Toxicologische Communicatie, Data en Documentatie
TCDD
2009, no. 1
NVT Nieuwsbrief Themanummer ‘Innovative Toxicity Testing’
Prijswinnaar Kerstkruiswoordpuzzel bekend!
Organisatie Jubileum Jaarvergadering op stoom
Alternatieven voor dierproeven in de farmaceutische industrie
Reisbeurzen voor jonge toxicologen
Bestuur zoekt media op
Nederlandse Vereniging voor Toxicologie
Colofon
Inhoud
Bestuur Voorzitter F.G.M. (Frans) Russel, Radboud Universiteit Nijmegen
Inhoud
Vice-Voorzitter M. (Martin) van den Berg, Institute for Risk Assessment Sciences, Universiteit Utrecht Secretaris M. (Marjoke) Heneweer, Shell Nederland M.S. (Marleen) Teunissen, NOTOX
3
Redactioneel
4
Nieuws van het bestuur
5
Aankondiging Jaarvergadering
6
Nieuws van de secties
Penningmeester J. (Jan) van Benthem, RIVM Lid M.B.M. (Majorie) van Duursen, IRAS R.A. (Ruud) Woutersen, TNO Kwaliteit van Leven
Secretariaat M. (Marjoke) Heneweer Shell International BV Carel van Bylandtlaan 30 2596 HR Den Haag tel. 070 - 377 48 14 fax 070 - 377 63 80 E-mail:
[email protected]
9
Themarubriek: Dubbelinterview Ruud Woutersen en Bas Blaauboer: innovatieve alternatieven
Redactie
14
Themarubriek: Jubileumversie NCA nieuwsbrief
15
Toxicologie nu en in de toekomst bij de Radboud Universiteit Nijmegen
18
Proefschriftprijs NVIC voor Suzanne Heemskerk
18
Themarubriek: onderzoeksprogramma ASAT
20
AiO-Toxafette
21
NVT-reisbeurzen voor promovendi en postdocs
22
Winnaar van de Kerstkruiswoordpuzzel!
22
Themarubriek: in vitro toxicologie als alternatief voor dierproeven
25
Column Chantal
26
Themarubriek: Europees project CADASTER
27
Uitgelicht
27
Registratiecommissie
28
Werk van leden
31
Congres- & Cursusagenda
A.S. (Astrid) Bulder: tel. 06 - 30601535 RIKILT-Instituut voor Voedsel veiligheid, Wageningen UR n F.R. (Flemming) Cassee: tel. 030 - 274 24 06 Rijksinstituut voor Volks gezondheid en Milieu n M. (Merijn) Schriks: tel. 06 - 34150595 KWR, Watercycle Research Institute n M.A.J. (Martijn) van Velthoven: tel. 06 - 29621448 RPS Advies B.V. n
Bestuursvergaderingen 2009 26 maart, 14 mei, 17 september en 19 november
Jubileum jaarvergadering 18 en 19 juni, opgeven via http://www.toxicologie.nl
Lidmaatschap en Adreswijzigingen KNCV, afd. ledenadministratie Vlietweg 16, postbus 249 2260 AE Leidschendam Marjan Sewradj tel. 070 - 337 87 97 fax 070 - 337 87 99 Via NVT website na inloggen http://www.toxicologie.nl E-mail:
[email protected]
Contributie NVT Incl. abonnement TCDD 50,= euro (extra kosten EEMS: 8,= euro)
Kopij Sluitingsdatum 2009: 24 april, 23 september en 24 november Kopijbus
[email protected]
Website NVT: http://www.toxicologie.nl
Vormgeving EDIT dtp en fotografie, Drunen http://www.edit-dtp.nl
2 TCDD 2009, no. 1
Redactioneel Jubileum Het jubileumjaar van de NVT is losgebarsten, de tweedaagse Jubileum jaarvergadering van de NVT staat volledig in de steigers, met het thema ‘Innovative Toxicity Testing’. Uw TCDD innoveert mee, dit jaar verschijnt het blad in de vorm van themanummers, en het eerste nummer, hoe kan het ook anders, staat in het teken van het thema van de jaarvergadering. Aan deze (letterlijk) dubbeldikke versie zit ook een extra primeur gekoppeld: voor het eerst kunt u vanuit de attenderingsmail direct doorlinken naar onderdelen van de TCDD, voor nog meer gebruiksgemak. De inhoud is teveel om op te noemen en mag u helemaal zelf ontdekken. Wel wil ik graag onze oproep voor een AiO/OiO redactielid benadrukken. Sommige redactieleden bereiken ook dit jaar een TCDD-jubileum (en sommigen zelfs meer…); we kunnen dus aanvulling van onze redactie
goed gebruiken, om met veel enthousiasme de TCDD en de website te kunnen blijven verzorgen. Zie het huidige nummer wat deze inspanningen opleveren! Wij wensen u weer (dubbel)veel leesplezier! Namens de redactie, Astrid Bulder
Vacature AiO/OiO redactielid
GEZOCHT! De TCDD redactie zoekt ondersteuning (m/v) De redactie is verantwoordelijk voor het samenstellen van de TCDD, het verenigingsblad van de Nederlandse Vereniging voor Toxicologie. De TCDD komt 4 maal per jaar uit en wordt verspreid aan de ca. 600 leden van de NVT. Daarnaast verzorgt de redactie de website van de NVT. Wie zoeken we? De redactie is op zoek naar een AiO/OiO in het eerste of tweede jaar van zijn/haar promotieonderzoek binnen het vakgebied van de toxicologie. Wat vragen we van jou? Mede vorm geven aan de TCDD en website door onder andere interviews af te nemen en andere kopijstukken te verzorgen. Vier maal per jaar vindt er een telefonische voorvergadering plaats, en vier maal per jaar worden in het midden van het land de kopijstukken doorgesproken. Wat zit er voor jou in? De mogelijkheid om met andere vlakken van de toxicologie in aanraking te komen, relevante netwerken op te bouwen en natuurlijk hoogstaande journalistieke ervaring op te doen. Heb je interesse? Bel dan Astrid Bulder op 06-30601535, of één van de andere redactieleden (zie Colofon).
3 TCDD 2009, no. 1
Nieuws van het bestuur Communicatie Goed communiceren over risico’s en gevaren is een van de moeilijkste aspecten van de toxicologie. Vroeg of laat wordt elke toxicoloog geconfronteerd met vragen hierover en is een antwoord over alleen mechanismen en effecten niet toereikend. Is het nu gevaarlijk of niet!? En als het antwoord niet duidelijk genoeg is dan geeft de vragensteller er vaak wel zijn eigen interpretatie aan. Dat is op een feestje misschien nog niet zo erg, maar het wordt heel anders met een microfoon onder de neus en honderdduizenden kijkers of luisteraars. Het bestuur van de NVT wordt regelmatig benaderd door journalisten of redacties van televisieprogramma’s met het verzoek om een deskundige mening over een toxicologisch probleem, variërend van de schadelijke effecten van kaarsenrook tot levensbedreigende nierproblemen door verontreinigde babymelk. Voor elk van deze vragen proberen we
Goed communiceren over onderzoeksresultaten met vakgenoten op een internationaal podium is ook een belangrijk onderdeel, waarin de toxicologie zich natuurlijk niet onderscheidt van elk ander wetenschapsgebied. Onze vereniging heeft daar altijd een belangrijke bijdrage aan geleverd door actief deel te nemen aan internationale congressen of ze zelf te organiseren. Dat laatste is tot nog zeer recent zowel wetenschappelijk als financieel heel succesvol geweest. Een deel van die revenuen willen we graag ten goede laten komen van onze jonge leden die een promotieonderzoek uitvoeren of werkzaam zijn als postdoc, door ze te stimuleren om actief deel te nemen aan internationale congressen en symposia. De voorwaarden van het wat slapende reisbeurzenprogramma van de vereniging hebben we nieuw leven ingeblazen, zoals u in deze TCDD en op de website kunt lezen. We hopen dat veel jonge onderzoekers hiervan gebruik gaan maken, zodat ze nog beter leren een goed verhaal te vertellen; goed voor henzelf, goed voor de wetenschap en goed voor de toxicologie. Namens het bestuur, Frans Russel
de meest geschikte toxicoloog te benaderen, maar het is een relatief klein kringetje waaruit we kunnen putten. Binnen zo’n grote vereniging zouden er meer toxicologen te vinden moeten zijn die met gezag en deskundigheid goed kunnen communiceren over hun deelspecialisme. Om die reden heeft het bestuur besloten om een inventarisatie te maken van personen die bereid zijn om zo nu en dan een bijdrage te leveren aan mediavragen. Daarbij willen we graag de kwaliteit bevorderen door belangstellenden een mediatraining aan te bieden, zodat ze nog beter leren een goed verhaal te vertellen; goed voor de journalist, goed voor henzelf, goed voor het publiek en goed voor de toxicologie.
4 TCDD 2009, no. 1
Aankondiging Jaarvergadering
Voor aanmelden voor de Jubileum jaarvergadering en de AiO/OiO dagen, ga naar http://www.toxicologie.nl 5 TCDD 2009, no. 1
Nieuws van de secties Sectie Arbeidstoxicologie De sectie Arbeidstoxicologie van de Nederlandse Vereniging van Toxicologie en de Contactgroep Gezondheid en Chemie nodigen u uit voor een bijeenkomst met als onderwerp:
Het tijdraam van grenswaarden voor beroepsblootstelling Plaats:
Golden Tulip Hotel Central in Den Bosch, Burgemeester Loeffplein 98, 5211 RX Den Bosch http://www.hotel-central.nl/nl/central.htm 7 min lopen van NS-station Den Bosch
Datum: donderdag 12 maart 2009 Deelname is gratis en vooraf aanmelden is NIET nodig Programma 13:00 - 13:30 13:30 - 13:35 13:35
Ontvangst met koffie en thee Mededelingen uit het bestuur van de sectie NVT-Arbeidstoxicologie en de CGC Opening door de voorzitter
13:35 - 14:00 Rob Bos - Inleiding en mechanistische beschouwing. Kunnen we stoffen waarbij accumulatie optreedt anders gaan benaderen? 14:05 - 14:30 Wil ten Berge - De carcinogeniteit van butadieen in relatie tot blootstellingduur. Wat is het best passende tijdraam voor de grenswaarde van deze stof? 14:35 - 15:00 Liesbeth Preller - Beoordelen van piekblootstelling aan oplosmiddelen. Maar welke maat hanteren? 15:00 - 15:30 Pauze 15:30 - 15:55 Lex Burdorf - Asbest: Latentietijd bij het optreden van mesothelioom. Kan de latentietijd verdisconteerd worden in een tijdraam voor blootstelling? En hoe? 16:00 - 16:25 Aldert Piersma - Beoordeling van reproductietoxiciteit van chemische stoffen: de centrale plaats van de blootstellingsperiode in de reproductiecyclus 16:30 - 17:00 17:00
Inventarisatie van de belangrijkste punten van de middag. Is een ruimer tijdraam van grenswaarden mogelijk en zinvol? Discussie. Afsluiting van meeting
Informatie over de sprekers is te vinden op de website http://www.toxicologie.nl op de sectiepagina Arbeidstoxicologie.
6 TCDD 2009, no. 1
Grenswaarden voor beroepsblootstelling bestaan normaliter uit een concentratie in de werkatmosfeer gekoppeld aan een middelingtijd. De middelingtijd refereert aan de duur waarvoor de gemiddelde concentratie geldt (= het tijdraam). Voor beroepsblootstelling zijn er 2 verschillende tijdramen in gebruik: • tijdgewogen gemiddelde over 8 uur (= TGG 8-uur), • tijdgewogen gemiddelde over 15 min (= TGG 15-min) Maar soms schiet dit concept te kort. Bijvoorbeeld voor stoffen waarbij piekblootstelling relevant is. In weer andere gevallen is er een bepaalde blootstellingsduur nodig voordat er een effect optreedt; er is dan een latentietijd. En epidemiologen gebruiken vaker een ruimer tijdraam, zoals jaargemiddelde concentratie of de cumulatieve blootstelling (= jaargemiddelde concentratie * aantal jaren blootstelling) als maat voor blootstelling aan stoffen met een chronische toxiciteit. Hoe moet de arbeidstoxicoloog een blootstelling aan een stof op de werkplek beoordelen als de twee gebruikelijke tijdramen niet passen? Als er bijvoorbeeld informatie is over een afwijkend werkingsmechanisme waardoor piekblootstelling verantwoordelijk is voor de effecten? Een TGG van 1 minuut hanteren of misschien een TGG 10-sec? Of als er een life-time average concentratie bij proefdieren is vastgesteld, zoals bij carcinogenen is? Moet deze als TGG 40-jaar worden gehanteerd? Verandert het tijdraam bij een latentietijd? En welk tijdraam gebruiken als er sprake is van een gevoelige periode, zoals bij reprotoxiciteit? Nu het vaststellen van grenswaarden voor beroepsblootstelling een private aangelegenheid is geworden, is het mogelijk een stap vooruit te doen en deze beter af te stemmen op het toxicologisch relevante tijdraam. Gerenommeerde deskundigen zullen dit onderwerp van diverse zijden belichten.
