Ontwikkelingen en behandelmogelijkheden bij de patiënt met oesofagus- of maagcarcinoom 17-9-2015 dr. Marije Slingerland, internist-oncoloog
Doelgerichte therapie bij het lokaal gevorderd en gemetastaseerd maag- en oesofaguscarcinoom 17-9-2015 dr. Marije Slingerland, internist-oncoloog
Disclosure Adviesraad Lilly
Anatomie
De cijfers… • Incidentie maag- en oesofaguscarcinoom 4000/ jaar • Mortaliteit 3000 sterfgevallen/ jaar • Gemetastaseerde ziekte: mediane overleving van < 1 jaar • In fase III studies vaak maag- en oesofaguscarcinoom (EGC) samengevoegd
Chemotherapie • Epirubicine, een Platinumderivaat (Cisplatinum of Oxaliplatin) en een Fluoropyrimidine (5FU of capecitabine) toename mediane overleving na chemotherapie: 3 tot 9 maanden kwaliteit van leven verbetert bij ongeveer de helft van de patiënten NB bij de HER2 positieve tumoren: cisplatin, fluoropyrimidine en trastuzumab
Wadhwa et al, Nature Reviews Clinical Oncology, 2013
De aangrijpingspunten • Epidermale groeifactorreceptoren • HER2 • EGFR (HER1)
• Vasculaire endotheliale groeifactorreceptor • VEGFR
• Mammalian target of rapamycin • mTOR
• HGF/ c-MET
HER2 • Transmembraan HER-tyrosinekinase
Fornaro et al, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2011
HER2 overexpressie • EGC-adenocarcinomen 20-30% HER2 overexpressie • EGC-plaveiselcelcarcinomen ~10% • Methode HER2-expressie scoren verschillend van mammacarcinoom
Rüschoff et al, Modern Pathology, 2012
HER2-scoringssysteem
Hofmann et al, Histopathology, 2008 Kordes et al, NTvO, 2013
Trastuzumab • Gehumaniseerd monoklonaal IgG1-antilichaam voorkomt dimerisatie van de HER2-receptor vermindert aantal receptoren op celwand induceert celdood via ‘antibody dependent cell mediated cytotoxicity’
Trastuzumab
Hudis, N Engl J Med, 2007
ToGA studie, Bang et al, Lancet, 2010 (1)
ToGA studie, Bang et al, Lancet, 2010 (2)
‘Overall survival according to the post-hoc exploratory analysis (FISH and IHC) in patients with IHC 2+ and FISH-positive tumours or IHC 3+ tumours’
VEGF: vasculair endotheliale groeifactor • 30-60%; slechte prognose
Goel and Mercurio, Nature Reviews Cancer, 2013
VEGF • Pathologische angiogenese is een belangrijke oorzaak van tumorgroei en metastasering • VEGF is een cruciale regulator van dit proces • het stimuleert de endotheelcel tot mitose en migratie • het induceert proteïnases, die: • de extracellulaire matrix modelleren • de vasculaire permeabiliteit verhogen • nieuwgevormde bloedvaten helpen overleven
VEGF-gerichte therapie bij EGC • Bevacizumab • Ramucirumab
Ramucirumab (1) • Monoklonaal antilichaam tegen de VEGF2 receptor • REGARD studie: Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebocontrolled, phase 3 trial Fuchs et al, Lancet, 2014
Ramucirumab (2) • RAINBOW studie: Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a doubleblind, randomised phase 3 trial Wilke et al, Lancet Oncol, 2014
Rainbow •
mOS 9.63 vs 7.36 m
•
mPFS 4.40 vs 2.86 m
Werkzaamheid • European Medicines Agency (EMA) en College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG): kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid >> na een positief advies volgt registratie • Voor zeer dure ziekenhuisgeneesmiddelen adviseert de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) voor opname in de Beleidsregel Dure Geneesmiddelen (80% vergoeding)
• Tot die tijd: CUP/ NPP
Commissie BOM • Commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM) • Opdracht: ‘de klinische waarde van nieuwe geregistreerde geneesmiddelen, behandelmethoden en behandelindicaties op het gebied van de medische oncologie te beoordelen, met het doel te komen tot een betere landelijke afstemming binnen de beroepsgroep aangaande het toepassen van nieuwe en vaak kostbare geneesmiddelen in de oncologische praktijk’
PASKWIL-criteria • Palliatief, Adjuvant, Specifieke bijwerkingen, KWaliteit van leven, Impact van de behandeling en Level of evidence • Kankersoort • Vergelijken met referentiebehandeling • Kwaliteit van de studie • Effectiviteit
• Kosten
Resultaten RAINBOW-studie vs de PASKWIL-criteria
BOM advies
“De resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.”
Helaas ook veel negatieve resultaten….
Conclusies/ take home messages • Trastuzumab is onderdeel van de 1e lijnsbehandeling van het HER2-positief gevorderd maagcarcinoom • Ramicurumab met paclitaxel is de 2e lijns behandeling • ‘Personalized medicine’ is veelbelovend, maar er is nog een weg te gaan….
