toxikodynamika soudní toxikokinetika anorganické přírodní analytická látky toxikologie ekotoxikologie toxikologie speciální toxikologie toxikologie

Toxikologie PřF UK, ZS 2016/2017

2. Základní toxikologické pojmy

Toxikologie ■

řec. τό τοξικον = jed k napouštění šípů, λογος = nauka

■

vědní obor studující účinek chemických sloučenin (jejich směsí) na živé organismy (ekosystémy) ▪ studuje mechanismus těchto účinků v kvalitativním i kvantitativním měřítku v závislosti na okolnostech ▪ zabývá se jejich prevencí a odstraňováním následků (diagnostika a léčba) ▪ usiluje o stanovení a odhad nežádoucích účinků chemických látek na základě struktury těchto látek (vlastnosti × toxicita)

Toxikologie klinická

toxikodynamika toxikokinetika

soudní

experimentální

organické

toxikologie

sloučeniny

základní anorganické

pojmy predikční

přírodní

sloučeniny

toxikologie

toxikologie

toxikologie

látky

průmyslová

vojenská

toxikologie

toxikologie

analytická toxikologie

ekotoxikologie

obecná

speciální

aplikovaná

toxikologie

toxikologie

toxikologie

toxikologie

biologie

© Karel Nesměrák, 2016

chemie

medicína

fyzika

statistika

psychologie

1



Jed, xenobiotikum As2O3

NaCl

tabák

H2O Hg

■

NaCN

zda je daná látka jedem a škodí organismu závisí na ▪ co působí (organismus) ▪ dávce (kolik) a času (doba: akutně × chronicky) ▪ okolnostech (jak: ústy, dýchacími cestami, kůží, do žíly)

Jed, xenobiotikum ■

každá chemická látka může být za jistých okolností jedem ▪ chemik musí umět bezpečně zacházet s chemikáliemi (jde o zdraví a život)

■

jed ▪ toxikologicky: zda je daná chemikálie jedem závisí na dávce ▪ právnicky: jaká chemikálie je jedem určuje zákon ▪ z hlediska bezpečnosti práce: jedem je každá pro nás neznámá chemikálie

■

jiné používané termíny ▪ xenobiotikum (řec. ξενος = cizí) ▪ toxin ▪ exogenní látky (řec. εξω = ven, γενναν = tvořím) ▪ noxa (lat. noxius = škodlivý) ▪ toxikant


2



Toxický účinek ■

výsledek interakce xenobiotika a organismu, který organismu škodí v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu, organismus (nebo jeho potomstvo) pozměňuje a/nebo ničí (usmrcuje)

■

chorobná odezva/změna organismu vyvolaná po vniknutí xenobiotika do organismu, po intoxikaci

■

toxicita ▪ schopnost látky působit toxický účinek (otravu) ▪ relativní vlastnost xenobiotika závislá na okolnostech

Toxický účinek

Xenobiotikum • chemická struktura (i prostorová konfigurace) • fyzikálně-chemické vlastnosti

Biologický systém • biologický druh • zděděné dispozice • zdravotní stav

toxický účinek Expozice • dávka xenobiotika • způsob expozice • časový průběh expozice


Další okolnosti • další xenobiotika • fyzikální faktory okolí (počasí) • aj.

3



Toxický účinek Typy toxických účinků ■

reversibilní (halucinace, křeče) × irreversibilní (mutagenita, smrt)

■

podle místa působení ▪ nespecifické – obecné chemické působení (narkotický účinek, poleptání) ▪ specifické – specifický zásah do biochemického děje (receptory, zásah do biochemického cyklu), dávky o několik řádů nižší než u účinku nespecifického

fluoroacetát

acetát

Toxický účinek

xenobiotikum

1 potkana usmrtí g (=

10–6

g)

1 g usmrtí lidí

botulotoxin A

0,0004

14 300 000

tetanospasmin

0,0008

7 100 000

dioxin (TCDD)