Sectie To x i c o l o g i e e n R i s i c o b e o o r d e l i n g Verslag bijeenkomst over voorzorgsprincipe Op donderdagmiddag 29 januari 2009 was een grote groep NVT-leden te gast bij VNO-NCW in Den Haag voor de bijeenkomst over voorzorg, georganiseerd door de sectie Toxicologie en Risicobeoordeling. Aanleiding voor de thema middag was het rapport van de Gezondheidsraad (GR), Voorzorg met Rede, en het rapport van de Wetenschappelijke Raad van de Regering (WRR) getiteld Onzekere Veiligheid. Prof. Knottnerus (voorzitter van de Gezondheidsraad) praatte de deelnemers bij over het advies van de Gezondheidsraad. Voorzorg staat niet gelijk aan ‘verbieden of afbouwen in geval van twijfel’. Voorzorg moet beschouwd worden als een proces waarin onzekerheden helder en transparant gecommuniceerd dienen te worden en waarbij alle belanghebbende partijen worden gehoord. Op basis van dit proces wordt beslist wat het beste is voor de samenleving. Hierbij houden aandacht voor technologie ontwikkeling en risico’s gelijke tred Klik hier voor de presentatie. Guus de Hollander van het Planbureau voor de Leefomgeving confronteerde het publiek met een aantal ontnuchterende conclusies: risico is een sociaal construct, en niet zoals wij toxicologen gewend zijn alleen een getal.
7 TCDD 2009, no. 1
“Soms kom je met rekensommen niet verder”, aldus De Hollander. Ook is de omschrijving van het risicoprobleem vaak doorslaggevend voor de uitkomst van analyse. Het gaat immers om keuzes voor de generaties na ons. Klik hier voor de presentatie. Annemarie van de Rest (Shell) illustreerde de procedures zoals deze bij een groot bedrijf als Shell worden gehanteerd. Veiligheid is een wezenlijk onderdeel van het bedrijfsproces, waarbij in elke fase keuzes worden gedocumenteerd en een verantwoordelijk persoon wordt aangewezen. Voorzorg wordt toegepast bij het starten van nieuwe projecten. Zo werd als voorbeeld genoemd de gasproductie op de wadden waarbij er een kans is op bodemdaling. De gasproductie vindt nu, na onafhankelijk advies, plaats ‘met de hand op de kraan’. Klik hier voor de presentatie. Pieter van Broekhuizen (IVAM, UvA) illustreerde zijn visie vanuit vakbonden en NGO’s aan de hand van het Nanocap project. In dit 6e kader EU project laten universiteiten samen met NGO’s en vakbonden hun stem horen in het kader van de nanotechnologie. Naast de baten, die vaak te rooskleurig worden voorgesteld, moet zeker ook gekeken worden naar de lasten; waar deze komen te liggen, en of ze ‘evenredig’ over de bevolking zijn verdeeld. Klik hier voor de presentatie. Voor de panel discussie waren naast de sprekers 3 gasten uitgenodigd: Dirk van Aken van de VWA, die met het nanotechnologie dossier intensief betrokken is bij de voorzorgsdiscussie, Rob Theelen, ook VWA en betrokken bij het opstellen van het advies met betrekking tot het GR en WRR advies aan de Tweede Kamer, en Paul Peters, toxicoloog en 1e kamerlid voor de SP. Op dit moment is er in de politiek geen matrix om voorstellen te toetsen; op dit moment wordt voorzorg vooral toegepast als voorzichtigheidsprincipe. Vanuit het publiek werd er gepleit voor een andere vorm van risicobeoordeling: riskbenefit afwegingen moeten ook meegenomen worden. Maar hoe wegen we de risico’s tegen de baten? Hierbij is het essentieel om adviezen begrijpelijk te verwoorden, en ook de vertegenwoordigers in de politiek goed te informeren (hier ligt nog een schone taak voor ons als toxicologen!), zodat beslissingen niet alleen op basis van gevoel worden genomen. Maar de belangrijkste vraag is wel: hoe moeten we het proces gaan inrichten? Wie voelt zich verantwoordelijk om de strategie zoals gepresenteerd door de GR handen en voeten te geven? Wat is hiervoor nodig? Protocol, wetgeving, nieuwe expertise, of een combinatie hiervan? Gepleit werd voor een publieke taak. De overheid zou ondanks de deregulering en decentralisatie toch ten aanzien van voorzorg een regiefunctie moeten bekleden. Ook omdat in het proces overtuigingskracht en leiderschap nodig zijn. Een vervolg bijeenkomst met NGO’s, industrie en ministeries om gezamenlijk te werken aan een ‘Voorzorg Protocol’ werd gesuggereerd. Jammer genoeg was de discussie tijd te kort om hier een eerste aanzet voor te geven. De presentaties zijn te zien op de website, klik hier. Het Jaarverslag 2008 van de Sectie Toxicologie en Risicobeoordeling is beschikbaar via de website, klik hier.
8 TCDD 2009, no. 1
Themarubriek: Dubbelinterview Ruud Woutersen en Bas Blaauboer: innovatieve alternatieven D o o r M a r t i j n v a n Ve l t h o v e n e n F l e m m i n g C a s s e e In 2008 heeft Wageningen Universiteit dr. Ruud Woutersen benoemd tot buitengewoon hoogleraar Translationele toxicologie. Dr. Bas Blaauboer is in dat jaar benoemd tot hoogleraar 'Alternatieven voor Dierproeven in de Toxicologische Risicobeoordeling' aan de Universiteit Utrecht. Genoeg reden voor een interview. Uw redactie had gedacht dat een patholoog die toch vooral werkt met materiaal verkregen uit dierstudies en een in vitro expert wel eens een verschillend beeld konden hebben van de mogelijkheden van alternatieven voor dierproeven. De heren beloven van tevoren weinig vuurwerk. Ze zijn hiervoor naar eigen zeggen te veel eensgezind. In onderstaand interview kunt u hier zelf over oordelen. Het heeft lang geduurd voordat jullie tot hoogleraar werden benoemd
Ruud: “Mijn werkgever TNO is geen universiteit dus weinig mogelijkheden voor hoogleraarschap. Wel is er veel samenwerking met de universiteiten. Eigenlijk is een positie als hoogleraar alleen maar mogelijk via de Stichting Lorentz-van Itersonfonds TNO. Deze stichting betaalt een leerstoel voor 1 dag in de week. En omdat John Groten in april 2007 naar het toenmalige Organon ging, is er een plaats vrijgekomen in het Kenniscentrum voor combinatietoxicologie, het huidige Kenniscentrum Innovatieve Toxicologie, aan de Wageningen Universiteit & Research center (WUR).
Mijn leerstoel heet Translationele Toxicologie, de vertaling van onderzoeksresultaten van in vitro en in vivo studies naar effecten bij de mens. Tot de leeropdracht behoort het versterken van de integratie tussen de klinische toxicologie en de experimentele toxicologie met het doel methoden te ontwikkelen die het mogelijk maken om sneller een betrouwbare toxicologische risicoevaluatie uit te voeren met gebruik van minder proefdieren.” Bas Blaauboer heeft al een lange carrière binnen de universiteit doorlopen. Bas: “Op een congres in USA in 2007 werd ik benaderd door de Doerenkamp-Zbinden Stichting met de vraag of de Universiteit Utrecht interesse had in een leerstoel Alternatieven voor dierproeven. Gezien het werk wat we al jaren op dit terrein doet misschien niet zo verrassend, maar op dat moment was het dat wel. Er is toen, na overleg met de Faculteit Diergeneeskunde, een plan uitgewerkt, inclusief het bijbehorende budget is dit voorgelegd aan de Stichting. Er is toen een overeenkomst gesloten tussen de Stichting en de Faculteit, met als doel om de leerstoel voor 6 jaar in te stellen inclusief 2 juniormedewerkers en 2 analisten. Vervolgens heeft een benoemingsadviescommissie van de Faculteit mij voorgedragen voor de functie van leerstoelhouder. Mijn leeropdracht is het onderzoek naar alternatieven voor dierproeven in toxicologisch risicoanalyse. Een belangrijk doel is om te bestuderen hoe het dierproefgebruik in de toxicologie kan worden teruggedrongen, met als eerste prioriteit het gebruik van een 2e diersoort (vaak honden).”
9 TCDD 2009, no. 1
Jullie spreken nu steeds over alternatieven. We horen nog weinig over in vitro methoden of het gebruik van celcultures
Doerenkamp-Zbinden Stichting Deze stichting (http://www.doerenkamp.ch/ ) is in de 80-er jaren opgericht door mevrouw Doerenkamp en de Zwitserse hoogleraar toxicologie Gerhard Zbinden. Het contact tussen beiden komt voort uit zijn verzet tegen de LD50 en het onnodig gebruik van proefdieren. In eerste instantie werden door de Stichting 2-jaarlijkse prijzen uitgereikt (o.a. aan Bert van Zutphen en Coenraad Hendriksen) en konden er subsidieaanvragen voor projecten worden ingediend. Een tijd terug is besloten om ook meer structureel in onderzoeksgroepen te investeren en leerstoelen in te stellen. De eerste leerstoel Alternatieven voor Dierproeven die door de stichting is ingesteld is aan de Universiteit van Konstanz in Duitsland. Marcel Leist is daar de hoogleraar.
Ondank jullie verschil in achtergrond zijn er nu dan toch wel raakvlakken te vinden?
Ruud: “Het is de bedoeling dat er een intensieve samenwerking komt tussen het Wageningse Kenniscentrum en de Utrechtse onderzoeksgroep. Verder zal er binnen het TNO-WUR kenniscentrum ook met het Netherlands Toxicogenomics Centre (NTC) worden samengewerkt. In Utrecht zal de toenadering worden gezocht met het proteomics centrum van de UU.” Bas: “Daarnaast willen we ook intensief samenwerken met het Nederlands Centrum voor Alternatieven (NCA), RIVM, NVI en de Hogeschool Utrecht, waar Cyrille Krul en Raymond Pieters recent zijn benoemd als lector.” Er zit dus ook een duidelijke onderwijscomponent aan jullie leeropdracht?
Ruud: “Jazeker, vooral op het gebied van de Toxicologische Pathologie voor de richtingen Voeding en Epidemiologie.” Bas: “Dit gaan we ook uitbreiden naar andere accenten. Zo willen we meer inbreng van risicobeoordeling op een moderne leest, zoals de Integrated Testing Strategies. Verder zal er extra onderwijs in de vorm van Summerschools worden gegeven voor het opleiden van DEC-leden. Op dit gebied is namelijk een groot gebrek aan expertise. Ook het toepassen van alternatieve methode in de regelgeving zal in het onderwijsprogramma naar voren komen.”
10 TCDD 2009, no. 1
Ruud: “We zijn van plan te gaan werken met complete weefsels zoals neusschelpen en tracheas en zullen zeker ook andere in vitro methoden gaan gebruiken.” Bas: “Ook ‘embryonic stem cells’ zijn mogelijk. Maar de toxicologie moet zich ontwikkelen in de richting van het beter begrijpen van chemico-biologische interacties: de relatie tussen chemische structuur en de activiteit in de relevante biologische systemen. Hiervoor zijn cellulaire systemen, m.n. cultures, uiteraard erg interessant.” Ruud: “Dat hebben we allang geleden geopperd in de GR commissie. In vivo resultaten geven aan waar het mis gaat maar roepen veel vragen op wat er nu precies mis gaat.” Bas: “Er zal ook een vertaling van een concentratie in in vitro systemen naar een in vivo dosis plaats moeten vinden. Hiervoor zijn in silico Physiological Based BioKinetic (PBBK)-modellen te gebruiken. Dit is in 1985 al voorgesteld door en GR-commissie onder voorzitterschap van Herman van Genderen! Voor een humane risicobeoordeling kan het beste worden uitgegaan van humaan materiaal en de resultaten te vergelijken met de oude in vivo proefdiermodel gegevens.” Ruud: “We moeten niet zo stom zijn om de opgedane in vivo proefdier informatie weg te gooien. Dan zijn de dierexperimenten zeker voor niets geweest. Deze informatie is nog altijd zeer bruikbaar voor het vaststellen van verschillen tussen diersoorten! We moeten toe naar een benadering vanuit het integrale toxiciteitsprofiel van een stof of een groep stoffen. Het werkingsmechanisme ophelderen, inclusief de verstoorde relevante
biologische processen (met toxicogenomics en/of metabolomics). QSARs toepassen zodat we de juiste prioriteiten stellen en onze kennis van de fysiologie gebruiken om stoffen te groeperen zodat we ze kunnen indelen in categoriën waarin er één moederstof per categorie is die de indeling van de stoffen in een dergelijke categorie bepaalt (onder REACH is dit principe bekend als grouping).” Er zijn toch gebieden waarbij het moeilijk zo niet onmogelijk zal zijn om testen zonder in vivo studies te verrichten, bijvoorbeeld bij inhalatie van aerosolen, denk nu even aan nanotoxicologie. Of bijvoorbeeld de reproductietoxicologie, dat lijkt toch erg lastig te zijn zonder gebruik van proefdieren
Ruud: “Ja dat is zeker het geval. Toch kun je met een slimmere aanpak al veel zaken gaan voorspellen. Maar maak vooral ook gebruik van de kennis uit al verrichte dierstudies. Binnen het NTC worden levercellen gebruikt om in vitro voorspelling te doen. Een bepaalde verandering in een genetisch profiel hangt samen met carcinogeniteit. Als je deze resultaten combineert met de in vitro mutageniteitstesten dan krijg je een beeld van de genotoxische en non-genotoxische verbindingen. Vraag is wel of levercellen ook voor andere weefsels voldoende voorspellende waarde hebben.”
Bas: “Inderdaad moeten we zo goed mogelijk gebruik maken van onze kennis van de chemische structuur en de fysiologie van orgaansystemen. Dit kan het beste volgens een systeembiologische benadering: welke pathways kunnen dusdanig aangetast worden dat ze ontsporen (toxicologische relevantie) en welke in vitro systemen leveren ons hiervoor de benodigde relevante en kwantitatieve gegevens? Daar heb je een uitgekiende en op maat gesneden batterij van in vitro systemen voor nodig. Daarin mag de levercel niet ontbreken wegens de mogelijkheden tot biotransformatie aldaar. Deze set van in vitro-gegevens moet dan vervolgens in kinetisch perspectief geplaatst worden om een relatie te kunnen leggen tussen de werkzame concentratie in vitro en een dosis in vivo.
