Základy toxikologie a ekologie Lenka Honetschlägerová Zuzana Honzajková Marek Šír
Seznam přednášek 17.9.2015
Úvod, vstup látek do organismu
24.9.2015
Biotransformace a vylučování
1.10.2015
Účinky látek
8.10.2015
Zjišťování toxicity
15.10.2015
Anorganické látky s- a p-prvky
22.10.2015
Anorganické látky d-prvky
29.10.2015
Organické látky
5.11.2015
Látky poškozující životní prostředí
12.11.2015
Bojové otravné látky
19.11.2015
Radioaktivní látky
26.11.2015
Přírodní toxiny
3.12.2015
Návykové látky
10.12.2015
Bezpečnost laboratorní práce a likvidace následků
17.12.2015
Předtermín
Co to je toxikologie? • Samostatný vědní obor studující nepříznivé (toxické) účinky cizorodých chemických látek (xenobiotik) nebo jejich směsí na živé organismy
Kdy se člověk poprvé setkává s jedy? • Od samého začátku existence člověka jako druhu • „Víno je posměvač, opojný nápoj křikloun; kdo při nich blouzní ten moudrý není.“ (kniha Přísloví 20, 1)
Kdy člověk začal jedy využívat? • V pravěku k boji • 1500 let před Kristem informace o opiu, bolehlavu, olovu, mědi, antimonu • Indické védy pojednávají o otrušíku, opiu, oměji
• Paracelsus (Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, 14931548) “Všechny látky jsou jedy a závisí jen na dávce, kdy látka přestává být jedem a stává se léčivem.“
Příklady smrtelných dávek některých látek (na kilogram živé váhy) Vitamin C
12000 mg /kg
Ethanol
3000 mg / kg
Sůl
3000 mg / kg
Nikotin
Polonium Butulotoxin
50 mg / kg 0,00001 mg/kg 0,0000001 mg / kg
Toxikum (jed) • Látka, která již v malých množstvích nebo koncentracích, při jednorázové nebo opakované expozici, vyvolá těžké poškození organismu, nebo vyvolá jeho zánik • Ve staré řečtině se výrazem toxon označoval luk a výrazem toxicon se označoval šíp – šíp s otráveným hrotem toxicon pharmacon • Šípové jedy: vývar z Tisu červeného (Taxus Baccata) nebo Omněje Šalamounku (Aconitum napellus)
• Xenobiotikum: Odvozeno z řeckého xenos – cizí, bios – život • Toxicita: schopnost chemických látek působit na živé organismy nepříznivě • Chemická látka vykazující nepříznivé (toxické) účinky je nazývána toxická látka, toxin, jedovatá látka, jed. • Chemická látka: chemické prvky (elementy) a sloučeniny těchto prvků definovaného složení, respektive jejich směsi. • Pro právní účely jsou jedy vyjmenovány v Nařízení vlády 467/2009 Sb., kterým se pro účely trestního zákoníku stanoví, co se považuje za jedy a jaké je množství větší než malé u omamných látek, psychotropních látek, přípravků je obsahujících a jedů
Klasifikace toxikologie • I. Dělení: – Deskriptivní, Mechanická, Regulační • II. Dělení: – Forenzní, Průmyslová, Klinická, Toxikologie životního prostředí – ekotoxikologie, Vojenská, Predikční, Toxikologie psychotropních a omamných látek, Toxikologie potravin a aditiv, Agrochemická nebo zemědělská toxikologie • III. Dělení: – Obecná toxikologie, Speciální toxikologie
Působení jedů • 2 podmínky: – Musí dojít ke kontaktu – Musí být v těle aktivní
• KONTAKT – látka účinkuje přímo nebo po přeměně (biotransformaci) nebo se uloží či vyloučí • ÚČINEK = biologická změna, která je projevem interakce látky s organismem – nespecifický - vliv obecného chemického působení (př. žíravina, narkotikum) – specifický - specifický zásah do biochemického děje (obvykle spojen se specifickým enzymatickým aparátem)
Faktory ovlivňující toxický účinnek • Na druhu látky • Na dávce nebo koncentraci v prostředí, z něhož látka do organismu vstupuje • Na cestě, kterou do organismu vstupuje • Na citlivosti jedince • Na vstřebatelnosti látky
