Borstkliniek Voorkempen
Update handboek senologie Associatie Borstkliniek Voorkempen Malle, 2-9-2009
Inleiding • Erkenning « Borstkliniek Voorkempen » • Cijfers « Borstkliniek » tot en met 30.6.2009 • Nieuwe medewerkers en aanstellingen – Kankerregistratie: • Mevr. M. Deburchgrave, Mevr. E. Weyten
– Patiëntenbegeleiding: • Seksuoloog: Mevr. I. De Clippeleir
– Data management: • Mevr. C. De Smet, Mevr. S. Herman
Erkenning Associatie « Borstkliniek Voorkempen » • Officiëel toegezegd, met standplaats KLINA voor twee jaar – Jaarverslag januari 2009 – Masterthesis Sociale Wetenschappen UA: Nancy Loisen
• Vanaf 2010 telt aantal van 150 nieuwe tumoren • Aanvraag erkenning radiotherapie Iridium, site KLINA: goedgekeurd door de overheid • Eusoma certification: aanvraag in behandeling • Seno Netwerk meeting in Zurich 2/10/2009, wordt bijgewoond door Dr.Depestel
Officiële comités • Associatiecomite – AZ KLINA • • • • •
Mr. P. Guillaume Mr. L. Leysen Mr. H. Roelants Dr. J. Baert Dr. P. Debois
– AZ Sint-Jozef, Malle • • • • •
Mr. P. De Becker, voorzitter Mr. M. Vanholder Mr. B. Pardon Dr. P. De Wit Dr. W. Demey
• Medisch comite – AZ KLINA • Dr. P. Naudts, voorzitter • Dr. D. Coeman • Dr. K. Kinget, secretaris
– AZ Sint-Jozef, Malle • Dr. J. Monballyu • Dr. L. Das • Dr. C. Depestel
• Coördinatoren – Algemeen: Mr. H. Roelants – Medisch: Dr. D. Verhoeven – Verpleegkundig: Mevr. P. Wynants
Pathologiewerkgroep • Voorzitter – Dr. D. Verhoeven
• Borstchirurgen – Dr. P. Debois – Dr. C. Depestel – Dr. K. Kinget
• Medisch oncologen – Dr. W. Demey – Dr. D. Verhoeven
• Radiotherapeut – Dr. JL. Dugardyn
• Algemene heelkunde – Dr. P. D’hooghe
• Medisch beeldvorming – Dr. I. Biltjes – Dr. P. Naudts
• Pathologen – Dr. A.M. Dierick – Dr. V. Duwel – Dr. G. Jacomen
• Plastisch chirurg – Dr. E. Lemmes
• Coördinerend verpleegkundige – Mevr. E. Augustyns
• Psycholoog – Mevr. L. Grootaers
• Kinesitherapeut – Mevr. A. Tritz
• Registratie – Mevr. M. Deburchgrave
Registratie: Enkele cijfers Borstkliniek Voorkempen Nieuwe diagnoses van borstkanker 250
200
61 49
150 AZ Sint-Jozef Malle 30 100 161
171 100
50
0 2007 n = 210
2008 n = 232
1ste helft 2009 n = 130
AZ KLINA Brasschaat
68
Borstkliniek Voorkempen Gemiddelde leeftijd bij diagnose van borstkanker
66 64
leeftijd
62 60
AZ KLINA Brasschaat
58
AZ Sint-Jozef Malle
56 54 52 50 2007
2008 diagnosejaar
1ste helft 2009
HEELKUNDE AZ Sint-Jozef 2008 n = 61
2007 n = 49
1ste helft 2009 n = 30 Geen heelkunde 7 11%
Geen heelkunde 7 14%
Mastectomie 9 30%
Mastectomie 21 34%
Mastectomie 26 53%
Geen heelkunde 5 17%
Tumorectomie 16 33%
Tumorectomie 33 55%
Tumorectomie 16 53%
HEELKUNDE AZ Klina 2007 n = 161
? 7 4%
2008 n = 171
Geen heelkunde 11 7%
1ste helft 2009 n = 100
Tumorectomie 87 54%
Geen heelkunde 2 2%
Mastectomie 36 36%
Mastectomie 58 34%
Mastectomie 56 35%
? 1 1%
? Geen heelkunde 3 13 2% 8%
Tumorectomie 97 56%
Tumorectomie 61 61%
Borstkliniek Voorkempen Radiotherapie 180 2
160
45
140
46
120 100 29
80 60 40
113
126
10
25
71 10
51
20 24
20
0 AZ St-Jozef
AZ Klina 2007 Radiotherapie
AZ St-Jozef
AZ Klina 2008
Geen radiotherapie
AZ St-Jozef
AZ Klina
1ste helft 2009 ?