Ruud: “Uiteraard ligt er een nieuwe Softenon op de loer als ITS verkeerd gebruikt wordt door bijvoorbeeld in vivo testen volledig uit te sluiten. Een mogelijk alternatief als screening methode kan het gebruik van embryonale stamcellen zijn.” Vinden jullie dat alle in vitro testen moeten worden gevalideerd met in vivo studies?
Bas: “Regelgeving dwingt af dat we in vitro resultaten moeten valideren ten opzichte van (veelal krakkemikkige) in vivo resultaten. Eigenlijk zouden we ten opzichte van humane gegevens moeten valideren, bijvoorbeeld epidemiologische gegevens, maar die zijn vaak ook erg schaars en onvolledig. Verschillende proefdiersoorten laten verschillende biotransformatiepatronen zien. Waarom zouden we niet werken met bijv. celcultures of slices van humaan materiaal, en cellijnen? En dan moeten we voor de meest relevante systemen per effect kiezen.” Ruud: “Veranderingen in de regelgeving duren nu vaak ongeveer 20 jaar. Dat moet onderhand wel wat korter kunnen! Een voorbeeld hiervan is het werk van ECVAM, er worden veel plannen gemaakt voor implementatie en acceptatie van de resultaten van alternatieve methoden maar zonder de regelgevers hierbij van het begin af te betrekken. Het alternatief voor de in vivo oogirritatietest heeft nu pas, 20 jaar na de validatie, een OECD protocol! Maar de oorzaak van deze frustratie over het gebrek aan acceptatie door regelgevers ligt gedeeltelijk ook bij ons onderzoekers. Als we de regelgevers niet betrekken en opleiden, zal het ook in de toekomst 20 jaar duren voordat er iets verandert. Daarom verwacht ik ook niet dat het toxiciteitsonderzoek binnen 20 jaar proefdiervrij kan, misschien is het wel onmogelijk.”
11 TCDD 2009, no. 1
Bas: “Dat komt eerder door traagheid van het systeem, niet omdat het technisch onmogelijk is. Ik voorzie dat het proces aanzienlijk kunnen versnellen.” Ruud: “Als toxicologen beter samenwerken met zowel klinisch toxicologen, epidemiologen en regelgevers is alles binnen 20 jaar mogelijk. Ja ook epidemiologen want voor stofbeoordeling kunnen we echt nog leren van andere disciplines.” Beide heren benadrukken dat de toxicologie de komende jaren alleen maar interessanter zal worden vanwege het minder routinematig testen en omdat er meer nagedacht dient te worden voordat er naar de testen wordt gegrepen. Ook benadrukken zij de steeds intensievere contacten met epidemiologen en klinisch toxicologen. Dit zijn de specialisten in het herkennen van humane interactie van stoffen, de symptoomherkenning. Ruud: “De chemisch industrie moet wel goed gaan nadenken over wat er wel en wat er liever niet met proefdierstudies bepaald moet worden want er is gewoon te weinig capaciteit om in een enkele jaren alle proefdierexperimenten uit te voeren. ! Verder dwingt de regelgeving dat er duidelijk aangegeven moet worden waarom er geen alternatieve methoden beschikbaar waren als men voor een dierproef kiest. Als je kijkt naar cosmetica dan mogen binnen die sector vanaf 2013 geen op proefdieren getest ingrediënt meer worden gebruikt. Dat er zoveel ophef over cosmetica wordt gemaakt is eigenlijk vreemd als je bedenkt dat slechts 0,04% van alle proefdieren in Europa gebruikt worden voor het testen van cosmetische ingrediënten.” Er ontstaat een levendige discussie tussen Bas en Ruud wanneer je nu niet zonder een dierstudie zou kunnen. Uw redacteuren zijn zodanig geboeid dat het beschrijven van de discussie eigenlijk een onmogelijke opgave werd. De discussie werd onderbroken door de komst van een nieuw couvert. Asbest, was dat te voorzien geweest zonder proefdieren?
Bas: “Daar ben ik van overtuigd, als je het fysiologische & pathologische beeld combineert, leidt dit tot inzicht in het gedrag van kristallijne stoffen. Een ordentelijke interpretatie van het humaan-klinische beeld had veel geholpen.” Ruud: “Ja dat kan je nu zeggen met de wijsheid achteraf. Daarom kan je als je bestaande kennis combineert nu ook voor nanodeeltjes een risicoprofiel opstellen.” Bas: “Cruciaal is dat je chemische kennis combineert met de fysiologische inzichten. Je moet weten hoe alles werkt in je lichaam, een stevige biologische kennis dus.” Wie zou binnen de EU nu het werk aan alternatieven moeten coördineren?
Bas: “ECVAM, zij doen niet alleen validatieonderzoek maar participeren ook in onderzoeksprojecten onder de EU Kaderprogramma’s.”
12 TCDD 2009, no. 1
ECVAM ECVAM is opgericht in 1992 als onderdeel van het Joint Research Centre, en is sinds 1998 onderdeel van het Institute for Health and Consumer Protection in Ispra, Italië. Het instituut heeft als doelstellingen: 1. Het coördineren van validatie van alternatieve test methoden op EU nivo; 2. Optreden als focal point voor de uitwisseling van informatie omtrent de ontwikkelingen in alternatieve test methoden; 3. Opzetten, onderhouden en beheren van een database omtrent alternatieve procedures; 4. Promoten van de dialoog tussen wetgevers, industrie, wetenschappers, consumenten organisaties en organisaties voor het welzijn van dieren, vanuit het oogpunt van ontwikkeling, validatie en internationale erkenning van alternatieve test methoden. Verder helpt ECVAM om de rol van het JRC's in prenormatief onderzoek uit te breiden. ECVAM dient zorg te dragen voor de wetenschappelijke en regulatoire acceptatie van alternatieve methoden die van belang zijn voor de biomedische wetenschappen, door onderzoek, ontwikkeling van nieuwe test methoden en de validatie hiervan, en het opzetten van het gespecialiseerde databases, met als doel bij te dragen aan de vervanging, vermindering en verfijning van het gebruik van proefdieren (conform het 3V concept van Russell & Burch).
Ruud: “Wist je dat ze sinds 1994 65 rapporten hebben gepubliceerd over allerlei alternatieve testmethoden? Buitengewoon nuttige en uitvoerige informatie die helaas zo gering is toegepast of eigenlijk zelfs onbekend is.” Bas: “Deze rapporten bevatten overigens vooral veel fundamenteel toxicologisch & fysiologisch onderzoek en zijn niet onmiddellijk toepasbaar voor toxicologische risicobeoordeling. Er wordt in veel in vitro toxiciteitswerk nog veel te weinig aandacht besteed aan de kinetiek, ook de kinetiek in een in vitro systeem: wat ‘ziet’ een cel, wat ‘eet’ een cel? Men begint zich te realiseren dat ook hier de vrije concentratie van een stof – en niet de nominale concentratie (de hoeveelheid toegevoegde stof gedeeld door het volume) bepalend is voor het effect. Ook hiervoor is het mogelijk om modellen te ontwikkelen die goede voorspelbaarheid geven voor het verloop van de concentratie in het in vitro systeem. En zo spreken we dus over “biokinetics in vitro. Een belangrijke zaak is ook het goed kunnen toepassen van de grote hoeveelheid gegevens die er al is. Die zouden in goed opgezette en beheerde datasets moeten worden opgeslagen, die dan ook goed toegankelijke moeten zijn. Er is alleen nog geen instantie die een centrale database beheert en dat is erg jammer, want ondanks de internet zoeksystemen blijft veel kennis hierdoor verborgen. Verder is acceptatie door industrie en door regelgevers cruciaal voor de ontwikkeling van alternatieve methoden. Daar hebben we nog een missie te gaan.”
Ruud Woutersen (Rotterdam, 1950) studeerde biologie in Utrecht, waar hij in 1979 promoveerde. Hij is thans plaatsvervangend hoofd van de afdeling ‘Toxicology and Applied Pharmacology’ bij TNO Kwaliteit van Leven in Zeist en buitengewoon hoogleraar Translationele toxicologie aan de Wageningen Universiteit.” Bas Blaauboer (Emmeloord, 1949) studeerde biologie in Utrecht, waar hij in 1978 promoveerde. Hij is thans werkzaam bij het Institute for Risk Assessment Sciences van de Universiteit Utrecht en aldaar (met steun van de Doerenkamp-Zbinden Foundation) benoemd tot hoogleraar “Alternatieven voor Dierproeven in de Toxicologische Risicobeoordeling.”
De populariteit van de toxicologie was de afgelopen jaren toch sterk teruggelopen. Hoe is dat nu?
Bas: “We zien een stijging in het aantal studenten en AiOs die onderwerpen in de toxicologie bestuderen. Ook de cursussen in de Postdoctorale Opleiding zijn de laatste tijd erg vaak vol. Er is weer erg veel interesse, mogelijk ook door de innovaties binnen de toxicologie zoals we die hier beschreven hebben, o.a. de omics.” Ruud: “Er is zelfs krapte op de arbeidsmarkt. Het is lastig om toxicologen te vinden voor het bedrijfsleven en ook op EU-niveau is er nog veel toxicologische kennis nodig. REACH speelt daarin een belangrijke rol. Juist dit laatste is voor ons een uitdaging om meer kennis over mogelijkheden van non-testing te verspreiden.Het is gewoon niet mogelijk om alle stoffen onder REACH te testen met de huidige methoden. Er is ook veel aandacht gekomen voor non-testing methoden zoals ‘weight-of-evidence’, grouping & read accross. Daar moeten we in de opleiding veel aandacht aan besteden. Onze missie is dan ook, gelijk aan die van alle andere hoogleraren toxicologie, het opleiden van jonge en gevestigde toxicologen.”
13 TCDD 2009, no. 1
Ingezonden brief Geachte Redactie van TCDD Als oud-voorzitter van de NVT en oprichter (samen met prof. J. Koeman) van de sectie Genetische Toxicologie van de NVT zou ik onder Uw aandacht willen brengen dat 2008 een bijzonder jaar is geweest voor ieder, die zich binnen de NVT bezig houdt met de beschadiging van DNA door toxische agentia. Het is namelijk dit jaar 50 jaar geleden dat de eerste DNA schade - de pyrimidine dimeer CPD) - is ontdekt als gevolg van bestraling door UV. Deze ontdekking is gedaan door dr. Rob Beukers, destijds werkzaam aan de TU Delft. Samen met dr. Rob Beukers, dr. Andre Eken, heb ik over de ontdekking en het belang van deze ontdekking een overzichtsverhaal geschreven (http://www.xs4all.nl/~lohmanhj/Proofs/CPD50.pdf), dat verschenen is in het tijdschrift DNA Repair (DNA Repair 7 (2008) 530–543). Naar mijn smaak is deze Nederlandse ontdekking een mijlpaal in de genetische toxicologie, waar te weinig aandacht is besteed. Met vriendelijk groet, Prof. dr. ir. P.H.M. Lohman (emeritus) Oud voorzitter NVT
Themarubriek: Jubileumversie NCA nieuwsbrief Nationaal Centr um Alter natieven voor Dier proeven Het Nationaal Centrum Alternatieven voor dierproeven (NCA) is verantwoordelijk voor de coördinatie van het Nederlandse onderzoek naar alternatieven voor dierproeven en het beschikbaar maken en verspreiden van objectieve informatie over het proefdiergebruik en alternatieve methoden. De NCA Newsletter komt tweemaal per jaar uit; meestal in maart/ april en in september/oktober. In november jongstleden is de 25e versie verschenen! Deze versie en de inhoudsopgave van deze versie vindt u hier. Voorgaande Newsletters zijn tevens te downloaden via het archief.
14 TCDD 2009, no. 1
Toxicologie nu en in de toekomst bij de Radboud Universiteit Nijmegen Afdeling Milieukunde Door Jan Hendriks, hoogleraar bij de afdeling Environmental Science van het Institute for Water and Wetland Research (IWWR), Faculty of Science, Radboud Universiteit Nijmegen. In het Institute for Water and Wetland Research bestuderen we, vanuit wetenschappelijke nieuwsgierigheid en maatschappelijke belang, de interacties tussen organismen en hun omgeving. Binnen de afdeling Milieukunde onderzoeken zo’n 25 chemici, toxicologen en ecologen samen welke invloed combinaties van milieu-stressoren op ecosystemen en mensen hebben. Omdat deze problematiek qua omvang en verscheidenheid het grootst is in dichtbevolkte gebieden, richten wij ons vooral op rivieren en estuaria.
