Tijdschrift voor reumatologie, fysische geneeskunde, orthopedie en sportgeneeskunde. ~ Botdensitometrie: opleiding en kwaliteitscontrole

www.ortho-rheumato.be

April - Mei 2014

VOL 12 - Nr 2

Tijdschrift voor reumatologie, fysische geneeskunde, orthopedie en sportgeneeskunde

~ Botdensitometrie: opleiding en kwaliteitscontrole ~ Chronische sportletsels van het onderste lidmaat bij kinderen en adolescenten ~ Antistoffen tegen cyclische gecitrullineerde peptiden: welke test kiezen voor de diagnose van reumatoïde artritis?

Ortho-Rheumato ook op internet

OR_12_2_N_2014

Tweemaandelijks Afgiftekantoor Charleroi X P301123

ISSN 1379-8928

Verantwoordelijke uitgever: V. Leclercq Varenslaan 6, 1950 Kraainem

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ADENURIC 80 & 120 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 80 mg: elke tablet bevat 80 mg febuxostat. Hulpstoffen met bekend effect: elke tablet bevat 76,50 mg lactose (als monoPublieksprijs Remgeld hydraat). 120 mg: elke tablet bevat 120 mg febuxostat. Hulpstoffen met bekend effect: elke tablet bevat 114,75 mg lactose (als mo(€) (€) nohydraat). Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1 van de SKP. FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden ADENURIC 80 mg 28 tabl. 35,93 9,46 (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht). ADENURIC is geïndiceerd bij volwassenen. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: Dosering: De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder ADENURIC 80 mg 84 tabl. 93,66 14,70 voedsel kan worden ingenomen. Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken > 6 mg/dL (357 µmol/L) is, kan toediening van eenmaal daags ADENURIC 120 mg worden overwogen. ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de uriADENURIC 120 mg 28 tabl. 35,93 9,46 nezuurwaarde in serum mogelijk te maken. Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te handhaven op minder dan 6 mg/dL (357 μmol/L). Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling ADENURIC 120 mg 84 tabl. 93,66 14,70 tegen jichtaanvallen te geven. Ouderen: Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2 van de SKP). Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis. Leverfunctiestoornis: Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughklasse C) zijn de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat niet onderzocht. De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg. Over gebruik bij patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van ADENURIC bij kinderen onder de 18 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening: Oraal gebruik. ADENURIC dient via de mond te worden ingenomen en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in SKP, rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie ook rubriek 4.8 van de SKP). BIJWERKINGEN: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek (4.072 personen, behandeld met ten minste een dosis van 10 mg tot 300 mg) en postmarketingervaring zijn jichtaanvallen, leverfunctiestoornissen, diarree, nausea, hoofdpijn, rash en oedemen. Deze bijwerkingen waren meestal licht tot matig ernstig. Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, waarvan sommige geassocieerd werden met systemische symptomen, kwamen voor in de postmarketingervaring. Tabel met bijwerkingen (zie tabel 1 in SKP): Hieronder worden de vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) voorkomende bijwerkingen vermeld die optraden bij patiënten die werden behandeld met febuxostat (tabel zie SKP). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen in gecombineerde fase 3-, langetermijnextensiestudies en postmarketingervaring: Bloed en lymfestelselaandoeningen: Zelden: Pancytopenie, trombocytopenie. Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: Anafylactische reactie*, overgevoeligheid voor het geneesmiddel*. Endocriene aandoeningen: Soms: Verhoging van het thyroïdstimulerend hormoon in het bloed. Oogaandoeningen: Zelden: Wazig zicht. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak**: Jichtaanvallen. Soms: Diabetes mellitus, hyperlipidemie, verminderde eetlust, gewichtstoename. Zelden: Gewichtsafname, toegenomen eetlust, anorexie. Psychische stoornissen: Soms: Verminderd libido, slapeloosheid. Zelden: Nervositeit. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Hoofdpijn. Soms: Duizeligheid, paresthesie, hemiparese, slaperigheid, veranderde smaakgewaarwordingen, hypo-esthesie, hyposmie. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: Tinnitus. Hartaandoeningen: Soms: Boezemfibrilleren, palpitaties, afwijkend ecg. Bloedvataandoeningen: Soms: Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers. Ademhalingsstelsel-aandoeningen: Soms: Dyspneu, bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, hoesten. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Diarree**, misselijkheid. Soms: Buikpijn, abdominale distensie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, droge mond, dyspepsie, obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maag-

®

ADE-031 /14-04-2014

Adenuric is a trademark of Teijin Limited, Tokyo, Japan

darmklachten. Zelden: Pancreatitis, mondzweren. Lever- en galaandoeningen: Vaak: Leverfunctieafwijkingen**. Soms: Cholelithiase. Zelden: Hepatitis, geelzucht*. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag (waaronder verscheidene types van huiduitslag die minder frequent voorkomen, zie onder). Soms: Dermatitis, urticaria, pruritus, huidverkleuring, huidlaesie, petechie, maculaire huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag. Zelden: Toxische epidermale necrolyse, stevens-johnson-syndroom*, angio-oedeem*, geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en systemische symptomen*, veralgemeende huiduitslag (ernstig)*, erytheem, exfoliatieve huiduitslag, folliculaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, pustulaire huiduitslag, jeukende huiduitslag*, erythemateuze huiduitslag, morbiliforme huiduitslag, alopecie, hyperhidrosis. Skeletspierstelselen bindweefselaandoeningen: Soms: Artralgie, artritis, myalgie, skeletspierstelselpijn, spierzwakte, spierkrampen, spierspanning, bursitis. Zelden: Rhabdomyolyse, stramme gewrichten, skeletspierstramheid. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Nierfalen, nefrolithiase, hematurie, pollakisurie, proteïnurie. Zelden: Tubulo-interstitiële nefritis*, mictiedrang. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: Erectiele disfunctie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: Oedeem. Soms: Vermoeidheid, pijn op de borst, ongemak op de borst. Zelden: Dorst. Onderzoeken: Soms: Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de trombocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen, daling van het aantal lymfocyten, stijging van de creatinewaarde in het bloed, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed, stijging van de triglyceridenwaarde in het bloed, stijging van het bloedcholesterol, daling van de hematocrietwaarde, stijging van de lactaathydrogenasewaarde in het bloed, stijging van de kaliumwaarde in bloed. Zelden: Stijging van de bloedglucosewaarde, verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd, daling van de rodebloedceltelling, stijging van de alkalinefosfatasewaarde in het bloed. * Bijwerkingen komende uit postmarketingervaring. ** Behandelingsgerelateerde niet-infectieuze diarree en afwijkende leverfunctietests in de gecombineerde fase 3-onderzoeken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met colchicine. *** Zie rubriek 5.1 van de SKP voor de incidentie van jichtaanvallen in de individuele fase 3 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, inclusief stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en anafylactische reactie/shock, traden op in de postmarketingervaring. Stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse worden gekenmerkt door progressieve huiduitslag geassocieerd met blaren of slijmvliesletsels en oogirritatie. Overgevoeligheidsreacties op febuxostat kunnen geassocieerd zijn met de volgende symptomen: huidreacties gekenmerkt door een geïnfiltreerde maculopapulaire eruptie, gegeneraliseerde of exfoliatieve huiduitslag, maar ook huidlaesies, oedeem van het gezicht, koorts, hematologische afwijkingen zoals trombocytopenie en eosinofilie, en aantasting van één of meerdere organen (lever en nieren inclusief tubulo-interstitiële nefritis) (zie rubriek 4.4 van de SKP). Jichtaanvallen werden vaak waargenomen kort na het begin van de behandeling en tijdens de eerste maanden. Daarna neemt de frequentie van jichtaanvallen op tijdsafhankelijke wijze af. Profylaxe van jichtaanvallen wordt aanbevolen (zie SKP rubrieken 4.2 en 4.4). Melding van vermoedelijke bijwerkingen. Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden in België via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/40, B-1060 Brussel, Website: www.fagg.be, e-mail: [email protected] en in Luxemburg via “Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des médicaments, Villa Louvigny – Allée Marconi, L-2120 Luxembourg“, Internetsite: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html. AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, avenue de la gare, L-1611, Luxemburg. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: 80 mg: EU/1/08/447/001, EU/1/08/447/002, EU/1/08/447/005, EU/1/08/447/006, EU/1/08/447/007, EU/1/08/447/008. 120 mg: EU/1/08/447/003, EU/1/08/447/004, EU/1/08/447/009, EU/1/08/447/010, EU/1/08/447/011, EU/1/08/447/012. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING: Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2008. Datum van laatste hernieuwing: 20 december 2012. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 03/2014. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). Dit is een verkorte versie van de SKP. Niet alle rubrieken werden volledig in de tekst opgenomen. Voor volledige informatie zie SKP.

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Woord vooraf

ORTHO-RHEUMATO Tweemaandelijks 6 nummers per jaar (Speciale uitgaven inbegrepen) Ortho-Rheumato is een tijdschrift voor reumatologen, orthopeden, internisten, fysisch-geneeskundigen en sportartsen

Botdensitometrie: opleiding en kwaliteitscontrole Op 14 en 15 maart 2014 werd in de Faculty Club te Leuven de eerste cursus “Osteoporosis: Essentials of Densitometry, diagnosis and management” georganiseerd door de Belgian Bone Club in samenwerking met de International Osteoporosis Foundation (IOF) en de International Society for Clinical Densito­ metry (ISCD). Het doelpubliek waren artsen en paramedische medewerkers die botdensitometrie (DXA) uitvoeren. Het internationale karakter bleek uit de deelname van collega’s uit Singapore, Denemarken, Turkije en Luxemburg. Van de 80 cursisten waren er ook een 10-tal participanten afkomstig uit de farmaceutische industrie.

Oplage

2.800 exemplaren Hoofdredacteur

Alex Van Nieuwenhove Redactie

Erik Briers Pierre-Emmanuel Dumortier

De Faculty van de cursus werd gevormd door de bestuursleden van de Belgian Bone Club (www.bbcbonehealth.org). Het 13 uur durende programma van deze ‘Osteoporose en Densitometrie’– cursus werd na een eerste gemeenschappelijk sessie opgesplitst in één specifieke cursus voor de artsen en één voor de botdensitometrieoperatoren. Hiervoor kon gerekend worden op de inzet van vele lesgevers uit de verschillende universitaire en perifere DXA-centra.

Coördinatie

Ruth Vannieuwenborg Productie

Pierre-Yves Derkenne Publiciteit

Het eerste gemeenschappelijke deel van de cursus bestond uit een algemeen overzicht van osteo­ porose, de botmetingstechnieken en de technischere achtergrond van fysica, radioprotectie en kwa­ liteitscontrole.

Sales Manager

In de parallelle sessies voor de artsen werd de klemtoon gelegd op de klinische evaluatie en de integratie van botdensitometrie, naast de klinische evaluatie van de risicofactoren voor de inschatting van het fractuurrisico. De behandelingsaspecten en monitoring hiervan werden uitvoerig gedoceerd en getoetst via casusbesprekingen. Ten slotte werden de principes van het DXA-rapport op een rij gezet.

France Neven Cécile Rysman Leslie Selvais Catherine Motte [email protected]

In de parallelle sessies voor de DXA-operatoren werd uiteraard de meeste aandacht geschonken aan de technische en praktische aspecten van DXA: kwaliteitscontrole, taken van de operatoren, positionering, scannen en analyseren volgens gestandaardiseerde protocols. De praktische voorbeelden en een opsomming van frequent gemaakte fouten waren zeer leerrijk. Er werd een volledig uur gespendeerd aan een grondige uitleg van de DXA-wervelmorfometrie, een absolute toegevoegde waarde voor botdensitometrie. Ten slotte werd er een globaal overzicht gegeven van de integrale benadering en aanpak van de osteoporosepatiënt.

Medical Director

Dominique-Jean Bouilliez Verantwoordelijke uitgever

Vincent Leclercq

Jaarlijks abonnement

€100

Waarom deze cursus aanbevelen? In schril contrast tot het grote aantal botdensitometrieapparaten in België, is de kwaliteit van de verrichte onderzoeken ondermaats. De indicaties (en de terugbetalingscriteria) voor de DXA-onderzoeken zijn onvoldoende bekend. Bijgevolg worden er nog steeds vele onderzoeken verricht zonder dat ze een meerwaarde opleveren en boven­dien wordt het onderzoek niet uitgevoerd bij patiënten, die na correcte uitwerking op een kosten­ efficiënte manier behoed kunnen worden tegen botfracturen en achteruitgang van hun levenskwaliteit.

Alle rechten voorbehouden, inclusief vertalingen, zelfs gedeeltelijk. Verschijnt eveneens in het Frans.

De rapportering van het onderzoeksresultaat is ondermaats, aangezien de vereiste kennis voor een algemene patiëntbeoordeling onvoldoende is. De technische kwaliteitsaspecten zijn zeker voor verbetering vatbaar in België, zowel door de invoering van kwaliteitscontroleprogramma’s als door betere opleidingen voor de DXA-operatoren.

Copyright

Reflexion Medical Network Varenslaan 6 1950 Kraainem Tel 02/785.07.20

Om deze euvels te verhelpen vormt de Osteoporosis: Essentials of Densitometry, Diagnosis and Mana­ gement-cursus een uitstekende standaard die voor herhaling vatbaar is. Na de cursus kan de deel­ nemer een gepersonaliseerde kennisproef afleggen via een webapplicatie. Bij een geslaagde proef (70%) wordt er een internationaal IOF/ISCD-certificaat afgeleverd.

OR0906N

Het volledige programma is terug te vinden op www.bbcbonehealth.org en ook volgende cursussen zullen hierop aangekondigd worden in de komende jaren. Stefan Goemaere Eenheid voor osteoporose en metabole botziekten, UZ Gent Board Belgian Bone Club

3

30 zakjes PP & RG 18,00 € 90 zakjes PP & RG 39,95 €

De enige originele EBM glucosamine* Vaak gekopieerd, nooit geëvenaard!

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Donacom 1178 mg poeder voor drank. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén zakje bevat 1178 mg glucosamine (als 1884 mg glucosaminesulfaatnatriumchloride en equivalent aan 1500 mg glucosaminesulfaat). Hulpstoffen: aspartaam (E951), macrogol 4000, citroenzuur, watervrij (E330), sorbitol (E420). 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor drank, zakje. Kristallijn poeder, lichtcrème van kleur, geurloos in zakjes voor gebruik als enkele dosis. 4.1 Therapeutische indicaties Verlichting van symptomen bij milde tot matige osteoarthritis in de knie. 4.2 Dosering en wijze van toediening De inhoud van één zakje (overeenkomend met 1178 mg glucosamine) dient in een glas water (ca. 250 ml) opgelost en eenmaal daags, bij voorkeur tijdens een maaltijd, ingenomen te worden. Glucosamine is niet geïndiceerd voor het behandelen van acute pijnlijke symptomen. Verlichting van symptomen (met name pijnverlichting) kan soms pas na een behandeling van een aantal weken of zelfs langer worden ondervonden. Wanneer er na 2-3 maanden geen verlichting van de symptomen wordt opgemerkt, dient verdere behandeling met glucosamine opnieuw geëvalueerd te worden. Aanvullende informatie over speciale populaties Bejaarden Dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij het behandelen van bejaarde patiënten. Nier- en/of leverinsufficiëntie Daar er geen onderzoek is gedaan bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie, kan men geen dosisaanbevelingen doen (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten Glucosamine dient niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor glucosamine of voor een van de hulpstoffen. Daar het werkzame bestanddeel wordt verkregen van schaaldieren, dient Donacom niet te worden gegeven aan patiënten die allergisch zijn voor schaaldieren. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Om gewrichtsaandoeningen waarvoor andere behandelingen dienen te worden overwogen uit te sluiten, dient contact te worden opgenomen met een arts. Men dient voorzichtig te zijn met het behandelen van patiënten met diabetes mellitus. Bij het begin van de behandeling kan een nauwkeurigere controle van de bloedsuikerspiegels noodzakelijk zijn. Er zijn geen speciale onderzoeken gedaan bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Het toxicologische en farmacokinetische profiel van het product geeft geen beperkingen aan voor deze patiënten. Toediening aan patiënten met ernstige lever- of nierinsufficiëntie dient echter onder medisch toezicht plaats te vinden. Daar de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld, dient glucosamine niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Bij astmapatiënten dient het product voorzichtig gebruikt te worden aangezien deze patiënten meer vatbaar kunnen zijn om een allergische reactie t.o.v. glucosamine te ontwikkelen, met een mogelijke verslechtering van symptomen. Dit geneesmiddel bevat 2028,5 mg sorbitol per dosis. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Donacom bevat aspartaam, een bron van fenylalanine. Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie. Dit geneesmiddel bevat 6,57 mmol natrium per dosis. Hiermee dient rekening te worden gehouden door patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gegevens over mogelijke geneesmiddeleninteracties met glucosamine zijn beperkt, maar er is verhoogde INR met coumarineanticoagulantia (warfarine en acenocoumarol) gemeld. Patiënten die worden behandeld met coumarineanticoagulantia dienen daarom nauwlettend opgevolgd te worden bij het starten of stoppen van behandeling met glucosamine. Gelijktijdige behandeling met glucosamine kan de absorptie en de serumconcentratie van tetracyclines doen toenemen, maar de klinische relevantie van deze interactie is waarschijnlijk beperkt. Wegens de beperkte documentatie over mogelijke interacties met andere geneesmiddelen met glucosamine moet men zich in het algemeen bewust zijn van de gewijzigde reactie of concentratie van of gelijktijdig gebruikte medicijnen. De fysisch-chemische en farmacokinetische eigenschappen van glucosaminesulfaat suggereren echter een laag interactiepotentieel. Glucosaminesulfaat hindert noch induceert de belangrijkste menselijke CYP450-enzymes. De samenstelling wedijvert niet met absorptiemechanismen en bindt na absorptie niet aan plasmaproteïnes. Ten slotte is het onwaarschijnlijk dat zijn metabolische bestemming als endogene substantie verwerkt in proteoglycanen of afgebroken onafhankelijk van het cytochroomsysteem, interacties met andere geneesmiddelen op zal wekken. 4.6 Bijwerkingen De vaker opgemerkte bijwerkingen die verband houden met de behandeling met glucosamine zijn misselijkheid, buikpijn, dyspepsia, opgeblazen gevoel, constipatie en diarree. Bovendien werden hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid, huiduitslag, jeuk, erytheem en opvlieging gemeld. De gemelde bijwerkingen zijn gewoonlijk gematigd en voorbijgaand. Bijwerkingen zijn gegroepeerd op basis van de internationaal overeengekomen volgorde van belangrijkheid systeem/orgaanklasse (SOC) MedDRA-classificatie. In elke SOC werden bijwerkingen geclassificeerd volgens de frequentie van het optreden ervan. In elke frequentieklasse worden de bijwerkingen gemeld in afnemende volgorde van ernst. Zeer vaak (≥1/10): geen. Vaak (≥1/100, ≤1/10): zenuwstelsel-aandoeningen: hoofdpijn, slaperigheid, vermoeidheid; maagdarmstelsel-aandoeningen: misselijkheid, buikpijn, dyspepsie, opgeblazen gevoel, diarree, constipatie. Soms (≥1/1.000, ≤1/100): huid- en onderhuidaandoeningen: huiduitslag, pruritus, erytheem, opvlieging. Zelden (≥1/10.000, ≤1/1.000): geen. Zeer zelden (≤1/10.000): geen. Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): immuunsysteem-aandoeningen: allergische reacties; zenuwstelsel- aandoeningen: duizeligheid; oog-aandoeningen: gezichtsstoornissen; maagdarmstelsel-aandoeningen: braken; lever-en galaandoeningen: toename van leverenzymen en geelzucht; huid- en onderhuid-aandoeningen: haarverlies, angioedeem, netelroos; algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: oedeem/ perifeer oedeem. 5. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ROTTAPHARM Ltd Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 - Ierland 6. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE280436 7. Afleveringswijze: Geneesmiddel niet op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 12/2011. Versie september 2013.

*Cochrane Database of Syst Rev 2009. Towheed et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis.

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

5

Inhoud

ORTHO-RHEUMATO Editorial board

Fredrik Almqvist Thierry Appelboom Yves Boutsen

woord vooraf

Jean-Pierre Castiaux

Botdensitometrie: opleiding en kwaliteitscontrole

André Debruyne

Stefan Goemaere

Luc De Clerck

3

beelden en beweging

Filip De Keyser

Een pijnloze zwelling aan de borstkas

Luc De Smet

Annelies Eeckhoudt (UGent), Filip M. Vanhoenacker (UGent; AZ Sint-Maarten; UZ Antwerpen), Eline De Smet (AZ Sint-Maarten; UZ Antwerpen), Katrien Vanwambeke (AZ Sint-Maarten), Jan M.L. Bosmans (UZ Gent)

Jean-Pierre Devogelaer Patrick Durez Chris Goossens Michel Malaise Herman Mielants Stefaan Poriau Jean-Yves Reginster Renno Roelandt Jean-Jacques Rombouts

6

CONGReS

Belgian Bone Club: controverses over huidige osteoporosetherapie Alex Van Nieuwenhove

10

REUMATO

Antistoffen tegen cyclische gecitrullineerde peptiden: welke test kiezen voor de diagnose van reumatoïde artritis? France Debaugnies (IrisLab, ULB, Bruxelles), Geneviève Servais (IrisLab, ULB, Bruxelles), Valérie Badot (Hôpital Erasme, ULB, Bruxelles), Francis Corazza (IrisLab, ULB, Bruxelles)

20

Serge Steinfeld Wim Stevens Jan Van Zundert René Verdonk Johan Waes

beelden en beweging

Tumoren en pseudotumoren van de hand: kraakbeentumoren (deel 1) Ahmed Larbi, Patrick Omoumi, Frédéric Lecouvet, Jacques Malghem, Bruno Vande Berg (Clin. univ. Saint-Luc, UCL, Brussel)

24

Ortho

Chronische sportletsels van het onderste lidmaat bij kinderen en adolescenten Kristoff Corten, Jean-Pierre Simon, Pierre Moens (UZ Leuven), Johan Bellemans (Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk)

33

Lid van de Unie van de Uitgevers van de Periodieke Pers

Rheumato De verantwoordelijkheid voor de artikelen in Ortho-Rheumato berust bij de auteurs. Vanwege de snelle evolutie van de medische wetenschap, is het aan te bevelen de diagnostische richtlijnen te toetsen aan de huidige stand van de wetenschap.

Redenen om glucosamine en chondroïtinesulfaat te gebruiken bij de behandeling van artrose Yves Henrotin (CHU Sart-Tilman; Hôpital Princesse Paola, Marche-en-Famenne)

40

Nieuw in de rheumatologie

Uit de literatuur Heidi Van de Keere agenda

45 50

Ortho-Rheumato ook op internet www.ortho-rheumato.be

6

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

BEELDEN EN BEWEGING

MO07

Een pijnloze zwelling aan de borstkas Annelies Eeckhoudt1, Filip M. Vanhoenacker1,2,3, Eline De Smet2,3, Katrien Vanwambeke2, Jan M.L. Bosmans4 1. Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, UGent; 2. Afdeling Radiologie, AZ Sint-Maarten, Duffel-Mechelen; 3. Afdeling Radiologie, UZ Antwerpen, UA; 4. Afdeling Radiologie en Medische Beeldvorming, UZ Gent

De musculus sternalis is een accessoire spier van de ventrale thoraxwand. Ze bevindt zich parasternaal en kan zowel unilateraal als bilateraal voorkomen. De musculus sternalis is meestal asymptomatisch, doch sommige patiënten presenteren zich met een pijnloze zwelling aan de borstkas. Het is belangrijk deze variant niet te verwarren met een weekweefseltumor. Op basis van de typische locatie, de oorsprong en de insertie kan men aan de hand van beeldvorming de correcte diagnose stellen. Biopsie, en zeker heelkunde, moeten vermeden worden.

Klinische geschiedenis Een vrouw van 22 jaar presenteert zich met een voelbare parasternale zwelling rechts. De massa is niet pijnlijk, niet beweeglijk, heeft een vaste consistentie en neemt niet toe in volume. De huid is niet rood. De huisarts verwijst de patiënt voor een computertomografie (CT) zonder contrast (Figuur 1a) (Figuur 1b). Dit onderzoek bevestigt de wekedelenstructuur aan de rechterrand van het sternum. De structuur is isodens met spierweefsel. Het aanvullende echografische onderzoek (US) toont een vaste massa met dezelfde reflectiviteit en echostructuur als de m. pectoralis major ernaast (Figuur 2a) (Figuur 2b).

OR0904N

Diagnose De diagnose van een m. sternalis wordt gesteld op basis van de locatie, het verloop en de spierdensiteit op CT en reflectiviteit op US.

Bespreking Anatomie De m. sternalis is een anatomische spiervariant van de ventrale thoraxwand (2). De spier verloopt in de lengterichting, mediaal en oppervlakkig van de m. pectoralis major (1). De spier heeft haar oorsprong infraclaviculair of op het craniale deel van het sternum en verloopt meestal parasternaal (1, 2). Ze is door vetweefsel gescheiden van de onderliggende m. pectoralis major-spier (3). De insertie is ook variabel en bevindt zich caudaal van het sternum, de ribben, het cartilago costalis, of de aponeurose van de m. rectus abdominis of de m. obliquus externus abdominis (1, 2) (Figuur 3). De spier wordt in 55% van de gevallen bezenuwd door de nervus thoracicis internus of externus, in 43% van de gevallen door de intercostale zenuwen en in 2% van de gevallen door beide (2). De functie van de m. sternalis is nog onbekend (2). Indien de m. pectoralis major afwezig is, dan kan ze de functie van deze spier overnemen (3).

