UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
NECROTISERENDE FASCIITIS EN MYOSITIS BIJ EEN DUITSE HERDER PUP door Milou HERFKENS
Promotor: Dr. Alenka Hrovat Medepromotoren: Prof. dr. Hilde de Rooster en Dierenarts Adriaan Kitshoff
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
NECROTISERENDE FASCIITIS EN MYOSITIS BIJ EEN DUITSE HERDER PUP door Milou HERFKENS
Promotor: Dr. Alenka Hrovat Medepromotoren: Prof. dr. Hilde de Rooster en Dierenarts Adriaan Kitshoff
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
VOORWOORD Gelukkig stond ik er niet geheel alleen voor bij het maken van deze literatuurstudie en casebespreking. Graag wil ik daarom een dankwoord uitbrengen aan diegenen die mij hebben geholpen deze literatuurstudie tot een goed einde te brengen. Eerst en vooral wil ik mijn promotor Dr. Alenka Hrovat bedanken voor haar geduld, vele nuttige tips en verbeteringen. Ook wil ik mijn medepromotoren Prof. Dr. De Rooster en Dierenarts Adriaan Kitshoff bedanken voor al hun tijd en nuttige tips. Als laatste wil ik mijn vriend Chek Heng To bedanken voor zijn onvoorwaardelijke steun en grammaticale correcties.
INHOUDSOPGAVE I. Samenvatting ........................................................................................................................................ 1 II. Summary ............................................................................................................................................. 2 III. Inleiding .............................................................................................................................................. 3 IV. Literatuurstudie .................................................................................................................................. 5 1. Etiologie ............................................................................................................................................... 5 2. Transmissie en risicofactoren .............................................................................................................. 6 3. Pathogenese ....................................................................................................................................... 7 4. Diagnose.............................................................................................................................................. 7 4.1. Klinische symptomen .................................................................................................................... 7 4.1.1. Lokaal ..................................................................................................................................... 7 4.1.2. Systemisch ............................................................................................................................. 8 4.2. Medische beeldvorming ................................................................................................................ 8 4.2.1. Radiografie ............................................................................................................................. 8 4.2.2. Echografie .............................................................................................................................. 8 4.2.3. Computertomografie............................................................................................................... 9 4.2.4. Magnetic resonance imaging ................................................................................................. 9 4.3. Biochemische en hematologische testen ..................................................................................... 9 4.4. Cytologie van exsudaat............................................................................................................... 10 4.5. Bevindingen tijdens chirurgie ...................................................................................................... 10 4.6. Histopathologie en cultuur .......................................................................................................... 10 5. Therapie............................................................................................................................................. 11 5.1. Antibiotica therapie ..................................................................................................................... 11 5.2. Chirurgie...................................................................................................................................... 12 5.2.1. Debridatie ............................................................................................................................. 12 5.2.2. Wet-to-dry verbanden........................................................................................................... 13 5.2.3. Actieve drainage................................................................................................................... 13 5.3. “Hyperbaric oxygen therapie” (HBOT) ........................................................................................ 15 5.4. Massage en “passive range-of-motion” ...................................................................................... 15 5.5. NSAID’s....................................................................................................................................... 16 5.6. Ondersteunende therapie ........................................................................................................... 16 V. Case bespreking ............................................................................................................................... 17 1. Signalement ................................................................................................................................... 17 2. Anamnese ...................................................................................................................................... 17 3. Klinisch onderzoek ......................................................................................................................... 17 4. Probleemlijst en differentiaaldiagnosen per probleem ................................................................... 17 4.1. Progressief toenemende zwelling en pijn ter hoogte van de femur ........................................ 18
4.2. Koorts ...................................................................................................................................... 18 4.3. Secundaire problemen ............................................................................................................ 19 5. Bespreking differentiaaldiagnosen ................................................................................................. 20 5.1. Progressief toenemende zwelling en pijn ter hoogte van de femur ........................................ 20 5.2. Koorts ...................................................................................................................................... 21 5.3. Secundaire problemen ............................................................................................................ 22 6. Plan ................................................................................................................................................ 22 6.1. Diagnostisch plan .................................................................................................................... 22 6.2. Therapeutisch plan .................................................................................................................. 23 7. Resultaten Deel I ........................................................................................................................... 23 7.1. Bloedonderzoek ...................................................................................................................... 23 7.2. Orthopedisch onderzoek ......................................................................................................... 24 7.3. Radiografisch onderzoek ........................................................................................................ 24 7.4. Echografisch onderzoek .......................................................................................................... 25 7.5. Cytologie ................................................................................................................................. 25 8. Vermoedelijke Diagnose ................................................................................................................ 25 9. Behandeling deel I: Chirurgische debridatie .................................................................................. 25 10. Resultaten Deel II ........................................................................................................................ 26 10.1. Cultuur ................................................................................................................................... 26 10.2. Histopathologie...................................................................................................................... 26 11. Definitieve diagnose..................................................................................................................... 26 12. Behandeling Deel II ...................................................................................................................... 27 12.1. Negatieve druk wondtherapie ............................................................................................... 27 12.2. Antibiotica, pijnmedicatie en infuusbehandeling ................................................................... 27 13. Hospitalisatie en opvolging .......................................................................................................... 28 VI. Discussie .......................................................................................................................................... 29 VII. Referentielijst .................................................................................................................................. 35 VIII. Bijlagen.............................................................................................................................................. I Bijlage I: Bloedonderzoeken ................................................................................................................. I Bijlage II: Figuren ................................................................................................................................ IV
I. SAMENVATTING Necrotiserende fasciitis (NF) is een snel progressieve en potentieel levensbedreigende bacteriële infectie van de fascia en de subcutane weefsels die gekarakteriseerd wordt door uitgebreide weke delen necrose meestal zonder dat spier- en huidweefsel wordt aangetast. De meeste caniene gevallen worden veroorzaakt door Streptococcus canis (S. canis), een β-hemolytische Streptococcus species. Klinische tekenen zijn vaak typisch voor een weke delen bacteriële infectie zoals koorts, depressie en lethargie samen met gelokaliseerde inflammatie gekenmerkt door warmte, oedeem en pijn. Meestal is exsudaat rond de fascia aanwezig wat kan aangetoond worden met echografie, fistulografie, “magnetic resonance imaging” (MRI) of “computer tomografie” (CT). Cultuur van het exsudaat en histopathologie zijn noodzakelijk om de diagnose van NF te bevestigen. Betahemolytische streptokokken infectie kan ook streptokokken toxische shock syndroom (STSS) veroorzaken, daarom is vroege herkenning en behandeling van de infectie essentieel. Bij vermoeden van NF moet onmiddellijk worden overgegaan tot het chirurgisch debrideren om de progressie van de ziekte te stoppen en STSS te voorkomen. Zonder chirurgische behandeling is medische behandeling ineffectief door lokale weefselischemie en slechte bevloeiing van de aangetaste regio. Postoperatief worden gevallen van NF ondersteund met intraveneuze vocht toediening, breedspectrum antibiotica en specifieke behandeling voor biochemische abnormaliteiten die aanwezig kunnen zijn door ernstige lokale en/of systemische inflammatie en mogelijk orgaanfalen. Streptokokken die NF veroorzaken zijn over het algemeen gevoelig voor penicilline, maar therapie met clindamycine geniet de voorkeur door zijn inhibitorisch effect op proteïne en toxinesynthese. Daarnaast is intensieve postoperatieve wondbehandeling aangewezen door middel van frequente verbandwisselingen en eventueel vacuümtherapie, hyperbare zuurstoftherapie of warmte/koude therapie. Bij aanhouden of progressie van de infectie kunnen meer dan één chirurgische interventie aangewezen zijn. Key words: Antibiotics - Necrotizing fasciitis - Negative pressure wound therapy Streptococcus canis
II. SUMMARY Necrotizing fasciitis (NF) is a rapidly progressive, potentially life threatening bacterial infection of the fascial and subcutaneous tissues, characterized by extensive soft-tissue necrosis usually without affecting muscles and skin. The most commonly isolated bacterium in dogs is Streptococcus canis (S. canis), a β-hemolytic Streptococcus species. Clinical signs in dogs are often typical for bacterial infection of and include fever, depression, and lethargy in combination with localized soft tissue inflammation characterized by heat, edema, and pain of the affected area. Extensive exudate progressing along fascial planes is usually present and can be visualized using ultrasonography, fistulography, “magnetic resonance imaging” (MRI) or “computer tomography” (CT). Fluid culture and histopathology are required to confirm the diagnosis of NF. Beta-hemolytic streptococcal infection can also cause streptococcal toxic shock syndrome (STSS) in dogs; therefore, early recognition and treatment of infection is essential. Surgical debridement is indicated if there is a suspicion of NF to stop progression of the disease and prevent STSS. Treatment using solely medication will be ineffective due to the local tissue ischemia and poor perfusion of the affected area. After surgical debridement patients are supported with aggressive intravenous fluids, broad-spectrum antibiotics and specific treatments aimed to correct biochemical abnormalities that may be present. Failed to do this will result in severe local or systemic inflammation and organ failure. In general streptococcus species that cause NF are sensitive to penicillin, although preferentially clindamycine is administered because it has an inhibitory effect on protein and toxin synthesis and may therefore be preferred over penicillin. In addition to these treatment intense postoperative wound treatment is necessary comprising of frequent bandage changes, negative wound therapy and/or hyperbaric oxygen therapy. Persistence or progression of infection may require further surgical intervention. Key words: Antibiotics - Necrotizing fasciitis - Negative pressure wound therapy Streptococcus canis
III. INLEIDING Necrotiserende fasciitis (NF) komt vooral voor bij mensen en honden en is een levensgevaarlijke bacteriële infectie die de fascia en subcutane weefsels aantast (Kulendra en Corr, 2008). Het begint meestal als een gelokaliseerde infectie, maar breidt zich snel en agressief uit in de omgevende weefsels. Deze eigenschappen gaven aanleiding tot de term ‘vleesetende ziekte’ (Naidoo et al., 2005). Naast uitgebreide en ernstige lokale weefselschade hebben veel mensen en dieren met NF ook gelijktijdig systemische tekenen van shock (Naidoo et al., 2005). Necrotiserende fasciitis en necrotiserende myositis (NM) wordt bij mensen meestal veroorzaakt door β-hemolytische Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) Lancefield groep A (Naidoo et al., 2005). De bacterieën die verantwoordelijk zijn voor de meeste veterinaire gevallen zijn β-hemolytische streptokokken van Lancefield groep G met genetische eigenschappen die typisch zijn voor Streptococcus canis (S. canis) (Csiszer et al., 2010). Er zijn veel overeenkomsten tussen NF bij mensen veroorzaakt door S. pyogenes en deze bij honden veroorzaakt door S. canis (Prescott et al., 1995). Bij beide kan de ziekte leiden tot een ‘streptococcal toxic shock syndrome’ (STSS). Dit syndroom wordt gekarakteriseerd door hypotensie, shock en orgaanfalen (Bisno and Stevens 1996). S. canis komen commensaal voor bij de meerderheid van de honden (Wilson G.S. et al., 1966). Er zijn nog veel onduidelijkheden over de risicofactoren die aanleiding geven tot de ontwikkeling van NF bij honden. Vaak is er sprake van een milde huidbeschadiging, maar stomp trauma kan ook aanleiding geven tot een verhoogd risico (Naido et al., 2005). Bij sommige honden is er zelfs helemaal geen voorgeschiedenis van trauma bekend (Csiszer et al. 2010). De differentiatie tussen NF en andere weke delen infecties is sterk bemoeilijkt bij initiële presentatie van het dier (Naidoo et al., 2005). Een voorgeschiedenis van trauma en snelle progressie van klinische symptomen die typisch zijn voor een lokale bacteriële infectie kunnen indicatief zijn voor NF. Vaak is een intense pijn aanwezig die niet in verhouding lijkt te zijn met de bevindingen op klinisch onderzoek
(Kulendra
en
Corr,
2008).
Bevindingen
bij
verder
onderzoek
met
medische
beeldvormingstechnieken en bevindingen tijdens chirurgie kunnen bijdragen tot de vermoedelijke diagnose van NF (Wronski et al., 2010). Cytologische onderzoek van het exsudaat waarbij gedegenereerde neutrofielen en bacteriële kokken zichtbaar zijn is sterk indicatief voor NF (Csiszer et al., 2010). De diagnose kan echter enkel bevestigd worden door histopathologie en cultuur (Sharma et al., 2012). Onmiddellijk ingrijpen met chirurgie is van zeer groot belang voor een succesvolle behandeling van NF (Jenkins et al., 2001). Het is aangetoond dat het overlevingspercentage bij mensen zeer snel afneemt indien chirurgie wordt uitgesteld (Cunningham et al., 2001). Systemische antibioticatherapie is de volgende stap. Voor de keuze van het beste antibioticum wordt het best een antibiogram aangelegd (Naidoo et al., 2005). Een combinatietherapie van penicilline, 3
een aminoglycoside en metronidazole of clindamycine wordt aanbevolen bij mensen en honden, omdat resistentie kan optreden (Cunningham et al., 2001). De opkomst van de ziekte wordt toegeschreven aan de populariteit van fluoroquinolones bij honden (Ingrey et al, 2003). Naast fluoroquinolones zouden NSAID’s ook een rol kunnen spelen bij de snelheid waarmee NF ontwikkeld doordat deze medicamenten chemotaxis van neutrofielen, fagocytose en bactericide activiteit kunnen inhiberen (Wong et al., 2003). Negatieve druktherapie (Csiszer et al., 2010) of hyperbare zuurstoftherapie (Jenkins et al., 2001) zijn methoden die beschreven zijn bij humane patiënten bij successvolle behandelingen van NF na chirurgische debridatie. Deze methoden kunnen mogelijk ook voordelen bieden bij de behandeling van NF bij honden. Ondersteunende therapie is een zeer belangrijk aspect van de behandeling. Er dient ondermeer aandacht besteedt te worden aan een adequate nutritie (Majeski en Alexander, 1983), hemodynamische ondersteuning, correctie van biochemische abnormaliteiten en pijnbestrijding (Csiszer et al., 2010). Necrotiserende fasciitis bij mensen heeft in de laatste jaren veel aandacht gekregen in de media met als gevolg dat mensen bewuster zijn over de aanwezigheid van de ziekte (Naidoo et al., 2005). In de veterinaire literatuur verschijnen ook steeds meer publicaties over NF (Kulendra en Corr, 2008; Csiszer et al., 2010; Sharma et al., 2012). Herkenning van NF blijft moeilijk aangezien weinig specifieke symptomen optreden (Csiszer et al., 2010). Vermits snelle chirurgische interventie een sleutelrol speelt bij een succesvolle behandeling van NF zowel bij mensen als honden, is de kennis van de klinische bevindingen van NF bij honden essentieel voor snelle diagnose, prompte debridatie en als gevolg betere resultaten (Naidoo et al., 2005). Het doel van de literatuurstudie is om dierenartsen beter op de hoogte te brengen over de pathofysiologie, klinische symptomen, diagnose en behandeling van NF bij honden. De theorie wordt geïllustreerd door de beschrijving van een geval uit de praktijk.
4
IV. LITERATUURSTUDIE
1. ETIOLOGIE Streptococcus canis behoort tot de β-hemolytische streptokokken en is een gram-positieve kok die facultatief pathogeen is en behoort tot Lancefieldgroep G. De kiem komt commensaal voor in de genitaal- en anaalstreek, mondholte en/of bovenste ademhalingswegen bij ongeveer 30-40% van de honden (Wilson G.S. et al., 1966). Alle bacteriën behorend tot het geslacht Streptococcus zijn katalase-negatieve, makkelijk te cultiveren, gram-positieve, facultatief anaerobe kokken van minder dan twee µm die de neiging hebben om in kettingen te groeien in een vloeibaar milieu (Quinn et al., 2011). Op basis van het hemolytisch patroon dat de bacteriën vertonen op een bloedagar kunnen ze worden gecategoriseerd als α-hemolytisch (partiële hemolyse), β-hemolytisch (volledige hemolyse) of γhemolytisch (niet hemolytisch). Over het algemeen zijn α- en γ-hemolytische streptokokken commensaal aanwezig in de bovenste luchtwegen en in de lagere urogenitaaltractus van honden. Species van de β-hemolytische Streptococcus spp. zijn meestal pathogeen (Lamm et al, 2010). Species van de pyogene of β-hemolytische groep kunnen verder onderverdeeld worden op basis van de aanwezigheid van Lancefield-antigenen. Lancefield-antigenen zijn specifieke carbohydraten die voorkomen op de bacteriële celwand. Er bestaan 20 serotypes, Lancefield groep A tot en met V met uitzondering van I en J. De meeste pathogene species van Streptococcus in honden zijn onderdeel van Lancefield groep B,C, D of G (Quinn et al, 2002). Onderscheid tussen de verschillende species is soms moeilijk met deze methode, omdat sommige Lancefield-antigenen voorkomen op de celwand van meerdere Streptokokkenspecies, zoals bijvoorbeeld de Lancefield-antigenen van groep A die voorkomt bij S. pyogenes, S. dysgalactiae subsp.equisimilis en in species van de S. anginosus groep. Dit vraagt om andere onderscheidende eigenschappen (Quinn et al., 2002). Virulentiefactoren zijn onder meer enzymen en exotoxines zoals streptolysines (haemolysines), hyaluronidase, DNase, NADase, streptokinase en proteasen (Wilson et al., 1966). Inschatting van de virulentiefactoren die S. canis bezit is moeilijk aangezien veel auteurs verwijzen naar isolaten van streptokokken als enkel Lancefield serologische groep G, zonder het onderscheidt te maken tussen de verschillende species, bron of tussen biotypen van dierlijke oorsprong S. canis en biotypen van humane oorsprong S. dysgalactiae subsp. equisimilis (Huang et al, 1989). Verschillende studies van groep A streptokokken virulentiefactoren, die vaak een prototype van een andere streptococci bespreken zoals S. canis, tonen aan dat bepaalde virulentiefactoren die geassocieerd worden met S. pyogenes afwezig zijn bij S. canis, waaronder C5a peptidase (Cleary et al, 1991) en Mf (Yutsudo et al, 1994). Andere onderzoeken wijzen uit dat S. canis geen M- en M-gerelateerde proteïnen zou hebben en de aanwezigheid van streptolysin O is nog onduidelijk (Schnitzler et al, 1995). 5
Naast β-hemolytische streptokokken kunnen Pseudomonas spp. optreden als een oppurtunistische organismen die een ernstige secundaire infectie kunnen veroorzaken. Deze kiemen werden ook aangetoond aan de randen van de infectie bij een geval van NF, wat erop kan wijzen dat ze ook bijdragen aan de lokale en systemische pathologie (Jenkins et al., 2001). Jenkins et al. (2001) geven aan dat Pseudomonas spp. synergistisch zouden kunnen werken met Streptococcus spp. bij het veroorzaken van NF en sepsis.
2. TRANSMISSIE EN RISICOFACTOREN Groep G streptokokken zijn commensale organismen bij honden en kunnen de fasciale weefsels infecteren indien de normale huidbarrière is aangetast (De Winter et al., 1999). Er zijn nog te weinig gevallen van NF beschreven om significante risicofactoren te identificeren, maar de Deense dog lijkt het meest aangetaste ras (3/13). Andere aangetaste rassen zijn de Ierse wolfshond, Border collie, Doberman pincher, cocker spaniel en de Duitse korthaar pointer (Csiszer et al., 2012). Meestal is er sprake van een milde huidbeschadiging bij de aangetaste mensen en honden in de dagen voor de aanvang van de symptomen (Naido et al., 2005). Stomp trauma kan ook leiden tot een groter risico op de ontwikkeling van NF bij mensen (Simonart, 2003). Kulendra en Corr (2008) beschreven twee gevallen van NF bij honden waarbij er een stomp trauma was opgetreden. De potentiële provocerende verwondingen die werden vermeld in gevallen van NF bij honden waren milde hondenbeten, mild trauma en in één geval een huidinfectie. Bij sommige honden is er geen voorgeschiedenis van trauma (Jenkins et al., 2001; Csiszer et al. 2010). Zeer jonge of oudere honden zijn gevoeliger voor een infectie met streptokokken. Dit kan verklaard worden door het feit dat het immuunsysteem van een jonge hond minder effectief is dan van een gezonde volwassen hond (Sharma et al., 2012). De ingangspoort bij honden voor S. canis lijkt meestal de keel en longen te zijn. Tijdens wild spelen of stoeien kan de bacterie worden overgebracht en een gezamenlijk onderkomen met een geïnfecteerde hond is een belangrijke risicofactor (Sharma et al., 2012). Het geslachtsstelsel van teefjes tijdens de vruchtbare periode is zeer uitnodigend voor bacteriën zodat het likken van de genitaliën door een geïnfecteerde reu een groot risico vormt (Sharma et al., 2012). Honden die het gezicht van mensen met een streptokokken keelontsteking of cellulitis of een kind met impetigo likken zijn in gevaar (Sharma et al., 2012). Veel honden op één plaats (zoals een hondenshow) zorgen voor een groter risico voor ziekteoverdracht. Ook door opeenvolgende aanraking van meerdere honden, zonder tussendoor de handen te wassen, kan infectie worden overgedragen (Sharma et al., 2012). Kulendra en Corr (2008) maakte de associatie tussen het doorkomen van de melktanden en het ontwikkelen van NF. Twee gevallen van NF bij puppies werden beschreven door Kulendra en Corr (2008) en bij beide waren de melktanden aan het doorkomen op het moment dat ze werden aangeboden. Volgens hen is een mogelijke toegangspoort voor bacteriën zoals S. canis, aangezien S. canis al eerder werd geïsoleerd uit de tonisillen bij 60-73% van gezonde honden en het is ook een normale commensaal voorkomende bacterie in de ademhalingsmucosa, op de huid en genitaliën (Chalker et al., 2003). 6
3. PATHOGENESE Weefseldestructie treedt op als resultaat van de bacteriële productie van exotoxinen en proteïnasen zodra de bacterie de subcutane ruimte binnendringt (Childers et al., 2002). De proteïnasen veroorzaken vervloeiing van de weefsels (Talkington et al., 1993). Slecht bevloeid of necrotisch weefsel is een zeer goed milieu voor bacteriële proliferatie, met als gevolg het aanhouden van toxineproductie en verdere weefseldestructie. Initieel treedt weefseldestructie horizontaal op tussen de subcutane weefsels en de oppervlakkig gelegen fascia. De overgelegen huid en het ondergelegen spierweefsel kunnen echter ook snel ischemische necrose vertonen secundair aan toxinegeïnduceerde vasoconstrictie of trombose van de bloedvaten (Childers et al., 2002). Systemische tekenen van ziekte en shock, zoals koorts, tachycardie en perifere hypoperfusie komen vaak voor bij mensen en honden met necrotiserende fasciitis. Het begrip streptokokken toxische shock syndroom (STSS) beschrijft een snel progressieve, hypotensieve shock en multipele orgaanfalen die samen kunnen gaan met ernstige streptokokken infectie bij mensen en honden. STSS kan secundair ontstaan aan streptokokken NF of het kan onafhankelijk van NF ontstaan als een gevolg van een streptokokken infectie in een ander orgaan (Naidoo et al, 2005). Er is weinig gekend over de pathogenese en de beschermende immuunmechanismen die optreden bij NF en STSS bij honden. Pyrogene exotoxinen veroorzaken koorts bij mensen en dieren en kunnen ook shock veroorzaken door de drempel voor exotoxinen te verlagen. Pyrogene exotoxines A en B van streptokokken induceren de productie van tumor necrosis factor-α (TNF α), interleukine-β (IL-1 β) en interleukine-6 (IL-6) (Hackett et al., 1991). Dit geeft aan dat TNF koorts, shock en weefseldestructie kan mediëren in het geval van STSS (Sharma et al., 2012). Bij mensen wordt gedacht dat de klonale expansie van de invasieve S. pyogenes de ontwikkeling van toxische shock syndroom bevordert, dit gebeurt niet bij honden. Bovendien heeft S. canis slechts 2 proteïnen (M proteïne en streptolysin O) van de tien gekende virulentiefactoren gemeen met de invasieve vorm van S. pyogenes (De Winter et al., 1999). Deze bevindingen suggereren dat er nog onbekende factoren zijn die betrokken zijn in de pathogenese van de S. canis toxische shock-like syndroom bij honden (Lamm et al, 2010).
4. DIAGNOSE 4.1. KLINISCHE SYMPTOMEN Bevindingen op klinisch onderzoek zijn niet specifiek, maar mede door de snelle progressie van de aspecifieke symptomen moet NF zeker opgenomen worden in de lijst met differentiaaldiagnosen (Csiszer et al., 2010). 4.1.1. Lokaal Bij de meerderheid van de humane gevallen is een ledemaat aangetast, hoewel het perineum en de romp ook veelvoorkomende gebieden zijn (Childers et al., 2002). Van de negen gevallen van NF die werden beschreven bij honden waren bij zeven gevallen een ledemaat aangetast (Jenkins et al., 7
2001). De nek en de ventrale thorax waren andere gerapporteerde aangetaste plaatsen (Prescott en De Winter, 1997). Initiële bevindingen op klinisch onderzoek omvatten gelokaliseerd erytheem, oedeem en pijn rond de aangetaste weefsels samen met systemische tekenen zoals koorts en tachycardie (Miller et al., 1996). Het constant voorkomend en opvallende teken is extreme pijn die disproportioneel is met het uitzicht van het aangetaste gebied (Sharma et al., 2012). Het uitwendige uitzicht van de aangetaste poot is niet pathognomonisch. Gelokaliseerde warmte en zwelling van het aangetaste gebied was bij elke hond met NF aanwezig bij initiële presentatie. Het loskomen van de huid komt occasioneel voor bij mensen en honden (Jenkins et al., 2001). De differentiatie tussen NF en andere weke delen infecties is sterk bemoeilijkt aangezien de ernstige necrose van de fascia bij NF niet uitwendig aantoonbaar is op klinische onderzoek (Naidoo et al., 2005). 4.1.2. Systemisch De meeste honden met NF vertonen ook ernstige tekenen van systemische ziekte zoals hypotensie en sepsis (Sharma et al., 2012). Honden die STSS ontwikkelen zijn enkele uren voordat ze ziek worden meestal nog gezond. Zeer hevige pijn gaat vaak vooraf aan weekheid van de weefsels en andere bevindingen op lichamelijk onderzoek. Zonder snelle en correcte behandeling zal de toestand van het dier zeer snel verslechteren met sterfte binnen acht tot twaalf uur. Honden die STSS ontwikkelen zijn meestal gedeprimeerd en te zwak om te bewegen, ondervinden rigiditeit en spierspasmen die vaak gepaard gaat met hoge koorts (40,6°C tot 41,7°C) (Sharma et al., 2012). Bij verder verloop van de ziekte kan een non-productieve hoest ontwikkelen die snel wordt gevolgd door snel optredende spontane bloedingen (Prescott et al., 1997). Naast symptomen van shock kunnen veel honden bijkomend gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) ontwikkelen dat snel resulteert in multi-orgaanfalen (Sharma et al., 2012).
4.2. MEDISCHE BEELDVORMING Medische beeldvormingtechnieken zijn zeer bruikbaar om een waarschijnlijkheidsdiagnose van NF te stellen. CT en MRI zijn de meest gebruikte technieken bij humane patiënten die worden verdacht van NF (Wronski et al., 2010). 4.2.1. Radiografie Radiografie is een weinig gevoelige methode voor het diagnosticeren van NF bij mensen, maar de aanwezigheid van gas in de weke delen kan wel aangetoond worden op een gewoon radiografiebeeld in 17 tot 57% van de gevallen (Wronski et al., 2010). Bij honden zijn er meestal geen gasproducerende bacteriën betrokken dus is de kans klein dat er gas wordt teruggevonden in de weke delen (Jenkins et al., 2001). Vaak is er wel weke delen zwelling die op radiografie duidelijk zichtbaar (Csiszer et al., 2010). Bij een geval beschreven door Jenkins et al. (2001) werd fistulography gebruikt om uitgebreidheid van contraststof te beoordelen langs de fascia (zie bijlage figuur 1). 4.2.2. Echografie Exsudaat in subcutane ruimten ter hoogte van de aangetaste gebieden is een veel voorkomende bevinding bij NF die aangetoond kan worden met echografie (Naidoo et al., 2005). Daarnaast is het 8
handig om dit vocht te aspireren onder echografische begeleiding (Csiszer et al., 2010). Bij humane patiënten is het uitzicht van echografiebeelden van NF gelijkaardig aan die van cellulitis (Barr en Gaschen, 2011). Bij beide aandoeningen is er zwelling en verhoogde echogeniciteit van de subcutane weefsels (Barr en Gaschen, 2011). Echter zijn vochtophopingen rond de diepe fascia sterk suggestief voor NF (Wronski et al., 2010). 4.2.3. Computertomografie Computertomografie (CT) is de techniek bij uitstek om de musculoskeletale structuren te onderzoeken. Het is ook een uitstekend middel voor een pre-chirurgische planning voor resectie van weefsels om de marge, de uitgebreidheid en de invasiviteit vast te stellen (Barr en Gaschen, 2011). Een CT beeld kan ook gebruikt worden om de betrokkenheid van de fascia aan te tonen (Meltzer, 1997). Volgens studies van Zacharias et al. (2010) is een negatief CT betrouwbaar genoeg om NF uit te sluiten bij humane patiënten en een positieve CT kan de ziekte correct diagnosticeren met een hoge waarschijnlijkheid. Bevindingen op CT beelden bij humane patiënten zijn onder andere asymmetrische verdikkingen van de fascia, vochtophopingen gelegen rond de diepe fascia en gas in de weke delen (Wronski et al., 2010). 4.2.4. Magnetic resonance imaging Magnetic resonance imaging (MRI) wordt ook toegepast voor het onderzoek van het musculoskeletale system. De uitgebreidheid van de infectie en de betrokkenheid van de fascia kan bepaald worden met deze techniek (Meltzer, 1997). Het gebruik van verschillende pulssequenties bevordert het onderzoek van weefsel met variabel contrast, weefselsignaal en de oriëntatie van de doorsneden. Het laat toe alle componenten van gewrichten, inclusief bot en weke delen structuren (spieren, pezen, ligamenten, meniscussen en gewrichtsvocht) te beoordelen (Barr en Gaschen, 2011). MRI heeft in vergelijking met CT een hogere sensitiviteit, maar een lagere specificiteit voor de diagnose van NF bij mensen (Zacharias et al., 2010). MRI heeft een hoge resolutie voor weke delen, maar de waarde in de humane geneeskunde is gelimiteerd voor de diagnose van NF omdat de humane patiënten vaak te ziek zijn om op tijd een dergelijk onderzoek te ondergaan. MRI bevindingen zoals vochtophopingen rond de fascia en verdikkingen van de diepe fascia met contrast versterkingen zijn suggestief voor NF bij mensen (Wronski et al., 2010).
