na úrovni DNA
- doba latence 20 - 30 let (týká se buď genů, nebo celého chromozómu) - zánik buňky, porucha funkce
- 90 % - vliv prostředí a potravy 10 % - genetické vlivy, viry, ozáření - primární karcinogen
- zásah pohlavní buňky - přenos na potomstvo
-„prolátka“ - biotransformace ---> vznik kancerogenu (benzen)
BUNĚČNÁ KOMUNIKACE
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
Pro integritu organismu je nezbytná existence soustavy zajišťující komunikaci mezi jeho jednotlivými základními součástmi (buňkami).
NEURON – nervová buňka
Základní funkce neuronu: nadřazené
Hlavní způsoby komunikace: 1/
NEUROTRANSMISNÍ = přenos nervového vzruchu
NERVOVÉ ŘÍZENÍ
2/
HORMONÁLNÍ = signální specifické látky (hormony) HUMORÁLNÍ ŘÍZENÍ
3/
AUTAKOIDNÍ = tkáňové působky podřízené
1/ vznik akčního potenciálu v axonu 2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuron b) na (svalovou) buňku
Vzrušivost Vodivost
15
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
PŘENOS VZRUCHU NA NEURONU
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
PŘENOS VZRUCHU MEZI NEURONY (MEZI NEURONEM A BUŇKOU)
VZRUCH – „jednotka přenášené informace“
Základní funkce neuronu: 1/ vznik akčního potenciálu v axonu SYNAPSE – štěrbina mezi neurony nebo neuronem a buňkou – přenos vzruchu chemicky - mediátor
2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuron b) na (svalovou) buňku
Vzrušivost Vodivost
NEUROTRANSMISE
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
NEUROTRANSMITERY O +
NEUROTRANSMISE
1 - syntéza neurotransmiteru (NT) 2 - skladování NT ve vezikulách 3 - uvolnění NT do synapse exocytózou – impulsem je akční potenciál (vstup Ca2+) 4 – specifické působení NT na receptorech 5 – ukončení funkce NT – následujícími způsoby:
ACETYLCHOLIN
ACHE
enzymatická degradace = OH
ACETYLCHOLINESTERÁZA - ACHE
A difúze NT do synapse
OH HO
HO
B vstup NT do buněk cílového orgánu → rozklad
N
O
Enzymatická degradace a uvolnění mediátoru
A + NA enzymatická degradace =
C zpětné vychytání NT do presynaptického zakončení
NH
(COMT)
6 – Degradace a vyloučení ve formě k. vanilmandlové
OH
OH
KATECHOL-O-METHYLTRANSFERÁZA
ADRENALIN
NH2
NORADRENALIN
MONOAMINOOXIDÁZA (MAO)
REGULACE A ŘÍZENÍ ORGANISMU REGULACE A ŘÍZENÍ ORGANISMU
PERIFERNÍ ČÁST VNS
Sympatikus Parasympatikus
1/ vedení vzruchu 2/ přenos vzruchu
- VEGETATIVNÍ NERVY - VEGETATIVNÍ GANGLIA
NERVOVÁ SOUSTAVA
[ Ganglion = uzlinky - nahromadění synapsí ]
CNS – mozek + mícha + PERIFERNÍ NERVOVÝ SYSTÉM:
MEDIÁTORY PŘENOSU VZRUCHU
1/ SOMATICKÝ N.S. 2/ VEGETATIVNÍ N.S.
1/ ACETYLCHOLIN
ganglia S a P zakončení P
2/ NORADRENALIN
zakončení S
SYMPATIKUS ENDOKRINNÍ SYSTÉM
PARASYMPATIKUS
Syntéza m. - v těle neuronu Ukládání m. - do vezikul, které putují do n. zakončení Výdej m.