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 1a: CT thorax (axiale doorsnede, wekedelenvenster) toont een toegevoegde wekedelenstructuur parasternaal rechts (pijl). De voelbare wekedelenzwelling is met twee radio-opake katheders gemarkeerd.

Figuur 1b: CT thorax (sagittaal gereformatteerd beeld, wekedelenvenster): toont een toegevoegde wekedelenstructuur (pijlen) over de volledige lengte van de borstkas.

7

8

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 2a: Dwarse doorsnede van de parasternale regio rechts: de m. sternalis presenteert zich als een spoelvormige toegevoegde structuur (witte pijl) met gelijkaardige reflectiviteit als de m. pectoralis major (PECT).

Figuur 2b: Een lengtedoorsnede van de m. sternalis (witte pijl) bevestigt de spierarchitectuur.

Figuur 3: Verloop, oorsprong en insertie van de m. sternalis. Legende: PM (pectoralis major), ST (sternocleidomastoideus), A (aponeurose van de m. rectus abdominis of de m. obliquus abdominis externus). Oorsprong van de m. sternalis: a (infraclaviculair) of b (bovenaan het sternum). Insertie: c (onderaan het sternum), of d (aponeurose van de m. rectus abdominis of de m. obliquus abdominis externus) of e (ribben of cartilago costalis).

de craniocaudale opnamen (2). Echografie is de voorkeurstechniek om het typische verloop, de oorsprong, de insertie en de spierarchitectuur in beeld te brengen. Verder onder­ zoek is meestal niet nodig. Indien men toch een CT of MRI uitvoert, is de spier zichtbaar als een vlakke en evenwijdig met het sternum verlopende structuur, oppervlakkig van de musculus pectoralis major (2).

Het belang van een correcte diagnose De m. sternalis kan verward worden met een tumor van de ventrale thoraxwand (2). Beeldvorming zorgt ervoor dat het stellen van een correcte diagnose mogelijk is (2). Hierdoor kunnen nutteloze ingrepen vermeden worden, zoals een operatie wegens verwarring met een borst­ carcinoom (2).

Conclusie

Prevalentie De prevalentie varieert tussen de 0,5 en de 20 procent. De variant komt vaker voor bij vrouwen (1). Vijfenzeventig procent is unilateraal (1).

De m. sternalis is een accessoire spier van de ventrale thoraxwand. Ze ligt oppervlakkig van de m. pectoralis major. Deze anatomische spiervariant is meestal asymptomatisch. Echografie is de voorkeurstechniek om de diagnose snel en goedkoop te stellen. Kenmerkend zijn de locatie, het verloop, de oorsprong en de insertie van de spier. Het is belangrijk dat een m. sternalis niet verward wordt met een benigne of maligne tumor van de borst of de thoraxwand. Zo kan onnodige diagnostiek en zelfs chirurgie vermeden worden.

Klinische presentatie De m. sternalis is meestal asymptomatisch of toont zich als een pijnloze zwelling van de borstkas (3). De aanwezigheid van een musculus sternalis zou ook afwijkingen kunnen geven in het ecg (4).

Beeldvorming Op mammografie kan de m. sternalis zich voordoen als een onregelmatige radio-opake structuur, mediaal gelegen op

Referenties 1. Shitani M, Higuchi T, Yoshimura N, et al. The sternalis muscle: radiologic findings on MDCT. Jpn J Radiol 2012;30:729-34. 2. Raikos A., Paraskevas GK, Tzika M, et al. Sternalis muscle: an underestimated anterior chest wall anatomical variant. J Cardiothorac Surg 2011;16:73. 3. Nuthakki S, Gross M, Fessel D, et al. Sonography and helical computed tomography of sternalis muscle. J Ultrasound Med 2007;26:247-50. 4. Ge Z, Tong Y, Zhu S, et al. Prevalence and variance of the sternalis muscle: a study in the Chinese population using multi-detector CT. Surg Radiol Anat 2014;36:219-24.

Prolia

Nieuwe vertebrale fractuur

®

RRR

In de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen1,2 Heup fractuur RRR

1 e n a t u c b su ectie inj e 6 om dnden maa I G A L E N U S PR

7,8 EUR of 11,8 EUR* voor uw patiënten voor 6 maanden behandeling

P < 0,001

Niet vertebrale fractuur RRR

-20% P = 0,01

P = 0,04

2010 - Genees

Zoals voor alle osteoporosebehandelingen moeten patiënten voldoende calcium- en vitamine D bevattende supplementen krijgen

delenprijs mid

JS

-40%

-68%

P.P. 214,44 €

KRACHT TEGEN FRACTUREN PROLIA 60 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Naam van het geneesmiddel: Prolia 60 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Elke voorgevulde spuit bevat 60 mg denosumab in 1 ml oplossing (60 mg/ml). Denosumab is een humaan monoklonaal IgG2-antilichaam geproduceerd in een zoogdiercellijn (CHO) via recombinant DNA-technologie. Hulpstoffen: IJsazijnzuur*, Natriumhydroxide (voor aanpassing pH)*, Sorbitol (E420), Polysorbaat 20, Water voor injecties. *[Een acetaatbuffermengsel wordt gevormd door het mengen van azijnzuur met natriumhydroxide]. Hulpstof met een bekend effect: Elke ml oplossing bevat 47 mg sorbitol (E420). Therapeutische indicaties: Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen. Prolia vermindert het risico op wervelfracturen, niet-wervelfracturen en heupfracturen significant. Behandeling van botverlies gerelateerd aan hormoonablatietherapie bij mannen met prostaatkanker die een verhoogd risico lopen op fracturen. Bij mannen met prostaatkanker die hormoonablatietherapie ondergaan, vermindert Prolia het risico op wervelfracturen significant. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis Prolia is 60 mg toegediend als enkelvoudige subcutane injectie eenmaal per zes maanden in dijbeen, buik of bovenarm. Patiënten moeten voldoende calcium- en vitamine D-bevattende supplementen krijgen. Patiënten met een nierfunctiestoornis: Voor patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Patiënten met een leverfunctiestoornis: De veiligheid en werkzaamheid van denosumab bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht. Ouderen (leeftijd ≥ 65): Voor ouderen is geen dosisaanpassing nodig. Pediatrische patiënten: Prolia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen (leeftijd < 18 jaar) omdat de veiligheid en werkzaamheid van Prolia bij deze patiëntengroep niet zijn vastgesteld. Remming van RANK/RANK ligand (RANKL) werd in experimenteel onderzoek bij dieren geassocieerd met remming van de botgroei en de tanddoorbraak. Wijze van toediening: Toediening dient te geschieden door iemand die voldoende is getraind in het geven van injecties. Voor subcutaan gebruik. Contra-indicaties: Hypocalciëmie. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: In vier placebogecontroleerde klinische fase III-onderzoeken was het algemene veiligheidsprofiel van Prolia bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose vergelijkbaar met dat van patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen. Bij gebruik van Prolia zijn soms gevallen van cellulitis en zelden gevallen van hypocalciëmie, overgevoeligheid, osteonecrose van de kaak en atypische femurfracturen waargenomen (zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Samenvatting van de bijwerkingen: Onderstaande gegevens beschrijven bijwerkingen gerapporteerd in klinische fase II- en fase III-onderzoeken met patiënten met osteoporose en patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen, en/of spontaan gemelde bijwerkingen. De volgende conventie is gebruikt voor de classificatie van de bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000) op basis van ruwe incidenties. Binnen iedere frequentiegroep en systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen die zijn gemeld bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose en patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen: Infecties en parasitaire aandoeningen: Vaak: Infectie van de urinewegen, Infectie van de bovenste luchtwegen; Soms: Diverticulitis, Cellulitis, Oorinfectie. Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: Geneesmiddelenovergevoeligheid, Anafylactische reactie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zelden: Hypocalciëmie. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Ischias. Oogaandoeningen: Vaak; Cataract. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Obstipatie. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag; Vaak: Eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer vaak: Pijn in de extremiteiten. Zelden: Osteonecrose van de kaak, Atypische femurfracturen. In een gepoolde analyse van data van alle fase II en III placebogecontroleerdeonderzoeken werd een influenza-achtige ziekte gerapporteerd met een ruwe incidentie van 1,2% voor denosumab en 0,7% voor placebo. Hoewel deze onbalans waargenomen werd in een gepoolde analyse, is dit niet waargenomen in een gestratificeerde analyse. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Hypocalciëmie: In twee fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose, had na toediening van Prolia ongeveer 0,05% (2 van de 4.050) van de patiënten een daling van de serumcalciumspiegel (minder dan 1,88 mmol/l). Daling van de serumcalciumspiegel (minder dan 1,88 mmol/l) werd niet gemeld bij de twee fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten die hormoonablatietherapie kregen. In de postmarketingsetting zijn zeldzame gevallen van ernstige symptomatische hypocalciëmie gerapporteerd bij patiënten met een verhoogd risico op hypocalciëmie die Prolia toegediend kregen. Huidinfecties: In fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken, bleek de totale incidentie van huidinfecties in de placebo- en de Proliagroep vergelijkbaar bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (placebo [1,2%, 50 van de 4.041] versus Prolia [1,5%, 59 van de 4.050]) en bij borst- en prostaatkankerpatiënten die hormoonablatietherapie kregen (placebo [1,7%, 14 van de 845] versus Prolia [1,4%, 12 van de 860]). Huidinfecties die leidden tot ziekenhuisopname werden gemeld bij 0,1% (3 van de 4.041) van de postmenopauzale vrouwen met osteoporose die placebo kregen versus 0,4% (16 van de 4.050) van deze vrouwen die Prolia kregen. Deze voorvallen betroffen voornamelijk cellulitis. Huidinfecties die werden gemeld als ernstige bijwerkingen in de onderzoeken bij patiënten met borst- of prostaatkanker bleken een vergelijkbare frequentie te vertonen in de placebogroep (0,6%, 5 van de 845) en de Proliagroep (0,6%, 5 van de 860). Osteonecrose van de kaak: In het klinische onderzoeksprogramma bij osteoporose (9768 patiënten ≥ 1 jaar behandeling) was ONJ zelden gerapporteerd bij Prolia. Atypische femurfracturen: In het klinisch onderzoeksprogramma bij osteoporose zijn zelden atypische femurfracturen gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Prolia. Cataract: In één fase III placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met prostaatkanker die Androgeen Deprivatie Therapie (ADT) kregen, werd een onbalans waargenomen in de frequentie van cataract (4,7% denosumab, 1,2% placebo). Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose of bij vrouwen die behandeld werden met een aromataseremmer vanwege niet-gemetastaseerde borstkanker, werd geen onbalans geconstateerd. Diverticulitis: In één fase III placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met prostaatkanker die ADT kregen, werd een onbalans waargenomen in de frequentie van diverticulitis (1,2% denosumab, 0% placebo). De incidentie van diverticulitis was vergelijkbaar tussen de twee behandelde groepen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose en vrouwen met niet-gemetastaseerde borstkanker die met een aromataseremmer behandeld werden. Geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheidsreacties: Postmarketing zijn bij patiënten die Prolia kregen zeldzame gevallen van geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheid gemeld, waaronder huiduitslag, urticaria, zwelling van het gelaat, erytheem en anafylactische reacties. Andere speciale populaties: Bij klinische onderzoeken bleek dat patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of patiënten die werden gedialyseerd, zonder calciumsuppletie een groter risico liepen op het ontwikkelen van hypocalciëmie. Een voldoende inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en voor patiënten die worden gedialyseerd. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nederland. Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/10/618/003. Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 mei 2010. Datum van herziening van de tekst: 25 juli 2013. Afleveringswijze: Op medisch voorschrift. Volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Amgen n.v. Arianelaan 5, B-1200 Brussel, tel: 02/775.27.11 * 7,8 EUR voor preferentieel verzekerden en 11,8 EUR voor gewoon verzekerden / 1. Prolia® samenvatting van de productkenmerken, laatste versie / 2. Cummings ST et al. N Engl J Med 2009;361:756-765 - Reductie van de relatieve risico op fracturen in de FREEDOM studie - n = 7.808 / V. U.: Amgen/Luc Van Driessche/DMB-BEL-AMG-047-2014-March-P

10

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

CONGRES

MO08

Belgian Bone Club: controverses over huidige osteoporosetherapie Alex Van Nieuwenhove

OR0898N

Het Clinical Update Symposium van de Belgian Bone Club had dit jaar in het bijzonder aandacht voor veiligheidsvragen over de huidige preventieve en curatieve behandelingen van osteoporose, naast de gunstige effecten ervan. Meer bepaald werd er gefocust op calcium, vitamine D, bisfosfonaten en denosumab. Belgische specialisten ter zake gaven een beeld van de huidige evidentie hierover.

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Calciumsupplementen en cardiovasculair risico Pierre Bergmann (CHU Brugmann, ULB) stelde dat calciumsupplementen nog steeds een plaats hebben bij postmeno­ pauzale vrouwen die onvoldoende calcium uit voeding halen. Het cardiovasculaire risico van calciumsuppletie blijft controversieel. Pierre Bergmann wees in zijn uiteenzetting op de huidige controverse rond calciuminname voor reductie van het fractuurrisico. De resultaten van studies naar het voordeel ervan zijn heterogeen. Poolen van de resultaten van ver­ schillende studies met suppletie van calcium of de combinatie van calcium en vitamine D wijst erop dat dit de fractuurkans met 10 tot 20 procent vermindert. Het effect van suppletie lijkt het meest uitgesproken bij geïnstitutionaliseerde personen met een geringe calciuminname (1). De risico’s van calciumsuppletie werden als minimaal be­ schouwd, tot een Nieuw-Zeelandse, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd bij oudere vrouwen, een trend tot stijging van cardiovasculaire aandoeningen vaststelde in de groep die 1g calciumcitraat kreeg ten opzichte van de placebogroep (2). Op basis van deze bevinding is nauwkeuriger onderzoek gebeurd naar de resultaten van de WHI-studie (Women’s Health Initiative), waarin gedurende zeven jaar suppletie met 1g calcium en 400IE vitamine D met placebo werd vergeleken bij postmenopauzale vrouwen. In die nieuwe analyse van die studie werd ook rekening gehouden met voorafgaand gebruik van calcium. Het cardiovasculaire risico nam er niet toe wanneer de vrouwen voordien reeds calcium gebruikten, maar wel wanneer die startte bij aanvang van de studie. In een meta-analyse van tien studies, met de nieuwe analyse van de WHI-data inbegrepen, bleek dat het relatieve risico op myocardinfarct dan significant hoger was (RR: 1,24; p = 0,004), net als het relatieve risico op de combinatie van myocardinfarct en beroerte (RR: 1,15; p = 0,0009) (3). Er kwam kritiek op deze studies. Zo was het cardiovasculaire risico geen primair eindpunt en waren er tegelijk ook verstorende factoren aanwezig. De bijwerkingen werden verkregen door zelfrapportering, wat verkeerd classificeren in de hand kon werken. De totale inname van calcium was ook hoger dan aanbevolen (1.850mg in plaats van 1.200mg). Verder kon er geen of een inconsistent verband tussen de dosis en de tijd gevonden worden. Multipele tests verhogen ook de kans op alfa-fouten. Ten slotte ontbreekt er ook een duidelijke biologische verklaring. Calcium heeft verschillende invloeden op het lichaam. Enerzijds heeft het een gunstig effect op het lipidenprofiel en zou het de bloeddruk wat kunnen doen dalen. Anderzijds

bestaat de mogelijkheid dat pieken van calcium in het serum de plaquevorming versterken en dat hoge calciumconcentraties atherosclerose in de hand werken. Een aangetaste nierfunctie kan eveneens een ongunstige invloed hebben. Misschien is er een effect van calciumsuppletie op eiwitten die vasculaire calcificatie bevorderen. Resultaten van een Finse prospectieve studie uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen die suppletie kregen met calcium of calcium plus vitamine D, suggereerden een wat hogere kans op aandoeningen van de coronairen, op basis van analyse van medische databases (HR: 1,26; 95%-BI: 1,01 – 1,57) (4). Analyse van de placebogecontroleerde en dubbelblinde CAIFOS-studie, waarin gedurende vijf jaar calciumcarbonaat of placebo gegeven werd, leverde echter overtuigende evidentie dat dagelijkse suppletie van 1.200mg calcium het risico op atherosclerotische vaatziekten bij oudere vrouwen niet verhoogt (5). Alles samen genomen is er volgens Pierre Bergmann nog geen overtuigend bewijs dat calciumsuppletie het cardiovasculaire risico verhoogt. Voor een definitief antwoord zou een prospectieve, gerandomiseerde studie bij meer dan tienduizend vrouwen nodig zijn die vijf jaar loopt. Dit is echter weinig realistisch. De observaties kunnen echter niet genegeerd worden. Pierre Bergmann gaf afsluitend volgende richtlijnen mee: - De aanbevolen aanvoer van calcium uit de voeding voor een postmenopauzale vrouw bedraagt ongeveer 1.200mg per dag. - Daarvan komt zowat 300 tot 400mg uit andere producten dan zuivel. - Eén melkconsumptie levert 200 tot 250mg calcium, dus zijn er drie tot vier consumpties per dag nodig om voldoende calcium binnen te krijgen. - Calciumsupplementen zouden aanbevolen moeten worden voor de (talrijke) personen die niet deze aanbevolen hoeveelheden uit hun voeding halen. - Het mag aangeraden worden om die supplementen samen met maaltijden in te nemen, om het risico op het bereiken van de grenswaarde voor hypercalcemie te minimaliseren. - Hogere innames zijn niet nodig en mogelijk schadelijk, maar de evidentie is niet overtuigend.

Wat is de na te streven vitamine D-concentratie? De dagelijkse aanvoer van vitamine D uit de voeding en blootstelling aan uvb-straling ligt in België duidelijk onder

11

12

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Tabel 1: Aanbevelingen van de Hoge Gezondheidsraad van België uit 2009 over de dagelijkse hoeveelheden vitamine D.

Populatie

Dagelijkse aanbevolen hoeveelheden

Maximum getolereerd

Kinderen 0-10 jaar

400 IE

1.000 IE

Adolescenten 11-18 jaar

600 IE

2.000 IE

Volwassenen

400 IE

2.000 IE

Osteoporose

600 IE

2.000 IE

Zwangerschap en lactatie

800 IE

2.000 IE

de aanbevolen waarden. Etienne Cavalier (klinische chemie, CHU Sart Tilman, Liège) gaf aan hoe de behoefte aan vitamine D het best kan ingeschat worden. Etienne Cavalier plaatste zijn verhaal in een evolutionaire context. Niet-menselijke primaten leven nu nog steeds slechts in gebieden rond de evenaar, en dat is ook de regio waaruit de voorouders van de mens afkomstig zijn. In die gebieden is de blootstelling aan uvb, de belangrijkste bron van vitamine D in het lichaam, het grootst. Onze voorouders hebben als jager-verzamelaars met een donkere huid een mutatie van het gen voor melanine ondergaan bij de grote migraties naar het noorden, waardoor de huid bleker werd. Een donkere huid werkt rachitis in de hand in ge­ bieden met minder blootstelling aan zon. Dat vormt een bedreiging voor de overleving van de soort, want mis­ vorming van het bekken bij rachitis kan zelfs een normale bevalling onmogelijk maken. Bekend is dat een eenmalige, initiële minimale erytheemdosis van uvb-stralen op een bleke huid ongeveer 10.000 tot 20.000 IE (500µg) vitamine D3 binnen 24 uur in de circulatie brengt. Een belangrijke vraag is dan ook wat de optimale serumconcentraties van 25(OH)-vitamine D zijn. Referentiewaarden van labs, verkregen door meting in een populatie ‘in goede gezondheid’, geven vaak geen goed beeld van wat aanvaardbaar is (6). Het kan in dit kader passender zijn om de referentiewaarden van 25(OH)-vitamine D niet op populatiebasis te definiëren, maar op basis van gezondheidscriteria. Dit om verschillende redenen. Zo is er nog altijd een significante negatieve correlatie tussen PTH-concentraties in het serum en de serumconcentratie van 25(OH)-vitamine D bij postmenopauzale vrouwen die reeds voor osteoporose behandeld worden (7).

Ook de absorptie van calcium uit voeding kan sterk variëren bij serumconcentraties van 25(OH)-vitamine D die nog binnen de referentiewaarden vallen (8). Interventiestudies met suppletie van vitamine D hebben zowel een gunstig effect op het bot als op andere pathologieën aangetoond. Dit was het geval voor botfracturen (9), voor valreductie bij bloedconcentraties van 25(OH)vitamine D tussen 75 en 100nmol/l (10), voor een lager kankerrisico bij een concentratie van 96nmol/l (11), voor vermindering van de kans op verlies van tanden bij ouderen bij een concentratie van 112nmol/l (12) en voor daling van de bloeddruk bij concentraties van 65 en 151nmol/l (13, 14). Een histomorfometrische analyse van de crista iliaca van Noord-Europese verkeersslachtoffers met vooraf ‘een goede gezondheid’ toonde dat pathologische mineralisatiedefecten al konden optreden bij serumconcentraties van 25(OH)-vitamine D tussen 50 en 75nmol/l, terwijl dit niet het geval was bij hogere serumconcentraties (15). Populaties met een traditionele levenswijze, die levens­ lang en het gehele jaar door blootgesteld zijn aan tropisch zonlicht, kunnen vanuit evolutionair perspectief informatie geven over de optimale vitamine D-status. In Tanzania, bij Masai die van veeteelt leven en bij Hadzabe die jagerverzamelaars zijn, bedraagt de gemiddelde serumconcentratie van 25(OH)-vitamine D 115nmol/l (16). Over wat de optimale concentratie is, bestaat er geen con­ sensus. Het Amerikaanse Institute of Medicine stelt dat een serumconcentratie van 50nmol/l ruimschoots voldoende is en voldoet aan de behoeften van minstens 97,5% van de populatie (17). De Endocrine Society definieert vitamine D-deficiëntie als een serumconcentratie van 25(OH)-vitamine D die lager is dan 50nmol/l. Er is sprake van vitamine D-insufficiëntie bij concentraties lager dan 75nmol/l (18).

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Tabel 2: Incidentie van atypische fracturen van het femur onder bisfosfonaten.

Duur therapie

Incidentie atyische femurfracturen

Incidentie typische fractuur

< 2 jaar

1,78/100.000 personenjaren

463/100.000 personenjaren

6-8 jaar

~38,9/100.000 personenjaren

?

> 10 jaar

~107,5/100.000 personenjaren

?

Deze twee organisaties richten zich echter op verschillende populaties. De aanbevelingen van het Institute of Medicine hebben betrekking op de totale (gezonde) populatie, terwijl de Endocrine Society patiënten viseert. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheden die de Hoge Gezondheidsraad in België voorstelt, zijn weergegeven in voorafgaande tabel (Tabel 1) (19). Alvorens te eindigen, gaf Etienne Cavalier nog enkele aanbevelingen. Het heeft geen zin om de algemene bevolking te screenen met vitamine D-bepalingen. Het is nuttig het Amerikaanse Institute of Medicine te volgen en te streven naar dagelijkse inname van 600 IE in de groep van 1 tot 70 jaar. De dagelijkse innames in België bedragen echter momenteel niet meer dan 100 tot 150 IE/dag. Ter compensatie kan geringe suppletie voorgesteld worden, zonder biologische controle. Daarentegen is in heel wat situaties significante suppletie aangewezen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij chronische nierziektes, osteoporose, hyper- en hypoparathyroïdie, ziekte van Crohn, inflammatoire darmziekten, darm­ bypass, obesitas, hypertensie, diabetes, kanker, inname van bepaalde geneesmiddelen (anti-epileptica, ketoconazol, hiv-remmers, aromataseremmers)... Voor deze aandoeningen hebben studies voordeel aangetoond van vitamine D wanneer ermee een concentratie van 25(OH)-vitamine D tussen 75 en 150 nmol/l bereikt wordt. Dit kan meestal door 50.000 IE per maand toe te voegen. Om dit te controleren dient na drie tot vier maanden de concentratie van 25(OH)-vitamine D bepaald te worden, wat ook eventuele malabsorptie of problemen met therapietrouw kan opsporen. Aanpassen van de dosis tot meer dan 75nmol/l bereikt wordt, kan dan gebeuren. Controle na 12 tot 18 maanden is aangewezen. Ten slotte stelde Etienne Cavalier zich nog de vraag of we met 25(OH)-vitamine D eigenlijk niet de verkeerde marker gebruiken. Die vraag komt er na de waarneming van lage concentraties van 25(OH)-vitamine D bij Amerikanen van

Afrikaanse afkomst. Bij hen vallen vaak ook lage concentraties van vitamine D-bindend proteïne op samen met een verschillend genetisch polymorfisme van vitamine D-bindend proteïne, zodat de concentraties van biologisch beschikbaar 25(OH)-vitamine D bij blanke en zwarte Amerikanen uiteindelijk niet nood­zakelijk verschillend zijn (20).