8

714

nikotin

1 600

4

oxid arsenitý

8 000

1


4



Toxický účinek Místo působení ■

účinek na funkci orgánu (orgánová toxicita, lokální) Pulmotoxicita azbest, chlor, oxidy dusíku, paraquat, fosgen

Neurotoxicita (CNS) sloučeniny olova, rtuti, organofosfáty

Neurotoxicita akrylamid, sloučeniny olova, n-hexan

Dermatotoxicita tetracyklin, sloučeniny stříbra, hypericin

Nefrotoxicita chloroform, hexachlorbutadien, chlorid rtuťnatý

Hepatotoxicita sloučeniny berylia, ethanol, tetrachlormethan


účinek na funkci systému (funkční toxicita, systémová) ▪ imunotoxický (organokovové sloučeniny zinku), alergizující ▪ genotoxický, karcinogenní a mutagenní, reprodukční toxicita

■

účinek nespecifický (celkový × lokální) ▪ narkotický účinek ▪ poškození biologických membrán (poleptání, podráždění) ▪ kumulace xenobiotik v organismu

■

jednotlivé účinky se mohou navzájem překrývat


5



Toxický účinek Časový rozměr ■

akutní účinek ▪ jednorázové podání vyšší dávky ▪ projeví se okamžitě nebo ve velmi krátkém čase (hodiny, max. 24–48 hodin) ▪ obvykle vážné zdravotní následky nebo smrt

■

chronický účinek ▪ dlouhodobý (> 10 % života) přísun nízkých dávek ▪ projeví se po velmi dlouhé době (měsíce, roky) ▪ zcela odlišné projevy (mechanismy) než akutní

■

pozdní (vzdálený) účinek ▪ projeví se po dlouhé době latence (i několik roků) ▪ vystavení xenobiotiku už nemusí existovat


dávka, doba latence a vznik nádorů jater u potkanů

H3C

O N

N

H


6



Expozice ■

vystavení organismu působení xenobiotika

■

dva rozměry charakterizující expozici ▪ časový rozměr ▫ akutní, jednorázová ▫ chronická, opakovaná ▫ přetržitá (intermitentní) ▫ průměrná ▪ dávkový rozměr ▫ dávka podaná organismu: mg, mg kg–1, mol kg–1 ▫ koncentrace v okolí (voda, vzduch): mg m–3, mol m–3

Expozice ■

účinek versus časový a dávkový rozměr expozice (intravenosní vstup)


7



Expozice ■

expozice podle vstupu do organismu ▪ inhalační (inh.) – dýchacími cestami ▪ orální (or.) – zažívacím traktem ▪ transdermální / subkutánní (derm. / sc.) – přes kůži, do kůže ▪ intravenosní (iv.) – do žíly

■

monitorování expozice – jaké dávce (po jak dlouho) byl organismus vystaven ▪ monitorování vnějšího prostředí – měření koncentrace ve vodě, vzduchu ▪ biologické expoziční testy (BET) – měření koncentrace v plazmě, moči ▫ indikátor dávky (xenobiotikum × metabolit, např. anilin × p-aminofenol) ▪ sledování účinku ▫ indikátor účinku (odezva organismu, poškození)

Závislost účinku na dávce ■

vystavení jedince / souboru jedinců účinkům látky  biologický účinek ▪ dávka podaná organismu (obvykle na kg živé váhy): mg do organismu, mg kg–1, mol kg–1 ▪ koncentrace v okolí (vzduch, voda): mg m–3, mol m–3

■

značný rozptyl výsledků (statistické zpracování dat) ▪ interindividuální rozdíly, biologická variabilita

■

stanovení toxikologických indexů

■

dva typy závislosti účinku na dávce ▪ individuální (gradující): popisuje velikost účinku na dávce v jednom organismu ▪ skupinový (kvantový): charakterizuje distribuci (stejných) odpovědí na dávku v populaci organismů