Sinds mijn studie biologie in Wageningen ben ik gefascineerd door de uitdaging waar de toxicologie en de ecologie voor staan: hoe stel je vast welke van de tienduizenden stressoren (stoffen) in het milieu daadwerkelijk effecten hebben op populaties en levensgemeenschappen? In het onderzoek en beleid richten we ons vaak op een beperkt aantal toxische stoffen die in de mode zijn omdat ze in grote hoeveelheden geproduceerd worden en omdat ze goed gedetecteerd kunnen worden. Of de schade die deze stoffen aan ecosystemen toebrengen belangrijk is in vergelijking met andere bedreigingen blijft vaak onduidelijk. In de jaren negentig toonden we bij Rijkswaterstaat al aan dat slechts 10% van de toxiciteit van Rijnwater verklaard kon worden met de stoffen die analytisch chemisch gedetecteerd konden worden. De rest werd veroorzaakt door onbekende toxische stoffen. We weten ook dat de soortensamenstelling in het veld vaak voor maximaal 10-15% verklaard kan worden door microverontreinigingen. Alle reden dus om ook verder te kijken dan de paar honderd stoffen waar al veel aandacht voor is. De (eco-)toxicologie is van oudsher een empirische wetenschap waar theorievorming, in vergelijking met bijvoorbeeld de chemie en de eco-
logie, slechts in beperkte mate heeft plaatsgevonden. Veel onderzoek is empirisch van aard: testen met (nieuwe) stoffen, ontwikkeling van eindpunten (genetische markers, biomarkers, bioassays, mesocosms), ontwerpen van statistische technieken (QSARs, SSDs, PCA). Natuurlijk is dit empirische onderzoek belangrijk. Echter, het gaat om tienduizenden stoffen en andere stressoren die in potentie een bedreiging vormen voor tienduizenden soorten, onder een veelvoud van mogelijke omgevingscondities (temperatuur, pH, DOM, voedselaanbod, predatiedruk etc. etc). Die kunnen om praktische, financiële en morele redenen niet allemaal in laboratorium- en veldexperimenten bestudeerd worden. Vandaar dat wij ons in Nijmegen toeleggen op het ontwikkelen van modellen. Met die modellen laten we zien dat bijvoorbeeld accumulatie van verschillende stoffen in diverse soorten goed voorspeld kan worden op basis van eenvoudig te bepalen chemische eigenschappen van toxische stoffen (octanol-water partitie, molecuulgewicht, metaal-elektronegativiteit, e.d.) en biologische kenmerken van organismen (trofische positie, lichaamsgrootte e.d.) (Hendriks et al. 2001, Veltman et al. 2008). Daaruit komen interessante conclusies naar voren. Zo lijkt het accumulatie gedrag van organometalen als alkyl-tin qua opname op dat van organische microcontaminanten, terwijl hun uitscheiding meer verwant is metalen. Met behulp van het “critical body burden” concept kan de accumulatie van stoffen op de “site of action” goed gerelateerd worden aan de helling van LC50-QSARs, waarmee deze correlaties ook een betere mechanistische onderbouwing krijgen (Hendriks et al. 2005).
15 TCDD 2009, no. 1
We gebruiken de modellen ook om afzonderlijke gegevens over accumulatie en toxiciteit te integreren tot verwachtingen op populatieniveau. In een van de hoofdstukken van mijn proefschrift (Universiteit Utrecht),
← bioconcentration….magnification →
2. carnivores Cl-R M 5-30 <1
2-3 <0.01
1. carnivores
herbi-detritivores
1-2 0.1-1
water
1-10 1-10
<0.3 <0.3
producers
land
← sea…river…grassland…forest →
Accumulatie van persistente organohalogenen in verschillende Nederlandse voedselketens, typische waarden uit veld-inventarisaties (rechts) en lab-experimenten met minder of verwante soorten (links) (Hendriks et al. 2001, Veltman et al. 2008, e.a.).
onderbouwen we dat de dichtheid van aalscholvers in Nederland goed verklaard kan worden met de afname van de PCB belasting, terwijl de ontwikkeling van een andere viseter, de otter, achter blijft vanwege een grotere intrinsieke gevoeligheid. Momenteel kijken we hoe het de zeearend in Nederland in dit opzicht vergaat. Uit onderzoek van onze ka C0a air inhalation exhalation C0w kw water absorption excretion (1-pa)·kn kn Ci-1 food ingestion egestion carbohydrate pc lipid p K l lw Kcw water kX,in pw
kX,ex
distribution kd
Ni Ci
nucleic acids respiration transformation kr kX,r protein ppKpw
km
† mortality consumers
depletion-concentration kp production-dilution
Modelmatige abstractie van basale fluxen van xenobiotische en biotische stoffen in organismen van cel- tot populatie niveau (Hendriks et al. 2001).
16 TCDD 2009, no. 1
groep blijkt ook dat verontreinigingen in uiterwaarden minder invloed te hebben op de soortensamenstelling onder ongewervelden dan de jaarlijkse overstromingen (Schipper et al. 2008). In stadswateren is de aanvoer van voedselrijk rivierwater belangrijker dan de daar aanwezige metaalbelasting. Momenteel verfijnen we de modellen zodat ze ook geschikt worden voor nieuwe generaties van stoffen. De opname van alkylfenolen, perfluoroverbindingen en nano-materialen wordt bepaald door hele andere dan de gebruikelijke eigenschappen, zoals moleculaire ketenlengte en oppervlakte. Dit is natuurlijk van groot belang voor de risicobeoordeling in het toelatings- en milieukwaliteitsbeleid. Maar zelf wordt ik ook gedreven door nieuwsgierigheid naar algemene wetmatigheden in de onderliggende transportprocessen. Biologische membranen vormen letterlijk de scheiding tussen dood en leven. Sommige stoffen worden wel toegelaten en benut terwijl andere worden geweerd. De metabole activiteit van organismen wordt sterk bepaald door de snelheid waarmee biotische en xenobiotische stoffen worden aan- en afgevoerd. Die snelheid hangt nauw samen met de grootte van het organisme. En dat zien we weer terug in de eisen die soorten aan hun milieu stellen, tot en met de minimaal benodigde oppervlakte van hun leefgebied toe. Bij het ijken en het testen van de modellen werken we nauw samen met lab- en veldspecialisten. Veel van onze artikelen schrijven we samen met empirische groepen. Ik vind het wel eens jammer dat het initiatief tot samenwerking omgekeerd veel minder plaats vindt. Nu worden er, zeker bij accumulatiestudies, veel labexperimenten en veldwaarnemingen gedaan waarvan met modellen vooraf met grote zekerheid te voorspellen is wat er uit gaat komen. Nauwere samenwerking kan leiden tot besparingen
in proefdieren en budgetten, of omgekeerd, tot nuttiger empirisch onderzoek. Dat geldt in het bijzonder voor de ontwikkeling van genetische en biomarkers. Het komt nog wel eens voor dat ze ontworpen worden zonder een vastomlijnd idee hoe de respons ervan vertaald moet gaan worden naar voor beleid relevante eindpunten op het niveau van populatie (bescherming aandachtssoorten) of levensgemeenschap (bescherming biodiversiteit). Een van onze promovendi heeft recent in een vergelijking van species sensitivity distributions (SSDs) voor olie laten zien dat biomarkers gemiddeld een factor 40-50 gevoeliger zijn dan bioassays (Smit et al., in press). Een ander onderzoekt nu of we middels generieke stress systemen op cel niveau (bijvoorbeeld de Heat Shock Proteins) een kwantitatieve en mechanistische relatie kunnen leggen tussen genetische en populatie respons, voor zowel toxische als niet-toxische stressoren.
Referenties Hendriks AJ, Traas TP, Huijbregts MAJ, 2005, Critical body residues linked to octanolwater partitioning, organism composition and LC50-QSARs: meta-analysis and model, Environ Sci Technol 39: 32263236
De ultieme uitdaging is om de gevonden oorzaak/gevolgrelaties ook op een wetenschappelijk verantwoorde wijze toe te passen in de evaluatie van de “milieu-vriendelijkheid” van producten en activiteiten (Huijbregts et al. 2006). Voor de beoordeling daarvan bestaan een keur aan concepten, van oudere methodieken als de Life Cycle Assessments waar de milieuchemie en -toxicologie een grote rol in heeft gespeeld, tot de zeer recente Cradle to Cradle (C2C) benadering. Terwijl het qua concept vaak gaat om oude wijn in nieuwe zakken, blijft de onderliggende behoefte aan zinvolle afwegingen groot. Welke menselijke activiteiten zijn het meest vervuilend? Worden de budgetten die beschikbaar zijn voor de bescherming van de biodiversiteit het meest efficiënt benut door sanering van giftige waterbodems of door reductie van kooldioxide emissies? Dat lijkt dan plotseling erg ver af te staan van de toxicologie waar het in de TCDD vaak over gaat. Maar de onderliggende vraag welke stoffen uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor welke effecten brengt alles weer dichtbij de kern de toxicologie.
Hendriks AJ, Van der Linde A, Cornelissen G, Sijm DTHM, 2001, The power of size: I. Rate constants and equilibrium ratios for accumulation of organic substances, Environ Toxicol Chem 20: 1399-1420
Ik geef voor de volgende TCDD het stokje door aan Dick Vethaak van Deltares.
Huijbregts MAJ, Rombouts LJA, Hellweg S, Frischknecht R, Hendriks AJ, Van de Meent D, Ragas AMJ, Reijnders L, Struijs J, 2006, Is cumulative fossil energy demand a useful indicator for the environmental performance of products? Environ Sci Technol 40: 641-648
— data — model
median lethal concentration LC50 [mol·l-1]
1E+00 1E-02
neutral narcotic
1E-04
Veltman K, Huijbregts MAJ, Hendriks AJ, 2008, Cadmium bioaccumulation factors for terrestrial species: Application of the mechanistic bioaccumulation model OMEGA to explain field data, Sci Total Environ 406: 413- 418
1E-06 1E-08
polar specific
1E-10 1E-12 1E-02
1E+00
1E+02 1E+04 1E+06 octanol-water partition ratio Kow [/]
1E+08
Schipper AM, Wijnhoven S, Leuven RSEW, Ragas AMJ, Hendriks AJ, 2008, Spatial distribution and internal metal concentrations of terrestrial arthropods in a moderately contaminated lowland floodplain along the Rhine River, Environ Pollut 151: 17-26
LC50-Kow QSARs voor neutrale (steile helling) en polaire (vlakke helling) stoffen met een narcotische (hoge intercept) en specifieke (lage intercept) mode of action (Hendriks et al. 2005).
17 TCDD 2009, no. 1
Proefschriftprijs NVIC voor Suzanne Heemskerk De Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) heeft de prijs voor het beste proefschrift van 2008 toegekend aan Suzanne Heemskerk.
De jury was onder de indruk van het translationele karakter van haar proefschrift en de combinatie van basaal wetenschappelijke experimenten met behulp van diverse in vitro en ex vivo technieken en het in vivo onderzoek uitgevoerd tijdens experimentele endotoxinemie bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met ernstige sepsis en septische shock. Haar proefschrift, getiteld ‘Inducible nitric oxide synthase in septic acute kidney injury’ beschrijft het mechanisme van nierschade door NO en laat voor het eerst zien dat iNOS in de nier wordt geactiveerd bij patiënten met sepsis. Remming van de NO productie resulteert in een afname in nierschade en een verbeterde nierfunctie van deze patiënten.
Daarnaast laat haar onderzoek zien dat NO de activiteit van geneesmiddeltransporters in de nier reguleert, wat de effectiviteit en veiligheid van medicijnen tijdens sepsis beïnvloedt. Haar onderzoek verrichtte Suzanne Heemskerk op de afdeling Farmacologie-Toxicologie van het Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences en de afdeling Intensive Care van het UMC St. Radboud. Ze werkt thans als klinisch toxicoloog bij Danone Research–Centre for Specialised Nutrition in Wageningen en als universitair docent bij de afdeling Farmacologie-Toxicologie van het UMC St. Radboud. Per mei 2009 zal zij haar onderwijs werkzaamheden gaan combineren met onderzoek op de afdeling Intensive Care van het UMC St. Radboud.
Themarubriek: onderzoeksprogramma ASAT D o o r C o n c h i t a C a l l a n t , P r o g r a m m a c o ö r d i n a t o r, S e n t e r N o ve m ASAT THE INNOVATION PROGRAMME February 2009 Society expects the air they breathe, the food they eat, the water they drink and the products they use to be safe. At the same time large parts of society dislike animal testing. Unfortunately, today’s reality is that chemical safety of air, water, food, medicines, cosmetics, products for personal hygiene, cleaning agents, fertilisers and any other products can only be guaranteed when animal testing has been involved one way or another. The ASAT-Initiative involves an innovative approach in assessing risks posed by human exposure to chemicals, boosting scientific efforts in this area and making use of the most modern technologies. Since it starts from human health risks it it is innovative and adds value by providing a more transparent and better public health protection. In a step by step approach ASAT aims at replacing animal testing for generating the hazard and kinetics data required for risk assessments; as such it will
18 TCDD 2009, no. 1
first limit and later on abolish the use of animal testing in validating new concepts.
ASAT
Assuring Safety without Animal Testing
The ASAT concept takes advantage of rapid advances in science and technology. It is based on ‘a full reversing of toxicological paradigms’ and it encompasses no less than a step change in the way we think about risk. In getting there it will require a fundamental change in the way risk
managers and risk assessors assess the public health risks of a particular chemical compound. ASAT builds on the results from various research programmes aiming at the improvement, harmonisation and validation of tests and procedures within the EU -at National and European levels- and in North America, Japan and various other countries.
ASAT is different from the many existing research efforts in the area of chemical safety because it focuses on risk assessment and public health protection, its key drivers being:
In assessing safety, ASAT is fully risk based; it considers the nature of a compound, its use and therefore the exposure to the general public or categories of the general public such as consumers, patients or workers. This will result in the establishment of such a health risk either for the general public or for one or several categories depending on how that particular chemical is used and disposed of. Once a public health risk has been assessed, a decision can be made as to whether that risk can be considered small enough to be accepted or not. In the former case the use of that particular chemical will be deemed safe. In the latter case measures will be sought to reduce the risk to an acceptable level. Alternatively one will have to refrain from the use of that chemical for that application.
1. the development of models, databases and tools for integrating large amounts and different types of data (existing & new; clinical, animal and non-animal); and
ASAT is science based since it requires a thorough understanding of the biological mechanisms, networks and processes in man responsible for the health risks of concern. This is where Biological Science, Clinical Medicine and Experimental Toxicology will have to line up and co-operate.