4.3. BIOCHEMISCHE EN HEMATOLOGISCHE TESTEN Resultaten van biochemische en hematologische testen zijn niet specifiek en reflecteren doorgaans ernstige systemische inflammatie, vasculitis, sepsis of orgaandysfunctie (Naidoo et al., 2005). Bij mensen zijn azotemie, hypoglycemie, hypoalbuminemie, hypocalcemie, leukocytose/leukopenie en thrombocytopenie veelvoorkomende bevindingen (Cunningham et al., 2001). Tekenen van orgaandysfunctie bij initiële presentatie worden bij mensen geassocieerd met een groter risico op sterfte (Cunningham et al., 2001).
9
4.4. CYTOLOGIE VAN EXSUDAAT Exsudaatvorming is een gevolg van gewijzigde permeabiliteit van het endotheel door een lokale inflammatoire reactie op vreemd materiaal. Dit vreemd materiaal kan exogeen zijn (bijvoorbeeld viraal, bacterieel,
fungaal,
protozoair,
parasitair
of
inert),
neoplasie
of
endogeen
(bijvoorbeeld
immuuncomplexen of urine). De inflammatoire reactie zorgt voor een vrijstelling van cytokines lokaal en systemisch die de endotheliale (en mesotheliale) permeabiliteit verhogen (Dempsey et al., 2011). Cytologisch onderzoek van het exsudaat is aangewezen om de onderliggende oorzaak te achterhalen. Door middel van microscopisch onderzoek van een uitstrijkje kan het voornaamste celtype bepaald worden. Exsudaat bestaat meestal voornamelijk uit neutrofielen. Een bacteriële etiologie wordt verwacht indien de neutrofielen een degeneratief uitzicht vertonen. Gedegenereerde neutrofielen en bacteriële kokken zijn een sterke indicatie van NF bij honden (Csiszer et al., 2010).
4.5. BEVINDINGEN TIJDENS CHIRURGIE Een vermoedelijke diagnose van NF kan gemaakt worden op basis van bevindingen tijdens chirurgie. Het met stipt op één belangrijkste kenmerk bij mensen en honden is het gemak waarmee fascia van andere weefsels gescheiden kunnen worden door middel van stompe dissectie, wegens uitgebreide weefselnecrose van fascia en subcutane weefsels. Een positieve “vingertest”, die wijst op een makkelijke dissectie van de subcutane weefsels van de dieper gelegen fascia middels de wijsvinger van de chirurg, is zeer kenmerkend voor necrotiserende fasciitis bij mensen (Childers et al., 2002). De vingertest kan uitgevoerd worden voor de chirurgische exploratie gebruikmakend van een lokaal anestheticum en een kleine incisie met een bistouri. Een positieve vingertest geeft aan dat snelle chirurgische interventie nodig is (Csiszer et al., 2010). Een andere frequent voorkomende bevinding tijdens chirurgie is de overvloedige aanwezigheid van exsudaat in de subcutane ruimten van de aangetaste gebieden (Kulendra en Corr, 2008). Bij mensen is het exsudaat dun met een slechte geur en lijkt op “troebel afwaswater” (Childers et al., 2002).
4.6. HISTOPATHOLOGIE EN CULTUUR Hoewel klinische tekenen, een positieve vingertest en de aanwezigheid van een grote hoeveelheid subcutaan exsudaat sterk suggestief zijn voor NF en direct moet worden overgegaan tot behandelen, zijn cultuur en histopathologisch onderzoek nodig om een definitieve diagnose te stellen (Naidoo et al., 2005). Histopathologie van weefselbiopsies tonen coagulatienecrose van de fascia en subcutaan vet aan, infiltratie van neutrofielen in de dermis en fascia en trombose in de aangrenzende bloedvaten. Trombose van de omliggende bloedvaten is het gevolg van invasie ten gevolge van ongecontroleerde bacteriële proliferatie (Wong en Wang, 2005). Bij mensen wordt een incisionele biopsie met een cryosectie en cultuur aangeraden voor een vroege diagnose (Cunningham et al., 2001). Streptokokken kunnen geïdentificeerd worden aan de hand van hun hemolytisch patroon op een bloedagar, koloniemorfologie, biochemische reacties en serologie (Sharma et al, 2012). Weefselstalen voor een bacteriële cultuur moeten genomen worden aan de rand van de aangetaste weefsels,
omdat
de
organismen
die
op
deze
plaats
aanwezig
zijn
hoogstwaarschijnlijk 10
verantwoordelijk zijn voor de continue weefseldestructie. Daarnaast hebben stalen die genomen worden uit het midden van het letsel een grotere kans op het bevatten van secundaire indringers (Jenkins et al., 2001). Gramkleuring van een afdrukpreparaat of een fijne naald aspiraat (FNA) kunnen kettingen of rijtjes van Gram-positieve kokken aantonen, wijzend op de aanwezigheid van streptokokken (Jenkins et al., 2001).
5. THERAPIE 5.1. ANTIBIOTICA THERAPIE Vroege herkenning, een correcte diagnose en snelle behandeling zijn essentieel. Honden die worden behandeld met correcte antibioticatherapie tijdens een vroege fase van de ziekte hebben een betere kans op herstel (Sharma et al., 2005). Aanvankelijke breedspectrum antibioticatherapie wordt aanbevolen terwijl de resultaten van een bacteriële cultuur en antibiogram worden afgewacht. Een drievoudige combinatie van penicilline, een aminoglycoside en metronidazole of clindamycine behelst de meest frequent toegepaste combinatietherapie gebruikt bij mensen met NF (Cunningham et al., 2001). Deze breedspectrum antibiotica combinatietherapie wordt ook bij honden aanbevolen (Naidoo et al., 2005). Streptokokken die NF veroorzaken zijn over het algemeen gevoelig voor penicilline, maar indien een grote hoeveelheid traag-groeiende organismen aanwezig zijn kan het antibioticum minder effectief zijn door een verlaagde bacteriële expressie van penicilline-bindende proteïnen tijdens de stationaire fase van de celcyclus (Cunningham et al., 2001). Therapie met Clindamycine kan de voorkeur krijgen door zijn inhibitorisch effect op proteïne en toxinesynthese, zodat potentieel de toxine-gemedieerde weefseldestructie kan vertragen (Stevens et al., 1988). Een retrospectieve studie bij mensen met NF heeft aangetoond dat behandeling met Clindamycine kan leiden tot een betere overleving van de patiënten (Kaul et al., 1997). De efficaciteit van Enrofloxacine bij honden met NF is onzeker aangezien slechte klinische responsen werden gerapporteerd, ongeacht resultaten van het antibiogram (Prescott et al., 1997). Er wordt zelfs verondersteld dat het gebruik van enrofloxacine bij honden met NF kan bijdragen tot het ontstaan van NF en STSS, omdat fluoroquinolones bacteriofagen kunnen induceren die coderen voor superantigen genen en dus potentieel de bacteriële virulentie kan versterken (Ingrey et al., 2003). Monotherapie met fluoroquinolones wordt op dit moment afgeraden (Miller et al., 1996). Lokale antibioticatherapie in additie tot systemische antibioticatoediening werd voor het eerst in de veterinaire literatuur beschreven door Csiszer et al. (2010). Dit zou belangrijk kunnen zijn bij de behandeling van NF aangezien continue productie van bacteriële exotoxines en proteïnasen slechte weefselperfusie en weefselnecrose veroorzaken (Naidoo et al., 2005). Systemische antibiotica toediening zou onvoldoende kunnen zijn om de effectieve concentraties te bereiken in aangetast weefsel (Csiszer et al., 2010).
11
5.2. CHIRURGIE Er is een breed scala aan mogelijkheden voor wondheling beschikbaar waarmee chronische en acute wonden kunnen worden benadert en heling kan worden bevordert. Voor de keuze van de meest geschikte behandelingsstrategie dienen veel factoren betreffende de wond, de patiënt en de kosten van de verzorging in beschouwing worden genomen (Bollero et al., 2010). Een belangrijke stap voor verdere behandeling van de wonde is het optimaliseren van het wondbed en de lokale wondomgeving (Naidoo et al., 2005). 5.2.1. Debridatie Het behandelingssucces van NF hangt af van vroeg en compleet chirurgisch debrideren en vaak zijn meerdere ingrepen vereist (Cunningham et al., 2001). De eerste chirurgische debridatie en de uitgebreidheid hiervan zijn het meest bepalend voor de overleving van de humane patiënt. Als gevolg krijgt het verwijderen van te veel weefsel de voorkeur over het achterlaten van necrotisch weefsel. Bij mensen wordt vaak elke 24 tot 48 uur een exploratieve chirurgie uitgevoerd en wordt debridatie toegepast totdat de infectie volledig is stilgelegd (Cunningham et al., 2001). Bijkomend zal een systemische medische behandeling zonder chirurgische debridatie vaak ineffectief zijn doordat de antibiotica het getroffen gebeid moeilijk kan bereiken en door de continue productie van bacteriële toxines (Naidoo et al, 2005). Debridatie kan bijdragen tot de optimalisatie van het wondbed en de omgevende weefsels doordat barrières voor heling worden verwijderd en als gevolg de groei van nieuw weefsel en sluiting zal worden bevorderd (Fossum et al., 2007). Debrideren versneld de heling door het creëren van een schoon wondbed vrij van verouderde cellen die niet meer in staat zijn om te delen en biofilms waarin bacteriële kolonies beschermd kunnen groeien en resistent kunnen zijn tegen infectieuze behandeling (Bollero et al., 2010). Het resultaat is een verkorting van de inflammatie fase van de wondheling en bijgevolg een versnelde wondheling. Bij chirurgische debridatie dient vanaf het oppervlak progressief tot in de diepte van de wonde necrotisch of gedegradeerd weefsel te worden verwijderd door middel van scherpe dissectie, elektrochirurgie of met een laser (Fossum et al., 2007). Tijdens deze chirurgie kunnen spieren en fascia gevisualiseerd worden en kan een Gram-kleuring uitgevoerd worden op de stalen die genomen kunnen worden om snel de definitieve etiologie en de correcte behandelingsprocedure in te stellen (Sharma et al., 2012). De aanwezigheid van necrose en exsudaat in de subcutane ruimten zal de diagnose van NF nog meer bevestigen (Cunningham et al., 2001). De toestand van patiënten met NF zal verbeteren na debrideren of verwijdering van dood weefsel, maar er zijn ook nadelen. De management op de lange termijn is vaak intensief met frequente verbandwisselingen, schoonmaken van de wonde, antibioticatherapie en het dier zal meerdere keren onder anesthesie gebracht moeten worden om de beschadigde weefsels te repareren en te herstellen (Sharma et al., 2012). 12
5.2.2. Wet-to-dry verbanden Verbanden die worden toegelaten op te drogen in het wondbed, zoals “wet-to-dry” verbanden kleven aan het wondoppervlak en trekken vuil en exsudaat uit het wondbed in de bandage. Vuil en exsudaat worden dan samen met de bandage verwijderd uit het wondbed. Een niet-selectieve debridatie treedt op aangezien gezond weefsel, necrotisch weefsel en vuil worden verwijderd. Dit is een verouderde techniek die nog weinig wordt toegepast voor wondbehandelingen en is zeker tijdens de proliferatie fase van de wondheling gecontraindiceerd (Fossum et al., 2007). Kulendra en Corr (2008) beschreven een geval van NF in een ledemaat van een hond waarbij dagelijks debrideren, spoelen en “wet-to-dry” verbanden die dagelijks werden vervangen gedurende vijf dagen. Amputatie van het ledemaat was in dit geval noodzakelijk om volledige excisie van het necrotische weefsel te behalen (Kulendra en Corr, 2008). 5.2.3. Actieve drainage De aanwezigheid van dode ruimte kan de lekkage en accumulatie van bloed en serum toelaten in een warme vochtige omgeving die ideaal is voor proliferatie van bacteriën. Dode ruimte kan worden geëlimineerd door de wond in verschillende lagen te sluiten, met behulp van drukverbanden of door middel van drainage. Er bestaan passieve of actieve drains. Passieve drainage zijn afhankelijk van de zwaartekracht voor de evacuatie van vocht, terwijl actieve drains een vacuüm vereisen. Actieve drainage systemen kunnen open of gesloten zijn en hebben een hogere drainage efficiëntie en een lagere kans op drain-gerelateerde infecties. Een gesloten actieve drain kan gemakkelijk zelf gemaakt worden met een vlinderkatheter en spuit (Fossum et al., 2007). 5.2.3.1. Jackson-Pratt drainage Jackson-Pratt drainage (JP drain) is een vorm van actieve drainage door middel van een interne drain die wordt verbonden met een zachte bolvormige plastic bal waarop een vacuüm wordt geplaatst. De toepassing van deze techniek werd eenmaal beschreven voor de behandeling van NF op een achterpoot bij een Deense dog door Csiszer et al. (2010). Bij deze hond werden twee JP drains geplaatst na extensieve debridatie en spoeling met een natriumchloride oplossing. Bijkomende therapie bestond uit systemische antibioticatherapie met ampicilline en amikacine, ‘constant-rateinfusion’ met fentanyl en Ringerlactaat vloeistoftherapie (één keer onderhoud). De hoeveelheid gedraineerd vocht werd opgevolgd en cytologie werd dagelijks uitgevoerd om de concentratie van kokken te bepalen. Na acht dagen toonde het cytologisch onderzoek geen bacteriën en werd besloten om de drains te verwijderen. 5.2.3.2. Negatieve druk therapie ter bevordering van de wondheling Wondheling met behulp van negatieve druk (negative pressure wound therapy, NPWT) is een algemeen aanvaarde behandelingsmethode bij humane patiënten met bemoeilijkte wondheling. Het gebruik bij gezelschapsdieren neemt nu ook wereldwijd toe (Bollero et al., 2010) (zie bijlage figuur 6 en 7). De eerste retrospectieve studie bij 15 honden met distale wonden op de ledematen verscheen in 2007 (Ben-Amotz et al., 2007) en in 2011 verscheen een prospectieve studie over de effecten van NPWT op experimenteel gecreëerde wonden bij 10 honden (Demaria et al., 2011). 13
NPWT bevordert het vermogen van endogene herstelmechanismen voor de heling van verschillende wondtypes
door
onder
andere
toename
in
van
de
bloedtoevoer
naar
de
regio.
De
behandelingstechniek is echter het meest geschikt voor diepe wonden met holtevorming of wonden waarbij de volledige huiddikte is aangetast (Bollero et al., 2010). Bij NPWT wordt in een gesloten omgeving een gecontroleerde, uniforme intermitterende (vijf minuten aan, 2 minuten uit) of continue negatieve druk gecreëerd ter hoogte van het wondbed. Continue negatieve druk wordt het meest toegepast, aangezien humane patiënten meer ongemak ervaren bij het toepassen van intermitterende negatieve druk (Kirkby et al., 2009). De eerste stappen vóór het toepassen van NPWT zijn het verbeteren van de wondstatus door agressief debrideren en optimaliseren van de gezondheidsstatus van de patiënt. Bijkomend moet complete hemostase verzekerd worden voordat NPWT wordt toegepast. In het wondbed wordt een steriele opencel polyurethaan schuim geplaatst. Alternatieve schuimen bewerkt met zilver zijn ook beschikbaar voor geïnfecteerde wonden (Bollero et al., 2010). Een extra laag met een occlusieve, adhesieve plastiekfolie wordt geplaatst waarop een afzuigsysteem wordt aangesloten. De gewenste druk (-50 tot -200 mmHg) kan ingesteld worden op de vacuümpomp die beschikt over een reservoir die het wondvocht kan opvangen. De meest frequent toegepaste continue negatieve druk is -125 mmHg. De bandage dient minimaal elke 48 tot 72 uur verwisseld te worden, omdat de kans bestaat dat het granulatieweefsel in de opencel structuur groeit en hierdoor beschadigd raakt tijdens verbandwissel (Argenta et al., 2006). Bij zwaar gecontamineerde wonde kan het aangewezen zijn om het verband elke 24 uur te wisselen om adequate debridatie toe te laten (Kirkby et al., 2009). Deze contactlaag zal collaberen op het moment dat de negatieve druk wordt aangebracht en zal ervoor zorgen dat mechanische krachten uniform worden overgedragen over het hele oppervlak van de wonde dat in contact in met het schuim. De negatieve druk zal resulteren in een verhoogde mitosesnelheid en angiogenese. De vorming van granulatieweefsel wordt bevorderd en bijgevolg zal de wonde verkleinen (Ben-Amotz et al., 2007). Verschillende in vivo en in vitro studies toonden aan dat de expressie van bepaalde groeifactoren, die de angiogenese en celproliferatie kunnen bevorderen, toeneemt bij cellen door mechanische stress. Overvloedig vocht uit het interstitium wordt continue afgevoerd door de negatieve druk, dit resulteert in een verminderde druk in het interstitium en een herstel de doorbloeding. Hierdoor worden extra nutriënten en zuurstof aangevoerd, wat bevorderlijk is voor de weefselregeneratie en leidt tot een versnelde vorming van granulatieweefsel. Preklinische en klinische studies hebben aangetoond dat de lokale bloedperfusie in het weefsel aangrenzend aan de wondranden met de factor drie tot vijf toeneemt met NPWT (Bollero et al., 2010). Toename in de lokale vasculariteit en zuurstofdruk versterkt de resistentie tegen infectie, voornamelijk door een meer effectieve functie van neutrofielen en een verminderde potentie voor anaerobe kolonisatie en groei. NPWT zorgde voor een kwantitatieve daling van bacteriën bij mensen, maar in meer recente willekeurige prospectieve studies bij mensen werd er geen significante reductie waargenomen (Birke-Sorensen et al., 2010). Echter komen deze resultaten niet overeen met de bevindingen bij eerdere klinische studies bij ratten (Levenson et al., 1983) en varkens (Weed et al., 2004), want hierbij werden wel een significante afnamen geobserveerd. Er wordt ook gesuggereerd dat wondvocht bepaalde factoren bevat die op een cultuur mitose, proteïne synthese en collageen 14
synthese kunnen inhiberen. NPWT zou deze inhiberende factoren samen met het exsudaat kunnen verwijderen (Birke-Sorensen et al., 2010). Door het verwijderen van pro-inflammatoire cytokines en matrix metalloproteinasen kan negatieve druk de compositie van het exsudaat veranderen en een gunstige omgeving creëren voor heling (Morykwas et al., 1997). Daarenboven vormt de adhesieve folie een luchtdichte barrière die contaminatie tot een minimum herleidt en zorgt voor de bewaring van een vochtige omgeving die bevorderend is voor de wondheling (Bollero et al., 2010). Patiënten met NF na uitgebreide chirurgische debridatie zijn goede kandidaten voor NPWT, omdat er geen significante verlies van de huid is en de huid die rond de wonde gelegen is behoud zijn elastische eigenschappen. Fasciotomie is noodzakelijk bij NF om voldoende necrotisch weefsel te verwijderen bij debridatie. Na fasciotomie en chirurgische debridatie, moet de wonde bedekt worden met een hemostatisch verband gedurende 24 uur om hemostase te verzekeren. Het initiële doel van NPWT is hierbij het verwijderen van overvloedig aanwezig exsudaat en het verminderen van oedeem (Bollero et al., 2010). NPWT kan leiden tot het verkorten van de therapieduur en het aantal verbandwissels verminderen, maar NPWT heeft ook zijn beperkingen. Na verloop van tijd kan bij hemodynamisch onstabiele patiënten dehydratatie optreden door het afzuigen van grote hoeveelheden exsudaat. Patiënten waarbij venen of arteriën blootliggen komen niet in aanmerking van NPWT, omdat het risico bestaat op ruptuur door de negatieve druk. NPWT is ook tegenaangewezen bij tumorgeïnfiltreerde wonden, omdat dit het tumoraal weefsel kan stimuleren in zijn groei (Birke-Sorensen et al., 2010). Complicaties zijn meestal van technische aard. Het verlies van vacuüm kan leiden tot desiccatie van de wonde. Dermatitis kan ook optreden door het verwijderen van de adhesieve folie bij elke verbandwissel (BenAmotz et al., 2007).
5.3. “HYPERBARIC OXYGEN THERAPIE” (HBOT) De administratie van zuurstof bij verhoogde atmosferische druk, beter gekend als hyperbare zuurstoftherapie, wordt postchirurgisch toegepast bij mensen met NF. Hyperbare zuurstoftherapie kan theoretisch wondheling bevorderen door de toename van weefseloxygenatie, afname van oedeem, versterken van angiogenese, stimulatie van fibroblastactiviteit en verbeteren van de functie van leukocyten, hoewel retrospectieve studies conflicterende resultaten laten zien over de impact van hyperbare zuurstoftherapie op de overleving van mensen met NF (Fink et al., 2002). Het gebruik van hyperbare zuurstoftherapie werd beschreven door Jenkins et al. (2001) in een geval van NF bij een hond. Hoewel de hond de ziekte heeft overleefd is het moeilijk te bepalen of de zuurstoftherapie hier een invloed op had (Jenkins et al., 2001).
5.4. MASSAGE EN “PASSIVE RANGE-OF-MOTION” De literatuur over NF bij mensen en dieren concentreren zich voornamelijk op de diagnose en behandeling van de infectie, nochtans neemt de interesse over het bevorderen van het functioneel resultaat door het aanwenden van lichamelijke rehabilitatie toe. Een recent humaan onderzoek heeft uitgewezen dat 30% van de patiënten die NF overleven mild tot ernstig functioneel geëlimineerd zijn, 15
waarbij de betrokkenheid van een ledemaat zorgde voor een ergere beperkingen. Massage en passieve “range-of-motion” oefeningen kunnen de circulatie en weefseloxygenatie bevorderen, oedeem verminderen, littekenweefselvorming afremmen en de “range-of-motion” en mobiliteit van het ledemaat bevorderen (Csiszer et al., 2010).
5.5. NSAID’S Non-steroïdale onstekingsremmers (NSAID’s) worden er van verdacht een rol te spelen bij de ontwikkeling van NF bij mensen. De mogelijkheid bestaat dat NSAID’s een bijdrage leveren aan de snelheid waarmee NF ontwikkeld doordat NSAID’s chemotaxis van neutrofielen, fagocytose en bactericide activiteit kunnen inhiberen (Wong et al., 2003). Alhoewel prospectieve studies bij mensen niet hebben kunnen aantonen dat de vatbaarheid voor NF toeneemt of dat de ziekte verergert (Aronoff et al., 2003). Daarnaast kunnen NSAID’s klinische symptomen maskeren wat kan leiden tot vertraging van het stellen van de diagnose (Veenstra et al., 2001).
5.6. ONDERSTEUNENDE THERAPIE Nutritionele ondersteuning is een belangrijk aspect van de behandeling. Grote hoeveelheden vocht en proteïnen gaan verloren door de exsudatieve wonde na debrideren en de vraag naar proteïnen en calorieën is verhoogd om de actieve wondheling te ondersteunen. Het geven van twee keer de basale calorievereiste is aangewezen, dit zou de morbiditeit en mortaliteit bij kunnen verbeteren (Majeski en Alexander, 1983). Hetzelfde geldt voor hemodynamische ondersteuning door middel van infuustherapie. Biochemische abnormaliteiten ten gevolge van ernstige systemische inflammatie en mogelijk orgaanfalen (bijvoorbeeld hypoproteïnemie, elektrolyten abnormaliteiten en hypoglycemie) kunnen optreden. Tekenen van shock dienen zeer goed in het oog worden gehouden. Adequate bestrijding van wondpijn is van belang om onder andere stress met als gevolg een verstoorde afweer en verstoorde wondgenezing te voorkomen. Ook verhoogt pijnbestrijding het vertrouwen tussen patiënt en behandelteam en het comfort van de patiënt (Csiszer et al., 2010).
16
V. CASE BESPREKING 1. SIGNALEMENT De patiënt in deze casus betreft de Duitse Herder Abby, een vrouwelijk intacte hond geboren op 24 mei 2012 met een gewicht van 10,2 kilogram.
2. ANAMNESE In eerste instantie werd Abby aangeboden bij de doorverwijzende dierenarts op 31 juli 2012 (leeftijd 9 weken) met een voorgeschiedenis van anorexie en lethargie gedurende 3 dagen. Op consultatie werd koorts opgemerkt, verder werden er geen abnormaliteiten gevonden op klinisch onderzoek. De hond kreeg een injectie meloxicam. De volgende dag was de toestand van Abby niet verbeterd, ze had nog steeds koorts en vertoonde nog steeds anorexie en de eigenaar merkte ook op dat ze mank liep op haar linker achterpoot. Op standaard radiografie werden geen afwijkingen gevonden. De dierenarts besloot te behandelen de behandeling met meloxicam verder te zetten en therapie met marbofloxacine en metoclopramide op te starten. De volgende dag werd Abby opnieuw aangeboden bij de dierenarts waarbij hij ondervond dat haar toestand erg was verslechterd. Op klinisch onderzoek had Abby hoge koorts en was ze erg lethargisch. Haar linker achterpoot was heel pijnlijk op palpatie. Abby is niet gevaccineerd en komt frequent in contact met andere volwassen honden. Daarnaast vermelde de eigenaar dat ze enkele dagen geleden op een warme dag in een vijver is gevallen. De dierenarts besloot op 2 augustus 2012 Abby door te verwijzen naar de spoeddienst van de Kliniek Kleine Huisdieren van Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke aangezien haar toestand op een korte periode drastisch is verslechterd, zonder enige verbetering werd waargenomen na verschillende pogingen tot behandelen.
3. KLINISCH ONDERZOEK Bij aanbod op de spoeddienst van de faculteit was de algemene indruk van Abby lethargisch. Lichamelijk onderzoek toonde een rectale temperatuur van 39,8° (normaal 38° tot 39°), hartfrequentie van 160 slagen per minuut (normaal 60 tot 120), dehydratatie en op palpatie werd een zwelling ter hoogte van haar linker femur opgemerkt (zie bijlage figuur 1).
