SYSTEMATISCHE BEHANDELING VAN VENEUZE ULCERA MET HOGE DOSISSEN PENTOXIFYLLINE : WERKZAAMHEID IN EEN WILLEKEURIG PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK.
Vertaling: BAERT RUBEN We hebben het hier over twee zaken : veneuze beenulcera en pentoxifylline.
VENEUZE BEENULCERA : -------------------De meeste veneuze problemen komen voor in de onderste ledematen. Elke arterie is er vergezeld van twee diepe venen en een oppervlakkig veneus net. Deze twee veneuze stelsels staan met elkaar in verbinding door venae perforantes. In normale omstandigheden loopt het bloed van het oppervlakkige naar het diepe net. De veneuze circulatie verloopt van distaal (van buiten) naar proximaal (naar binnen toe). De veneuze terugvloei vanuit de benen naar het rechter hart wordt bepaald door een aantal factoren, zowel in stilliggende houding als in beweging : • de druk in de veneuze capillairen : de systolische kracht van het linkerventrikel, na zijn passage door het capillaire bed. • de pulsatie van de para-veneuze arteriën : de arteriën en de venen lopen in een gezamelijke strakke aponeurotische schede (vaatscheden – plat wit peesvlies). Zo kunnen de arteriële pulsaties overgeplaatst worden op de nabijgelegen venen en het bloed kan verdergestuurd worden naar het hart dankzij de veneuze kleppen. • de cardio-thoracale aspiratie : de negatieve druk van de borstholte of zuigkracht veroorzaakt door de cardiale ademhalingsspieren.
•
de werking van de spiercontractie (spierpomp) : - voetzoolpomp of het plantaire hart (mens wandelt op een spons). - buikpomp - contractie van de dijspieren door de contracties neemt het spiervolume toe en drukken de spieren de onderliggende venen samen. Het bloed wordt in alle richtingen door de kleppen gepompt.
Zoals hierboven vermeld hebben we twee diepe venen die overgaan in een oppervlakkig veneus net door middel van de venae perforantes :
1. diepe venen : worden gevormd door arteria tibialis anterior en posterior, waaruit de vena fibularis en de vena poplitea ontstaat, die proximaal de vena femoralis superficialis wordt. In de liesplooi hebben we de vena femoralis communis door het samenvloeien van de superficialis en de profunda.
2. oppervlakkige venen : zij ontvangen het bloed van het supra-aponeurotisch weefsel en pompen dit in de diepe venen. Hun wanden zijn rijk aan spierweefsel en arm aan kleppen. a) voetvenen : elke voet bezit vier venen : twee dorsale en twee plantaire. De dorsale komen samen om de metatarsale venen te vormen, monden uit in de arcus venosis dorsalis pedis, waar twee marginale voetvenen ontspringen : - vena saphena magna of interna - vena saphena parva of externa
De plantaire venen geven op symmetrische wijze de metatarsale plantaire venen, de diepe plantaire veneuze arcade en de laterale plantaire venen die uitmonden in de achterste vena tibialis. b) vena saphena magna of interna : dit is de langste vene van het lichaam. Zij ontstaat aan de tibiale voetrug uit de arcus venosus dorsalis pedis. Ze verloopt door de premalleolaire sulcus (voorenkelgoot) en loopt door naar de knie aan de tibiale zijde van het onderbeen. Ze loopt achter de tibeale condylus van de femur en zal verder ventraal lopen in het bovenbeen om ter hoogte van het foramen ovale in het trigonum van scarpa via een boog in de vena femoralis communis te lopen. Aan de knie ontvangt een zijtak de achterste saphenatak. In de dij bestaan er nog twee parallelle venen, namelijk de vena accesoria lateralis en medialis. c) vena saphena parva of externa : Ontstaat uit de arcus venosis dorsalis pedis en vervoert het fibulair bloed van de voet. Ze verloopt subfasciaal (onder de pees), retromalleolair (achter de enkel) en fibulair (aan de kuitzijde) in de craniale (richting van de schedel) richting. Meestal mondt ze uit in de vena poplitea.
3. venae perforantes : Dit zijn de venen die het bloed vervoeren van de oppervlakte naar de diepte. Langs de perforantes ontstaat er een directe verbinding tussen de oppervlakkige venen en de diepe. Een indirecte verbinding bestaat door de communicatie naar de musculaire venen.
Nu gaan we over naar onze te behandelen pathologie: veneuze beenulcera : 1. Kenmerken : ___________ Het is een defect in de mucosa (slijmvlies) van de huid en dat geen neiging heeft tot het verzweren. Ulcera kunnen acuut evolueren, maar ze zijn meestal een chronisch letsel. Ze zijn een ziekteteken , een overblijfsel of complicatie van een primaire etiologische ziekte. 2.
Ontstaan en oorzaak van huidulcera :
______________________________
3.
traumata : voornamelijk ter hoogte van het onderbeen en de enkelstreek fysische oorzaak : brandwonde, vrieswonde, röntgenstralen, elektriciteit, … micro-organismen : geen aanleiding tot ulceratie kwaadaardige tumoren : gezwellen ulcera bij zenuwziekten : spina bifida, polio, syfilis,..) op basis van trofische stoornissen, voornamelijk ter hoogte van de voetzolen ulcera op basis van vasculaire pathologie (meest frequent voorkomend)
Symptomen van veneuze beenulcera :
______________________________ 4.
zelden pijnlijk aan binnenkant van de enkel, aan het scheenbeen geleidelijk ontwikkeld en soms in de hand gewerkt door lokale verwonding berustend op veneuze circulatiestoornis (variceuze dilatatie)
Klinische diagnostiek :
__________________ -
-
5.