It derives its data and information from experimental test systems that reflect the very biological systems and networks that are involved in the public health risks under scrutiny. It is therefore strictly building on the science of human biology. It will contribute substantially to the creation of alternatives to animal testing by ‘reverse engineering’ of the current safety paradigms. This makes ASAT ambitious and daring.
2. the targeted generation of new nonanimal data critical for the riskbased safety decision (involving the development of more-predictive non-animal models and the application of new technologies).
The ASAT Innovation programme is commissioned by the Dutch Ministry of Health, Welfare and Sports. The 20 November 2008, the Dutch Minister of Health, Welfare and Sport has officially launched the Innovation Programme ASAT in the Hague. More information on the ASAT Innovation programme: Old and new technologies such as Gene Expression Analysis (Transcriptomics), Proteomics, Metabolomics and other ’-omics’ technologies, Systems Biology, Bioinformatics as well as advanced statistics and data management will have to be applied in conjunction. This will allow for the definition of relevant indicators, biomarkers, for the risks to be scrutinised. Exposure to chemicals in experimental models -that include the biological processes in man relating to the risks to be assessed- will allow measuring the very biomarkers that allow assessment of specific relevant risks. The objective is to develop an approach in safety decision making that is based on health risks for humans using experimental data derived from a thorough understanding of human biology.
ASAT Programme manager Dr. C. Callant, SenterNovem Tel: 070 3735811
19 TCDD 2009, no. 1
AiO-Toxafette S a n d ra va n Ko l 1. Stel jezelf voor en vertel over je AiO project
Ik ben Sandra van Kol en ik ben AiO aan de universiteit van Maastricht, maar ik werk op het RIKILT in Wageningen. Net als Joost in de vorige Toxafette heb ik Biotechnologie gestudeerd in Wageningen. Hier heb ik gekozen voor de richting cellulaire en moleculaire biologie. Na een afstudeervak bij Virologie aan Wageningen Universiteit heb ik stage gelopen bij Intervet in Boxmeer, waar ik gewerkt heb aan het produceren van een levereiwit met behulp van het Baculovirus. Na deze 2 virologische onderwerpen heb ik besloten ook nog wat immunologie mee te pikken en heb ik mijn laatste afstudeervak gedaan bij de vakgroep celbiologie en immunologie in Wageningen. Hier heb ik gewerkt aan de interactie tussen het neuroendocriene- en immuunsysteem in de karper. Hier is ook mijn interesse gewekt voor de immunologie en besloot ik te reageren op een vacature voor AiO in de immunotoxicologie. In dit project werken we aan een high-troughput systeem voor het screenen van onbekende stoffen op immunotoxiciteit. Hiervoor genereren we genexpressieprofielen van verschillende bekenden immunotoxische stoffen, waaruit we genen willen selecteren die specifiek immunotoxisch zijn. We werken op het RIKILT met 2 AiO's op dit project. Ik werk met primaire muizencellen en muizen cellijnen en Madhu Katika met humane cellen en cellijnen. In ons project werken we samen met 2 AiO's op het gebied van de reproductie toxicologie en 2 AiO's werken aan chemische carcinogenese. Deze AiO's werken op het RIVM en in Maastricht.
2. Waarom ben je juist dit project gaan doen?
Ik wilde na mijn afstudeervak graag verder in de immunologie. Natuurlijk speelde het ook mee dat het project gericht is op het vinden van alternatieven voor dierproeven, wat het maatschappelijk erg relevant maakt. Ook de directe toepasbaarheid van de uiteindelijke resultaten stond me erg aan.
3. Wat zijn de grootste strui kelblokken die je tot nu toe bent tegengekomen?
We werken met micrarrays, waardoor we dus enorm veel data genereren. Om uit deze hoeveelheden juist de informatie te halen die relevant is is best lastig. Ik wil nog wel eens “verdwalen” in alle interessante gegevens en me teveel verdiepen in pathways en mechanismen, terwijl we toch moeten zoeken naar genen die specifiek zijn voor immunotoxiciteit en niet zozeer moeten kijken naar de effecten van 1 enkele stof.
4.
Wie of wat inspireert je binnen de toxicologie en wat zou je na je promotie willen doen?
Het uiteindelijke doel van ons project is het verminderen van het gebruik van proefdieren en dat op zich geeft natuurlijk al genoeg inspiratie om verder te gaan met het onderzoek. Het is belangrijk dat we steeds bezig blijven om de hoeveelheid proefdieren zo laag mogelijk te houden. Wat ik na mijn promotie ga doen weet ik nog niet, ik zou graag in het onderzoek blijven, omdat ik het werk op het lab nog zo leuk vind. Waar we dan weer terecht komen is nog een grote vraag, maar ik heb nog even de tijd om me daar in te verdiepen.
5.
Lees je de TCDD, wat vind je er van en heb je er zelf wel eens wat in geschreven?
Ik heb de TCDD deze keer voor het eerst gelezen, omdat ik het stokje van Joost doorkreeg, dus ik kan er nog niet echt een mening over geven. Het is natuurlijk wel goed dat het er is, om ervaringen uit te wisselen en elkaar op de hoogte te houden van het onderzoek dat loopt.
6. Heb je nog een goede tip voor mede-AiO's?
Mijn tip voor AiO's is voor AiO's die net als ik veel data verzamelen. Laat je niet ontmoedigen door de hoeveelheid en probeer het zeker niet allemaal alleen te doen. Op tijd hulp inschakelen kan je heel erg helpen om het overzicht te behouden en de belangrijke dingen uit de data te filteren.
20 TCDD 2009, no. 1
7. En voor de 'oude garde'?
Voor de oude garde heb ik als tip goed te luisteren naar de ideeën van nieuwe onderzoekers. Nieuwe inzichten en ideeën kunnen heel nuttig zijn.
8. Vraag van Jooste Melis:
Je werkt aan een project dat erop gericht is om een high throughput screening methode te ontwikkelen voor het voorspellen van de toxiciteit van stoffen. Jijzelf bent betrokken bij het immunotoxische gedeelte en gebruikt onder andere thymocyten en microarrays om stoffen te testen. Denk je dat het uiteindelijk mogelijk is om op basis van genexpressie profielen een betrouwbare voorspellende waarde te kunnen ontwikkelen zodat er bij onbekende of niet geteste stoffen geen in vivo experimenten meer nodig zijn of dat in vitro screening voornamelijk gebruikt zal worden in de toekomst ter ondersteuning van de in vivo data? Het high throughput systeem dat wij willen ontwikkelen zal vooral gebruikt gaan worden als eerste screening van onbekende stoffen. Als er op dat moment al een onderscheid kan worden gemaakt tussen stoffen die potentieel interessant zijn en stoffen die toxisch zijn kan het aantal testen met proefdieren al ver terug lopen. Het in zijn geheel vervangen van in vivo data voor in vitro genexpressieprofielen zal altijd lastig blijven, omdat de verschillen tussen de systemen nog erg groot zijn.
9.
Welke AiO zou je deze Toxafette willen voorleggen en welke vraag zou je haar willen stellen?
Kristina Hettne die werkt als AiO aan de Erasmus universiteit. Je werkt aan een andere kant van toxicologie, de data mining en dan vooral aan het programma ANNI. Kun je vertellen waarom dit deel zo belangrijk is voor het toxicologische onderzoek en wat je na je AiO-schap bereikt wilt hebben?
NVT-reisbeurzen voor promovendi en postdocs De NVT stelt reisbeurzen beschikbaar voor jonge wetenschappelijke onderzoekers werkzaam op het vakgebied van de toxicologie. De reisbeurzen hebben in het algemeen betrekking op congres-, symposium- of workshopbezoek. Actieve deelname in de vorm van een wetenschappelijke presentatie is voorwaarde om voor een beurs in aanmerking te komen. In geval een dergelijke presentatie nog niet is geaccepteerd, heeft de eventuele toekenning een voorwaardelijk karakter. Daarnaast geldt dat de aanvrager lid moet zijn van de NVT. Onderzoekers kunnen als promovendus maximaal tweemaal in aanmerking komen voor een reisbeurs en maximaal éénmaal als postdoc. Met dit aanvraagformulier dienen meegezonden te worden: een curriculum vitae, literatuurlijst, begroting en ingediende samenvatting van de wetenschappelijke bijdrage. Het aanvraagformulier en de bijlagen dienen bij de secretaris van het NVT-bestuur ingediend te worden. Toegekende beurzen zijn persoonlijk en voor het aangevraagde doel. Voor een reis binnen Europa wordt maximaal € 400,- beschikbaar gesteld en daarbuiten maximaal € 800,-. Bij wijzigingen van de oorspronkelijk plannen is vooraf overleg noodzakelijk. Bij toekenning van een beurs
verwacht het bestuur binnen een maand na de reis een kort wetenschappelijk verslag en een overzicht van de daadwerkelijk gemaakte kosten en de toegekende bijdragen. Het aanvraagformulier is te vinden op de website www.toxicologie.nl, in het menu onder ‘Organisatie NVT’, tabblad ‘AiO’s en OiO’s’. Aanvragen zenden aan: Mw. dr. M. Heneweer Secretariaat bestuur NVT Shell International BV Postbus 162 2501 AN Den Haag
21 TCDD 2009, no. 1
Winnaar van de Kerstkruiswoordpuzzel! Evelyn Heugens In het vorige nummer van de TCDD was een kruiswoordpuzzel opgenomen om uw kennis over de NVT en toxicologie in brede zin te testen. Onder de vele inzenders heeft de Kerstpuzzelprijsvraagcommissie van de TCDD redactie een zeer groot aantal goede oplossingen geselecteerd. Middels een aselecte steekproef van n=1 is Evelyn Heugens als gelukkige winnaar geselecteerd. Op maandag 2 maart een delegatie van de commissie naar het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu in Bilthoven afgereisd voor een feestelijke overhandiging (foto). De totaal overrompelde Evelyn, werkzaam bij het Stoffen Expertise Centrum van het RIVM, nam met een brede glimlach de prijs in ontvangst. "Het was wel een hele opgave, maar met wat slim Googlen en wat hulplijnen lukte me het toch om de juiste oplossing te vinden", aldus Evelyn.
Voor alle andere puzzelaars: het goede antwoord was: JUBILEUM
Themarubriek: in vitro toxicologie als alternatief voor dierproeven In de far maceutische industr ie Door Willem Schoonen, Walter Westerink en Sjeng Horbach, sectie Drug Metabolisme FarmacoKinetiek en Safety, afdeling Farmacologie, Schering-Plough Research Instituut, Oss, Nederland. In de farmaceutische industrie wordt veel onderzoek verricht naar nieuwe geneesmiddelen voor specifieke therapeutische toepassingen. Zo een nieuw ontwikkeld geneesmiddel moet aan zeer strikte selectiecriteria voldoen, alvorens dit middel na vele jaren van klinische onderzoek op de markt mag komen. Dientengevolge sneuvelen 9 van de 10 geneesmiddelen in dit deel van het ontwikkelingsproces. In 40 tot 50% van de gevallen, blijkt de oorzaak toxiciteit bij de mens te zijn. Dit is een relatief hoog percentage, als we bedenken dat vele van deze stoffen uitvoerig getest zijn in ratten, muizen, konijnen, honden en apen. Vaak valt zo een geneesmiddel pas af in de laatste fase van het klinische onderzoek of in het ergste geval als het geneesmiddel al op de markt is gebracht. Recente voorbeelden hiervan zijn Troglitazon, Cerivastatin en Vioxx. Een vermindering van dit percentage zou een enorme kostenreductie met zich mee brengen. Aangezien voorkomen beter is dan genezen, zou toxiciteitsonderzoek met primaire of permanente humane cellijnen voorafgaand aan de (pre-)klinische ontwikkeling de slaagkans van een produkt kunnen vergroten. Hiertoe zou er binnen de toxicologie, net als in de farmacologie, frequenter gebruik moeten worden gemaakt van snelle screeningsassays, waardoor eerder op humaan cellulair niveau kan worden getest.
22 TCDD 2009, no. 1
De toepassing van in silico en in vitro toxicologie kan op verschillende niveaus plaatsvinden. Binnen Schering-Plough wordt de volgende strategie voor vroege toxiciteitsscreening toegepast. Met programma’s als DEREK, TopCat, MultiCASE, en Mutalert wordt in silico onderzocht of de chemische structuur componenten in het molecuul bevat, die een mutatie of chromosoom afwijking kunnen veroorzaken. Indien de alarmbel gaat rinkelen worden deze stoffen getest in cellulaire assays op verhoogde mutatieinductie. De volledige Ames en mini-Ames testen met Salmonella typhimurium als celbron, kunnen uitsluitsel geven over een verhoogde mutatie frequentie.
Min of meer vergelijkbaar, maar met een andere TA104 stam en een luminescente uitleesparameter, kan een Vitotox test worden uitgevoerd. Het principe hier is dat DNA schade het SOS herstelsysteem in de cellen activeert. Dit leidt tot een activatie van het RecA protease, die het LEXrepressor eiwit ontkoppelt. Hierdoor wordt de promoter van het repair gen recN geactiveerd, dat in dit geval moleculair biologisch vervangen is door het luciferase gen. De verhoging van de luciferase gentranscriptie leidt tot een verhoogde enzymactiviteit, hetgeen een indicatie is voor genotoxiciteit. Voor de analyse van chromosoomafwijkingen en chromosoomschade worden micronuclei, COMET en chromosomale aberratie testen toegepast. Het nadeel van deze testen is de hoge kostprijs, en de tijdsduur variërend van 4 tot 14 dagen voor het testen van 1 compound. Momenteel zijn er 2 reporter assays in gist ter beschikking voor het bepalen van chromosoomschade. Deze assays maken gebruik van activatie van de RAD54 promoter. Het Rad54 eiwit speelt een belangrijke rol bij het repareren van chromosoomschade. In de Greenscreen GC assay (Gentronix, Engeland) is de RAD54 promoter gelinked aan het gen voor Green Fluorescence Protein (GFP), terwijl in de RadarScreen assay (reMYND, België) deze is verbonden aan β-galactosidase. Deze testen zijn in Schering-Plough gevalideerd. De sensitiviteit, specificiteit en predictie scores voor de Vitotox assays in vergelijking met de full Ames test waren 90, 90 en 90% en voor de RadarScreen assay met de chromosoomschade testen, 80, 77 en 78%. De Greenscreen assay daarentegen leidde tot een relatief lage sensitiviteit van 39 en 22% t.o.v. Ames en chromosoomschade testen. De GFP assay lijkt dus minder gevoelig, hetgeen deels verklaard kan worden door problemen met autofluorescente stoffen. Voor de Vitotox, RadarScreen en Greenscreen testen geldt een korte incubatietijd van respectievelijk 3, 6 en 24 uur met een capaciteit van 16 tot 40 compounds per dag.