Borstkliniek Voorkempen Chemotherapie 180 160 140 120
106 113
100 80
62 60 40
32 33
65 48
20
22
29
16
8
0 AZ StJozef
38
AZ Klina
AZ StJozef
2007
AZ Klina
2008 Chemotherapie
Geen chemotherapie
AZ StJozef
AZ Klina
1ste helft 2009
Aandachtspunten van vandaag! • • • • •
Kankerstamcellen en circulerende tumorcellen Subgroepen van borstkanker Indicaties voor mastectomie (artikel BJMO) Herceptin en neu bepaling Verdere uitbouw borstkliniek – Eusoma – Registratie – Begeleiding patiënten: psychologie, seksuologie, partnerproject – Plastische heelkunde – Radiotherapie
Epidemiologie • Borstkankerincidentie en sterfte in Vlaanderen in 2005 www.statbel.fgov.be • Incidentie • Sterfte
: 5.524 : 1.321
• Incidentie borstkanker: toename! – Wijziging reproduktiepatroon • Vroegere menarche, later kinderen
– Dieet en levenswijze • Body mass index
– Hormonale substitutie postmenopausaal • Omkeerbaar, relatie met duur inname • Million women study: toename risico: 1,3 tot 2 • Risico’s hormonale substitutie met vrouwen te bespreken in achtname de kwaliteit van het leven
Biologie : « kankerstamcellen » • Stamcellen met « zelf » vernieuwende eigenschappen zijn de drijvende kracht voor een (borstkanker) tumor • Stamcellen zijn mediatoren van metastase, en zouden rol spelen in resistentie tumor • Regulatie overleving door autonome pathways: Notch, Hedgehog en Wnt, en paracrien via de cellen van de « niche » • Signaal-pathways van stamcellen mogelijke inwerking van nieuwe therapieën (Her-2 therapie? op stamcellen)
Deel 1 • • • • •
Stagering Radiologie Pathologie Heelkunde Fysiotherapie
Stagering • Routine CA 15.3, RX Thorax, echo lever en botscan ter discussie bij laag risico patiënten (Tis en T1N0): niet weerhouden in richtlijnen kenniscentrum, doch praktisch wel verder te plannen • Routine NMR pre-op : selectie van de gevallen ! • Steeds bewijzen tweede haard met biopsie preoperatief !
Radiologie • In gebruik name nieuwe digitale mammografie installatie • Screening – Belang digitale mammografie en op termijn tomosynthese – Samenwerkingsprotocol met perifere radiologen – NMR rol bij erfelijke tumoren, alhoewel meer intervalkankers bij BRCA-1 mutaties (studie Nijmegen)
NMR • Belang bij type en uitgebreidheid van heelkunde (vb. segmentectomie ) • Zeer gevoelig voor DCIS, zeker met hoge proliferatie • Prevalentie 3,9% van contralateraal borstcarcinoom bij vrouwen met negatieve NMR welke profylactische contralaterale mastectomie ondergingen (Bernard 627- ASCO 2009) • Mogelijk verband tussen NMR na één cyclus chemo (AC) en pCR
Rol MR Mammografie (Dr. Naudts) ROL VAN MR MAMMO NIET BEPERKT TOT DE KEUZE TUMORECTOMIEMASTECTOMIE •
OOK DE MOGELIJKHEID TOT ANDERE INGREPEN ZOALS: – SEGMENTECTOMIE (eventueel uitgaande van de tepel met wegname spier) – REMODELLING
•
belangrijke rol bij het bepalen van de snederichting en de grensvlakken
•
essentieel bij het beoordelen van de contra-laterale borst
BESLUIT: ZELF INDIEN MR GEEN DOORSLAGGEVENDE ROL GESPEELD HEEFT BIJ DE BESLISSING OVER TE GAAN TOT MASTECTOMIE BLIJFT HET EEN ZEER BELANGRIJK ONDERZOEK EN CRUCIAAL VOOR ANDERE BESLISSINGEN ZOALS TUMORECTOMIE VERSUS SEGMENTECTOMIE, CONTRA-LATERALE BIOPT, …
MR Mammografie • Pre-operatief: – Conflict klinisch onderzoek en beeldvorming – Prothesen – Hoog risicopatiënten – Neoadjuvante chemotherapie
• Post-operatief: – fibrose versus tumor – Routine inschakeling? Afhankelijk risicoprofiel
Hoog risiko patiënten • ACS ( American Cancer Society) patiënt met meer dan 20 % life-time risico • BRCA 1 en 2 en éérste graad verwanten • Radiotherapie thoracaal na 10 tot 30 jaar
LN in de oksel • Preoperatief “N” stadium – Aantonen van pathologische okselklieren (aantal en grootte) – ligging
• Bewijzen met cytologie 09094333 Page : 2 of 2 Page:
Preoperatief stadiëren LN oksel • Stadium 1: geen echo afwijkingen => Sentinel node procedure • Stadium 2: pos. cyto bij punctie en klein aantal LN => okseldissectie • Stadium 3: pos. cyto bij punctie en massieve LN => preoperatieve chemo?