Osteonecrose van de kaak Stefan Goemaere (Eenheid voor osteoporose en metabole botziekten, UZ Gent) definieerde de kenmerken van osteonecrose van de kaak en gaf aanbevelingen over communicatie, preventie en behandeling van osteonecrose van de kaak.

Definities Er is sprake van osteonecrose van de kaak wanneer er een blootliggend bot te zien is in de mond. Kaaknecrose is vaak geassocieerd met tand- of kaakingrepen, doch kan ook zelden spontaan ontstaan. Er mag daarbij geen aantoonbare heling aanwezig zijn acht weken na correcte evaluatie en tandzorg. Ook is er geen aantoonbare meta­ statische ziekte in de kaak, of is er geen osteoradionecrose aanwezig. De ernst van de osteonecrose wordt in vier graden inge­ deeld, van asymptomatisch voor graad 1, over mild, matig en ernstig voor graad 4. Ook de grootte van het letsels wordt in vier graden beoordeeld. Voor graad 1 is die kleiner dan 0,5cm en die loopt per graad op naar 0,5 tot 0,99cm, naar 1 tot 2cm en naar meer dan 2cm. Elke graad kan nog eens onderverdeeld worden in A of B, naargelang er één of meerdere letsels zijn.

Wat is bekend, wat is onbekend? Er bestaan verschillende theorieën over de pathofysiologie van osteonecrose van de kaak. Meestal zijn die slechts in geringe mate door evidentie ondersteund.

13

14

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Toch kunnen er verschillende risicofactoren aangeduid worden (21-24). Het gaat dan om kanker, chemotherapie, tandextracties, periodontale aandoeningen, tandtrauma’s, slechte mondhygiëne, bacteriële of fungusinfectie, gebruik van alcohol, tabak, glucocorticoïden of antiangiogene middelen, diabetes of een veranderde immuunrespons. Mis­schien spelen genetische factoren ook een rol.

Eens de diagnose osteonecrose van de kaak bewezen is, dient stoppen van bisfosfonaten overwogen te worden. Behandeling met hyperbare zuurstof is geen vaststaande therapie. Andere experimentele behandelingen zijn topisch ozon, intralesionaal aangebrachte beenmergstamcellen of toevoeging van pentoxifylline of tocoferol aan antibiotica.

Diagnostiek

Onderzoek

Beeldvorming kan aangewezen zijn in preklinische stadia van osteonecrose van de kaak of in gevallen met risicofactoren. In dat geval is een cone beam-CT met minimale blootstelling aan straling aangewezen. Beeldvorming met MRI, PET, PET-CT of botscan kan nuttig zijn voor stagering van osteonecrose van de kaak of als richtsnoer voor interventie.

Er is duidelijk nog behoefte aan extra onderzoek naar osteonecrose van de kaak, zowel klinisch als fundamenteel. Op klinisch vlak valt er nog meer te weten te komen over de eigenlijke incidentie van osteonecrose, de risicofactoren en de invloed van het doseerschema. Verder zou het nuttig zijn oversuppressie van de botombouw beter te kunnen monitoren, het diagnostische en prognostische resultaat te verbeteren, iets te doen aan de suboptimale opties voor preventie en behandeling en aan het resultaat van tandheel­ kundige behandelingen.

Aanbevelingen Er bestaan verschillende soorten aanbevelingen over de preventie van osteonecrose van de kaak. Algemene aanbevelingen hebben betrekking op de vrije communicatie tussen arts en patiënt, op het informeren van de patiënt, op de noodzaak van orale hygiëne en van nazicht van het gebit en op educatie van zowel arts als patiënt. Voor patiënten met een niet-kwaadaardige botaandoening zijn er specifieke aanbevelingen. De patiënt dient te weten dat het risico tussen één op 10.000 en 100.000 ligt. Wanneer de patiënt hierover bezorgd is, dan kan hij of zij een tandarts raadplegen. Een goede mondhygiëne en regelmatig bezoek aan de tandarts is nodig, maar er is geen gebitsonderzoek vereist voorafgaand aan de start van de behandeling. Bij gebruik op lange termijn gebeurt de behandeling van peridontitis bij voorkeur niet chirurgisch. Is er toch een ingreep, dan is akkoord van de patiënt nodig. Endodontale behandelingen genieten de voorkeur. Of bisfosfonaten gestopt dienen te worden voor een invasieve dentale procedure, blijft onduidelijk. Bij een laag risico lijkt dit niet nodig. Het kan wel overwogen worden bij uitgebreide chirurgie of bij klinische risicofactoren, zoals diabetes, gebruik van glucocorticoïden, immuundeficiëntie, enz. Het risico bij de hoge doses voor kwaadaardige aandoeningen ligt tussen 1 en 15 %, in functie van de dosis en duur van de therapie. De patiënt dient hierover geïnformeerd te worden. Voor aanvang is een raadpleging van de tandarts nodig. Electieve dentoalveolaire procedures worden niet aanbevolen. Wanneer tandproblemen ontstaan, geniet een niet-chirurgische aanpak de voorkeur en is perioapicale of peridontale chirurgie niet aangewezen.

Voor fundamentele research is er in elk geval een noodzaak van betere diermodellen. Het effect van bisfosfonaten op de homeostase van de mandibula en maxilla vraagt nog om verdere opheldering. In het bijzonder is er meer kennis nodig over het effect op beenmergcellen met inbegrip van macrofagen, over de mechanismen van wondheling op moleculair en cellulair niveau en over de relatie tussen angiogenese enerzijds en osteoclastogenese en botresorptie anderzijds. Ook over de rol van infectie, trauma en inflammatoire cellen is er meer onderzoek vereist.

Langdurige therapie met bisfosfonaten en atypische diafysaire femurfracturen Jean-Pierre Devogelaer (Clin. Univ. St-Luc, Brussel) be­ sprak, geïllustreerd met een casus, wat de invloed kan zijn van langdurig gebruik van bisfosfonaten en het optreden van atypische diafysaire fracturen van het femur. Atypische fracturen zijn niet altijd te wijten aan bisfosfonaten. Het kan ook gaan om vermoeidheidsfracturen, om looserzones bij osteomalacie of om stressfracturen bij de ziekte van Paget. De taskforce van de American Society for Bone and Mineral Research heeft in 2013 de definitie van atypische femurfracturen bijgesteld (25). Het is daarbij noodzakelijk dat de fractuur langs de femorale diafyse gelokaliseerd is, van juist distaal van de trochanter major tot juist proximaal van de supracondylaire femurverbreding.

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Daarenboven dienen minstens vier van vijf majeure kenmerken aanwezig te zijn. Die vijf majeure kenmerken zijn: - De fractuur is geassocieerd met een minimaal of geen trauma, zoals vallen vanuit staande positie of lager. - De fractuurlijn begint ter hoogte van de laterale cortex en is substantieel transversaal georiënteerd, al kan die schuin worden bij verdere progressie mediaal door het femur. - Complete fracturen breiden zich uit door beide cortices en kunnen geassocieerd zijn met een mediale spike. Onvolledige fracturen tasten enkel de laterale cortex aan. - De fractuur is niet of minimaal versplinterd. - Een gelokaliseerde periosteale of endosteale verdikking van de laterale cortex is aanwezig ter hoogte van de fractuurplaats (breaking of flaring). De aanwezigheid van mineure kenmerken is niet vereist, maar die worden soms geassocieerd met dergelijke fracturen. Het betreft dan: - een gegeneraliseerde toename van de corticale dikte van de femorale diafyses; - unilaterale of bilaterale prodromale symptomen, zoals een doffe of aanhoudende pijn in de lies of dij; - bilaterale incomplete of complete femorale diafyse­ fracturen; - vertraagde fractuurheling. Hoe dan ook is de incidentie van atypische fracturen klein en staat die in functie van de duur van de behandeling (Tabel 2) (26). Fractuurpreventie als gevolg van gebruik van bisfosfonaten weegt dus veel sterker door dan het risico op atypische fracturen in de eerste vijf tot tien jaar van de behandeling. De gunstige invloed van bisfosfonaten op de kans op een fractuur door osteoporose vermindert traag na stoppen van de behandeling, het effect ervan blijft namelijk lang­durig nawerken. Het risico op atypische fracturen lijkt echter snel af te nemen na stopzetting. Om die reden zou een ‘drug holiday’ van één tot twee jaar overwogen kunnen worden na een behandeling van drie tot vijf jaar, met uitzondering van patiënten met een zeer hoog fractuurrisico (27).

Antiresorptieve middelen: is er een verschil tussen bijwerkingen van bisfosfonaten en denosumab? Jean-Jacques Body (CHU Brugmann, ULB) vergeleek in zijn uiteenzetting denosumab, een RANKL-inhibitor, met klassieke bisfosfonaten. Zowel het werkingsmechanisme,

de doeltreffendheid als vooral de bijwerkingen kwamen aan bod.

Werkingsmechanismen Denosumab is een volledig humaan, IgG2-monoklonaal antilichaam dat specifiek is voor haar enige target, de RANK-ligand, die op zijn beurt zeer specifiek is voor de vorming en activering van osteoclasten. Door binding van denosumab aan de RANK-ligand wordt de binding van die RANK-ligand aan RANK-receptor verhinderd. Daardoor wordt de vorming van gedifferentieerde osteoclasten uit osteoclastprecursors tegengegaan. En ook de activering van osteoclasten en de overleving ervan worden geïnhibeerd (28). De distributie van bisfosfonaten en denosumab is ver­ schillend. Bisfosfonaten worden geabsorbeerd ter hoogte van het botoppervlak op gebieden met botombouw, waar ze door osteoclasten geïncorporeerd worden. Denosumab circuleert in het bloed en in extracellulair vocht, waaronder ook het botweefsel, zowel trabeculair als corticaal (29).

Osteoporose en botmetastasen Het effect van denosumab op patiënten met postmenopauzale osteoporose is dubbelblind en placebogecontroleerd onderzocht bij bijna 8.000 vrouwen, over een periode van drie jaar, in combinatie met calcium en vitamine D (30). In de groep met de actieve behandeling (halfjaarlijks 60mg denosumab) trad bij 2,3% een radiografische wervelfractuur op (het primaire eindpunt), in de placebogroep was dit 7,2% (risk ratio: 0,32; p < 0,001). Ook op heupfractuur en niet-vertebrale fractuur was het effect van denosumab significant. In een tweede, open fase, wordt de actieve behandeling in de twee studiearmen gedurende zeven jaar voortgezet. Na een totale behandeling van acht jaar bleek het gunstige effect op de lumbale botmineraaldensiteit groter in de studiearm die de gehele tijd met denosumab behandeld was geweest (31). Er bestaan geen direct vergelijkende studies tussen denosumab en zoledronaat bij postmenopauzale osteoporose, wat studies uitgevoerd bij kankerpatiënten extra interessant maakt. Denosumab is zo ook getest in grote fase 3-studies bij botmetastasen, in een veel hogere dosis van 120mg om de vier weken. Deze studies zijn thans volledig beëindigd en denosumab is geregistreerd voor de preventie van complicaties van botmetastasen bij patiënten met gevorderde vaste tumoren. Dit gebeurde met name bij patiënten met borstkanker, prostaatkanker en met andere solide tumoren of multipel myeloom. Denosumab werd in deze studies direct vergeleken met 4mg zoledronaat om de vier weken (32-34). Denosumab bleek superieur ten opzichte van zoledronaat ter preventie van skeletgerelateerde events bij

15

16

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

borstkanker en prostaatkanker en bleek niet inferieur te zijn in de populatie met andere solide tumoren of multipel myeloom.

Immuunsysteem en infecties Expressie van RANK is er niet alleen ter hoogte van osteoclasten en hun precursoren. Die expressie is er onder meer ook ter hoogte van dendritische cellen en langerhanscellen. Embryonaal is het aanwezig bij ontwikkeling van lymfeklieren en epitheliale cellen van de thymus. De RANK-ligand komt tot expressie in cellen van de osteoblastenlijn, en daarnaast nog bij geactiveerde T- en B-lymfocyten en keratinocyten en in cellen van de subscapulaire sinus van de lymfeknopen. Het is echter belangrijk om op te merken dat RANK welis­ waar tot de familie van de TNF-receptoren behoort, maar dat dit een structurele en niet een functionele ver­ wantschap betreft. Preklinische (35) en klinische studies (36, 37) wijzen op geen effect van denosumab op het immuunsysteem. Veiligheidsdata afkomstig van een groot klinisch programma, waarin tot acht jaar blootstelling was aan denosumab, toonden geen overrepresentatie van infectieuze complicaties in de gehele veiligheidsdatabase, noch een toename van de frequentie van kwaadaardige aandoeningen (38).

Osteonecrose, atypische fracturen en stopzetting Zeldzame gevallen van osteonecrose van de kaak en van atypische femurfracturen zijn gemeld in klinische studies met patiënten die denosumab krijgen voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose. Deze bij­ werkingen lijken gerelateerd te worden aan de duur van de therapie (38). Osteonecrose van de kaak en atypische femurfracturen komen bij patiënten met osteoporose zo weinig voor dat een geldige vergelijking met zoledronaat niet mogelijk is. Bij kankerpatiënten komt osteonecrose van de kaak numeriek vaker voor bij patiënten die denosumab krijgen dan bij patiënten die zoledronaat krijgen, maar het ver­schil is niet significant (in een populatie van 5.677 patiënten; p = 0,13) (39). Denosumab geeft geen risico van niertoxiciteit, maar induceert vaker hypocalcemie dan zoledronaat. Denosumab is dus doeltreffender dan zoledronaat ter preventie van skeletgerelateerde events bij kankerpatiënten, maar de tot op heden gepubliceerde gegevens tonen geen verschil aan qua doeltreffendheid tussen beide stoffen voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, concludeerde Jean-Jacques Body.

Bisfosfonaten en het risico op kanker Serge Rozenberg (CHU St Pierre) overliep de evidentie over het effect van bisfosfonaten op kanker. Vooral bij borstkanker en multipel myeloom hebben ze een plaats. Of bisfosfonaten zelf de kans op esofaguscarcinoom vergroten, blijft onduidelijk.

Voordelen en mogelijke werking van bisfosfonaten bij kanker Kankerpatiënten kunnen om verschillende redenen baat hebben bij behandeling met bisfosfonaten. Soms omdat ook bij hen osteoporose aanwezig is, maar tevens ter preventie of behandeling van skeletmetastasen van solide tumoren of multipel myeloom. Bisfosfonaten hebben even­eens een plaats bij de behandeling van hypercalcemie veroorzaakt door maligne aandoeningen. Bij de onderhoudstherapie van borstkanker met aromatase-inhibitoren is de onderdrukking van oestrogeen sterker dan tijdens de natuurlijke menopauze. Het botverlies is er dubbel zo groot. In vergelijking met tamoxifen, neemt het risico op fracturen onder aromatase-inhibitoren toe met 35 tot 50 procent (40). De Belgian Bone Club heeft in dit kader aanbevelingen gepubliceerd voor de aanpak van kankertherapie-geïnduceerd botverlies in vroege stadia van borst- en prostaatkanker (40). Aminobisfosfonaten werken net als statines in op het mevalonaatsignaalpad. Ze inhiberen de werken van HMGcoA-reductase en farnesyldifosfaatsynthase. Dit veroorzaakt een afname van geprenyleerde proteïnen, zoals ras-, rho- en rab-proteïnefamilies, die sterker actief zijn bij bepaalde kankertypes (41). Daarnaast zijn er ook effecten beschreven op angiogenese via VEGF, het centromeer, macrofagen en MMP-9.

Multipel myeloom Het nut van bisfosfonaten bij multipel myeloom staat vast. Een Cochranereview formuleerde als conclusie dat bisfosfonaten bij patiënten met multipel myeloom pathologische wervelfracturen doen afnemen en skeletgerelateerde events en pijn verminderen (42). Intraveneuze therapie met bisfosfonaten is daarom aanbevolen bij lytische botdestructie en een compressiefractuur van de wervels door osteopenie. Ook bij osteopenie zonder evidentie van lytische botdestructie blijft dit aangewezen, net als bij pijn door osteolytische ziekte. Bisfosfonaten kunnen eveneens toegevoegd worden aan radiotherapie, analgetica of chirurgische interventies om fracturen of nakende fracturen te stabiliseren.

Borstkanker en botmetastasen Verschillende klinische studies en recent uitgevoerde reviews (43-45) hebben de plaats van bisfosfonaten bij borstkanker helpen situeren.

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Daaruit blijkt dat therapie met bisfosfonaten skeletcomplicaties kan voorkomen of uitstellen en botpijn kan verlichten. Een overlevingsvoordeel is echter niet aangetoond. Bij vrouwen met metastatische borstkanker zonder klinisch evidente botmetastasen, verminderen bisfosfonaten niet de incidentie van skeletcomplicaties. Als gevolg hiervan wordt de start van de therapie met een hoge dosis bisfosfonaten aanbevolen na de identificatie van botmetastasen. Bisfosfonaten kunnen ook botverlies helpen voorkomen dat veroorzaakt wordt door behandeling met chemotherapie of aromatase-inhibitoren. Twee prospectieve cohortstudies suggereren zelfs dat de incidentie van invasieve borstkanker lager is bij gezonde postmenopauzale vrouwen die bisfosfonaten gebruiken voor de behandeling van osteoporose (46, 47).

zowel studies die een beschermend effect (49-51) als geen effect aantonen (52, 53). Eén studie bij niet-gemetastaseerde prostaatkanker kon geen invloed aantonen van bisfosfonaten op het natuurlijke beloop van de ziekte (54).

Esofaguskanker Een analyse van een Britse cohortstudie, uitgevoerd in een populatie in de eerste lijn, suggereerde zowat een verdubbeling van de kans op esofaguskanker bij gebruik van bisfosfonaten (55). Dit zou veroorzaakt kunnen worden door esofagitis, een bijwerking van de therapie. Een andere analyse van een Britse database kon echter geen significante associatie tussen gebruik van bisfosfonaten en esofagus- of maagkanker terugvinden (56).

Een review van 12 klinische studies bij longkanker had als conclusie dat er geen overlevingswinst geboekt kon worden door bisfosfonaten, maar dat er wel een beperkt gunstig effect was op skeletgerelateerde events (RR: 0,81; 95%-BI: 0,67-0,97) en op pijncontrole (RR: 1,18; 95%-BI: 1,0-1,4) (48). Er zijn contradictorische bevindingen over de invloed van bisfosfonaten op de incidentie van colonkanker. Er zijn

Serge Rozenberg concludeerde dat osteoclast-remmers de morbiditeit van botmetastasen doen afnemen, vooral door vermindering van skeletgerelateerde bijwerkingen. Daarom zijn ze ook aanbevolen bij patiënten met botmetastasen. Het gebruik van bisfosfonaten teneinde de kans op relaps van borstkanker in een vroeg stadium te vermijden, is thans niet aanvaard. Dit zou echter kunnen veranderen, wanneer de resultaten bekend zullen worden van lopend onderzoek bij vrouwen met significant botverlies door aromatase-inhibitoren.

Referenties 1. Chung M, Lee J, Terasawa T, Lau J, Trikalinos TA. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011;155(12):827-38. 2. Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, Mason B, et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ 2008;336(7638):262-6. 3. Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ 2011;342:d2040. 4. Pentti K, Tuppurainen MT, Honkanen R, et al. Use of calcium supplements and the risk of coronary heart disease in 52-62-year-old women: The Kuopio Osteoporosis Risk Factor and Prevention Study. Maturitas 2009;63(1):73-8. 5. Lewis JR, Calver J, Zhu K, Flicker L, Prince RL. Calcium supplementation and the risks of atherosclerotic vascular disease in older women: results of a 5-year RCT and a 4.5 year follow-up. J Bone Miner Res 2011;26(1):35-41. 6. Heaney RP, Abrams S, Dawson-Hughes B, et al. Peak bone mass. Osteoporos Int 2000;11(12):985-1009. 7. Holick ME, Siris ES, Binkley N, et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving ostoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(6):3215-24. 8. Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J Am Coll Nutr 2003;22(2):142-6. 9. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2009;169(6):551-61. 10. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Stachelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b3692. 11. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85(6):1586-91.

12. Krall EA, Wehler C, Garcia RI, Harris SS, Dawon-Hughes B. Calcium and vitamin D supplements reduce tooth loss in the elderly. Am J Med 2001;111(6):452-6. 13. Krause R, Bühring M, Hopfenmüller W, Holick MF, Sharma AM. Ultraviolet B and blood pressure. Lancet 1998;352(9129):709-10. 14. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, Nachtigall D, Hansen C. Effects of a short-term vitamin D(3) and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(4):1633-7. 15. Priemel M, von Domarus C, Klatte TO, et al. Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients. J Bone Miner Res 2010;25(2):305-12. 16. Luxwolda MF, Kuipers RS, Kema IP, Dijck-Brouwer DA, Muskiet FA. Traditionally living populations in East Africa have a mean serum 25-hydroxyvitamin D concentration of 115nmol/l. Br J Nutr 2012;108(9):1557-61. 17. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(1):53-8. 18. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(7):1911-30. 19. www.health.belgium.be/internet2Prd/groups/public/@public/@shc/documents/ ie2form/19066661.pdf 20. Powe CE, Evans MK, Wenger J, et al. Vitamin D-binding protein and vitamin D status of black Americans and white Americans. N Engl J Med 2013;369(21):1991-2000. 21. Grbic JT, Landesberg R, Lin SQ, et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in women with postmenopausal osteoporosis in the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly pivotal fracture trial. J Am Dent Assoc 2008;139(1):32-40. 22. Hansen T, Kunker M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates – histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006;35(3):155-60. 23. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22(10):1479-91.

Andere kankers

17

18

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

24. Ruggiero S, Gralow J, Marx RE, et al. Practical guidelines for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. J Oncol Pract 20062(1):7-14. 25. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2014;29(1):1-23. 26. Bell JK, Hayen A, Irwig L, et al. The potential value of monitoring bone turnover markers among women on alendronate. J Bone Miner Res 2012;27(1):195-201. 27. McClung M. Controversies in osteoporosis management: concerns about bisphosphonates and when are “drug holidays” required? Clin Obstet Gynecol 2013;56(4):743-8. 28. Baron R, Ferrari S, Russell RG. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone 2011;48(4):677-92. 29. Kostenuik PJ, Nguyen HQ, McCabe J, et al. Denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, inhibits bone resorption and increases BMD in knock-in mice that express chimeric (murine/human) RANKL. J Bone Miner Res 2009;24(2):182-95. 30. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361(8):756-65. 31. Papapoulos S, Lippuner K, Roux C, et al. Eight years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. Results from the first five years of the FREEDOM extension. Abstract LB-MO26. Presented at the American Society of Bone and Mineral Research 2013 Annual Meeting; Oct. 4-7, 2013; Baltimore. 32. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-9. 33. Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377(9768):813-22. 34. Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29(9):1125-32. 35. Stolina M, Dwyer D, Ominsky MS, et al. Continuous RANKL inhibition in osteoprotegerin transgenic mice and rats suppresses bone resorption without impairing lymphorganogenesis or functional immune responses. J Immunol 2007;179(11):7497505. 36. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19(7):1059-66. 37. Watts NB, Roux C, Modlin JF, et al. Infections in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab or placebo: coincidence or causal association? Osteoporos Int 2012;23(1):327-37. 38. Papapoulos S, Chaputlat R, Libanati C, et al. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012;27(3):694-701.

39. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012;48(16):3082-92. 40. Body JJ, Bergmann P, Boonen S, et al. Management of cancer treatment-induced bone loss in early breast and prostate cancer – a consensus paper of the Belgian Bone Club. Osteopor Int 2007;18(11):1439-50. 41. Gronich N, Rennert G. Beyond aspirin-cancer prevention with statins, metformin and bisphosphonates. Nat Rev Clin Oncol 2013;10(11):625-42. 42. Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K, et al. Bisphosphonates in multiple myeloma: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2012 May 16;5:CD003188. 43. Ben-Aharon I, Vidal L, Rizel S, et al. Bisphosphonates in the adjuvant setting of breast cancer therapy—effect on survival: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2013.8(8)e70044. 44. Valachis A, Polyzos NP, Coleman RE, et al. Ajduvant therapy with zoledronic acid in patients with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncologist 2013;18(4):353-61. 45. Wong MH, Stockler MR, Pavlakis N. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012 Feb 15;2:CD003474. 46. Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(22):3577-81. 47. Chlebowski RT, Chen Z, Cauley JA, et al. Oral bisphosphonate use and breast cancer incidence in postmenopausal women. J Clin Oncol 2010;28(22):3582-90. 48. Lopez-Olivo MA, Shah NA, Pratt G, et al. Bisphosphonates in the treatment of patients with lung cancer and metastatic bone disease: a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer 2012;20(11):2985-98. 49. Rennert G, Pinchev M, Rennert HS, Gruber SB. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol 2011;29(9):1146-50. 50. Pazianas M, Abrahamsen B, Eiken PA, et al. Reduced colon cancer incidence and mortality in postmenopausal women treated with an oral bisphosphonate—Danish National Register based cohort study. Osteoporos Int 2012;23(11):2693-701. 51. Singh H, Nugent Z, Demers A, Mahmud S, Bernstein C. Exposure to bisphosphonates and risk of colorectal cancer: a population-based nested case-control study. Cancer 2012;118(5):1236-43. 52. Khalili H, Huang ES, Ogino S, Fuchs CS, Chan AT. A prospective study of bisphosphonate use and risk of colorectal cancer. J Clin Oncol 2012;30(26):3229-33. 53. Passarelli MN, Newcomb PA, LaCroix AZ, et al. Oral bisphosphonate use and colorectal cancer incidence in the Women’s Health Initiative. J Bone Miner Res 2013;28(9):2043-8. 54. Mason MD, Sydes MR, Glaholm J, et al. Oral sodium clodronate for nonmetastatic prostate cancer—results of a randomized double-blind placebo-controlled trial: Medical Research Council PR04 (ISRCTN61384873). J Natl Cancer Inst 2007;99(10):765-76. 55. Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L, Beral V. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ 2010;341 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.c4444 56. Cardwell CR, Abnet CC, Cantwell MM, Murray LJ. Exposure to oral bisphosphonates and risk of esophageal cancer. JAMA 2010;304(6):657-63.

