SENTINELOVÁ UZLINA Z POHLEDU NUKLEÁRNÍ MEDICÍNY Komentář k souboru prací

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA

SENTINELOVÁ UZLINA Z POHLEDU NUKLEÁRNÍ MEDICÍNY Komentář k souboru prací Habilitační práce v oboru radiologie

Autor: MUDr. Otakar Kraft, Ph.D., MBA

Brno, září 2012

Abstract Aim. In an enclosed set of papers we were concerned with range of topics related to sentinel lymph nodes (SLNs). In this comment I focus on some of them. It is comparison of three methods of

SLN detection in melanomas and breast and gynecologic tumours by the means of radiocolloids with different particle size, comparison of detection success of SLN in breast cancer by one- and two-day protocols and by peritumoral and subareolar injections of radiopharmaceuticals. The aim was to assess SLN false negative rate and detection of nonaxillary SLNs in breast cancer, to find out benefits of SPECT/CT imaging compared to planar scintigraphy. Methods We have used combination of lymphoscintigraphy, intraoperative patent blue dye and gamma probe. Lymphoscintigraphy was done on planar, SPECT and SPECT/CT cameras by means of three radiopharmaceuticals – NANOCIS, SENTISCINT and NANOCOLL. Detection and biopsy of SLN in breast and gynecologic tumours were done by one- or twoday protocols and in breast cancer with two ways of radiopharmaceutical injection – peritumoral (and subdermal) or subareolar. Resected SLN were subjected to routine histological and immunohistochemical examination. In some patients combination of planar lymphoscintigraphy and SPECT/CT was performed. The comparison of efficacy of these two techniques to image SLN and the estimation of influence of age, gender and BMI on the succes rate of SLN detection in planar scintigraphy and SPECT/CT were performed. Results Investigated methods of lymphatic mapping and SLN biopsy show sufficient detection rate, high sensitivity and negative predictive value and low false negativity. The introduction of SLN concept in diagnostic and therapeutic plan allows for use of minimally invasive surgical techniques with reduced morbidity and improved quality of life. The detection and biopsy of SLN require close co-operation among nuclear

medicine physician, surgeon and pathologist. Parallel use of scintigraphy, surgical gamma probe and patent blue dye is the most effective way necessary for SLN detection. SLN identification rate and false-negative rate were comparable with studies of other authors. In patients with breast cancer SLN detection results do not excessively differ after both ways of radiopharmaceutical injections. In breast cancer and melanoma patients differencies among three radiopharmaceuticals for scintigraphy and intraoperative gamma probe use were not great, however in melanoma patients NANOCOLL detected more SLNs on average and in breast cancer intraoperative detection rate using gamma probe with SENTISCINT was lower.

In cervical cancer detection success was higher with SENTISCINT than with NANOCOLL. In breast cancer patients intraoperative SLN detection success was nearly identical in one- and two-day protocols. In cervical cancer one-day protocol had higher detection success of SLN than two-day protocol. In some patients a fusion of SPECT/CT improves detection of SLNs when compared to planar scintigraphy. SPECT/CT detects SLNs missed by planar imaging, excludes nonnodal false positive sites of uptake and accurately shows anatomical location of visualized SLNs. Lower age and male gender may influence imaging of SLNs with better results on SPECT/CT in comparison with older patients and women. BMI did not influence detection results on SPECT/CT in comparison with planar lymphoscintigraphy.

Authorial participation of the candidate Quantitative and content authorial participation of the candidate in individual attachments: Attachment 1: 15 % Attachment 2: 100 % Attachment 3: 95 % Attachment 4: 100 % Attachment 5: 100 % Attachment 6: 95 % Attachment 7: 30 % Attachment 8: 60 % Attachment 9: 30 % Attachment 10: 15 % Attachment 11: 50% Attachment 12: 100 % Attachment 13: 15 % Attachment 14: 15 % Attachment 15: 20 % Attachment 16: 70 % Attachment 17: 15 % Attachment 18: 15 % Attachment 19: 60 % Attachment 20: 60 % Attachment 21: 100 % Attachment 22: 60 % Attachment 23: 60 % Content participation has always concerned the role and contribution of nuclear medicine techniques in lymphatic mapping and SLN biopsy.

