‘Targeted’ therapie: nieuwe ontwikkelingen Prof. dr. Epie Boven, medisch oncoloog, VUmc, Amsterdam
Hoe onderscheidt ‘targeted’ therapie bij mammacarcinoom zich van de reeds bestaande behandelingen? Hormonale therapie is ‘targeted’ therapie Chemotherapie is ontwikkeld door screening van middelen op antikankeractiviteit; werkingsmechanisme blijkt gericht op ‘target’
Nieuwe behandelingen zijn gericht op tevoren gedefinieerde ‘targets’ in kankercellen; ze hebben ook ongewenste bijwerkingen
‘Targeted’ therapie: nieuwe ontwikkelingen van belang voor mammacarcinoom in 2011-2012 Hormonale therapie + …..
Mitoseremmers HER2 Angiogenese PARP
Remming van de oestrogene invloed op hormoongevoelig mammacarcinoom LHRH analog
Ovarian ablation
Gonadotrophins (FSH + LH) Premenopausal
LHRH (hypothalamus)
Pituitary gland Pre/postmenopausal Adrenocorticotrophic hormone (ACTH)
Oestrogens Progesterone Ovary
Antioestrogen: tamoxifen Adrenal glands
Androgens
Progesterone Peripheral conversion (aromatase enzyme)
Oestrogens
Aromatase inhibitors
ER en PR en respons op hormonale therapie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom ER/PR status
Objective
Response
ER+/PR+ ER+/PR-
87/113 33/121
77% 27%
ER-/PR+ ER-/PR-
6/13 12/111
46% 11%
In: Osborne CK et al. Breast 2005;14:458-465
hormonale therapie + …. anti-EGFR, mTOR remmer, anti-IGF1receptor, abiraterone, …. hormonale therapie + HER2 remmer
Chemotherapie bij kanker Alkylerende middelen
Antimetabolieten
Antibiotica
Mitose remmers
Topo-isomerase remmers
Anderen
cyclofosfamide
5-fluorouracil
bleomycine
vincristine
etoposide
cisplatine
busulfan
methotrexaat
dactinomycine
vinblastine
teniposide
carboplatine
ifosfamide
gemcitabine
mitomycine
vinorelbine
topotecan
oxaliplatin
melfalan
fludarabine
mitoxantrone
paclitaxel
irinotecan
asparaginase
thiothepa
cytosine
idarubicine
docetaxel
darcabazine chloorambucil
adriamycine epirubicine
Actieve middelen bij mammacarcinoom
Mitoseremmers Vinca-alkaloiden: interfereren met de vorming van de mitotische spoel Taxanen: remmen de depolymerisatie van microtubuli
Mitoseremmers: wat is nieuw? Nanoparticle-albumine gebonden paclitaxel Ixabepilone = semisynthetisch antimicrotubuli analoog van epothilone (FDA ja, EMA nee) Eribuline = anti-microtubuli analoog van halichondrine B
Phase III trial van nanoparticle-albumine gebonden paclitaxel (Abraxane®) 260 mg/m2 zonder premedicatie (½ h) vs paclitaxel 175 mg/m2 in Cremophor EL met premedicatie (3 h)
TTP 23,0 vs 16,9 weken
Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794-7803
Graad 4 neutropenie 9% vs 22% Graad 3 sensorische neuropathie 10% vs 2%
Eribuline en werkingsmechanisme 1 Eribulin inhibits microtubule
Eribulin
growth
Tubulin polymerization
3 Eribulin causes
Growing microtubule
nonproductive tubulin aggregates
Spindle Pole Eribulin
Shortening microtubule
2
Tubulin depolymerization
Eribulin Eribulin
Eribulin has no effect on microtubule shortening Nonproductive tubulin aggregates
Jordan MA, et al. Mol Cancer Ther. 2005;4:1086-1095. Jordan MA & Kamath K. Current Cancer Drug Targets. 2007; 7:730-742.