veneus en arteriëel doppler-onderzoek : het brengt de arteriële en de veneuze insufficiëntie aan het licht. Het is een niet – invasieve ultrasonische methode voor de diagnostiek van perifere arteriopathieën en de bloedstroombelemmeringen. flebografie : onmisbaar onderzoek als een veneuze heelkundige behandeling wordt overwogen arteriografie : het maken van röntgenfoto’s van bloedvaten (slagaders) met behulp van contrastvloeistof plethysmografie : registratie van de veranderingen in de omvang van een lichaamsdeel, veroorzaakt door veranderingen in de hoeveelheid bloed. cutane zuurstofmeting therapeutische behandeling in functie van de ethiologie : algemeen, lokaal, neurologisch, vasculair,…
Behandeling :
___________
a) lokale behandeling : • surinfectie behandelen door : - antiseptische baden
-
•
•
antiseptische verbanden algemene antibiotica (lokale antibiotica zijn zelden nuttig : geven allergische reacties) - tetanus – vaccinatie wonde zuiveren : - mechanische reiniging : curreteren van fibreus beslag, wegsnijden van necrotische zones met bistouri of schaar - chemische reiniging : met proteolytische enzymes (chymotripsine : enzyme dat de eiwitten splitst) - hydrocolloïden - andere nieuwe verbanden naargelang de toestand van de wonde - klassieke vetsubstantie : hydrofiele pasta in het ulcus, en hydrofobe pasta rond het ulcus compressieverbanden : - kousen : de benen moeten volledig oedeemvrij zijn, de afmeting van de kousen zijn individueel - elastische windels : dauerbinde Compressieverbanden worden alleen s’ morgens aangelegd en alleen overdag gedragen. Compressieverbanden zijn te verkiezen boven bedrust. Bedrust is alleen te verkiezen bij recidief of bij zeer zwaar besmette letsels of huidcomplicaties.
b) huidtransplantaties : de transplantatie zal slechts uitgevoerd worden op degelijk voorbereid ulcus, dat wil zeggen dat een ulcus een degelijke granulatie vertoont en niet geïnfecteerd is (hierbij zijn twee negatieve kweken met tussenpoos van 24 uur noodzakelijk). Er zijn twee methodes voor transplantatie : 1) MASH-ent : met een dermatoom wordt een dun huidfragment met zo weinig mogelijk dermis afgehaald en in een apparaat gebracht om een mash (dus een grotere afmeting dan het initiëel fragment) te verkrijgen, die dan op het ulcus worden gebracht.(voor grotere ulcera) 2) PASTILLE-ent : De huid wordt omhoog getrokken met een naald en in de gewonde huid wordt een dun fragment van enkele millimeters met zo weinig mogelijk dermis afgenomen en op het ulcus aangebracht. Zo worden meerdere pastilles geplaatst. De heling na transplantatie is tien dagen voor de Mash-ent en veertien dagen voor een pastille-ent. De frequentste verwikkeling is de lokale infectie. (voor kleinere ulcera) Naast veneuze ulcera bestaat er ook arteriële en capillaire ulcera.
PENTOXIFYLLINE : ---------------Pentoxifylline bestaat onder vele merknamen, bij ons bijvoorbeeld onder de naam TORENTAL. Pentoxifylline is een middel voor het bloedvatenstelsel. Het geeft vasodilatatie, heeft dus een vaatverwijdend effect, zowel van de oppervlakkige huidbloedstroom, als van de diepere bloedvaten in de spieren. De reacties op zieke bloedvaten zijn anders. Het sympathisch zenuwstelsel (autonoom zenuwstelsel, werkt onwillekeurig of buiten wil om) speelt daarnaast ook een rol bij de vaatverwijding. Er bevinden zich alfa- en bèta- receptoren in het lichaam (hart-bloedvaten-luchtwegen) om de sympathische prikkels, hormonaal geregeld door de drie grote sympathicomimetica(antagonist van catecholaminen met stimulerende invloed), adrenaline (neurotransmitter, hormoon, uit het bijniermerg, cardiotonisch, vernauwt bloedvaten, verslapt gladde musculatuur), noradrenaline (hormoon,uit het bijniermerg, neurotransmitter, vasoconstrictie) en isoprenaline(synthetisch bereid catecholamine), over te dragen. Alfa-receptoren: Op de spiercellen : myocard, gladde, skelet. - vasoconstrictie - bronchoconstrictie - uteruscontractie Bèta-receptoren: Op het hart (bèta 1) : hartfrequentie stijgt AV-geleiding stijgt contractiliteit stijgt
Op het hart, bloedvaten en bronchi (bèta 2) : dilatatie bloedvaten en bronchi contractiliteit stijgt Op uterus : uterusrelaxatie We beschikken over geneesmiddelen, die op de spierwand zelf inwerken en zo dilatatie geven; over geneesmiddelen, die dit effect bereiken via het vegetatieve zenuwstelsel(zie sympathisch zenuwstelsel); over geneesmiddelen met enzymatische processen en zuurstofverbeteraars van de vaatwand.