PODĚKOVÁNÍ

Tato vědecká práce je výsledkem dlouholeté týmové práce. Je mou milou povinností poděkovat svým klinickým partnerům, kteří se jakkoliv na této práci podíleli spoluprací a cennými radami – prim. MUDr. R. Čuříkovi z Ústavu patologie FN Ostrava, MUDr. J. Herokové z Chir. odd. Vítkovické nemocnice, MUDr. O. Kubalovi a J. Prokopovi z Chirurgické kliniky FN Ostrava, dalším chirurgům ze všech spolupracujících oddělení, zást. primáře MUDr. L. Petrášovi z Oddělení plastické chirurgie FN, MUDr. J. Beškovi a J. Bluchové z Národního onkologického centra FN, lékařům Kožního oddělení, Porodnickogynekologické kliniky a Oddělení plastické chirurgie FN Ostrava, svým spolupracovníkům na mém mateřském pracovišti, na Klinice nukleární medicíny FN Ostrava ing. V. Bartošovi, RNDr. H. Materové, RNDr. V. Ullmannovi, RNDr. J. Pekárkovi, všem lékařům, sestrám a radiologickým a farmaceutickým asistentkám.

Obsah ABSTRACT .......................................................................................................................... 2 PŘEDMLUVA ...................................................................................................................... 7 1

ÚVOD ............................................................................................................................. 8 1.1

DEFINICE A KONCEPCE SLN........................................................................................ 9

1.2

HISTORIE ZAVEDENÍ DETEKCE A BIOPSIE SLN ............................................................. 9

1.3

INDIKACE A KONTRAINDIKACE POUŽITÍ DETEKCE A BIOPSIE SLN ............................... 11

1.4

RŮZNÉ ASPEKTY A KONTROVERZE VYŠETŘENÍ SLN ................................................... 13

2

CÍLE PRÁCE. ŘEŠENÁ TÉMATA ........................................................................... 15

3

LYMFOSCINTIGRAFIE ............................................................................................ 16 3.1

METODIKA LYMFOSCINTIGRAFIE ............................................................................... 16

3.2

RADIOKOLOIDY ........................................................................................................ 21

3.2.1 3.3

POROVNÁNÍ APLIKACE PERITUMORÁLNÍ A SUBAREOLÁRNÍ U KARCINOMU PRSU .......... 24

3.4

PRŮKAZ NEAXILÁRNÍCH SLN U KARCINOMU PRSU..................................................... 25

3.5

HYBRIDNÍ ZOBRAZENÍ SPECT/CT ............................................................................ 27

3.5.1 3.6 4

5

Porovnání zobrazení SLN pomocí různých radiokoloidů ................................... 22

Porovnání planární scintigrafie a SPECT/CT.................................................... 28

RŮZNÉ ČASOVÉ INTERVALY MEZI APLIKACÍ RADIOFARMAKA A SCINTIGRAFIÍ.............. 45

OPERACE – BIOPSIE SLN ........................................................................................ 49 4.1

PEROPERAČNÍ POUŽITÍ MODRÉ BARVY ....................................................................... 49

4.2

PEROPERAČNÍ POUŽITÍ GAMASONDY ......................................................................... 50

POROVNÁNÍ DETEKČNÍ ÚSPĚŠNOSTI SLN PŘEDOPERAČNÍ

A PEROPERAČNÍ ............................................................................................................. 52 6

HISTOPATOLOGICKÉ VYŠETŘENÍ SLN ............................................................. 57 6.1

METASTATICKÉ A MIKROMETASTATICKÉ POSTIŽENÍ SLN A NSLN ............................. 59

6.1.1

Falešná negativita SLN ..................................................................................... 61

6.1.2

Přínos hybridního zobrazení SPECT/CT pro záchyt SLN s metastázami nebo

mikrometastázami .......................................................................................................... 65 7