Voor cytotoxiciteitsanalyse zijn verschillende humane lever (HepG2), endometrium (ECC1), baarmoederhals (HeLa), alswel Chinese hamster ovarium (CHO) cellijnen vergeleken. Daarbij zijn 24 uurs testen uitgevoerd voor radicaal schade, glutathion depletie en membraanschade, en 72 uurs testen voor kern kleuring, en mitochondriële activiteitsmetingen met o.a. Alamar Blue (Figuur 1). Opmerkelijk is de species specifieke toxiciteit voor digoxine. De cytotoxiciteit voor 100 andere verbindingen bleek voor alle cellijnen vrijwel gelijk. In deze assays kunnen 40 stoffen tegelijk worden geanalyseerd en bleek de voorspelbaarheid 70% te zijn voor de (sub-)acute humane toxiciteit. High content screening is een nieuwe techniek voor cytotoxiciteits metingen., die gebaseerd is op celmicroscopie en kwantificering in 96-wells platen. Meerdere fluoroforen kunnen tegelijkertijd worden gebruikt om in dezelfde cellen de toxiciteit te bepalen. Door Peter O’Brien (ex-Pfizer) is voor deze techniek voor humane levertoxiciteit een predictie van 90 tot 95% vastgesteld.
120
120
100
100 80
60
Activity (%)
Activity (%)
80
40 20
60 40
0
20
-20
0
-40 1.00E-07
1.00E-06
1.00E-05
mol/l
1.00E-04
1.00E-03
-20 1.00E-07
1.00E-06
1.00E-05
1.00E-04
1.00E-03
mol/l
Figuur 1. Vermindering van de mitochondriale activiteit onder invloed van chlorprothixine ( ---▲--- ), digoxine ( ), doxorubicine ( ), ethacriene zuur ( ), gentamycine A ( ---▲--- ), perphenazine ( ), rotenon ( ------ ) en tetrachloor ( ------ ) in een dosisafhankelijke concentratiereeks van 10-6 M tot 10-3 M met ratte H4IIE (links) en humane HepG2 (rechts) hepatocyten door na een incubatieperiode van 72 uur de cellen aan te kleuren met de fluorofoor Alamar Blue. De controle is weergegeven bij 3.16 x 10-7 M als 100%.
23 TCDD 2009, no. 1
Figuur 2. Accumulatie van de fluorofoor NBD-PE in de lysosomen van CHO K1 cellen in de af- (links) en aanwezigheid (rechts) van 10-5 M amiodorone zichtbaar gemaakt door middel van bioimaging met een Discovery-1.
De accumulatie in de lysosomen van de kleurstof NBD-PE na behandeling met amiodarone (Figuur 2), een initiator van phospholipidose is goed waarneembaar. Kortom, bioimaging op cellulair nivo heeft de toekomst. Celmetabolisme en enzyminductie van CYP1A1/2 via de aryl hydrocarbon receptor (AhR) en van CYP3A4 via de pregnaan X receptor (PXR) wordt bestudeerd in zowel levercellen van mens en rat. Immers voor zowel AhR en PXR bestaan species specifieke verschillen. Deze fluorescente, luminescente en LC-MS assays kunnen worden uitgevoerd met zowel cellijnen, primaire hepatocyten, als leverslices. Met name met onderzoekers van de rijksuniversiteit Groningen (prof. dr. G. Groothuis, dr. P. Olinga en dr. M. Elferink) bestaat al jaren een intensieve samenwerking om leverslices van rat en mens te bestuderen na behandeling met toxische stoffen. Het doel van dit onderzoek is om met toxicogenomics tot een betere in vitro- in vivo voorspelling te komen voor rat en mens. De in vivo en in vitro toxicogenomics data zijn nu voorhanden en de analyse is in volle gang. Met behulp van de beschreven technieken hopen we met in vitro toxicologie de hoge uitvalpercentages in relatie tot toxiciteit bij de mens verder te kunnen verkleinen. Een snelle vroege selectie van de betere stoffen in een vroege fase zal kostenbesparend werken op de ontwikkeling van geneesmiddelen. Natuurlijk zijn niet voor alle toxicologische effecten goede mechanistische in vitro assays voorhanden, maar daar waar een gedegen analyse bestaat, is toepassing een vereiste om het proefdiergebruik te reduceren. Ook in de VS is zo een stroming voor in vitro werk in gang gezet. De toxicologie van de 21ste eeuw wordt daar voorspeld met een dosisafhankelijke analyse van chemische stoffen in meerdere in vitro assays om de best mogelijke predictie voor de mens te verkrijgen.
24 TCDD 2009, no. 1
Referenties Elferink, M.G.L., Olinga, P., Draaisma, A.L., Merema, M.T., Bauerschmidt, S., Polman, J., Schoonen, W.G., and Groothuis, G.M.M. (2008). Microarray analysis in rat liver slices correctly predicts hepatotoxicity as observed in. Toxicology and Applied Pharmacology 229: 300-309. Schoonen, W.G.E.J., Westerink, W.M.A., and G.J. Horbach (2009). High-throughput screening for the analysis of in vitro toxicity. Molecular, Clinical and Environmental Toxicology (ed. Andreas Luch). Birkhäuser Publishing, Basel, Switzerland. Volume 1 chp 14, 401-439. Westerink, W.M.A., Stevenson J.C.R., and Schoonen W.G.E.J. (2008). Pharmacologic profiling of human and rat cytochrome P450 1A1 and 1A2 induction and competition. Arch. Toxicol. 82: 909-921.
Column Chantal Innovatie op zijn Canadees Chantal Smulders heeft een aantal jaren de functie van secretaris van het NVT-bestuur als een duizendpoot vervuld. Vanwege een verwisseling van haar Haagse werkplek naar het Canadese Calgary, heeft ze deze functie moeten neerleggen. Toch blijft ze betrokken bij de NVT, want via deze column houdt ze ons op de hoogte van haar ervaringen met de toxicologie aldaar. Goede herinneringen aan het laatste NVT lustrum kwamen weer boven bij het zien van de flyer voor de Jubileum Jaarvergadering. Waar we toen een tipje van de sluier probeerden te lichten betreffende toekomstig toxicologie onderzoek, vat het organiserend comité nu de koe bij de horens: ‘The future starts now – Innovative toxicity testing’. Dat dit onderwerp ook hier hoog op de toxicologie agenda staat is een feit: ‘Toxicity testing tomorrow: What does the future hold?’ was het thema van het afgelopen jaarlijks symposium van de ‘Society of Toxicology of Canada’ (december 2008). Eén van de sprekers was Daniel Krewski en de nieuwsgierigen onder jullie kunnen zijn ideeën lezen in een recent nummer van Toxicological Sciences (Andersen and Krewski, Toxicol. Sci. 107(2), 324–330, 2009). Alhoewel sommige ideeën niet echt nieuw zijn (proberen we het proefdiergebruik niet al járen te reduceren?), valt het op dat er nu een gestructureerde, geïntegreerde aanpak gepresenteerd wordt. Was vijf jaar geleden ‘omics’ nog het toverwoord, nu is het een klein onderdeel van het grotere geheel van ‘dose-response modelling’, ‘systems biology’, werkingsmechanisme, biomarkers en meer. Uit de publicatie blijkt ook dat een klein land groot in toxicologie kan zijn – ik trof meerdere referenties aan naar werk van NVT leden! Lopen we nu echt voorop in Nederland? Op een aantal deelgebieden van de toxicologie zeker. Met een relatief grote groep jonge onderzoekers wordt in Nederland erg goed onderzoek verricht. Voor een goede risicobeoordeling is echter het totaalplaatje van belang: betere integratie van en onderlinge samenwerking tussen de verschillende specifieke onderzoeksgebieden is essentieel voor betere risicobeoordelingen in de toekomst. Gelukkig biedt de Jubileum Jaarvergadering een goede gelegenheid tot integratie! De afgelopen week heb ik mijzelf ook gericht op integratie – met de Canadezen welteverstaan. Op uitnodiging van vrienden ben ik een week in de ‘backcountry’ geweest om te skiën. Na een korte risicobeoordeling (midden in de bergen afgesloten van de buitenwereld, drinkwater uit een meer, lawinegevaar, nul komma nul ervaring met backcountry skiën) heb ik enige risicobeheersende maatregelen genomen (satelliettelefoon, cursus lawine veiligheid, waterfilter, introductie cursus backcountry skiën) en ben ik met een acceptabel risico in mijn achterhoofd vertrokken. Backcountry skiën is hier dé sport: je loopt met vellen onder je ski’s 6 uur lang de berg op om vervolgens in 10 minuten naar beneden te skiën. Skilift? Die is voor watjes. En die is er trouwens ook helemaal niet in de backcountry… Nu weer veilig terug in de stad bedenk ik me hoe ik mijn toekomstige risicobeoordeling kan verbeteren. ‘Dosis-response modelling’? Hoe langer lopen hoe pijnlijker mijn benen – klopte als een bus. Werkingsmechanisme? Als je valt in diepe sneeuw schiet je ski los en die ben je dan kwijt – proefondervindelijk correct. ‘Systems biology’? Ik had rekening moeten houden met idiosyncratische individuen – mijn fysiologie is van beneden zeeniveau en dat merk je wel als je een berg op loopt…
25 TCDD 2009, no. 1
Themarubriek: Europees project CADASTER Geïntegreerde r isicoschatting van nieuwe stoffen Door Willie Peijnenburg, Laboratorium voor Ecologische Risicoschatting, RIVM REACH De nieuwe Europese wetgeving voor de Registratie, Evaluatie en Autorisatie van CHemicaliën (REACH) heeft onder andere als gevolg dat naar verwachting in de komende jaren meer dan 30.000 bestaande stoffen geëvalueerd dienen te worden. Een van de grondbeginselen van REACH is om enerzijds op zo efficiënt mogelijke wijze om te gaan met beschikbare gegevens en anderzijds zo weinig mogelijk dierproeven te gebruiken voor het testen van stoffen. Dit betekent dat er gezocht moet worden naar methodieken om gegevens over blootstelling en effecten van stoffen zoveel mogelijk te gebruiken voor verwante stoffen, en naar alternatieven voor dierproeven. In het eerste geval vereist dit de ontwikkeling van zogenaamde “Integrated Testing Strategies” (ITS) waarbij zoveel mogelijk informatie en basiskennis over het gedrag van specifieke stofgroepen bij elkaar wordt gebracht om een uitspraak te doen over de gevaren van specifieke stoffen. In het tweede geval staan zogenaamde “non-animal” testmethodes centraal, zoals in vitro toetsen en rekenregels voor het voorspellen van toxiciteit. Op dit moment ontbreekt het echter aan richtlijnen voor het toepassen van ITS en voor het beoordelen van de risico’s van stoffen op basis van non-animal testmethodes, ook is er nog veel onduidelijkheid over de kwaliteit en toepasbaarheid van modellen voor het voorspellen van het lot en de effecten van specifieke stofgroepen. Nieuwe stoffen Binnen het op 1 januari 2009 gestarte project CADASTER (Case studies on the Development and Application of in silico Techniques for Environmental hazard and Risk assessment) wordt beoogd om vanuit de praktijk richting te geven aan de implementatie van methodes voor het uitvoeren van geïntegreerde risicoschattingen volgens de basisfilosofie van REACH. Dit zal gebeuren door het uitvoeren van een volledige hazard- en risicobeoordeling voor zogeheten ‘emerging compounds’, een groep van relatief nieuwe stoffen waarvan we eventuele potentiële gevaren voor mens en milieu nog niet kennen: •
gebromeerde diphenylethers, die veel gebruikt worden als brandvertragers;
• •
geperfluoreerde verbindingen, die bijvoorbeeld vrijkomen bij het waterafstotend maken van textiel en karton;
•
triazolen, bekend als bestrijdingsmiddelen en anti-roestmiddel.
musken, zoals geurstoffen in waspoeder, zeep en parfums;
CADASTER wordt gesubsidieerd uit het 7e Kaderprogramma van de Europese Commissie en wordt gecoördineerd door het RIVM. Negen partners uit zeven verschillende landen nemen deel aan het project. Naast het RIVM neemt vanuit Nederland de Radbout Universiteit Nijmegen deel.