Ortho-Rheumato ook op internet www.ortho-rheumato.be

OR0917N

Te ontdekken op

WCO-IOF-ESCEO 2014 Het World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases vond dit jaar plaats in Sevilla van 2 tot 5 april. We lichten hier een tipje van de sluier op…

Artrose is de meest voorkomende chronische musculoskeletale aandoening, die verantwoordelijk is voor een aanzienlijke morbiditeit. Met de veroudering van de bevolking nemen ook de maatschappelijke kosten van de aandoening jaar na jaar toe. De behandeling van deze aandoening is echter complex wegens het heterogene karakter ervan, de afwezigheid van een rechtstreeks verband tussen de pijn en de ernst van de aandoening, de frequente aanwezigheid van comorbiditeiten en de bijwerkingen die verband houden met de aangeboden behandelingen...

Valpartijen en overlijden bij bejaarden in een instelling In voorbereiding op haar doctoraatsthesis evalueerde Fanny Buckinx (Departement Epidemiologie en Gezondheidseconomie, ESP van de ULg, CHU Sart Tilman) de risicofactoren op een val bij bejaarde personen die in een instelling verblijven. Bij dit voorbereidende werk identificeerde ze een duidelijke risicofactor op overlijden. Een meer uitgebreide studie wordt voorbereid. Deze studie zal meer variabele factoren opnemen en de opvolging gebeurt over een langere periode.

Endocrinologische en bot­wijzigingen bij transgenderpatiënten De dienst endocrinologie van de Universiteit Gent deed nauwgezet onderzoek naar endocrinologische modificaties en wijzigingen aan het beendergestel van transgenderpatiënten. Ze onderzochten vooral mannen die vrouw wilden worden. De resultaten en de gevolgen ervan worden voorgesteld door prof. Jean-Marc Kaufman (UZ Gent) in het kader van het jaarlijkse ESCEO-congres.

NY/ST/14/0006

Gonartrose: het behandelingsmodel geformuleerd door de ESCEO is bovenal afgestemd op de praktijk

20

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

REUMATO

MO05

Antistoffen tegen cyclische gecitrullineerde peptiden: welke test kiezen voor de diagnose van reumatoïde artritis? France Debaugnies1, Geneviève Servais1, Valérie Badot2, Francis Corazza1 1. Laboratorium voor immunologie, IrisLab, ULB, Brussel; 2. Afdeling Reumatologie, Erasmusziekenhuis, ULB, Brussel

OR0902N

Geautomatiseerde immunoassays voor opsporing van anti-CCP-antistoffen zijn goede alternatieven voor de ELISA-technieken die gebruikt worden bij de diagnose van reumatoïde artritis. De anti-CCP-tests van de 3e generatie zijn minstens even goed als de test van de 2e generatie. Bij de verschillende tests worden echter toch lichte discordanties waargenomen, meestal bij resultaten die dicht tegen het afkappunt van positiviteit liggen. Bij gebrek aan standaardisering van de verschillende technieken is het niet mogelijk de resultaten van verschillende laboratoria, die verschillende detectietechnieken gebruiken, kwantitatief te vergelijken. De interpretatie van de resultaten, zoals voorgesteld in de recentste criteria van het ACR/de EULAR van 2010, houdt rekening met die beperkingen. De criteria definiëren dan ook verschillende serologische categorieën gebaseerd op de cut-off-waarden van de test in kwestie.

Reumafactor, een autoantistof tegen het Fc-fragment van immunoglobulines G, was de eerste serologische marker die opgenomen werd in de criteria voor classificatie van reumatoïde artritis van het American College of Rheumatology in 1987 (1). Momenteel worden ook antistoffen tegen gecitrullineerde peptiden/eiwitten (ACPA) routinegewijs gebruikt als diagnostische marker van reumatoïde artritis. Die antistoffen herkennen epitopen die een citrulline bevatten. Citrulline is een aminozuur dat ontstaat door de-iminatie van een arginineresidu (Figuur 1). Die antistoffen werden eerst waargenomen op filaggrine, een eiwit waartegen patiënten met reumatoïde artritis autoantistoffen vertonen. ACPA hebben eenzelfde diagnostische sensitiviteit als de reumafactor (tot 75%), maar zijn specifieker (90-95%) (2). Die antistoffen zijn

soms positief jaren voordat er klinische tekenen verschij­ nen en ze voorspellen ernstigere vormen van reumatoïde artritis met een sterkere radiologische achteruitgang en ontwikkeling van gewrichtserosies (3, 4). Daarom werden de ACPA opgenomen in de recentste criteria voor classificatie van reumatoïde artritis die in 2010 gepubliceerd werden. Zo kan de diagnose sneller gesteld worden, waardoor ook de behandeling sneller kan worden gestart, om irreversibele schade te voorkomen (5-8). De laatste tien jaar zijn meerdere kits voor immunologische detectie van ACPA in de handel gebracht. Ze verschillen onderling qua aard van het targetantigeen en de specifieke analytische condities: initiële verdunning van het monster, incubatietijd, vaste fase en het conjugaat dat gebruikt wordt voor de detectie…

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 1: Citrullinering van eiwitten.

Posttranslationele enzymatische omzetting van een arginineresidu in citrulline door een peptidylargininedeïminase. Het verlies van positieve ladingen op het eiwit verstoort de interacties tussen en binnen de moleculen. Dat leidt tot afwijkingen van de vouwstructuur van eiwitten, zodat die gemakkelijker door proteasen afgebroken worden en cryptische epitopen blootstellen. NH+2

O

Peptidylarginine deiminase Ca

++

Huidige tests voor detectie van antistoffen tegen gecitrullineerde peptiden Targetantigeen

Momenteel zijn er meerdere geautomatiseerde immuno­ logische doseringen beschikbaar als alternatief voor de klassieke ELISA-technieken. Het gaat om enzymatische immunoassays met fluorescentie (FEIA), chemiluminescentie (CLIA) of elektrochemiluminescentie (ECLIA) (Tabel 1) (Figuur 2). Deze platformen zijn gebruiksvriendelijk, geven sneller een resultaat en de resultaten zijn bovendien preciezer. Er bestaat ook een snelle, kwalitatieve test op totaal capillair bloed, maar die is nog niet te verkrijgen in België.

Diagnotische waarde De anti-CCP2-tests vormen nog altijd de gouden standaard bij het opsporen van ACPA. Hoewel hetzelfde antigeen gebruikt wordt in de verschillende kits, kunnen de resultaten

O NH

Figuur 2: Detectie van antistoffen tegen gecitrullineerde peptiden door immunoassay.

De antistoffen van de patiënt herkennen de antigenen die gebonden zijn op een vast substraat (meestal bolletjes) en die gedetecteerd worden door antistoffen tegen humane IgG, gekoppeld aan een enzym (dat het toegevoegde of elektrochemische substraat omzet).

CCP

CCP

CCP

Detectietechnieken

N H

CCP

De synthetische cyclische gecitrullineerde peptiden van de tweede generatie (CCP2) zijn de substraten die het meest gebruikt worden in de verschillende tests die in de handel te verkrijgen zijn. Het betreft een mengsel van synthetische gecitrullineerde peptiden die door de autoantistoffen die teruggevonden worden bij patiënten met reumatoïde artritis herkend worden. Ze werden geselecteerd door screening van ‘banken’ van gecitrullineerde peptiden, waarbij de peptiden gekozen worden die sterk reageren met sera van die patiënten. Recentelijk werd een anti-CCP-test van de derde generatie (anti-CCP3) ontwikkeld om de test nog gevoeliger te maken door optimalisatie van de epitopen van het peptide dat als target gebruikt wordt. Gecitrullineerde eiwitten worden ook voorgesteld als target bij alternatieve methoden, zoals vimentine, maar die zijn onvoldoende specifiek en vormen dan ook geen concurrentie voor de CCP (9). Mogelijk zullen nieuwe markers de diagnose van beginnende reumatoïde artritis bij seronegatieve patiënten verbeteren. De interessantste voorlopige resultaten tot nu toe werden behaald met antistoffen tegen BRAF p10- en UH14-plex (10, 11).

NH3+H+

CCP

NH

H2N H 2O

CCP

O

CCP

N H

CCP

H2N

discordant zijn. Voor een test in het laboratorium geïmplementeerd wordt, moet die intern gevalideerd worden. Een goede selectie van de controlepopulatie en aanpassing van de cut-off-waarden van een positieve test volgens de onderzochte populatie, kunnen een belangrijke weerslag hebben op de diagnostische waarde van de immunoassay. De specificiteit kan stijgen van 80 procent tot 90 procent door het afkappunt te optimaliseren dat aanvankelijk door de firma’s voorgesteld werd (12). Volgens sommige studies is de anti-CCP3-test gevoeliger dan en even specifiek als de anti-CCP2-test (12, 13), maar het verschil is klein en werd niet bevestigd door andere studies (14). Anti-CCP3tests detecteren ACPA die niet gedetecteerd worden door anti-CCP2-tests en omgekeerd. Die discordante resultaten illustreren de heterogeniteit van het repertorium van autoantistoffen bij patiënten met reumatoïde artritis, vooral afhankelijk van het ziektestadium.

Interpretatie van de resultaten Bij gebrek aan gestandaardiseerd referentiemateriaal kunnen de kwantitatieve resultaten die met de ver­ schillende kits gemeten worden, niet door elkaar gebruikt

21

22

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Tabel 1: Detectietechnieken voor anti-CCP-antistoffen die in de handel te verkrijgen zijn.

Detectietechnieken voor anti-CCP-antistoffen

Commerciële kits

ELISA

Axis-Shield-Anti-CCP Bio-Rad Kallestad Anti-CCPII Eurodiagnostica- ImmunoScan CCPlus® Eurodiagnostica- Edia™ Anti-CCP Euroimmun-Anti-CCP Inova-QuantaLite®CCP3 Inova-QuantaLite®CCP3.1 IgG/IgA Menarini-Zenit CCP

FEIA

Phadia-EliA™CCP Bio-Rad BioPlex® 2200 Anti-CCP Abbott- Axsym®Anti-CCP

CLIA

Abbott- Architect®Anti-CCP Menarini- Zenit RA CCP

ECLIA

Roche-Elecsys®Anti-CCP

POCT

Eurodiagnostica-CCPoint®

worden en verschillen de cut-off-waarden. De recentste classificatiecriteria definiëren dan ook ‘serologische categorieën’ die geassocieerd zijn met verschillende scores en die beter kunnen geïnterpreteerd worden: negatief indien resultaat ≤ cut-off, zwak positief indien > cut-off, maar ≤ 3x de cut-off-waarde, en sterk positief indien > 3x de cut-off-waarde (5). Hoe hoger de anti-CCP-titer, des te hoger is immers het risico op reumatoïde artritis. Dat is vooral significant als de detectietechniek weinig specifiek is. Bij de interpretatie van resultaten die dicht bij het afkappunt vallen, moet dus gekeken worden naar de klinische context. Positieve testresultaten rond de limiet

worden onder meer gezien bij lupus, auto-immune hepatitis en tuberculose (12). De gedetecteerde antistoffen herkennen in dat geval het niet-gecitrullineerde stuk van de peptiden, maar dat is een aspecifieke reactie (15-17). Bij twijfelachtige resultaten wordt er een controle aanbevolen, wegens de variabiliteit tussen de verschillende bepalingen. Bij bewezen reumatoïde artritis zou een lage of intermediaire anti-CCP-titer een gunstige respons op een methotrexaat behandeling voorspellen bij een beginnende seropositieve reumatoïde artritis (18). Er is evenwel nog discussie over het eventuele nut van herhaalde bepaling van anti-CCP-antistoffen bij het volgen van de respons op de behandeling.

Referenties 1. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-24. 2. Aggarwal R, Liao K, Nair R, et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:1472-83. 3. Szodoray P, Szabo Z, Kapitany A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2010;9:140–3. 4. Van Venrooij WJ, van Beers JJ, Pruijn GJ. Anti-CCP antibody, a marker for the early detection of rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2008;1143:268-85. 5. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010;69:1580-8. 6. Funovits J, Aletaha D, Bykerk V, et al. The 2010 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: methodological report phase I. Ann Rheum Dis 2010;69:1589-95. 7. Neogi T, Aletaha D, Silman AJ, et al. The 2010 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: phase 2 methodological report. Arthritis Rheum 2010;62:2582-91. 8. Kaneko Y, Kuwana M, Kameda H, et al. Sensitivity and specificity of 2010 rheumatoid arthritis classification criteria. Rheumatology 2011;50:1268-74. 9. Bartoloni E, Alunno A, Bistoni O, et al. Diagnostic value of anti-mutated citrullinated vimentin in comparison to anti-cyclic citrullinated peptide and anti-viral citrullinated peptide 2 antibodies in rheumatoid arthritis: an Italian multicentric study and review of the literature. Autoimmun Rev 2012;11:815-20.

10. Auger I, Charpin C, Balandraud N, et al. Autoantibodies to PAD4 and BRAF in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2012;11:801-3. 11. Somers K, Geusens P, Elewaut D, et al. Novel autoantibody markers for early and seronegative rheumatoid arthritis. J Autoimmun 2011;36:33-46. 12. Debaugnies F, Servais G, Badot V, et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: a comparison of different assays for the diagnosic of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2013;42:108-14. 13. Shidara K, Inoue E, Tanaka E, et al. Comparison of the second and third generation anticyclic citrullinated peptide antibody assays in the diagnosis of Japanese patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2011;31:617-22. 14. Taylor P, Gartemann J, Hsieh J, et al. A systematic review of serum biomarkers anticyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor as tests for rheumatoid arthritis. Autoimmune Dis 2011; doi:10.4061/2011/815038. 15. Kakumanu P, Sobel ES, Narain S, et al. Citrulline dependence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in systemic lupus erythematosus as a marker of deforming/erosive arthritis. J Rheumatol 2009;36:2682-90. 16. Vannini A, Cheung K, Fusconi M, et al. Anti-cyclic citrullinated peptide positivity in non-rheumatoid arthritis disease samples: citrulline-dependent or not? Ann Rheum Dis 2007;66:511-16. 17. Elkayam O, Segal R, Bendayan D, et al. The anti-cyclic citrullinated peptide response in tuberculosis patients is not citrulline-dependent and sensitive to treatment. Arthritis Res Ther 2010;12:R12. 18. Visser K, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, et al. A matrix risk model for the prediction of rapid radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis receiving different dynamic treatment strategies : post hoc analyses from BeSt study. Ann Rheum Dis 2010;69:1333.

DE WELDADEN VAN DE ZON HET HELE JAAR DOOR 1000 IE VITAMINE D3 IN ÉÉN KLEINE TABLET Draagt bij tot het behoud van gezonde botten, een gezonde spierfunctie en een goede werking van het immuunsysteem

EEN EXCELLENTE KOSTEN-BATEN VERHOUDING •

Wetenschappelijk aanbevolen hoeveelheid

•

Eenvoudige posologie: 1 tablet per dag

•

Gemakkelijke inname: geen water nodig

•

Zeer economisch: 2,31€ per maand

Dit is een voedingssupplement. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid niet overschrijden. Buiten het bereik van jonge kinderen bewaren. Het product moet gebruikt worden samen met een gevarieerde en evenwichtige voeding en het aannemen van een gezonde levensstijl.

24

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Beelden en beweging

MO07

Tumoren en pseudotumoren van de hand: kraakbeentumoren (deel 1) Ahmed Larbi, Patrick Omoumi, Frédéric Lecouvet, Jacques Malghem, Bruno Vande Berg Afdeling medische beeldvorming, Clin. univ. Saint-Luc, UCL, Brussel

Röntgenfoto’s tonen vaak kraakbeentumoren van de extremiteiten. Vaak worden ze toevallig ontdekt of naar aanleiding van een pathologische fractuur. Het enchondroom is veruit het frequentste letsel. In dit artikel bestuderen we de belangrijkste letsels van de kraakbeenmatrix van de handen en de vingers en bespreken we vooral hun aspect bij beeldvormingsonderzoek.

Inleiding Kraakbeentumoren van de hand zijn letsels bestaande uit een kraakbeenmatrix. Men vindt ze in alle anatomische compartimenten van de hand terug (1). Hun frequentie is lager dan 10% (2). Vaak worden ze toevallig ontdekt of naar aanleiding van een pathologische fractuur. Het enchondroom is veruit het frequentste letsel.

OR0865N

De kraakbeenmatrix De kraakbeenmatrix bestaat uit chondrocyten. De mate van differentiatie van die chondrocyten kan variëren. Ze produceren een extracellulaire substantie bestaande uit type II-collageen en proteoglycanen. Chondrocyten vormen graag nodulaire hoopjes en dat kraakbeenweefsel bestaat dan uit noduli met polycyclische contouren. De eilandjes van hyalien kraakbeen vormen lobjes die onderling gescheiden zijn door interlobulaire septa (Figuur 1).

Morfologische aspecten Klassieke radiologie en CT-scan De kraakbeenmatrix is op klassieke röntgenfoto’s en op CT-scan te herkennen aan de verkalkingen (Figuur 2). Die verkalkingen zijn gerangschikt in de vorm van compacte noduli, ringen of een cirkelboog (popcornaspect). De mate van verkalking van de kraakbeenmatrix kan variëren. Bij een CT-scan zijn de nodulaire contouren van het kraakbeenweefsel te herkennen indien het letsel in een holte met vet beenmerg ligt (Figuur 3).

MRI Bij MRI vertoont de kraakbeenmatrix een uitgesproken hyposignaal op de T1-gewogen beelden dat sterk afsteekt tegen het intense signaal van het omgevende vette beenmerg (3). De contouren zijn typisch gelobd en goed afgelijnd. Op de T2-gewogen beelden vertoont de kraakbeenmatrix, die veel water bevat, een duidelijk hypersignaal. De septa zijn te herkennen als een hyposignaal. De intratumorale

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 1: Histologische coupe: eilandjes van hyalien kraakbeen in de vorm van lobuli (pijl) gescheiden door interlobulaire septa (pijlkop).

verkalkingen geven een hyposignaal op alle sequenties. Op de T2-gewogen sequenties met weggewerkt vetsignaal zijn er geen perilesionele signalen in het beenmerg of de weke delen te zien (4, 5) (Figuur 4). Na injectie van gadolinium nemen de interlobulaire septa contrast op. Kleine enchondromen van de hand vertonen een perifere verkleuring (6).

De belangrijkste kraakbeentumoren van de hand Kraakbeentumoren kunnen overal in het skelet voorkomen: beenmergholte, cortex, subperiost, intrasynoviale ruimtes en zelfs in de weke delen. Het kan gaan om één of meerdere tumoren, die goed- of kwaadaardig kunnen zijn.

Enchondroom Een enchondroom is een intramedullaire proliferatie van rijp, hyalien kraakbeen in de metafyse en diafyse van beenderen met enchondrale ossificatie. Het enchondroom is een frequente tumor [bijna 3% van de bottumoren (7) en 12-24% van de goedaardige bottumoren (8)]. Enchondromen komen voor bij jonge mensen en worden volgens Dahlin meestal ontdekt op de leeftijd van 10 tot 40 jaar (7). In 35-65% van de gevallen betreft het een enchondroom van de extremiteiten. Locatie in dalende volgorde van frequentie: proximaal kootje, middenhandsbeentje, mid-

Figuur 2: Standaardradiografie van de 4e as bij een asymptomatische 60-jarige patiënt. Verkalkt enchondroom van de basis van P1. Bemerk de cirkelboogvormige schikking van de verkalkingen (pijlkoppen).

Figuur 3: Sagittale coupe op CT-scan: enchondroom van het 3e middenhandsbeentje, gecompliceerd met een fractuur, bij een 35-jarige patiënt. Bemerk het centromedullaire letsel met een kraakbeenmatrix en centrale verkalkingen (pijlkoppen).

delste kootje en eindkootje (9). Het enchondroom ligt tegen de groeizone. De cellen van het enchondroom zijn immers afkomstig van de epifysairschijf. Men vindt enchondromen dus distaal in de middenhandsbeentjes en proximaal in de vingerkootjes (Figuur 5). Het letsel kan zich evenwel uitbreiden over de hele diafyse. Een enchondroom is vaak asymptomatisch en wordt toevallig ontdekt op een röntgenfoto. Vooral in de handen kan het een zwelling teweegbrengen. Een enchondroom van de hand wordt vaak (in 1/3 van de gevallen) ontdekt naar aanleiding van een pathologische fractuur (Figuur 6). Op gewone röntgenfoto’s ziet een enchondroom er uit als een zeer traag of niet groeiend osteolytisch letsel in de metafyse of de metafyse-diafyse. Die topografie heeft een hoge diagnostische waarde. Klassiek ziet men goed afgelijnde, endosteale erosies van de cortex. Bij grote tumoren zijn de contouren van het bot uitgezet, maar zonder ruptuur van de cortex en zonder periostreactie, tenzij in het geval van fractuur. Er is ook geen uitbreiding naar de weke delen. Op een CT-scan zijn de afwijkingen van de cortex en de verkalkingen van de matrix goed te zien (Figuur 3). Een CT-scan is zeer nuttig om tekenen van agressiviteit op te sporen: lyse van de cortex of uitbreiding naar de weken delen zijn zeer suggestief voor een chondrosarcoom. Bij pathologisch-anatomisch onderzoek bestaat een enchondroom uit eilandjes van hyalien kraakbeen die lobjes

25

26

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 4: MRI, axiale coupe. A: T1-gewogen beelden. Bemerk het T1hyposignaal van de kraakbeenmatrix (pijl). Dat T1-hyposignaal contrasteert met het vetsignaal van het beenmerg. De centrale verkalkingen zijn op alle sequenties te herkennen als een hyposignaal (pijlkop).

A

B: T2-gewogen beelden fat-saturated. Bemerk het goed afgelijnde aspect van de kraakbeenlobjes met een zeer intens signaal (pijl). Geen oedeem rond de letsels.

C: T1-gewogen beelden gadolinium fatsaturated. Bemerk de aankleuring van de septa (pijl).

B

C

Figuur 5: Natuurlijke evolutie van een enchondroom; dicht bij de zone van groei aangezien de cellen afkomstig zijn van de epifysairschijf. A: Distaal in de middenhandsbeentjes. B: Proximaal in de vingerkootjes.

A

van wisselende vorm en grootte vormen en soms samenvloeien (7, 8). Deze tumoren kunnen haarden van verkalking vertonen (10). De chondrocyten zijn klein, hebben kleine, ronde, regelmatige kernen (meestal één enkele kern) en gelijken op de chondrocyten die in niet-tumoraal kraakbeen worden teruggevonden (10-12). Er zijn weinig of geen mitosen. De mate van cellulariteit kan sterk variëren naargelang de ligging van de tumor en de leeftijd van de patiënt en ook binnen de tumor zelf. Daarom is het bij histologisch onderzoek toch vaak moeilijk om het onder­ scheid te maken tussen een goedaardige en een kwaadaardige kraakbeentumor (enchondroom versus graad 1-chondrosarcoom). Om die reden raden pathologen aan om de klinische informatie te correleren met de radiografische bevindingen en om vooral voort te gaan op de topografie van het letsel in plaats van op het histologische aspect. Therapeutische onthouding is de regel zolang het enchondroom geen symptomen veroorzaakt. Als er symptomen

B

optreden (pijn, ontsierende misvorming of pathologische fractuur), is een chirurgische behandeling aangewezen: curettage en daarna opvulling van de holte met autotransplantatie van spongieus botweefsel of botvervangingsmateriaal (13) (Figuur 7). Het recidiefpercentage uitgaande van de periferie van het initiële letsel is laag en hangt af van de kwaliteit van de behandeling van de wanden van het chondroom bij de primaire curettage. De prognose van een enchondroom, afgezien van de ortho­ pedische problemen in het geval van een pathologische fractuur en eventuele recidieven na behandeling, hangt vooral af van het risico op transformatie tot een sarcoom. Een solitair enchondroom van de extremiteiten wordt zelden of nooit kwaadaardig.

Diffuse enchondromatose Diffuse enchondromatose of ziekte van Ollier is een osteochondrodysplasie. Die niet-erfelijke botdysplasie wordt

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 6: Standaardröntgenfoto van een 35-jarige patiënt. Fractuur op een enchondroom van het 4e middenhandsbeentje. In meer dan een derde van de gevallen wordt een enchondroom ontdekt naar aanleiding van een dergelijke fractuur.

Figuur 7: Standaardröntgenfoto bij een 30-jarige patiënt A: Pathologische fractuur op een B: Behandeling met curettage en opvulling. enchondroom van het 3e middenhandsbeentje (pijlkop).