Pathologie • Kwaliteitskontrole is belangrijk!! – – – – –
Receptoren: belangrijke variabiliteit tussen labo’s! Receptoren ook op DCIS registreren Belang standaardiseren Neu-bepaling Zo snel mogelijk weefsel fixeren IHC op punctie en na definitieve heelkunde
• Standaardisering van pathologieprotocol ! project met VVGO (Dr. Jacomen in werkgroep)
• Sentinel node – Verschillend prognostisch belang tussen geïsoleerde tumorcellen en micrometastase
TNM • • • •
pTN0 pTN0(i+) pTN1mic pTN1
8jaar DFS
8jaar OS
92.9 92.8 89.6 77.5
94.6 100 94.1 79.6
• Verschillend prognostisch belang tussen cirkulerende tumorcellen en micrometastasen groep cT1N0 • Toch verhoogd risico van axillair recidief indien geen axillaire dissectie bij micrometastase en mogelijk ook bij geïsoleerde tumorcellen
Cirkulerende tumorcellen • Bepaling receptoren en Neu-status is mogelijk belangrijk • Verschillende expressie t.o.v. primaire tumor • Targeted therapie gebaseerd op kenmerken circulerende tumorcellen? • Zijn er stamcellen tussen? • Onafhankelijk prognostische waarde
Triple-negatieve borstcarcinomen • • • •
Triple negatief is niet basal-like Associatie met BRCA 1 mutatie drager 12 à 24 % van de borstcarcinomen 91% is basal-like: 23 % van de basal-likes zijn niet triple-negatief: ander biologisch gedrag => best is genexpressie profiel of alternatief IHC: CK 5/6, 14/17, eventueel EGFR
BRCA phenotype • Triple negatieve tumoren hebben gelijkenissen met BRCA 1 gemuteerde borstcarcinomen, 80% van de BRCA 1 tumoren zijn triple negatief • Hormoonmanipulatie minder efficient bij BRCA 1? • Dysfunctie homoloog recombinant DNA repair • Rol van PARP inhibitoren (target DNA repair) • Voordeel met specifieke chemotherapie?
Neu positiviteitkwaliteitskontrole • Heterogeniteit • Wat indien IHC +++ en FISH -? • In studies IHC +++ (30% membranair sterk) of FISH positief • Regel RIZIV – Immunohistochemie, indien ++ en +++ – FISH-test • Indien > 2,2 => Herceptine terugbetaald • Indien tussen 1,8 en 2,2 => herhalen IHC
Heelkunde • Indicatie mastectomie – Stijging % - Mayo clinic cijfers – Rol NMR niet exclusief, ook andere faktoren spelen een rol
• Sentinel node biopsie – Bij DCIS, te overwegen indien groot letsel (dus indien mastectomie voor DCIS) – Predictief voor het bepalen van mogelijke positiviteit van andere niet-sentinel klieren: aantal sentinel klieren weggenomen , LVI en grootte van de tumor
St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009 Surgery Results of sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy are reliable as described in a meta-analysis and supported by experience at a single institution. The definition of adequate surgical margins remains controversial with a majority of North American radiation oncologists willing to accept a margin as negative if the tumour does not extend to the inked specimen surface, while surgeons and European radiation oncologists prefer a clearance of 2– 5 mm in addition to this . Invasive tumour found a t the inked margin is associated with increased ipsilateral breast tumour recurrence. Evidence was presented that a more generous margin was required in ductal carcinoma in situ (DCIS), perhaps reflecting the propensity of this disease to discontinuous spread. Lobular carcinoma in situ (LCIS) at the margin is not regarded as an indication for reexcision. Studies to investigate the necessity of axillary dissection for patients whose sentinel node biopsy contains only micrometastatic disease (<2 mm) are underway. Meanwhile, experience from a single institution suggests that the rate of axillary recurrence remains <2% at a median follow-up of 39 months. The use of contralateral prophylactic mastectomy is clearly increasing in several series though the rationale remains unclear, and evidence that this procedure improves survival is lacking.
Indicatie tot mastectomie • Contra-indicatie borstsparende heelkunde: – Multicentrische tumoren op “conventionele radiologie” – Tumoren groter dan 3 à 4 cm, ook afhankelijk van de verhouding borst-tumor – Blijvende residuele tumor in de snijrand – Contra-indicaties voor radiotherapie (bv. antecedenten) • Vorige RT (borst of andere tumor, vb Hodgkin) • Medische contra-indicaties (vb. cardio-pulmonair)
– Relatieve CI: Belangrijke okselaantasting, > 3 LN – Uitgebreide DCIS, > 5cm, met bovendien positief snijvlak, uitgebreide microcalcificaties op mammografie
• Wens patiënte, leeftijd,… • Familiale antecedenten, vb BRCA
Trends in mastectomy rates at the Mayo Clinic, Rochester: Effect of surgical year and preoperative MRI Temporal trends in Mastectomy Rates and Preoperative MRI 1997
2002
2003
2004
2005
2006
36
30
37
44
43
% of Patients with MRI
11
13
19
22
Mastectomy (%) by MRI
44
53
57
52
No MRI
28
35
41
41
Mastectomy (%)
45
1998 1999 2000 2001 44
41
37
37
Rol beeldvorming • Cruciaal bij bepaling indicatie en type heelkunde (tumorectomie-segmentectomie-mastectomie) • Stagering superieur met NMR – DCIS en LCIS – Multifocale tumoren – Contralaterale tumoren?