4. PROBLEEMLIJST EN DIFFERENTIAALDIAGNOSEN PER PROBLEEM •
Progressief toenemende zwelling en pijn ter hoogte van de femur van de linker achterpoot
•
Koorts
•
Tachycardie
•
Dehydratatie
•
Partiële anorexie
•
Lethargie
17
4.1. Progressief toenemende zwelling en pijn ter hoogte van de femur •
•
Orthopedisch probleem o
Fractuur
o
Osteomyelitis (bacterieel)
o
Bottumor
Inflammatie van de weke delen (tendinitis, bursitis, myositis, fasciitis, steatitis) o
Infectieus (bacterieel)
o
Niet-infectieus Vreemd voorwerp of allergische reactie op een geïnjecteerde stof
• •
Neoplasie Abces Gelokaliseerde lymfadenopathie (popliteus lymfeknoop)
4.2. Koorts •
•
•
•
Infectieus/inflammatie o
Bacterieel
o
Rickettsiaal
o
Fungaal
o
Viraal
o
Protozoaal
Immuun-gemedieerd o
Vasculitis
o
Polyarthritis
o
Meningitis
o
Systemische lupus erythematosus
o
Immuun-gemedieerde hemolytische anemie
o
Steroid-responsieve koorts of neutropenie
Neoplastisch o
Lymfoma
o
Kwaardaardige histiocytose
o
Multiple myeloma
o
Acute leukemie
o
Histiocytosis
o
Necrotisch solide tumoren
Andere o
Metabole botafwijkingen
o
Medicatie (tetracycline, penicilline, sulfa)
o
Weefselnecrose
o
Hyperthyroïdie
o
Idiopathisch 18
4.3. Secundaire problemen 4.3.1. Tachycardie •
Hartproblemen
•
Elektrolytendisbalans
•
Angst/opwinding of inspanning
•
Pijn
•
Hyperthermie/koorts
•
Anemie
•
Hypoxie
•
Shock of hypotensie
•
Sepsis
•
Medicatie gerelateerd
•
Intoxicatie
4.3.2. Dehydratatie •
Metabole acidose/alkalose
•
Bijnierinsufficiëntie
•
Gastro-intestinale problemen
•
Brandwonden
•
Congenitale bijnierhypoplasie
•
Diabetes insipidus of ketoacidose
•
Anorexie
•
Elektrolytendisbalans
•
Hypoglycemie
•
Sepsis/shock
•
Oligurie
4.3.3. Partiële anorexie •
Inflammatie
•
Gastro-intestinale ziekten
•
Metabole ziekten
•
Centrale neurologische problemen
•
Paraneoplastisch
•
Anosmie
•
Psychologische problemen
19
4.3.4. Lethargie •
Bloedafwijkingen zoals anemie
•
Cardiovasculaire of pulmonaire ziekten
•
Chronische inflammatie of infectie
•
Medicatie gerelateerd
•
Elektrolytendisbalans
5. BESPREKING DIFFERENTIAALDIAGNOSEN 5.1. Progressief toenemende zwelling en pijn ter hoogte van de femur 5.1.1. Orthopedisch probleem Fracturen van de femur of tibia (en fibula) zijn mogelijke differentiaaldiagnosen van zowel zwelling en pijn ter hoogte van de femur. Distale femurfracturen komen dikwijls voor bij jonge honden. Klinisch wordt er hierbij vaak enkel een dikte ter hoogte van het kniegewricht vastgesteld zonder duidelijke instabiliteit, waardoor dergelijke fracturen gemist kunnen worden indien geen verder radiografisch onderzoek wordt uitgevoerd. Bij palpatie is er pijn en crepitatie voelbaar. Proximale tibiafracturen komen ook frequent voor bij jonge honden, maar ontstaan nagenoeg altijd na een trauma. Deze differentiaaldiagnosen kunnen niet direct uitgesloten worden, maar zijn minder waarschijnlijk omdat de er meestal sprake is van plots geen steunname ten gevolge van een trauma. Daarnaast kan een fractuur de koorts niet verklaren. Het distaal deel van de femur en het proximaal deel van de tibia zijn predilectieplaatsen voor bottumoren van het achterbeen. Bottumoren worden het meest gezien bij grote hondenrassen op een gemiddelde leeftijd van zeven jaar, maar ook jongere dieren vanaf ongeveer één jaar kunnen aangetast worden. Osteosarcoma, fibrosarcoma en chondrosarcoma zijn de meest voorkomende primaire bottumoren. Secundaire bottumoren (of metastasen) zijn zeldzaam en komen meer voor bij kleine hondenrassen. Een variabele graad van manken kan zich voordoen naargelang het stadium van het proces. Het manken kan traag evolueren, maar ook heel snel tot er geen steunname meer is. Bij palpatie is er spieratrofie, zwelling, pijn en soms voelt de streek warm aan. De symptomen komen vrij goed overeen met de symptomen bij Abby, maar gezien haar leeftijd komt deze differentiaaldiagnose zeer laag te staan in de lijst met differentiaaldiagnosen. Osteomyelitis is een zeer zeldzame, maar ernstige aandoening. Typische symptomen die zich voordoen zijn erg manken, erge pijnreactie en soms ook algemeen ziek zijn en koorts. Dikwijls ontstaat het manken vrij plots en is vaak vrij ernstig. Tijdens het orthopedisch onderzoek wordt vaak een zwelling van het bot opgemerkt en in een vroeg stadium kan er een grote hoeveelheid oedeem aanwezig zijn. Osteomyelitis mag, ondanks dat het een zeer zeldzame aandoening is, niet ontbreken in de lijst met differentiaaldiagnosen.
20
5.1.2. Inflammatie van de weke delen Naast orthopedische problemen is inflammatie door infectieuze of niet-infectieuze oorzaken een goede mogelijkheid. Het oedeem dat vaak aanwezig is bij een inflammatie kan de zwelling bij Abby verklaren. Hierbij moet gedacht worden aan gasgangreen veroorzaakt door een Clostridium spp., cellulitis, myositis, tendinitis, fasciitis, panniculitis en bursitis. Aangezien er geen sprake was van een penetrerend trauma worden deze differentiaal diagnosen minder waarschijnlijk, maar dit geeft geen uitsluiting want het trauma hoeft niet altijd duidelijk te zijn en een bacteriemie kan ook aan de basis liggen. Het is echter ook mogelijk dat inflammatie zich voordoet zonder de aanwezigheid van een infectieuze agentia door bijvoorbeeld immuun-gemedieerde aandoeningen, vreemd voorwerp, geïnjecteerde stof of neoplasie. NF veroorzaakt door S. canis of een andere bacterie zoals E. coli, Staphylococcus intermedius of Clostridium spp. is een mogelijke differentiaaldiagnose die koorts en de erge pijn ter hoogte van het ledemaat kan verklaren (Buriko et al., 2008). 5.1.3. Abces Abces in de weke delen kan voorkomen en ontstaat meestal na een bijtwonde of andere penetrerende wonde, maar bacteriën kunnen eventueel hematogeen verspreiden en abcessen veroorzaken op verschillende plaatsen. Abcessen worden meestal veroorzaakt door bacteriën, maar kan ook het gevolg zijn van parasieten of een vreemd voorwerp. Op palpatie is vaak een pijnlijke gelokaliseerde zwelling voelbaar, waarop dikwijls wondjes zichtbaar zijn. Deze differentiaaldiagnose is minder waarschijnlijk, omdat de zwelling niet zo goed is afgelijnd of gelokaliseerd als men zou verwachten bij een abces. De combinatie van een abces en weke delen zwelling door oedeem is nog een mogelijkheid. 5.1.4. Gelokaliseerde lymfadenopathie Oorzaken van een gelokaliseerde vergrote lymfeknoop dienen gezocht te worden in het gebied dat de lymfeknoop draineert. Een lymfeknoop zal reageren op het moment dat lymfe stoffen of cellen bevat die het immuunsysteem prikkelen. Het kan gaan om een reactieve lymfeknoop (proliferatie van ontstekingscellen), lymfadenitis of infiltratieve lymfadenitis (meestal neoplastische cellen). De lymfeknoop kan dan variëren in grootte, vorm, consistentie en pijnlijkheid. Op palpatie is een bewegelijke structuur voelbaar. Aangezien dit bij Abby niet het geval was kunnen we deze differentiaaldiagnose vrijwel zeker uitsluiten. 5.2. Koorts Koorts is een beschermende fysiologische respons op zowel infectieuze als niet-infectieuze agentia. De oorzaken van koorts kunnen in drie grote groepen worden onderverdeeld: infectieus/inflammatie, immuun-gemedieerd en neoplasie. Aangezien de kans groot is er een verband is tussen het lokale proces ter hoogte van de linker achterpoot en de koorts zijn een aantal differentiaaldiagnosen meer waarschijnlijk dan andere. Infecties veroorzaakt door bacteriën zijn bijvoorbeeld het meest waarschijnlijk voor wat betreft het veroorzaken van een lokale infectie. In dit geval zijn immuungemedieërde aandoeningen minder waarschijnlijk omdat deze vaak op meerdere plaatsen van het lichaam tot uiting komen. Neoplasie is een mogelijkheid, maar omwille van haar jonge leeftijd zeer 21
onwaarschijnlijk. Desalniettemin kan neoplasie niet worden uitgesloten omdat bepaalde typen van tumoren werden beschreven bij zeer jonge honden. Weefselschade kan ook aanleiding geven tot koorts, maar hierbij gaat het vaak om een zeer uitgebreide weefselschade. Abby heeft gedurende de dagen voor aanvang van de symptomen geen medicatie met pyretische eigenschappen toegediend gekregen, dus deze differentiaaldiagnose valt ook af. 5.3. Secundaire problemen De volgende symptomen zijn hoogstwaarschijnlijk problemen die secundair zijn aan de oorzaak van de koorts en progressief toenemende zwelling en pijn ter hoogte van de femur van de linker achterpoot: tachycardie, dehydratatie, partiële anorexie en lethargie. In dit geval kan de tachycardie verklaard worden door één van de volgende of een combinatie van de volgende syndromen: anemie, pijn en/of koorts. De hoofdoorzaak is in dit geval waarschijnlijk pijn, aangezien deze zeer sterk uitgesproken is bij NF. Dehydratatie is bij Abby waarschijnlijk ten gevolge van anorexie. Inflammatie of psychologische problemen (zoals ten gevolge van pijn) zijn de meest waarschijnlijke differentiaal diagnosen voor partiële anorexie. Ten laatste zijn anemie, chronische inflammatie of infectie en een elektrolytendisbalans de meest waarschijnlijke oorzaken van lethargie.
6. PLAN 6.1. Diagnostisch plan Aangezien er op basis van anamnese en klinisch onderzoek alleen geen diagnose gesteld kon worden is bijkomend onderzoek noodzakelijk. 1) Orthopedisch onderzoek 2) Radiografisch onderzoek 3) Echografisch onderzoek 4) Bloedonderzoek 5) Intensieve opvolging door middel van onder andere bloeddrukmetingen en glucose-oorprik Ten eerste is een orthopedisch onderzoek aangewezen om duidelijke orthopedische problemen zoals een fractuur of bottumor te kunnen aantonen of uitsluiten en eventueel om het probleem beter te lokaliseren. Radiografisch onderzoek van de linker achterpoot is de volgende stap. Een radiografie kan afwijkingen ter hoogte van de beenderen en/of ter hoogte van de weke delen visualiseren. Afhankelijk van de bevindingen tijden orthopedisch en radiografisch onderzoek kan echografisch onderzoek worden uitgevoerd. Echografie is een zeer nuttige methode om de weke delen ter hoogte van de femur grondig te onderzoeken. Het is een prima diagnostisch middel voor onder andere gasgangreen, cellulitis, myositis, tendinitis, fasciitis, panniculitis, bursitis, hematoom of abces. Onder echografisch begeleiding kan bijvoorbeeld ook een fijne naald aspiratie gemaakt worden van afwijkend weefsel en eventueel een aspiratie van vocht indien dit aanwezig zou zijn voor cytologisch of bacteriologisch onderzoek. Bloedonderzoek is noodzakelijk om de algemene toestand van het dier te evalueren aan de hand van onder andere het rode- en witte bloedcellen, glucosegehalte, 22
elektrolyten, albumine en lever- en nierwaarden. In afwachting van de resultaten van het bloedonderzoek is het bij puppies met anorexie en lethargie zeer belangrijk om het bloedglucose gehalte op te volgen, omdat ze gevoeliger zijn voor hypoglycemie. Daarnaast is de bloeddruk om een goed en snel beeld te krijgen over de toestand van de circulatie van groot belang. Andere tekenen van shock of verslechtering van de toestand van Abby dienen goed worden opgevolgd zoals de hartfrequentie, ademhalingsfrequentie en temperatuur. 6.2. Therapeutisch plan Abby was in een zodanig slechte toestand dat direct werd besloten om haar te hospitaliseren. Ze werd aan een infuus met Hartmann Braun ® (anderhalf keer onderhoud) en een met HAES-STERIL 6% (7mL per uur) gelegd als ondersteunende therapie. Zolang er nog geen definitieve diagnose is gesteld kunnen we nog geen gerichte behandelingsprocedure opstarten, maar aangezien koorts aanwezig is en een bacteriële oorzaak in de lijst met differentiaaldiagnosen staat is het aangewezen om de behandeling met een breedspectrum antibioticum op te starten. Behandelingen met amoxicilline en clavulaanzuur (Augmentin ® IV 20mg/kg/dag) en clindamycine (Antirobe ® 25mg tabletten 125mg/kg/dag) werden opgestart. Daarnaast werd een pijnstiller om de drie uur, Methadon (Comfortan ® 10mg/ml IV 1mg/kg) en een anti-emeticum één keer per dag, maropitant (Cerenia ® 10mg/ml 1mg/kg/dag) gegeven. Als laatste werd Omeprazole (Losec ®) over één uur toegediend om de maagwand te beschermen.
7. RESULTATEN DEEL I 7.1. Bloedonderzoek Op het bloedonderzoek (zie bijlage) werd een milde niet-regeneratieve microcytaire anemie vastgesteld evenals een milde neutrofilie, monofilie, eosinopenie, thrombocytopenie en hyponatriëmie. 12
Milde dalingen van rode bloedcellen 5.09 x10 /liter (ref. 5.65 - 8.87), hematocriet 29.2% (ref. 37.3 61.7) , hemoglobine 10.7 g/dl (ref. 13.1 - 20.5), ‘mean corpuscular volume’ 57.4 fL (61.6 - 73.5) en ‘mean corpuscular hemoglobin’ 21.0 pg (ref. 21.2 - 25.9) samen met een laag reticulocyten percentage wijzen op een milde niet-regeneratieve anemie. De oorzaken van niet-regeneratieve anemie zijn chronische ziekte (verhoogd gebruik), aandoeningen van het beenmerg (verminderde aanmaak) of ineffectieve erythropoiese. De referentiewaarden voor het hematocriet zijn lager gelegen voor puppies van een leeftijd van 4, 5 of 6 weken, echter bij een leeftijd van 9 weken zijn alle hematologie parameters gelijkaardig aan deze gezien bij volwassen honden. Aangezien Abby al 9 weken oud was op het moment van het bloedonderzoek werden de normale referentiewaarden aangewend. 9
Neutrofilie 12.05 x 10 /L (2.95 - 11.64) kan wijzen op een infectie (bacterieel, systemische mycose of protozoaal), inflammatie (immuun-gemedieerde ziekten, neoplasie, weefselschade of -necrose),
23
demarginatie (stress, hyperadrenocorticisme, glucocorticoïden) of een metabole ziekte (uremie, diabetes ketoacidose). 9
Monocytose 2.31 x 10 /L (0.16 - 1.12) kan wijzen op een infectie, stress of corticosteroïd geïnduceerd, immuun-gemedieerde ziekten, trauma met ernstige beschadiging van weefsels, bloeding in weefsels of in een lichaamsholte of neoplasie. 9
Eosinopenie 0.01 x 10 /L (0.06 - 1.23) kan wijzen op stress, hyperadrenocorticisme of glucocorticoïden toediening. Milde hyponatriëmie 139 mmol/L (145-157) is een waarde die moeilijk is te interpreteren, omdat het vaak afhankelijk is van de waterbalans. Het is belangrijk om te weten of het acuut is ontstaan of chronisch is. Hyponatriëmie kan zich bijvoorbeeld voordoen bij gastro-intestinale verliezen (braken, diarree), dieet arm aan natrium of nierfalen. Het aantal thrombocyten 128 K/µL (ref. 148 - 484) is mild verlaagd wat wijst op een milde trombocytopenie. Oorzaken van trombocytopenie kunnen onderverdeeld worden in de volgende vier grote groepen: toegenomen destructie, verminderde productie in het beenmerg, verhoogde consumptie en sekwestratie van bloedplaatjes. Trombocytopenie dient in combinatie bekeken te worden met de resultaten van de stollingstesten. Stollingstesten werden uitgevoerd. Hierbij bleek dat de cit-aPTT 141 (72-102) verlengd was. Dit kan wijzen op een probleem in de intrinsieke stollingsweg (tekorten in stollingsfactoren VIII, IX, XI en/of XII). Samen met de trombocytopenie kan gedacht worden aan diffuse intravasculaire stolling (DIC) door een verhoogde verbruik van stollingsfactoren, maar hierbij verwachten we meestal ook een verlengde PT. Honden met NF hebben een hoger risico op DIC. Door activatie van de stollingsfactoren treden bloedingen en coagulatie op waardoor de stollingsfactoren snel worden opgebruikt. 7.2. Orthopedisch onderzoek Orthopedisch onderzoek wees uit dat oedeem overvloedig aanwezig was ter hoogte van de femur, tibia/fibula en de tarsus. De linker knie vertoonde opzetting en de linker achterpoot was pijnlijk bij manipulatie. Er was geen instabiliteit te voelen tijdens orthopedisch onderzoek. 7.3. Radiografisch onderzoek Op de standaard radiografie van de linker achterpoot (zie bijlage figuur 3) werd een grote, heterogene weke delen zwelling waargenomen ter hoogte van het caudale aspect van de femur (rode ster). Het infrapatellaire vetkussen is mild naar craniaal verplaatst door een weke delen opaciteit, dit duidt op milde gewrichtseffusie. De popliteus lymfeknoop is meer afgerond in vergelijking met de contralaterale lymfeknoop (zie bijlage figuur 3) wat wijst op lymfadenopathie (witte pijl). Er werden geen afwijkingen in de botten opgemerkt. 24
7.4. Echografisch onderzoek Echografisch onderzoek toonde een met vochtgevulde holte aan craniolateraal van de femur. Het vocht is anechogeen en celrijk (zie bijlage figuur 4). Dit komt overeen met een abces of minder waarschijnlijk een hematoom. De holte is niet verbonden met het heupgewricht (die gevuld is met een matige hoeveelheid anechogeen vocht), maar bereikt de groeiplaat van de femur net ventraal van de trochanter major. De betrokkenheid van de groeiplaat kan hier niet uitgesloten worden. De popliteus lymfeknoop is vergroot, afgerond en hypoechogeen (zie bijlage figuur 4). Dit wijst op lymfadenopathie. Een matige hoeveelheid oedeem en inflammatie is aanwezig in perimusculaire weefsels op het niveau van de femur, caudaal het meest uitgesproken. Er werd een aspiratiebiopt genomen van het vocht (bruin vocht) en een fijne naald aspiratie van het geïnflammeerde weefsel. 7.5. Cytologie Op rechtstreeks microscopisch onderzoek van het gewrichtsvocht (geaspireerd na vermoeden van gewrichtseffusie op radiografisch onderzoek) werden geen bijzonderheden opgemerkt. Tijdens echografisch onderzoek werd een fijne naald aspiratie (FNA) gedaan van het geïnflammeerde weefsel en een aspiratie van vocht uit de met vochtgevulde holte. In het geaspireerde vocht werden veel voornamelijk gedegenereerde neutrofielen, enkele macrofagen en voornamelijk extracellulair gelegen bacteriën, maar op sommige plaatsen ook intracellulair. De meeste bacteriën waren kokken. Deze resultaten wijzen op een bacteriële purulent inflammatie.
8. VERMOEDELIJKE DIAGNOSE Het is op dit moment nog niet mogelijk om een definitieve diagnose te stellen. Echter wijzen de resultaten van cytologisch onderzoek van het geaspireerde vocht, zwelling en erge pijn ter hoogte van het ledemaat, het ontstekingsbeeld op het bloedonderzoek, weke delen zwelling en gelokaliseerde lymfadenopathie aangetoond op radiografisch onderzoek en met vochtgevulde ruimte tussen de laterale femorale spieren allemaal op een gelokaliseerd ontstekingsproces ten gevolge van streptokokken. De andere mogelijke differentiaaldiagnosen werden uitgesloten door de verschillende onderzoeken. Het progressieve verloop en erge pijn die buiten proportie lijkt kunnen mogelijk wijzen op een specifieke inflammatie van de weke delen, namelijk NF. Aangezien snel ingrijpen van vitaal belang is bij deze aandoening werd besloten om direct over te gaan op chirurgische exploratie en debridatie. De definitieve diagnose kan later aan de hand van cultuur en histopathologisch onderzoek achterhaald worden.
9. BEHANDELING DEEL I: CHIRURGISCHE DEBRIDATIE Met de vermoedelijke diagnose van NF werd besloten om over te gaan tot chirurgische exploratie en debridatie. Craniolateraal van de tuber coxae tot net proximaal van het kniegewricht werd een incisie gemaakt. De subcutis werd ondermijnd tot een overzicht van de spieren zichtbaar was. Bij initiële inspectie was er geen necrotisch weefsel zichtbaar. De subcutis en het laterale oppervlakte van de oppervlakkige laag van de fascia lata vertoonden een normaal uitzicht. Er was een holte aanwezig 25
tussen de oppervlakkige laag van de fascia lata en het laterale oppervlakte van de musculus vastus lateralis, musculus adductor longus en het laterale oppervlakte van de femur (zie bijlage figuur 5). De holte strekte zich uit vanaf het distale vierde tot het proximale vierde van de femur. Ongeveer 20 tot 40 milliliter bruinrode vloeistof was aanwezig met een minimale hoeveelheid necrotisch weefsel. De musculus vastus lateralis vertoonde een zwelling met fluctuerend centrum. Er werd een incisie van ongeveer drie centimeter gemaakt in het centrum van de spier. Er was een minimale hoeveelheid necrotisch weefsel aanwezig en er werd geen vloeistof opgemerkt. De holte werd gespoeld met een natriumchloride oplossing. De wonde werd op dit moment niet gesloten, omdat NPWT werd opgestart.
10. RESULTATEN DEEL II 10.1. Cultuur Er werden standaard en anaerobe culturen aangelegd van het gewrichtsvocht, FNA van het geïnflammeerde weefsel en van het geaspireerde vocht. Het gewrichtsvocht vertoonde geen groei op standaard cultuur na 48 uur incubatie. Enkele kolonies werden waargenomen op het standaard cultuur van de FNA. Zeer talrijke kolonies werden waargenomen op standaard cultuur van het geaspireerde vocht. Geen enkel staal vertoonde groei op de anaerobe cultuur na 48 uur incubatie. Antibiogrammen van beide culturen waarop kolonies waren gevormd wees uit dat de Streptococcus spp. gevoelig zijn voor Penicillines, Macroliden-Lincomycines (erythromycine en telithromycine), tetracyclines en (fluoro-)quinolones (moxifloxacine). 10.2. Histopathologie Ter volledigheid wordt een spierweefselbiopt (1.7x0.4x0.2cm) opgestuurd naar AML voor histopathologisch
onderzoek.
Het
onderzoek
wees
op
een
multifocale
myositis
met
neutrofieleninfiltratie en was nog een extra bevestiging van NM. Microscopisch onderzoek toonde een milde multifocale inflammatoir proces. Het infiltraat bestond uit niet-gedegenereerde en een klein aantal gedegenereerde neutrofielen. De inflammatie is gelokaliseerd tussen de myofibrillen en is soms geassocieerd met verstoring van de myofibrillen. In de aangrenzende delen is oedeem van het perimysium zichtbaar. PAS kleuring met of zonder diastase toonden geen bijkomende bevindingen.
11. DEFINITIEVE DIAGNOSE Een cultuur van het aspiratiebiopt en het FNA van het geïnflammeerde weefsel, die werden genomen tijdens echografisch onderzoek, toonden talrijke kolonies van streptokokken van groep G. Samen met de bevindingen tijdens chirurgie, cytologisch onderzoek van het exsudaat en histopathologisch onderzoek werd de vermoedelijke diagnose van NF en NM door S. canis bevestigd.
26
12. BEHANDELING DEEL II 12.1. Negatieve druk wondtherapie Twee cycli van negatieve druk therapie worden toegepast over een periode van 4 dagen, een cyclus met -75mmHg en een cyclus met -125mmHg. Bij het openen van de oppervlakkige laag van de fascia lata en caudolaterale retractie van de musculus biceps femoris kwam de nervus ischiadicus bloot te liggen. Een contra-indicatie van NPWT is de applicatie op blootliggende bloedvaten en zenuwen (Bollero et al., 2005). Negatieve druk kan namelijk resulteren in beschadiging of irritatie van de zenuw wat kan leiden tot ernstige postoperatieve pijn of neuropraxie. Om dit te voorkomen werd de blootliggende nervus ischiadicus beschermd met een laagje Acticoat®. Dit is een antimicrobiële kompres van nanokristallijn zilver. Bijkomend werd besloten om bij de eerste cyclus een lagere continue negatieve druk van -75 mmHg toe te passen. Granufoamsilver schuim werd in dit geval gebruikt, omdat het de noodzaak voor bijkomende antimicrobiële kompressen elimineert. De continue aflevering van zilver in het wondbed wat resulteert in een reductie van aerobische, gramnegatieve en grampositieve bacteriën, gisten en schimmels en kunnen de kans op wondinfectie reduceren (Kinetic Concepts Inc., 2012). Er is een algemene consensus dat indien bacteriële contaminatie of infectie aanwezig is het verband minimaal elke 48 uur verwisseld moeten worden. Aangezien een infectie aanwezig is en het risico bestaat dat indien de schuim te lang ter plaatste blijft dat bacteriële groei wordt geactiveerd, werd besloten om na 48 uur het verband te wisselen. Hierbij wordt enkel het folie verwijderd dat direct bevestigd zit op het schuim om dermatitis van de omgevende huid te voorkomen. De regio waar de holte zich bevond was nu opgevuld met granulatieweefsel en de nervus ischiadicus was niet meer zichtbaar. Een grote dode ruimte was aanwezig en er werd besloten op deze plaats geen schuim te plaatsen, enkel oppervlakkig in de wonde, om er zo voor te zorgen dat de spieren door de negatieve druk dichter bij elkaar werden getrokken. Het wondbed werd gespoeld met een steriele vloeistof. Na het aanbrengen van nieuw steriel granufoamsilver in de wonde en folie werd de tweede cyclus opgestart met een hogere negatieve druk van -125 mmHg. Na de tweede cyclus was de dode ruimte sterk gekrompen tot ongeveer één bij drie centimeter. De oppervlakkige laag kon nu worden gesloten over het granulatieweefsel. Op dit moment was er genoeg granulatieweefsel aanwezig en de dode ruimte was sterk genoeg gekrompen om sluiting toe te laten. De subcutis werd doorlopend, appositioneel gesloten en de huid intradermaal met monocryl 3/0. 12.2. Antibiotica, pijnmedicatie en infuusbehandeling Behandeling met een combinatie van amoxicilline-clavulaanzuur en clindamycine worden voortgezet. Pijnmedicatie met methadon om Abby zo comfortabel mogelijk te houden en infuustherapie met Hartmann (Braun®) ter ondersteuning worden ook voortgezet.
27
13. HOSPITALISATIE EN OPVOLGING Na diagnose van NF en NM ten gevolge van een Streptococcus spp. van Groep G (hoogstwaarschijnlijk S. canis) werd een infectieus protocol gestart om verspreiding van deze invasieve zoönotische pathogeen te voorkomen. Na resultaten van het eerste bloedonderzoek dienen de gevonden afwijkingen zoals milde nietregeneratieve anemie, thrombocytopenie, neutrofilie, monocytose, eosinopenie, hyponatriëmie en de verlengde stollingstijden dagelijks te worden opgevolgd zodat snel kan worden ingegrepen indien de waarden verergeren of geen verbetering vertonen tijdens de behandelingen. Na chirurgie (dag 2) waren de rode bloedcellen, hematocriet en hemoglobine verder gedaald. Een lichte daling valt te verwachten na chirurgie door anesthesie, bloedverlies en ten gevolge van de chronische infectie. De volgende dag (dag 3) werd een verdere lichte daling van deze bloedparameters waargenomen. Hematocriet werd verder opgevolgd en twee dagen na chirurgie werd een lichte stijging opgemerkt. De stijging van het % reticulocyten is een goed teken en kan wijzen op regeneratie van rode bloedcellen. De neutrofilie, monocytose en eosinopenie zijn hoogstwaarschijnlijk het gevolg van chronische inflammatie en stress. Deze waarden dienen opgevolgd te worden om de evolutie van de ziekte te evalueren. Bij het tweede en derde bloedonderzoek (dag 2 en 3) blijkt dat het aantal neutrofielen en het aantal eosinofielen zijn genormaliseerd. De monocytose is nog aanwezig en zelfs verergert. Dit valt te verklaren door de beschadiging van weefsel bij chirurgie in combinatie met de nog aanwezige infectie en stress die gepaard gaan met hospitalisatie en pijn. Het eerste bloedonderzoek (dag 1) toonde een milde hyponatriëmie waarschijnlijk ontstaan ten gevolge van anorexie en chronische infectie. Deze werd de volgende twee dagen opgevolgd en bleek genormaliseerd na behandeling met infuustherapie en toediening van sondvoeding. De trombocytopenie die al aanwezig was op dag 1 was op dag 2 nog verder gedaald. Het risico op trombocytopenie ten gevolge van DIC is bestaande bij NF, daarom dient deze parameter zeer goed te worden opgevolgd. Het bloedonderzoek op dag 3 toont een sterke verbetering van het aantal trombocyten. Cit-aPTT was verlengd bij het eerste bloedonderzoek (dag 1). Omdat er een risico bestaat op DIC dient
deze
parameter
goed
opgevolgd
te
worden
samen
met
klinische
tekenen
van
bloedingsneigingen. Bij het tweede bloedonderzoek (dag 2) was de aPTT nog steeds verlengd, maar al een stuk verbeterd. Samen genomen met de verhoging van het aantal trombocyten is het gevaar voor DIC geweken. Aangezien Abby zelf onvoldoende voedsel opnam werd besloten om een nasofaryngeale sonde te plaatsen om haar te kunnen voorzien van alle voedingsstoffen. Een specifiek voedingsadvies met 28
Royal Canin Convalescence Support werd opgesteld door de dienst voeding rekeninghoudend met haar jonge leeftijd, chronische infectie, sterk exsudatieve wonde en negatieve druk therapie. Tijdens de negatieve druk therapie is Abby in staat haar poot te gebruiken tijdens een wandeling, maar in mindere mate. Bijkomend door aantasting van haar spieren door infectie en de uitgebreide chirurgische debridatie is fysiotherapie aangewezen om blijvende ernstige bewegingsproblemen van haar knie te voorkomen. Vier tot zes keer per dag 30 keer de knie in extensie en flexie brengen werd geadviseerd. Aangezien de toestand van Abby merkbaar verbeterde en de exsudaatvorming aanmerkelijk was vermindert werd de behandeling met negatieve druk na vier dagen stopgezet en werd de wonde operatief gesloten. Enkele dagen na de sluiting van de wonde werd ze naar huis ontslagen met een voorschrift voor clindamycine (Antirobe ® 100mg 1,25 tabletten bid) gedurende 14 dagen, amoxicilline-clavulaanzuur (clavubactin® 100 mg 1,25 tablet bid) gedurende 14 dagen, tramadol EG (50mg ½ tablet 2-3 keer per dag) gedurende vijf tot zeven dagen afhankelijk van pijnlijkheid en Zantac siroop (1,24ml 2-3 keer per dag) gedurende 14 dagen.