Tijd- en kostenefficiënt De onderzoekers gaan voor deze stofgroepen risicoschattingen uitvoeren met een kosten- en tijdefficiënte aanpak en met gebruik van zo weinig mogelijk dierproeven. Eerst ontwikkelen ze voor elke stofgroep een methode om fysisch-chemische en toxische eigenschappen in te schatten. Dat gebeurt op basis van basale stof informatie, zoals de structuur van het molecuul. Is zo'n methode succesvol, dan is de weg gebaand voor betrouwbare risicoschattingen zonder inzet van proefdierexperimenten. Betere voorspellingen Het project CADASTER zal laten zien hoe risicoschattingen kunnen helpen bij het nemen van een beslissing over het gebruik van een gevaarlijke stof. De risicoschattingen moeten namelijk onzekerheid in de voorspellingen reduceren. Het eindproduct zal een beslissingsondersteunend systeem zijn dat de (industriële) gebruikers in staat stelt om voor ‘hun’ groepen van stoffen op zo’n efficiënt mogelijke wijze de risico’s in te schatten. Voor de liefhebbers: Naast QSARs (Quantitative Structure Activity Relationships), “read across” methodieken (methodieken waarbij stofgegeven van verwante stoffen worden gebruikt voor het voorspellen van de activiteit van specifieke stoffen), “exposure based waiving” (methodieken waarbij bepaalde toetsen niet hoeven te worden toegepast omdat er geen sprake is van effectieve blootstelling in het gebruikte medium), wordt binnen CADASTER gebruik van in vitro toetsgegevens en wordt aangegeven hoe deze methodieken effectief kunnen worden geïntegreerd.
Nadere informatie kan ingewonnen worden bij de coördinator van CADASTER:
[email protected]
26 TCDD 2009, no. 1
Uitgelicht REACH REACH, non-testing approaches and the urgent need for a change in mind set G. Schaafsma*, E.D. Kroese, E.L.J.P. Tielemans, J.J.M. Van de Sandt, C.J. Van Leeuwen Abstract
The objectives of REACH cannot be achieved under the current risk assessment approach. A change in mind set among all the relevant stakeholders is needed: risk assessment should move away from a laborintensive and animal-consuming approach to intelligent and pragmatic testing, by combining exposure and hazard data effectively and trying to group chemicals (category approaches). The focus should be on reducing the overall uncertainties of 30,000 chemicals while acknowledging the existence of the uncertainty paradox: reducing uncertainty in the assessment of individual chemicals following the classical chemical-by-chemical approach as we have in previous decades will result in a prolongation of uncertainty for the entire group of 30,000 chemicals as a whole. With the first REACH registration deadline (2010) rapidly approaching, a mind set change is urgently needed. We can speed up the regulatory acceptance process, starting with the maximum use of currently available
exposure and hazard data, tools and models. Optimal use should also be made of experimental exposure and hazard data generated under REACH. Only such an approach will make it possible to obtain a sufficient level of information within the time frame of REACH. A much more intensive dialogue between stakeholders is necessary. Gepubliceerd in: Regulatory Toxicology and Pharmacology 53 (2009) 70–80.
Registratiecommissie Inschrijvingen Toxicoloog in Opleiding tot en met 31 december 2008rijvingen Toxicoloog in leiding tot en Voorletters Naam Opleider Datum Inschrijving F.L. Linker Dr. P.J. Boogaard 8-9-2008 Drs. G.J.D. van Mierlo Dr. E.D. Kroese 8-9-2008 Dr. M. Verschraagen Prof.dr. M. van den Berg 8-9-2008 A. Al-Subeihi Prof. dr. ir. I.M.C.M. Rietjens 8-9-2008 Drs. S. Qi Prof. dr. A. Bast 1-12-2008 T. Mensing Dr. P.J. Boogaard 1-12-2008 Inschrijvingen in register tot en met 31 december 2008 Voorletters Naam Route Besluit Dr. S.G.J. van Breda Onderzoeker Toxicoloog 1 Ir. L. Geraets Onderzoeker Toxicoloog 1 Dr. S.J. Rietjens Onderzoeker Toxicoloog 1 D.H.J. van de Weerdt, arts Deskundige Toegepaste Toxicologie 2 Uitschrijvingen register tot en met 31 december 2008 Voorletters Naam Datum inschrijving Dr.ir. J.W. Everts 19-3-1998 Dr. R.I.M. van Haaften 14-10-2003 Drs. R.N. Hooftman 4-12-1998 Dr. H. Roelfzema 19-3-1998 Prof.dr. B. Sangster 8-6-1998 Dr. A.J.M.I. Vynckier 17-4-1998
Datum Inschrijving 1-12-2008 1-12-2008 1-12-2008 8-9-2008
Datum Afloop Registratie 1-12-2013 1-12-2013 1-12-2013 8-9-2013
Datum uitschrijving 19-3-2008 14-10-2008 4-12-2008 19-3-2008 8-6-2008 17-4-2008
27 TCDD 2009, no. 1
Werk van leden Stuur uw bijdrage naar:
[email protected] RIVM Alberg T, Cassee FR, Groeng EC, Dybing E, Løvik M. Fine ambient particles from various sites in europe exerted a greater IgE adjuvant effect than coarse ambient particles in a mouse model. J Toxicol Environ Health A. 2009;72(1):1-13.
Bodar, Charles en Smit, Els. Nieuwe normen voor bestrijdingsmiddelen: schoner water? H20; 24: 53-55.
Amelsvoort L van ; Mohren D ; Slangen J ; Swaen G ; Corsini E ; Fustinoni S ; Vergieva T ; Bosetti C ; Liesivuori J ; Tarkowski M ; Colosio C ; Loveren H van. Immune effects and exposure to ethylenebisdithiocarbamete pesticides in re-entry workers in the Netherlands. Human Exp Toxicol 2008; 27(9):693-9
Canton RF ; Peijnenburg AACM ; Hoogenboom RLAP ; Piersma AH ; Ven LTM van der ; Berg M van den ; Heneweer M. Subacute effects of hexabromocyclododecane (HBCD) on hepatic gene expression profiles in rats. Toxicol Appl Pharmacol 2008; 231(2):267-72
Arts JHE ; Jong WH de ; Triel JJ van ; Schijf MA ; Klerk A de ; Loveren H van ; Kuper CF. The respiratory local nymph node assay as a tool to study respiratory sensitizers. Toxicol Sci 2008; 106(2):423-34 Baken KA, Ezendam J, Pennings JLA, Vandebriel RJ, Van Loveren H. Toxicogenomics as a tool to assess immunotoxicity. In: Toxicogenomics: A powerfool tool for toxicity assessment. Ed. Sahu SC. John Wiley & Sons Ltd, 2008, pp125-138 Baranska M, Van Amelsvoort L, Birindelli S, Fustinoni S, Corsini E, Liesivuori J, Van Loveren H. Association of pesticide exposure, vaccination response, and interleukin-1 gene polymorphisms. Hum Exp Toxicol 2008, 27, 709-713 Boers D ; Amelsvoort L van ; Colosio C ; Corsini E ; Fustinoni S ; Campo L ; Bosetti C ; La Vecchia C ; Vergieva T ; Tarkowski M ; Liesivuori J ; Steerenberg P ; Loveren H van Asthmatic symptoms after exposure to ethylenebisdithiocarbamates and other pesticides in the Europit field studies. Human Exp Toxicol 2008; 27(9):721-7
28 TCDD 2009, no. 1
Breure AM ; Groot M ; Eijsackers HJP. System-oriented ecotoxicological research: which way to go? Sci Total Environ 2008; 406(3):530-6
Corsini E ; Liesivuori J ; Vergieva T ; Loveren H van ; Colosio C. Effects of pesticide exposure on the human immune system. Human Exp Toxicol 2008; 27(9):671-80 De Jonge JD, Ezendam J, Knippels LMJ, Penninks AH, Pieters R, Van Loveren H. Lactobacillus casei Shirota does not decrease the food allergic response to peanut extract in Brown Norway rats. Toxicol 2008, 249, 140-145.
Janer G ; Verhoef A ; Gilsing HD ; Piersma AH. Use of a rat postimplantation embryo culture to assess the embryotoxic potency within a chemical category and to identify toxic metabolites. Toxicol In Vitro 2008; 22(7):1797-805 Jonge JD, Baken KA, Konings J, Pennings JLA, Ezendam J, Van Loveren H. Gemne expression changes in the mesenteric lymph nodes of rats after oral peanut extract exposure. J Immunotox 2009, 5, 385-394 Kuiper RV ; Vethaak AD ; Canton RF ; Anselmo H ; Dubbeldam M ; Brandhof EJ van den ; Leonards PEG ; Wester PW ; Berg M van den. Toxicity of analytically cleaned pentabromodiphenylether after prolonged exposure in estuarine European flounder (Platichthys flesus), and partial life-cycle exposure in fresh water zebrafish (Danio rerio). Chemosphere 2008; 73(2):195-202 Loveren H van. Toxicological evaluation of the immune function of pesticide workers, a European wide assessment. Human Exp Toxicol 2008; 27(9):669
Ezendam J ; Klerk A de ; Gremmer ER ; Loveren H van. Effects of Bifidobacterium animalis administered during lactation on allergic and autoimmune responses in rodents Clin Exp Immunol 2008; 154(3):424-31
Lucking AJ, Lundback M, Mills NL, Faratian D, Barath SL, Pourazar J, Cassee FR, Donaldson K, Boon NA, Badimon JJ, Sandstrom T, Blomberg A, Newby DE. Diesel exhaust inhalation increases thrombus formation in man. Eur Heart J. 2008 Dec;29(24):3043-51.
Ezendam J, De Klerk A, Gremmer RE, Van Loveren H. Effects of Bifidobacterium animalis administered during lactation on allergic and autoimmune responses in rodents. Clin Exp Immunol 2008, 154, 424-431
Mills NL, Donaldson K, Hadoke PW, Boon NA, MacNee W, Cassee FR, Sandström T, Blomberg A, Newby DE. Adverse cardiovascular effects of air pollution. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2009 Jan;6(1):36-44.
Fustinoni S ; Campo L ; Liesivuori J ; Pennanen S ; Vergieva T ; Amelsvoort LGPM van ; Bosetti C ; Loveren H van ; Colosio C. Biological monitoring and questionnaire for assessing exposure to ethylenebisdithiocarbametes in a multicenter European field study. Human Exp Toxicol 2008; 27(9):681-91
Posthuma L ; Eijsackers HJP ; Koelmans AA ; Vijver MG. Ecological effects of diffuse mixed pollution are site-specific and require higher-tier risk assessment to improve site management decisions: a discussion paper. Sci Total Environ 2008; 406(3):503-17
Hassing C, Twickler M, Brunekreef B, Cassee F, Doevendans P, Kastelein J, Cramer MJ. Particulate air pollution, coronary heart disease and individual risk assessment: a general overview. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009 Jan 21. [Epub ahead of print]
Rijnkels JM, Smid T, Van Den Aker EC, Budorf A, Van Wijk RG, Heederik DJJ, Houben GF, Van Loveren H, Pal TM, Van Rooij FGBGJ, Van Der Zee JS. Prevention of work-retlated airway allergies; summary of the advice from the Health Council of the Netherlands. Allergy 2008, 63, 1593-1596
Rodenburg W ; Keijer J ; Kramer E ; Vink C ; Meer R van der ; Boveee-Oudenhoven IMJ. Impaired barrier function by dietary fructooligosaccharides (FOS) in rats is accompanied by increased colonic mitochondrial gene expression. BMC Genomics 2008; 9:144 Steerenberg P ; Amelsvoort L van ; Colosio C ; Corsini E ; Fustinoni S ; Vergieva T ; Zaikov C ; Pennanen S ; Liesivuori J ; Loveren H van. Toxicological evaluation of the immune function of pesticide workers, a European wide assessment. Human Exp Toxicol 2008; 27(9):701-7 Steerenberg P, Van Amelsvoort LGPM, Colosio C, Corsini E, Fustinoni S, Vergieva T, Zaikov C, Pennanen S, Liesivuori J, Van Loveren H. Toxicological evaluation of the immune function of pesticide workers, a European wide assessment. Hum Exp Toxicol 2008, 27, 701-707 Swaen GMH ; Amelsvoort L van ; Boers D ; Corsini E ; Fustinoni S ; Vergieva T ; Bosetti C ; Pennanen S ; Liesivuori J ; Colosio C ; Loveren H van. Occupational exposure to ethylenebisdithiocarbamates in agriculture and allergy: results from the EUROPIT field study. Human Exp Toxicol 2008; 27(9):715-20 Van Amelsvoort LGPM, Mohren DCL, Slangen JJ, Swaen G, Corsini E, Fustinoni S, Vergieva T, Bosetti C, Liesivuori J, Tarkowski M, Colosio C, Van Loveren H. Immune effects and exposure to ethylenebisdithiocarbamate pesticides in re-entry workers in the Netherlands. Hum Exp Toxicol 2008, 27, 693-699 Van Der Ven LTM, Van De Kuil T, Leonards PEG, Slob W, Lilienthal H, Litens S, Herlin M, Hakansson H, Canton RF, Van Den Berg M, Visser TJ, Van Loveren H, Vos JG, Piersma, AP. Endocrine effects of hexabromocyclododecane (HCDB) in a one-generation reproduction study in Wistar rats. Toxicol Letters 2009, 185, 51-62 Ven LTM van der ; Slob W ; Piersma AH ; Leonards PEG ; Hamers T ; Sandholm A ; Berg M van
den ; Opperhuizen A More on the toxicity of decabromodiphenyl ether - response to Hardy et al (2008) ceutical with estrogenic activity. Toxicol Lett 2008; 182(1-3):130-2
Hendriks G, Uges DRA, Franke JP. pH adjustment of human blood plasma prior to bioanalytical sample preparation. J.Pharm. Biomed.Anal. 2008;47:126-33.
Van Loveren H. Editorial: Toxicological evaluation of the immune function of pesticide workers, a European wide assessment. Hum Exp Toxicol 2008, 27, 669
Koster RA, Dijkers EC Uges DRA, Robust, High-Throughput LC-MS/MS Method for Therapeutic Drug Monitoring of Cyclosporine, Tacrolimus, Everolimus, and Sirolimus in Whole Blood: 2008 Ther.Drug Monit.