A

gekenmerkt door afwijkingen van de enchondrale ossificatie met heterotope proliferatie van chondroblasten uit­ gaande van het fertiele kraakbeen van de metafyse of van de diepe laag van het periost (14-16). De ziekte wordt gekenmerkt door een veelvoud aan chondromen (Figuur 8), die snel symptomen veroorzaken (misvorming en verkorting) en die gemakkelijker ontaarden tot een sarcoom dan solitaire enchondromen. Het syndroom van Maffucci is ook een niet-erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door enchondromatose, vooral van de extremiteiten en vasculaire letsels (capillair of caverneus hemangioom van de weke delen) (Figuur 9), waarvan de distributie niet samenvalt. Diffuse enchondromatose komt veel minder vaak voor dan solitaire enchondromen en komt iets meer voor bij mannen dan bij vrouwen (9). De diagnose wordt meestal gesteld tijdens de kinderjaren (en klassiek voor de leeftijd van dertig jaar) doordat diffuse enchondromatose vaak symptomen veroorzaakt. De distributie van de aangetaste beenderen stemt overeen met die van solitaire enchondromen, maar met toch een voorkeur voor de handen en de voeten. Ook kunnen de beenderen van het axiale skelet en het craniofaciale massief aangetast worden (9). De diagnose wordt gesteld met standaardröntgenfoto’s. Andere onderzoeken (botscintigrafie, MRI) dienen enkel om een eventuele sarcomateuze transformatie van de letsels te evalueren. Het risico op degeneratie naar een chondrosarcoom bij de ziekte van Ollier bedraagt 5-30%.

B

Bij het syndroom van Maffucci kunnen zowel de enchondromen (15-20% van de patiënten) als de angiomen (3-5% van de patiënten) een maligne degeneratie ontwikkelen (7, 8, 11, 17). De therapie van chondromatose bestaat uit behandeling van de chondromen en een behandeling van de deviaties en misvormingen die het gevolg zijn van de ziekte.

Periosteaal of subperiosteaal chondroom Een periosteaal chondroom is een proliferatie van rijp, hyalien kraakbeen tussen het periost en de cortex uitgaande van parosteaal bindweefsel. Dat verklaart waarom een dergelijk chondroom vaker voorkomt in de inserties van pezen en ligamenten. Het periosteale chondroom is goed voor ongeveer 15% van de chondromen (7). Meestal wordt het ontdekt voor de leeftijd van 20 jaar als een zwelling van de weke delen. Het komt tweemaal zoveel voor bij mannen dan bij vrouwen. Alle beenderen kunnen worden aangetast, maar toch is er meer risico bij de lange beenderen (70%). Slechts in 25% van de gevallen worden de handen en de voeten aangetast. Radiologisch veroorzaakt een periosteaal chondroom een destructie aan de subperiosteale zijde van de cortex. Aan de binnenzijde vertoont het een dunne zoom van osteo­ sclerose (7, 8). Zelden wordt de beenmergholte van het bot aangetast en doorgaans blijft het chondroom ge­ scheiden van de beenmergholte door een corticaal residu (Figuur 10).

27

28

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 8: Standaardradiografie van de hand van een kind van 6 jaar met diffuse enchondromatose (ziekte van Ollier). Bemerk de vele chondromen: enchondromen (pijlen) en periosteale chondromen (pijlkoppen). Hun distributie is asymmetrisch.

Figuur 9: Radiografie van de hand van een kind van 14 jaar met het syndroom van Maffucci. Bemerk de vele enchondromen (pijlen) met bal- of worstvormige vervorming van de 4e vinger en angiomen met flebolieten (pijlkoppen).

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 10: Radiografie van de 5e as bij een jongen van 15 jaar. Toevallige ontdekking van een periosteaal chondroom van P1 naar aanleiding van een fractuur van het kopje van het 5e middenhandsbeentje. Het chondroom wordt door een corticaal residu gescheiden van het beenmerg. Aan de binnenkant wordt het afgelijnd door een dunne zoom van osteosclerose (pijlkop).

Figuur 11: Standaardröntgenfoto gecentreerd op een osteogene exostose. Bemerk de continuïteit van het corticale en het spongieuze botweefsel tussen het letsel en het eigenlijke bot (pijlkoppen).

Figuur 12: Standaardradiografie gecentreerd op de 1e as: een “bizar noraletsel” van het vingerkootje (pijlkop). In tegenstelling tot een exostose is de cortex van het dragende bot goed te herkennen en gescheiden van het letsel.

Een periosteaal chondroom ziet er bij histologisch onder­ zoek uit als gelobd kraakbeenweefsel met enkele kleine, onregelmatige, puntvormige verkalkingen en af en toe zones van enchondrale ossificatie vanuit het onderliggende corticale bot. Bij een asymptomatisch, klein, stabiel periosteaal chondroom is een afwachtende houding aangewezen (9). In andere gevallen moet een oncologische resectiebiopsie worden uitgevoerd. Sommige auteurs (8) voeren principieel een resectiebiopsie uit omdat het moeilijk is het onder­ scheid te maken met een laaggradig chondrosarcoom van het periost.

De ziekte van Nora

Osteocartilagineuze exostose of osteochondroom

Chondroom van de weke delen

Exostosen zijn goed voor ongeveer 10% van de primaire bottumoren. Het is de frequentste goedaardige bottumor. De tumor zit in de metafyse of de metafyse-diafyse dicht bij het groeikraakbeen. In 10% van de gevallen worden de extremiteiten aangetast. Een exostose kan sessiel of gesteeld zijn. Er is altijd een continuïteit tussen het corticale en het spongieuze botweefsel van de exostose en dat van het eigenlijke bot (Figuur 11). De belangrijkste complicatie is degeneratie naar een chondrosarcoom. Dat gebeurt echter zelden (< 1%), hoewel het meer voorkomt in geval van een proximale of axiale ligging.

De ziekte van Nora is een parosteale osteochondromateuze proliferatie hoofdzakelijk van de (middelste en proximale) vingerkootjes van de handen en de voeten. Het is een letsel dat met de tijd toeneemt: eerst ondervindt men een zwelling van de weke delen en daarna een floride periostreactie. Het bot vertoont geen afwijkingen. De cortex tegenover de zwelling is goed te herkennen. Tot slot kan een osteocartilagineuze massa herkend worden. Er is geen continuïteit tussen het letsel en het nabijliggende spongieuze bot (in tegenstelling tot wat gezien wordt bij een exostose). Het is alsof het letsel op het bot ligt (Figuur 12).

Een chondroom van de weke delen is een zeldzame tumor die per definitie ontstaat uit de weke weefsels en geen verband houdt met het bot. In 96% van de gevallen bevindt het chondroom zich in de extremiteiten. Doorgaans komt de patiënt op spreekuur wegens een pijnloze zwelling die lange tijd asymptomatisch is gebleven (18). Een chondroom komt vooral voor bij volwassenen van 30-60 jaar en uit zich als een traag groeiende nodulus. Röntgenonderzoek toont geen botaantasting, maar wel vaak boog- of ringvormige verkalkingen in de weke delen. De zekerheidsdiagnose wordt gesteld met een histologisch onderzoek. Het is een goedaardig letsel, ook al vertoont het wat atypieën. Niet zelden (15-20%) treedt er echter een recidief op na resectie en soms betreft het meerdere recidieven.

29

30

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Tabel 1: Klinische elementen die wijzen op een chondrosarcoom.

Epidemiologie

Diffuse chondromatose Hoge leeftijd

Kliniek

Figuur 13: 65-jarige patiënt, pijn aan de 2e straal A: (standaardröntgenfoto): B: (CT-scan, coronale coupe): condenserend chondrosarcoom ruptuur van de cortex (pijl) en van P1. Bemerk de uitbreiding uitbreiding naar de weke delen naar de weke delen (pijlkoppen). (pijlkoppen).

Optreden van pijn Toename van de grootte

Topografie

Zelden aan de extremiteiten Proximale vingerkootje

Tabel 2: Semiologische elementen die wijzen op een chondrosarcoom.

Radiografie

Osteolyse Uitbreiding naar de epifyse Periosteale botaanmaak Uitbreiding in de weke delen

CT-scan

Ruptuur van de cortex zonder fractuur Uitbreiding in de weke delen

MRI

Uitbreiding in de weke delen Vorm en kinetiek van de aankleuring na contrast

Scintigrafie

Intense hyperfixatie na de groei

Chondrosarcoom Een chondrosarcoom is een kwaadaardige kraakbeentumor die zeer zelden voorkomt in de handen (minder dan 1% van de chondrosarcomen van het hele skelet) (19-21). In bijna 80% van de gevallen gaat het om een primair chondrosarcoom; in 20% van de gevallen is het chondrosarcoom te wijten aan een voorafbestaand letsel – ziekte van Ollier (22), syndroom van Maffucci (23) – en in minder dan 1% van de gevallen ontstaat het chondrosarcoom uit een solitair chondroom (19, 24). Een chondrosarcoom van de handen wordt gewoonlijk ont­dekt rond de leeftijd van zeventig jaar. Meestal betreft het een chondrosarcoom van de vingerkootjes (68%) en vooral dan van het proximale vingerkootje, vaak tegen het metacarpofalangeale gewricht (25). Gewoonlijk is een zwelling het eerste symptoom. De patiënt krijgt pijn zodra de cortex scheurt. Een snelle vergroting bij een patiënt ouder dan veertig jaar moet de aandacht van de arts trekken (25). Tabel 1 toont enkele klinische elementen die kunnen helpen bij het onderscheiden van een chondroom en een chondrosarcoom (Tabel 1). Criteria van maligniteit bij standaardröntgenonderzoek zijn: progressieve erosie van de cortex, periostreactie

A

B

zonder fractuur en uitbreiding naar de weke delen (26) (Tabel 2) (Figuur 13). De histologische criteria van kwaadaardigheid zijn bekend, maar desondanks is het soms moeilijk om bij histologisch onderzoek een onderscheid te maken tussen een graad 1-chondrosarcoom en een chondroom (27-30). Een chondroom van de hand en de voet is celrijk en vertoont meer kernatypieën dan een chondroom elders (20). Dat is voor­ al het geval bij enchondromatose en bij jonge mensen. De diagnose wordt niet gesteld louter en alleen op grond van een histologisch onderzoek, maar op een geheel van klinische en radiologische aspecten en op de evolutie (31). De behandeling is chirurgisch: segmentale amputatie. Zo kan men de ziekte uitroeien en metastasering voorkomen, vooral naar de longen toe. De prognose is goed. Maligne tumoren van de hand staan bekend als lokaal maligne tumoren (20).

Conclusie Röntgenfoto’s tonen vaak kraakbeentumoren van de extremiteiten. Vaak worden ze toevallig ontdekt of naar aanleiding van een pathologische fractuur. Het enchondroom is veruit het frequentste letsel. Kraakbeenletsels van de vingers zijn in de overgrote meerderheid van de gevallen goedaardig, ondanks de soms verontrustende histologische aspecten. Naast die letsels van de kraakbeenmatrix kunnen er ook verkalkte letsels (apatiet, jicht…) verschijnen.

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Referenties 1. Larbi A, Viala P, Omoumi P, et al. Cartilaginous tumours and calcified lesions of the hand: a pictorial review. Diagn Interv Imaging 2013;94:395-409. 2. Marty FL, Marteau E, Rosset P, et al. [A retrospective study of hand and wrist tumors in adults]. Chir Main 2010;29:183-7. 3. De Beuckeleer LH, De Schepper AM, Ramon F. Magnetic resonance imaging of cartilaginous tumors: is it useful or necessary? Skeletal Radiol 1996;25:137-41. 4. Kendell SD, Collins MS, Adkins MC, et al. Radiographic differentiation of enchondroma from low-grade chondrosarcoma in the fibula. Skeletal Radiol 2004;33:458-66. 5. Janzen L, Logan PM, O’Connell JX, et al. Intramedullary chondroid tumors of bone: correlation of abnormal peritumoral marrow and soft-tissue MRI signal with tumor type. Skeletal Radiol 1997;26:100-6. 6. Geirnaerdt MJ, Bloem JL, Eulderink F, et al. Cartilaginous tumors: correlation of gadolinium-enhanced MR imaging and histopathologic findings. Radiology 1993;186:813-7. 7. Dahlin DC. Bone Tumors: General aspects and data on 8542 cases. 5th Edn Philadelphia 1986:33-51. 8. Schaison F, Anract P, Coste F, et al. [Chondrosarcoma secondary to multiple cartilage diseases. Study of 29 clinical cases and review of the literature]. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 1999;85:834-45. 9. Campanacci. Solitary chondroma. Periosteal chondroma. Multiple chondromas. In: Bone and Soft tissue tumors. Wien - New-York, Springer Verlag 1990:213-40. 10. Mazabraud. Chondromes. Anatomie pathologique osseuse tumorale 1994:3-16. 11. Huvos. Bone tumors: diagnosis, treatment and prognosis. Solitary enchondroma. In: Mitchell J, editor 1991:268-76. 12. Forest. Chondroma. Orthopedic Surgical Pathology 1998:191-206. 13. Uchida A, Araki N, Shinto Y, et al. The use of calcium hydroxyapatite ceramic in bone tumour surgery. J Bone Joint Surg Br 1990;72:298-302. 14. Maroteaux P, Stanescu V, Finidori G. Therapeutical and physiopathological problems of osteochondrodysplasias. Prog Clin Biol Res 1979;34:389-97. 15. Finidori G, Rigault P, Padovani JP. [Growth disturbance of the forearm in multiple exostosis and dyschondroplasia (author’s transl)]. Chir Pediatr 1979;20:143-8. 16. Mainzer F, Minagi H, Steinbach HL. The variable manifestations of multiple enchondromatosis. Radiology 1971;99:377-88. 17. Spjut. Tumors of cartilaginous origin. Tumors of bone and cartilage-Atlas of Tumor Pathology 1983; Fascicle 5:33-116. 18. Ghrea M, Mathieu G, Apoil A, et al. [Soft-tissue chondroma of the hand: a case report and analysis of diagnostic procedures for extra-osseous cartilaginous lesions of the hand]. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 2003;89:261-5. 19. Bonnet C, Rochet N, Arnaud M, et al. [Chondrosarcoma of the fingers. Apropos of 2 cases]. Rev Rhum Mal Osteoartic 1990;57:427-9. 20. Bovee JV, van der Heul RO, Taminiau AH, et al. Chondrosarcoma of the phalanx: a locally aggressive lesion with minimal metastatic potential: a report of 35 cases and a review of the literature. Cancer 1999;86:1724-32. 21. Nelson DL, Abdul-Karim FW, Carter JR, et al. Chondrosarcoma of small bones of the hand arising from enchondroma. J Hand Surg Am 1990;15:655-9. 22. Liu J, Hudkins PG, Swee RG, et al. Bone sarcomas associated with Ollier’s disease. Cancer 1987;59:1376-85. 23. Sun TC, Swee RG, Shives TC, et al. Chondrosarcoma in Maffucci’s syndrome. J Bone Joint Surg Am 1985;67:1214-19. 24. Culver JE, Jr., Sweet DE, McCue FC. Chondrosarcoma of the hand arising from a pre-existent benign solitary enchondroma. Clin Orthop Relat Res 1975:128-31. 25. Roberts PH, Price CH. Chondrosarcoma of the bones of the hand. J Bone Joint Surg Br 1977;59:213-21. 26. Patel MR, Pearlman HS, Engler J, et al. Chondrosarcoma of the proximal phalanx of the finger. Review of the literature and report of a case. J Bone Joint Surg Am 1977;59:401-3. 27. Cawte TG, Steiner GC, Beltran J, et al. Chondrosarcoma of the short tubular bones of the hands and feet. Skeletal Radiol 1998;27:625-32. 28. Dahlin DC, Salvador AH. Chondrosarcomas of bones of the hands and feet-a study of 30 cases. Cancer 1974;34:755-60. 29. Muller PE, Durr HR, Nerlich A, et al. Malignant transformation of a benign enchondroma of the hand to secondary chondrosarcoma with isolated pulmonary metastasis. Acta Chir Belg 2004;104:341-4. 30. Patil S, de Silva MV, Crossan J, et al. Chondrosarcoma of small bones of the hand. J Hand Surg Br 2003;28:602-8. 31. Schwartz HS, Zimmerman NB, Simon MA, et al. The malignant potential of enchondromatosis. J Bone Joint Surg Am 1987;69:269-74.

31

Voor de behandeling van pijn en beperkte bewegingsvrijheid bij peesaandoeningen. De behandeling wordt tweemaal met een wekelijkse interval uitgevoerd. OSTENIL® TENDON: 2 % hyaluronzuur en mannitol.

OSTENIL® TENDON is een medisch hulpmiddel. OSTENIL® TENDON is zonder voorschrift verkrijgbaar in de apotheek: CNK-Code: 2907-293.

Fabrikant: TRB CHEMEDICA AG · Postbus 1129 · 85529 Haar/München, Duitsland [email protected] · www.trbchemedica.be

it.D V + ium

Calc

. d / t e K-tabl

1 Sli

CALCIUM + VITAMINe D WELKE SUPPLEMENTATIE VANDAAG? Calcium is ongetwijfeld de hoeksteen van een goede botstevigheid. Bij gemenopauseerde vrouwen blijft de inname van calcium via de voeding, ongeveer 600 à 700 mg, lager dan de dagelijkse aanbevolen hoeveelheid, 1.200 mg. De consumptie van de belangrijkste bron van calcium, nl zuivelproducten, verhogen is geen simpele opgave (hypercholesterolemie, lactose intolerantie...). Het innemen van een Calcium-supplement is dus meestal noodzakelijk.

DE VEILIGHEID Er zijn aanwijzingen dat hoge dosissen calcium echter voor een verhoging van het cardiovasculair risico kunnen zorgen. (Pentti et al, Maturitas 2009; Bolland et al, BMJ, 2010, 2011; Li et al, Heart, 2012). Het is dus opletten geblazen!

DE DOELTREFFENDHEID Ook voor het bot zijn hoge dosissen niet beter. Een recente, zeer uitgebreide studie (opvolging van 61.000 vrouwen gedurende 19 jaar) heeft voor het eerst aangetoond dat de verhouding tussen calcium-inname en botgezondheid niet lineair is. Daar waar een totale inname lager dan 750 mg per dag, duidelijk te laag is, blijkt een totale calcium-inname van 1.100 à 1.200 mg optimaal voor de botgezondheid terwijl een hogere inname daarentegen geen bijkomend voordeel biedt, wel integendeel. (Warensjö et al, BMJ, 2011).

New

G OUDIN

RH KE VE

+t, a+ C a g ra 500m + cit 3 t .D € i V e i 800 = 2 maanden = 12,90

UNIE

letten 60 tab

OP WEG NAAR EEN CONSENSUS Vandaag zijn veel specialisten overtuigd dat het calciumtekort best aangevuld wordt via de voeding maar dan wel gecombineerd met een supplement van 500 mg calcium. (J.E. Manson, Harvard Medical School).

VITAMINE D, NIET ALLEEN VOOR HET BOT ONMISBAAR ! Vitamine D bevordert ook de spierfunctie en vermindert signifikant het risico op vallen. (Bischoff-Ferrari et al, BMJ, 2009; Houston et al, Am Geriatr Soc, 2011; Sohl et al, Clin Endocrinol Metab, 2013)

LAST BUT NOT LEAST: COMPLIANCE !

DOeLTReFFeNDHeID CARDIOVASCULAIRe VeILIGHeID

ComplianCe

Alle studies die de therapietrouw voor calcium-supplementen bestudeerd hebben, komen tot dezelfde conclusie: slechts 1 vrouw op 2 blijft haar calcium voortnemen. (Prince et al, Arch Intern Med, 2006; Sanfelix-Genovès et al, Drug Aging 2009; Diez et al, Menopause, 2012)

Continue ondersteuning van de motivatie en eenvoud van de supplementatie (zonder smaak, zonder bereiding) zijn uiterst belangrijke factoren om de compliance en de doeltreffendheid van calcium-supplementatie te vrijwaren.

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Ortho

MO07

Chronische sportletsels van het onderste lidmaat bij kinderen en adolescenten Kristoff Corten1,4, Johan Bellemans2, Jean-Pierre Simon1, Pierre Moens3,4 1. Hip unit, dienst Orthopedie, UZ Leuven; 2. Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk; 3. Kinderorthopedie, dienst Orthopedie, UZ Leuven; 4. Multi-disciplinaire kindersportteam, dienst Orthopedie, UZ Leuven

Sportletsels bij kinderen kunnen een differentieeldiagnostisch moeilijk probleem vormen vermits frequent sportende kinderen ook problemen kunnen hebben die niet rechtstreeks gerelateerd zijn aan de sportactiviteiten. Daarom moet de behandelende geneesheer zich er in de eerste plaats steeds van vergewissen of het ‘mankende’ kind geen intra-articulair of pediatrisch orthopedisch probleem heeft dat niet direct veroorzaakt wordt door de sportactiviteiten. Om deze redenen is het belangrijk een strikt differentieel­ diagnostisch algoritme te hanteren waarbij ook rekening gehouden wordt met de leeftijd van het kind.

Introductie Steeds meer kinderen beoefenen competitieve sporten die soms het uiterste van het lichaam vergen. Het gevolg hiervan is dat artsen vaker geconfronteerd worden met acute of chronische sportspecifieke letsels die al dan niet interfereren met de groei van het kind. Het probleem met kinderen is dat ze zich ook kunnen presenteren met een specifiek kinder-orthopedisch probleem dat al dan niet verergerd wordt door de sportactiviteiten. We trachten in dit artikel aan de hand van frequent voorkomende klachten een summier maar praktisch hanteerbaar overzicht te geven van de verschillende sport- en niet-sportspecifieke orthopedische aandoeningen waarmee het sportende kind zich kan presenteren.

OR0779N

“Mijn kind mankt” Het sportende kind dat zich presenteert met een mankend gangpatroon zonder dat er een direct trauma of een andere

duidelijk aantoonbare reden is geweest, moet steeds benaderd worden vanuit het standpunt dat er een intra-articulair probleem van het heupgewricht is. Belangrijk hierbij is te vermelden dat kinderen met heupproblemen zich kunnen presenteren met kniepijn die echter een gerefereer­ de pijn is vanuit het heupgewricht. Om die reden is het vaak interessant om bij elk klinisch onderzoek van de knie ook het heupgewricht te laten onderzoeken. Dit geldt zeer specifiek voor het 11- tot 15-jarig kind in de groeispurt dat zich kan presenteren met een epifysiolyse van de femurkop. Typisch zijn dit zwaarlijvige en hypo­ gonadale jongens waarbij door de soms doorgedreven sport­activiteiten een (subacute) slip van de epifyse van het femur kan optreden. In dit geval zal de heup een verminderde interne rotatie hebben en zal een goede RX van het bekken aangevuld met een Lauensteinopname meer duidelijkheid kunnen brengen (Figuur 1). Dergelijke epifysiolyses vereisen een onmiddellijke doorverwijzing met stabilisatie van de slip zo snel mogelijk of op de eerste operatiedag na de verwijzing.

33

34

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 1: Aan de linkerzijde is het op de Lauensteinopname duidelijk dat de epifyse afgegleden is van de metafyse. De anterieure metafyse is prominent aan de linkerzijde. Een diagnose van een epifysiolyse is een relatieve urgentie die zo snel mogelijk chirurgisch moet worden gestabiliseerd.

Mankende kinderen kunnen zich echter rond de leeftijd van 4-6 jaar ook presenteren met een transiënte synovitis van de heup die optrad na een sportactiviteit, zeker indien ze een week voordien een verkoudheid of een griepaal syndroom hadden. De bloedafname zou dan geruststellend moeten zijn, indien ze slechts een beperkte stijging van CRP en de sedimentatie aangeeft. Echografie van de heup zou slechts een beperkte vochtuitstorting mogen aantonen, zonder echogene structuren die zouden kunnen wijzen op purulentie. Bij twijfel omtrent septische artritis moet het kind onmiddellijk door een orthopedisch specialist geëvalueerd en gepuncteerd worden. Het kind mag overigens geen alarmsymptomen vertonen zoals koorts. Indien de diagnose van transiënte synovitis gesteld werd en het kind echter blijft manken gedurende een periode langer dan 10 tot 14 dagen, moet een beginnende legg-calve-perthes uit­ gesloten worden door een orthopedisch specialist aan de hand van een radiografie van het bekken na een 6- tot 8-tal weken (1, 2). Indien het mankende kind duidelijk aangeeft elders pijn te hebben dan in de heup, moet er ook gedacht worden aan een subacute hematogene osteomyelitis. Dergelijke osteomyelitiden zijn soms zeer moeilijk te diagnosticeren, aangezien ze meestal geen radiografische afwijkingen vertonen, het klinisch beeld meestal niet uitgesproken is en de bloedafname ook niet afwijkend kan zijn. De kinderen

hebben dan wel een lokale drukpijn, meestal ter hoogte van de metafyse. Een bloedafname kan soms wijzen op een gestegen sedimentatie terwijl de leukocytose meestal normaal is. Deze aandoening dient vooral te worden over­ wogen in het geval van een chronische last ter hoogte van de groeischijf. Een botscan kan hierbij soms het enige echt diagnostische middel zijn.