- exocytózou vezikul po depolarizaci
16
HO
H N
HISTAMIN
DOPAMIN
N
HO
BIOGENNÍ AMIN – vyskytuje se téměř ve všech tkáních
NH2
Prekursor syntézy adrenalinu a noradrenalinu
NH2
Neurotransmiter v mozku Uvolňuje se při alergických reakcích
Výskyt: neurony sympatiku dřeň nadledvin
Uvolňuje se při tkáňovém poškození
Funkce: neuromediátor
Dva typy receptorů H1 a H2
receptory: dopaminové receptory D1, D2, ad. Účinky: extrapyramidální motorika (modulace) dráždění ke zvracení inhibice uvolňování prolaktinu
SEROTONIN
5-hydroxytryptamin
NH2
Dilatace drobných cév (zarudnutí kůže) Pokles krevního tlaku Zvyšení permeability cév Dráždí nervová zakončení (svědění)
IKOSANOIDY
HO N H
Výskyt: GIT, CNS, krevní destičky Funkce: neuromediátor Serotoninové receptory:
Je uvolňován řadou podnětů, které poškozují buňky a tkáně (chlad, ozáření, mechanické poškození)
5-HT1 (3 podtypy) 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4
Účinky: Kardiovaskulární systém (komplexní účinky na různých místech i protichůdné účinky) GIT (zvyšuje střevní motilitu)
PROSTAGLANDINY TROMBOXAN PROSTACYKLIN LEUKOTRIENY - Vznikají v organismu z k. arachidonové (k. ikosatetraenová – C20, 4 x C=C) - Běžný stavební prvek fosfolipidů v b. membránách a uvolňuje se působením fosfolipázy A2. Slouží pak jako substrát pro cyklooxigenázy a lipoxygenázy.
CNS (antidepresivní, anxiolytický, antiemetický, „poloha vědomí“)
SYMPATICKÝ NERVOVÝ SYSTÉM Účinek mediátorů na postsynaptické struktury sympatiku AKTIVACE SYMPATIKU = reakce umožňující rychle dosáhnout stavu nejvyšší výkonnosti (agrese, útěk) • silná aktivace kosterního svalstva (O2 + živiny) • stoupá frekvence a síla srdečních stahů • stoupá prokrvení kosterních svalů • vazokonstrikce periferních cév • utlumení střevní peristaltiky • stažení sfinkterů • játra uvolňová glukózy (glykogen) • tuková tkáň uvolňuje mastné kyseliny • bronchy jsou rozšířené (stoupá dechový objem a dodávka O2 do krve • potní žlázy (vlhké ruce) vyjímka ACH (ne NA)
PARASYMPATICKÝ NERVOVÝ SYSTÉM
Účinek mediátorů na postsynaptické struktury parasympatiku AKTIVACE SYMPATIKU = reguluje procesy spojené s přívodem energie a jejím hromaděním (příjem potravy, trávení)
• nízký dechový objem (bronchy zúženy) • nízká frekvence a síla srdečních stahů • stoupá sekrece slin a střevních šťáv • zvýšení střevní peristaltiky • snížení tonu svěračů • zvýšení napětí stěny močového měchýře • zúžení zornic, akomodace čočky
17
HO
H N
HISTAMIN
DOPAMIN
NH2
N
HO
BIOGENNÍ AMIN – vyskytuje se téměř ve všech tkáních
NH2
Prekursor syntézy adrenalinu a noradrenalinu
Neurotransmiter v mozku Uvolňuje se při alergických reakcích
Výskyt: neurony sympatiku dřeň nadledvin
Uvolňuje se při tkáňovém poškození
Funkce: neuromediátor
Dva typy receptorů H1 a H2
receptory: dopaminové receptory D1, D2, ad.