Toxicita chemických látek závisí jen na její dávce • Otrava – intoxikace, je poškození organismu v důsledku působení jedovaté látky • Letální dávka – smrtelná – odhaduje se výpočtem koeficientu LD50 • Expozice – působení toxické látky na organismus – Trvání expozice (doba působení) • • • • •
Jednorázová Opakovaná Subakutní Subchronická Chronická
• Toxikokinetika – zkoumá osud toxické látky v organismu – popisuje průběh absorpce toxické látky (vstup), distribuce (rozvod toxické látky do organismu), biotransformace (přeměna toxické látky) a exkreci (vyloučení toxické látky nebo jejích metabolitů z organismu) • Toxikodynamika - mechanismy a projevy působení (účinky na buňky, tkáně a organismus) – sleduje odezvu
Toxikokinetika • Bariéry: kůže, hematoencefalická bariéra, placentární bariéra, buněčná membrána • Vstup: vdechnutí (inhalační), prostup kůží (transdermální), požití (gastrointestinální), lze zahrnout i vstupy injekční • Distribuce: z krve k cílovým orgánům • Biotransformace: proces chemické přeměny látek v organismu • Vylučování
Kůže Plocha u člověka asi 1,5- 2 m2, hmotnost bez tuku až 3,5 kg, s tukem až 20 kg, z několika vrstev • pokožka (epidermis) - vrchní vrstva, různě tlustá, staří lidé a děti tenčí, 5 vrstev, nejsvrchnější rohovatí (buňky se průběžně plní keratinem) a chrání • škára (dermis) - pod pokožkou - vazivová vrstva, která určuje pružnost, mechanickou odolnost a pevnost, různě silná (oční víčka nejtenčí, paty a dlaně silná), ústí cévy, nervy, žlázy (potní, mazové), vlasové míšky, lymfatické cévy a buňky imunitního systému • podkoží (hypodermis) - vazivo a tuk - chrání už orgány před mechanickými a teplotními vlivy
http://www.bioderma.com/cz/v-doteku-s-pokozkou/kuze-samostatny-organ.html
Hematoencefalická bariéra • chrání mozek, lipidoproteinová bariéra mezi krví a mozkem, odděluje vnitřní prostředí buněk mozkového parenchymu od krve, neurony (v lidském mozku asi 1011 neuronů, každý 7000 synaptických spojení) a glie (10krát až 50krát více než neuronů, spojovací tkáň) • nepropustná pro hydrofilní látky, pro vstup potřebných živin speciální transportní mechanismy, u novorozenců prostupnost vyšší http://fblt.cz/skripta/regulacni-mechanismy-2-nervova-regulace/12-likvor-hematoencefalicka-a-hematolikvorova-bariera/
Placentární bariéra • bariéra mezi krevním oběhem matky a krevním oběhem plodu, krev se nemísí, chrání plod před účinky látek užívaných matkou, ale její propustnost větší než u hematoencefalické bariéry • př. pronikají protilátky, léky, i viry (HIV, zarděnky), metadon ½ koncentrace z matky (rozkládá se v játrech), ethanol 1:1, ale v plodu působí víc, protože se rozkládá pomalu, FAS u 30 % dětí alkoholiček, jinak přirozeně 1 ze 750 novorozeňat tj. 0,13 %
Buněčná membrána • vrstva bílkovin (polární), fosfolipidová dvouvrstva (nepolární), vrstva bílkovin (polární), • prostou difúzí ve směru rozdílu koncentrací pasivně, procházejí látky lipofilní do Mr 500 a molekuly s malou hmotností O2, CO2, i voda, • proti směru aktivně se spotřebou energie, i většina toxických látek (př.diethylether, benzen, DDT, barbituráty)
http://psych.lf1.cuni.cz/bp/1.5.htm
Vstup - inhalační • dýchací soustavou – nosní dutina, hrtan, průdušnice, průdušky, průdušinky, plicní sklípky (300 až 400 milionů alveolů) – povrch okolo 80 m2 – místo hlavní výměny plynů mezi krví a okolím – často nevědomky (plyny bez zápachu)