Het onderzoek werd gedaan met pentoxifylline, dat in de wereld onder verschillende merknamen voorkomt, echter in België onder de naam TORENTAL van HOECHST ROUSSEL. Samenstelling : 1 dragee bevat 400 mg Pentoxifylline, Pentoxifyllinum 400 mg, Hydroxyethylcellulosum, Polividonum, Talcum, Magnesii stearas pro tabletta compressa una, Saccharum, Talcum, Acaciae gummi, E 171, Macrogolum, E 127 obducta. Eigenschappen : Torental 400 mg beïnvloedt verschillende factoren die de microcirculatie en de weefseldoorbloeding bepalen. Torental 400 mg vermindert afhankelijk van de dosis de bloedviscositeit(kleverigheid) door in te werken op twee punten: - Pentoxyfilline kan de pathologisch veranderde vervormbaarheid van de erytrocyt doen toenemen, waardoor de bloedviscositeit afneemt. Dit wordt o.a. veroorzaakt door een toename van de intracellulaire ATP-concentratie(adenosinetrifosfaat, speelt een belangrijke rol in de energie-overdracht van het chemische der spiercontractie en in de suikerstofwisseling, wordt gesyntetiseerd uit adenosinedifosfaat) in de erytrocyt. Pentoxyfilline verlaagt het pathologisch verhoogd plasmafibrinogeen(factor I van de bloedstollingsfactoren), remt de erytrocytenaggregatie(samenklontering) en door het stimuleren van de prostacyclinesynthese(synthese van een prostaglandine door de bloedvatenwand, dat vasodilatorisch werkt en trombocytenaggregatie remt, derrivaat van essentiëel vetzuur) vermindert het de thrombocytenaggregatie, hierdoor beïnvloedt het gunstig de rheologische(doorstromings) eigenschappen van het bloed. Door een verhoogde vloeibaarheid verbetert Torental 400 de
nutritieve doorbloeding in weefsels met slechte bloedvoorziening, ter hoogte van de poststenotische (na de vernauwing) microcirculatie. Pentoxyfilline vermindert de adhesie(samenkleven) van leucocyten(witte bloedcel) aan het endotheel(inwendig bekleedsel van de bloed- en lymfevaten en lichaamsholten) en door inhibitie van de leucocyt-activatie beperkt het de schade aan het vaatendotheel. Ook werd vastgesteld dat de werking van interleukine-1(een stof, geproduceerd door het contact tussen een antigeenpresenterende cel met een antigeenherkennende lymfocyt, die tgv dit contact wordt geactiveerd tot helper-lymfocyt; dit leidt tot maturatie van zowel B-alsT-effectorcellen) en van de tumornecrosisfactor (afkomstig van macrofagen, mastcellen, T lymfocyten, Langerhandscellen, keratinocyten, met als functie proleferatie van fibroblasten, inflammatoir effect, proleferatie van de endotheelcellen) op de polynucleaire neutrofiel (meerkernige cellen, met een aan-trekking voor scheikundig neutraal reagerende kleurstoffen) remt. Deze mediatoren(overdrachtstof,die vrijkomt na contact tussen een allergeen en mestcellen en/of basofiele granulocyten die beladen zijn met IgE) verminderen de beweeglijkheid, verhogen de adhesiviteit en het overdadig vrijzetten van superoxyde ionen en van waterstofperoxyde. Indicaties : - Behandeling van claudicatio intermittens(onderbroken mankheid tgv afsluiting van arteriolen, die ischemie van de beenspieren veroorzaakt, zich uitend in pijn en zwakte bij het lopen) ingevolge arteriosclerose.(slagaderverkalking, diffuse degeneratie van het weefsel van de wand der slagaderen met verlies van elasticiteit) - Naar het onderzoek : behandeling van ulcus cruris met pentoxifylline. Dosering : - indien de arts niets anders voorschrijft, 2 à 3 dragees/dag,na het eten - bij het onderzoek : verschillende doseringen (zie verder) Tegenindicaties : - belangrijke bloedingen - netvliesbloedingen Bijwerkingen : - ongewenste gastro-intestinale bijwerkingen als nausea, braken, maagbrand kunnen uitzonderlijk voorkomen bij het begin van de behandeling: stoppen van de behandeling is gewoonlijk niet nodig. - overgevoeligheidsreacties bijvoorbeeld jeuk en huiduitslag komen zelden voor Voorzorgen : Torental 400 mg wordt reeds sinds meerdere jaren in verschillende landen gebruikt. Deze ondervinding toont aan dat gebruik bij nierinsufficiëntie de frequentie van bijwerkingen niet verhoogt. Nochtans hebben farmakinetische(kennis van de wijze en snelheid van resorptie, distributie, chemisme en excretie)gegevens aangetoond dat het produkt wordt opgestapeld bij zware
nierinsufficiëntie met creatinineklaring(nierfunctieproef) minder dan 20 ml/min. Er wordt daarom aangeraden bij zulke gevallen de normale dosering met de helft te verminderen. Zwangerschap : Bij dierproeven werd geen teratogene(misvormende) werking waargenomen. Normaal wordt er geen Pentoxifylline gegeven tijdens de zwangerschap. Interacties : Torental 400 mg kan in het gebruikelijke therapeutische arsenaal voor behandeling van vaatziekten worden geïntegreerd. Het kan samen met anti-aggregantia(tegen samenklonteren), anticoagulantia en vasodilaterende stoffen worden gegeven. De werking van een hypertensivum kan gepotentialiseerd(versterken van werking) worden door toediening van Torental 400 mg, waarvan de dosis dient te worden aangepast. Overdosering : Bij overdosering met Torental 400 kunnen warmteopstoten, bewusteloosheid, braken, areflexie(geen reflexen), en tonischeclonische krampen( enkele minuten à uren, dagen of weken aanhoudende gelijkmatige sterke spiersamentrekkingen met abnormale houdingen; snel volgende, met verslapping afwisselende spiersamentrekkingen) optreden. Benevens de algemene maatregelen voor vergiftingingsbehandeling dient de bloeddruk sterk gecontroleerd te worden. Bij sterk dalen van de bloeddruk moet een plasmaexpander worden toegediend (let op oedemen). De ademhalingswegen vrijhouden. Een benzodiazepine(medicament met sederende, hypnotische, anti-epileptische en spierverslappende werking,bv Valium) toedienen ingeval van krampen. Bewaring : Buiten het bereik van kinderen. Torental 400 mg mag gebruikt worden tot de op de verpakking aangegeven datum (EXP) Verpakking : doos met 60 dragees + doos met 60 dragees als eenheidsverpakking Prijs : 661 BF.