• Overtreatment zonder reductie van kankermortaliteit!
Studies mastectomie • Studie Morrow (SABC 2008) 1625 patiënten, T < 3cm, doel tumorectomie Met of zonder NMR pre-operatief Mastectomie: bij 7,1% met NMR, bij 1,2% zonder NMR 3 jaars DFS: 96% versus 93% (met NMR)
• Contralaterale prophylactische mastectomie, met weinig bewezen effect op overleving : evolutie op 10 jaar • Stadium I-II-III – Stijging van 1,8% naar 4,5%
• DCIS – Stijging van 2,1% naar 5,2%
Pathologische aspecten • Hoe groter de tumor, hoe meer kans op tumorhaarden op afstand (Holland) • Recidief meest frekwent op oorspronkelijke lokalisatie • Meer recidieven bij jongere patiënten (< 40 jaar), zeker met tumor in de snijrand !
Tumorvrije snijranden • Geen eenduidige richtlijnen • Adjuvante RT meer zinvol bij krappe snijrand en belangrijke tumorbulk? • Bij invasieve tumor en DCIS: 2 mm van de met inkt gemerkte rand of tussen 2 en 5 mm? • Geen rol bij LCIS, mag in snijrand aanwezig zijn
Genetische aspecten • BRCA 1 en 2 : 80% kans op ontwikkeling van borstcarcinoom • Multipele genen met kleiner verhoogd risico • Bilaterale preventieve mastectomie heeft geen invloed op mortaliteit, wel op incidentie • Perceptie van winst door aggressieve chirurgie is hoger dan in werkelijkheid
Besluit: Indicatie tot mastectomie • Stijgende trend van mastectomieën (40%) • Na 3 jaar FU geen verschil in DFS met systematische NMR • NMR superieur in lokale stagering • Impact van radiotherapie en systeemtherapie! • Beslissing tot mastectomie tesamen met patiënt, met in acht name van ALLE aspecten: leeftijd, wens patiënt , beeldvorming en tumoreigenschappen • Impressie en subjectiviteit zeer belangrijk, zowel van dokters als patiënten
Heelkunde bij stadium IV • Rol van mastectomie bij gemetastaseerde ziekte • Mogelijk zelf ook invloed radiotherapie • Kahn et al. (2002) en recente retrospectieve analyses – Verbetering 3 jaars-overleving
Fysiotherapie-revalidatie • Oncologisch revalidatieproject in AZ KLINA van start vanaf 1.9.2008, nu ook in St Jozef Malle – Deel 1: Fysieke programma • Cardio- en spierversterkende oefeningen • Stretching-relaxatie • ergotherapie
– Deel 2: Psychosociale programma • Voordrachten in groep • lotgenotenkontakt – – – – –
Psychologie Seksuologie Hormonen en kanker Vermoeidheid Schoonheidssessies
Onco-revalidatie programma • Deelname • 2008 tot april 2009 : 34 deelnemers (8 gestopt) • Voor sessie van september 2009: 20-tal geïnteresseerden
• Verantwoordelijken: Lina Grootaers, Nadine Bevers, Christel Eyckmans
• Gebruik gezondheidsmeter in vraag? • 4de luik van Iridiumkankernetwerk
Seksuologische aspecten Inge De Clippeleir Seksuologe/relatietherapeute • Seksualiteit en intimiteit zijn belangrijke thema’s voor de kwaliteit van leven. • Seksualiteit negeren kan een belangrijke factor worden in het ontwikkelen van (vaak onnodige) chronische seksuele- en relatieproblemen. • Gebrek aan (seksuele) informatie speelt een rol in angst en schrik voor seksualiteit.
Preventie!!
Invloed van borstkanker • • • • • • • • •
Zelfbeeld Lichaamsbeeld Angsten en remmingen, onzekerheden, … Veranderde of verminderde gevoeligheid van bepaalde zones Vervoegde menopauze Drogere vagina Minder zin Relationeel …
Wat te bieden als seksuoloog • Algemene informatie en tips geven. • Antwoord bieden op vragen. • Seksualiteit bespreekbaar maken en gevoelens rond seksualiteit en intimiteit een plaats geven. • Seksuele mythes ontkrachten. • Mensen geruststellen.