“Tijdens het sporten heb ik pijn in mijn lies” Heup- en liespijn tijdens het sporten kunnen ofwel een intra-articulaire, ofwel een extra-articulaire oorsprong hebben. Het is belangrijk deze te differentiëren. Intra-articulaire problemen worden meestal veroorzaakt door sporten waarbij extreme bewegelijkheid van het gewricht vereist is zoals ballet, hordelopen, turnen, gevechtssporten, voetbal en hockey. Door deze extreme bewegingen kan het femur als het ware ‘botsen’ tegen de rand van het acetabulum. Dit noemen we dan ‘femoroacetabulair impingement’ (FAI). Hierdoor kan er een scheurtje ontstaan in het labrum. Het labrum is een ringvormige structuur die circumferentieel de acetabulaire rand bedekt en een belangrijke fysiologische sealingfunctie heeft. Dit betekent dat het labrum zorgt dat er een negatieve druk in het gewricht behouden blijft zodat er een verhoogde

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 2: (a) Deze 14-jarige hockeyspeler heeft last bij het spelen in de beide liesstreken. Deze last wordt bij hem veroorzaakt doordat zijn acetabulum een te diepe overdekking heeft van 45° terwijl dit maximaal 39° zou mogen zijn. Dit gecombineerd met de extreme bewegingen die hij doet tijdens het spelen, veroorzaakt dat het femur (dikke zwarte pijl) botst tegen de rand van het acetabulum (dunne pijl). Hierdoor zal het labrum uiteindelijk scheurtjes vertonen en zal hij pijn krijgen. (b) Deze 15-jarige jongen die veel gevechtssporten doet, heeft een afwijking op zijn femurhals (dikke pijl) die bij extremere bewegingen botst tegen het acetabulum. Hierdoor kan een labrumscheur en een kraakbeenletsel ontstaan dat last geeft. Een artroscopische verwijdering van deze botaangroei (dunne pijl) kan dan noodzakelijk zijn.

Figuur 3: (a) Deze 14-jarige atlete begint last te krijgen in haar rechterlies op het einde van de tennistrainingen. Op het eerste gezicht lijkt de acetabulaire overdekking goed, maar bij het nameten blijkt toch duidelijk dat de overdekking in plaats van 25° slechts 17° is. Ook aan de voorzijde is haar heup slechts 10° overdekt. (b) Een periacetabulaire osteotomie is dan de enige oplossing om de overdekking van het femurkop te verbeteren tot > 25°. Het sporten kan dan de uitlokkende factor zijn waardoor deze heupen symptomen gaan vertonen. Indien een conservatief beleid geen voldoende verbetering geeft, zal een ingreep noodzakelijk zijn.

a

a

b

stabiliteit is en het gewrichtsvocht het kraakbeen beter van voedingsfactoren kan voorzien. Indien er een scheurtje in het labrum is, zal dit pijn doen bij bepaalde pivotbewegingen, maar zal ook de sealingfunctie minder goed vervuld worden. Femoroacetabulalir impingement op jonge leeftijd is ongewoon, maar komt vooral voor bij jonge adolescente sporters vanaf de leeftijd van 13-14 jaar. Men schat dat ongeveer 20% van de atleten met liespijn FAI met een labrumscheur heeft (3-5). Het klinisch onderzoek zal wijzen op een pijnlijke en verminderde interne rotatie bij 90° flexie, omdat dan FAI wordt uitgelokt en het pijnlijk labrum bewogen wordt. Het radiografisch onderzoek kan wijzen op een diep acetabulum (Figuur 2a), een beenderige aangroei op het femur (Figuur 2b) of helemaal geen afwijking. In de eerste plaats is een conservatief beleid aangewezen met o.a. bekken- en rompstabilisatieoefeningen. Een operatief ingrijpen zoals een artroscopische behandeling kan noodzakelijk zijn indien fysiotherapie onvoldoende beterschap brengt. Ten slotte kan chronische heuppijn ook te wijten zijn aan een gebrek van goede acetabulaire overdekking van het femur, i.e. heupdysplasie. Hierdoor komt er lokale overdruk op het

b

kraakbeen en zal de atleet vooral op het einde van sport­ activiteiten een diepe, zeurende liespijn hebben die mecha­ nische klachten geeft. Radiografie van het bekken zal aantonen dat de overdekking van het acetabulum < 25° is en dit noopt dan verdere investigatie door een heupspecialist waarna een periacetabulaire osteomie noodzakelijk kan zijn (Figuur 3). Adolescente sporters met een leeftijd van 11-15 jaar kunnen zich ook presenteren met extra-articulaire problemen die direct gerelateerd zijn aan het groeiproces. Tijdens de groeispurt is de apofyse – de aanhechtingsplaats van de pees op het bot – zwakker dan het bot of het peesweefsel. Het gevolg is dat overbelastingsletsels zich kunnen presenteren als apofysitisklachten aangezien door de groeispurt de spieren relatief korter zijn dan het bot. Dit is zeker het geval indien de spieren onvoldoende gestretcht worden zoals wel vaker gezien wordt bij voetballers (6, 7). Bijgevolg kan de apofyse onder chronische tractie komen en daardoor gaan ontsteken of soms zelfs gaan avulseren. Dit laatste is typisch het geval bij explosiviteitssporten zoals spurten, voetballen en tennissen. Dan kan een acute

35

36

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 4: (a) Deze 14-jarige voetballer presenteerde zich met een acute, stekende pijn ter hoogte van de rechterlies die ontstond tijdens een trap op de bal. De radiografie toont vooral op de valse profielopname een wijde apofyse van de spine iliaca anterior inferior. Daar hecht de directe kop van de rectus-femorisspier op vast en deze heeft een avulsie veroorzaakt die op zijn beurt op de MRI zal tekenen met oedeem ter hoogte van de apofyse (b). Conservatief beleid is in het merendeel van de gevallen succesvol.

a

b

apofyseavulsie optreden en zal de atleet zich presenteren met een hevige pijn aan de zitknobbel (hamstringavulsie bij bv. een spurt of een eccentrische contractie zoals bij het trappen), de oppervlakkige voorzijde van de heup (sartorius- en spina-iliaca-anterior-superioravulsie bij bv. een trap op de bal), de diepe voorzijde van de heup (inferieure spina-avulsie t.g.v. rectus-femoristractie bij spurt of trap op bal of zelfs pijn aan de bekkenkam (avulsie van de ileumapofyse t.g.v. de abdominale spieren bij bv. tennisopslag). Een radiografie geeft meestal uitsluitsel en de meeste van deze letsels kunnen behandeld worden met rust voor 4-8 weken, gevolgd door intensieve stretching van de bovenbeenspieren. Dergelijke apofysitisklachten kunnen ook chronisch optreden en worden dan het best in beeld gebracht via MRI, die een oedemateuze apofyse zal aantonen (Figuur 4). Dit laat ook de differentieeldiagnose toe met tendinitis, een verrekking of een spierscheur. Rust en stretching zijn opnieuw de behandelingsmodaliteiten. Ten slotte kan de jonge adolescente atleet zich ook presenteren

met een al dan niet pijnlijk klikkend gevoel aan de voor­ zijde of laterale zijde van de heup. Het zijn meestal vrouwelijke atleten met een hyperlaxiteit die zich presenteren met deze klachten. In dergelijke gevallen is het belangrijk de atleet gerust te stellen dat dit de psoaspees is die over de eminentia pubica verspringt en dat goede stabilisatiekine van het bekken en de romp meestal voldoende beterschap brengt (8, 9). Vergelijkbare klachten van een verspringende fascia lata over de grote trochanter kunnen worden veroorzaakt door een wanverhouding in kracht tussen de tensor fascia lata en de gluteus maximus. Tonificatieoefeningen zijn meestal afdoende. Adductortendinitis komt typisch voor bij zwemmers, hockeyspelers en voetballers (10, 11). Een specifiek, maar moeilijk te behandelen probleem, is de atletische pubalgie (12, 13). Dit zien we typisch bij atleten die veel acceleratie- en trapbewegingen doen zoals tennissers, voetballers en volleyballers. De abdominale spieren en de adductoren hebben een gezamenlijke aanhechting op de symphysis pubis en door een wanverhouding in kracht kan deze gezamenlijke aanhechting loskomen of chronisch ontsteken. Er zal een lokale liespijn aanwezig zijn bij adductie of ‘sit-up’ tegen weerstand. Een MRI kan de diagnose bevestigen. Differentieeldiagnostisch moet een liesbreuk en osteitis pubis uitgesloten worden. Osteitis pubis of een stressfractuur van het os pubis komt vooral voor bij voetballers en hockeyspelers. Ten slotte zijn vrouwelijke atleten van 11 tot 15 jaar met een verstoord eetpatroon, amenorroe en osteoporose een risicopopulatie voor stressfracturen, zeker indien ze op hoog niveau turnen of langeafstandlopen (1416). MRI kan dan een belangrijk diagnostisch hulpmiddel zijn. Een multidisciplinaire evaluatie van deze atleten is dan ook aangewezen (17, 18).

“Ik heb vooraan op mijn knie pijn” De knie is een gewricht waarop heel wat krachten plaatsgrijpen tijdens het sporten. Vooral het extensorapparaat wordt onder druk gezet en atleten kunnen zich tijdens de groei dan ook presenteren met anterieure kniepijn. Patellofemorale klachten kunnen het gevolg zijn van een verkort extensorapparaat, een valgusalignement, een verkort lateraal retinaculum of een te zwakke vastusmedialisspier. In al deze gevallen wordt de patella naar lateraal getrokken en zal het lateraal facet van de patella zeer gevoelig zijn. Dit kan ook het geval zijn bij een patella bipartita. Atleten klagen dan van anterieure kniepijn, voor­ al bij het afdalen van trappen. Intensieve fysiotherapie die het desbetreffende onderlinge probleem aanpakt, is meestal afdoend. Onvoldoende stretching van de quadriceps en hamstrings tijdens de sportactiviteiten van de groeiende

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

atleet leidt tot een wanverhouding in kracht tussen deze spieren. Bijgevolg zal meestal het extensorapparaat hierdoor onder spanning komen met alle gevolgen van dien. Stretching is dan ook cruciaal. Net als rond het heupgewricht kan er op de leeftijd van 13 tot 15 jaar ook apofysitis optreden van de tuberositas tibiae (ziekte van Osgood-Schlatter) en de onderpool van de patella (ziekte van Sinding-Larsen-Johansson). Deze aandoeningen worden behandeld met modificatie van de activiteiten naargelang de klachten, alsook met behulp van intensieve stretchings van de quads en hamstrings. Een laatste probleem van het kniegewricht dat toch steeds dient te worden overwogen, is een osteochondritis dissecans van de (meestal) mediale femurcondyl. Dergelijke osteochondritis presenteert zich meestal als een mediale kniepijn, maar kan ook aanleiding geven tot een anterieure kniepijn, al dan niet met blokkade. Het betreft een subchondrale stressfractuur die meestal zichtbaar is op een laterale radiografie van de knie. Doorverwijzing naar een orthopedisch specialist is noodzakelijk, maar meestal wordt initieel een sportstop voorgesteld voor 6 tot 8 weken indien de groeischijven nog open zijn. Heelkunde wordt sneller voorgesteld vanaf het ogenblik dat de groeischijven gesloten zijn.

“Ik heb last aan de buitenzijde van mijn knie” Pijn aan de laterale tot anterolaterale zijde van de knie kan veroorzaakt worden door het ili-tibiale band (ITB)-frictiesyndroom. Dit treedt op bij duursporters (lopers en fiets­ ers) die dikwijls hetzelfde parcours afleggen aan dezelfde zijde van de weg. Hierdoor kan de laterale epicondyl van het femur een frictie veroorzaken van het distale uiteinde van de ITB. Dit zien we vooral ook bij atleten met een varusalignement of een beenlengteverschil van het onderste lidmaat. Bij het klinisch onderzoek zal in extensie de ITB anterieur van de laterale epicondyl meestal niet pijnlijk zijn, terwijl de pijn bij 30° tot 60° flexie het ergste is om dan weer te verminderen of zelfs te verdwijnen bij 90° flexie (test van Noble). Stretching, eventueel een hielophoging aan de contralaterale zijde, trainingsmodificatie en soms een steroïde-injectie zijn meestal voldoende.

“Ik heb last aan de binnenzijde van mijn knie” Naast de klassieke intra-articulaire problemen aan de mediale zijde van het kniegewricht moet er ook gedacht worden aan typische sportgerelateerde klachten.

Zwemmers die veel schoolslag zwemmen en weinig afwisseling leggen in hun trainingsschema kunnen zich presenteren met een zeer gevoelige femorale insertie van het mediaal collateraal ligament. Dit ligament kan aan deze insertie ossificaties vertonen die lokaal een inflammatiereactie veroorzaken of juist zelf veroorzaakt worden door inflammatiereactie (ziekte van Pellegrini-Stieda). Op de radiografie zal deze ossificatie duidelijk zijn. Rust gevolgd door trainingsmodificatie en een steroïde-infiltratie zijn meestal afdoende. Zwemmers en fietsers kunnen een tendinitis ontwikkelen van de medialehamstringgroep. Deze pes-anserinustendinitis wordt klinisch vastgesteld als een gevoelige zwelling van de pes anserinus die een 3-4cm distaal van de mediale gewrichtsspleet gelegen is.

“Ik heb tijdens het lopen pijn in mijn onderbeen” Atleten die duursporten doen zoals langeafstandlopers, kunnen pijn ontwikkelen aan de voorzijde van het onderbeen. Differentieeldiagnostisch moet er dan gedacht worden aan shin splints of een chronisch compartimentsyndroom van de anterieure of laterale compartimenten van de onderbeenmusculatuur. Shin splints zijn een typisch probleem voor lopers die veel trainen op niet-optimaal schoeisel en een harde ondergrond. Ook balletdansers kunnen hiervan last hebben. Deze problemen kunnen typisch ook optreden bij atleten die geen graduele opbouw van hun sportactiviteiten hebben doorgevoerd en daardoor een acute overbelasting krijgen. De anteromediale tibiavoorvlakte is meestal bilateraal pijnlijk. De radiografie blijft inconclusief en een botscan laat dan meestal toe de juiste diagnose te stellen. Meestal is de behandeling ontgoochelend en duurt ze te lang. Voldoende rust en het langdurig vermijden van repetitieve impact op het onderbeen, zijn het belangrijkst om een stressfractuur te voorkomen. Opnieuw zijn stretchings en schokabsorberend schoeisel essentieel. Het chronische compartimentsyndroom heeft een typisch patroon waarbij krampachtige klachten pas optreden na een bepaalde afstand of inspanning. Een hernia van de fascia van (meestal) het peroneale compartiment kan gelijkaardige klachten veroorzaken of kan samengaan met het chronische compartimentsyndroom. De diagnose van beide problemen kan gesteld worden aan de hand van een inspanningstest waarbij de druk in het desbetreffende compartiment gemeten wordt. Echografie van het desbetreffende compartiment kan een eventuele hernia aan het licht brengen. Meestal is chirurgische behandeling de enige oplossing.

37

38

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

“Ik heb pijn aan mijn hiel” Een apofysitis van het hielbeen (ziekte van Sever) geeft typische klachten bij de atleet tussen de 9 en 11 jaar met laterale en mediale drukpijn over het hielbeen. De achillespees kan ook ontsteken, maar dan zal er geen drukpijn op het hielbeen zijn. In het eerste geval is een zachte hiellift en activiteitsmodificatie meestal afdoend. Stretching van de gastrocsoleusgroep zal in beide gevallen ook gunstige effecten hebben.

“Ik heb pijn aan mijn voorvoet” Kinderen met pijn aan de voorvoet, al dan niet sportgerelateerd, kunnen zich presenteren met een zeer drukgevoelig os naviculare. Dit kan wijzen op een avasculaire necrose van het os naviculare (ziekte van Kohler) of op een ossikel dat gelegen is in de insertie van de tibialis-anteriorpees. Beide aandoeningen kunnen gediagnosticeerd worden met radiografie van de voet en kunnen behandeld worden met sportmodificatie en steunzolen met een ophoging van het mediale voetgewelf.

Alle atleten met een atypische, chronische en sport­ gerelateerde last in de kuiten, voeten en zelfs knieën moeten geëvalueerd worden voor de aanwezigheid van pedes planovalgi. Indien platvoeten aanwezig zijn en deze mooi corrigeren bij tipstand, dan spreken we van een soepele platvoet. Deze platvoet moet enkel behandeld worden met steunzolen (waarbij het mediale voetgewelf wordt ondersteund) indien de patiënt klachten heeft. Steunzolen zullen geen effect hebben op de uiteindelijke vorm van de voet, maar wel op de symptomen. Indien het voet­ gewelf niet mooi corrigeert bij tipstand, dan spreken we van een rigide platvoet en moeten er verdere onderzoeken uitgevoerd worden.

“De rug van mijn kind is scheef”

Een andere oorzaak die vooral bij vrouwelijke adolescente atleten voorkomt, is een avasculaire necrose van de tweede metatarsaalkop (ziekte van Freiberg). Deze aandoening ver­oorzaakt lokale drukpijn en een pijnlijke beweging van de tweede teen. Eventuele ontlasting met een goede steunzool kan pijnverbetering geven, maar deze aandoening is vooral zelflimiterend.

Jonge atleten die repetitief hyperextensiebewegingen van de rug doen zoals tennissers, zwemmers, balletdansers en volleyballers kunnen een chronische stressfractuur ontwikkelen van de pars interarticularis van de lage wervelkolom (meestal L5). Zij ontwikkelen daardoor een spondylolysis die zichtbaar is op radiografische ¾-opnamen. Deze stressfractuur kan ook met een botscintigrafie gediagnosticeerd worden. Wegens de last kan de atleet zich presenteren met een antalgische C-vormige curve van de wervelzuil. Er kan zelfs een pseudobekkenscheefstand ontstaan. Sportrust is belangrijk om te voorkomen dat een afglijden van het wervellichaam zou ontstaan (spondylolisthesis). Daarom is ook een repetitieve follow-up bij een rugspecialist noodzakelijk.

Referenties 1. Moens P, Fabry G. Legg-Calvé-Perthes disease: one century later. Acta Orthop Belg 2003;69:97-103. 2. Fabry G. Clinical Practice. The hip from birth to adolescence. Eur J Pediatr 2010;169:1438. 3. O’Leary JA, Berend K, Vail TP. The relationship between diagnosis and outcome in arthroscopy of the hip. Arthroscopy 2001;17:181-8. 4. Ikeda T, Awaya G, Suzuki S, Okada Y, Tada H. Torn acetabular labrum in young patients. Arthroscopic diagnosis and management. J Bone Joint Surg Br 1988;70:13-6. 5. Narvani AA, Tsiridis E, Tai CC. Acetabular labrum and its tears. Br J Sports Med 2003;37:207-11. 6. Sanders TG, Zlatkin MB Avulsion injuries of the pelvis. Semin Musculoskelet Radiol 2008;12:42-53. 7. Hebert KJ, Laor T, Divine JG, et al. MRI appearance of chronic stress injury of the iliac crest apophysis in adolescent athletes. AJR 2008;190:1487-91. 8. Adler RS, Buly R, Ambrose R, et al. Diagnostic and therapeutic use of sonography-guided iliopsoas peritendinous injections. AJR 2005;185:940-3. 9. Deslandes M, Guillin R, Cardinal E, et al. The snapping iliopsoas tendon: new mechanisms using dynamic sonography. AJR 2008;190:576-81.

10. Grote K, Lincoln TD, Gamble JG. Hip adductor injury in competitive swimmers. Am J Sports Med 2004;32:104-8. 11. Ekstrand J, Gillquist J, Moller M, et al. Incidence of soccer injuries and their relation to training and team success. Am J Sports Med 1983;11:63-7. 12. Omar IM, Zoga AC, Kavanagh EC, et al Athletic pubalgia and “sports hernia”: optimal MR imaging technique and findings. Radiographics 2008;28:1415-38. 13. Zoga AC, Kavanagh EC, Omar IM, et al Athletic pubalgia and the ‘sports hernia’: MR imaging findings. Radiology 2008;247:797-807. 14. Zeni AI, Street CC, Dempsey RL, Staton M. Stress Injury to the bone among women athletes. Phys Med Rehabil Clin North Am 2000;11:929-47. 15. Cline AD, Jansen GR, Melby CL. Stress fractures in female army recruits; implications of bone density, calcium intake, and exercise. J Am Coll Nutr 1998;17:128-35. 16. Kiuru MJ, Pihlajamaki HK, Hietanen HJ, Ahovuo JA. MR imaging, bone scintigraphy, and radiology in bone stress injuries of the pelvis and lower extremity. Acta Radiol 2002;43:207-12. 17. Maffey L, Emery C. What are the risk factors for groin strain injury in sport? Sports Med 2007;37:881-94. 18. Swain R, Snodgrass S. Managing groin pain. Physician Sports Med 1995;23:55-66.

Ortho-Rheumato ook op internet www.ortho-rheumato.be

30 13,51€ 90 30,00€ Glucosamine 1178 mg

in de vorm van glucosaminesulfaat 1500 mg

/ dag

XE TABLET VE N O

M

K

A

KK

I

K

E

E

G

N

1x

B IC

unieke compliance

EL

IJ K IN T E

S

L

geneesmiddel kristallijne vorm 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. DOLENIO 1178 mg, filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING. Eén filmomhulde tablet bevat 1884,60 mg glucosaminesulfaat natriumchloride, equivalent aan 1500 mg glucosaminesulfaat of 1178 mg glucosamine. Hulpstof: natrium 151 mg. 3. FARMACEUTISCHE VORM. Filmomhulde tablet. Witte tot bijna witte, ovaalvormige en biconvexe filmomhulde tabletten met breukstreep aan één zijde. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet voor de verdeling in gelijke doses. 4.1. Therapeutische indicaties. Verlichting van symptomen bij milde tot matige osteoartritis van de knie. 4.2. Dosering en wijze van toediening. Volwassenen: Eén tablet per dag. Glucosamine is niet geïndiceerd voor de behandeling van acute pijnlijke symptomen. Verlichting van de symptomen (vooral van pijnklachten) kan soms pas na een aantal weken behandeling merkbaar zijn, en in sommige gevallen duurt het zelfs langer. Indien er na 2-3 maanden geen verlichting van symptomen optreedt, dient verdere behandeling met glucosamine opnieuw geëvalueerd te worden. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Nadere informatie voor specifieke groepen patiënten: Ouderen: Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd bij ouderen, maar uit klinisch onderzoek is gebleken dat het niet nodig is om de dosering aan te passen voor de behandeling van verder gezonde, oudere patiënten. Kinderen en adolescenten: Het gebruik van Dolenio door kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Verminderde nier- en/of leverfunctie: Er kunnen geen aanbevolen doseringen voor patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie worden gegeven, aangezien geen onderzoek is verricht binnen deze groep. 4.3. Contra-indicaties. Dolenio dient niet te worden gebruikt door patiënten die allergisch zijn voor schaaldieren, aangezien het actieve bestanddeel afkomstig is van schaaldieren. Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Kinderen jonger dan twee jaar. 4.8. Bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die verband houden met de behandeling met glucosamine zijn misselijkheid, buikpijn, indigestie, constipatie en diarree. Daarnaast komen hoofdpijn, vermoeidheid, huiduitslag, jeuk en blozen voor. De gerapporteerde bijwerkingen zijn over het algemeen mild en van voorbijgaande aard. In de onderstaande tabel worden alle causale bijwerkingen gerangschikt per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak ≥1/10; vaak ≥1/100, <1/10; soms ≥1/1.000, <1/100; zelden ≥1/10.000, <1/1.000; zeer zelden <1/10.000; niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)). MeddRA systeeM oRgAAnklAsse

VAAk (≥1/100 tot <1/10)

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn Vermoeidheid

soMs (≥1/1.000 tot <1/100)

Duizeligheid

Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen

Maagdarmstelselaandoeningen

Huid- en onderhuidaandoeningen

niet bekend (kAn Met de beschikbARe gegeVens niet woRden bepAAld)

Astma / verergering van astma Misselijkheid Buikpijn Indigestie Diarree Constipatie

Overgeven

Huiduitslag Jeuk Blozen

Angio-oedeem Urticaria

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Ontoereikende controle van diabetes mellitus / Hypercholesterolemie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Oedeem / perifeer oedeem

Gevallen van hypercholesterolemie, astma, verergerde astma en ontoereikende controle van diabetes mellitus zijn gerapporteerd, maar het causale verband is nog niet vastgesteld. Dolenio kan een verhoging van leverenzymen en zelden geelzucht veroorzaken. Patiënten met Diabetes mellitus. Controle van de bloedsuikerspiegel verslechterde bij patiënten met diabetes mellitus. Frequentie is onbekend. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN. BIOCODEX Benelux NV/SA - Driebomenstraat 16A - 1180 - Brussel- BELGIE. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN. Dolenio 1178 mg, filmomhulde tabletten – fles: BE333444. Dolenio 1178 mg, filmomhulde tabletten – blisterverpakking: BE381227. 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING. Februari 2009. 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST. Goedkeuringsdatum: 09/2013 - AFLEVERINGSWIJZE: VRIJE AFLEVERING.