basistekst: Systematische behandeling van veneuze beenulcera met hoge dosissen pentoxyfilline: werkzaamheid in een willekeurig placebogecontroleerd onderzoek. Verschillende kleine studies hebben aangetoond dat de systematische toediening van pentoxyfilline een versnelde wondheling van veneuze beenulcera teweegbrengt. Het doel van deze studie was een verdere evaluatie van deze bevindingen in een groter opgezet placebogecontroleerd onderzoek en om het effect van de dosissen van pentoxyfilline op de genezing te onderzoeken. De studie maakte gebruik van een verwacht, willekeurig, dubbelblind,parallellopend groepsplacebogecontrolleerd plan in een consultatiebureau van een polykliniek. Patiënten met één of meerdere veneuze ulcera werden geregistreerd, waarbij ze een gestandaardiseerd drukverband ontvingen voor de behandeling van hun ulcera. Patiënten werden ook lukraak gekozen voor het krijgen van ofwel pentoxyfilline 400 mg, ofwel pentoxyfilline 800 mg ( 2X400 mg) , ofwel een placebo, drie maal per dag gedurende 24 weken. Het voornaamste meetresultaat was de tijd nodig om volledige genezing van alle beenulcera te bewerkstelligen d.m.v. analyse van levenstabellen. De studie was volledig zoals gepland met 131 patiënten. Patiënten, die driemaal daags 800 mg pentoxyfilline kregen genazen vlugger dan die met placebo’s.(p = 0.043 wilcoxontest) De gemiddelde tijd nodig voor een volledige genezing bedroeg respectievelijk 100, 83 en 71 dagen voor placebo’s, pentoxyfilline 400 mg en pentoxyfilline 800 mg drie maal per dag. Meer dan de helft van alle patiënten waren vrij van ulcera na week 16 (placebo), na week 12 in beide pentoxyfillinegroepen. Daar waar de placebogroep enkel volledige genezing bekwam in de helft van de gevallen na week 16, genazen alle personen, die hoge dosissen pentoxyfilline ontvingen,, volledig. Behandeling met pentoxyfilline werd goed verdragen, met gelijke uitvalsscore in alle drie de behandelingsgroepen . Volledige wondheling werd minstens vier weken vroeger zichtbaar bij het merendeel van de patiënten behandeld met pentoxyfilline in vergelijking met placebo. Een hogere dosis pentoxyfilline (800 mg driemaal per dag) was effectiever dan een lagere dosis. We besluiten dat pentoxyfilline effectief is in de versnelde heling van veneuze beenulcera.
Veneuze beenulcera is een chronische, terugkerende toestand, die ongeveer 1,0 à 1,3 % van de volwassen bevolking treft op sommige momenten van hun leven. Zijn pathogenese mag resulteren in enerzijds destructie van de kleppen van
het diepe veneuze systeem van het been, gevolgd door klinische of subklinische diepe veneuze trombose en anderzijds in incompetentie van de kleppen in de oppervlakkige en aangetaste venen van het been, geassocieerd met varices. Incompetentie van de kleppen in het veneuze systeem van het been leidt tot op zichzelfstaande veneuze hypertensie, wat resulteert in abnormaliteiten in de microcirculatie van de huid in het onderbeen en het enkelgebied. Trofische veranderingen, zoals lipodermatosclerosis en pellende atrofie, werden vaak waargenomen en leidden tot het loslaten van de huid om veneuze ulcera te vormen. Een aantal interessante hypothesen werden voorgesteld om een link te leggen tussen veneuze hypertensie en het ontwikkelen van ulceraties, de vorming van pericapillair fibrinebeslag, macromolleculaire lekkage van het bloedvatenstelsel, het vasthouden van groeifactoren in de dermis en het fibrinebeslag en het vasthouden van leucocyten in de microcirculatie en het beenweefsel, inbegrepen. Het is mogelijk dat deze mechanismen allemaal een rol spelen in het verlies van weefselintegriteit. De medische behandeling van veneuze ulcera omvat actuele handelingen zoals vochtige verbanden(een omgeving creëren, gewenst voor wondheling) en drukverbanden(effect tegen veneuze hypertensie verhelpen). Om moeilijk te genezen ulcera werd onlangs een biobewerkt huidprodukt gemeld als effectief en erkend voor gebruik. Toch is er nood aan een farmacologische, systematische interventie, meer specifiek gericht naar de abnormaliteiten van de microcirculatie bij veneuze ziekten en die de tijd nodig voor volledige wondheling verkorten. Gepubliceerde artikels van verscheidene kleine studies hebben aangetoond dat pentoxyfilline, gebruikt als dosis van 400 mg driemaal per dag, de wondheling van veneuze ulcera kan versnellen. Alhoewel, de optimaal effectieve dosis voor deze indicatie is nog niet bevestigd. Het gebruik van pentoxyfilline voor veneuze ulcera is interessant omdat dit middel getoond heeft fibrinolytische eigenschappen te bezitten, in staat is leucocytenadhesie in het vasculair endotheel te verminderen en anti-tromboseeffecten(anti-aggregantia)heeft. Deze activiteit van pentoxyfilline is waarschijnlijk het resultaat van zijn inhiberende functie in de produktie van pre-inflammatoire cystokinines. Pentoxyfilline is daarom een rationeel kandidaatmedicament voor de systematische behandeling van veneuze beenulcera. Het doel van deze studie was het nagaan van de werkzaamheid van pentoxyfilline bij de genezing van beenulcera in een grootschalig placebogecontrolleerd onderzoek en het bepalen van de optimale dosis. Methoden. ------------De studie, opgezet in overeenstemming met de verklaring van Helsinki en de FDA voorschriften, werd geleid door de “Good Clinical Practice”. Het studieprotocol werd erkend door het “Institutional Revieuw Board” in elk studiecentrum. Het hoofddoel van de studie was de effecten vergelijken van twee dosissen
