TRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER
Nieuwe ontwikkelingen en onderzoek Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden
Triple negatief borstkanker
TNBC
• Geen ER • Geen PR • Geen HER2 • (Nog) geen target om op te schieten • Heel gevoelig voor chemotherapie
Triple negatief borstkanker
TNBC
• Niet één ziekte • Minstens 2 subgroepen • Deel van TNBC erfelijk bepaald. • Ons erfelijk materiaal ligt vast in het DNA
Cellen en DNA
Triple negatief borstkanker
TNBC
• In het DNA kunnen foutjes ontstaan genmutatie. • Zo’n genmutatie kan van ouder op kind worden overgedragen (erfelijk).
• BRCA1 of BRCA2 genmutaties.
Triple negatief borstkanker
TNBC
• Afwijkende BRCA1/2 eiwitten • BRCA1/2 eiwitten zijn nodig om foutjes in het DNA te repareren.
• Cellen delen constant • Kankercellen delen veel sneller dan normale lichaamscellen.
• Als cellen snel delen ontstaat er een grotere kans op fouten in het DNA. • Fouten kunnen gerepareerd worden door reparatie eiwitten in de cel
• Kankercellen die afwezige of afwijkende BRCA1/2 reparatie eiwitten hebben zijn heel gevoelig voor chemotherapie.
Triple negatief borstkanker
TNBC
• Een aanzienlijk deel van de TNBC heeft een afwijkend BRCA1 of BRCA2 eiwit • Dit type tumoren is heel gevoelig voor - carboplatin/cisplatin - alkylerende stoffen - cyclofosfamide - PARP remmers
Neo-adjuvante chemotherapie in TNBC en HER2 negatief borstkanker • Geoparsixto studie gepresenteerd op ASCO 2014
• Standaard chemotherapie vergeleken met standaard chemotherapie + carboplatin.
Geoparsixto studie. • TNBC met BRCA1/2 mutatie profiteren het meest van toevoeging van carboplatin
• pCR rate stijgt tot 60%
Studie bij uitgezaaide TNBC ASCO 2014 • Abstract #1020 Steven J. Isakoff et al • Identification of biomarkers to predict response to single-agent platinum chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Correlative studies from TBCRC009.
• Patiënten met een homologe recombinatie deficientie (HRD), een afwijking waardoor DNA schade, veroorzaakt door de therapie niet hersteld kan worden in de tumorcellen, hebben beste respons op de platinum bevattende therapie.
2 belangrijke stukken reparatie gereedschap • BRCA1/2
combinatie tang
• PARP
nijptang
PARP remmers
Behandeling met PARP remmers • Veelbelovend bij borstkanker patienten met BRCA1/2 genmutaties. • Er lopen meerdere studies in Nederland bij uitgezaaide ziekte. • Gaan ook studies lopen in adjuvante setting.
Waarde van platina en hoge dosis alkylerende chemotherapie bij TNBC? • Wordt onderzocht in neo-adjuvante studie geleid door het AvL. • Er wordt geloot tussen standaard neo adjuvante behandeling en hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie.
Dose dense chemotherapie bij TNBC • TNBC aggressief, sneldelend. • Aanwijzingen dat TNBC baat hebben bij dose dense chemotherapie. • In plaats van 1x per 3 weken geef je de AC 1x per 2 weken.
Concept van dose-dense therapy
• Frequente blootstelling aan een cytotoxisch middel met korte intervallen tussen de toedieningen vermindert de kans op het ontstaan en de uitgroei van resistente clones.
Seidman et al; J Clin Oncol, 1998: pp 3353-3361
TNBC heeft baat bij dose dense chemotherapie
4x AC à 2 weken 4x paclitaxel à 2 weken vs 4x AC à 3 weken 4x paclitaxel à 3 weken
Berry et al; JAMA 2006
TNBC heeft baat bij dose dense en optimaal gedoseerde chemotherapie
Berry et al; JAMA 2006
TNBC heeft baat bij dose dense en optimaal gedoseerde chemotherapie
Berry et al; JAMA 2006
Vaatnieuwvorming speelt een rol bij het ontstaan van een tumor, zijn groei en bij het vormen van uitzaaiingen Premalignant stage
(Avascular tumour)
Malignant tumour
Tumour growth
Vascular invasion
Dormant micrometastasis
Overt metastasis
(Angiogenic (Vascularised (Tumour cell (Seeding in (Secondary switch) tumour) intravasation) distant organs) angiogenesis)
Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression
Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
VEGFR en VEGF VEGF
VEGF
VEGFR
VEGFR
Toename vaatgroei
VEGFR
VEGFR
Remming VEGFR en VEGF
Rem vaatgroei
Waarde van blokkade angiogenese bij behandeling gemetastaseerd mammacarcinoom nog steeds niet duidelijk • Studies bij gemetastaseerd mammacarcinoom laten wel verbetering in progressievrije overleving zien, maar niet in totale overleving. • Mogelijk heeft bevacizumab meerwaarde bij gemetastaseerd TNBC.