40

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Rheumato

MO01

Redenen om glucosamine en chondroïtinesulfaat te gebruiken bij de behandeling van artrose Yves Henrotin Eenheid voor bot-en-kraakbeenonderzoek, ULg, Instituut voor pathologie, +5, CHU Sart-Tilman, Liège; Dienst kinesitherapie en functionele revalidatie, Hôpital Princesse Paola, Marche-en-Famenne

De behandeling van artrose heeft tot doel de symptomen (pijn en gewrichts­ stijfheid) te verminderen, de levenskwaliteit op peil te houden en de structuur en de functie van de gewrichtsweefsels te vrijwaren. Glucosamine en chondroïtinesulfaat worden al dan niet in combinatie op grote schaal gebruikt bij de behandeling van gonartrose en coxartrose. De werkingsmechanismen van die geneesmiddelen zijn bekend. Meerdere klinische studies hebben aangetoond dat ze een gunstig effect hebben op de symptomen en de gewrichtsspleetvernauwing bij röntgenonderzoek. Desondanks zijn de experts en de voorschrijvende artsen sceptisch. Dat scepticisme kan toegeschreven worden aan een slechte kennis van de geneesmiddelen, aan het hoge percentage mislukking van de behandeling als gevolg van een veralgemeend gebruik, aan de commercialisering van nietgecontroleerde formules en aan tegenstrijdige klinische resultaten. In dit artikel halen we een reeks argumenten aan die pleiten voor het gebruik van deze geneesmiddelen bij de behandeling van bepaalde vormen van artrose.

OR0881N

Inleiding Artrose werd lange tijd beschouwd als een degeneratieve aandoening van de gewrichten die wordt gekenmerkt door een geleidelijk verlies van gewrichtskraakbeen. Daarna werd gesteld dat alle articulaire en periarticulaire weefsels een rol spelen bij de pathofysiologie van artrose. Het is inderdaad bewezen dat synovitis en subchondrale sclerose een rol spelen. Onlangs heeft artrose het etiket van ‘metabole ziekte’ gekregen (1, 2). Er werd inderdaad een correlatie aangetoond tussen de klinische ernst van artrose van de handen en obesitas. Het vetweefsel van zwaarlijvige patiënten scheidt pro-inflammatoire cytokines af zoals TNF-alfa en IL-6 en adipokines zoals leptine, adiponectine en visfatine. Die cytokines oefenen een schadelijk effect uit op de gewrichtsweefsels. Bij zwaarlijvigen hangt artrose samen

met het metaboolsyndroom en de verschillende componenten ervan (hypertensie, dyslipidemie, type 2-diabetes). De mogelijke link tussen het metaboolsyndroom en artrose is een chronische systemische ontsteking die gekenmerkt wordt door abnormale bloedspiegels van reactieve zuur­ stofspecies, geoxideerde LDL-partikels, lipidenmediatoren en adipokines. Artrose is een groot probleem voor de volksgezondheid bij ouderen. Men kan er helaas niet van genezen en vaak moet een gewrichtsprothese worden geplaatst. De symptomen van artrose worden behandeld met een combinatie van geneesmiddelen en niet-farmacologische parameters (vooral vermageren en fysieke oefeningen om de spierfunctie op peil te houden en de vetmassa te verminderen). De medicamenteuze behandeling bestaat vooral

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 1: Samenvatting van de biologische effecten van chondroïtinesulfaat op de drie belangrijkste weefsels van het gewricht.

TLR: toll-like receptors; iNOS: inducible nitric oxide synthase; COX: cyclo-oxygenase; mPGES: microsomal prostaglandin E-synthase; PGE2: prostaglandine E2; NF-kB: nuclear factor kappa B; MMP: matrix metalloproteinase; TIMP: tissue inhibitor of metalloproteinases; ADAMTS: a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs; GSH: glutathione; SOD: superoxide dismutase; TNF: tumor necrosis factor; IL: interleukines; HAS: hyaluronic acid synthase; TIMP: tissue inhibitor of metalloproteinase; RANKL: receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand; OPG: osteoprotegerin

Chondroïtinesulfaat Kraakbeen Anti-inflammatoire werkingen  INOS, COX-2, mPGES-1 en PGE2  NF-κB, p38 en Erk 1/2 Antikatabolische en anabole werkingen  MMP-1, -3, -9, -13  ADAMTS-4 en -5  Proteoglycaan Antiapoptotische werkingen  Caspase -3 en -7 Antioxidanswerkingen  GSH et SOD Neutralisatie van vrije radicalen  Fragmentatie van DNA en van oxidatie van proteïnen

CH2OX OX

COOR

O

O O

O

OH

NHCOCH3 OH

n

TLR-receptor

Subchondraal bot Antiresorptie  RANKL  OPG

Synoviale membraan Anti-inflammatoire werkingen  TNFα, IL-1β en IL-6 Antikatbolische werkingen  HAS, TIMP-1  ADAMTS -4 en -5 Antioxidanswerkingen  Van de ‘respiratory burst’ van neutrofielen Antiangiogene werkingen  TSP-1, VEGI

uit NSAID’s (niet-steroïdale ontstekingsremmende middelen) en paracetamol, geneesmiddelen die veel bijwerkingen veroorzaken. Traagwerkende symptomatische geneesmiddelen tegen artrose zijn onder meer glucosamine en chondroïtinesulfaat. Het effect van deze geneesmiddelen treedt traag in. Gewoonlijk vermindert de pijn na 6-8 weken. Daarnaast bestaat het therapeutische arsenaal uit injecties van corticosteroïden en hyaluronzuur (viskosupplementen).

Werkingsmechanismen Glucosamine en chondroïtinesulfaat stimuleren de synthese van proteoglycanen door de chondrocyten. Ze remmen ook de apoptose, het katabolisme en de ontsteking (3, 4). Dat laatste doen ze via remming van de synthese van metalloproteïnasen en ontstekingsmediatoren door chondrocyten en synoviocyten. Die effecten zijn toe te schrijven aan een remming van de translocatie van NF-kB naar de kern en aan de activering van de transcriptie van de target­ genen. NF-kB is een signalisatiefactor die een rol speelt bij de cellulaire respons op interleukine-1, een cytokine dat een sleutelrol speelt bij de afbraak van gewrichtskraakbeen (5). Glucosamine en chondroïtinesulfaat werken in op de

belangrijkste drie weefsels van het gewricht, namelijk het subchondrale bot, het gewrichtsvlies en het gewrichtskraakbeen (Figuur 1) (Figuur 2).

Klinische bewijzen De meeste meta-analyses van de klinische studies die met deze geneesmiddelen werden uitgevoerd, concluderen dat ze klinische effecten hebben bij gonartrose. Zo is er de meta-analyse die de Osteoarthritis Research Society International (OARSI) heeft uitgevoerd, uitgaande van 43 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies (17 met glucosaminesulfaat, 6 met glucosamine-HCl en 20 met chondroïtinesulfaat). Het effect op de kniepijn bedroeg 0,46 (0,23 tot 0,69) met glucosamine en 0,75 (0,50-0,99) met chondroïtinesulfaat. Alhoewel dat effect als matig werd beoordeeld, hadden glucosamine en chondroïtinesulfaat een sterker effect dan NSAID’s (0,29, spreiding 0,22-0,32). Het effect op de structuur van het gewrichtskraakbeen werd beoordeeld naar de gewrichtsspleetvernauwing van de knie, de referentieparameter om het structurele effect van een behandeling te testen. Dat effect was 0,24 met

41

42

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Figuur 2: Samenvatting van de biologische effecten van glucosamine op de drie belangrijkste weefsels van het gewricht.

PLA2:phospholipase A2; iNOS:inducible nitric oxide synthase; NO: nitric oxide; PGE2: prostaglandin E2; COX: cyclo-oxygenase; NF-kB: nuclear factor kappa B; GRP: chaperone protein; MMP: matrix metalloproteinase; TIMP: tissue inhibitor of metalloproteinase; ADAMTS: a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs; TNF: tumor necrosis factor; IL: interleukin; GAG: glycosaminoglycan; HA: hyaluronic acid; HAS: hyaluronic acid synthase; MAPK: mitogen-activated protein kinase; RANKL: receptor activator of nuclear factor kappa B ligand; OPG: osteoprotegerin

Glucosamine OH

Kraakbeen Anti-inflammatoire werkingen  PLA2  INOS, COX-2  cytokines en pro-inflammatoire chemokines  NF-κB  GRP78 Antikatabolische en anabole werkingen  MMPs  ADAMTS-5  productie van hyaluronzuur en proteoglycanen

O OH

OH

OH

+ HCIα + H2SO4

NH2

Subchondraal bot Antiresorptie  RANKL  OPG Synoviale membraan Anti-inflammatoire werkingen  TNFα en IL-1β  INO en PGE2  IL-10 Antikatabolische werkingen  HAS, AH en GAG-productie  MAPK-signaliseringsweg

glucosaminesulfaat en 0,26 met chondroïtinesulfaat. Gluco­ saminesulfaat daarentegen had geen effect op de gewrichts­ spleet van het heupgewricht.

Wat zeggen de richtlijnen? Glucosamine en chondroïtinesulfaat werden tot in 2012 aanbevolen door de European League Against Rheumatism (EULAR), het American College of Rheumatology (ACR) en de OARSI (6, 7). In 2010 stelden de richtlijnen van de OARSI dat de behandeling met deze geneesmiddelen na 6 maanden moet worden onderbroken als er geen klinisch effect wordt waargenomen (7). Omgekeerd is er in de richtlijnen van het ACR en van het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), die respectievelijk in 2012 en 2013 werden gepubliceerd, geen plaats meer voor glucosamine en chondroïtinesulfaat, hoewel er meer­ dere wetenschappelijke bewijzen zijn (3, 8). Er worden verschillende argumenten aangehaald om die verandering van stellingname te wettigen. Het ACR raadt ze niet meer aan omdat de gegevens over de werkzaamheid te betwijfelen zijn en vooral omdat ze niet werden goedgekeurd door de Food & Drug Administration (FDA). De experts van het Britse NICE raden aan om de geneesmiddelen niet voor te schrijven, gezien de ongunstige kosten-batenverhouding. De OARSI stelt dat het symptomatische effect van de producten niet zeker is en laat de arts zelf beslissen.

Conclusies en discussie In-vitrostudies tonen aan dat glucosamine en chondroïtinesulfaat een effect hebben op de belangrijkste weefsels van het gewricht die een rol spelen bij de pathogenese van artrose. Ze oefenen anabole, apoptoseremmende en antikatabole effecten uit op het gewrichtskraakbeen. Ze bevorderen de homeostase van het weefsel. De werkingsmechanismen zijn bekend en verklaren de symptomatische en structurele effecten die bij de mens worden waargenomen. Meerdere klinische studies hebben aangetoond dat glucosamine en chondroïtinesulfaat gunstige effecten hebben op de symptomen van gonartrose. Hun werkzaamheid bij artrose van de handen, de heupen en de wervelkolom is veel minder goed bewezen. Meta-analyses concluderen dat ze een matig effect hebben op de knie, maar dat ze een sterker effect hebben dan NSAID’s. De Société Française de Rhumatologie (SFR) heeft recentelijk nog gewezen op het risico op overconsumptie van NSAID’s, paracetamol en opiaten, mocht de terugbetaling van deze geneesmiddelen teruggeschroefd worden. NSAID’s kunnen ernstige bijwerkingen veroorzaken (in de VS worden er 16.000 sterfgevallen per jaar gesignaleerd, het is bovendien de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisopname wegens iatrogene complicaties, nog voor vitamine K-antagonisten). Paracetamol heeft vrij weinig effect bij artrose en zou

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Tabel 1: Redenen om glucosamine en chondroïtinesulfaat te gebruiken bij gonartrose

- De werkingsmechanismen zijn bekend - Biologische effecten op de drie belangrijkste weefsels van het gewricht - Hoge klinische bewijskracht - Matig effect op de pijn - Geen bijwerkingen bekend - Minder consumptie van geneesmiddelen die veel bijwerkingen veroorzaken

bij chronische inname ook gastro-intestinale en cardiovasculaire bijwerkingen kunnen veroorzaken, net zoals NSAID’s. Ook opiaten kunnen veel bijwerkingen veroorzaken, vooral bij ouderen (nausea, malaise, verwardheid, risico op vallen en zelfs cardiovasculaire effecten). Als de traagwerkende, symptomatische geneesmiddelen tegen artrose niet meer zouden worden terugbetaald, zou Frankrijk daardoor enerzijds 26 miljoen euro kunnen uitsparen, maar anderzijds zou dat extra kosten met zich meebrengen voor de ziekteverzekering.

43

Er zijn meerdere redenen om glucosamine en chondroïtinesulfaat te gebruiken bij patiënten met gonartrose (Tabel 1). De concentratie en de kwaliteit van de producten die in de apotheek aangeboden worden, moeten worden gecontro­ leerd en hun klinische werkzaamheid moet bij elke patiënt afzonderlijk geëvalueerd worden. Men moet nagaan welke patiënten op de behandeling reageren. Als de behandeling geen effect heeft op de pijn, moet ze worden stopgezet. Referenties 1. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!). Osteoarthritis Cartilage 2013;21(1):16-21. 2. Sellam J, Berenbaum F. Is osteoarthritis a metabolic disease? Joint Bone Spine 2013;80(6):568-73. 3. Henrotin Y, Lambert C. Chondroitin and glucosamine in the management of osteoarthritis: an update. Curr Rheumatol Rep 2013;15(10):361. 4. Henrotin Y, Mathy M, Sanchez C, Lambert C. Chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis: from in vitro studies to clinical recommendations. Ther Adv Musculoskelet Dis 2010;2(6):335-48. 5. Henrotin Y, Mobasheri A, Marty M. Is there any scientific evidence for the use of glucosamine in the management of human osteoarthritis? Arthritis Res Ther 2012;14(1):201. 6. Zhang W, Doherty M, Peat G, et al. EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(3):483-9. 7. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137-62. 8. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64(4):465-74.

Sneller mobiel en pijnvrij* na artroscopie VISCOSEAL® SYRINGE : • Hyaluronzuur als vervanger van de gewrichtsvloeistof na artroscopie • Steriel verpakt voor het gebruik in het operatiekwartier • Een voorgevulde injectiespuit 50 mg Natriumhyaluronaat/10 ml

* Mathies B., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2007 ; 14 (1) : 32–9 Hempfling H., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2007 ; 15 (5) : 537–46

Fabrikant : TRB CHEMEDICA AG · Postbus 1129 · 85529 Haar/München, Duitsland · [email protected] · www.trbchemedica.be

RICHTLIJNEN VOOR DE AUTEURS Reflexion Medical Network nv Varenslaan 6, 1950 Kraainem Tel: 02/785.07.20 Fax: 02/731.33.55 E-mail: [email protected]

Het insturen van een handschrift houdt in dat de auteur: • verantwoordelijk blijft voor de inhoud; • aan de NV Reflexion Medical Network (RMN) het recht toezegt om de tekst te laten verschijnen in een of meerdere door RMN uitgegeven tijdschriften; • akkoord gaat om het handschrift voor te leggen aan de leden van de redactie en/of adviesraad; voorstellen voor eventuele wijzigingen worden aan de auteur voorgelegd; • het handschrift niet heeft ingestuurd bij een ander Belgisch tijdschrift. De handschriften worden in het Nederlands of in het Frans geschreven.

1 | De lengte van de tekst zal, tenzij anders overeengekomen (b.v. State of the Art), maximaal 16.000 tekens (spaties

inbegrepen) bedragen (4 tot 6 A4-bladen, enkele tussenregels). Teksten die deze grens overschrijden, kunnen door de redactie worden ingekort of als twee afzonderlijke delen gepubliceerd worden. Iedere tekst zal vergezeld zijn van een beknopte samenvatting (max. 2.000 tekens), van trefwoorden in het Engels (3-10) en referenties (max. 30).

2 | Titels mogen vet, schuin en/of onderlijnd getypt worden, maar niet in hoofdletters. 3 | Alle gebruikte afkortingen moeten voluit geformuleerd worden bij de eerste vermelding in de tekst (tussen haakjes). Voorbeeld: SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography) of: Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT)

4 | Indien mogelijk worden

de teksten geïllustreerd (zwart/wit of kleur) met tabellen, grafieken, figuren, foto’s, dia’s, radiografieën… Gekleurde illustraties worden aangemoedigd. De illustraties worden genummerd en gerefereerd, en hebben een duidelijke legende. In de tekst wordt naar de illustraties verwezen door vermelding van hun aard en nummer (tussen haakjes). Voorbeeld: … (Figuur 1),… (Tabel 3).

5 | De literatuurlijst mag niet meer dan 30 referenties bevatten. Deze worden genummerd in de volgorde waarin zij in de

tekst verschijnen. Zij worden opgesteld naar de norm van Index Medicus. Vermeld alle auteurs wanneer er zes of minder zijn; zijn er zeven of meer auteurs, worden de eerste drie vermeld gevolgd door ‘et al’. Voor de naam van het tijdschrift wordt de officiële internationale afkorting gebruikt. Voorbeelden: 1. Rohr J, Kittner SJ, Feeser BR, et al. Traditional risk factors and stroke in young adults: the Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study. Arch Neurol 1996;53:603-7. 2. Brewer TG, Peggins JO, Grate SJ, et al. Neurotoxicity in animals due to arteether and artemether. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994;88 (Suppl 1):S33-S36.



In de tekst zelf wordt naar de literatuur verwezen door het vermelden van het referentienummer (tussen haakjes). Voorbeelden: … (3),… (4, 7, 16),… (7-10).

6 | Indien de auteurs verbonden zijn aan een ziekenhuis of een instelling, zal voor elke auteur (naam + voornaam volledig), de naam van het ziekenhuis of de instelling, alsook deze van de dienst, departement, eenheid,… vermeld worden.

7 | • De handschriften worden ingestuurd per post (kopij + illustraties + CD) of per e-mail.

• Illustraties zullen aan de volgende vereisten voldoen: formaat JPEG – afmetingen minimaal 8 x 8cm – resolutie minimum 300dpi.

Nieuw in de reumatologie

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Uit de literatuur Heidi Van de Keere

CXCL4: een biomarker voor systeemsclerose?

OR0912N

Plasmacytoïde dendritische cellen scheiden bij personen met sclerodermie duidelijk meer van het CXCL4-eiwit af dan bij gezonde personen of personen met andere reumatische aandoeningen, zoals lupus of spondylitis ankylosans. Hoe ernstiger de ziekte, hoe hoger de CXCL4-titer. Dat maakt CXCL4 tot een interessante biomarker. Dat suggereert een internationale studie, waaraan ook Belgische onderzoekers deelnamen, in the New England Journal of Medicine. De Nederlandse onderzoeker, Timothy Radstake (UMC Utrecht) en zijn team vergeleken de activiteit van de plasmacytoïde dendritische cellen (pDC’s) van personen met sclerodermie met die van gezonde personen en van personen met andere reumatische aandoeningen. Van pDC’s is geweten dat ze tussenkomen in de pathogenese van systeemsclerose. Ze bestudeerden de secretie van het CXCL4-eiwit in de pDC’s, correleerden plasmaspiegels van CXCL4 met karakteristieken van systeemsclerose en bestudeerden de directe effecten van CXCL4 in vitro en in vivo. Uit de bevindingen blijkt dat de pDC’s veel meer van het CXCL4-eiwit afscheiden, zowel in het plasma als in de huid, bij personen met sclerodermie dan bij gezonde controlepersonen of personen met andere reumatische aandoeningen, zoals systeemlupus of spondylitis ankylosans. De gemiddelde waarde van CXCL4 bij patiënten met systeemsclerose was 25.624pg/ml. Dat is significant hoger dan de waarde bij gezonde controlepersonen (92,5pg/ml) of bij patiënten met lupus (1.346pg/ml), spondylitis ankylosans (1.368pg/ml), of leverfibrose (1.668pg/ml). Bovendien bleek CXCL4 niet alleen systeemsclerose, maar ook de ernst van de ziekte aantoonbaar te maken: hoe ernstiger de aandoening, hoe hoger de CXCL4-waarden. CXCL4-waarden correleerden namelijk met huid- en longfibrose en met pulmonale arteriële hypertensie.

Van de verschillende bestudeerde chemokines voorspelde alleen CXCL4 het risico op en de progressie van systeem­ sclerose. Voor CCL2, CXCL10, CCL5, von Willebrandfactor, en CCL18 werden deze correlaties immers niet opgemerkt in vijf omvangrijke, onafhankelijke en klinisch goed gekarakteriseerde patiëntencohortes. Deze bevindingen suggereren dat CXCL4 en pDC’s een centrale rol spelen in de pathogenese van systeemsclerose. De CXCL4-waarden correleerden bovendien goed met de mate van fibrose en progressie van pulmonale arteriële hypertensie, twee klinische sleutelmanifestaties in deze aandoening. Dat maakt van CXCL4 een interessante biomarker. De auteurs wijzen er tot slot op dat de CXCL4waarden eveneens verhoogd waren in verschillende andere omstandigheden van fibrose of inflammatie, wat suggereert dat CXCL4 een rol speelt bij meerdere pathologische omstandigheden.

van Bon L, Affandi AJ, Broen J, et al. Proteome-wide analysis and CXCL4 as a biomarker in systemic sclerosis. N Engl J Med 2014;370:433-43.

45

46

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Wanneer een ‘biological’ starten/onderbreken bij reumatoïde artritis? Toevoegen van adalimumab aan monotherapie met methotrexaat verhoogt de kans op het bereiken van een lage ziekteactiviteit bij reumatoïde artritis. In veel gevallen zal een korte inductietherapie met een biological in combinatie met methotrexaat volstaan om een lage ziekteactiviteit of remissie te behouden tijdens een vervolg­ behandeling met methotrexaat in monotherapie. Dat leert de OPTIMA-studie waarvan de resultaten verschenen in The Lancet. Methotrexaat blijft de klassieke basistherapie bij reumatoïde artritis. Daarnaast werd aangetoond dat het tijdelijk opstarten van een biological – met snel bereiken van een klinisch doel zoals remissie of lage ziekteactiviteit – gewrichtsbeschadiging beperkt en de functionaliteit ten goede komt. Toch is er weinig eenduidige informatie over het meest effectieve gebruik van biologicals, zoals het ideale tijdstip om ermee te starten en de potentiële gevolgen van een latere onderbreking van deze therapie. Om hierop een beter zicht te krijgen, werd de OPTIMAstudie (Optimal Protocol for Treatment Initiation with Methotrexate and Adalimumab) opgezet. De bedoeling hiervan was de klinische, radiografische en functionele uitkomsten te evalueren van de verschillende therapeutische benaderingen bij patiënten met vroege reumatoïde artritis (< 1 jaar). Concreet testten de onderzoekers de hypothese dat onder patiënten die een stabiele lage ziekteactiviteit bereikten, zij die initieel de combinatie adalimumab plus methotrexaat gekregen hadden, betere klinische en radiografische uitkomsten zouden tonen dan patiënten die alleen methotrexaat toegediend kregen. De OPTIMA-studie liep op 161 plaatsen wereldwijd tussen december 2006 en augustus 2010. De deelnemende patiënten (n = 1.032) hadden voorheen geen methotrexaat gekregen. Na randomisatie kregen ze methotrexaat plus ofwel adalimumab (n = 515) ofwel placebo (n = 517) gedurende 26 weken. Patiënten uit de groep met adalimumab plus methotrexaat die in week 22 en 26 een stabiele lage ziekteactiviteit vertoonden (DAS28 <3,2), werden opnieuw gerandomiseerd naar voortzetting van adalimumab of naar methotrexaat plus placebo gedurende opnieuw 52 weken. Patiënten die een lage ziekteactiviteit bereikten onder methotrexaatmonotherapie, kregen deze therapie verder. Wie onvoldoende respons had onder methotrexaat, kreeg tijdens een tweede periode methotrexaat plus adalimumab. Het primaire eindpunt was een DAS 28-score < 3,2 in week 78, gecombineerd met de afwezigheid van radiografisch bevestigde ziekteprogressie tussen het startmoment en week 78. In de groep met adalimumab plus placebo

bereikten 207 patiënten een stabiele lage ziekteactiviteit. Van hen werden er 105 gerandomiseerd voor de voortzetting van adalimumab. In de groep met placebo plus methotrexaat kregen de 112 deelnemers die een stabiele lage ziekteactiviteit bereikten, verder monotherapie met methotrexaat. De bevindingen van deze studie suggereren dat bij de meeste patiënten met vroege reumatoïde artritis, die een stabiele lage ziekteactiviteit bereiken binnen de zes maanden na de opstart van adalimumab plus metho­ trexaat, de goede respons behouden blijft, zowel klinisch, functioneel als structureel. Dat geldt ook wanneer adalimumab onderbroken wordt. Dat suggereert dat een korte inductietherapie met een biological in combinatie met methotrexaat kan volstaan om een lage ziekteactiviteit of remissie te behouden tijdens een vervolgbehandeling met methotrexaat in monotherapie. Deze bevindingen hebben belangrijke implicaties voor de patiëntenzorg, en voor de economische aspecten van de behandeling van reumatoïde artritis met dure biologicals. Mogelijk kunnen ze leiden tot het herbekijken van de bestaande therapieschema’s. Uit de studie blijkt ook dat de introductie van een biological na een onvoldoende respons op methotrexaat een verantwoorde strategie is. Het suggereert dat een treat-totarget-benadering vroeg in het ziekteverloop kan resulteren in uitstekende uitkomsten van reumatoïde artritis, ook al was er onvoldoende klinische en structurele respons op een initiële behandeling met klassieke DMARDS’s.

Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial. Lancet 2014;383:321-32.