pentoxyfilline(400 mg of 800 mg driemaal daags) of placebopillen(driemaal daags) gedurende meer dan 24 weken op de genezing van veneuze ulcera bij patiënten die reeds een actuele standaardbehandeling en compressietherapie kregen. De 800 mg dosis van pentoxyfilline werd in twee tabletten van 400 mg gegeven en het totaal aantal tabletjes(placebo of pentoxyfilline) was voor alle patiënten gelijk. Het studiemedicament, pentoxyfilline en zijn tegenhanger de placebo werden verdeeld door Hoechst Marion Roussel. De studie was een polyklinisch, willekeurig, dubbelblind, placebogecontrolleerd parallellopend groepsonderzoek in meerdere centra. Patiënten met één of meerdere veneuze beenulcera werden ingeschreven in de studie en willekeurig ingedeeld in één van de drie behandelingsgroepen, als ze toestemden met het begin van de studie en de exclusiecriteria. Alle patiënten kregen een gestandaardiseerde klassieke behandeling voor hun beenulcera(zie verder voor drukverband en verbanden). Het is toegelaten om medicatie te nemen voor andere ziekten zonder dat hun dosis veranderd. De begincriteria waren de volgende : - minstens één veneuze beenulcera van > 1 cm diameter - klinische bevindingen bestaande uit een veneuze oorzaak : • huidhyperpigmentatie • lipodermatosesclerosis • varices • mediale locatie • … - aansluitend bij de veneuze reflux : • de leeftijd tussen 18 en 90 jaar • de tijd van het ulcus tussen de 2 en 24 maand • afwezigheid van betekenisvolle arteriële insufficiëntie van de lagere extremiteiten (enkel/brachiale systolische druk index > 0,5) - de mogelijkheid om zich te kunnen verplaatsen - lichaamsgewicht tussen de 90% tot 150% van het ideale (Metropolitan Life Tables 1983) - de mogelijkheid om een volledige geïnformeerde toestand te kunnen geven De uitsluitingscriteria zijn de volgende : - zwangerschap - allergie op methylxanthines - lumbale sympathectomie in de laatste 3 maand - een hemoglobine A1c – niveau groter dan 10% - de aanwezigheid van diabetische of ischemische ulcera - ulcera met uitstekend bot - geïnfecteerde ulcera hebben antibiotica nodig - een historische slechte behandeling De vooruitgang van de genezing werd gevolgd met een interval van 4 weken bij
het opnemen van de aanwezigheid of afwezigheid van complete heling van elk ulcera, en met de parameters die in verband werden gebracht met de ulcera (zie verder). Ulcera en evaluatiemethoden -----------------------------------Om te beginnen, na het geven van een echt “informed consent” (geschreven toestemming na informatieverstrekking), werd een algemene medische geschiedenis verworven, en een psychisch onderzoek uitgevoerd. Het nummer en de ligging van alle veneuze ulcera werden opgetekend en de oppervlakte van elk ulcera werd afgebakend met een acetaatfilm voor de evaluatie door middel van gecomputeriseerde planmeting. Voor het vaststellen van de arteriële insufficiëntie werd voor elk been de enkel/brachialische bloeddruk gemeten. Voor dit doel werd een Doppler-onderzoek gebruikt om de systolische druk in de enkel/brachiale arteries te meten, en van beide onderbenen de linker en rechter posterior tibialis en dorsalis pedis arteries te meten. Om de aanwezigheid van veneuze insufficiëntie te illustreren ondergingen de patiënten een continue Doppler-evaluatie van de diepe arteriën en de doorstroming van beide benen. Routine bloedonderzoek werd ook gedaan (complete bloedtelling, bloedurea-stikstof, elektrolyten, leverfunctietests,…). De grootste ulcera die aanwezig was werd bestempeld als het beoogde ulcera, maar de vooruitgang en de heling van alle ulcera werd geïllustreerd in het onderzoek, en de werkelijke efficiëntie werd in de toekomst omschreven wanneer alle ulcera genezen waren. Na registratie en lukrake bijeenbrenging van patiënten die bij één van de drie behandelde groepen waren, werden beenulcera geëvalueerd in een interval van 4 weken totdat al de ulcera genezen waren, of tot week 24 bij het afsluiten van de studie. In het midden en op het einde van de studie werden bloedtests genomen om de veiligheid van pentoxifylline te bevestigen. Alle patiënten kregen een standaard gegradeerde compressie met een in zink – gedrengde verband (Unna Boot) en een elastische bandage (Coban, 3M Corporation, Minneapolis, MN). Statistische analyse -----------------------Het werd berekend dat voor deze studie het nodig was om 120 patiënten te nemen verdeeld over 3 parallelle groepen. Gebruik makend van deze populatiegrootte werd een verschil van 12 weken ten opzichte van 8 weken verwacht in de tijd dat 50% van alle personen van alle ulcera genezen waren, waarvan 80% ervan met een statistische significantie van 5% (P = 0.05 : grootste nauwkeurigheid, “twee-staartentest”). Alle gegevens werden geanalyseerd met de bedoeling de basis te behandelen
(alle ingeschreven patiënten, die de interventie van de studie kregen en waarvoor minstens een follow – up visite werd geïllustreerd). De basisgegevens werden in tabellen geschikt en de beschrijvende statistieken berekend. De homogeniteit van de drie willekeurige groepen werden getest door middel van “Anova” voor de continue variabelen en door middel van de “Cochran Mantel – Haenszel test” voor categorische variabelen. De eerste einddata (tijd voor volledige genezing van alle ulcera en de referentieulcera) werd geanalyseerd door de levenstabel- methode (overgenomen van de “Koplan-meier analyse ”. De nulhypothese werd getest door middel van de “logronktest”, de “Cohran Mantel – Haenszel test” en de “Wilcoxon –test”. Alle testen waren tweeledig met een nauwkeurigheid van 5% (p= 0.05).