VI. DISCUSSIE NF is een levensbedreigende vleesetende bacteriële infectie die in de meeste veterinaire gevallen wordt veroorzaakt door de β-hemolytische Streptococcus canis (Naidoo et al., 2005). Omvangrijke necrose wordt veroorzaakt door bacteriële exotoxines en proteïnasen die de fascia en subcutane weefsels aantasten (Childers et al., 2002). De necrose breidt zich bijzonder snel en agressief uit in de omgevende weefsels zodat deze dikwijls moeilijk te stoppen is (Wilson et al., 1966). Bijkomend kan NF leiden tot ernstige systemische symptomen van shock (Csiszer et al., 2010). Snelle diagnose en directe chirurgische interventie heeft er bij de beschreven patiënt voor gezorgd dat NF tot een succesvol einde kon worden gebracht. De progressiviteit van de ziekte was zeer duidelijk. Haar toestand verslechterde drastisch over een zeer korte periode van drie dagen, wat overeenkomt met het agressieve verloop van de ziekte. S. canis komen bij de meerderheid van de honden commensaal voor in de ademhalingsmucosa, de tonsillen, op de huid en genitaliën van honden (Wilson G.S. et al., 1966). Hoe en waarom NF precies ontstaat bij honden is nog onduidelijk, maar in de meeste gevallen wordt een ledemaat aangetast (Childers et al., 2002). In het geval van de beschreven patiënt was NF ook gelokaliseerd ter hoogte van een ledemaat. Enkele dagen voor het optreden van NF liep de patiënt een stomp trauma op wat mogelijk een verband heeft met de ontwikkeling van NF. Bij NF kan er sprake zijn van milde huidbeschadiging, maar stomp trauma verhoogd ook het risico op NF. Er was bij sommige gevallen echter helemaal geen sprake van trauma (Naido et al., 2005). Er zijn speculaties dat er een verband bestaat tussen het doorkomen van de melktanden en het ontwikkelen van NF (Kulendra en Corr, 2008). Dit kan wijzen op hematogene verspreiding van de bacterie, die een voorkeur lijkt te hebben 29
voor gekneusd weefsel, aangezien stomp trauma wordt geassocieerd met de aandoening. Bij de beschreven patiënt werd niet gecontroleerd of er op het moment van consultatie sprake was van tandwisselingen. Sommige rassen lijken gevoeliger dan andere. Zo is de Deense Dog het meest beschreven aangetaste ras (3/13), andere aangetaste rassen zijn de Ierse wolfshond, Border collie, Doberman pincher, cocker spaniel en de Duitse korthaar pointer (Csiszer et al., 2010). De leeftijd zou ook een rol kunnen spelen, aangezien vaak zeer jonge of juist oudere honden worden aangetast. Het signalement van de patiënt komt hierin overeen met deze beschreven in de literatuur, ze is namelijk een zeer jonge hond van 2,5 maanden. Intensief contact met andere honden is mogelijk ook een predisponerende factor bij honden (Sharma et al., 2012). Het feit dat de patiënt contact heeft met andere honden heeft kan dus mogelijk ook een rol hebben gespeeld bij het ontstaan van NF. NF wordt nog veelvuldig gemist als diagnose in de humane geneeskunde. Bij initiële presentatie kregen 85% van de humane patiënten een onjuiste diagnose van cellulitis of subcutane abcessen (Wong et al., 2003). De diagnostiek van NF wordt sterk bemoeilijkt doordat de symptomen en bevindingen op het klinisch onderzoek bij honden niet specifiek zijn voor de aandoening en het uitwendig uitzicht is ook nooit pathognomonisch voor NF (Jenkins et al., 2001). De symptomen kennen een progressief verloop en zijn vaak typisch voor een lokale bacteriële infectie, maar differentiatie tussen NF en andere weke delen infecties is bij initiële presentatie van de patiënt onmogelijk (Naidoo et al., 2005). Frequent voorkomende symptomen zijn onder andere gelokaliseerd erytheem, warmte, oedeem en pijn rond de aangetaste weefsels in combinatie met systemische tekenen zoals koorts en tachycardie (Sharma et al., 2012). Intense pijn die niet in verhouding lijkt te zijn met de bevindingen op klinisch onderzoek is iets wat zeer typisch voorkomt bij patiënten met NF (Kulendra en Corr, 2008). Resultaten van hematologie en biochemie zijn ook niet specifiek en reflecteren doorgaans ernstige systemische inflammatie, vasculitis, sepsis en eventueel orgaandysfunctie (Naidoo et al., 2005). De voornaamste symptomen van de patiënt waren koorts en zwelling van haar linker poot bij initiële presentatie. Lichamelijk onderzoek toonde koorts, lethargie, dehydratatie en zwelling van haar linker femur. Bloedonderzoek toonde een neutrofilie en milde niet-regeneratieve anemie aan. Deze symptomen zijn zeer gelijkaardig aan deze beschreven in de literatuur. De waarschijnlijkheidsdiagnose van NF kan gebaseerd worden op een voorgeschiedenis van trauma, min of meer typische klinische symptomen, bacteriële cytologie en de aanwezigheid van exsudaat (Csiszer et al., 2010). De aanwezigheid van exsudaat is sterk suggestief voor NF en kan door middel van medische beeldvormingstechnieken worden aangetoond (Naidoo et al., 2005). Cytologisch onderzoek van het exsudaat onthuld voornamelijk neutrofielen en eventueel kunnen bacteriële kokken gelegen in rijtjes of ketens zichtbaar zijn. De neutrofielen hebben vaak een degeneratief uitzicht wat wijst op een bacteriële etiologie (Csiszer et al., 2010). Alle voorgaande bevindingen zijn echter enkel suggestief voor NF, de definitieve diagnose wordt pas bevestigd door middel van cultuur van het exsudaat en histopathologisch onderzoek (Csiszer et al., 2010).
30
Bevindingen die onthuld worden met behulp van medische beeldvormingstechnieken kunnen de diagnose van NF ondersteunen, maar de afwezigheid van dergelijke bevindingen kan NF echter niet uitsluiten (Meltzer, 1997). Bij humane patiënten die verdacht worden van NF worden CT en MRI het meest frequent toegepast. MRI heeft in vergelijking met CT een hogere sensitiviteit, maar een lagere specificiteit voor de diagnose van NF bij mensen (Zacharias et al., 2010). Asymmetrische verdikkingen van de fascia, vochtophopingen gelegen rond de diepe fascia en gas in de weke delen zijn de voornaamste tekenen die worden waargenomen op CT en MRI beelden. Bijkomend kunnen met MRI zones met hoger contrast zichtbaar worden gemaakt die suggestief zijn voor NF bij humane patiënten (Wronski et al., 2010). Radiografie is een weinig gevoelige methode voor de diagnose van NF, maar wordt bij veterinaire gevallen dikwijls toegepast als initiële screening (Wronski et al., 2010). Weke delen zwelling is vaak uitgesproken bij NF en op radiografie duidelijk zichtbaar bij honden (Jenkins et al., 2001). Eventueel kan een fistulogram gebruikt worden om de uitgebreidheid van de infectie aan te tonen (Jenkins et al., 2001). Met echografie kan de aanwezigheid van exsudaat in de subcutane ruimten van de aangetaste gebieden eenvoudig worden aangetoond (Csiszer et al., 2010). Bijkomend kunnen onder echografische begeleiding vlot FNA genomen worden van het aangetaste weefsel en kan vocht worden geaspireerd. Radiografie van de linker femur van Abby toonde geen afwijkingen in het skelet, maar uitgebreide weke delen zwelling werd wel opgemerkt ter hoogte van de femur, knie en tarsus. Tijdens echografisch onderzoek van de poot werden typische vochtophopingen opgemerkt tussen de femorale spieren. Bevindingen op rechtstreeks microscopisch onderzoek van het aspiraat waren complementair met een bacteriële purulente inflammatie. De aanwezigheid van gedegenereerde neutrofielen en kokken
was
samen met
de
andere
bevindingen
op
klinische
onderzoek
en
medische
beeldvormingstechnieken sterk suggestief voor NF veroorzaakt door een nog onbekende Streptococcen spp.. Een cultuur werd aangelegd, maar resultaten werden niet afgewacht en Abby werd zo snel mogelijk naar de operatiekamer vervoerd. De resultaten van de cultuur bevestigden de diagnose van NF. Cultuur en histopathologisch onderzoek zijn noodzakelijk om de definitieve diagnose van NF te stellen. Weefselstalen voor cultuur dienen aan de randen van het aangetaste weefsel te worden genomen (Cunningham et al., 2001). Streptokokken worden geïdentificeerd aan de hand van hun hemolytisch patroon op een bloedagar, koloniemorfologie, biochemische reacties en serologie (Sharma et al, 2012). Histopathologie van weefselbiopsies tonen coagulatienecrose van de fascia en subcutaan vet aan, infiltratie van neutrofielen in de dermis en fascia en trombose van de bloedvaten. Trombose van de aangrenzende bloedvaten is het resultaat van invasie ten gevolge van ongecontroleerde bacteriële proliferatie (Wong en Wang, 2005). De definitieve diagnose werd bij de patiënt gesteld door middel van cultuur van het aspiratiebiopt en het FNA die werden genomen tijdens echografisch onderzoek. Op standaard cultuur van het aspiratiebiopt werden talrijke kolonies van streptokokken van groep G waargenomen. Een antibiogram werd aangelegd. Deze wees uit dat de bacteriespecies gevoelig zijn voor Penicillines, Macroliden31
Lincomycines (erythromycine en telithromycine), Tetracyclines en (Fluoro-)quinolones (moxifloxacine). Een spierweefselbiopt werd opgestuurd voor histopathologisch onderzoek. Multifocale myositis met neutrofieleninfiltratie werd aangetoond en was nog een extra bevestiging van NM veroorzaakt door S. canis. Bij patiënten waarbij de klinische bevindingen sterk suggestief zijn voor NF, moet een substantiële vertraging tot chirurgische interventie (door te wachten op de resultaten van cultuur en histopathologie) worden vermeden aangezien dit kan bijdragen tot hogere mortaliteit (Naidoo et al., 2005). Onmiddellijke en complete chirurgische debridatie met uitgebreid spoelen met NaCl 90% is aangewezen om de progressie van de ziekte te stoppen en om STSS te voorkomen (Csiszer et al., 2010). Zoals al eerder vermeld is een “positieve vingertest” sterk indicatief voor NF bij mensen (Cunningham et al., 2001). De aanwezigheid van overvloedig exsudaat in de subcutane ruimten is ook typisch voor NF bij honden. Bij mensen heeft dit exsudaat vaak een slechte geur en lijkt op “troebel afwaswater” (Childers et al., 2002). Tijdens chirurgie werd bij de patiënt een fasciotomie uitgevoerd om het necrotisch weefsel zorgvuldig te kunnen verwijderen. Necrotisch weefsel was echter maar in minimale hoeveelheid aanwezig bij deze patiënt. De musculus vastus lateralis vertoonde tekenen van irritatie en ontsteking. Een holte was aanwezig gevuld met roodbruine vloeistof. De holte werd grondig gespoeld met NaCl 90% oplossing. Biopsie voor histopathologisch onderzoek werd uitgevoerd. Correct antibioticumtherapie tijdens de vroege fase van de ziekte verhogen de kans op herstel bij gevallen van NF. Aanvankelijk breedspectrum antibiotiumtherapie wordt aanbevolen terwijl de resultaten van bacteriële cultuur en antibiogram worden afgewacht (Sharma et al., 2005). De drievoudige combinatie van een aminoglycoside, penicilline en metronidazole of clindamycine is de meest frequent toegepaste combinatietherapie bij humane NF patiënten en deze combinatie wordt ook in bij honden aanbevolen (Naidoo et al., 2005). Het gebruik van enrofloxacine wordt afgeraden, omdat de efficaciteit bij honden onzeker is en omdat fluoroquinolones potentieel zelfs de bacteriële virulentie kunnen versterken (Miller et al., 1996). Resistentie van streptokokken tegen enrofloxacine en aminoglycosiden is ook beschreven in de literatuur (Cunningham et al., 2001). Eventueel kan lokale antibiotiumtherapie overwogen worden om effectieve concentraties in het aangetaste weefsel te kunnen bereiken Csiszer et al. (2010). Bij Abby werd gekozen voor een behandeling met clavubactin in combinatie met clindamycine. Antibiogram wees uit dat de bacterie gevoelig is voor penicillines en lincomycines en tot op dat moment werden zeer goede resultaten verkregen met deze combinatie dus werd besloten om de therapie voort te zetten. Het lijkt erop dat er een verband bestaat tussen de opkomst van NF en het gebruik van fluoroquinolones bij honden. Bacteriofaag geïnduceerde lyse van S. canis en superantigenen expressie veroorzaakt door fluoroquinolones kunnen leiden tot proliferatie van T-cellen en excessieve 32
vrijstelling van gastheercytokines met potentieel fatale gevolgen (Ingrey et al., 2003). De ontwikkeling van NF werd ook in verband gebracht met het gebruik van NSAID’s bij mensen. Ze zouden de ontwikkeling van NF kunnen versnellen doordat NSAID’s chemotaxis van neutrofielen, fagocytose en bactericide activiteit kunnen inhiberen (Wong et al., 2003). Bijkomend kunnen klinische symptomen worden gemaskeerd door het gebruik van NSAID’s, wat kan leiden tot een vertraging bij het stellen van de diagnose (Veenstra et al., 2001). Bij de doorverwijzende dierenarts werd gedurende drie dagen meloxicam geïnjecteerd. Dit zou mogelijk een rol kunnen hebben gespeeld in het snelle verloop van NF in de eerste fase van de ziekte, maar dit valt niet te bewijzen. Er was geen sprake van een behandeling met een fluoroquinolone. Chirurgie is uiterst belangrijk en onmisbare stap bij de behandeling van NF. Ten eerste dient een uitgebreide chirurgische debridatie uitgevoerd te worden. Het behandelingssucces hangt hier in grote mate vanaf en wordt het best niet uitgesteld omdat dit een zeer negatieve invloed heeft op het overlevingspercentage (Jenkins et al., 2001). Er is een breed scala aan mogelijk behandelingen die kunnen volgen op chirurgische debridatie. “Wet-to-dry” verbanden zijn verouderde technieken die nog weinig worden toegepast (Fossum et al., 2007). Dit type van wondbehandeling bewees zichzelf ineffectief bij een geval van NF bij een hond die uiteindelijk resulteerde in de amputatie van het aangetaste ledemaat (Kulendra en Corr, 2008). Actieve drainage met een Jackson-Pratt drain in combinatie met extensieve drainage werd voor het eerst beschreven bij een succesvolle behandeling van een geval van NF op een achterpoot van een Deense dog (Csiszer et al., 2010). Negatieve druk wondtherapie (NPWT) is een nieuwe en meer geraffineerde vorm van actieve drainage die steeds meer wordt toegepast bij humane en veterinaire patiënten met bemoeilijkte wondheling (Bollero et al., 2010). NPWT werd al meerdere keren toegepast met succes voor de behandeling van NF bij humane patiënten. In een gesloten omgeving wordt een gecontroleerde, uniforme negatieve druk gecreëerd ter hoogte van het wondbed (Kirkby et al., 2009). Overvloedig aanwezig exsudaat wordt verwijderd en endogene herstelmechanismen worden bevorderd door verhoogde mitosesnelheid en angiogenese, waardoor de inflammatiefase van de wondheling versneld optreedt (Ben-Amotz et al., 2007). Het is aangetoond dat de bloedperfusie tot wel drie tot vijf keer kan toenemen (Bollero et al., 2010). Er is nog geen consensus over of NPWT kan resulteren in een kwantitatieve vermindering van bacteriën in de behandelde wonde. Het is echter zeker dat de toename van lokale vasculariteit en zuurstofdruk de resistentie tegen infectie versterkt (Birke-Sorensen et al., 2010). Patiënten met NF na uitgebreide chirurgische debridatie zijn goede kandidaten voor NPWT. Het doel bij deze patiënten is om het overvloedig aanwezig exsudaat te verwijderen en oedeem te verminderen met als gevolg een versnelde wondheling (Bollero et al., 2010). Voor zover we weten was de patiënt de eerste hond waarbij NPWT werd toegepast voor de behandeling van NF. De overvloedige vorming van exsudaat en aanwezigheid van subcutane holten maken deze patiënt een zeer goed kandidaat voor NPWT en aangezien deze therapie meermaals met succes werd toegepast bij humane patiënten met NF leek deze optie het proberen waard. De NPWT werd direct na chirurgische debridatie in werking gesteld. Er werd echter wel gekozen om te beginnen 33
met een lagere druk van -75 mmHg om schade aan de blootliggende nervus ischiadicus te voorkomen. Er wordt besloten om de gekozen druk te herevalueren bij de eerste verbandwissel aan de hand van het uitzicht van de wonde op dat moment. De nervus ischiadicus werd bijkomend beschermd door het aanbrengen van een acticoat laagje. Twee cycli van 48 uur werden toegepast. Na de eerste cyclus bij de eerste verbandwissel zag het wondbed er al zeer goed uit. Bijkomende debridatie van necrotisch weefsel werd uitgevoerd en NPWT werd opnieuw opgestart maar dit keer met een hogere druk van -125 mmHg om granulatieweefselvorming nog meer te bevorderen. Bij de tweede verbandwissel zag het wondbed er zeer goed uit met mooie granulatieweefselvorming. Aan de hand van het uitzicht van het wondbed en de verbeterende klinische toestand van de patiënt werd besloten om de NPWT te beëindigen. Hyperbare zuurstoftherapie is een andere mogelijke methode die bij humane patiënten wordt toegepast en mogelijk voordeel kan bieden bij de behandeling van het aangetaste gebied na debridatie (Fink et al., 2002). Koude/warmte therapie kan ook bijdrage leveren aan de heling na chirurgie door inflammatie te onderdrukken en regionale circulatie te verbeteren (Csiszer et al., 2010). Naast de wondbehandeling en systemische behandeling met breedspectrum antibiotica is ondersteunende therapie ook zeer belangrijk bij de behandeling van NF. Grote hoeveelheden vocht en proteïnen gaan verloren door de exsudatieve wonde na debrideren en de vraag naar proteïnen en calorieën is verhoogd om de actieve wondheling te ondersteunen (Majeski en Alexander, 1983). Daarnaast is adequate bestrijding van de pijn van groot belang om onder andere stress met als gevolg een verstoorde wondgenezing te voorkomen (Cunningham et al., 2001). De dreiging van NF en STSS wordt steeds groter voor honden. Toenemend besef, snelle initiatie van correcte antibioticatherapie, agressieve debridatie en intensieve ondersteunende therapie zijn de sleutel tot overleving van de infectie. Het belang van de kennis over de pathofysiologie, klinische tekenen, diagnose en behandeling van deze ziekte bij honden is duidelijk (Naidoo et al., 2005). Er zijn nog veel onduidelijkheden over de pathogenese en de beschermende immuunmechanismen van S. canis NF. Op dit moment wordt meer onderzoek gedaan naar een mogelijk beschermend antigen SPA van S. canis die zou kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van een vaccin (Yang et al., 2010). Het succes van de behandeling van NF en NM bij onze patiënt was onder andere te danken aan de snelle diagnose en onmiddellijke chirurgische interventie. De diagnose werd gesteld op basis van klinisch onderzoek, echografisch onderzoek, cytologie en cultuur van het exsudaat en histopathologie. Wat deze case heel bijzonder maakt is het feit dat dit voor zover we weten de eerste keer is dat negatieve druk wondtherapie werd toegepast bij een geval van NF bij een hond. Voor zover we weten werd nog nooit eerder negatieve druk wondtherapie beschreven voor de behandeling van NF en NM veroorzaakt door β-hemolytische streptokokken bij honden. Eenmalige chirurgische debridatie in combinatie met twee cycli met negatieve druk wondtherapie en systemische breedspectrum antibioticatherapie heeft de behandeling bij deze patiënt tot een succesvol einde gebracht.
34
VII. REFERENTIELIJST Aronoff D.M.; Bloch K.C. (2003). Assessing the relationship between the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and necrotizing fasciitis caused by group A streptococcus. Medicine (Baltimore) 82, 225-235. Barr F. en Gaschen L. (2011). BSAVA Manual of Canine and Feline Ultrasonography. British Small Animal Veterinary Association, Waterwells, p. 198-206. Bisno A.L. en Stevens D.L. (1996). Streptococcal infections of skin and soft tissues. New England Journal of Medicine 334, 240-245. Bollero D.; Driver V.; Glat P.; Gupta S.; Lázaro-Martinez J.L.; Lyder C.; Ottonello M.; Pelham F.; Vig S.; Woo K. (2010). The role of negative pressure wound therapy in the spectrum of wound healing. Wounds, HMP communications, 1-8. Chalker V.J.; Brooks H.W.; Brownlie J. (2003). The association of Streptococcus equi subsp. zooepidemicus with canine infectious respiratory disease. Veterinary Microbiology 95, 149-156. Childers N.K.; Tong G.; Li F.; Dasanavake A.P.; Kirk K.; Michalek S.M. (2002) Humans immunized with streptococcus mutans antigens by mucosal routes. Journal of Dental Research 81, 48-52. Cleary P.P.; Peterson J; Chen C.; Nelson C. (2001). Virulent human strains of group G streptococci express a C5a peptidase enzyme similar to that produced by group A streptococci. Infection and Immunity 59, 2305-2310. Csiszer A.B.; Towle H.A.; Daly C.M. (2010). Successful treatment of necrotizing fasciitis in the hind limb of a great Dane. Journal of the American Animal Hospital Association 46, 433-438. Cunningham J.D.; Silver L.; Rudikoff D. (2001) Necrotizing fasciitis; a plea for early diagnosis and treatment. Mount Sinai Journal of Medicine 68, 253-261. Dempsey S.M. and Ewing P.J. (2011). A review of the pathophysiology, classification, and analysis of canine and feline cavitary effusions. Journal of American Animal Hospital Association 47, 1-11. De Winter L.M.; Low D.E.; Prescott J.F. (1999). Virulence of Streptococcus canis from canine streptococcal toxic shock syndrome and necrotizing fasciitis. Veterinary Microbiology 70, 95-110. Hacket S.P.; Schlievert P.M.; Stevens D.L. (1991). Cytokine production by human mononuclear cells in response to streptococcal exotoxins. Clinical Research 39, 189A. Huang T.T.; Malke H.; Ferretti J.J. (1989). Heterogeneity of streptokinase
gene in Group A
streptococci. Infection and Immunity 57, 502-506. 35
Fink A.; DeLuca G. (2002). Necrotizing fasciitis: pathophysiology and treatment. Dermatol Nurs 14, 324-327. Fossum T.W.; Hedlund C.S.; Johnson A.L.; Schulz K.S.; Seim H.B.; Willard M.D.; Bahr A.; Carroll G.L. (2007). Small animal surgery. 3e editie. Mosby Elsevier, St.Louis, p.172-186. Ingrey K.T.; Ren J.; Prescott J.F. (2003). A fluoroquinolone induces a novel mitogen-encoding bacteriophage in streptococcus canis. Infection and Immunity 71, 3028-3033. Jenkins C.M.; Winkler K.; Rudloff E.; Kirby R. (2001) Necrotizing fasciitis in a dog. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 11, 299-305. Kinetic
concepts
inc.
VAC
therapy
indications
and
contraindications.
Internetreferentie:
http://www.kci1.com/KCI1/indicationsandcontraindications (geconsulteerd op 27 januari 2012). Kulendra E.; Corr S. (2008). Necrotising fasciitis with sub-periosteal Streptococcus canis infection in two puppies. Veterinary and Comparative Orthopaedics and Traumatology 21, 474-477. Lamm C.G.; Ferguson A.C.; Lehenbauer T.W. en Love B.C. (2010). Streptococcal infection in dogs: A retrospective study of 393 cases. Veterinary Pathology 47, 387-395. Lancefield R.C. (1962). Current knowledge of type specific M antigens of group A streptococci. Journal of Immunology 89, 307-313. Majeski J.A.; Alexander J.W. (1983). Early diagnosis, nutritional support and immediate extensive debridement improve survival in necrotizing fasciitis. American Journal of Surgery 145, 784-787. Meltzer D.L. (1997). Necrotizing fasciitis: a diagnostic challenge. American Family Physician 56, 145150. Miller C.W.; Prescott J.F.; Mathews K.A.; Betschel S.D.; Yager J.A.; Guru V.; De Winter L.; Low D.E. (1996). Streptococcal toxic shock syndrome in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 209, 1421-1426. Morykwas M.J.; Argenta L.C.; Shelton-Brown E.I.; McGuirt W. (1997). Vacuum assisted closure: a new method for would control and treatment: Animal Plastic Surgery 38, 553-562. Naidoo S.L.; Campbell D.L.; Miller L.M.; Nicastro A. (2005). Necrotizing fasciitis: a review. Journal of the American Veterinary Medical Association 41, 104-109.
36
Prescott J.F.; Mathews K.; Gyles C.L.; Matsumiya L.; Miller C.; Rinkhardt N.; Yager J.A.: Hylands R.H.; Low D.E. (1995). Canine streptococcal toxic shock syndrome in Ontario: An emerging disease?. The Canadian Veterinary Journal 36, 486-487. Prescott J.F.;
De Winter L. (1997). Canine streptococcal toxic shock syndrome and necrotizing
fasciitis. Veterinary Record 140, 263. Prescott J.F.; Miller C.W.; Mathews K.A.; Yager J.A.; De Winter L. (1997). Update on streptococcal toxic shock syndrome and necrotizing fasciitis. The Canadian Veterinary Journal 38, 241-242. Quinn P.J.; Carter M.E.; Markey B.; Carter G.R. (2002). The streptococci and related cocci. Clinical Veterinary Microbiology. 127-143. Quinn P.J.; Markey B.K.; Leonard F.C.; FitzPatrick E.S.; Fanning S.; Hartigan P.J. (2011). Veterinary microbiology and microbial disease. 412-425. Oxford, Wiley-Blackwell. Schnitzler N.; Podbielski A.; Baumgarten G.; Mignon M.; Kaufhold A. (1995). M or M-like protein gene polymorphisms in human Group G streptococci. Journal of Clinical Microbiology 33, 356-363. Sharma B.; Srivastava M.K. en Srivastava A. (2012). Canine streptococcal toxic shock syndrome associated with necrotizing fasciitis: An overview. Veterinary World 5, 311-319. Simonart T. (2003). Group A beta-haemolytic Streptococcal necrotizing fasciitis: Early diagnosis and clinical features. Dermatology 208, 5-9. Stevens D.L.; Gibbons A.E.; Bergstrom R.; Winn V. (1988). The eagle effect revisited: efficacy of clindamycin, erythromycin and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. Journal of Infectious Diseases 158, 23-28. Talkington D.F.; Schwartz B.; Black C.M.; Todd J.K.; Elliott J.; Breiman R.F.; Facklam R.R. (1993). Association of phenotypic and genotypic characteristics of invasive streptococcus pyogenes isolates with clinical components of streptococcal toxic shock syndrome. Infection and Immunity 61, 33693374. Veenstra R.P.; Manson W.E.; van der Werf T.S.; Fijen J.W.; Tulleken J.E.; Zijlstra J.G.; Ligtenberg J.J. (2001). Fulminant necrotizing fasciitis and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Intensive Care Medicine 27, 1831. Wilson G.S.; Miles A.A.; Knox R.; Parker M.T.; Macrae A.D.; Meynell G.G.; Meynell E.W. (1966). e
Principles of bacteriology and immunity. vol. 1, 5 ed., 693-732. London, Edward Arnold LTD.
37
Wong C.H.; Chang H.C.; Pasupathy S.; Khin L.W.; Tan J.L.; Low C.O. (2003) Necrotizing fasciitis: clinical presentation, microbiology, and determinants of mortality. Journal of Bone and Joint Surgery 85-A, 1454-1460. Wong C.; Wang Y. (2005). The diagnosis of necrotizing fasciitis. Current opinion in infectious diseases 18, 101-106. Wronski M.; Slodkowski M.; Cebulski W.; Karkocha D.; Krasnodebski I.W. (2010). Necrotizing fasciitis: early sonographic diagnosis. Journal of clinical ultrasound 39, 236-239. Yang J.; Yanfei L.; Xu J.; Li B. (2010). Characterization of a new protective antigen of Streptococcus canis. Veterinary Research Communication 34, 413-421. Yutsudo T.; Okumura K.; Iwasaki M.; Hara A.; Kamitani S.; Minamide W.; Igarashi H.; Hinuma Y. (1994). The gene encoding a new mitogenic factor in a streptococcus pyogenes strain is distributed only in group A streptococci. Infection and Immunity 62, 4000-4004. Zacharias N.; Velmahos G.C.; Salama A.; Alam H.B.; De Moya M.; King D.R.; Novelline R.A. (2010). Diagnosis of necrotizing soft tissue infections by computed tomography. Archives of surgery 145, 452455. Zoutis T.; Schneider B.; Moore L.S.; Klein J.D. (1999). Antibiotics susceptibilities of Group G and Group C streptococci isolated from patients with invasive infections: Evidence of Vancomycin tolerance among Group G serotypes. Journal of Clinical Microbiology 37, 3380-3383.