RADIAČNÍ ZÁTĚŽ A RADIAČNÍ OCHRANA ....................................................... 67

8

ZÁVĚRY A DOPORUČENÍ PRO KLINICKOU PRAXI ......................................... 69

9

AUTORSKÝ PODÍL UCHAZEČE ............................................................................. 72

10

SOUBOR KOMENTOVANÝCH PRACÍ ............................................................... 73

11

SEZNAM DALŠÍCH VLASTNÍCH PUBLIKACÍ.................................................. 75

12

SOUPIS LITERATURY A PRAMENŮ .................................................................. 76

13

SEZNAM ZKRATEK .............................................................................................. 94

14

SEZNAM OBRÁZKŮ .............................................................................................. 95

15

SEZNAM TABULEK ............................................................................................... 96

Předmluva

Předkládaná práce je komentářem k podstatným otázkám problematiky sentinelové uzliny (SLN – z angl. sentinel lymph node) především s důrazem na úlohu nukleární medicíny při detekci a biopsii SLN. Práce je také komentářem k závěrům a výtahům prací, které jsme publikovali v domácím a zahraničním odborném tisku a též k některým jiným publikovaným poznatkům a studiím. Problematikou SLN se na Klinice nukleární medicíny Fakultní nemocnice Ostrava zabýváme od roku 2000. Dosud jsme vyšetřili zhruba 4500 pacientů s různými typy maligních tumorů. Zprvu nás zajímalo řešení některých otázek vzbuzujících v odborných kruzích určité kontroverze. Byla to především metodika komplexního vyšetření SLN – použití rozličných modifikací scintigrafie (různých typů radiokoloidů, hledání optimálního způsobu aplikace radioindikátoru, odlišný časový odstup mezi aplikací radiofarmaka a scintigrafickým vyšetřením a další), porovnání přínosu lymfoscintigrafie a peroperačního využití modrého barviva a operační gamasondy. Opírajíce se především o literární údaje, zajímali jsme se také o význam biopsie SLN parasternálních neboli SLN v intramamárním řetězci (IMC – intramammary chain), zda je či není přínosem. Biopsie těchto uzlin není totiž rutinně v naší nemocnici, podobně jako na většině chirurgických pracovišť v ČR, prováděna. Spolu s chirurgy a patology jsme od počátku zavádění metodiky scintigrafického vyšetření a biopsie SLN řešili otázku, zda je potřebné kromě běžného histopatologického vyšetření SLN i vyšetření nadstandardní ve formě imunohistochemie (IH). Brzy bylo zřejmé, že pro úspěšnost celého vyšetřovacího postupu je zcela nezbytná úzká mezioborová spolupráce mezi odborníky nukleární medicíny, chirurgy, plastickými chirurgy, gynekology, urology a patology. A naší velkou výhodou bylo, že tato spolupráce fungovala zcela bez problémů, což umožnilo hledat a následně i najít optimální diagnostický postup od detekce po biopsii až k podrobnému histopatologickému vyšetření SLN. Někteří pracovníci těchto oborů se touto problematikou podrobně zabývají a specializují se na ni. Podíl oboru nukleární medicíny spočívá v bezchybné a co nejrychlejší scintigrafické detekci SLN se zakreslením jejího průmětu na povrch těla, což usnadňuje a urychluje operační výkon – nalezení a odstranění uzliny. Během uplynulých dvanácti let, kdy je detekce a biopsie SLN u různých maligních nádorů v naší nemocnici využívána, stala se rutinním postupem a u karcinomu prsu a melanomu kůže postupem standardním. Také jsme se podíleli na řešení grantu, jehož hlavními řešiteli byli lékaři Porodnicko-gynekologické kliniky FN Ostrava, kteří se zabývají problematikou SLN u gynekologických tumorů. Vytvořili jsme