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Alendronaat: originele versus generische vormen Een gerandomiseerde, dubbelblinde cross-overstudie suggereert dat generisch alendronaat mogelijk niet dezelfde doeltreffendheid en veiligheid vertoont als de originele molecule tijdens de eerste weken na het opstarten van de behandeling na een recente fractuur. PLOS ONE publiceert de resultaten. De voorbije jaren kwam er een toenemend aantal generische alendronaat- en ook risedronaatformules op de markt. Op basis van bio-equivalentiestudies die het farmacokinetisch profiel (urine-excretie) van de originele molecule vergeleken met dat van het referentiegenerisch product in een groep van gezonde vrijwilligers, nemen we aan dat beide dezelfde doeltreffendheid en veiligheid bieden. Toch blijft de klinische informatie over botdensiteit en fractuurreductie, neveneffecten en therapietrouw voor de generische vormen van alendronaat schaars. Bovendien werd het effect van een generisch versus een origineel alendronaat niet bestudeerd bij patiënten die deze therapie kregen kort nadat ze een fractuur opgelopen hadden. Een Nederlands onderzoeksteam, waarvan ook onze landgenoot prof. Piet Geussens (Universiteit Hasselt en Universiteit Maastricht) deel uitmaakt, nam het initiatief om een vergelijkende studie op poten te zetten. Het werd een gerandomiseerde, dubbelblinde cross-overstudie met de bedoeling een beter zicht te krijgen op de potentiële verschillen in efficaciteit en veiligheid tussen origineel en generisch alendronaat bij postmenopauzale vrouwen met een recente voorgeschiedenis van een fractuur. De onderzoekers includeerden 37 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 65,4 jaar) met osteoporose die alleen in één centrum opgevolgd werden. Ze kregen generisch en origineel alendronaat toegediend gedurende 24 (2 x 12) weken. De onderzoekers evalueerden de tolerantie aan de hand van de Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) en zelfgerapporteerde neveneffecten. Om de doeltreffendheid te meten, bepaalden ze in het serum twee markers voor botombouw: C-terminal telopeptide (CTX) en procollagen type I N-terminal propeptide (PINP). De analyse toonde geen significante verschillen in globale tolerantie (Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS) tussen beide groepen. Voor abdominale pijn echter hadden patiënten die het generische middel gebruikten, een beduidend hogere gemiddelde GSRS-score in week 4 (p = 0,024). De waarde van de botombouwmarkers daalde significant over 12 weken follow-up voor zowel het generisch als het origineel alendronaat (p < 0,001). De gemiddelde CTX-waarde was significant lager onder origineel alendronaat in week 4, maar niet tijdens week 12. Voor PINP werden daarentegen geen betekenisvolle

verschillen aangetroffen tussen de beide groepen, noch in week 4, noch in week 12. De onderzoekers vatten samen dat de botmarkers significant gedaald waren onder zowel generisch als origineel alendronaat bij patiënten met een recente fractuur, dat de CTX-waarden significant lager waren in de groep die de originele formule kreeg, in week 4 maar niet in week 12, en dat generisch alendronaat beduidend meer abdominale pijn veroorzaakte in de eerste weken van de behandeling. Of dat verschil klinisch relevant is, kunnen ze op basis van deze studie niet besluiten. Dat alles laat de onderzoekers concluderen dat generisch alendronaat mogelijk niet hetzelfde tolerantie- en doeltreffendheidsprofiel heeft als het originele middel tijdens de eerste weken na het opstarten van de behandeling bij patiënten met een recente fractuur. Ze benadrukken evenwel dat verder onderzoek nodig is, bij voorkeur in een grotere gerandomiseerde gecontroleerde studie om de omvang van deze potentiële verschillen en hun klinische implicaties beter te kunnen bestuderen.

van den Bergh J, Bouts JME, van der Veer E. Comparing tolerability and efficacy of generic versus brand alendronate: A randomized clinical study in postmenopausal women with a recent fracture. PLoS ONE 8(10): e78153. doi:10.1371/journal.pone.0078153

47

48

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Infliximab toevoegen aan standaardtherapie bij Kawasaki? Toevoegen van infliximab aan de primaire behandeling bij acute ziekte van Kawasaki heeft geen effect op de therapieresistentie. Wel blijkt er een gunstig effect te zijn op de duur van de koorts, bepaalde markers voor inflammatie, de Z-score van de linker-anterior descendens en de reactiesnelheid op i.v. immunoglobuline. Dat schrijven Amerikaanse onderzoekers in the Lancet. Intraveneuze immunoglobulinetherapie bij patiënten met acuut kawasakisyndroom vermindert de kans op aneurysma van 25 tot 5 procent. Daartegenover staat dat 1020 procent van de patiënten met kawasaki persisterende of recidiverende koorts ontwikkelt na de standaardtherapie met één enkel infuus van i.v. immunoglobuline en aspirine. Deze subgroep van immunoglobulineresistente patiënten loopt het hoogste risico op een coronair aneurysma en heeft behoefte aan bijkomende therapie om het ontstekingsproces te onderbreken. Een intensifiëring van de initiële therapie om deze resistentie en geassocieerde aneurysmata te voorkomen, blijft een waardevolle benadering. Rekening houdend met het belang van TNFα in de genese en het persisteren van de inflammatie, lijkt een primaire anti-TNF-behandeling een logische optie. Amerikaanse onderzoekers gingen na of het toevoegen van infliximab aan de standaardtherapie bij acute ziekte van Kawasaki de weerstand tegen de behandeling vermindert. Hiertoe voerden ze een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 3-studie uit. De studie liep in twee kinderziekenhuizen in de VS. De deel­ nemers aan deze studie waren kinderen tussen 4 weken en 17 jaar oud met kawasaki en koorts ( ≥38,0°C) gedurende 3—10 dagen. Na randomisatie kregen ze bovenop de klassieke behandeling ook i.v. infliximab (n = 98) of placebo (n = 98). Het primaire eindpunt was het verschil in therapieresistentie tussen de beide groepen, gedefinieerd als een lichaamstemperatuur ≥ 38,0°C 36 uur - 7 dagen na het voltooien van de infusietherapie met immunoglobulinen. De studie leert dat het optreden van therapieresistentie niet significant verschilde tussen de beide groepen. In vergelijking met de placebogroep hadden de deelnemers uit de infliximabgroep wel significant minder dagen koorts. Bovendien bleek infliximab een invloed te hebben op ver­ schillende andere parameters. Zo toonde de infliximabgroep na 24 uur een grotere gemiddelde afname van CRP (p = 0,0003) en van het neutrofielenaantal (p = 0,024), en na twee weken een grotere gemiddelde afname van de erytrocytensedimentatie (p = 0,009) dan de placebogroep.

In week 5 verschilde geen enkele van de labwaarden nog beduidend met de waarden bij de start. Er werden aan infliximab geen direct ernstige bijwerkingen gelinkt. De auteurs besluiten dat het toevoegen van infliximab aan de primaire behandeling bij acute ziekte van Kawasaki geen effect heeft op de therapieresistentie. Wel had de behandeling een gunstig effect op de duur van de koorts, bepaalde markers voor inflammatie, en de reactiesnelheid op i.v. immunoglobuline. Bovendien was de behandeling veilig en werd ze goed verdragen.

Tremoulet AH, Jain S, Jaggi P, et al. Infliximab for intensification of primary therapy for Kawasaki disease: a phase 3 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, Early Online Publication, 24 februari 2014.

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

49

Anti-TNF lijkt spermakwaliteit niet te schaden De spermakwaliteit van mannen met actieve spondylitis ankylosans na een korte- of langetermijnbehandeling met anti-TNF is vergelijkbaar met die van gezonde mannen. Dat blijkt uit recent onderzoek dat Rheumatology publiceert. Volgens de auteurs heeft het ziekteproces geen majeure impact op de spermakwaliteit en heeft ook anti-TNF daarop geen negatieve impact, zelfs in het geval van een langetermijnbehandeling. Jonge mannen met spondylitis ankylosans uiten niet zelden bezorgdheid over hun toekomstige fertiliteit onder invloed van de aandoening en/of de voorgeschreven chronische therapie, en meer specifiek de impact van anti-TNF. Van TNF-alfa is geweten dat het een sleutelrol speelt in de pathogenese van spondylitis ankylosans, maar evengoed in de productie en de overleving van sperma, en dus in de mannelijke fertiliteit. In omstandigheden van inflammatie werden hogere TNFalfawaarden genoteerd in het spermavocht, met nadelige effecten op de spermatogenese. Volgens deze denkwijze zou een anti-TNF-therapie in deze omstandigheden gunstig kunnen zijn. Toch zijn er verschillende casussen beschreven van mannen onder anti-TNF met een negatieve impact op de spermatogenese. Om hierover meer duidelijkheid te scheppen, voerde een Roemeens onderzoeksteam een studie uit om de spermakwaliteit te evalueren bij mannen met spondylitis ankylosans onder anti-TNF (adalimumab, etanercept, infliximab). Bij de aanvang van de studie toonden ze een hoge ziekeactiviteit die niet reageerde op de klassieke conventionele therapie. Spermatogrammen werden afgenomen voor de start van de anti-TNF-behandeling, 3-6 maanden na de start en bij 6 mannen ook 1 jaar na de start van de therapie. De resultaten werden vergeleken in een controlegroep van gezonde mannen van dezelfde leeftijd. De spermatogrammen bij de start toonden normozoöspermie bij 91 procent en oligozoöspermie bij 9 procent van de patiënten. Tijdens follow-up-metingen werden er geen sig­ nificante verschillen in de spermakwaliteit genoteerd ten opzichte van de startsituatie. Vergelijking met de gezonde controlepersonen toonde evenmin statistisch significante verschillen in de spermakwaliteit.

De onderzoekers wijzen nog op enkele beperkingen van de studie. Zo laat een gebrek aan data over het gebruik van nicotine, alcohol, drugs, urogenitale infecties in de controlegroep geen vergelijking toe van de impact van deze potentieel negatieve factoren op de spermakwaliteit. De aan­ wezigheid van slechts één roker in de patiëntenpopulatie, met geen enkele blootstelling aan andere potentieel schade­ lijke factoren, zou erop kunnen wijzen dat mannen met spondylitis ankylosans er een gezondere leefstijl op nahouden, onder invloed van medisch advies, met mogelijk een betere spermakwaliteit als gevolg, zelfs onder actieve ziekte. De auteurs concluderen dat de spermakwaliteit van mannen met actieve spondylitis ankylosans na een korteof langetermijnbehandeling met anti-TNF vergelijkbaar is met die van gezonde controlepersonen. Ze wijzen erop dat de studie aantoont dat het ziekteproces bij spondylitis geen belangrijke impact heeft op de spermakwaliteit en dat een behandeling met anti-TNF evenmin een negatieve invloed heeft op de spermakwaliteit, zelfs na langetermijntherapie. Mannen met spondylitis ankylosans kunnen dus gerust zijn dat een behandeling met anti-TNF hun reproductieve functie niet nadelig zal beïnvloeden.

Micu M, Micu R, Surd S, et al. TNF-alfa inhibitors do not impair sperm quality in males with ankylosing spondylitis after short-term or long-term treatment. Rheumatology online publicatie, 5 maart 2014.

Ortho-Rheumato ook op internet www.ortho-rheumato.be

50

Ortho-Rheumato | VOL 12 | Nr 2 | 2014

Agenda Nationaal Mei

Internationaal Mei

UZ Antwerpen Actuele evidence en veiligheid in de operatiekamer

2014 Eurospine Spring Speciality Meeting: Lumbar Degenarative Disorders

14/05/2014 – 12.30 - 13.30 – Auditorium Kinsbergen, Wilrijkstraat 10, 2650 Edegem Programma: www.uza.be/programma-algologisch-lentesymposium Inschrijving: www.uza.be/inschrijvingsformulier-algologisch-lentesymposium

08-09/05/14, Prague, Czech Republic Info: http://www.eurospine.org/p31001258.html

Algologisch lentesymposium voor huisartsen en specialisten 24/05/2014 – 08.30 - 10.30 – Auditorium Kinsbergen, Wilrijkstraat 10, 2650 Edegem Programma: www.uza.be/programma-algologisch-lentesymposium Inschrijving: www.uza.be/inschrijvingsformulier-algologisch-lentesymposium

Université Libre de Bruxelles Séminaire chirurgie de la main et du membre supérieur Trucs et astuces pour les revascularisations et amputations des doigts 28/05/2014 – 19.30 - 21.30u – Hôpital Erasme, auditoire Jaumotte, Route de Lennik 808, 1070 Brussel Info: F. Schuind, Hôpital Erasme, route de Lennik 808, 1070 Brussel, tel: 02/555.36.45, e-mail: laura.turri@ erasme.ulb.ac.be

Séminaire du service d’orthopédie – traumatologie 08.00 - 08.30u – Salle de séminaire orthopédie & traumatologie, Hospitalisation sud-ouest 2ème étage, au fond du couloir, dernière porte sur la gauche, Hôpital Erasme, Route de Lennik 808, 1070 Brussel. 09/05/2014 Syndrome des loges et anesthésie loco-régionale: état de la controverse (M. Renard) 16/05/2014 La fasciite plantaire: du bon diagnostic au bon traitement! (N. Vandenbalck) 23/05/2014 Allogreffes nerveuses acellulaires (A. Bogdan) Info: tel: 02/555.36.45, e-mail: [email protected] & [email protected]

6 th advanced hip resurfacing course Finding an international ‘consensus’ in MoM resurfacing 28-31/05/2014 – Oude Vismijn, Sint-Veerleplein 5, 9000 Gent Info: www.bvot.be/images/secretariaat/2014/binnenland/Flyer_20140227_HIP-A5-Second_ann.pdf & www.resurfacing-congress.com

Juni CHU de Liège La prise en charge diagnostique des patients suspects de présenter une maladie musculaire 19/06/2014 – 19.00 – Auditoire Stainier, CHU de Liège, Domaine Universitaire du Sart Tilman Info: http://www.chu.ulg.ac.be/jcms/c_3215423/la-prise-en-charge-diagnostique-des-patients-suspectsde-presenter-une-maladie-musculaire?cid=c_586248

Université Libre de Bruxelles Séminaire du service d’orthopédie – traumatologie 08.00 - 08.30u – Salle de séminaire orthopédie & traumatologie, Hospitalisation sud-ouest 2ème étage, au fond du couloir, dernière porte sur la gauche, Hôpital Erasme, Route de Lennik 808, 1070 Brussel. 06/06/2014 Classification des fractures du pelvis (El Hassar Y, Jayankura M) 13/06/2014 Rapport d’activités du Service d’Orthopédie – Traumatologie – année 2013 (Burny F, Donkerwolcke M, Schuind F) 20/06/2014 Balance ligamentaire dans la prothèse du genou (Popescu N, Baillon B) 27/06/2014 Traitement mini-invasif de l’hallux valgus (Migliore V, Ayadi D) Info: tel: 02/555.36.45, e-mail: [email protected] & [email protected]

16 th ESSKA Congress – European Society of Sports: Traumatology, Knee Surgery and Arthroscopy 14-17/05/14, Amsterdam, The Netherlands Info: www.intercongress.de

41st European Calcified Tissue Society Congress 17-20/05/14 Prague, Czech Republic Info: www.ectscongress.org/2014

Federation of the European Societies for Surgery of the Hand Congress 18-21/05/14, Paris, France Info: www.fessh.com

15 th European Congress of Trauma & emergency Surgery & 2 nd World Trauma Congress 24-27/05/14, Frankfurt, Germany Info: http://www.ectes2014.org/

Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB), 25-28/05/14, Tel-Aviv, Israel Info: http://www.euroson2014.org

82 nd Congress of the European Atherosclerosis Society, 31/05/14-03/06/14, Madrid, Spain Info: [email protected]

Juni 21st Société Internationale de Chrurgie Orthopédique et de Traumatologie (SICOT) UK Trainees Meeting 01/06/14-02/06/14, London, UK Info: http://www.sicotuk.com/

15 th European Federation of National Associations of Orthopaedics and Traumatology (EFFORT) Congress 04/06/14-07/06/14, London, UK Info: www.efort.org

European League Against Rheumatism 2014 11/06/14-14/06/14, Paris, France Info: www.eular.org

5 th International Conference on Osteoimmunology: Interactions of the Immune and Skeletal Systems 15/06/14-20/06/14 Kos, Greece Info: www.aegeanconferences.org

Bone Research Society Annual Meeting 2014 26/06/14-27/06/14,Sheffield, UK Info: www.brsoc.org.uk

ORA122N

Juli 2014 International Cartilage Repair Society (ICRS) Focu Meeting 03/07/14-05/07/14, Zurich, Switzerland, Info: http://www.cartilage.org/index.php?pid=19&event_id=232

Uw congres, seminarie, symposium of bijscholingsactiviteit ook in Ortho-Rheumato? Mail het programma twee maanden op voorhand naar [email protected].

OSTENIL® gamma Vermindert gewrichtspijn Verbetert gewrichtsfunctie Behandeling van artrose

Fabrikant: TRB CHEMEDICA AG · Postbox 1129 · 85529 Haar/München, Duitsland · [email protected] · www.trbchemedica.be

iek r® r e en ldia g a De n Z va

C 37,5/325mg 20 tab. 37,5/325mg 60 tab. 37,5/325mg 90 tab.

Publieksprijzen: 7,32€ 12,72€ 16,90€

Remgeld (actief): 2,00€ 5,73€ 8,60€

Remgeld (OMNIO): 2,00€ 5,73€ 8,60€

Tramadol - Paracetamol Teva

®

20

BE/GEN/13/0026 (1) – Teva Pharma – 04/2013

tabletten

60

tabletten

KKING UNIEKE VERPA IGER L NOG VOORDE

90

tabletten

Altijd terugbetaald in

C

TRAMADOL-PARACETAMOL TEVA®

37,5 mg/325 mg / 20, 60 & 90 filmomhulde tabletten

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tramadol/Paracetamol Teva 37,5 mg/325 mg filmomhulde tabletten KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 37,5 mg tramadolhydrochloride en 325 mg paracetamol. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Perzikkleurige, capsulevormige, filmomhulde tablet met de opdruk T37.5 op één zijde en A325 op de andere zijde. KLINISCHE GEGEVENS Therapeutische indicaties Tramadol/Paracetamol Teva tabletten is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige pijn. Het gebruik van tramadol/paracetamol moet beperkt worden tot patiënten met matige tot ernstige pijn waarvoor een combinatie van tramadol en paracetamol nodig wordt geacht. Dosering en wijze van toediening Dosering Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) Het gebruik van tramadol/paracetamol moet beperkt worden tot patiënten met matige tot ernstige pijn waarvoor een combinatie van tramadol en paracetamol nodig wordt geacht. De dosis moet aangepast worden naargelang de ernst van de pijn en de individuele gevoeligheid van de patiënt. In principe moet altijd de laagste analgetisch werkzame dosis worden gekozen. Een startdosis van twee tabletten tramadol/paracetamol wordt aanbevolen. Bijkomende dosissen kunnen zo nodig ingenomen worden maar het totaal aantal tabletten mag niet meer dan 8 tabletten (equivalent aan 300 mg tramadol en 2600 mg paracetamol) per dag bedragen. Het interval tussen twee dosissen mag niet minder dan 6 uur bedragen. Tramadol/paracetamol mag in geen geval langer toegediend worden dan strikt noodzakelijk is. Als herhaald gebruik of een langdurige behandeling met tramadol/paracetamol nodig is als gevolg van de aard en de ernst van de ziekte, is een nauwgezette, regelmatige monitoring vereist (met onderbrekingen in de behandeling, indien mogelijk) om te evalueren of een voortzetting van de behandeling noodzakelijk is. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van tramadol/paracetamol bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld. De behandeling wordt bijgevolg niet aanbevolen in deze populatie. Oudere patiënten In de regel is een aanpassing van de dosering bij oudere patiënten tot 75 jaar zonder klinisch manifeste lever- of nierinsufficiëntie niet noodzakelijk. Bij oudere patiënten ouder dan 75 jaar kan de uitscheiding zijn verlengd. In dat geval dient het doseringsinterval aan de hand van de behoefte van de patiënt te worden verlengd. Nierinsufficiëntie De uitscheiding van tramadol is vertraagd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient verlenging van het doseringsinterval zorgvuldig te worden overwogen, aan de hand van de behoefte van de patiënt. Omwille van de aanwezigheid van tramadol wordt het gebruik van tramadol/paracetamol niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/min). In geval van matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min), moet het interval tussen de dosissen verlengd worden tot 12 uur. Aangezien tramadol slechts zeer traag verwijderd wordt door hemodialyse of door hemofiltratie, is de toediening na dialyse gewoonlijk niet nodig om het pijnstillende effect te behouden. Leverinsufficiëntie De uitscheiding van tramadol is vertraagd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient verlenging van het doseringsinterval zorgvuldig te worden overwogen, aan de hand van de behoefte van de patiënt. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mag tramadol/paracetamol niet gebruikt worden. Wijze van toediening Oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel ingeslikt worden, met een voldoende hoeveelheid vloeistof. Ze mogen niet gebroken of gekauwd worden. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Acute intoxicatie met alcohol, hypnotica, centraal werkende analgetica, opioïden of psychotrope geneesmiddelen. Tramadol/paracetamol mag niet toegediend worden aan patiënten die monoamineoxidase-inhibitoren krijgen of minder dan twee weken na stopzetting van deze geneesmiddelen. Ernstige leverfunctiestoornis. Epilepsie die niet gecontroleerd is met een behandeling. BIJWERKINGEN De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen tijdens de klinische studies die uitgevoerd werden met de combinatie tramadol/paracetamol, waren misselijkheid, duizeligheid en slaperigheid die waargenomen werden bij meer dan 10% van de patiënten. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Psychische stoornissen. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): verwardheid, stemmingswisselingen (angst, zenuwachtigheid, euforie). slaapstoornissen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): depressie, hallucinaties, nachtmerries, amnesie. Zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1000): geneesmiddelafhankelijkheid. Zenuwstelselaandoeningen. Zeer vaak (≥ 1/10):duizeligheid, slaperigheid. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): hoofdpijn, bevingen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): onwillekeurige spiercontracties, paresthesieën. Zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1000): ataxie, convulsies. Oogaandoeningen. Zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1000): wazig zicht. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): tinnitus. Hartaandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): palpitaties, tachycardie, aritmie. Bloedvataandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): hypertensie, opvliegers. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): dyspneu. Maagdarmstelselaandoeningen. Zeer vaak (≥ 1/10): misselijkheid. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): braken, constipatie, droge mond, diarree, buikpijn, dyspepsie, flatulentie. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): dysfagie, melaena. Huiden onderhuidaandoeningen. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): zweten, pruritus. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): huidreacties, (bijv. huiduitslag, urticaria). Nier- en urinewegaandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): albuminurie, mictiestoornissen, (dysurie en urineretentie). Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): rillingen, borstpijn. Onderzoeken. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): verhoogde levertransaminasen. Post-marketing gegevens. Zeer zelden (<1/10.000): misbruik. Hoewel niet waargenomen in klinische studies, kan het optreden van de volgende bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de toediening van tramadol of paracetamol, niet uitgesloten worden: Tramadol Posturale hypotensie, bradycardie, collaps (tramadol). Postmarketing surveillance van tramadol toonde zeldzame veranderingen van het warfarine-effect, waaronder verlenging van de protrombinetijd. Zeldzame gevallen (≥ 1/10.000 tot < 1/1000): allergische reacties met respiratoire symptomen (bijv. dyspneu, bronchospasmen, wheezing, angioneurotisch oedeem) en anafylaxie. Zeldzame gevallen (≥ 1/10.000 tot < 1/1000): veranderingen van de eetlust, motorische zwakte en respiratoire depressie. Na de toediening van tramadol kunnen psychische bijwerkingen optreden die individueel variëren in intensiteit en aard (afhankelijk van de persoonlijkheid en de duur van de medicatie). Ze omvatten stemmingswisselingen (gewoonlijk opgetogenheid, occasioneel dysforie); veranderingen in de activiteit (gewoonlijk vermindering, occasioneel toename) en veranderingen in de cognitieve en sensoriële capaciteit (bijv. beslisgedrag, perceptiestoornissen). Verergering van astma werd gemeld hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Symptomen van ontwenningsreacties, vergelijkbaar met deze die optreden bij stopzetting van opiaten, kunnen als volgt optreden: agitatie, angst, zenuwachtigheid, slapeloosheid, hyperkinesie, tremor en gastro-intestinale symptomen. Andere symptomen die zeer zelden werden waargenomen als tramadolhydrochloride plots wordt gestopt, omvatten: paniekaanvallen, ernstige angst, hallucinaties, paresthesieën, tinnitus en ongewone symptomen van het centraal zenuwstelsel. Paracetamol Bijwerkingen van paracetamol zijn zeldzaam maar overgevoeligheid inclusief huiduitslag kan optreden. Er waren meldingen van bloeddyscrasie inclusief trombocytopenie en agranulocytose, maar deze waren niet noodzakelijk causaal gerelateerd aan paracetamol. Er waren verschillende meldingen die suggereren dat paracetamol hypoprotrombinemie kan veroorzaken als het wordt toegediend samen met warfarine-achtige stoffen. In andere studies was de protrombinetijd niet veranderd. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma Belgium N.V. Laarstraat 16 B-2610 Wilrijk NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE429353. AFLEVERINGSWIJZE Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN LAATSTE GOEDKEURING VAN DE TEKST: 05/2013.