38
VIII. BIJLAGEN BIJLAGE I: BLOEDONDERZOEKEN Bloedonderzoek 2 augustus 2012 (dag 1 ) Biochemie Albumine Albumine/glucose Alkalisch fosfatase Alanine aminotransferase Ureum Ureum/creatinine Creatinine Globuline Glucose Totaal eiwit
Hematologie Witte bloedcellen Lymfocyten Monocyten Neutrofielen Eosinofielen Basofielen % lymfocyten % monocyten % neutrofielen % eosinofielen % basofielen Hematocriet Rode bloedcellen Hemoglobine Reticulocyten % reticulocyten Mean corpuscular volume Relative distribution width Mean corpuscular hemoglobin volume Mean corpuscular hemoglobin Thrombocyten
Resultaat 25 g/L 1 107 U/L 36 U/L 2,6 mmol/L 70 13 µmol/L 25 g/L 6,42 mmol/L 50 g/L
16,67 x 10^9/L 2,3 x 10^9/L *2,31 x 10^9/L *12,05 x 10^9/L *0,01 x 10^9/L 0 x 10^9/L 13,8% 13,9% 72,2% 0,1% 0% *29,2% 5,09 x 10^12/L 10,7 g/dL 11,7 K/µL 0,2% *57,4 fL 17,7% 36,6 g/dL *21 pg *128 K/µL
Referentiewaarden 21 - 36 46 - 337 8 - 75 2,5 - 10,4 27 - 106 23 - 38 4,28 - 8,34 48 - 72
5,05 - 16,76 1,05 - 5,1 0,16 - 1,12 2,95 - 11,64 0,06 - 1,23 0 - 0,1
37,3 - 61,7 5,65 - 8,87 13,1 - 20,5 10 - 110 61,6 - 73,5 13,6 -21,7 32 - 37,9 21,2 - 25,9 148 - 484
Ionogram Natrium Kalium Chloor
147 mmol/L 4 mmol/L 111 mmol/L
144 - 160 3,5 - 5,8 109 - 122
Bloedgassen Veneuze CO2 druk
*20,5 mmol/L
21,0 - 31,0 I
Aniongap Stollingstesten Cit-PT Cit-aPTT
20 mmol/L 16 seconden *141 seconden
11- 17 72 - 102
BLOEDONDERZOEK 3 AUG 2012 (dag 2) Biochemie Albumine Albumine/glucose Alkalisch fosfatase Alanine aminotransferase Ureum Ureum/creatinine Creatinine Globuline Glucose Totaal eiwit
Hematologie Witte bloedcellen Lymfocyten Monocyten Neutrofielen Eosinofielen Basofielen % lymfocyten % monocyten % neutrofielen % eosinofielen % basofielen Hematocriet Hematocriet manueel Rode bloedcellen Hemoglobine Reticulocyten % reticulocyten Mean corpuscular volume Relative distribution width Mean corpuscular hemoglobin volume Mean corpuscular hemoglobin Thrombocyten
Ionogram Natrium Kalium Chloor
Resultaat 18 g/L
Referentiewaarden 21 - 36
0,9 mmol/L
2,5 - 10,4
< 9 µmol/L
27 - 106
39 g/L
48 - 72
11,52 x 10^9/L 1,71 x 10^9/L *2,75 x 10^9/L 6,86 x 10^9/L 0,2 x 10^9/L 0 x 10^9/L 14,8% 23,9% 59,6% 1,7% 0% *22,2% *24% *3,85 x 10^12/L
5,05 - 16,76 1,05 - 5,1 0,16 - 1,12 2,95 - 11,64 0,06 - 1,23 0 - 0,1
*8,2 g/dL 13,1 K/µL 0,3% *57,7 fL 17,1% 36,9 g/dL
13,1 - 20,5 10 - 110
21,3 pg
21,2 - 25,9
*73 K/µL
148 - 484
145 mmol/L 4,5 mmol/L 117 mmol/L
144 - 160 3,5 - 5,8 109 - 122
37,3 - 61,7 5,65 - 8,87
61,6 - 73,5 13,6 -21,7 32 - 37,9
II
Bloedgassen Veneuze CO2 druk Aniongap
*19,3 mmol/l 23 mmol/L
21,0 - 31,0
Stollingstesten Cit-PT Cit-aPTT
13 seconden *105 seconden
11- 17 72 - 102
BLOEDONDERZOEK 4 AUG 2012 (dag 3) Biochemie Totaal eiwit Albumine
Hematologie Monocyten Hematocriet Hematocriet manueel Rode bloedcellen Hemoglobine Mean corpuscular volume Mean corpuscular hemoglobin
39 g/L 18 g/L
48 - 72 21- 36
5,3 x 10^9/L 22,5 22% 3,89 x 10^12/L 8,1 g/dL 57,8 fL 20,8 pg
0,16 - 1,12 37,3 - 61,7 5,65 - 8,87 13,1 - 20,5 61,6 - 73,5 21,2 - 25,9
BLOEDONDERZOEK 5 AUG 2012 (dag 4) Biochemie Totaal eiwit Albumine Hematocriet manueel
44 g/L 19 g/L 24%
48 - 72 21- 36
III
BIJLAGE II: FIGUREN
Figuur 1 Laterale radiografie opname van een fistulogram van de rechter achterpoot van een Dobermann Pinscher. Het contrast is verspreid tussen de fascia van de tenen tot de proximale tibia. (uit Jenkins et al., 2001)
Figuur 2 Linker achterpoot van Abby met duidelijke zwelling net voor chirurgische debridatie (bron: Dierenarts B. Van Goethem (Dipl. ECVS, Kliniekhoofd))
IV
Figuur 3 Links: laterale opname van de linker achterpoot. Uitgebreide weke delen zwelling (rode ster) en lymfadenopathie popliteus lymfeknoop (witte pijl); Rechts: normale laterale opname van de rechter achterpoot ter vergelijking (uit kleine huisdierenkliniek Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke)
Figuur 4 Links: echografie proximaal van de femur waarop een duidelijke met vochtgevulde ruimte zichtbaar is en oedeem en inflammatie van de perimusculaire weefsels; Rechts: echografie van de popliteus lymfeknoop, lymfadenopathie t.g.v. inflammatie (uit kleine huisdierenkliniek faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke)
V
Figuur 5 Met vocht gevulde holte onder de oppervlakkige laag van de fascia lata tijdens chirurische debridatie (bron: B. van Goethem (Dipl. ECVS, Kliniekhoofd))
Figuur 6 Linker achterpoot Abby met aangesloten vacuumtherapie na chirurgische debridatie (bron: B. van Goethem (Dipl. ECVS, Kliniekhoofd))
Figuur 7 Abby na chirurgisch debrideren, aansluiting vacuumslang op caudaal aspect van de femur (Hospitalisatie kliniek kleine huisdieren faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke)
VI
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
HUIDLETSELS GEASSOCIEERD MET SYSTEMISCHE LUPUS ERYTHEMATOSUS BIJ EEN SALUKI door Milou HERFKENS
Promotor: Dr. Sophie Vandenabeele Medepromotor: Dr. Isabel Van de Maele
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
HUIDLETSELS GEASSOCIEERD MET SYSTEMISCHE LUPUS ERYTHEMATOSUS BIJ EEN SALUKI door Milou HERFKENS
Promotor: Dr. Sophie Vandenabeele Medepromotor: Dr. Isabel Van de Maele
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
VOORWOORD Dit is de laatste grote opdracht van mijn studie. Ik ben blij dat ook dit laatste onderdeel zo goed is verlopen. Gelukkig stond ik er niet helemaal alleen voor bij het maken van deze literatuurstudie en casebespreking. Daarom wil ik graag mijn dankwoord uitbrengen aan diegenen die mij hebben geholpen om dit tot een goed einde te brengen. Eerst en vooral ik wil mijn promotor Dr. Sophie Vandenabeele bedanken voor haar geduld, vele nuttige tips en verbeteringen. Ook wil ik mijn medepromotor Dr. Isabel Van de Maele bedanken voor al haar tijd en nuttige tips. Als laatste wil ik ook mijn vriend Chek Heng To bedanken voor zijn onvoorwaardelijke steun en grammaticale correcties.
INHOUDSOPGAVE I. SAMENVATTING ............................................................................................................................................................. 1 II. INLEIDING ...................................................................................................................................................................... 2 III. LITERATUURSTUDIE ...................................................................................................................................................... 3 1. DEFINITIE .............................................................................................................................................................................. 3 2. VOORKOMEN EN ETIOLOGIE ....................................................................................................................................................... 3 3. PATHOGENESE ........................................................................................................................................................................ 3 3.1. Effectoren .................................................................................................................................................................. 3 3.2. Genetica ..................................................................................................................................................................... 6 3.3. Omgevingsfactoren.................................................................................................................................................... 6 3.4. Medicatie ................................................................................................................................................................... 7 3.5. Infectieuze agens ....................................................................................................................................................... 7 4. SYMPTOMEN .......................................................................................................................................................................... 7 4.1. Nonerosieve polyarthritis ........................................................................................................................................... 7 4.2. Koorts ......................................................................................................................................................................... 7 4.3. Nierafwijkingen .......................................................................................................................................................... 8 4.4. Huidletsels.................................................................................................................................................................. 9 4.5. Minder vaak voorkomende symptomen .................................................................................................................. 10 6. DIAGNOSE ........................................................................................................................................................................... 11 6.1. Huidbiopsie .............................................................................................................................................................. 12 6.2. Specifieke testen ...................................................................................................................................................... 12 7. BEHANDELING ....................................................................................................................................................................... 14 8. PROGNOSE .......................................................................................................................................................................... 15 IV. CASE BESPREKING ....................................................................................................................................................... 16 1. SIGNALEMENT ...................................................................................................................................................................... 16 2. ANAMNESE .......................................................................................................................................................................... 16 3. KLINISCH ONDERZOEK ............................................................................................................................................................. 16 4. PROBLEEMLIJST EN DIFFERENTIAALDIAGNOSEN PER PROBLEEM ......................................................................................................... 17 4.1. Veralgemeende perifere lymfadenopathie .............................................................................................................. 17 4.2. Veralgemeende opgezetting en pijnlijkheid van de gewrichten............................................................................... 17 4.3. Koorts ....................................................................................................................................................................... 18 4.4. Stijve en voorzichtige gang ...................................................................................................................................... 18 4.5. Schilferige huidletsels op de neusrug en mondhoeken ............................................................................................ 18 4.6. Secundaire problemen ............................................................................................................................................. 19 5. Bespreking van de differentiaaldiagnosen .................................................................................................................. 19 6. DIAGNOSTISCH PLAN .............................................................................................................................................................. 22 7. RESULTATEN ........................................................................................................................................................................ 24 7.1. Radiografisch onderzoek.......................................................................................................................................... 24 7.2. Echografisch onderzoek ........................................................................................................................................... 24 7.3. Bloed- en urineonderzoek ........................................................................................................................................ 24 7.4. Puncties van het gewrichtsvocht.............................................................................................................................. 24 7.5. Puncties van de lymfeknopen .................................................................................................................................. 24 7.6. Dermatologisch onderzoek ...................................................................................................................................... 25 8. INTERPRETATIE VAN DE RESULTATEN .......................................................................................................................................... 25 8.1. Medische beeldvorming ........................................................................................................................................... 25 8.2. Bloedonderzoek ....................................................................................................................................................... 25 8.3. Urineonderzoek........................................................................................................................................................ 25 8.4. Gewrichtspuncties.................................................................................................................................................... 25 8.5. Punctie lymfeknopen................................................................................................................................................ 25 8.6. Dermatologisch onderzoek ...................................................................................................................................... 25 9. THERAPEUTISCH PLAN EN OPVOLGING ........................................................................................................................................ 26 V. DISCUSSIE .................................................................................................................................................................... 27 VI. BIJLAGEN .................................................................................................................................................................... 30 VII. REFERENTIELIJST ........................................................................................................................................................ 31
I. SAMENVATTING Systemische lupus erythematosus (SLE) is een zeldzame multisystemische autoimmuun ziekte. Koorts, manken en dermatologische problemen zijn frequent voorkomende klachten bij de eerste presentatie van de patiënten. Het doel van deze literatuurstudie is om dierenartsen beter op de hoogte te brengen over de pathofysiologie, klinische symptomen, diagnose en behandeling van SLE bij honden. De theorie wordt geïllustreerd met een geval uit de praktijk. SLE werd gediagnosticeerd bij een mannelijke Saluki van zes maanden oud. De hond vertoonde drie van de elf criteria die werden afgeleid van de criteria voorgesteld door de Amerikaanse Reuma Associatie voor de diagnose van SLE bij humane patiënten (polyarthritis, huidletsels en positieve test voor antinucleaire antistoffen) in combinatie met sterk suggestieve histopathologie resultaten van huidbiopsie. Hematologische abnormaliteiten waren onder andere lymfocytose, monocytose en een hypergammaglobulinemie. De hond testte bijkomend positief voor de aanwezigheid van antistoffen tegen Borrelia Burgdorferi. De schilferige huidletsels waren vooral duidelijk zichtbaar ter hoogte van de neusrug en de ooghoeken. Histopathologie van deze letsels toonde een interface dermatitis met pigmentincontinentie en vacuolisatie van het stratum basale. Complete remissie werd behaald door middel van therapie met corticosteroïden. Terugval trad op na het afbouwen en stopzetten van de therapie. Ongeveer vier maanden na het stopzetten werd de patiënt gepresenteerd met epistaxis ten gevolge van immuungemedieerde thrombocytopathie. Therapie met corticosteroïden werd opnieuw opgestart en volledige remissie werd opnieuw behaald. Key words: criteria, dogs, interface dermatitis, polyarthritis, systemic lupus erythematosus
II. INLEIDING Systemische lupus erythematosus (SLE) is de ergste vorm van de lupus groep, want naast de huidafwijkingen kan een grote verscheidenheid aan andere symptomen optreden die beschadiging van meerdere organen en weefsels weerspiegelen (Muller & Kirk, 2001). Het is een zeer complexe autoimmuun aandoening die voorkomt bij mensen, andere primaten, honden, katten, paarden en muizen en wordt gekarakteriseerd door multipele autoimmuun reacties die zijn geassocieerd met autoantilichamen tegen nucleaire antigenen (ANA). Honden kunnen aangeboden worden met één of meer tekenen van ziekte. De ziekte is echter progressief dus de letsels zullen verergeren en het aantal organen dat is betrokken zal ook gradueel toenemen bij onbehandelde gevallen (Tizard, 2013). Het is daarom van belang de ziekte snel te onderkennen en te behandelen. De meest voorkomende presentatie van aangetaste honden is koorts geassocieerd met een symmetrische, niet-erosieve polyarthritis. Hoewel SLE relatief weinig voorkomt als een oorzaak voor polyarthritis bij honden kan het effect op andere orgaansystemen heel ernstig zijn. Daarom is het stellen van een accurate diagnose heel belangrijk (Nelson & Guillermo Couto, 2009). Andere vaak voorkomende symptomen zijn nierfalen, huidziekte, lymfadenopathie of splenomegalie, leukopenie, hemolytische anemie en thrombocytopenie (Ettinger & Feldman, 2010). Er staan nog veel vraagtekens bij de etiologie van deze aandoening. Genetische factoren, blootstelling aan infectieuze agentia, ultraviolet licht en bepaalde medicatie spelen mogelijk een rol bij de ontwikkeling van de ziekte. De prevalentie van SLE bij honden waarvan de eigenaar SLE patiënten zijn, werd geschat op 5% (500/10.000 honden), terwijl de prevalentie van SLE in de algehele hondenpopulatie slechts 0,03% is. Dit is erg opmerkelijk en kan wijzen op een gemeenschappelijke omgevingsfactor of zoönotisch agens die een rol zou kunnen spelen in de ontwikkeling van SLE bij mensen en honden (Nelson & Guillermo Couto, 2009). De ziekte is erfelijk, maar niet via simpele autosomale mechanismen. Bepaalde rassen zijn gepredisponeerd. Meerdere kolonies met honden met een hoge predispositie voor SLE werden opgericht en de associatie met een bepaald MHC (CLA) type bestaat (Ettinger & Feldman, 2010). De diagnose van SLE bij veterinaire patiënten wordt gesteld op basis van de aanwezigheid van bepaalde criteria van autoimmuniteit. Er dienen ten minste twee of meerdere criteria aanwezig te zijn in combinatie met een positieve ANA test. Indien er geen ANA aanwezig zijn, kan de diagnose van SLE alsnog worden gesteld op basis van tenminste drie of meer criteria (Ettinger & Feldman, 2010). Op het moment dat een patiënt verdacht is voor SLE dient een hele reeks van diagnostische testen te worden uitgevoerd om bepaalde zaken uit te sluiten en om andere zaken aan te tonen zoals hematologie, biochemie, urineonderzoek, medische beeldvorming, cytologie van gewrichtsvocht, histopathologie van huid en/of nier en serum ANA testen (Nelson & Guillermo Couto, 2009). De behandeling bestaat uit immunosuppressie met verschillende mogelijke medicamenten. De behandeling van SLE is nog onvoldoende onderzocht en er een standaard protocol ontbreekt. De behandeling resulteert echter meestal in volledige remissie van de ziekte, maar na het afbouwen van de medicatie vallen veel patiënten terug in de ziekte en dient de behandeling opnieuw te worden opgestart. Het doel van de literatuurstudie is om dierenartsen beter op de hoogte te brengen over de pathofysiologie, klinische symptomen, diagnose en behandeling van SLE bij honden. De theorie wordt geïllustreerd door de beschrijving van een geval uit de praktijk.
2
III. LITERATUURSTUDIE 1. DEFINITIE Er bestaat tot nu toe geen uniforme definitie voor systemische lupus erythematosus (Ettinger & Feldman, 2010). Het ziektesyndroom is zeer complex en is misschien zelfs een combinatie van meerdere ziekten. Het wordt beschreven bij humane patiënten, andere primaten, muizen, paarden, honden en katten. De symptomen zijn zeer divers en de ziekte kan op allerlei verschillende manieren evolueren doordat tijdens het verloop van de ziekte verschillende symptomen kunnen optreden en vervolgens weer kunnen verdwijnen (Tizard, 2013). De factoren die leiden tot de ontwikkeling van SLE zijn complex, multifactorieel en slecht gedefinieerd. Omgevingsfactoren zoals infectieuze agens, medicatie en voeding kunnen de ontwikkeling beïnvloeden in associatie met een combinatie van de effecten van vele verschillende genen (Monier, et al., 1988). Patiënten ontwikkelen een variëteit aan autoantilichamen, veranderingen in T-cel functie, defectieve fagocytose, aangetaste apoptose, inflammatie van verschillende organen en expressie van oncogenen (Tizard, 2013).
2. VOORKOMEN EN ETIOLOGIE Lupus komt voor bij honden van middelbare leeftijd tussen 2 en 12 jaar en er is geen geslachtspredispositie (Nelson & Guillermo Couto, 2009). Collies, Duitse Herders, Nova Scotia Duck Tolling Retrievers en Shelties worden het meeste aangetast, maar de ziekte komt ook voor bij Beagles, Ierse Setters, Poedels en Afghaanse windhonden (Tizard, 2013). Over de onderliggende oorzaak is nog heel weinig bekend. De toename van CD4/CD8 ratio, toegenomen expressie van T cel activatie merkers en uitgesproken lymfopenie worden beschreven bij honden met actieve ziekte en kunnen wijzen op een defect in T-suppressor cellen (Nelson & Guillermo Couto, 2009).
3. PATHOGENESE Autoimmune aandoeningen zijn klinische syndromen die worden veroorzaakt door de activatie van T cellen of B cellen, of beide, in de afwezigheid van een infectie of een andere mogelijke oorzaak. Bij SLE kan de verstoring van het immuunsysteem leiden tot de vorming van immuuncomplexen die weefselbeschadiging kunnen veroorzaken (type III overgevoeligheid), nochtans kunnen directe antilichaam-gemedieerde cytotoxiciteit (type II overgevoeligheid) en cel-gemedieerde autoimmuniteit (type IV overgevoeligheid) ook optreden (Ettinger & Feldman, 2010).
3.1. Effectoren Het kenmerk van alle vormen van lupus is de ontwikkeling van auto-antilichamen tegen verschillende nucleaire structuren, zoals nucleïnezuren, ribonucleoproteïnen en chromatine (Tizard, 2013). Deze antinucleaire antilichamen (ANA) kunnen aangetoond worden bij 97% tot 100% van de honden met SLE, in vergelijking met 16% tot 20% bij normale controle dieren. Indien ANA voorkomen bij de gezonde controle dieren is de concentraties van ANA over het algemeen lager dan bij honden die een actieve ziekte van SLE doormaken (Gershwin, 2005). Bij humane patiënten worden 16 verschillende nucleaire antigenen beschreven. Honden ontwikkelen voornamelijk auto-antilichamen tegen nucleaire proteïnen zoals histonen en ribonucleoproteïnen (Tizard, 2013). Auto-antilichamen kunnen schade veroorzaken door de vorming van immuuncomplexen, opsonisatie van doelcellen en door interferentie met de cellulaire fysiologie. Antilichamen kunnen binnendringen in levende cellen en binden op structuren in het cytoplasma of in de nucleus en hierdoor direct de celfunctie veranderen en bijdragen tot ziekte (Davidson & Diamond, 2001). Daarnaast vormen antilichamen samen met vrije antigenen immuuncomplexen. Normaal gezien worden deze verwijderd door het mononucleaire fagocyten systeem, maar dit systeem kan echter overbelast worden op het moment dat er een continue productie is van autoantilichamen. Circulerende immuuncomplexen kunnen vervolgens neerslaan of gevangen worden in de bloedvatwand op plaatsen waar er een fysiologische stroom van vocht is, zoals in de glomeruli, synovia en de choroïdale plexus (Ettinger & Feldman, 2010). Neerslag van immuuncomplexen ter hoogte van de glomeruli kan resulteren in membranoproliferatieve glomerulonefritis. In de wand van arteriolaire bloedvaten kunnen de 3
complexen fibrinoïde necrose en fibrose veroorzaken en in de synovia kunnen ze arthritis uitlokken (Tizard, 2013). Daarnaast kunnen sommige immuuncomplexen ook worden aangetrokken door d de positieve lading van weefsels of omdat de antilichamen a gericht zijn op weefselcomponenten (Ettinger & Feldman, 2010).. Gevangen immuuncomplexen activeren complement en trekken neutrofielen aan die lysosomale enzymen vrijzetten die het omliggende weefsel kunnen unnen beschadigen (Nelson & Guillermo Couto, 2009).. Immuuncomplexen binden aan Fc receptoren van immuuncellen om deze te activeren (Tizard, 2013). De oorzaak van de neerslag van immuuncomplexen is minder m belangrijk voor de consequenties, want deze zijn steeds hetzelfde en zullen uiteindelijk leiden tot ernstige proteïnurie, systemische hypertensie, nierfalen en predispositie voor thromboembolismen (Nelson & Guillermo Couto, 2009). Als laatste speelt de celgemedieerde autoimmuniteit ook mee bij SLE. Autoreactieve T cellen kunnen directe weefselschade veroorzaken, wat kan leiden tot onder andere dermatologische letsels, polymyositis en vasculitis (Ettinger Ettinger & Feldman, 2010). 2010) De immuunreactie bij SLE wordt geassocieerd met de productie van interferon--α (IFN-α) door plasmacytoïde dendritische cellen, cellen zodat het niveau van dit cytokine gecorreleerd kan worden worden met de ziekte activiteit. Plasmacytoïde dendritische den cellen worden mogelijk geactiveerd door Fc receptoren en Toll-like receptors (TLR)-gemedieerde gemedieerde opname van immuuncomplexen en nucleïnezuren. De IFN bevordert een inflammatoire reactie die macrofagen en autoreactieve T cellen activeert. activeert ANA binden ook aan de nuclei van degenererende cellen zodat ronde of ovale structuren worden geproduceerd die hematoxyline lichaampjes worden genoemd. Deze lichaampjes bevinden zich in de huid, nieren, longen, lymfeknopen, milt en in het hart. In het beenmerg kunnen geopsoniseerde nuclei worden gefagocyteerd waardoor lupus erythematosus (LE) cellen (Figuur 1) ontstaan (Tizard, 2013). 2013)
Figuur 1 LE cellen (pijlen)) van een hond met systemische s lupus erythematosus. sus. Originele vergroting x1300 (uit Tizard, 2013).
De productie van ANA bij lupus kan resulteren uit verschillende mogelijke defecten. Een mogelijkheid is dat de intracellulaire TLR--receptoren, vooral TLR7 en TLR9 (die zich bevinden bev op de kernmembraan van monocyten/macrofagen, pasmocytoïde dendritische cellen en B lymfocyten), lymfocyten) het vermogen om onderscheid te maken tussen microbiële en eigen-DNA eigen DNA verliest. Ook bestaat de mogelijkheid dat B cellen tegelijkertijd een somatische mutatie mutatie ondergaan. Hierdoor kunnen de B cel receptoren aan het eigen DNA binden waardoor autoantilichamen ontstaan (Tizard, 2013). 2013) Naast de aanmaak van ANA maken veel humane lupuspatiënten of patiënten met andere gerelateerde ziekten ook auto-antilichamen antilichamen tegen twee ribonucleoproteïnen, SSA/Ro en SSB/La. Bij humane patiënten kunnen deze antistoffen zwangere vrouwen identificeren die een groot risico hebben op een kind met neonatale lupus erythematosus. De antilichamen kunnen ook het enige autoantilichamen zijn bij patiënten met “ANA-negatieve” “ANA SLE (Franceschini & Cavazzana, 2005). 2005) Deze antilichamen werden gedetecteerd bij honden (Tizard, 2013). 4
Bacterieel DNA is een potentieel antigeen en kan het immuunsysteem gaan stimuleren. Aangezien het DNA van zoogdieren en bacterieel DNA een gelijkaardige basisstructuur hebben, is het mogelijk dat patiënten met lupus kunnen reageren op een bacteriële infectie met de productie van kruisreactieve antilichamen die gaan reageren met het eigen DNA. Muizen uit de NZB/NZW-lijn ontwikkelen bijvoorbeeld spontaan een lupus-achtig syndroom wanneer ze geïmmuniseerd worden met bacterieel DNA (Ettinger & Feldman, 2010). Een ander defect dat optreedt bij sommige lupuspatiënten is een verminderde opruiming van apoptotische cellen. Normaal gezien worden apoptotische cellen verwijderd door macrofagen via fagocytose zonder dat er een inflammatoire reactie optreedt. Bij SLE patiënten daarentegen is de fagocytose van de apoptotische cellen door macrofagen verstoord. Dit resulteert in een accumulatie van apoptotische cellen in de weefsels. Nucleaire fragmenten van deze cellen kunnen gevangen en bewerkt worden door dendritische cellen, waardoor de vorming van autoantilichamen wordt getriggerd. In de huid van aangetaste dieren komt dit gebrek het duidelijkst tot uiting. De ultraviolet (UV) straling zal hier namelijk leiden tot de dood van cellen. Nucleïnezuren van deze cellen kunnen reageren als autoantigenen en aanleiding geven tot de vorming van autoantilichamen. Deze autoantilichamen kunnen dan op hun beurt leiden tot de neerslag van immuuncomplexen en beschadiging van weefsels. Complementfactoren medieëren de efficiënte verwijdering van apoptotische cellen, dus complementdeficiënties worden geassocieerd met de ontwikkeling van lupus-achtige syndromen (Tizard, 2013). Hoewel de ontregeling van apoptose, wat leidt tot de activatie van autoimmune B cellen en een veelvoud van autoimmune aandoeningen, een eigenschap van lupus is, blijft de directe oorzaak onbekend. Naast ANA worden vele andere autoantilichamen geproduceerd, wat erop wijst dat de aangetaste dieren een sterk verstoorde B cel functie bezitten. Aangetaste dieren tonen abnormaliteiten in de migratie en het afgeven van signalen door B cellen, overexpressie van B cel stimulatoire moleculen door T cellen en dendritische cellen. Het is daarom mogelijk dat de productie van een veelvoud aan autoantilichamen bij lupus een resultaat is van een combinatie van defectieve fagocytose, overstimulatie van B cellen en het falen van de eliminatie van zelfreactieve B cellen (Tizard, 2013). Antilichamen tegen de basale membraan van de huid veroorzaken dermatitis gekarakteriseerd door veranderingen in de dikte van de epidermis, focale mononucleaire celinfiltratie, collageendegeneratie en neerslag van immunoglobulinen ter hoogte van de dermoepidermale overgang. Deze depositie vormt een “lupus band” die ook in vele andere autoimmune huidziekten kan worden teruggevonden (Figuur 2). Bij mensen blijven de huidletsels vaak beperkt tot de neus en de region rond de ogen aangezien UV licht in zonlicht aanleiding geeft tot apoptose (Gross, et al., 2008). Autoantilichamen tegen rode bloedcellen leiden tot hemolytische anemie. Antilichamen tegen thrombocyten leiden tot thrombocytopenie. Antilichamen tegen lymfocyten kunnen interfereren met de immunoregulatie. Ongeveer 20% van honden met lupus produceren antilichamen tegen IgG (rheumatoïde factoren). Antilichamen tegen spierweefsel kunnen myositis veroorzaken en tegen het myocard antilichamen lokken myocarditis of endocarditis uit (Ettinger & Feldman, 2010). Het resultaat van deze excessieve immuunreactie wordt ook gereflecteerd door de polyklonale gammopathie, lymfadenopathie en splenomegalie en vergroting van de thymus met de vorming van kiemcentra. Sommige lupuspatiënten hebben een deficiëntie in de complement receptor CD35. Hierdoor binden immuuncomplexen niet aan rode bloedcellen of thrombocyten met als resultaat dat ze niet efficiënt worden verwijderd uit de circulatie. Deze immuuncomplexen kunnen dan ook neerslaan in de glomeruli of in de gewrichten. De grote variëteit aan autoantilichamen die worden geproduceerd bij lupus kunnen een grote variatie aan klinische symptomen veroorzaken. Polyarthritis, koorts, proteïnurie, anemie en huidziekte zijn de meest voorkomende, maar pericarditis, myocarditis, myositis, lymfadenopathie en pneumonie werden ook beschreven (Tizard, 2013).