8



Závislost účinku na dávce 1. individuální (gradující) vztah mezi dávkou a odpovědí ▪ inhibice acetylcholinesterasy (––), resp. karboxylesterasy (––) v mozku potkana po čtyřnásobné kumulativní expozici organofosfátem chlorpyrifosem

Cl

Cl

O O

P

N

Cl

S

O

Závislost účinku na dávce


9




výjimky v průběhu individuální závislosti mezi dávkou a účinkem ▪ homeostáze (řec. ομος = stejný, ισταναι = zůstávat), typická pro pro esenciální látky (vitaminy, stopové prvky)

odezva

smrt

práh negativní odezvy oblast homeostáze

deficit

toxicita dávka

▪ hormese (ορμεσις = zrychlení),

toxicita


prospěšný nebo stimulující účinek vyvolaný nízkou

(nízké dávky radioaktivity,

▪ idiosynkrasie (ἲδιος = vlastní, σὐν = s, se,

stimulace

alkohol, tetraethylolovo)

inhibice

dávkou něterých xenobiotik,

dávka

κράσις = směs), atypická reakce jedince na xenobiotikum daná zvláštností jeho organismu (obvykle dědičností), např. nízká tolerance k alkoholu u asiatů


10



Závislost účinku na dávce 2. skupinový (kvantový – „ANO nebo NE“) vztah mezi dávkou a odpovědí ▪ příklad: podání morfinu myším  nastane × nenastane efekt



11




skupinová závislost účinek–dávka (závislost s prahovou hodnotou)


toxikologické indexy (odvozené ze závislosti) ▪ poloviční účinná dávka ED50, EC50 (efektivní dávka/koncentrace) = dávka při níž vykazuje sledovaný účinek 50 % jedinců ze studovaného souboru ▪ poloviční toxická dávka TD50, TC50 (toxická dávka/koncentrace) = dávka při níž vykazuje toxický účinek 50 % jedinců ze studovaného souboru ▪ poloviční smrtná dávka LD50, LC50 (letální dávna/koncentrace) = dávka při níž zahyne 50 % jedinců ze studovaného souboru ▪ analogicky: ED100, ED0, LD100, LD0


12




toxikologické indexy (experimentální) ▪ NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) = nejvyšší podaná dávka, při níž ještě nebyl pozorován žádný nežádoucí, ▪ LOAEL (Lowest Observable Adverse Effect Level) = nejnižší podaná dávka, při níž byl prokázán nežádoucí účinek na exponovanou skupinu

reagující jedinci, %

nepříznivý účinek (ale nějaký ano)

LOAEL

práh

log D NOAEL


problémy se stanovením toxikologických indexů ▪ osm skupin myší vystaveno jednorázovému působení 2-acetylaminofluorenu v potravě NOAEL

NH

75 ppm ?

O


13




porovnávání účinku různých xenobiotik  užití ED50


konvenční dělení xenobiotik do kategorií kategorie

LD50 (potkan, orálně)

příklady

mg/kg prakticky neškodný

> 15000

prakticky netoxický

5000–15000

málo toxický

500–5000

toxický

■

50–500

NaCl, silikagel TiO2, aceton CuSO4, diethylether NaF, hydrochinon

velmi toxický

5–50

KCN, Pb(CH2CH3)4

krajně toxický

<5

nikotin, CFH2COOH

mezidruhové rozdíly ▪ oxid arsenitý LD50 (potkan, orálně) = 20 mg kg–1 LD50 (člověk, orálně) = 1,4 mg kg–1


14




terapeutická šíře, rozsah, okno (range, window) ▪ vyjadřuje rozsah použitelnosti

■

terapeutický index ▪ vyjadřuje „bezpečnost“ TI = TD50/ED50

■

např. uhličitan lithný TW(or., člověk) = 2–7 µg/kg TDmin (or., člověk) = 8 mg/kg LD50(or., potkan) = 525 mg/kg


15

toxikodynamika soudní toxikokinetika anorganické přírodní analytická látky toxikologie ekotoxikologie toxikologie speciální toxikologie toxikologie

Recommend Documents