• projev místní (látky dráždivé) nebo celkový, kdy látka přejde z plic do krevního oběhu - čas projevu v sekundách, neprochází játry, působí přímo • pevné malé částice (<1 m) se dostanou až do plicních sklípků, odkud buď vydechnuty, nebo pohlceny tzv. prachovými buňkami (fagocytovány) • resorpce v plicích výborná: př. rtuť kovová v trávicím traktu se prakticky nevstřebá, v plicích páry rtuti až z 50 % se vstřebají
Vstup - transdermální Kůží – často při nehodě neporušenou je obtížný, propouští lépe lipofilní látky a i ty pomalu, hydrofilní mohou pronikat pouze potními a mazovými žlázami a vývody vlasových folikulů, které zabírají jen 0,1 až 1 % povrchu kůže • př. u léčiv, která účinkují v malých dávkách (nikotinové náplasti)
Vstup - transdermální porušená pokožka propouští neomezeně, až jako intravenózní - vstup přímo do krve Injekční vstup - pro látky, které by se rozkládaly nebo špatně vstřebávaly: • do žíly (intravenózní) – nejrychlejší × nejrizikovější, • do svalu (intramuskulární) – př. léky proti bolesti, • pod kůži (subkutánní) – pomalé – př. antibiotika, inzulín • do dutiny břišní (intraperitoneání) Implantace - tuhé sterilní přípravky pod kůži či do tkáně chirurgickým zákrokem (př. Pohlavní hormony - antikoncepce)
Vstup - gastrointestinální Orální – ústy - krátká doba zdržení, vstřebaná látka jde přímo do krve, bez působení jater (př. lék nitroglycerin pod jazyk – v minutách, nikotin) v žaludku a dál - velký povrch a rozdíly v pH v jednotlivých částech • v žaludku pH 1-2 potlačena disociace slabých kyselin, jsou lipofilnější • v tenkém střevu pH 6-7,5 kyseliny ionizovány, slabé zásady ne (aminy) • vstřebané látky jdou do jater, kde zpracovány až z 90 %, proto je rozdíl v účincích látek jdoucích přímo do krve a látek jdoucích přes játra • doba nástupu účinků je 20-30 minut, ovlivňuje přítomnost potravy • celkově se lipofilní látky vstřebávají velmi dobře, ionizované špatně, látky v prostředí těla nerozpustné projdou, nevstřebají se a vyloučí se, nástup účinku okolo 30 minut Rektální – konečníkem - pro léky, nástup účinků velmi rychlý, opět přímo do krve, bez jater
Distribuce Látka vstřebána do krve a distribuuje se k cílovým orgánům. 1. 2. 3.
4. 5.
prokrvení orgánu - nejvíce mozek, játra, ledviny, srdce, plíce, nejméně tuková tkáň; relativní molekulová hmotnost látky (menší lépe); rozpustnost látky - lipofilní se hromadí v tukových tkáních, podle rozdělovacích (distribučních) koeficientů, což je poměr rovnovážných koncentrací látky v obou médiích (plazma a bílkoviny, krev a tuk atp.) – Kow= coil/cwater chemická struktura látky - afinita vůči některým tkáním př. jodidy vychytávány štítnou žlázou, vápník kostmi vazba látky na bílkoviny krevní plazmy - vodíkovými, iontovými i polárními vazbami - velký komplex nemůže pronikat kapilární stěnou, proto prochází jen volná molekula látky
Distribuční objem - schopnost látky distribuovat se v těle popisuje experimentální veličina
Vd = Div / c0 Div c0 Vd
dávka podaná intravenózně (mg), koncentrace v plazmě (mg/l) objem, ve kterém by bylo potřeba látku rozpustit, aby výsledná koncentrace byla rovna počáteční koncentraci v krevní plazmě
• ukládá-li se látka v orgánech, pak je její distribuční objem větší než objem krve • velikost závisí na charakteru látky, • lipofilní látky mají velký distribuční objem, • disociované, hydrofilní mají malý distribuční objem
Literatura • http://ekoinovace.vscht.cz/studmater/ZTE.pdf • http://www.kch.tul.cz/sites/default/files/texty /bozp/cizidokumenty/esf_stud_opora_kolska_toxikologi e.pdf • Petr Klusoň, Jedová stopa, ACADEMIA, Praha 2015