5
Figuur 2 Een "lupus band" in een sectie van een oesofagus van een aap. Door middel midd van direct immunofluorescentie wordt de IgG neerslag in de basale membraan van de huid zichtbaar (uit Tizard, 2013).
3.2. Genetica Bij muizen werden meer dan 25 genen geïdentificeerd die bijdragen aan autoimmuniteit (Davidson & Diamond, 2001).. De meeste genen zijn geassocieerd met major histocompatibility complex (MHC), (MHC) coderende cytokines, antigeencoreceptoren, antigeen leden van cytokine- of antigeen signaalcascades, signa costimulatoire moleculen, moleculen die deel uitmaken van pathways die apoptose stimuleren of inhiberen en moleculen die antigenen ntigenen of immuuncomplexen complexen verwijderen. Het gevolg van overgeërfde Fc receptoren die zwak verbonden zijn met immunoglobulinen kunnen een verminderd vermogen hebben om immuuncomplexen te verwijderen. Bij honden is het bevestigd dat SLE erfelijk is en experimentele kolonies van honden met SLE werden gevormd (Hubert, et al., 1988). 1988) Op het moment dat er gefokt wordt met honden met lupus is het aantal aangetaste nakomelingen groter g dan wat kan verklaard worden door genetische factoren. factoren Ditit suggereert dat de ziekte ook verticaal kan worden overgedragen (Hubert, et al., 1988). 1988). Een type C retrovirus wordt verondersteld een potentiële potent oorzaak te zijn voor lupus (Tizard, 2013). 2013) Teichner et al. onderzochten het voorkomen en van DLA-A DLA en -B antigenen bij 26 ongerelateerde Duitse Herders met SLE en vergeleken dit met het voorkomen bij 23 onaangetaste Duitse Herders en kwamen tot de conclusie dat honden onden die het MHC klasse I antigen DLA-A7 bezitten een verhoogd risico op de ontwikkeling van de ziekte hebben, terwijl dieren die DLADLA A1 en -B5 B5 bezitten juist een verminderd risico hebben (Teichner, et al., 1990). 1990) De zogenoemde beschermende genen kunnen de ontwikkeling van SLE vermijden zelfs als de gevoeligheidsgenen werden overgeërfd (Ettinger & Feldman, 2010). 2010) Honden met een specifiek allotype van het vierde vie component van complementt kunnen gepredisponeerd zijn voor SLE (Day, et al., 1985), 1985) hetzelfde geldt voor honden met een verlaagd serum IgA (Day, 1996).
3.3. Omgevingsfactoren SLE komt minder dan verwacht voor bij eeneiige humane tweelingen wat kan wijzen op het meespelen van omgevingsfactoren (Ettinger & Feldman, 2010). Van UV-licht is bekend dat dit een opflakkering van de ziekte kan veroorzaken bij 50% van humane patiënten en dit fenomeen werd wer ook bij honden en katten waargenomen (Hubert, et al., 1988). De invloed van andere omgevingsfactoren is onzeker, maar het overgrote deel van humane patiënten met lupus is vrouwelijk en de ziekte treedt vooral tijdens hun geslachtsrijpe achtsrijpe jaren, jaren, wat kan wijzen op een invloed van hormonen op de ontwikkeling van de ziekte. Dergelijke geslachtsdistributie is echter afwezig bij honden of katten. De blootstelling aan infectieuze agens op vroege leeftijd is een andere factor die mogelijk mogeli meespeelt bij het voorkomen van SLE (Bach, 2002). 2002). Weiss (2002) geeft ook aan dat de toename in allergieën en autoimmune ziekten bij mensen gerelateerd is aan de afgenomen blootstelling aan endotoxines tijdens de ontwikkeling. Adequate dequate stimulatie kan dus belangrijk zijn tijdens de ontogenese van het normale immuun systeem (Weiss, 2002). 2002) 6
3.4. Medicatie Bepaalde medicatie kan SLE-achtige ziekten induceren bij mensen (Bijlage I). Waarschijnlijk is deze ziekte echter verschillend van echte SLE. De klinische manifestaties van “drug-induced” lupus bij mensen zijn overwegend arthritis, serositis, vermoeidheid en koorts; nefritis en centraal zenuwstelsel ziekten zijn zeldzaam. De symptomen verdwijnen bij de meeste patiënten na een aantal weken na het stopzetten van het medicament en komt nooit meer terug tenzij de patiënt opnieuw wordt blootgesteld aan het medicament (Ettinger & Feldman, 2010). Propylthiouracil werd geassocieerd met hemolytische anemie, thrombocytopenie en de ontwikkeling van ANA bij katten. Methimazole werd ook geassocieerd met de ontwikkeling van ANA bij katten, maar klinische tekenen van SLE werden niet beschreven en hetzelfde geldt voor hydralazine bij honden (Albert & Inman, 1999).
3.5. Infectieuze agens Er werden geen infectieuze agens geïdentificeerd als oorzaak voor SLE. Het is echter wel mogelijk dat een infectieuze agens en/of hun antigene producten SLE kan verergeren in patiënten met de gevoeligheidsgenen. Microbiële antigenen hebben de potentie om autoreactiviteit te stimuleren door moleculaire imitatie, polyklonale activatie of het vrijstellen van gesekwestreerde antigenen. De immunogeniciteit van autoantigenen kan toenemen bij inflammatie in een targetorgaan wat een opflakkering van immuungemedieerde ziekten na vaccinatie of infectie kan verklaren. Moleculaire imitatie treedt op bij een infectie met een agens die antigenen bezit die immunologisch lijken op lichaamseigenantigenen, maar toch genoeg verschillen om een immuunrespons uit te lokken. De autoantigenen worden niet langer getolereerd en een specifieke immuunrespons kruisreageert met de lichaamseigenweefsels (Albert & Inman, 1999). Bij katten kunnen feline leukemie virus (FeLV) en feline immunodeficientie virus (FIV) een ziekte teweegbrengen die lijkt op SLE en serum ANA kunnen optreden in de vroege fasen van een FeLV infectie. Of FeLV- of FIV-geïnduceerde ziekte werkelijk SLE is, is niet duidelijk (Ettinger & Feldman, 2010).
4. SYMPTOMEN Honden kunnen worden aangeboden met één of meerdere tekenen van de ziekte. Desalniettemin is het verloop van de ziekte progressief, dus de ernst van de letsels en het aantal van de orgaansystemen die betrokken zijn kunnen geleidelijk toenemen bij onbehandelde gevallen. De meest karakteristieke presentatie is koorts die gepaard gaat met symmetrische, nonerosieve polyarthritis. Sterker nog, tot 90% van de honden met lupus zullen arthritis ontwikkelen in een bepaald stadium van de ziekte (Tizard, 2013). Andere veel voorkomende tekenen die voorkomen bij SLE zijn nierfalen, huidziekte, lymfadenopathie of splenomegalie, leukopenie, hemolytische anemie en thrombocytopenie. Minder vaak voorkomende tekenen zijn myositis of pericarditis, neurologische afwijkingen of neuropathie. Het voorkomen van de verschillende klinische symptomen worden weergegeven in Tabel 1 (Ettinger & Feldman, 2010).
4.1. Nonerosieve polyarthritis Nonerosieve polyarthritis is de meest voorkomende primaire klacht bij honden met SLE. De perifere gewrichten (carpi, tarsi, ellebogen, knieën) zijn het vaakst betrokken. Gewrichtspuncties onthullen 2 grote hoeveelheden neutrofielen (meer dan 10.000 cellen/mm ) in het gewrichtsvocht (Ettinger & Feldman, 2010). Puncties van de carpus en tarsus van alle ledematen tonen meestal een gelijkaardig inflammatoir exsudaat zonder dat hierbij bacteriën aanwezig zijn. Er zijn typisch meerdere gewrichten betrokken, waardoor de ziekte vaak geassocieerd wordt met “verspringende mankheid” (Gershwin, 2005).
4.2. Koorts Koorts werd vaak beschreven bij honden en kan continu aanwezig zijn of intermitterend voorkomen (Ettinger & Feldman, 2010). Koorts kan veel verschillende oorzaken hebben zoals bacteriën, endotoxines, virusen, immuuncomplexen, geactiveerd complement en necrotisch weefsel. Deze triggers stellen endogene pyrogenen vrij door het mononucleaire fagocyten systeem, voornamelijk mononucleaire cellen en macrofagen. De mononuclaire cellen en macrofagen activeren de 7
preoptische nucleus van de hypothalamus en verhogen de drempel van de thermostaat (Nelson & Guillermo Couto, 2009). Bij SLE patiënten is het belangrijk om het onderscheid te maken tussen koorts veroorzaakt door SLE (vnl. immuuncomplexen en geactiveerd complement) en het voorkomen van een infectieuze oorzaak (Stahl, et al., 2003). Tabel 1 Klinische symptomen bij patiënten die verdacht worden van SLE (naar Ettinger & Feldman, 2010).
Klinisch symptoom
Honden (incidentie)
Honden (percentage)
Nonerosieve polyarthritis
236/302
78%
Koorts
186/275
68%
Nieraandoening
167/302
55%
Dermatologische letsels
138/302
46%
Lymfadenopathie/splenomegalie
66/175
38%
Leukopenie
54/302
18%
Hemolytische anemie
45/302
15%
Thrombocytopenie
40/302
13%
Myositis
16/275
6%
Centraal zenuwstelsel stoornissen
16/302
5%
Neuropathie
7/302
2%
4.3. Nierafwijkingen Bij mensen zijn de nieren vaak betrokken in het ziekteproces en biopsies bevestigen dit bij bijna alle lupuspatiënten. Soms is de betrokkenheid goedaardig en asymptomatisch, maar progressieve tot fatale vormen komen ook voor. Het eerste symptoom is proteïnurie. Proteïnurie en glomerulaire letsels zijn bij honden ook veelvoorkomend. Bij meer dan de helft van honden die lijden aan SLE komen nierafwijkingen voor. Biopsie kan mesangiale en/of endotheliale hypertrofie, proliferatieve en/of membraneuze glomerulonefritis en sclerotische veranderingen aantonen (Ettinger & Feldman, 2010). Door middel van direct immunofluorescentie kan ook de neerslag van immuuncomplexen aangetoond worden in de glomeruli (Figuur 3) (Gershwin, 2005).
8
Figuur 3 Neerslag van immuuncomplexen in de glomeruli van een hond met lupus aangetoond met directe immunofluorescentie (uit Gershwin, 2005). 2005)
4.4. Huidletsels Huidletsels treden op bij 60% van de honden met lupus ten gevolge van de neerslag van antilichamen ter hoogte oogte van de basale membraan (Gershwin, 2005). 4.4.1. Histopathologie De histopathologische bevindingen bij SLE kunnen sterk uiteenlopen. Dit is een dilemma die men ook aantreft in de humane geneeskunde. Deze gevallen kunnen ontsnappen ontsnappen aan een histopathologische diagnose en vereisen bevestiging met klinische en immunologische tekenen (Gross, et al., 2008). 2008) De meest karakteristiek bevinding is interface dermatitis (hydropisch, lichenoïd of een combinatie) combina (Muller & Kirk, 2001) (Figuur 4). ). Interface dermatitis of grensvlakdermatitis is een specifieke ontsteking van de basale cellen van de epidermis. Kenmerkend is hydropische degeneratie van keratinocyten keratinoc in de basale laag van de epidermis (Gross, et al., 2008). 2008). Door vacuolisatie en apoptose van de basale cellen vormt er een scheiding tussen de dermis en de epidermis. Oppervlakkig gelegen haarfollikels kunnen tot op het niveau eau van de isthmus op dezelfde manier worden aangetast (Gross, et al., 2008). Er is een celrijk of een celarm mononucleair infiltraat ter hoogte van de dermoepidermale overgang. Een celrijke interface dermatitis komt voor bij cutane c lupus erythematosus ematosus en erythema multiforme. multiforme Een cel arme interface dermatitis komt voor bij dermatomyositis (Olivry, et al., 1999). 1999) De infiltratie van cellen vanuit de dermis (voornamelijk lymfocyten en plasmacellen), die zich groeperen op de overgang tussen de dermis en de epidermis, resulteert in erytheem, schilfering, erosies, ulceraties, korstvorming en depigmentatie (Gross, et al., 2008). 2008) Depigmentatie bij interface dermatitis wordt veroorzaakt veroor door pigmentincontinentie. Pigmentincontinentie verwijst naar melanine die afvalt van de epidermis en adnexa naar de dermis, waar het wordt gefagocyteerd door dermale monocyten en andere macrofagen. Dit komt vaak samen voor met oedeem van cellen in het het stratum basale (Shearer, 2012).
Figuur 4 Systemische lupus erythematosus bij een kat demonstreert interface dermatitis met ernstige apoptose van de basale cellen (uit W.S. Rosenkramer in Gross et al., 2008).
9
Hoewel het patroon van interface dermatitis in sommige omstandigheden indicatief kan zijn voor een bepaalde pathogenese, kan het voorkomen bij veel verschillende ziekten en dient daarom voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Dit patroon komt vaak vaak voor ter hoogte van mucocutane overgangen en ter hoogte van de neusspiegel. Indien teruggevonden op deze plaatsen is het vaak minder krachtig als diagnosemiddel dan op andere plaatsen (Shearer, 2012). 4.4.2. Morfologie De dermatologische klinische tekenen van SLE zijn pleomorf (Gross, et al., 2008). 2008) Erythema, schilfering, korstvorming, hyperkeratose, depigmentatie en alopecie kunnen voorkomen (Figuur 5). Gegeneraliseerde de exfoliatieve dermatitis, ulceraties van de voetzolen, panniculitis (lupus profundus) en letsels die lijken op deze die voorkomen bij discoïde lupus erythematosus worden ook beschreven (Gross, et al., 2008).. Huidletsels kunnen focaal of gegeneraliseerd zijn bij honden. Vaak worden regio’s van de huid aangetast die niet goed zijn beschermd tegen zonlicht zoals het gezicht (in het bijzonder neus, lippen, oorschelpen), de ledematen (meestal op het craniaal aspect van de voorpoten),, de axillaire regio, de liesstreek en het ventrale abdomen (Ettinger & Feldman, 2010). 2010) De letsels kunnen verergeren of opgewekt worden door de blootstelling aan zonlicht (Muller & Kirk, 2001). 2001) Erosies ies en ulceraties doen zich voornamelijk voor ter hoogte van mucocutane overgangen, voetzolen en andere delen van de huid die onderhevig zijn aan wrijving (Olivry, et al., 1999). 1999) Jeuk komt variabel voor en littekenvorming is veelvoorkomend. elvoorkomend. Occasioneel kan acute faciaal of hemifaciaal oedeem optreden (Muller & Kirk, 2001). Partiële symmetrie, in het bijzonder in het gezicht, is een belangrijke diagnostische hint. Lymfadenopathie is vaak voorkomend (Gross, et al., 2008).
Figuur 5 Canine systemische lupus erythematosus: uitgebreide focale erosies en ulceraties op het ventrale abdomen met erythemateuze verdikte randen en necrotische korsten kor (uit Gross Gr et al., 2008).
4.5. Minder vaak voorkomende symptomen In zeldzame gevallen komen anemie, leukopenie en thrombocytopenie voor bij humane patiënten pati met SLE zonder bijkomende problemen met de huid, gewrichten, centraal zenuwstelsel of cardiopulmonair cardiopul stelsel. sel. Anemie komt voor bij 30 tot 60% van de gevallen. Ongeveer Ongeveer de helft hiervan hebben ogenschijnlijk immuungemedieerde hemolytische anemie. De anemie bij de andere helft van de patiënten wordt waarschijnlijk veroorzaakt veroorzaak door chronische ontsteking (Davidson & Diamond, 2001). 2001) Erge thrombocytopenie met mogelijk bloedingen kan voorkomen, maar antiphosfolipiden syndroom en thromboembolische ziekte kunnen hiervan ook mogelijk de oorzaak zijn. Leukopenie wordt w zeer frequent beschreven. De leukopenie veroorzaakt een groot verlies van CD8+ T cellen en een iets kleiner verlies van CD4+ T cellen waardoor de CD4/CD8 8 ratio kan toenemen tot 6, in vergelijking met de normale ratio van ongeveer 1,7 (Tizard, 2013). Complementconcentraties concentraties waren bij drie van de acht honden die werden verdacht van SLE afgenomen (Day, et al., 1985). Lymfadenopathie wordt gedetecteerd bij ongeveer de helft van de caniene patiënten met SLE en in de d meeste gevallen is de overgrote meerderheid van de voelbare lymfeknopen symmetrisch vergroot. Cytologie van deze lymfeknopen toont reactieve hyperplasie (Ettinger & Feldman, 2010). 2010)
10
Thrombose geassocieerd met “lupus” anticoagulanten werd bij één hond met SLE gerapporteerd (Stone, et al., 1994). De “lupus” anticoagulant is een antilichaam gericht tegen membraanfosfolipiden. Door het antilichaam wordt de partiële thromboplastine tijd in vitro verlengd. Het effect van het antilichaam in vivo is echter anders, want het veroorzaakt activatie van thrombocyten en hypercoagulabiliteit (Ettinger & Feldman, 2010). Geheugenverlies, hoofdpijn, epilepsie en veranderingen in persoonlijkheid komen voor bij humane patiënten. Enkel symptomen van het centrale zenuwstelsel bij patiënten met SLE is ongewoon. Bij dieren kunnen subtiele veranderingen in het gedrag gemist worden. Verschillende honden en katten werden verdacht van polymyositis. Polyneuritis, gekarakteriseerd door hyperesthesie van de zenuwbanen, werd beschreven bij een hond (Fournel, et al., 1992). Als laatste kan pericarditis of pleuritis voorkomen bij 5 tot 10% van de caniene gevallen met SLE. Chronische pneumonie kan een zeldzame complicatie hiervan zijn (Ettinger & Feldman, 2010).
6. DIAGNOSE De diagnose van SLE bij veterinaire patiënten wordt gesteld indien er ten minste twee of meerdere criteria voor autoimmuniteit (Tabel 2) aanwezig zijn in combinatie met een positieve ANA test. Patiënten met drie of meer criteria kunnen ook gediagnosticeerd worden met SLE ondanks de afwezigheid van op te sporen ANA (Ettinger & Feldman, 2010). Hematologie, biochemie, urineonderzoek, medische beeldvorming, cytologie van gewrichtsvocht, histopathologie van huid en/of nier en serum ANA zijn diagnostische testen die uitgevoerd zouden moeten worden bij patiënten die verdacht zijn voor SLE. Infectieuze aandoeningen en neoplasie moeten eerst uitgesloten worden door medische beeldvorming, urinecultuur, bloedonderzoek, gewrichtsvocht cytologie, serologie voor teekoverdraagbare ziekten en een therapeutische antibioticakuur. In regio’s besmet met teken moet een kuur met doxycycline gedurende drie tot zeven dagen overwogen worden voordat verder onderzoek gebeurt naar de aanwezigheid van immuungemedieerde ziekten (Ettinger & Feldman, 2010). Tabel 2 Voorgestelde criteria voor de diagnose van SLE afgeleid van de criteria voorgesteld door de Amerikaanse Rheuma Associatie voor humane patiënten (naar Ettinger & Feldman, 2010).
Criteria 1. ANA
2. Huidletsels 3. Orale ulceraties 4. Arthritis 5. Nieraandoening 6. Anemie en/of thrombocytopenie 7. Leukopenie 8. Polymyositis of myocarditis 9. Serositis 10. Neurologische afwijkingen 11. Antifosfolipide antilichamen
Definitie Afwijkende concentratie ANA in de afwezigheid van medicatie, infectieuze of neoplastische aandoeningen die gekend zijn geassocieerd te zijn met de ontwikkeling van ANA Depigmentatie, erytheem, erosies, ulceraties, korsten en/of schilfering met biopsiebevindingen die overeenkomen met deze gevonden bij SLE Orale of nasofaryngeale ulceraties, meestal niet pijnlijk Nonerosieve, nonseptische arthritis waarbij twee of meer perifere gewrichten zijn betrokken Glomerulonefritis of persistente proteïnurie zonder urineweginfectie Hemolytische anemie en/of thrombocytopenie zonder medicatie die dit zou kunnen uitlokken Totaal aantal witte bloedcellen verlaagd Inflammatoire ziekte van skeletspieren of de hartspier Aanwezigheid van nonseptische inflammatoire effusie (abdominal, pleural of pericardial) Aanvallen of psychosis zonder de aanwezigheid van andere gekende aandoeningen Verlenging van de partiële thromboplastine tijd die niet gecorrigeerd kan worden met een 1:1 plasmatransfusie, in de afwezigheid van heparine of fibrin degraderende producten
11
Immunodiagnostische testen kunnen Coombs’ test, antilichamen tegen thrombocyten, rheumatoïde factor, stollingstesten voor fosfolipiden antilichamen, serum immunoglobulinen, complementfactoren, concentratie van circulerende immuuncomplexen en endocriene autoantilichamen (zoals thyroglobuline) inhouden. Immunohistologische testen kunnen uitgevoerd worden met immunoperoxidase en immunofluorescentie kleuringen door middel van microscopisch onderzoek (Ettinger & Feldman, 2010).
6.1. Huidbiopsie Biopsies kunnen de diagnose voor SLE ondersteunen, maar zijn zeldzaam diagnostisch op zichzelf. De dermatohistopathologische veranderingen bij SLE variëren met het type van de morfologie van de letsels en kunnen nondiagnostisch zijn (Muller & Kirk, 2001). Om de diagnose te stellen op basis van biopsiemateriaal is een intacte epidermis noodzakelijk, daarom moeten ulceraties en korsten worden vermeden. Biopsies genomen van erythemateuze huid aangrenzend aan ulceraties leveren vaak een diagnose op. Slechts in zeldzame gevallen zullen stalen genomen uit de muil resulteren in een diagnose, omdat de letsels die zich hier bevinden vaak ulceratief zijn en dus meestal niet diagnostisch zijn. Bijkomend zal de mucosa snel worden gescheiden van de submucosa bij ogenschijnlijk intacte letsels (Gross, et al., 2008). Bij mensen wordt er aanbevolen om de biopsies niet te nemen van oedemateuze letsels (slechts 47% van deze letsels zijn positief). Ten tweede worden de biopsies het beste genomen van letsels die meer dan één maand oud zijn (slechts 30% van de letsels jonger dan één maand zijn positief). Ten derde moet huid met telangiectase vermeden worden (17% van deze letsels zijn positief, ongeacht hun etiologie) en ten slotte is het aangeraden om alle glucocorticoïden en immunomodulerende therapieën te beëindigen indien mogelijk drie weken of meer voor het nemen van de biopsie (Muller & Kirk, 2001). De resultaten kunnen beïnvloed worden door verschillen in laboratoriumtechnieken, selectie van het te onderzoeken letsel (leeftijd en activiteit van het letsel), voorafgaande of huidige behandeling met glucocorticoïden en mogelijke andere factoren. Bijkomend kunnen complementfactoren ook teruggevonden worden ter hoogte van de basale membraan van de huid bij andere aandoeningen, zoals bijvoorbeeld huid beschadigd door de zon. De waarde van een positieve lupus band test is omstreden bij honden, maar wordt over het algemeen als weinig diagnostisch beschouwd. C3 is het meest gedetecteerde complement bij honden en IgA en IgM de meest gedetecteerde imuunoglobulines (Muller & Kirk, 2001). Biopten van SLE geassocieerde huidletsels die gekleurd worden met fluoresceïne-geconjugeerde anti-canine IgG of anti-C3 kunnen de typische immuuncomplex neerslag aantonen ter hoogte van de basale membraan (Muller & Kirk, 2001). Een studie bij een groot aantal honden met SLE wees door middel van directe immunofluorescentie van huidbiopsies uit dat bij 74.5% van de gevallen granulaire neerslag van IgG voorkomt (Fournel, et al., 1992). Soms kan de neerslag van immuuncomplexen ook in de dermis van kleine bloedvaten worden aangetoond. Bijkomend kan een overvloed aan mononucleaire cellen met cytoplasmatische fluorescentie soms zichtbaar zijn in de dermis (Gershwin, 2005).
6.2. Specifieke testen 6.2.1. LE cel test LE cellen zijn neutrofielen (of minder vaak monocyten, eosinofielen of basofielen) die nucleair materiaal van apoptotische cellen hebben gefagocyteerd (Figuur 1). Ze zijn homogeen met roze tot paarse cytoplasmatische inclusies, deze stellen het gefagocyteerde of geopsoniseerde nucleair materiaal voor (Ettinger & Feldman, 2010). De aanwezigheid van deze cellen kan aangetoond worden in het beenmerg en occasioneel ook in de “buffy coat” van dieren met lupus (Tizard, 2013). LE cellen kunnen in zeldzame gevallen worden teruggevonden in uitstrijkjes van pericardiaal-, pleuraal-, peritoneaal-, gewrichts-, cerebrospinaal- en vesikelvocht. Indien aanwezig is dit zeer suggestief voor 12
SLE (Ettinger & Feldman, 2010). Het is echter meestal noodzakelijk om deze in vitro te gaan produceren. Dit kan bereikt worden door het bloed van het aangetaste dier te laten stollen en vervolgens gedurende twee uur bij 37°C te incuberen (Tizard, 2013). Tijdens de incubatie zullen de neutrofielen het nucleair materiaal van de apoptotische cellen gaan fagocyteren (Ettinger & Feldman, 2010). Het gestolde bloed wordt losgemaakt door het door een kleine zweef te duwen. De celsuspensie wordt gecentrifugeerd en er wordt een uitstrijkje van de “buffy coat” gemaakt. Deze wordt gekleurd en onderzocht. LE cellen zijn geen betrouwbare diagnostische element voor systemische lupus bij huisdieren aangezien er veel vals-positieve en vals-negatieve resultaten kunnen optreden (Tizard, 2013). De interpretatie zal afhangen van de ervaring en zorgvuldigheid van de technicus die de test uitvoert. Door de technische, gevoeligheids- en specificiteitsproblemen werd de LE test grotendeels vervangen door de gevoeligere ANA test (Ettinger & Feldman, 2010). 6.2.2. ANA Antinucleaire antilichamen zijn een heterogene populatie van antilichamen tegen verscheidene nucleaire antigenen. Er is geen universeel geaccepteerd protocol voor het testen van ANA in veterinaire laboratoria (Ettinger & Feldman, 2010). ANA kunnen aangetoond worden met immunofluorescentie testen. Gecultureerde cellen of ingevroren segmenten van een muizen- of rattenlever worden gebruikt als bron voor het antigeen. Een verdunning van het serum van de patiënt wordt hierop aangebracht, na incubatie wordt het afgespoeld. De binding van ANA op de cel nuclei wordt aangetoond door het weefsel te incuberen in een antiserum gelabeld met fluoresceïne gebonden aan caniene of feliene immunoglobulines en dan opnieuw af te spoelen (Tizard, 2013).
Figuur 6 Drie positieve ANA reacties (uit Tizard, 2013).
Bij dieren werden deze kleuringen minder goed onderzocht in vergelijking met mensen en de significantie ervan is om die reden minder duidelijk. Homogene kleuringen of kleuringen van de nucleusrand lijken de grootste diagnostische betekenis te hebben, in tegenstelling tot nucleolaire fluorescentie (Figuur 6) (Tizard, 2013). Indirecte fluorescentie testen met antilichamen worden weergegeven in Figuur 6. Het serum van een hond wordt hierbij aangebracht op een celcultuur. Na het wassen worden antilichamen gedetecteerd met fluorescentie gebonden aan de antilichamen. 13
Hoewel “rand” fluorescentie (A) traditioneel wordt aanvaard als een positieve reactie lijkt deze reactie grotendeels af te hangen van de manier waarop de cellen werden gefixeerd. Zodoende kunnen deze diffuse kleuring (B) of nucleolaire fluorescentie (C) laten zien (Tizard, 2013). Het resultaat van een ANA test wordt meestal weergegeven als de concentratie in het serum en soms als het fluorescentiepatroon. Gespikkelde- en homogene patronen komen het meeste voor, maar er werd nog geen verband gevonden tussen het patroon en de aard van de klinische ziekte. ANA test resultaten moeten voorzichtig geïnterpreteerd worden, want ANA concentraties tot 10% kunnen voorkomen bij normale dieren en dieren met chronische inflammatoire, infectieuze of neoplastische ziekten (Ettinger & Feldman, 2010). ANA kunnen bijvoorbeeld worden aangetoond bij een groot aandeel van de honden die geïnfecteerd zijn met Bartonella vinsonii subsp. berkhoffii, Ehrlichia canis en Leishmania infantum. Ook honden die geïnfecteerd zijn met multipele insect-overdraagbare organismen zijn in de meeste gevallen ANA positief (Tizard, 2013).