Je uvolňován řadou podnětů, které poškozují buňky a tkáně (chlad, ozáření, mechanické poškození)
Účinky: extrapyramidální motorika (modulace) dráždění ke zvracení inhibice uvolňování prolaktinu
SEROTONIN
IKOSANOIDY
NH2
5-hydroxytryptamin
HO
PROSTAGLANDINY TROMBOXAN PROSTACYKLIN LEUKOTRIENY
N H
Výskyt: GIT, CNS, krevní destičky Funkce: neuromediátor Serotoninové receptory:
Dilatace drobných cév (zarudnutí kůže) Pokles krevního tlaku Zvyšení permeability cév Dráždí nervová zakončení (svědění)
- Vznikají v organismu z k. arachidonové (k. ikosatetraenová – C20, 4 x C=C)
5-HT1 (3 podtypy) 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4
Účinky: Kardiovaskulární systém (komplexní účinky na různých místech i protichůdné účinky)
- Běžný stavební prvek fosfolipidů v b. membránách a uvolňuje se působením fosfolipázy A2. Slouží pak jako substrát pro cyklooxigenázy a lipoxygenázy.
GIT (zvyšuje střevní motilitu) CNS (antidepresivní, anxiolytický, antiemetický, „poloha vědomí“)
ETHYLALKOHOL
ETHYLALKOHOL
psychotropní účinky
psychotropní účinky
Sedativně-hypnotická látka
Nespecifický mechanismus účinku
Resorpce z GIT: žaludek tenké střevo
Distribuce: Metabolismus:
AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: excitační narkotické
do všech orgánů v játrech O
- v nezměněné podobě
OH
Množství ethanolu v krvi: Požitý EtOH [g] / Hmotnost . F = [‰] EtOH v krvi
F - muži = 0.68; - ženy = 0.55
AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: excitační narkotické
3 stádia komatózní
O
OH
0.03 – 0.1 ‰ - Fyziologická hladina 0.3 – 0.5 ‰ - Nefyziologická hladina 0.5 – 1.0 ‰ - Podnapilost 1.0 – 1.5 ‰ - Mírný stupeň opilosti 1.5 – 2.0 ‰ - Střední stupeň opilosti 2.0 – 3.0 ‰ - Těžký stupeň opilosti 3.0 a více ‰ - Akutní otrava
udržení vitálních funkcí k. oběh, dech, termoregulace
Infúze glukózy s přiměřeným množstvím inzulínu
3 stádia komatózní
= Terapie akutní intoxikace EtOH
= Terapie chronického alkoholismu Dlouhodobý proces
udržení vitálních funkcí k. oběh, dech, termoregulace
Alkoholismus Orgánové, psychické a osobnostní změny Gastritida, cirhóza jater, polyneuritida, kardiopatie
Apomorfin – navození podmíněného zvracecího reflexu Disulfiram ANTABUS – AAR (aversní antabusová reakce) – inhibice metabolismu ETOH (stádium CH3CH=O) Akamprosát – snižuje touhu po alkoholu – „anticraving effect“
18
NÁSLEDKY KOUŘENÍ TABÁKU
NIKOTIN Alkaloid obsažený v tabáku Agonista ACH-receptorů (Ganglia S a P, příčně pruhovaná svalovina)
Sušené a fermentované listy Nicotiana tabacum • kouření, šňupání a žvýkání
Vegetativní ganglia
• spalování tabáku – inhalace > 4000 sloučenin
• zvýšená sekrece žaludečních šťáv • zvýšená střevní činnost – „defekační efekt“ • ovlivnění krevního tlaku • odstranění pocitu hladu (glykogen + MK) • „tichý stres“ – metabolismus • antidiuretický efekt • zvýšená dechová frekvence • zvyšuje se citlivost (tlak, teplo, bolest) • podráždění centra pro zvracení • „svalová kocovina“ (nervosvalová ploténka)
• 8 s od první inhalace nikotin detekovatelný v mozku Abstinenční příznaky: • nervozita • snížená schopnost koncentrace • zvýšení tělesné hmotnosti
MSDS - Bezpečnostní list MSDS - Bezpečnostní listy
1Chemical Product and Company Identification 2Composition, Information on Ingredients 3Hazards Identification 4First Aid Measures 5Fire Fighting Measures 6Accidental Release Measures 7Handling and Storage 8Exposure Controls, Personal Protection 9Physical and Chemical Properties 10Stability and Reactivity 11Toxicological Information 12Ecological Information 13Disposal Considerations 14Transport Information 15Regulatory Information 16Other Information
• Material Safety Data Sheets • informace o nebezpečnosti látky, způsobu nakládání s ní, způsoby první pomoci při zasažení, způsobu hašení, likvidace atd. • zdroje:
výrobci chemikálií knihovny (VŠCHT) internet
www.msdssearch.com
www.sigmaaldrich.com
S-SENTENCES
CAS REGISTRY NUMBER
O O O
SOURCE
PUBLICATION
HOCH2 OH
OH OH HO
N HN H
NH2+
TETRODOTOXINE
DISTRIBUTION
DATABASIS
CAS
CAS RN 12334-45-1
S1:
Keep locked up.