základní algoritmus vyšetřování a byl vymezen přínos jednotlivých metod. Tyto poznatky jsou součástí několika našich publikací. Přibývající zkušenosti vedly k dalším otázkám, na které jsme hledali odpovědi, např. Jak snížit neúspěšnou scintigrafickou detekci SLN? Jak pomoci v lepší orientaci chirurgovi? Tyto problémy byly důvodem dalšího studia a hledání dalších možností. Pro naši kliniku a pro celou popsanou metodiku se stalo velmi významným rozšíření našeho přístrojového vybavení o hybridní kameru SPECT/CT v roce 2011. To mimo jiné také pomohlo vyřešit některé z nastíněných problémů. Od té doby máme možnost získávat dvojí typ informací, nejen funkční o akumulaci radiofarmaka v příslušných SLN, ale současně také anatomické, spočívající v 3D zobrazení s velmi přesnou lokalizací SLN, což výrazně zlepšuje a usnadňuje chirurgický postup. Jelikož s podrobným popisem zachycených SLN a jejich lokalizací odesíláme pacienty k operaci (biopsii SLN) i s kvalitní obrazovou dokumentací, podle které se chirurg velmi dobře orientuje během chirurgického zákroku, není již nezbytně nutné zakreslovat průmět SLN na kůži. Porovnání našich zkušeností s literárními údaji potvrdilo, že naše dosavadní postupy jsou správné. Naše zkušenosti jsme prezentovali na řadě domácích i zahraničních odborných setkáních a publikovali v řadě prací. Některé z našich poznatků byly publikovány v prestižních domácích a zahraničních časopisech a v kapitole v knize vydané v USA (Příloha 16).

Význam našich publikací ilustruje to, že byly dosud 25x citovány (z toho 11x ve Web of Science).

1 Úvod Detekce SLN (užívá se také termín lymfatické mapování SLN) a její biopsie je klasickým příkladem nové koncepce, která se rychle po svém objevení začlenila do praxe a významně ovlivnila a změnila zavedené diagnostické a léčebné algoritmy (33, 53). Tato metoda byla nejprve zavedena u maligního melanomu kůže, u nějž se záhy prokázala její hodnota. Později byla použita u nemocných s karcinomem prsu. Poté je patrná snaha užít tuto metodiku i u jiných zhoubných nádorů (20, 24, 31, 41, 42, 53, 69, 77, 78, 83, 85, 92, 107, 111, 112, 115, 125, 174 181, 182, 199, 200, 213, 241, 242). Následně se u melanomu a karcinomu prsu stala již všeobecně přijatým standardem. Průkaz SLN je u některých typů zhoubných nádorů důležitý pro stanovení komplexní léčebné strategie (význam pro chirurgický výkon s možností vynechání kompletní lymfadenektomie u pacientů bez metastáz v SLN, usnadňuje časnou terapeutickou disekci lymfatických uzlin u pacientů s metastázami v SLN, pomáhá v indikaci adjuvantní systémové terapie) (228), určení prognózy (stav SLN je zásadní prognostický faktor; odlišnost prognózy při přítomnosti nebo chybění metastázy; mikrometastáza má prognosticky zcela jiný význam než metastáza) a stagingu (18, 51, 53, 59, 60, 147, 152, 201, 222, 227). Lymfatické mapování („lymphatic mapping“ anglosaských autorů) SLN odstraňuje nutnost rozsáhlejších disekcí. Komplikace s rozsáhlými disekcemi uzlin spojené buď úplně chybí, nebo se vyskytují jen zřídka a nejsou tak závažné jako u axilárních disekcí (ALND) a disekcí lymfatických uzlin (LN – lymph node) v jiných lokalizacích (10, 11, 180, 186, 191, 238, 239). Morbidita a komplikace spojené s ALND jsou podstatně menší u biopsie SLN a co je podstatné, kvalita života pacientů po biopsii SLN je lepší, jak dokazují výsledky studie ALMANAC (Axillary Lymphatic Mapping against Nodal Axillary Clearance) u 1031 pacientů během 12 měsíců sledování (113, 118, 159) a u 829 pacientů během 18 měsíců sledování (55, 113). Biopsie SLN je levnější (2, 38, 231). Flett (56) uvádí úsporu ve srovnání s ALND 15 %, biopsie SLN je spojena s kratší hospitalizací (113, 118, 159, 227), menší alterací axilární lymfatické drenáže a nižším výskytem infekcí (118). Biopsie SLN ve srovnání s ALND kromě snížení morbidity neovlivňuje (nezhoršuje) přežití, celkové bezpříznakové přežití (disease free survival DFS) a regionální kontrolu choroby bez ohledu na výsledek biopsie SLN (98).