7. BEHANDELING Dieren met lupus reageren meestal goed op hoge dosissen met corticosteroïden (prednisolone of prednisone) die, indien noodzakelijk, wordt gecombineerd met cyclofosfamide, azathioprine of chlorambucil. Levamisole werd ook succesvol toegepast als behandeling van lupus. Soms zijn meer drastische maatregelen, zoals plasmapheresis, noodzakelijk bij moeilijke gevallen (Tizard, 2013). Zonlicht moet vermeden worden indien fotosensitisatie optreedt. Bij de meeste patiënten is de toediening van corticosteroïden ook noodzakelijk. Initieel wordt prednisone 1 - 2.2 mg/kg/dag per os voorgeschreven, maar lagere dosissen kunnen ook effectief zijn bij minder ernstige gevallen. Een combinatie van prednisone met een immunosuppressieve medicatie wordt aanbevolen bij ernstige gevallen, in het bijzonder bij patiënten waarbij de nieren zijn betrokken. De volledige dosis wordt toegediend tot volledige remissie van de ziekte is bereikt. Dit betekent dat alle klinische symptomen zijn verdwenen samen met andere veranderingen die initieel aanwezig waren. Na remissie wordt de bereikte dosis verminderd tot doorgaans de helft van de dosis gedurende ongeveer vier weken. Indien de tekenen van ziekte wegblijven (op klinisch- en laboratoriumonderzoek) wordt de dosis opnieuw gehalveerd. Het verminderen van de dosis wordt elke maand herhaald tot het dier ofwel recidiveert ofwel de medicatie volledig is stopgezet (Gross, et al., 2008). De aanbevolen minimale duur van de therapie is zes maanden. Indien de patiënt recidiveert tijdens het afbouwen van de medicatie moet de dosis verhoogd worden tot de meest recente efficiënte dosis en deze dosis moet aangehouden worden voor een aantal maanden. Indien de onderhoudsvereiste onacceptabel is door bijwerkingen, dient bijkomende immunosuppressieve medicatie worden toegevoegd (Ettinger & Feldman, 2010). Een combinatie immunosuppressieve therapie laat toe om de dosis corticosteroïden te verlagen. Azathioprine (Imuran ®) wordt het meest frequent gebruikt bij honden. De dosis is 2.2 mg/kg per oraal één keer per dag tot remissie zich voordoet, vervolgens wordt dezelfde dosis om de dag toegediend. Prednisone en azathioprine is de meest gebruikte combinatie. De medicatie dient elke dag samen te worden toegediend en afgebouwd indien remissie optreedt. Afbouwen van de medicatie dient elke twee tot vier weken te gebeuren met een minimale duur van de therapie van zes maanden (Ettinger & Feldman, 2010). Alternatieve immunosuppresieve medicatie is cyclosporine (5mg elke 12-24uur intraveneus of per oraal) of mycofenolaat mofetil (10 tot 20 mg/kg elke 12-24uur intraveneus of per oraal). Immunoglobuline G (0.5 tot 1 g/kg intraveneus elke 24uur gedurende 1 tot 4 dagen) kan gebruikt worden bij recidieven (Ettinger & Feldman, 2010). Nieuwere therapeutische benaderingen zijn prednisone (1 tot 2mg/kg/dag) gecombineerd met levamisole (2 tot 5mg/kg, maximaal 150mg) elke 48 uur (Fournel, et al., 1992). De prednisone wordt afgebouwd en gestopt na twee maanden, terwijl levamisole continu wordt gegeven gedurende vier maanden. Indien de patiënt recidiveert, wordt levamisole opnieuw gedurende vier maanden toegediend. Bij ongeveer 75% van de honden die werden behandeld met deze therapie trad remissie op. Bijwerkingen zijn agranulocytose, opgewonden gedrag en agressiviteit (Ettinger & Feldman, 2010).
14
8. PROGNOSE Het natuurlijke verloop van SLE bij veterinaire patiënten is niet gekend. De ziekte kan goed onder controle gehouden worden met medicatie en de medicatie kan afgebouwd worden, maar terugval moet worden geanticipeerd (Ettinger & Feldman, 2010). Terugval komt heel vaak voor ongeacht de behandeling die wordt ingesteld en de behandeling met immunosuppressieve therapie dient lang te worden volgehouden en de behandeling is vaak zelfs levenslang. Terugval kan andere orgaansystemen aantasten en de symptomen kunnen ook anders zijn dan bij de initiële presentatie van de patiënt (Nelson & Guillermo Couto, 2009). Routine evaluatie met hematologie, biochemie, urineonderzoek en ANA in het serum moet elke één tot drie maanden worden herhaald. De concentratie van ANA kunnen gecorreleerd worden met de klinische toestand, maar de antilichamen kunnen aanhouden tijdens klinische remissie. Bij patiënten waarbij de nieren betrokken zijn, is vaak een meer agressieve therapie noodzakelijk. De nierfunctie dient de rest van het leven van de patiënten gecontroleerd te worden bij alle patiënten die verdacht zijn voor SLE (Ettinger & Feldman, 2010).
15
IV. CASE BESPREKING 1. SIGNALEMENT De patiënt in deze casus betreft een mannelijk intacte Saluki die werd geboren op 28 mei 2007. Op het moment van consultatie had hij een leeftijd van 6 maanden en een gewicht van 17,25 kg.
2. ANAMNESE De patiënt werd aangeboden den op de faculteit eind november 2007 met chronische klachten van manken beginnend op zijn rechter voorpoot (sinds ongeveer twee-en-een-halve halve maand) met snelle uitbreiding naar alle poten. Sinds het begin van de klachten was hij erg pijnlijk bij palpatie van zijn gewrichten. Hij had al een aantal keer koorts gehad en zijn eetlust was sterk verminderd. De eerste dierenarts stelde de vermoedelijke diagnose van panosteïtis op basis van symptomen en radiografieën. Pogingen om de pijn te stillen met ontstekingsremmers, on zoals carp profen (Rimadyl®) en acetylsalicylzuur (Asprine®),, gedurende verschillende dagen waren tevergeefs. Er werd een bloedonderzoek uitgevoerd waarop geen abnormaliteiten werden opgemerkt. Een andere dierenarts maakte opnieuw radiografieën van de poten een week later en vermoedde edde ook panosteïtis en zag dat er osteofibrose aanwezig was. Er werd vitamine vit C (20 mg/kg/dag) en opnieuw Rimadyl® R (25 mg per dag) gedurende zeven dagen voorgeschreven. Na zeven dagen waren de radiografische tekenen van panosteïtis verminderd, maar het manken was nog steeds in dezelfde mate aanwezig daarom werd besloten om de hond door te sturen naar de dienst orthopedie van de faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. Sinds nds ongeveer een week had hij ook schilferige letsels ter hoogte van zijn mondhoeken en neusrug ontwikkeld. keld. Bijkomend waren de anaalklieren ontstoken en was er een rode plek aanwezig op de linker oorschelp. Er was geen g sprake van braken of diarree. De ontlasting en het urineren gebeurde normaal. Er wass geen buitenlandanamnese en hij was goed oed ontwormd en gevaccineerd.
3. KLINISCH ONDERZOEK Bij aanbod op de kliniek orthopedie viel direct op dat da de hond zeer mager wass en heel voorzichtig liep (“alsof hij op eieren loopt”). ). Lichamelijk onderzoek toonde een veralgemeende lymfadenopathie, lymfadenopathi hartfrequentie van 136 slagen per minuut en een goed geslagen pols. Hij had op het moment van consultatie geen koorts. Alle gewrichten waren zeer sterk opgezet en ook zeer pijnlijk bij manipulatie. Bijkomend waren er schilferige huidletsels op de neusrug n en ter hoogte van de ooghoeken oog aanwezig.
Figuur 7 Huidletsels op de kop van de Saluki (van Sophie Vandenabeele).
16
4. PROBLEEMLIJST EN DIFFERENTIAALDIAGNOSEN DIFFERENTIAALDIAGNOSEN PER PROBLEEM • • • • • • • •
Veralgemeende perifere lymfadenopathie Opgezette ezette en pijnlijke gewrichten Koorts Stijve en voorzichtige gang Schilferige letsels op de neusrug en ter hoogte van de mondhoeken Erythemateuze papel in de linker pinna Partiële anorexie Tachycardie
4.1. Veralgemeende perifere lymfadenopathie •
•
•
Inflammatoir proces (reactieve lymfeknopen) o Bacterieel o Viraal o Rickettsiaal o Parasitair o Fungaal Immuun-gemedieerde gemedieerde aandoeningen o Lupus erythematosus o Polyarthritis o Vasculitis o Dermatopathie Neoplasie o Lymfoma o Leukemie o Multipel myeloma o Kwaadaardige of systemische histiocytose histiocyto o Metastasen
Figuur 8 Huidletsels op de neus en rond het oog van de Saluki (van Sophie Vandenabeele) andenabeele).
4.2. Veralgemeende opgezetting en pijnlijkheid van de gewrichten •
•
Niet-infectieuze infectieuze polyarthritis o Niet-erosief Systemische ische lupus erythematosus Reactief Idiopatisch o Erosief of rheumatoïde polyarthritis Infectieuze polyarthritis o Septisch o Rickettsiaal o Borrelia burgdorferi o Leishmania 17
4.3. Koorts •
•
•
•
Infectieus/inflammatie o Bacteriën of bacteriële producten o Rickettsia o Fungi of fungale producten o Virussen o Protozoa Immuun-gemedieerd o Vasculitis o Polyarthritis o Meningitis o Systemische lupus erythematosus o Immuun-gemedieerde hemolytische anemie o Steroid-responsieve koorts of neutropenie Neoplastisch o Lymfoma o Kwaadaardige histiocytose o Multiple myeloma o Acute leukemie o Histiocytose o Necrotisch solide tumoren Andere o Metabole botafwijkingen o Medicatie (bleomycine, colchicine) o Weefsel inflammatie of -necrose o Hyperthyroïdie o Idiopathisch o Oplosbare antigeen-antilichaam complexen
4.4. Stijve en voorzichtige gang • • • •
Polyarthritis Abdominale pijn Rug- of nekpijn Neurologisch probleem
4.5. Schilferige huidletsels op de neusrug en mondhoeken • • • • • • • • • • • •
Systemische lupus erythematosus Leishmaniase Discoïde lupus erythematosus Pemphigus vulgaris Bulleus pemhigoïd Pemphigus foliaceus Pemphigus erythematosus+ Dermatofytose Cutane geneesmiddeleneruptie Metabolische epidermalde necrose Zink responsieve dermatose Gelokaliseerde demodecosis
18
4.6. Secundaire problemen 4.6.1. Partiële anorexie • Inflammatie • Gastro-intestinale ziekten • Metabole ziekten • Centrale neurologisch problemen • Paraneoplastisch • Anosmie • Psychologische problemen 4.6.2. Tachycardie • Hartproblemen • Elektrolytendysbalans • Angst/opwinding of inspanning • Pijn • Hyperthermie/koorts • Anemie • Hypoxie • Shock of hypertensie • Sepsis • Medicatie gerelateerd • Intoxicatie
5. Bespreking van de differentiaaldiagnosen 5.1. Veralgemeende perifere lymfadenopathie De differentiaal diagnosen voor veralgemeende perifere lymfadenopathie kunnen opgedeeld worden in drie groepen: (systemische) infectieuze oorzaken, auto-immune oorzaken of neoplasie. Indien we onze patiënt en de overige symptomen in overweging nemen, zijn infectieuze en auto-immune oorzaken meer waarschijnlijk dan neoplasie. Neoplasie is mogelijk, maar zeer onwaarschijnlijk omwille van de jonge leeftijd van de patiënt. De infectieuze oorzaken die ook koorts en polyarthritis kunnen veroorzaken zijn de teekoverdraagbare ziekten: Ehrlichiose, Anaplasmose, Lyme borreliose en bijkomend kan ook Leishmaniase koorts en polyarthritis geven. Niet-infectieuze oorzaken zijn systemische lupus erythematosus en idiopatische niet-erosieve immuungemedieerde polyarthritis. 5.2. Veralgemeende opzetting en pijnlijkheid van de gewrichten Infectieuze arthritis komt zeldzaam voor in meerdere gewrichten. Een bacteriële infectie in meerdere gewrichten wijst op een hematogene verspreiding van de bacterie uit een infectiehaard die zich ergens in het lichaam bevindt. Eventueel zou het kunnen voorkomen indien er bij deze hond erge immunosuppressie aanwezig is. De ziekte van Lyme veroorzaakt door Borrelia burgdorferi die wordt overgedragen door de Ixodes teek, kan resulteren in acute polyarthritis. Deze ziekte kan naast de opzetting van de gewrichten ook de koorts, lymfadenopathie en anorexie bij deze hond verklaren. Leishmaniasis kan ook resulteren in polyarthritis, maar dit is minder waarschijnlijk bij deze patiënt aangezien er geen sprake is van een buitenlandanamnese en de incubatieperiode minimaal drie maanden tot zeven jaar is. Niet-erosieve infectieuze polyarthritis kan ook veroorzaakt worden door verschillende teekoverdraagbare ricekttsiale ziekten zoals “Rocky Mountain spotted fever” (RMSF) veroorzaakt door Rickettsia rickettsii, canine monocytaire ehrlichiose veroorzaakt door Ehrlichia canis en canine granulocytaire anaplasmose veroorzaakt door Anaplasma phagocytophilium. De polyarthritis bij deze aandoeningen kan ook gerelateerd zijn aan de neerslag van immuuncomplexen. Polyarthritis en koorts kunnen bij ehrlichiose en anaplasmose de enige symptomen zijn. Bij honden met polyarthritis veroorzaakt door RMSF zijn er vaak bijkomende symptomen zoals vasculitis, puntbloedingen, neurologische symptomen, oedeem van het gezicht of de ledematen en pneumonie. 19
Deze laatste is dus bij deze patiënt minder waarschijnlijk. Alle klachten, behalve de huidklachten, kunnen door ehrilichiose en anaplasmose verklaard worden. Bij niet-infectieuze of autoimmune polyarthritis zijn de tarsi, de carpi en de kniegewrichten de meest aangetaste gewrichten, terwijl bij infectieuze arthritis vaker de grotere meer proximaal gelegen gewrichten worden aangetast. De niet-infectieuze polyarthritis kan onderverdeeld worden in erosief en niet-erosief. Erosieve polyarthritis is zeer zeldzaam (slechts 1% van alle canine polyarthritis gevallen). Rheumatoïde-achtige polyarthritis is erosief en is zeer onwaarschijnlijk bij deze hond aangezien deze aandoening meestal voorkomt bij kleine- of toyrassen. De honden hebben ook meestal een leeftijd boven de negen maanden. Onder de niet-erosieve polyarthriden valt polyarthritis geïnduceerd door systemische lupus erythematosus (SLE) en de idiopathische, immuungemedieerde non-erosieve arthritis. Polyarthritis ten gevolge van SLE is relatief zeldzaam in vergelijking met de idiopatische vorm (minder dan 20% van alle gevallen van niet-erosieve polyarthritis bij honden) en het wordt het meest gediagnosticeerd bij honden tussen de twee en vier jaar oud. SLE kan echter ook de andere symptomen van deze patiënt (koorts, huidletsels en lymfadenopathie) verklaren en is daarom een goede differentiaaldiagnose. Idiopatische immuungemedieerde niet-erosieve polyarthritis is de meest voorkomende vorm van polyarthritis bij honden. De diagnose wordt gesteld door het uitsluiten van andere oorzaken van polyarthritis. Het komt vaak voor bij sporthonden en grote rassen en honden van alle leeftijden kunnen aangetast worden. Deze laatste vorm kan ook de koorts verklaren. 5.3. Koorts Koorts is een beschermende fysiologische respons op zowel infectieuze als niet-infectieuze agentia. De oorzaken van koorts kunnen in drie grote groepen worden onderverdeeld: infectieus/inflammatie, immuungemedieerd en neoplasie. Indien we de koorts samen nemen met de polyarthritis kunnen we de lijst met differentiaaldiagnosen beperken tot een aantal mogelijkheden. Septische arthritis door Lyme borreliose, anaplasmose, leishmaniase en ehrlichiose zijn mogelijk. Andere mogelijkheden die de koorts en de polyarthritis kunnen verklaren zijn systemische lupus erythematosus en idiopatische niet-erosieve immuungemedieerde polyarthritis. De patiënt heeft gedurende de dagen voor aanvang van de symptomen geen medicatie met pyretische eigenschappen toegediend gekregen, dus deze differentiaaldiagnose valt ook af. Neoplasie is een mogelijkheid, maar omwille van de jonge leeftijd zeer onwaarschijnlijk. Desalniettemin kan neoplasie niet worden uitgesloten omdat bepaalde typen van tumoren werden beschreven bij zeer jonge honden. Weefselschade kan ook aanleiding geven tot koorts, maar hierbij gaat het vaak om een zeer uitgebreide weefselschade. 5.4. Schilferige huidletsel ter hoogte van neusrug en mondhoeken De differentiaaldiagnosen voor deze huidletsels zijn pemphigus foliaceus, pemphigus vulgaris, systemische lupus erythematosus, discoïde lupus erythematosus, dermatophytosis, cutane geneesmiddeleneruptie, gelokaliseerde demodicosis, mucocutane pyodermie, metabole epidermale necrose, zink responsieve dermatose en leishmaniase. De differrentiaaldiagnosen voor schilferige huidletsels ter hoogte van de neusrug en de mondhoeken lopen dus sterk uiteen. De lijst kan echter sterk ingekort worden indien we ook rekening houden met de andere symptomen van deze hond. De enige twee aandoeningen die naast de huidletsels ook de polyarthritis zouden kunnen verklaren bij deze patiënt zijn systemische lupus erythematosus en leishmaniase. Alle hiervoor opgenoemde aandoeningen worden kort besproken. Discoïde lupus erythematosus komt het meeste voor op de neus en het planum nasale. De letsels zijn gewoonlijk gekenmerkt door alopecie, erytheem en verschillende gradaties van depigmentatie. Bij actieve letsels kan er een dunne schilfering aanwezig zijn en kunnen zelfs kleine, adherende korsten worden gevormd. Hoewel alopecie, erytheem en depigmentatie in beperkte mate aanwezig zijn bij deze patiënt kunnen we deze differentiaaldiagnose toch uitsluiten. Het planum nasale is namelijk niet aangetast en de systemische klachten kunnen door deze huidaandoening ook niet worden verklaard.
20
Pemphigus foliaceus is een auto-immuunziekte waarbij antilichamen worden gericht tegen componenten van de epidermis. Bij deze aandoening worden de eerste veranderingen van de huid vaak gezien ter hoogte van de neusrug. De mucocutane overgangen blijven echter meestal intact. Het begint meestal geleidelijk aan en doet zich voor als een pustulaire dermatitis met secundair erytheem, exfoliatie, alopecie, erosie en een opvallende korstvorming. Bepaalde rassen zijn gepredisponeerd, maar de Saluki behoort hier niet toe. De aandoening kan de systemische klachten van de patiënt ook niet verklaren. Pemphigus vulgaris is ook een auto-immune aandoening waarbij ook systemische klachten kunnen optreden. In de meeste gevallen komen er ulceraties voor op de mucocutane overgangen en oraal. Cutane letsels komen voor in de vorm van erosie en ulceratie, vooral in de oksel- en liesstreek, in het nagelbed en op het planum nasale. Deze huidletsels waren bij deze hond niet aanwezig. De systemische symptomen die optreden zijn koorts, depressie en anorexie. Deze aandoening kan de polyarthritis dus niet verklaren. Dermatofytose is een infectie van de huid, het haar of de nagels met schimmels meestal Microsporum canis. De klassieke symptomen zijn multifocale alopecie en exfoliatie, vooral op de kop en de poten. Andere klinische verschijnselen zijn folliculitis en funrunculosis, onychomycose, granulomen en kerions. Het ziektebeeld kan zeer veel variëren bij dermatofytosen, dus moet bij deze patiënt zeker worden overwogen. De ziekte kan echter de systemische symptomen niet verklaren. Metabole epidermale necrose (hepatocutaan syndroom) is een zeldzame huidziekte die gepaard gaat met metabole ziekten zoals hepatopathie, diabetes mellitus en glucogonafscheidende pancreastumoren. Het komt meestal voor bij oudere honden en er gaat over het algemeen een systemische ziekte vooraf. Hyperkeratose, exfoliatie, korstvorming en kloven van de voetzolen zijn de meest voorkomende ziektesymptomen en kan tot manken leiden. Erytheem, exfoliatie, erosie, ulceratie en korstvorming komen voor op de snoet, de mucocutane overgangen, de oren, drukpunten, genitalia en het abdomen. Deze aandoening is minder waarschijnlijk, omdat het hier gaat om een zeer jonge hond en er is geen bijpassende ziektegeschiedenis. Zink responsieve dermatose komt bij honden voor als gevolg van zinkdeficiëntie. De ziekte komt voornamelijk voor bij Siberische Huskies en Alaska Malamutes, maar het is ook al bij andere rassen vastgesteld. De huidletsels zijn goed afgebakende, symmetrische plekken met schilfers, korsten en erytheem, vooral rond de mond en andere mucocutane overgangen, de ogen en de drukpunten. Het ziektebeeld past heel goed bij deze patiënt, maar is minder waarschijnlijk door het ras en omdat deze huidaandoening de systemische klachten niet kan verklaren. Een gelokaliseerde demodicose wordt veroorzaakt door proliferatie van Demodex mijten. Het komt veel voor bij jongere honden. De letsels zijn meestal multifocale, asymmetrische en goed afgebakende schilfering, uitdunning van het haar, alopecie en/of erytheem. Meestal zijn het gelaat, de kop, de hals, de voorpoten en de romp aangetast. De localisatie en de letsels kunnen kloppen bij deze patiënt en het komt voor bij jongere honden, maar demodicose kan de systemische afwijkingen niet verklaren. Cutane geneesmiddelenerupties zijn zeldzame aandoeningen, waarbij pleomorfe cutane letsels optreden als gevolg van blootstelling aan een chemische verbinding. Het zijn meestal grote letsels en zijn onvoorspelbaar van aard. Systemische afwijkingen kunnen ook voorkomen. De patiënt in kwestie is naar ons weten niet behandeld met een geneesmiddel dat dergelijke reacties kan uitlokken, maar dit kan niet uitgesloten worden. Alle symptomen kunnen verklaard worden door één aandoening, namelijk systemische lupus erythematosus (SLE). Hoewel het een zeldzame aandoening is, zijn Afghaanse windhonden (gerelateerd aan de Saluki) gepredisponeerd voor deze aandoening. Polyarthritis is het meest voorkomende ziektesymptoom bij SLE. De huidsymptomen kunnen plaatselijk of veralgemeend voorkomen op de kop, de oren, de poten, het lichaam, de mucocutane overgangen en de mucosae.
21
De letsels zijn gevarieerd, onvoorspelbaar en gaan gepaard met alopecie, erytheem, ulceratie, korstvorming, littekenvorming, leucodermie, cellulitis, panniculitis en funrunculosis. De plaatselijke huidsymptomen van de patiënt kunnen overeenkomen met de huidletsels die gezien worden bij SLE en de aandoening kan zelfs de polyarthritis veroorzaken. Deze aandoening staat dus hoog op de lijst met differentiaaldiagnosen. Een andere aandoening die alle symptomen kan verklaren is leishmaniase. Huidletsels komen bij 80% van de geïnfecteerde honden voor en kunnen veel vormen aannemen. De systemische symptomen kunnen ook heel gevarieerd zijn. Koorts, lymfadenopathie, huidziekte, polyarthritis, immuungemedieerde anemie of thrombocytopenie, nieraandoening en uveïtis zijn symptomen die zich kunnen voordoen bij Leishmaniase. Deze aandoening komt echter niet in deze streek voor en de patiënt heeft geen buitenlandanamnese. Bovendien is de incubatieperiode minimaal drie maanden (tot zeven jaar), wat de waarschijnlijkheid nog meer verminderd. Abnormaliteiten aan de ogen en onychogryphose zijn ook veel voorkomende symptomen bij leishmaniase die niet voorkomen bij deze patiënt. 5.6. Secundaire problemen De volgende symptomen zijn hoogstwaarschijnlijk problemen die secundair zijn aan de oorzaak van de koorts en polyarthritis: tachycardie en partiële anorexie. In dit geval kunnen beide symptomen verklaard worden door één van de volgende of een combinatie van de volgende syndromen: pijn, stress en/of koorts. De hoofdoorzaak is in dit geval waarschijnlijk pijn, aangezien deze vaak zeer sterk uitgesproken is bij polyarthritis.
6. DIAGNOSTISCH PLAN Aangezien er op basis van de anamnese en klinisch onderzoek geen definitieve diagnose kan worden gesteld zijn bijkomende onderzoeken noodzakelijk. 1) 2) 3) 4) 5) 6)
Radiografieën thorax Echografie abdomen Bloed- en urineonderzoek Dermatologisch onderzoek Puncties van het gewrichtsvocht voor cytologie en bacteriële cultuur Puncties lymfeknopen
Bij orthopedisch onderzoek is polyarthritis op basis van de duidelijke opzetting en pijnlijkheid van alle gewrichten vastgesteld. Een diepgaand onderzoek op zoek naar bewijs van een onderliggende infectie, inflammatoire ziekte of neoplasie werd in gang gezet met om te beginnen een radiografieën van de thorax en een echografie van het abdomen. Deze onderzoeken kunnen bepaalde zaken zoals ontstekingshaarden, nierafwijkingen (die kunnen voorkomen bij bijvoorbeeld Lyme borreliose, SLE en leishmaniase), afwijkingen van andere organen (zoals splenomegalie die soms kan voorkomen bij ehrlichiose en leishmaniase) aantonen of uitsluiten. Vervolgens werd er ook een algemeen bloedonderzoek uitgevoerd met speciale aanvraag voor elektrolyten (natrium, kalium en chloor) en bepaling van antistoftiters tegen Ehrlichia canis, Leishmania infantum en Borrelia burgdorferi en antinucleaire antistoffen (ANA) en rheumatoïde factor (RF). Het bloedonderzoek kan een algemeen beeld geven van de orgaanfuncties, de toestand van de patiënt en veel voorkomende oorzaken van polyarthritis aantonen en/of uitsluiten. Pancytopenie komt vaak voor bij ehrlichiose en anaplasmose. Anemie (met of zonder een positieve Coomb’s test), thrombocytopenie, leukopenie of leukocytose en hypergammaglobulinemie komen vaak voor bij SLE patiënten. Bij leishmaniase is er meestal serum hyperproteïnemie door hyperglobulinemie en hypoalbuminemie, die vaak tot uiting komt als een gedaalde albumine/globuline ratio. Uremie, hyperfosfatemie en ernstige “protein losing nephropathie” ten gevolge van aantasting van de nieren kunnen voorkomen bij Lyme borreliose. Antistoffen tegen Ehrlichia canis, Borrelia burgdorferi en Leishmania infantum moeten voorzichtig geïnterpreteerd worden, aangezien vals positieve resultaten 22
kunnen voorkomen. ANA kunnen aangetoond worden in 97% tot 100% van de honden met SLE (vals positieve resultaten kunnen voorkomen). RF is een autoantilichaam tegen de Fc regio van het immunoglobuline G (IgG) die voorkomt bij 5 tot 10% van gezonde honden en honden met bepaalde infectieuze, inflammatoire of neoplastische ziekten. Hogere titers kunnen voorkomen bij de meerderheid van honden met rheumatoïde arthritis, maar kunnen ook occasioneel teruggevonden worden bij honden met niet-erosieve gewrichtsaandoeningen. De titer van RF bij honden met rheumatoïde arthritis kan wekelijks variëren, dus soms is het aangewezen om de test te herhalen. Als laatste werd een urineonderzoek uitgevoerd met een urinecultuur. Proteïnurie kan betrokkenheid van de nieren aantonen. Belangrijk is om te bepalen of dit een significante stijging is door te kijken naar de eiwit/creatinine ratio. Op de dienst orthopedie werd een therapie met previcox en ronaxan opgestart. Een week later bij de dienst dermatologie en interne geneeskunde lijkt het iets beter te gaan met de patiënt. Onder sedatie wordt arthrocentese van verschillende gewrichten uitgevoerd voor cytologie en cultuur van het gewrichtsvocht. Cytologie en cultuur zijn belangrijk om infectieuze oorzaken van polyarthritis aan te tonen of uit te sluiten. Het macroscopisch uitzicht en de hoeveelheid van het gewrichtsvocht kan niet veel extra informatie bieden om onderscheid te kunnen maken tussen een septische en een immuungemedieerde oorzaak (Tabel 3). Een normaal uitzicht van het gewrichtsvocht sluit een immuungemedieerde oorzaak niet uit. Op cytologisch onderzoek van het gewrichtsvocht bij een septische arthritis kan het oorzakelijk agens soms zichtbaar zijn. Bij SLE kunnen soms LE-cellen teruggevonden worden bij microscopisch onderzoek. Een cultuur van het gewrichtsvocht wordt uitgevoerd om septische polyarthritis uit te sluiten. Hierbij moet in het oog worden gehouden dat vals negatieve resultaten kunnen voorkomen (voornamelijk Borrelia burgdorferi). Tabel 3 Eigenschappen gewrichtsvocht hond (naar Rochat, 2010)
Macroscopisch
Eiwit (g/dL)
Viscositeit
Normaal
Helder
< 2,5
Hoog
Septische arthritis Immuungem.
Troebel tot witgeel Troebel tot witgeel
>2,5
Verminderd
>2,5
Verminderd
Aantal WBC (/mm3) <3000
WBC differentiatie
Hoeveelheid
<5% N <95% M
40.000250.000 4400350.000
>90% N <10% M >85% N <15% M
Kleine hoeveelheid (<0,5 mL) Groot volume Middelmatig tot verhoogd
N: neutrofielen; M: monocyten
Vervolgens werden er puncties genomen van de opgezette lymfeknopen om de oorzaak voor de lymfadenopathie te kunnen achterhalen. Bij de immuungemedieerde en infectieuze aandoeningen wordt een reactieve hyperplasie van de lymfeknopen verwacht. Als laatste werd er een afkrabsel gemaakt van de verschillende huidletsels (ter hoogte van neusrug, wenkbrauwen en mondhoeken) om demodicose (Demodex canis, follikelmijt) uit te sluiten. Vervolgens werd er een biopt genomen van de letsels op de neusrug voor histopathologisch onderzoek om differentiaaldiagnosen voor de huidletsels aan te tonen of uit te kunnen sluiten.