Resultaten ------------De studie omvat 131 patiënten in 14 centra, waarvan 129 de behandeling voortgezet en beëindigd hebben. Zoals in TABEL 1, werden de behandelde groepen vergeleken met alle variabele tests. Geen statistische significante verschillen werden genoteerd voor één van de variabele lijsten in Tabel 1. De leeftijd van de patiënten verschilt van 28 tot 90 jaar (gemiddelde leeftijd van de behandelde groepen is 56,4 – 60,4 jaar), en in alle groepen was er een overwicht aan mannen. Een hoge percentage (74,4%) van de patiënten in de 800 mg groep waren mannen, maar dit was niet statistisch significant (P=0,116), en het was alleen het resultaat van afwisseling. Meer dan ¾ van de patiënten hadden enkel 1 of 2 veneuze ulcera, en enkel 1 patiënt had in elke behandelde groep meer dan negen open ulcera. De gemiddelde tijd van aanwezigheid van de beenulcera was 6 maand (tussen 1 – 24 maand). De gemiddelde ulcera-grootte was iets minder in de hoge dosis pentoxifyllinegroep, maar er waren geen statistische significante verschillen tussen de behandelende groepen qua ulcera-grootte bij het begin. Geen statistische significante verschillen (P=0,871) waren aanwezig in de enkel/brachiale index, met een gemiddelde rekening van 1,1 voor alle drie behandelde groepen.
Efficiëntie ------------De gemiddelde percentage van patiënten waarvan alle ulcera genezen waren is aangetoond in FIGUUR 1, waarvan de data de complete genezing van de
personen aantoond, waaraan wekenlange studie voorafging.
Pentoxifylline (400 of 800 mg 3x/d) versnelt de complete heling van alle ulcera ten opzichte van placebo, waarvan het resultaat voor elk met pentoxifylline behandelde groep verschillend is dan dat van placebo vanaf week 8 van de studie.
Toch genazen enkel de patiënten die 800 mg pentoxifylline 3x/d kregen sneller op een significante verschillende manier (P=0,043; Wilcoxontest). Het verschil in complete heling tussen placebo en pentoxifylline 400 mg 3x/d was niet statistisch significant (P=0,191; Wilcoxontest). De gemiddelde tijd van complete heling waren respectievelijk 100 dagen voor placebo, 83 dagen voor pentoxifylline 400 mg 3x/d en 71 dagen voor pentoxifylline 800 mg 3x/d. In termen van complete heling op verschillende tijdpunten in de studie, begonnen de sterke trends bij week 8, waarvan bij complete heling 23% van de patiënten met placebo waren, 45% van pentoxifylline 400 mg 3x/d, en 49% van patiënten met pentoxifylline 800 mg 3x/d. Bij het bezoeken van meer dan de helft van de patiënten bleek dat ze ulcera-vrij waren op week 16 met placebo, week 12 met pentoxifylline 400 mg en 800 mg 3x/d. Het effect, enkel waargenomen bij het referentieulcus, veeleer dan alle ulcera van elk patiënt, waren gelijk. Dus was de genezing van het referentieulcera met pentoxifylline 800 mg 3x/d veel beter dan placebo (P=0,40; Wilcoxontest). De gegevens werden ook gescheiden geanalyseerd om beïnvloeding door ulceragrootte en het studiecentrum uit te sluiten ( < 350 mm2 of > 350 mm2). Geen enkele behandelde subgroep vormde via deze weg een statistisch significant verschil in de termen van het resultaat. Het antwoordpatroon geobserveerd in deze studie op zijn geheel, werd beantwoord in 12 van de 14 centra (slechts 2 van de centra melden betere resultaten met placebo’s dan met pentoxifylline). Dit wijst erop dat de resultaten niet scheef getrokken of beoordeeld werden door een centrumeffect. Veiligheid ------------De behandeling werd algemeen goed verdragen. Het afvalcijfer was gelijk in alle 3 de groepen : 10 van de 45 patiënten bij placebo, 11 van de 41 pati ënten bij pentoxifylline 400 mg 3x/d, en 11 van de 43 patiënten bij pentoxifylline 800 mg 3x/d. Er was geen demografisch verschil bij de patiënten, alsook andere variabelen tussen de intentie om de groep te behandelen ten opzichte van de resterende studiegroepen. Dringende signalen en symptomen (neveneffecten) werden gerapporteerd bij 13 van de 45 patiënten met placebo (28,9%), vergeleken met 9 van de 41 patiënten met pentoxifylline 400 mg 3x/d (22,0%), en 15 van de 43 patiënten met pentoxifylline 800 mg 3x/d (34,9%). Cellulitis werd aangetoond in een totaal van 4 patiënten (1 in de placebogroep en 3 in de pentoxifyllinegroepen). Het totaal neveneffectencijfer van pentoxifylline waren respectievelijk 24% voor Pentoxifylline 400 mg 3x/d, 29% bij pentoxifylline 800 mg 3x/d, 29% bij placebo. Alhoewel gastro-intestinale symptomen meer vastgesteld werden bij pentoxifylline dan bij placebo, werd deze vondst verwacht op basis van de beschrijvende
informatie van het medicament. Lichte nausea was het meest voorkomende gastro-intestinaal symptoom, geobserveerd bij 1 patiënt van placebo, 4 patiënten van pentoxifylline 400mg en 7 patiënten van pentoxifylline 800 mg. Deze neveneffecten waren van weinig tel en behoefden geen behandeling. Nieuwe ulcera ontstonden bij 2 patiënten behandeld met placebo, maar bij geen enkele patiënt die behandeld werden met pentoxifylline.