• Partner aan bod laten komen. • Hulpmiddelen: vb. glijmiddel, Replens, … • Intimiteit en seksualiteit herinstalleren op een positieve en bevredigende manier. • Belangrijk vroeg in te schakelen en door borstverpleegkundige expliciet te vermelden
Deel 2 • • • • •
TNM Prognostische faktoren Radiotherapie Adjuvante systeemtherapie Specifieke risicogroepen
TNM Classificatie 6de editie •
Primaire Tumor (cT en pT) – TX – T0 – Tis • • •
primaire tumor kan niet worden beoordeeld geen primaire tumor carcinoma in situ Tis (DCIS) ductaal carcinoma in situ Tis (LCIS) lobulair carcinoma in situ Tis (Paget’s) Paget’s ziekte van de tepel zonder tumor
TNM Classificatie 6de editie •
Primaire Tumor (cT en pT) –
T1 • • • •
– – –
tumor < of = 2 cm T1mic T1a T1b T1c
T2 T3 T4
micro-invasiviteit < of = 0.1 cm > 0.1 cm en < of = 0.5 cm > 0.5 cm en < of = 1.0 cm > 1.0 cm en < of = 2.0 cm
tumor > 2 cm en < of = 5 cm tumor > 5 cm uitbreiding naar thoraxwand of huid
• •
T4a T4b
• •
T4c T4d
thoraxwand (niet de pectoralis) oedeem (incl. appelsienhuid) of ulceratie of satellietletsels T4a+T4b inflammatoir borstcarcinoom
TNM Classificatie 6de editie • Regionale lymfeklieren – klinische classificatie (cN) – – – –
NX N0 N1 N2 • N2a • N2b
– N3 • N3a • N3b • N3c
LN kunnen niet beoordeeld worden LN zijn tumorvrij metastasen naar ipsilaterale mobiele LN gefixeerde of confluente LN of ipsilaterale MI LN zonder axillaire LN gefixeerde ipsilaterale axillaire LN ipsilaterale MI LN zonder axillaire LN
infraclav. / MI + axillair / supraclav. ipsilaterale infraclaviculaire LN ipsilaterale MI LN + axillaire LN ipsilaterale supraclaviculaire LN
TNM Classificatie 6de editie • Regionale lymfeklieren - pathologische classificatie (pN) (na okselevidement of sentinel node (sn) procedure)
– pNX LN kunnen niet beoordeeld worden – pN0 LN zijn tumorvrij en geen aanvullend onderzoek naar geïsoleerde tumorcellen (ITC) (ITC = unieke cel of klompje < of = 0.2 mm meestal vastgesteld door IHC of RT-PCR) • • • •
pN0(i-) pN0(i+) pN0(mol-) pN0(mol+)
negatief voor ITC bij middel van IHC positief voor ITC bij IHC negatief voor ITC bij RT-PCR positief voor ITC bij RT-PCR
TNM Classificatie 6de editie • Regionale lymfeklieren - pathologische classificatie (pN) – pN1 • • • •
pN1mi pN1a pN1b pN1c
– pN2
metastasen in 1 tot 3 axillaire LN en/of ipsilat. MI LN met microscopische aantasting d.m.v. sentinel node procedure zonder klinische verdenking micrometastasen (> 0.2 mm en < of = 2.0 mm) 1-3 axillaire LN (met minstens 1 > 2.0 mm) MI LN met microscopie bij sn-procedure (geen axillaire LN) 1-3 axillaire LN + MI LN met microscopie bij sn-procedure
metastasen in 4-9 axillaire LN of klinische verdenking van MI LN
• pN2a 4-9 axillaire LN (met minstens 1 > 2.0 mm) • pN2b klinische verdenking voor MI LN (geen axillaire LN)
TNM Classificatie 6de editie • Regionale lymfeklieren - pathologische classificatie (pN) – pN3
10 of meer axillaire LN of infraclav. LN of supraclav. LN of MI LL (voorwaarden, zie hieronder)
• pN3a 10 of meer axillaire LN (met minstens 1 >2 mm) of infraclaviculaire LN • pN3b klinisch aperte MI LN + axillaire LN of > 3 axillaire LN + MI LN met microscopie bij sn-procedure • pN3c ipsilaterale supraclaviculaire LN
Stadia Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium I
T1
N0
M0
Stadium IIA
T0,1 T2 T2 T3
N1 N0 N1 N0
M0 M0 M0 M0
Stadium IIIB Stadium IIIC
T0,1,2 T3 T4 TX
N2 N1,2 N0,1,2 N3
M0 M0 M0 M0
Stadium IV
TX
NX
M1
Stadium IIB
Stadium IIIA
Prognostische faktoren • uPA/ PAI-1: lange termijn FU bevestigd level 1 evidence voor risico inschatting bij LN negatieve BC (herval 23%hoog versus 12,9%-laag) – Bevestigd op ASCO, niet op Sankt-Gallen
• Belang proliferatiemerkers: Ki-67 index: laag, medium en > 30 is hoog , vanaf > 20 significant!: wordt nu uitgevoerd indien Graad 2 en LN: 1 à 2, indien mogelijke rol in therapeutische beslissing • 70 genen signatuur en microroosters Proliferatiegenen zijn belangrijk • 10 jaar DFS :93% (laag risico) versus 78% (hoog risico) • Expressie hoog risico betere respons op chemo
Risico-subgroepen • Triple negatief, BRCA-like, basale cellen – Studie, chemogevoelig, voordeel voor Ixabepilone, platina, antracyclines, PARP inhibitoren (polyADPribose polymerase inhibitoren)
• ER+PR- : Progesteron negatief is subpopulatie / graad van progesteron aanwezigheid belang voor prognose-M.Dowsett • Her2 +++ tumoren (30 %) of FISH positief
Tailoring the therapy Vingerafdruk van therapierespons bepalen Multidisciplinair overleg: selectie patiënten voor individuele therapie in hiërarchisch aanpak • Klinische data • Morfologie (lobulair carcinoom) • Immunohistochemie – Oe en prog receptor: hoge respons hormonotherapie, minder chemotherapie – Her-2 – Ki-67: hogere respons chemotherapie
• Moleculaire biologie – Gen-expressie profiel
Radiotherapie • Kortere bestralingsreeksen even efficiënt • Geen bestraling bij sommige laag-risicogroepen en/of bij oude patiënten met sterke receptorpositiviteit • Partiële radiotherapie blijft experimenteel, optioneel boost – Valachis: voorzichtig! verhoging lokaal recidief met PBI, meer studies op komst !