23
7. RESULTATEN 7.1. Radiografisch onderzoek Op radiografisch onderzoek van de thorax zijn geen abnormaliteiten zichtbaar.
7.2. Echografisch onderzoek Echografisch onderzoek van het abdomen wees uit dat ook de dieper gelegen lymfeknopen van de patiënt, met name de mediale iliacale lymfeknoop, sterk zijn vergroot. De lymfeknopen vertonen hypoechogene vlekken en ook de jejunale lymfeknopen zijn prominent aanwezig.
7.3. Bloed- en urineonderzoek De resultaten van het bloedonderzoek worden weergegeven in Tabel 4. Tabel 4 Resultaten bloedonderzoek 28 november 2011 (kliniek gezelschapsdieren te Merelbeke).
Witte bloedcellen Monocyten Albumine Eiwitelectroforese • Albumine • Alfa2 globulines • Gamma globulines Leishmania antilichamen Rheumatesten Borrelia antilichamen IgG Ehrlichia canis IgM ANA IgG
Concentratie 18140/µL 3447/µL 24 g/L
Normaal waarden 4.500 - 10.000/µL < 1350/µL 31 - 44 g/L
22 g 12,7 g/L 16,3 g/L Negatief Negatief 96, (positief) Negatief <30, negatief 100, positief
31 - 44 g/L 6,6 - 12,3 g 3,6 -9,1 g/L
De resultaten van het urineonderzoek worden weergegeven in Tabel 5. Tabel 5 Resultaten urineonderzoek 28 november 2011 (kliniek gezelschapsdieren te Merelbeke).
Soortelijk gewicht Eiwit/creatinine ratio Cultuur
Resultaat 1.050 0.32 Negatief
Normaal waarde 1.030 - 1.040 < 0.5
7.4. Puncties van het gewrichtsvocht Macroscopisch en microscopisch onderzoek van het gewrichtsvocht van knieën en carpi gaven de resultaten die weergegeven zijn in Tabel 6. Tabel 6 Macroscopisch en microscopisch onderzoek van gewrichtsvocht (kliniek gezelschapsdieren te Merelbeke).
Macroscopisch
Eiwit (g/dL)
Viscositeit
Knie
Troebel
Verhoogd
Verhoogd
Aantal WBC (/mm3) 17710
Carpus
Troebel
Verhoogd
Verhoogd
46670
WBC differentiatie
Hoeveelheid
87% N 13% M 85% N 15% N
? ?
N: neutrofielen; M: monocyten
24
7.5. Puncties van de lymfeknopen Cytologie van de perifere opgezette lymfeknopen geeft een reactief beeld met kleine lymfocyten, lymfoblasten en plasmacellen.
7.6. Dermatologisch onderzoek Cytologsiche onderzoek van het afkrabsel van de huidletsels toont geen Demodex canis. Histopathologisch onderzoek van de huidbiopten van de letsels op de neusrug stelden vast dat er een interface dermatitis aanwezig is met pigmentincontinentie en vacuolisatie van het stratum basale.
8. INTERPRETATIE VAN DE RESULTATEN 8.1. Medische beeldvorming Punctie van de opgezette abdominale lymfeknopen om te bevestigen dat het gaat om een reactieve hyperplasie van de lymfeknopen. Een infiltratief proces hoort ook tot de mogelijkheden.
8.2. Bloedonderzoek Het bloedonderzoek gaf de volgende afwijkingen weer: lymfocytose, monocytose, milde hypoalbuminemie, hypergammaglobulinemie en positieve lyme borreliose en ANA titers. Monocytose kan zich voordoen als reactie op inflammatoire, neoplastische of degeneratieve stimuli. Typisch wordt de absolute stijging van monocyten gezien bij chronische inflammatoire processen. Lymfocytose wordt bij honden meestal veroorzaakt door chronische ehrlichiose of chronische lymfocytaire leukemie. Het kan ook voorkomen als reactie op een recente vaccinatie. De hypergammaglobulinemie kan veroorzaakt worden door infectieuze, immuungemedieerde ziekten of neoplasie. De milde hypoalbuminemie kan waarschijnlijk verklaard worden door de absolute hyperproteinemie veroorzaakt door een stijging in de globuline concentratie. De hond was seropositief voor lyme borreliose. De serologische testen tonen echter alleen antistoffen aan en niet de ziekteverwekker zelf. Het is dus mogelijk dat de ziekte al genezen is, maar dat het lichaam nog wel antistoffen aanmaakt. Anderzijds kan het ook zo zijn dat de patiënten geen antistoffen tegen de bacterie aanmaken terwijl de bacterie nog wel aanwezig is. Bijkomend worden soms de aanwezige antistoffen gemist door de test. De IgM werd getest om een eventuele actieve infectie aan te tonen, maar deze was negatief.
8.3. Urineonderzoek Het hoge soortelijk gewicht van de urine wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat de patiënt gedehydrateerd is ten gevolge van de partiële anorexie.
8.4. Gewrichtspuncties Cytologisch onderzoek van het gewrichtsvocht wijst op een immuungemedieerde oorzaak van de polyarthritis of eventueel een infectieuze oorzaak. Er werden geen bacteriën op cytologie aangetoond en de cultuur was negatief, dus een infectieuze arthritis kan worden uitgesloten.
8.5. Punctie lymfeknopen Aanwezigheid van veel ontstekingscellen (lymfocyten, lymfoblasten en plasmacellen) in de lymfeknopen wijst op een reactieve hyperplasie. Reactieve lymfeknopen komen vaak voor bij immuungemedieerde aandoeningen.
8.6. Dermatologisch onderzoek Demodex canis kon niet worden aangetoond op cytologisch onderzoek van een huidafkrabsel en kan dus worden uitgesloten. Histopathologisch onderzoek van de huidbiopten toonde een interface dermatitis vast met pigmentincontinentie en vacuolisatie van het stratum basale. Dit beeld is consistent met lupus erythematosis.
25
9. THERAPEUTISCH PLAN EN OPVOLGING De diagnose van systemische lupus erythematosus werd gemaakt op basis van klinische symptomen (polyarthritis), de interface dermatitis en positieve ANA titers. Immunosuppressieve therapie met corticosteroïden is aangewezen om de vorming van autoantilichamen te stoppen of te verminderen. Therapie met prednisolone 1 mg/kg bid, ranitidine (zantac®) 2mg/kg bid en doxycycline (ronaxan®) 10 mg/kg sid worden opgestart. Ranitidine is een maagzuurremmer en is aangewezen om de maag te beschermen bij het gebruik van corticosteroïden. De patiënt test seropositief voor antistoffen tegen Borrelia burgdorferi. Hoewel de patiënt niet van teekoverdraagbare ziekten wordt verdacht wordt uit voorzorg toch de therapie met doxycyline (Ronaxan®) opgestart om eventuele infectie te bestrijden. De patiënt dient over een week op controle te komen. Na drie weken was de hond veel verbeterd. De gewrichtseffusie en dermatologische letsels rond mond en op de neusrug waren verdwenen en de patiënt voelde zich een stuk beter. De ANA titer werd opnieuw gecontroleerd en deze zijn op dit moment negatief. Door de behandeling met prednisolone had de hond wel polyurie/polydipsie ontwikkeld en plattere, lichtbruine ontlasting gekregen. De dosis prednisolone werd verlaagd naar 0,36 mg/kg bid. Vier weken later kwam de patiënt opnieuw op controle en had inmiddels in samenspraak met de eigen dierenarts de dosis prednisolone verlaagd naar 0,25 mg/kg bid. Ongeveer een jaar na de laatste consultatie kwam de patiënt terug naar de faculteit met klachten van bloedingen uit de muil. Bijkomend heeft hij een zwelling ter hoogte van het linker carpusgewricht. Op klinisch onderzoek zijn de linker prescapulaire en linker popliteus lymfeknopen opgezet. De eigenaresse vertelde dat de prednisolone therapie al sinds ongeveer vier maanden was stopgezet. Er werd een bloedonderzoek uitgevoerd. Plaatjesanisocytose, reuzethrombocyten en een verlengde prothrombine tijd waren de enige afwijkingen. De ANA titer werd opnieuw getest en deze was negatief. Deze afwijkingen zijn consistent met een immuungemedieerde thrombocytopathie met als gevolg verlengde stollingstijden. Het advies is om opnieuw prednisolone therapie op te starten met 1mg/kg bid. Een maand later kwam de hond weer op consultatie op de faculteit en alles gaat goed.
26
V. DISCUSSIE Systemische lupus erythematosus (SLE) is een zeldzame multisystemische autoimmune aandoening die voorkomt bij mensen en honden waarvan nog veel aspecten niet goed gekend zijn. De ziekte wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van antilichamen en daaropvolgende vorming van immuuncomplexen en neerslag ervan in weefsels (Tizard, 2013). SLE bij honden werd slechts enkele keren beschreven bij volwassen honden en, voor zover we weten, is dit de eerste keer dat deze aandoening wordt beschreven bij een jongere hond met een leeftijd van zes maanden. Bijkomend werd deze aandoening nog nooit eerder, voor zover we weten, beschreven bij een Saluki. Het vermoeden van systemische lupus erythematosus (SLE) werd bij de beschreven patiënt al gewekt bij het eerste aanbod op de faculteit. De combinatie van polyarthritis, huidletsels en koorts kan namelijk slechts door een beperkt aantal aandoeningen worden verklaard. De mogelijkheid dat verschillende aandoeningen een rol spelen bij deze patiënt kan echter niet direct worden uitgesloten. Toch zijn er een aantal zaken die de diagnose van SLE bij deze patiënt minder waarschijnlijk maakt. Ten eerste de leeftijd. Bij aanvang van de symptomen is de leeftijd van de patiënt zes maanden, terwijl de aandoening in de literatuur vooral wordt beschreven bij honden van middelbare leeftijd (vanaf twee jaar). De aandoening kan echter voorkomen op elke leeftijd (Ettinger & Feldman, 2010). Ten tweede is er een zekere raspredispositie aanwezig voor SLE. Duitse Herders, Collies, Nova Scotia Duck Tolling Retrievers en Shelties zijn rassen die het meest worden aangetast, maar de ziekte werd ook beschreven bij Beagles, Ierse Setters, Poedels en Afghaanse windhonden (Tizard, 2013). Hoewel deze aandoening, zover we weten, nog nooit eerder is beschreven in de literatuur bij een Saluki, is het ras genetisch sterk verwant met de Afghaanse windhond. Dit laatste kan verklaren dat de Saluki toch genetisch gepredisponeerd is. Als laatste is de prevalentie van SLE in de totale hondenpopulatie slechts 0,03% (Johnson & Mackin, 2012), waardoor de waarschijnlijkheid ook daalt. Ondanks al deze schijnbaar tegensprekende zaken dient SLE toch in overweging te worden genomen. Het stellen van de diagnose van SLE is vaak een uitdaging aangezien de symptomen bij SLE zeer divers zijn en de ziekte op allerlei verschillende manieren kan evolueren doordat verschillende symptomen kunnen optreden en vervolgens weer kunnen verdwijnen (Tizard, 2013). De diagnose bij veterinaire patiënten wordt gesteld door een combinatie van verschillende factoren. Indien antinucleaire antistoffen (ANA) kunnen worden aangetoond, dienen er bijkomend ten minste twee of meerdere criteria voor autoimmuniteit aanwezig te zijn bij de patiënt. Patiënten zonder op te sporen ANA kunnen slechts gediagnosticeerd worden indien er drie of meer criteria aanwezig zijn (Ettinger & Feldman, 2010). Criteria voor autoimmuniteit zijn typische huidletsels, orale ulceraties, arthritis, nieraandoening, anemie en/of thrombocytopenie, leukopenie, polymyositis of myocarditis, serositis, neurologische afwijkingen, antifosfolipide antilichamen (Ettinger & Feldman, 2010). Bij de patiënt besproken in de case bespreking werd de diagnose van SLE gesteld op basis van klinische symptomen (polyarthritis), de interface dermatitis en positieve ANA titers. De patiënt vertoonde dus drie van de elf criteria opgesteld door de “American College of Rheumatology”. Bij deze patiënt was manken het eerste teken van SLE. Hoewel SLE relatief weinig voorkomt als een oorzaak voor polyarthritis bij honden, kan het effect op andere orgaansystemen heel ernstig zijn. Daarom is het stellen van een snelle en accurate diagnose heel belangrijk (Nelson & Guillermo Couto, 2009). Niet-erosieve polyarthritis ontstaat bij SLE door neerslag van immuuncomplexen in de synovia. Deze immuuncomplexen binden aan de synovia, activeren complement en trekken neutrofielen aan die lysosomale enzymen vrijstellen die omliggende weefsels kunnen beschadigen (Tizard, 2013). Uit de anamnese van de patiënt in kwestie werd duidelijk dat het manken begon op de rechter voorpoot en vervolgens snel uitbreidde naar de andere poten. De dierenarts vermoedde panosteïtis op basis van wisselend manken op verschillende poten en het signalement van de hond. Panosteïtis is een veelvoorkomende pijnlijke aandoening die vooral voorkomt bij jonge honden (tussen de leeftijd van 5 en 18 maanden) en meer voorkomt bij gemiddeld tot grote hondenrassen. De dierenarts stelde de diagnose op basis van een radiografieën van de lange beenderen. Deze diagnose werd opnieuw 27
bevestigd door een tweede dierenarts. Op radiografie kunnen typische tekenen, zoals “wolkvorming”, zichtbaar zijn in de aangetaste lange beenderen (Stead, et al., 1983). Panosteïtis is een zelflimiterende aandoening en de combinatie van een ontstekingsremmer en rust is vaak voldoende om de pijn te verlichten (Stead, et al., 1983). Bij deze patiënt bleven de symptomen aanhouden en verergerde zelfs. De radiografische tekenen van panosteïtis waren echter twee weken later verdwenen. Of de initiële symptomen van manken werden veroorzaakt door panosteïtis, door de polyarthritis of door een combinatie van beide is niet meer te achterhalen. Ongeveer negen weken na het optreden van de symptomen van manken deden de eerste symptomen van huidproblemen zich voor. Er zijn schilferige letsels aanwezig ter hoogte van zijn mondhoeken en neusrug aanwezig. De link tussen de polyarthritis en de huidproblemen was snel gelegd. Een huidafkrabsel werd gemaakt om Demodex canis uit te sluiten als differentiaaldiagnose. Histopathologisch onderzoek van een huidbiopt genomen ter hoogte van de letsels op de neusrug toonde een interface dermatitis met pigmentincontinentie en vacuolisatie van het stratum basale. De huidletsels die zich kunnen voordoen bij SLE lopen sterk uiteen, maar interface dermatitis in combinatie met pigmentincontinentie en vacuolisatie van het stratum basale zijn zeer indicatief voor SLE (Shearer, 2012). Er werden geen immunofluorescentie testen uitgevoerd om de typische neerslag van immuuncomplexen te kunnen aantonen ter hoogte van de basale membraan. Dit had een bijkomende bevestiging kunnen geven voor SLE. Een studie bij een groot aantal honden met SLE wees door middel van directe immunofluorescentie van huidbiopsies uit dat in 74.5% van de gevallen granulaire neerslag van IgG voorkomt (Fournel, et al., 1992). SLE verklaart ook de andere symptomen die zich voordeden bij deze patiënt zoals veralgemeende lymfadenopathie en koorts. Er werden puncties genomen van de opgezette lymfeknopen. Cytologisch onderzoek wees uit dat er een reactieve hyperplasie aanwezig was. Andere oorzaken van lymfadenopathie konden hierdoor uitgesloten worden. Urine analyse toonde geen afwijkingen. Hoewel er geen proteïnurie aanwezig was, kan de betrokkenheid van de nieren niet volledig worden uitgesloten en het is geen garantie dat de nieren in een later stadium alsnog worden aangetast (Ettinger & Feldman, 2010). Deze parameter dient daarom goed te worden opgevolgd. Indien proteïnurie aanwezig is, moet een inflammatie van de lagere urinewegen eerst worden uitgesloten voordat de eiwit/creatinine ratio in acht genomen mag worden (Nelson & Guillermo Couto, 2009). De pathogenese van SLE is nog niet volledig gekend bij SLE. Dat genetische factoren een rol spelen werd meermaals bewezen door verschillende studies. Monier et al. (1988) richtten een kolonie met honden op beginnende met een aangetaste Duitse Herder en een aangetaste Belgische Herder. De incidentie van ANA en klinische tekenen namen toe met elke ingeteelde generatie. In de F1 generatie was de incidentie van ANA en klinische symptomen respectievelijk 3/6 en 0/6. In de F2 generatie was dit 2/4 en 1/4 en in de F3 was dit 5/6 en 4/6. Bij alle honden ging het verschijnen van ANA vooraf aan de klinische tekenen van ziekte, bij één geval tot zelfs bijna vier jaar (Monier, et al., 1988). Hubert et al. (1988) onderzochten een kolonie van Duitse Herders die werden gekweekt voor shows en handel. Het voorkomen van ANA en klinische symptomen nam af met elke generatie. Dit kan verklaard worden door uitteelt, eerder dan inteelt nadat klinische tekenen te voorschijn kwamen. Van de 34 honden die deelnamen aan de studie en tenminste één of twee criteria vertoonden, waren 22 dieren mannelijk en slechts 12 vrouwelijk (Hubert, et al., 1988). De conclusie van deze studies van kunstmatig en natuurlijk kweken van honden met SLE, is dat het voorkomen van SLE niet enkel toegeschreven kan worden aan genetische factoren en dat omgevingsfactoren ook zeker een rol spelen (Lahita, et al., 2011). Teichner et al. (1990) onderzochten het voorkomen van DLA-A en -B antigenen bij Duitse Herders met SLE en kwamen tot de conclusie dat bepaalde antigenen beschermend werken en andere het dier juist gevoeliger maken voor de ziekte. Samenvattend is het vermogen om pathogene immunoglobulinen langdurig te produceren afhankelijk van het overerven van een aangewezen hoeveelheid gevoeligheidsgenen, afwezigheid van beschermende genen en een stimulus uit de omgeving die het hele proces in gang zet (Ettinger & Feldman, 2010). 28
De opflakkering van het SLE ziekteproces kan worden veroorzaakt door diverse stimuli zoals bijvoorbeeld een infectie of endocriene en omgevingsfactoren (zoals ultraviolet licht) (Clercx, et al., 1999), maar hierover is nog weinig gekend. De eerste symptomen van huidziekte die geassocieerd zijn met SLE traden bij deze patiënt op in de maand november. Hoewel november niet de meest zonnige maand van het jaar is, kan ultraviolet licht nog steeds een rol hebben gespeeld bij de initiatie van de huidsymptomen. Hormonen kunnen ook een rol spelen gezien symptomen optraden na dracht bij een hond (Clercx, et al., 1999). Het eerste bloedonderzoek (Tabel 4) toonde aan dat de patiënt een seropositieve titer van ANA heeft van 1:100. ANA titers van minder dan of gelijk aan 1:40 zijn laag positieve titers en zijn niet specifiek voor SLE. Titers boven de 1:80 zijn hoog positief. Volgens sommige auteurs kunnen hogere titers worden geassocieerd met ernstigere klinische symptomen en aan de andere kant zullen ANA titers verlagen met de aangewezen behandeling en de neiging hebben om opnieuw te stijgen indien de symptomen terugkomen (Fournel, et al., 1992). Het standaard protocol voor het testen van ANA is tot op heden niet goed gedefinieerd en de resultaten van verschillende laboratoria moeten inidividueel geïnterpreteerd worden (Tizard, 2013). ANA titers dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd aangezien positieve ANA titers kunnen voorkomen bij dieren met bepaalde infectieuze of inflammatoire aandoeningen (bijvoorbeeld ehrlichiose of bartonellose) en zelfs bij sommige gezonde honden (Tizard, 2013). SLE gevallen die negatief testen voor ANA werden beschreven bij veterinaire patiënten (Hubert, et al., 1988) en een positieve ANA test zou geen vereiste of op zichzelf toereikend mogen zijn om een diagnose van SLE te stellen. De diagnose van SLE kan niet gebaseerd worden op basis van het resultaat van één test (Ettinger & Feldman, 2010). Bij deze patiënt had de positieve ANA titer bijvoorbeeld ook verklaard kunnen worden door borreliose, aangezien de patiënt ook positief testte voor antistoffen tegen Borrelia burgdorferi. Lymfocytose en monocytose zijn bijkomende parameters die de diagnose van SLE verder ondersteunen. De afwezigheid van rheumatoïde factoren is niet specifiek. Rheumatoïde factoren kunnen bij ongeveer 20% van de caniene patiënten met SLE worden aangetoond (Kvitko-White, et al., 2012). Ondanks dat sommige manifestaties van caniene SLE niet aanwezig zijn bij deze patiënt zoals renale en hematologische afwijkingen, zijn de klinische symptomen van koorts, polyarthritis en lymfadenopathie in combinatie met een ANA titer van 1:100 en klinisch effect van de immunosuppressieve therapie in overeenstemming met de diagnose van SLE. Er is nog weinig bekend over de efficaciteit van de behandelingsprotocols voor SLE en hiervoor zal dus verder onderzoek noodzakelijk zijn. Bij deze hond werd gekozen voor de standaard monotherapie met prednisolone. Aangezien bij deze hond hiermee goede resultaten werden behaald, werd deze behandeling voortgezet en zelfs opnieuw geadviseerd bij de terugval. Na opstarten van de aangewezen therapie met corticosteroïde (prednisolone) en een antibioticum voor de bestrijding van de mogelijke borreliose (doxycycline) ging de hond in volledige remissie. Het feit dat dit gebeurt ondersteund bijkomend de diagnose van een immuungemedieerde aandoening. De begindosis van prednisolone (1 mg/kg bid) werd geleidelijk afgebouwd over het verloop van negen maanden. Vier maanden na het volledig stopzetten van de prednisolone kreeg de hond een terugval. Resultaten van het bloedonderzoek wezen op een thrombocytopenie of -pathie, hoogstwaarschijnlijk autoimmune thrombocytopenie geassocieerd met SLE. Prednisolone therapie van opnieuw 1mg/kg bid werd opgestart. Klinische, serologische, immunologische en histologische bevindingen bij deze hond waren sterk indicatief voor SLE. Immunosuppressieve therapie met enkel prednisolone was effectief en alle huidproblemen, de polyarthritis en de lymfopenie resolveerden. Terugval trad op na het stopzetten van de prednisolone therapie. Remissie werd echter opnieuw bereikt na het terug opstarten van de therapie. Tot zover de auteur weet is dit het eerste geval van SLE bij een Saluki met een leeftijd van zes maanden met ondersteunende huidhistopathologie die werd beschreven in de literatuur.
29
VI. BIJLAGEN BIJLAGE I Lijst met medicatie-geïnduceerde systemische lupus erythematosus bij humane patiënten
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
Allopurinol Captopril Chlorpromazine Clonidine Danazol Difenylhydantoïne Griseofulvine Hydralazine Isoniazid Lithium Lovastatine Mesalazine Minocycline Salicylzuur Penicillamine Penicilline Fenothiazinen Fenylbutazone Piroxicam Primidone Procainamide Propylthiouracil Quinidine Streptomycine Sulfasalazine Sulfonamiden Tetracyclinen Valproaat
30
VII. REFERENTIELIJST Albert, L. J. & Inman, R. D., 1999. Molecular Mimicry and Autoimmunity. New England Journal of Medicine, pp. 2068-2074. Bach, J., 2002. The Effect of Infections on Susceptibility to Autoimmune and Allergic Diseases. New England Journal of Medicine, pp. 911-920. Bohnhorst, J., Hanssen, I. & Moen, T., 2001. Antinuclear Antibodies (ANA) in Gordon Setters with Symmetrical Lupoid onychodystrophy and Black Hair Follicular Dysplasia. Acta Veterinaria Scandinavica, pp. 323-329. Clercx, C. et al., 1999. Nonresponsive Generalized Bacterial Infection Associated With Systemic Lupus Erythematosus in a Beauceron. Journal of American Animal Hospital Association, pp. 220-228. Davidson, A. & Diamond, B., 2001. Autoimmune Diseases. The New England Journal of Medicine, pp. 340-350. Day, M. J., 1996. Inheritance of Serum Antibody, Reduced Serum IgA and Autoimmune Disease in a Canine Breeding Colony. Veterinary Immunology and Immunopathology, pp. 207-219. Day, M. J. et al., 1985. Complement C4 Allotype Association with and Serum C4 Concentration in An Autoimmune Disease in the Dog. Clinical Immunology and Immunopathology, pp. 85-91. Eloy, A. F. & Souza, E. M., 2010. Histopathology and Immunohistochemistry of Depigmented Lesions in Lupus Erythematosus. Journal of Cutaneus Pathology, pp. 559-564. Ettinger, S. J. & Feldman, E. C., 2010. In: Veterinary Internal Medicine. Seventh red. St. Louis: Elsevier Saunders Inc., pp. 430-450. Fournel, C. et al., 1992. Canine Systemic Lupus Erythematosus. I: A Study of 75 Cases. Lupus, pp. 133-139. Fournel, C. et al., 1992. Canine Systemic Lupus Erythematosus. I: A Study of 75 Cases. Lupus an International Journal, pp. 133-139. Franceschini, F. & Cavazzana, I., 2005. Anti-Ro/SSA and anti-La/SSB antibodies. Autoimmunity, pp. 55-63. Gershwin, L. J., 2005. Antinuclear Antibodies in Domestic Animals. New York Academy of Sciences, pp. 364-370. Gross, T. L., Ihrke, P. J., Walder, J. & Affolter, V. K., 2008. Skin Diseases of the Dog and Cat: Clinical and Histopathologic Diagnosis. 2e editie red. Oxford, UK: Blackwell Science Ltd.. Hubert, B., Teichner, M., Fournel, C. & Monier, J. C., 1988. Spontaneous Familial Sytemic Lupus Erythematosus in a Canine Breeding Colony. Journal of Comparative Pathology, pp. 81-89. Johnson, K. C. & Mackin, A., 2012. Canine Immune-Mediated Polyarthritis Part 2: Diagnosis and Treatment. Journal of the American Animal Hospital Association, pp. 71-82. Kvitko-White, H. et al., 2012. Acquired Bilateral Laryngeal Paralysis Associated with Systemic Lupus Erythematosus in a Dog. Journal of American Animal Hospital Association, pp. 60-65. Lahita, R. G., Tsokos, G., Buyon, J. & Koike, T., 2011. Systemic Lupus Erythematosus. 5e editie red. London: Academic Press.
31
Monier, J. C. et al., 1988. Systemic lupus erythematosus in a colony of dogs. American Journal of Veterinary Research, pp. 46-51. Muller, G. H. & Kirk, R. W., 2001. Immune-mediated Disorders. In: Muller & Kirk's Small Animal Dermatology. Pennsylvania: Saunders, pp. 667-779. Nelson, W. N. & Guillermo Couto, C., 2009. Small Animal Internal Medicine. 4e editie red. St. Louis, Missouri: Mosby Elsevier. Nuttall, T., Harvey, R. G. & McKeever, P. J., 2009. Huidziekten bij honden en katten. 1e editie red. London: Manson Publishing Ltd. Olivry, T. & Linder, K. E., 2012. Bilaterally Symmetrical Alopecia with Reticulated Hyperpigmentation: A Manifestation of Cutaneus Lupus Erythematosus in a Dog with Systemic Lupus Erythematosus. Veterinary Pathology, pp. 1-4. Olivry, T. et al., 1999. Bullous systemic lupus erythematosus (type I) in a dog. Veterinary Record, pp. 165-169. Rothfield, N., Sontheimer, R. D. & Bernstein, M., 2006. Lupus erythematosus: systemic and cutaneous manifestations. Clinics in Dermatology, pp. 348-362. Shearer, D. H., 2012. Dermatopathology. In: H. Jackson & R. Marsella, red. BSAVA Manual of Canine and Feline Dermatology. Gloucester: Britisch Small Animal Veterinary Association, pp. 31-36. Stahl, N. I., Klippel, J. H. & Decker, J. L., 2003. Fever in Systemic Lupus Erythematosus. The American Journal of Medicine, pp. 935-940. Stead, A. C., Stead, M. & Galloway, F. H., 1983. Panosteitis in Dogs. Journale of Small Animal Practice, pp. 623-635. Stone, M. S. et al., 1994. Lupus-type "Anticoagulant" in a Dog with Hemolysis and Thrombosis. Journal of Veterinary Internal Medicine, pp. 57-61. Teichner, M. et al., 1990. Systemic Lupus Erythematosus in Dogs: Association to the Major Histocompatibility Complex Class I Antigen DLA-A7. Clinical Immunology and Immunopathology, pp. 255-262. Tizard, I. R., 2013. Systemic Immunological Diseases. In: Veterinary Immunology. Ninth red. St. Louis: Elsevier Saunders Inc., pp. 424-428. Vitale, C. B., Ihrke, P. J., Gross, T. L. & Werner, L. L., 1997. Systemic Lupus Erythematosus in a Cat: Fulfillment of the American Rheumatism Association Criteria with Supportive Skin Histopathology. Veterinary Dermatology, pp. 133-138. Weiss, S. T., 2002. Eat Dirt - The Hygiene Hypothesis and Allergic Diseases. The New England Journale of Medicine, pp. 930-931.
32