8

1.1 Definice a koncepce SLN

Predilekční metastazování do určitých podskupin uzlin či jedné uzliny bylo pozorováno již dlouhodobě (například Virchowova uzlina u karcinomu žaludku nebo Sorgiusova uzlina u karcinomu prsu). Žádná z těchto uzlin však nebývá postižena natolik pravidelně, aby bylo možno se spoléhat při diagnostice pouze na ni. Sentinelová (strážní) uzlina je podle klasické definice Cabañase (30) první uzlinou, která drénuje lymfatický tok z primárního nádoru a je proto jako první nejpravděpodobněji postižena metastázami. Uren (210) doporučuje tuto klasickou definici mírně pozměnit: SLN je každá LN, která přijímá přímou lymfatickou drenáž z primárního tumoru. Koncepce SLN je založena na dvou základních principech: existenci pravidelného a předvídatelného toku lymfy do regionálních LN a funkci první LN jako efektivního filtru pro nádorové buňky (21). S širokým využitím biopsie SLN bylo prokázáno, že je skutečností postupná lymfatická diseminace a zachycení nádorových buněk v prvních drénujících LN (22, 171). Když vycházíme z konceptu SLN, provedení histologického vyšetření SLN zvyšuje pravděpodobnost detekce metastatických buněk. Stav SLN by měl přesně předpovídat histopatologický stav ostatních LN v regionálním lymfatickém povodí, které drénuje tumor. Negativní SLN by měla vylučovat šíření do nesentinelových uzlin (NSLN) (Přílohy 14, 21). Úspěšnost detekce SLN u maligního melanomu, karcinomu prsu a mimo jiné také u časných stadií nádorů vulvy, vysoká senzitivita a nízká falešná negativita (FN) otevírají možnosti využití konceptu SLN při rozhodování o radikalitě chirurgické léčby a při indikaci adjuvantní terapie u těchto diagnóz. Tento koncept přináší možnost snížení radikality chirurgické

léčby

při

vyloučení

lymfogenního

šíření

nádoru

na

základě

ultramikrostagingového vyšetření SLN. Ultramikrostagingová technika zpracování SLN, neproveditelná pro svou časovou a ekonomickou náročnosti u všech LN je schopna diagnostikovat nejen makrometastázy, ale i mikrometastázy, které by při běžném histopatologickém zpracování mohly uniknout (Příloha 14). Toto platí i pro další gynekologické nádory.

1.2 Historie zavedení detekce a biopsie SLN

Termín sentinelová uzlina byl poprvé použit Ernestem Gouldem z Washington Hospital Centre v klinické studii biopsie sentinelové uzliny provedené u 28 pacientů s karcinomem 9

příušní žlázy (68). Význam průkazu sentinelové uzliny byl zdůrazněn paraguajským chirurgem Cabañasem v jeho klinických studiích u 100 pacientů s karcinomem penisu zobrazení sentinelové uzliny pomocí rtg lymfografie (119, 201, 210). Ve stejnou dobu byla zavedena kožní lymfoscintigrafie (176), hlavně u melanomů na trupu, kde v určitých lokalizacích, např. ve střední čáře na zádech a periumbilikálně, může být drenáž nejednoznačná. Začalo se používat mapování lymfatických cév a uzlin podél v. mammaria interna (IMC) u karcinomu prsu, např. pro plánování zevní radioterapie (15, 47, 49, 76, 158, 211), iliopelvická lymfoscintigrafie pro další malignity (49). Význam má lymfoscintigrafie horních a dolních končetin (také nazývaná radionuklidová lymfangioscintigrafie), např. pro vyšetření otoků po radioterapii axilárních a inguinálních LN nebo po disekci axilárních a inguinálních LN (211, 235). Morton použil biopsii SLN u pacientů s maligním melanomem pomocí identifikace modrým barvivem aplikovaným kolem tumoru na operačním sále (137, 138). Alex a Krag identifikovali sentinelovou uzlinu u pacientů s maligním melanomem (6, 99) a karcinomem prsu (100) injekcí radiokoloidu kolem tumoru následovanou peroperačním užitím gamasondy, později doplněné i využitím modrého barviva. Taktéž van der Veen (221) využil k detekci SLN u maligního melanomu modři a sondy. Giuliano provedl lymfatické mapování pomocí modři peroperačně u karcinomu prsu (63). Začala se využívat lymfoscintigrafie (149, 209). V klinické praxi se v současné době používá k detekci SLN buď modré barvivo peroperačně a/nebo radiofarmaka pro předoperační lymfoscintigrafii s peroperačním použitím gamasondy. Dlouhodobá prognóza pacientů s maligními tumory je zhoršena, jestliže je zjištěno časné metastatické šíření do regionálních LN. Průkaz metastáz v LN v době plánování terapie hraje důležitou roli ve stagingu, protože lymfatické metastázy svědčí pro to, že léčba samotnou lokální terapií pravděpodobně selže. Musí nastoupit buď regionální, nebo systémová adjuvantní léčba. Ve vzácných případech je možné, že bude pozitivní NSLN při negativní SLN (FN - falešná negativita SLN). Přesto zůstává u převážné většiny pacientů koncepce SLN platná. Zatímco biopsie SLN je již standardem péče o pacienty s maligním melanomem a nedávno se stala standardem pro karcinomy prsu do velikosti 3 cm s negativní SLN na velkých pracovištích s bohatými zkušenostmi, je stále otevřena diskuse, zda by se měla tato metodika vztahovat a široce používat i u pacientů s dalšími typy tumorů (především s nádory gynekologickými) (Příloha 21).