Geen bestraling? Overwegen? • • • •
Receptor-positieve tumor: + Oudere patiënte: > 80 jaar Kleinere tumoren: T1 Uiteraard steeds na MOC en overleg met patiënte
Radiotherapie na tumorectomie Accelerate hypofractionatie radiotherapie LN – 42,G Gray/15 fracties FU: 10 jaar Whole breast Excellente lokale kontrole => Geriatrische patiënten??
St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009 Table 2. Thresholds for treatment modalities Treatment modality
Indication
Comments
Endocrine therapy
Any ER staining
ER negative and PgR positive are probably artefactual
Anti-HER2 therapy
ASCO/CAP HER2 positive (>30% intense and complete staining (IHC) or FISH>2.2+)
May use clinical trial definitions
In HER2-positive disease (with anti-HER2 therapy)
Trial evidence for trastuzumab is limited to use with or following chemotherapy
Combined endocrine therapy + anti-HER2 therapy without chemotherapy in strongly ERpositive, HER2-positive is logical but unproven
In triple-negative disease
Most patients
No proven alternative; most at elevated risk
In ER-positive, HER2negative disease (with endocrine therapy)
Variable according to risk
See tabel 3
Chemotherapy
St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009 Table 3: Chemoendocrine therapy in patients with ER-positive, HER-negative disease Relative indications for chemoendocrine therapy
Factors not useful for decision
Relative indications for endocrine therapy alone
Clinicopathological features ER and PgR
Lower ER and PgR level
Higher ER and PgR level
Histological grade
Grade 3
Grade 2
Grade 1
Proliferation
High
Intermediate
Low
Nodes
Node positive (four or more involved nodes)
Node positive (one to three involved nodes)
Node negative
PVI
Presence of extensive PVI
pT size
>5 cm
Patient preference
Use all available treatments
Absence of extensive PVI 2.1–5 cm
≤2 cm Avoid chemotherapyrelated side-effects
Multigene assays Gene signature
High score
Intermediate score
Low score
Chemotherapie • Superioriteit TC (taxotere-endoxan) versus AC – Vier cycli, updating 2009 – Improved survival: 5% – DFS: 6%
• TCH: (taxotere-carboplatina-herceptin) – – – –
Nieuw adjuvant schema bevestigd! Even efficient als AC-TH Minder cardiotoxisch: 2% versus 0,4% Minder lang,meer completion ratio
Hormonotherapie adjuvant • Absoluut kleine verschillen in ATAC: 2,8% na 5 jaar, 4,8% na 9 jaar DFS • Effect op overleving LN + bij Letrozole extended use • T1N0: 10% absoluut risico op herval na 10 jaar • Bijkomende gevoeligheden, toxiciteit (botmeting) en therapieën • Belang Hoge Ki67, meer effect AI? Niet bewezen
Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 6 (February 20), 2009: pp. 840-842 © 2009 American Society of Clinical Oncology. COMMENTS AND CONTROVERSIES
Up-Front Use of Aromatase Inhibitors As Adjuvant Therapy for Breast Cancer: The Emperor Has No Clothes Bostjan Seruga, Ian F. Tannock Division of Medical Oncology and Hematology, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Canada
On the basis of current data, up-front use of an AI can be recommended only in women who have contraindications to the use of tamoxifen. Th e new england journal o f medicine 766 n engl j med 361;8 nejm.org august 20, 2009
Letrozole Therapy Alone or in Sequence with Tamoxifen in Women with Breast Cancer The BIG 1-98 Collaborative Group* Among postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer, sequential treatment with letrozole and tamoxifen, as compared with letrozole monotherapy, did not improve disease-free survival. The difference in overall survival with letrozolemonotherapy and tamoxifen monotherapy was not statistically significant.
Hormonotherapie synthese Enkel POST-MENOPAUSALE patiënten • Zeer hoog risico : AI 5 jaar - SOLE • Medium risico LN+: Switch T 2,5 j + AI 2,5 j - SOLE • Laag risico LN - :T 5 jaar Botmeting indien AI, geen AI bij osteoporose, of ZOMETA overwegen ?