Eribulin
EMBRACE: Overall Survival (ITT Population) Primary Endpoint (updated 3 March 2010) 1-year survival
1.0 Eribulin (n=508)
54.5%
TPC (n=254)
42.8%
Overall survival (%)
0.8 Eribulin Median 13.2 months
0.6
HR* 0.81 (95% CI 0.68, 0.96) p value=0.01 TPC Median 10.6 months
0.4
Reduction of risk of death = 19%
0.2
0.0 0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Time (months)
30 32 34
36
Microarray profielen en clustering in vijf ‘intrinsieke’ subtypes: 49 ptn met lokaal gevorderd mammacarcinoom M0
In: Sørlie T, et al. PNAS 2001;98:10869-10874
De ontwikkeling van epitheel van de mamma en de mogelijke relatie met de ‘intrinsieke’ subtypes mammacarcinoom
Perou C M The Oncologist 2011;16:61-70
Mammacarcinoom: immunohistochemie van de belangrijkste ‘intrinsieke’ subtypes ER+ • luminal A: ER++ and/or PgR+, HER2-, GATA3+, cytokeratin 8/18+ • luminal B: ER+, HER2+, CK 8/18 ER-
• basal-like: ER-, PgR-, HER2-; cytokeratin 5/6+ or EGFR+ (associated with BRCA1/2) • HER2+ Breast tissue-like
Disease-specific survival of 930 breast cancer pts with subtypes defined by ER, HER2, CK5/6 and EGFR immunohistochemistry Group E (luminal): ER+, HER2Group B (basal-like): ER-, HER2-, EGFR+ and/or CK5/6+ Group H: HER2+
In: Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2004;10:5367-5374
‘Targeted’ therapie: nieuwe ontwikkelingen van belang voor mammacarcinoom in 2011-2012
HER2
Bindingsplaatsen van HER2 remmers Trastuzumab
Trastuzumab-DM1
Pertuzumab
Lapatinib Neratinib
HER2 remmers in de kliniek Herceptin in combinatie met niet-anthracycline chemotherapie → gemetastaseerd en adjuvant Lapatinib in combinatie met capecitabine → gemetastaseerd
HER2 remmers in onderzoek Herceptin ± pertuzumab → gemetastaseerd en adjuvant Lapatinib Herceptin → gemetastaseerd en adjuvant (ALTTO) Neratinib → gemetastaseerd Trastuzumab-DM1 → gemetastaseerd
Neoadjuvant Pertuzumab (P) and Trastuzumab (H): Antitumor and Safety Analysis of a Randomized Phase II Study ('NeoSphere') Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, Roman L, Tseng L-M, Liu M-C, Lluch-Hernandez A, Semiglazov V, Szado T, Ross G. Istituto Nazionale Tumori, Milan, IT
417 pts 4 cycles (after surgery all pts received H to 1 year and 3 cycles of FEC; in case of neoadjuvant HP they also received T before FEC) TH (docetaxel 75 mg/m2; H, 8 mg/kg loading dose and 6 mg/kg maintenance) (n=107) THP (P, 840 mg loading dose and 420 mg maintenance) (n=107) HP (n=107) TP (n=96) TH (n=107) pCR 31 (29.0%) pCR LN-23 (21.5%) cCR+PR80%
THP (n=107) 49 (45.8%) (p=0.014) 42 (39.3%) 88%
HP (n=107) 19 (17.8%) 12 (11.2%)1 68%
TP (n=96) 23 (24.0%) 7 (17.7%) 71%
One pt developed congestive heart failure with HP. Five more patients had asymptomatic decreased LVEF with TH (1), THP (3) and TP (1) that resolved at the subsequent assessment.
First Results of the NeoALTTO Trial (BIG 01-06 / EGF 106903): A Phase III, Randomized, Open Label, Neoadjuvant Study of Lapatinib, Trastuzumab, and Their Combination Plus Paclitaxel in Women with HER2Positive Primary Breast Cancer Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, Aura C, De Azambuja E, Gomez H, Dinh P, Fauria K, Van Dooren V, Paoletti P, Goldhirsch A, Chang T-W, Lang I, Untch M, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, on Behalf of the NeoALTTO Study Team
455 patients Lapatinib 1500 mg/d (154 pts) for 6 weeks followed by the same targeted therapy plus weekly paclitaxel 80 mg/m² for a further 12 weeks: pCR = 24.7% Trastuzumab 4 mg/kg IV loading dose followed by 2 mg/kg IV weekly (149 pts) for 6 weeks followed by the same targeted therapy plus weekly paclitaxel 80 mg/m² for a further 12 weeks: pCR = 29.5% Lapatinib 1000 mg/d with trastuzumab (152 pts) for 6 weeks followed by the same targeted therapy plus weekly paclitaxel 80 mg/m² for a further 12 weeks: pCR = 51.3%
Neratinib 240 mg/dag p.o.: respons 24% als eerder T en 56% bij T naief
In: Burstein HJ et al. J Clin Oncol 2010;28:1301-1307
Trastuzumab-DM1 3,6 mg/kg i.v. elke 3 weken na eerder T: respons 33,8% als HER2+ en 2,6% als HER2-
In: Burris HA et al. J Clin Oncol 2011;29:398-405
Resistentiemechanismen tegen trastuzumab Expressie van ‘truncated’ vorm van HER2, p95-HER2 Verlies aan PTEN Mutatie van PIK3CA kinase
‘Targeted’ therapie: nieuwe ontwikkelingen van belang voor mammacarcinoom in 2011-2012
Angiogenese Kenmerken van de tumor en omgeving stimuleren VEGF expressie Hypoxia EGF
PDGF
IGF-1
IL-8 bFGF
Binding and activation of VEGF receptor
VEGF release
COX-2 Nitric oxide Oncogenes
Increased expression (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.)