Verhagen H, Boekhorst J, Kamps L, Van Lieshout MJ, Ploeger H, Verreth D, Salminen S, Van Loveren H. Novel foods: an exploratory study into their grey area. Br J Nutrition 2009, 101, 1-8 Verma, VA. Polidori, M. M. Shafer, J. J. Schauer, F. R. Cassee and C. Sioutas. 2009. Physicochemical and toxicological properties of Particulate Matter (PM) from October 2007 Southern California wildfires. Environ. Sci. Technol., 2009, 43 (3), pp 954–960 Vijver MG ; Koning A de ; Peijnenburg WJGM. Uncertainty of water type-specific hazardous copper concentrations derived with biotic ligand models Environ Toxicol Chem 2008; 27(11):2311-9 Vijver MG ; Spijker J ; Vink JPM ; Posthuma L. Determining metal origins and availability in fluvial deposits by analysis of geochemical baselines and solid-solution partitioning measurements and modelling. Environ Pollut 2008; 156(3):832-9 Wit M de ; Keil D ; Remmerie N ; Ven K van der ; Brandhof EJ van den ; Knapen D ; Witters E ; Coen W de. Molecular targets of TBBPA in zebrafish analysed through integration of genomic and proteomic approaches Chemosphere 2008; 74(1):96105
Rijksuniversiteit Groningen Albers MJIJ, Uges DRA. Acute intoxicaties: maak gebruik van de aanwezige hulp: het nationaal vergiftigingen informatie centrum en de eigen ziekenhuisapotheker: Tijdschrift voor Kindergeneeskunde. 2008, v. 76, no. 6, p. 278-284. Alffenaar JW, Vos T. de, Uges DRA, Daenen SM. High voriconazole trough levels in relation to hepatic function: how to adjust the dosage?v2008 Br.J.Clin.Pharmacol. Hendriks G, Uges DRA, Franke JP. New practical algorithm for modelling analyte recovery in bioanalytical reversed phase and mixed-mode solid phase extraction. J.Pharm.Biomed.Anal. 2008;48:158-70.
Lonnerholm G, Frost BM, Abrahamsson J, Behrendtz M, Castor A, Forestier E, Heyman M, Uges DRA, de Graaf SS. Vincristine pharmacokinetics is related to clinical outcome in children with standard risk acute lymphoblastic leukemia. Br.J.Haematol. 2008;142:616-21. Smink BE, Hofman BJ, Dijkhuizen A, Lusthof KJ, de Gier JJ, Egberts AC, Uges DRA. The concentration of oxazepam and oxazepam glucuronide in oral fluid, blood and serum after controlled administration of 15 and 30 mg oxazepam. Br.J.Clin.Pharmacol. 2008. Smink BE, Lusthof KJ, de Gier JJ, Uges DRA, Egberts AC. The relation between the blood benzodiazepine concentration and performance in suspected impaired drivers. J Forensic Leg Med. 2008;15:483-488 Smink BE, Movig KL, Lusthof KJ, de Gier JJ, Uges DRA, Egberts AC. The relation between the use of psychoactive substances and the severity of the injury in a group of crash-involved drivers admitted to a regional trauma center. Traffic.Inj.Prev. 2008;9:105-8. Ververs F F T, Jansman FGA, Uges DRA, The role of hospital pharmacists in clinical toxicology in the Netherlands: 2008 EJHP PRACTICE, v. 14, no. 1, p. 50.
Schering-Plough Bovee, T.F.H., Schoonen, W.G.E.J., Hamers, A.R.M., Bento, M.J. and Peijnenburg, A.A.C.M. (2008). Screening of synthetic and plant-derived compounds for (anti-) estrogenic and (anti-)androgenic activities. Analytical and Bioanalytical Chemistry 390, 1111-1119. Elferink, M.G.L., Olinga, P., Draaisma, A.L., Merema, M.T., Bauerschmidt, S., Polman, J., Schoonen, W.G., and Groothuis, G.M.M. (2008). Microarray analysis in rat liver slices correctly predicts hepatotoxicity as observed in. Toxicology and Applied Pharmacology 229: 300-309.
29 TCDD 2009, no. 1
Kloosterboer, H.J., Schoonen, W.G.E.J., and Verheul, H.A.M. (2008). Proliferation of breast cells by steroid hormones and their metabolites. In: Breast cancer prognosis, treatment and prevention. (Ed. J.R. Pasqualini). Academic Press, New York, USA. Chp. 18, 343-386.
Kienhuis AS, van de Poll MC, Wortelboer H, van Herwijnen M, Gottschalk R, Dejong CH, Boorsma A, Paules RS, Kleinjans JC, Stierum RH, van Delft JH. Parallelogram approach using rat-human in vitro and rat in vivo toxicogenomics predicts acetaminophen-induced hepatotoxicity in humans. Toxicol Sci. 2009 Feb;107(2):54452. Epub 2008 Nov 12.
Schoonen, W.G.E.J., Westerink, W.M.A., and G.J. Horbach (2008a). In vitro toxicity screening as pre-selection tool. Eur. Pharm. Rev. 3: 40-44.
Van der Laan JW, Foster R, Ledwith B, Gruber M, Gould S, Segal L and Penninks, A (2009). Non-clinical Testing of Vaccines: Report From a Workshop. Drug Information Journal, 43, 97-1007, 2009.
Schoonen, W.G.E.J., Westerink, W.M.A., and G.J. Horbach (2008b). High-throughput screening for the analysis of in vitro toxicity. Molecular, Clinical and Environmental Toxicology (ed. Andreas Luch). Birkhäuser Publishing, Basel, Switzerland. Volume 1 chp 14, 401-439.
Heeres, H.L. (2008), Nieuwe lijst allergene ingrediënten, VMT Nr. 12: 26-27.
van den Bout-van den Beukel C.J.P., Hamza O.J.M., Moshi M.J., Matee M.I.N., Mikx F., Burger D.M., Koopmans P.P., Verweij P.E., Schoonen W.G.E.J. and van der Ven A.J.A.M. (2008). Evaluation of cytotoxic, genotoxic and CYP450 competition effects of Tanzanian plant extracts traditionally used for treatment of fungal infections. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 102, 515-526. Westerink, W.M.A., Stevenson J.C.R., and Schoonen W.G.E.J. (2008). Pharmacologic profiling of human and rat cytochrome P450 1A1 and 1A2 induction and competition. Arch. Toxicol. 82: 909-921.
TNO Kuper CF, Heijne WH, Dansen M, Verhoeckx KC, Boorsma A, Radonjic M, Bruijntjes J, Stierum R, Muijser H, Arts JH. Molecular characterization of trimellitic anhydride-induced respiratory allergy in Brown Norway rats. Toxicol Pathol. 2008;36(7):985-98.
Heeres, H.L. (2008), Jodium ruimer toegestaan, Gewijzigde regelgeving voor zoetstoffen, aroma’s en jodium, VMT Nr. 23: 29. Schaafsma, G, Kroese, E.D., Tielemans, E.L.J.P., Van de Sandt, J.J.M., Van Leeuwen, C.J. (2009). REACH, (non-) testing approaches and the urgent need for a change in mind set. Reg Toxicol Pharmacol 53, 70-80.
Wageningen UR Bouwmeester, H., Dekkers, S., Noordam, M.Y., Hagens, W., Bulder, A.S., Heer, C., Voorde, S.E.C.G. ten,Wijnhoven, S., Marvin, H.J.P. & Sips, J.A.M. (2009). Review of health safety aspects of nanotechnologies in food production. Reg Toxicol Pharmacol 53(1), 52-62. Brand W, Wel PAI van der, Rein MJ, Barron D, Williamson G, Bladeren PJ van, Rietjens IMCM. Metabolism and transport of the citrus flavonoid hesperetin in Caco-2 cell monolayers. Drug Metabolism and Disposition 2008:36:9:1794-1802 Bulder, A.S., Hoogenboom, L.A.P., Kan, C.A., Raamsdonk, L.W.D. van, Traag, W.A. & Bouwmeester, H. Risk assessment of nickel, mineral oils, polycyclic aromatic hydrocarbons and volatile organic compounds in animal feed materials. Report / RIKILT (Ext. rep. 2007.020). Egmond, H.J. van, Traag, W.A. & Hoogenboom, L.A.P. (2008). Gebromeerde vlamvertrager en broomdioxines in Choline Chloride. Rikilt / Rapport (Ext. rep. 106). Environ Tox Chem 2008:27:12:2591-2598
30 TCDD 2009, no. 1
Foekema EM, Deerenberg CM, Murk AJ. Prolonged ELS test with the marine flatfish sole (Solea solea) shows delayed toxic effects of previous exposure to PCB 126. Aqua Toxicol 2008:90:197-203 Kok, E.J., Lehesranta, S.J., Dijk, J.P. van, Helsdingen, J.R., Dijksma, W.T.P., Hoef, A.M.A. van, Koistinen, K.M., Karenlampi, S.O., Kuiper, H.A. & Keijer, J. (2009). Changes in gene and protein expression during tomato ripening - consequences for the safety assessment of new crop plant varieties.(online first). Food Science and Technology International, (ISSN 1082-0132). Marchesini GR, Meimaridou A, Haasnoot W, Meulenberg E, Albertus F, Mizuguchi M, Takeuchi M, Irth H, Murk AJ. Biosensor discovery of thyroxine transport disrupting chemicals. Tox Appl Pharmacol 2008:232:150-160 Mulder, G.J., Bakker, M.I., Boon, P.E., Engelen, J.G.M., Hokken-Koelega, A.C.S., Hoogenboom, L.A.P., Houben, G.F., Leeuwen, F.X.R. van, Loveren, H. van, Rietjens, I.M.C.M., Slob, W., WaalkensBerendsen, D.H. & Woutersen, R.A. (2008). Kinderen en chemische stoffen in de voeding. VWA / Rapport. Den Haag: VWA. Schipper CA, Dubbeldam M, Feist SW, Rietjens IMCM, Murk AJ. Cultivation of the heart urchin Echinocardium cordatum and validation of its use in marine toxicity testing for environmental risk asessment. J Exp Mar Biol Ecol 2008:364:11-18 Schutte ME, Alink GM, Freidig AP, Spenkelink B, Vaessen JC, van de Sandt JJ, Groten JP, Rietjens IM. Quercetin increases the bioavailability of 2-amino-1-methyl-6phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) in rats. Food Chem Toxicol. 2008 Nov;46(11):3422-8 Sotoca AM, Ratman D, Saag P van der, Ström A, Gustafsson JA, Vervoort J, Rietjens IMCM, Murk AJ. Phytoestrogen-mediated inhibition of proliferation of the human T47D breast cancer cells depends on the ERα/ERß ratio. Journal of Steroid Biochemistry & Mol Biol 2008:112:171-178 Sotoca Covaleda AM, Berg H van den, Vervoort J, Saag P van der Ström A, Gustafsson J-A, Rietjens I, Murk AJ. Influence of cellular ERα/ERß ratio on the ERα-agonist induced proliferation of human T47D breast cancer cells. Toxicol Sci 2008:105:2:303-311
Veld MGR ter, Zawadzka E, Berg JHJ van den, Saag PT van der, Rietjens IMCM, Murk AJ. Foodassociated estrogenic compounds induce estrogen receptor-mediated luciferase gene expression in transgenic male mice. Chem-Biol Interact 2008:174:126-133 Vijver, L.P.L. Van De, Hoogenboom, L.A.P., Broex, N.J.G., Roest, H.I.J., Bokhorst, J., Northolt, M.D., Mevius, D.J. & Meijs, J.A.C. (2008). Contaminants and micro-organisms in organic and conventional food products. In Joint Organic Congress. Odense, Denmark, 30 - 31 May, 2006.
Vries P de, Tamis JE, Murk AJ, Smit MGD. Development and application of a species sensitivity distribution for temperatureinduced mortality in the aquatic environment. Waard, P.W.J. de, Kok, T.M.C.M. de, Maas, L.M., Peijnenburg, A.A.C.M., Hoogenboom, L.A.P., Aarts, J.M.M.J.G. & Schooten, F.J. van (2008). Influence of TCDD and natural Ah receptor antagonists on benzo[1] pyrene-DNA adduct formation in the Caco-2 human colon cell line. Mutagenesis, (ISSN 0267- 8357), 23(1), 67-73.
Weert J de, Cal A de la, Berg H van den, Murk A, Langenhoff A, Rijnaarts H, Grotenhuis T. Bioavailability and biodegradation of nonylphenol in sediment determined with chemical and bioanalysis. Environ Tox Chem2008:27:4:778-785 Zvinavashe E, Berg H van den, Soffers AEMF, Vervoort J, Freidig A, Murk AJ, Rietjens IMCM. QSAR Models for predicting in vivo aquatic toxicity of chlorinated alkanes to fish. Chem Res Toxicol 2008:21:739-745
Congres- & Cursusagenda Zie de congresagenda op de NVT website: www.toxicologie.nl
31 TCDD 2009, no. 1
TCDD is de nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Toxicologie (NVT). De Vereniging beoogt de belangen van het vakgebied Toxicologie in de ruimste zin te behartigen; de Vereniging heeft uitdrukkelijk niet de bedoeling de rechts-positionele belangen te behartigen van de individuele leden, tenzij deze belangen direct gerelateerd zijn aan de beoefening van het vakgebied. Gehele of gedeeltelijke overname van de inhoud van TCDD is alleen mogelijk met schriftelijke toestemming van de Sponsors
redactie.
TNO Unilever RIVM DSM Notox Akzo Nobel Procter & Gamble Dow Chemicals ETS Nederland B.V.
ISSN 1571-1498