• • • •
Steeds overweging : pro/contra Keuze in functie contra-indicaties Meeste herval binnen de twee eerste jaren: 18% Blijft over relatief kleine verschillen gaan
Hormoonmanipulatie • Inzicht in de mechanisme van resistentie en oestrogenen werking • Interesse in lage dosis oestradiol om antihormoon resistentie borstcarcinomen te behandelen • Kombinatie BSO (buthionine sulfoximine) en fysiologische oestrogenen om de respons bij resistentie te verhogen
HER-2 en Herceptin • EGFR 2 (Her-2 neu): transmembranair proteïne • Overexpressie van het gen in 15 % der borstcarcinomen • Her-2 positiviteit – Aggressie-hogere relaps-mindere survival
• Belangrijke therapeutische target – Verschillend adjuvant versus metastase – Werking op CTC?
• Herceptin is antistof – Aktiveert het immuunsysteem tegen Her-2 + tumorcellen – Inhibeert de HER-2 gemedieerde proliferatie signalen
Neo-adjuvant Herceptin • Noah trial – Neoadjuvant chemotherapie met Herceptin – Fase III – 228 patiënten – pCR met Herceptin : 43% versus 23% – OS?
Adjuvant Resultaten HERA trial • Twee groepen: één met, één zonder Herceptin • IHC+++ of FISH+ • Interim analyse na één jaar met cross-over na 2005 – 65% (885 van de 1354, in leven en gezond kregen Herceptin)
• DFS verschil 6,4%, geen verschil in OS! DOCH: Landmark analyse – Vergelijking crossover versus geen : verschil in DFS en OS – Andere studies geen cross-over en wel positief, doch ook nog beperkte follow-up!
Deel 3 • • • • • •
Follow-up Reconstruktie Erfelijkheidsadvies Gemetastaseerd borstcarcinoom Studies Referenties
Follow-up • Zorgpad met de huisarts – Minimale intensiteit – Mammografie jaarlijks, bijkomende rol van NMR
• Bedoeling – Verbeteren long-term outcome – behouden quality of life
• CA 15.3, PET scan, cirkulerende tumorcellen niet bewezen • Tot 10 jaar follow-up te verantwoorden, ER+ hervallen tot 15 j na heelkunde • Niet intenser bij high-risk patiënten • Jaarlijks cardio evaluatie gedurende 10j na herceptin
MR mammo postoperatief • Steeds één jaar na radiotherapie wachten • 2-jaarlijks – Zeer dense mammae – Lobulair carcinoom
• 3-jaarlijks – Andere, geselecteerde, patiënten (leeftijd, comorbiditeit,…) => FOLLOW-UP plan tijdens MOC opstellen !
Reconstruktie • Autologe flappen • Onco-plastische heelkunde – Nieuwe technieken – Transplantatie vetcellen – Cursus oncoplastische heelkunde borstchirurgen in Lille
Erfelijkheidsadvies • BRCA-1 – Meer intervalkankers
• BRCA-2 • Mutatie in p53: meerdere kankertypes • Meer dan 1000 mutaties in BRCA 1 en 2 beschreven: katalogus Nationaal Human genome research instituut http://research.nhgri.nih.gov/bic/
• Naast hoge risico genen nog tal van medium risico genen (CHEK2 mutatie)
Gemetastaseerd borstcarcinoom • Specifieke groepen – Unieke meta en zeer lang ziektevrij interval, heelkunde overwegen
• Hormonotherapie – SERM, AI, Faslodex
• • • • •
Chemotherapie Antistoftherapie in eerste lijn met taxaan Angiogenese-inhibitoren relatieve winst Bifosfonaten STI- lapatinib
Systeemtherapie • Hormonotherapie – Faslodex in derde lijn, 7% respons, dosis? – 500 mg betere TTP dan 250 mg!
• Chemotherapie – Wekelijke Taxol
• STI – Lapatinib bij neu +, progressief na Herceptin – Kombinatie met Xeloda, voordeel hij hersenmeta’s
CONFIRM: A Phase III, randomized, parallel-group trial comparing fulvestrant 250 mg vs fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptorpositive advanced breast cancer. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, Torres R, Bondarenko I, Khasanov R, Verhoeven D, Pedrini J, Lichinitser M, Pendergrass K, Garnett S, Lindemann JPO, Sapunar F, Martin M, on behalf of the CONFIRM investigators. “Accepted as oral presentation SABCC 2009”
Discussion: The CONFIRM trial has shown a statistically
significant increase in TTP (time to progression) for F500 compared with F250, without increase in toxicity. This translates into a clinically meaningful advantage for F500 over F250. We anticipate that the 500mg regimen will become the established dose for fulvestrant.