Samenvattend • TNBC aparte ziekte • TNBC verdient andere behandeling • TNBC baat bij dose dense chemotherapie • Steeds meer aanwijzingen dat TNBC met BRCA1/2 genmutatie of HRD baat hebben bij behandeling met carboplatin.
Echter • In Nederland nog discussie of er voldoende bewijs is om deze patienten al carboplatin te geven.
TNBC zonder BRCA1/2 genmutatie:
• 4x AC dose dense 12x wekelijks paclitaxel.
TNBC met BRCA1/2 genmutatie:
• 4x AC dose dense 12x wekelijks paclitaxel + carboplatin.
Behandeling van gemetastaseerd TNBC Gebrek aan goede gecontroleerde studies bij van te voren geselecteerde patientengroepen waarin toegevoegde waarde van platinum en bevacizumab is bewezen. Nieuwe studies kunnen ons helpen om de behandeling van TNBC verder te verbeteren.
Achtergrond • Voor uitgezaaide TNBC zijn er verschillende effectieve behandelingen. • Belangrijk om door middel van onderzoek vast te stellen welke soort behandeling het beste is bij welk type tumor. • We willen meer op maat gesneden behandeling
Achtergrond • Er zijn minstens 2 soorten triple negatief borstkanker. • Het ene type is vaak erfelijk of lijkt op erfelijke borstkanker. Hierbij mist de kankercel het gereedschap om na schade door chemotherapie het erfelijk materiaal (DNA) te repareren door een afwijking in het BRCA eiwit. • Dit type tumoren lijkt heel gevoelig te zijn voor de cytostatica carboplatin en cyclofosfamide
Achtergrond • Het andere type triple negatief borstkanker, zonder de afwijking in het BRCA eiwit, lijkt heel gevoelig te zijn voor behandeling met paclitaxel. • Mbv een speciale test op het tumormateriaal wat in het verleden bij de operatie is weggehaald kan bekeken worden of de tumor afwijkingen heeft in dit BRCA of juist niet.
Achtergrond
• Er zijn aanwijzingen dat het medicijn bevacizumab de groei van bloedvaten rond de tumor kan beinvloeden en hiermee het effect van de chemotherapie op de tumor kan versterken.
Achtergrond
• Bij recent onderzoek is gevonden dat de hoogte van de bloedvatgroeifactor receptor 2 (VEGFR2) in het bloed kan voorspellen of een tumor wel of niet gevoelig is voor behandeling met bevacizumab.
Doel van het onderzoek 1 • De 3 belangrijkste vragen die we met dit onderzoek willen proberen te beantwoorden zijn: 1. Bevestigen dat de hoogte van VEGFR2 in het bloed kan voorspellen of de borstkanker gevoelig is voor behandeling met bevacizumab.
Doel van het onderzoek 2 2. Bevestigen dat de BRCA test kan voorspellen voor welke soort chemotherapie een bepaald type triple negatief borstkanker gevoelig is. 3. Bevestigen dat toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie de uitgezaaide borstkanker langer onder controle kan houden dan chemotherapie alleen.
Welke behandelingen worden getest? 1a. carboplatin + cyclofosfamide 1b. carboplatin + cyclofosfamide + bevacizumab 2a. paclitaxel 2b. paclitaxel + bevacizumab
Vragen?
Te verwachten vragen van de patiënt
• Waarom wordt niet eerst de BRCA test bepaald en aan de hand van de uitslag mijn behandelplan opgesteld?
Antwoord BRCA test • Uit onderzoek op tumormateriaal van in het verleden behandelde borstkankerpatiënten blijkt dat de BRCA test kan voorspellen of een tumor gevoelig is voor behandeling met carboplatin en cyclofosfamide, echter ….
Antwoord BRCA test 1 • Een nieuwe diagnostische test kan pas als standaardtest gebruikt worden wanneer de waarde ook gebleken is in een studie waarbij de test gedaan wordt vóórdat de patiënt behandeld gaat worden. • Daarom is deelname aan dit onderzoek zo belangrijk.
Antwoord BRCA test 2 • Als uit dit onderzoek blijkt dat deze test inderdaad goed kan voorspellen of een tumor gevoelig is voor een bepaald type chemotherapie, dan kunnen vrouwen in de toekomst een meer op maat gesneden behandeling krijgen.