P– P–
Survival
–P –P
Proliferation
Migration
ANGIOGENESIS
Permeability
IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor
IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor
Mogelijkheden om VEGF te remmen Anti-VEGF antibodies (eg bevacizumab)
VEGF-A VEGF-C VEGF-D
anti-VEGFR antibodies (eg IMC-IC11)
Extracellular environment
P
Intracellular environment
P
VEGFR-2 Endothelial cell
P
Tyrosine kinase inhibitors (eg sunitinib or sorafenib)
Fase III studie van Avastin in eerste-lijn LR of MBC (E2100): verdubbeling van progressie- vrije overleving
Progressie-vrije schatting
100
Paclitaxel + Avastin (n=368) Paclitaxel alleen (n=354)
80 HR=0.480; p<0.0001 60 40 20 6.7
0 0
13.3
10 20 30 Mediane progressie-vrije overleving (maanden)
Avastin Summary of Product Characteristics (SmPC)
40
Stand van zaken angiogeneseremmers van belang voor mammacarcinoom in 2011-2012 Bevacizumab plus paclitaxel is geregistreerd voor eerstelijns behandeling gemetastaseerd (HER2negatief) mammacarcinoom Sunitinib alléén of in combinatie met andere middelen heeft geen plaats bij mammacarcinoom Sorafenib alléén heeft geen plaats bij mammacarcinoom; combinaties worden nog onderzocht
‘Targeted’ therapie: nieuwe ontwikkelingen van belang voor mammacarcinoom in 2011-2012
PARP
Poly(ADP-ribose)polymerase = PARP remming: werkingsmechanisme 1. Platinum chemotherapy Inflicts DNA damage via adducts and DNA crosslinking
PARP1
PARP inhibitor PARP1
2. PARP1 upregulations Base-excision repair of DNA damage
3. Inhibition of PARP1 Disables DNA PARP1 base-excision repair
BRCA-1 BRCA-2 Cell Survival O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3. Reproduced with permission.
Cell Death
4. Replication fork collapse Double-strand DNA break
Fase II trial van gemcitabine + carboplatin iniparib bij triple-negatief gemetastaseerd mammacarcinoom
Perou C M The Oncologist 2011;16:61-70
Proof-of-concept trial van olaparib bij BRCA1/2 gemetastaseerd mammacarcinoom
In: Tutt A et al. Lancet Oncol 2010;376:235-244
Klinisch onderzoek naar nieuwe medicamenten bij mammacarcinoom in Nederland: wij doen het steeds beter
• Participatie in internationale studies, met name bij weinig voorkomende subtypes • Verwijzing van patiënten voor studies, wanneer slechts enkele centra kunnen deelnemen • Ontwikkeling van investigator-initiated studies
Medicamenten in ontwikkeling voor HER2-positief mammacarcinoom
T-DM1 and Pertuzumab: Binding to HER2 Pertuzumab-HER2 Complex
Trastuzumab/T-DM1-HER2 Complex
Pertuzumab I
Dimerization domain
I II
II III
III
IV
Diéras V, et al. SABCS 2010. Abstract P3-14-01.
IV
Trastuzumab/T-DM1
T-DM1 and Pertuzumab: Mechanism of Action Pertuzumab
HER2 Dimer HER3
T-DM1
HER2
Lysosome DM1
Nucleus
Diéras V, et al. SABCS 2010. Abstract P3-14-01.