S2:
Keep out of the reach of children.
S3:
Keep in a cool place.
S4:
Keep away from living quarters.
S5:
Keep contents under ... (appropriate liquid to be specified by the manufacturer). ………………. ……………….
19
R-SENTENCES R1:
Explosive when dry.
R2:
Risk of explosion by shock, friction, fire or other sources of ignition.
R3:
Extreme risk of explosion by shock, friction, fire or other sources of ignition.
R4:
Forms very sensitive explosive metallic compounds.
R5:
Heating may cause an explosion.
R6:
Explosive with or without contact with air.
R7:
May cause fire.
TDLo – Toxic Dose Low; the lowest dose in an animal study at which toxic effects occur; LCLo – Lethal Concentration Low; the lowest concentration in an animal study at which lethality occurs. LDLo - Lethal Dose Low; the lowest dose in an animal study at which lethality occurs; TCLo - Toxic Concentration Low; the lowest concentration in an animal study at which toxic effects occur. TD50 - Toxic Dose 50; the dose in an animal study at which toxic effects occur at 50% of the exposed organisms; LC50 - Lethal Concentration 50; it tells how much of a substance (concentration) is needed to kill half of a group of experimental organisms in a given time. LD50 - Lethal Dose 50; the dose of a toxicant or microbe that will kill 50 percent of the test organisms within a designated period. TC50 - Toxic Concentration 50; the concentration in an animal study at which toxic effects occur at 50% of the exposed organisms.
R8:
Contact with combustible material may cause fire.
R9:
Explosive when mixed with combustible material.
R10:
Flammable
R11:
Highly flammable
NOAEL - No Observable Adverse Effect Level; An exposure level at which there are no statistically or biologically significant increases in the frequency or severity of adverse effects between the exposed population and its appropriate control; some effects may be produced at this level, but they are not considered as adverse, or as precursors to adverse effects.
R12:
Extremely flammable ……. …….
LOAEL - Lowest Observed Adverse Effect Level; The lowest level of a stressor that causes statistically and biologically significant differences in test samples as compared to other samples subjected to no stressor.
TL –Threshold Limit; Time-weighted average pollutant concentration values, exposure beyond which is likely to adversely affect human health. TLV - Threshold Limit Value; The concentration of a substance to which an average person can be repeatedly exposed without adverse effects. LOD - Limit of Detection; The minimum concentration of a substance being analyzed that has a 99 percent probability of being identified. LOC – Level of Concern; The concentration in air of an extremely hazardous substance above which there may be serious immediate health effects to anyone exposed to it for short periods; LE - Lifetime Exposure; Total amount of exposure to a substance that a human would receive in a lifetime (usually assumed to be 70 years). TLV-TWA -Time weighted average, based on an allowable exposure averaged over a normal 8-hour workday or 40-hour work- week; TLV-STEL -Short-term exposure limit or maximum concentration for a brief specified period of time, depending on a specific chemical; TLV-C -Ceiling Exposure Limit or maximum exposure concentration not to be exceeded under any circumstances.
ANTIDOTA Physostigmine Naloxon Flumazenil Fragments of antibodies N-acetylcystein
x atropine x opioids x benzodiazepines x cardiotonic glycosides x paracetamol
Chelates EDTA
x heavy metals x Pb
Dimerkaprol
x Lewisit
Deferoxamin
x iron
D-peniclamine
x copper
20