Discussie ------------De resultaten van dit klinisch, dubbelblind, willekeurig, placebogecontroleerd onderzoek tone aan dat pentoxifylline twee belangrijke effecten heeft op de volledige genezing van veneuze beenulcera. Eerst zagen we dat een opvallend groter deel van patiënten ulcusvrij werd met 800 mg 3x/d dan met placebo’s, de hoogste dosis van pentoxifylline was effectiever dan de klassieke dosis (400mg 3x/d), wat routinematig gebruikt wordt in de behandeling van claudicatio intermittens, ten gevolge van perifere arteriële occlussieve ziekte. Ten tweede zagen we dat ten minste 4 weken vroeger volledige genezing zich voordeed bij het merendeel van de patiënten behandeld met pentoxifylline ten opzichte van placebo. Deze vaststellingen stellen een directe en gemakkelijk meetbare inwerking voor bij patiënten met veneuze ulcera. Dus, onwaarschijnlijk na veel pogingen tot veneuze beenulcera, maakte men geen gebruik van conclusies zoals verandering in het ulceragebied, of van de referenties in verband met de ulceraheling. Daarom hebben we ons geconcentreerd op het definitief klinisch eindpunt van deze verwarring, het moment waarop alle beenulcera genezen waren. Het zou moeten genoteerd worden dat onze studie gericht was op het effect van Pentoxifylline op ulceraheling, en niet om de relatie van de reactie met de graad en omvang van veneuze insufficiëntie, te evalueren. Toekomstige studies zullen deze andere belangrijke variabelen moeten identificeren. Deze studie is de eerste om dosissen pentoxifylline (800 mg 3x/d), die hoger zijn dan de normale dosis van 400 mg 3x/d, te evalueren. Men kan zich de vraag stellen of nog hogere dosissen pentoxifylline effectiever zouden zijn. We kunnen enkel voorspellen dat dit mogelijk is. Alhoewel, de gastro-intestinale effecten van pentoxifylline zouden waarschijnlijk het gebruik van orale dosissen hoger dan 800 mg 3x/d verhinderen. In sommige werelddelen (bv. Azië), waar pentoxifylline verkrijgbaar is als parenteraal preparaat, is het mogelijk hogere dosissen te testen. De incidentie van wondheling in de controlegroep van dit onderzoek was ongeveer 45% met compressietherapie alleen. Het percentage wijst op heling van alle ulcera (gebaseerd op vorige retrospectieve studies), kan iedereen initieel denken dat de incidentie van heling
in de controlegroep abnormaal laag is. Alhoewel, we nu gekomen zijn tot de (h)erkenning dat de moeilijkheid van heling van veneuze ulcera in de ambulante plaatsen onderwaardeerd werd. Bijvoorbeeld, in een grote prospectieve studie die recent gepubliceerd werd, werd een gelijkaardig percentage van ulceraheling gezien in de controlegroep met alleen compressie. Daarom zijn de resultaten van dit onderzoek vrij verenigbaar met wat nu in de literatuur opduikt in verband met de ware incidentie van heling van veneuze ulcera. De methoden waarbij de combinatie van klassieke lokale compressie gecombineerd is met systematische therapie van pentoxifylline, versnelde beenulceraheling met overweegbare belangen teweegbrengt. Pentoxifylline is een gemodifieerd methylxanthine, dat heeft aangetoond effectief te zijn in de behandeling van perifere occlusieve arterieziekten. In deze context werd het medicament gemeld om wijzigingen in de bloedstroom teweeg te brengen, een fenomeen dat oorspronkelijk geobserveerd werd bij een verbeterde filtering van het bloed. Omdat rode bloedcellen de meerderheid van het cellulaire deel van het bloed vormen, werden deze bevindingen initieel toegeschreven aan een verbeterde filtering van rode bloedcellen. Alhoewel latere studies toonden dat pentoxifylline een groter effect had op de plaatjes en de witte bloedcellen, die waarschijnlijk bemiddeld worden door effecten van cystokinine-produktie. Daarom mag men van pentoxifylline meer gunstige effecten verwachten bij ziekten waarbij de microcirculatie gewijzigd is en waarin chronische inflammatieprocessen aanwezig zijn. Dit is zeker het geval bij veneuze beenulceraties. Een aantal mogelijke hypothesen werden voorgesteld voor de pathogenese van veneuze ulceratie. Het is duidelijk dat endotheelcellen beschadigd zijn en dat lekkage van macromolecules van het bloedvatenstelsel aanwezig is. Of pentoxifylline deze abnormaliteiten kan herstellen, blijft onduidelijk. Het gunstige effect van pentoxifylline op de heling van veneuze beenulcera heeft een aantal belangrijke implicaties. Eerst zijn er de bevindingen hier aanwezig die suggereren dat een systematische benadering voor de behandeling van veneuze ulcera mogelijk is. In combinatie met het gebruik van compressieverbanden, kan behandeling met pentoxifylline in hoge dosissen een toegevoegd voordeel verschaffen en resulteren in snellere heling van veneuze ulcera. Ten tweede, aangezien de prijs van klassieke (niet medicamenteus) behandeling voor veneuze ulcera overweegbaar is, beiden in termen van tijd en geld, kan een volledige heling economische voordelen hebben voor het gebruik van pentoxifylline. De verschillen aangetoond in tijd voor de helft van de patiënten in elk studiegroep om volledige genezing te bekomen, is niet verwaarloosbaar. Opmerkelijk besparingen, alsook de levensqualiteit, mag worden verwacht tot een reductie van 25% in de helingstijd. Tot slot, aangezien veneuze beenulcera een chronische en altijd maar terugkerende toestand is, zouden studies op gang moeten worden gebracht
om te bepalen of een profylactische behandeling met pentoxifylline een gunstige impact heeft op het herhalingscijfer. Het opmerkzaam veiligheidsprofiel van dit medicament duidt op een geschiktheid van deze benadering. Ter conclussie, deze studie heeft aangetoond dat hoge dosissen pentoxifylline twee belangrijke effecten op de volledige heling van veneuze ulcera hebben. Niet alleen kwamen een opvallend groter aandeel van de patiënten ulceravrij met pentoxifylline dan placebo, maar ook een volledige genezing trad op ten minste 4 weken vroeger in het merendeel van de pentoxifyllinegevallen dan met placebo’s. Dankwoord --------------Deze klinische studie werd gesponserd door Hoechst Marion Roussel Inc. (Bridgewater, NJ). We danken ook de “Dermatology Foundation of Miami” voor de hulp tijdens onze voorbereidingen van het manuscript.