10

1.3 Indikace a kontraindikace použití detekce a biopsie SLN

U karcinomu prsu je metoda detekce a biopsie SLN indikována u nádorů velikosti T1 a T2 podle TNM klasifikace (61, 64, 114) bez klinického podezření na postižení axilárních uzlin (klinicky patrné postižení axilárních uzlin u karcinomu prsu je kontraindikací metody). U nich je totiž postižení těchto uzlin poměrně nízké a u většiny pacientů axilární disekce zbytečná (11). Zda je biopsie SLN indikována také pro duktální karcinomy in situ (DCIS), není zcela jasné. Nemusela by se provádět, protože tento tumor jen zřídka metastazuje do LN, ale předoperační diagnóza nemusí být zcela spolehlivá. Ve skutečnosti se může jednat o invazivní karcinom (129), proto je u DCIS biopsii SLN vhodné dělat (192). Keshtgar (90) uvádí vyšší postižení axilárních SLN u DCIS mikrometastázami a biopsii SLN doporučuje. Obdobný názor máme i my. (Přílohy 9, 10). Nejsou vhodní pacienti s předchozí operací v axile, po větších zákrocích na prsu nebo u jiných tumorů po operacích lymfatických uzlin v inguině nebo v jiných spádových oblastech. Dříve se uvádělo, že by se metodika neměla užívat u karcinomu prsu po chemoterapii, po chirurgických biopsiích prsu a u multicentrických nebo multifokálních nádorů, avšak později uveřejněné práce naopak detekci SLN za těchto situací doporučují a uvádějí dobré výsledky. Guideline ASCO (American Society of Clinical Oncology) uvádí tyto indikace: invazivní nebo mikroinvazivní karcinom prsu s klinicky negativními LN, rozsáhlý DCIS indikovaný k mastektomii, multicentrický/multifokální karcinom (114). Podle americké studie ACOSOG Z1071 je možné biopsii SLN provádět po předoperační neoadjuvantní chemoterapii dokonce s původně pozitivními (metastatickými) SLN [(blíže o vlastní studii (153)]. Kontraindikacemi jsou tumor stadia T4, inflamatorní prs, klinicky pozitivní LN ověřená biopticky (87). V několika případech jsme vyšetření prováděli i u multicentrických tumorů a to ve shodě s doporučeními výhradně subareolární aplikací (114) a to s dobrými výsledky detekce SLN. Obdobně jsme dosáhli dobrých výsledků u několika žen, u nichž bylo vyšetření uskutečněno po provedené neoadjuvantní chemoterapii. U maligního melanomu jsou vhodní pacienti s tloušťkou tumoru od 1 do 4 mm bez klinicky zřejmého nádorového postižení axilárních nebo inguinálních uzlin, bez patrných vzdálených metastáz (3, 121). Seznámili jsme se i se studiemi, ve kterých byla prokázána užitečnost biopsie SLN i u melanomů s tloušťkou nad 4 mm pro určení prognózy, stagingu a výběr pacientů pro adjuvantní terapii (59). Metoda je užitečná i u melanomů s tloušťkou