Herceptine bij gemetastaseerd borstcarcinoom • Verderzetten Herceptin na progressie – Onderhoud met Herceptin na progressie eerste lijn • Xeloda met en zonder Herceptin (GBG-26, von Minckwitz) • Verbeterde RR en TTP
• Kombinatie met Lapatinib: betere RR • Zeker in eerste lijn met taxaan, verbeterde overleving
Studies • Updating data management – G.Colfs – C.De Smet – S.Herman
• Aantal geïncludeerde borstkankerpatiënten in studies: > 200 • Studies open voor inclusie: 7
Adjuvant • Chemotherapie • Antistof-herceptin • Hormonotherapie
PACS 08 – fase III •
Open label, fase III
•
Adjuvante chemotherapie
•
Triple neg of Er + als N+
•
Arm A: 3 x CEF - 3 x Taxotere Arm B: 3 x CEF - 3 x Ixabepilone
•
Radiotherapie
•
Indien Er + : hormoontherapie
•
Aantal patiënten geïncludeerd: 11
PACS 08 – fase III Inclusie : • Vrouw 18-70j • Complete tumorectomie, geen metastasen • Start chemo na max 49 dagen na heelkunde • N+ of N- (indien N- dan SBR II/III en pT>2cm) • ECOG 0 of 1 • Adequate bloedwaarden, lever- en nierfunctie • LVEF waarde >50% (Muga scan) Exclusie : • Bilaterale borstkanker, inflammatoire borstkanker • Tumor ≥ T4a • Andere ongecontroleerde ziekte
OHERA – observationeel •
Neu +++
•
Adjuvante herceptin toediening
•
Volgen cardiotoxiciteit
•
Ejectiefractie bepaling zoals gebruikelijk
•
Aantal patiënten geïncludeerd: 23
BETH – fase III •
Open label, fase III
•
Adjuvante chemotherapie
•
Neu +, N+ of hoog risico N-
•
Arm A: taxotere + carboplatinum + herceptin Arm B: taxotere + carboplatinum + herceptin + avastin
•
Opvolgen cardiotoxiciteit (herceptin) en proteïnurie (avastin)
•
Aantal patiënten geïncludeerd: 9
BETH – fase III Inclusie : • Vrouw + 18 jaar • ECOG 0-1 • pT1-3 • Volledige tumorectomie, geen metastasen • Start chemo na max 84 dagen na laatste heelkunde • Adequate bloedwaarden, lever- en nierfunctie • LVEF waarde >55% (Muga scan) Exclusie : • Bilaterale borstkanker, inflammatoire borstkanker • Andere ongecontroleerde ziekte
SOLE – fase III •
Open label fase III
•
Voortgezette hormoontherapie na 4-6 jaar voorafgaande hormoontherapie (SERM, AI of beide)
•
Er en/of Pr positief, N+
•
Arm A: continu letrozole 2,5mg gedurende 5 jaar Arm B: intermittent letrozole 2,5 mg gedurende 9 maanden – 3 maanden rust
•
Aantal patiënten geïncludeerd: 14
SOLE – fase III Inclusie : • Postmenopausale vrouw • Disease-free • Adequate leverfunctie Exclusie : • Bilaterale borstkanker • Metastasen • Fractuur ten gevolge van osteoporose gedurende de 4-6 jaar voorafgaande hormoontherapie
Gemetastaseerd • 1ste lijn gemetastaseerd • 2de-3de lijn gemetastaseerd • Neu +
TRIO 012 – fase III •
Double-blind fase III
•
Eerste lijn chemotherapie voor gemetastaseerd borstcarcinoom
•
Neu negatief
•
Arm A: taxotere + IMC 1121B Arm B: taxotere + placebo
•
IMC 1121 B : Monoclonal Ab tegen VEGFR2
•
Opgestart juli ’09
TRIO 012 – fase III Inclusie : • Vrouw +18j • Normal LVEF • ECOG 0-1 • Normale stolling, bloedwaarden, lever- en nierfunctie Exclusie : • Hersenmetastase • Andere ongecontroleerde ziekte
HOBO – fase II •
Fase II studie, georganiseerd vanuit Iridium
•
Gemetastaseerd borstcarcinoom
•
Progressief onder eerste of tweede lijns hormonotherapie met tamoxifen of aromataseinhibitor
•
Meetbare ziekte
•
Indien mogelijk nieuwe tumorbiopsie
•
Associatie zelfde hormonotherapie met IV Velcade : dag 1-8-15-21 nadien twee weken rust
HKI 272 – fase I-II •
Fase I-II
•
Gemetastaseerd borstcarcinoom
•
Neu +
•
HKI-272 per os in combinatie met IV vinorelbine
•
HKI-272 = neratinib, EGFR inhibitor
HKI 272 – fase I-II Inclusie : • + 18 jaar • Meetbaar letsel • ECOG: 0-2 • Normale LVEF Exclusie : • Meer dan 2 voorafgaande chemolijnen • Inflammatoire borstkanker • Andere ongecontroleerde ziekte
Referenties • San Antonio BCC, dec. 2008 • Sankt-Gallen conference, april 2009 Annals of Oncology 20: 1319-1329, 2009; published online 17 June 2009
• ASCO, Orlando juni 2009 • « Actual indications for mastectomy: how to cope with the increasing trend ? » D. Verhoeven, I. Biltjes, W. Demey, P. Naudts, J. Teuwen Accepted for publication BJMO
2009
Thresholds for therapies : highlights of th St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009 • Graag invoegen van Online versie van het Artikel door Dr Teuwen