Referenties :
1. cursus « Algemene Heelkunde » van Dr. Seynaeve jaar 1992 2. cursus « Anatomie » van Dr. Verstraete van jaar 1991 3. cursus « Microbiologie » van Jan Vandeputte van jaar 1999
4. cursus « Wondheling » van Jan Vandeputte van jaar 1999 5. « Zakwoordenboek der geneeskunde » van Coëlho Kloosterhuis 6. « Engels – Nederlands – Woordenboek » van Wolters 7. Internet 8. « Medische Encyclopedie » van Philips 9. « Bodyworks 6.2 versie » 10. « Statistiek » van Tom Defloor van jaar 1999 11. Tekst systematische behandeling van hoge dosissenPentoxifylline bij veneuze beenulcera : efficiëntie in een willekeurig Placebo-gecontroleerd onderzoek.
VERKLARING. Wilcoxon-test : niet-parametrische test voor de vergelijking van twee groepen, waarbij in de twee groepen dezelfde proefpersonen onderzocht zijn. De test
geeft aan of de verschillen die tussen de groepen geconstateerd worden aan het toeval toegeschreven kunnen worden, dan wel een betekenis hebben. Nietparametrische testen worden gebruikt wanneer het niveau van de gegevens
niet voldoen aan de condities voor de sterkere parametrische toetsen. Pathogenese : ziekte-oorzaak, wijze waarop een ziekte ontstaat. Trofische : tot de voeding en groei der weefsels behorende. Lipodermatosclerosis : niet-idiopathische scleroderma(collageenziekte, hard en strak worden van de huid met depigmentatie, teleangiëctasieën, gewrichtsafwijkingen, sclerotische veranderingen in slokdarm, maag, darmen, nieren en longen) tgv chronische recidiverende ontsteking. Atrofie : perkamentachtige, haarloze, gemakkelijk rimpelbare dunne huid. Pericapillair : rondom capillairen. Macromolleculair : groot, met betrekking tot de cellen. Weefselintegriteit : weefsel wordt niet aangetast Fibrinolytisch : oplossen van bij de bloedstolling gevormd fibrine. Leucocytenadhesie : verkleven van witte bloedcellen. Pre-inflammatoire cystokinines : voor infectie aanwezige plasmapolypeptiden, die een hormonale werking uitoefenen op de permeabiliteit van de bloedvaten, de contractiliteit van de gladde spierweefsels en de nociceptieve neuronen ; zij vormen een eindstadium van een activeringsketen, waarin de hagemanfactor(stollingsfactor XII) en kallikreïne(proteolytisch enzymsyssteem, dat oiv plasmine, leidt tot kinines) voorkomen, als reactie op weefselletsel.
Methylxanthines : methyl – dioxypurine(purinederrivaat, purine is een kernbestanddeel van de purinebasen en purinestoffen). Hemoglobine : de ijzerhoudende kleurstof van rode bloedcellen ; verbindt zich met zuurstof tot oxyhemoglobine, wat via de bloedstroom de verschillende weefsels bereikt. Het molecuul bestaat voor 97% uit Hb.A1, ruim 1% Hb.A2 en 1% Hb.F. Sympathectomie : verwijdering van een deel van de buitenste bindweefsellaag van een slagader waarin zich de sympathische zenuwvezels bevinden ; hierdoor ontstaat distaal een vaatverwijding en wordt een verbeterde voeding van het weefsel verkregen.
Doppler-onderzoek : registratie van de snelheid bloedstroom ; niet-invasieve ultrasone methode, gebaseerd op het doppler-effect voor de diagnostiek van perifere arteriopathieën en aderlijke bloedstroombelemmeringen. Ischemisch : bloedeloos, door belemmering van de toevoer. Bloedureastikstof : produkt van de totale verbranding van eiwitstoffen Anova : variantie-analyse ; een techniek om meerdere groepsgemiddelden met elkaar te vergelijken, door na te gaan of de spreiding tussen de gemiddelden groter is dan men op grond van toeval mag verwachten. Gemodifieerd : niet erfelijk veranderen van eigenschap oiv een gewijzigde milieu-invloed. Statistisch significant : een verschil of een associatie is significant wanneer de kans dat een gevonden verschil of overeenstemming aan het toeval te wijten is, laag is,lager dan de onderzoeker, in overeenstemming met de met de gebruiken, vooraf heeft vastgesteld. In sociaal wetenschappelijk onderzoek gebruikt men vaak de significantiedrempel van p=0.05. Dat betekent dat de onderzoeker een risico loopt van 5% een verschil of overeenstemming als betekenisvol te aanzien, terwijl ze het in werkelijkheid niet zijn.
Systematische behandeling van veneuze beenulcera met hoge dosissen
Pentoxifylline : efficiëntie in een willekeurig, placebogecontrolleerd onderzoek. __________________________________________________________