11

v rozmezí 0,9 - 0,99 mm (73). Podle čerstvě vydaného článku v European Journal of Nuclear Medicine andMolecular Imaging by biopsie SLN měla být také doporučena ve skupině pacientů s melanomy tloušťky nad 4 mm po vyloučení regionálních nebo vzdálených makrometastáz (74). U karcinomu penisu je detekce a biopsie SLN minimálně invazivní a lze ji použít jako standardní postup pro pacienty s klinicky negativními LN (N0) a nízkým rizikem (T1/grade I). Pokud pomocí lymfoscintigrafie a peroperačního užití gamasondy a patentní modři (tyto metody jsou komplementární a měly by být pokud možno kombinovány) nejsou SLN zjištěny, je potřeba rozhodnout, zda by měla následovat disekce inguinálních LN nebo by mělo být doporučeno „pouze“ sledování a časté kontroly pacientů (79, 103, 160, 161). Detekce a biopsie SLN by mohla přispět k přesnému stagingu pacientů s časným karcinomem prostaty, hlavně když je prováděna omezená lymfadenektomie (25, 35, 193). Tyto informace jsou nezbytné pro výběr optimální léčby. U karcinomu hrdla děložního je nejdůležitějším prognostickým faktorem u časných stadií cervikálního karcinomu, přímo ovlivňujícím rekurenci choroby a přežívání nemocných, stav regionálních lymfatických uzlin. U časných stadií nádoru, tj. do stadia IIa včetně, je upřednostňována léčba chirurgická. Neexistuje vhodná předoperační vyšetřovací metoda detekce postižení lymfatických uzlin. Pokud bychom byli schopni předoperačně nebo peroperačně prokázat lymfatické šíření nádoru vyšetřením SLN, mohli bychom od chirurgické léčby ustoupit, indikovat primární chemoradioterapii, a tím snížit komplikace léčby a morbiditu pacientek. Podrobné histopatologické vyšetření SLN s ultrastagingem a imunohistochemií může identifikovat metastázy a mikrometastázy, které by konvenční metody neodhalily. Biopsie SLN je jednou z hlavních směrů výzkumu onkogynekologické chirurgie. V současnosti však není dostatečné množství údajů, které by umožnily modifikovat současné léčebné protokoly. U pacientek s gynekologickými nádory je potřeba provést velké multicentrické studie k tomu, aby mohla být biopsie SLN implementována do klinické praxe s bezpečnějšími a méně rozsáhlými operačními výkony (8, 85, 120, 123, 135, 165, 177, 190, 206). Výsledkem zavedení konceptu SLN při prokázané úspěšnosti detekce SLN u karcinomu hrdla děložního by byla optimalizace léčebného plánu se snížením morbidity pacientek. V případě potvrzení lymfogenního šíření průkazem pozitivity SLN odebrané v první době laparoskopicky, by neměla být indikována primární radikální chirurgická léčba, ale primární chemoradioterapie. V případě vyloučení lymfogenního šíření při negativitě SLN by naopak nebylo nutné provádět systematickou pánevní lymfadenektomii. To by vedlo ke snížení morbidity pacientek při zachování účinnosti léčby. Platnost přínosu koncepce SLN u karcinomu děložního hrdla 12

dokazuje naše práce, ve které jsme u 204 žen s karcinomem menším než 20 mm a negativní SLN (bez metastázy) neprokázali invazi tumoru do parametrií. Tuto skutečnost neovlivnila ani lymfovaskulární invaze nebo grading nádoru1. Možnými indikacemi biopsie SLN jsou časná stadia karcinomu hrdla děložního do FIGO stadia IIB. U karcinomu vulvy je klasicky prováděna jednostranná nebo oboustranná inguinofemorální lymfadenektomie spolu s radikální vulvektomií. Taková operace zajistí přesné prognostické zhodnocení, je však spojena s vysokou morbiditou. Navíc je tato léčba nadměrná a zbytečná u nejméně 70 % nemocných stadia 1b. U nich je potřebná konzervativnější terapie. Je důležité vyvinout nové techniky, které mohou přesně určit stav LN a současně sníží morbiditu spojenou s inguinofemorální lymfadenektomií. U karcinomu vulvy je vzácné metastatické postižení pánevních nebo hlubokých inguinálních LN pokud jsou negativní povrchové inguinální LN. Pánevní lymfadenektomie je v případě negativních povrchových inguinálních LN zbytečná. Detekce SLN se týká hlavně spinocelulárních karcinomů vulvy stadia FIGO Ib a II s lézí velikosti menší než 3 cm v průměru bez klinicky hmatných LN. Detekce SLN umožňuje jejich přesné a podrobné vyšetření patologem a pak z toho odvodit stav všech LN v příslušném lymfatickém povodí. Pokud by byla tato metoda přijata do rutinní klinické praxe, mohla by tak být redukována vysoká morbidita současné chirurgické léčby u pacientek s vulvárním karcinomem (111, 174, 206, 232). Celkově se považují za vhodnou indikaci biopsie SLN především unifokální karcinomy vulvy ve stadiu T1 nebo T2, u nichž je nízká FN SLN a nízký výskyt metastáz v SLN. U karcinomu těla děložního (endometria) lze lymfatické mapování SLN využít u časných nádorů s potenciálem snižování radikality operačního výkonu a upřesnění stagingu. Kontraindikací lymfatického mapování SLN u všech tumorů je klinické postižení LN, alergie na koloid, případně na modrou barvu (192). (Přílohy 9, 10, 21). Gravidita a laktace jsou pouze relativními kontraindikacemi.

1.4 Různé aspekty a kontroverze vyšetření SLN Od uvedení koncepce SLN bylo na toto téma v odborném tisku uvedeno obrovské množství prací. Jsou však patrné výrazné rozdíly v téměř všech aspektech používaných postupů. Přesto jsou v odborné literatuře prezentovány velmi dobré výsledky detekce a biopsie SLN. Odlišné názory a rozdíly panují na různé aspekty detekce a biopsie SLN (89): na 1

KLÁT J, ŠEVČÍK L, GRÁF P, BUZRLA P, JALŮVKOVÁ Z, ŠIMETKA O, KRAFT O. Parametrial involvement in women with early stage cervical cancer with tumor less than 20 mm and with negative sentinel lymph nodes. Gynekolog 2011, 20(1), s. 35.

13

výběr radiofarmak pro lymfoscintigrafii a detekci gamasondou, způsoby podání, objem a aktivitu

radiofarmaka,

typ

použité

sondy,

preferovaný

typ

detekce

(kombinace

lymfoscintigrafie, modři a sondy nebo kombinace dvou metod nebo izolované použití jen jedné metody) (4), formu zobrazení při lymfoscintigrafii (dynamická, statická, časná, pozdní scintigrafie), některé faktory, které vylučují použití metodiky detekce SLN (neshoda panuje, zda u karcinomu prsu lze vyšetřit pacienty po chirurgických biopsiích, po chemoterapii, multicentrické a multifokální nádory), šíři histopatologického vyšetření (základní histologické vyšetření nebo i rutinně imunohistochemické vyšetření nebo dokonce vyšetření RT-PCR – polymerázovo-řetězovou reakcí s reverzní transkripcí). Dále, zda je nebo není přínosné a vhodné peroperační histologické vyšetření SLN umožňující při nálezu metastázy v SLN provést během jediné operace ALND nebo disekci uzlin v jiném povodí. Také vlastní definice SLN není ve všech publikacích shodná (142). Jsou rozdíly v sestavách pacientů zahrnutých do studií. Pouze asi třetina autorů využívá předoperační lymfoscintigrafii (142), chirurgové používají různé techniky. Někteří užívají radiofarmakum a gamasondu. Jiní preferují modré barvivo nad sondou. Další pak využívají obě peroperační techniky. Menšina detekuje SLN pomocí scintigrafie, modři a sondy. Není jednota v časovém intervalu, ve kterém po provedené lymfoscintigrafii následuje operace (187). Právě zaměření na některé z těchto široce diskutovaných aspektů, jejichž řešení v domácí a hlavně zahraniční odborné literatuře vede někdy autory k opačným i kontroverzním závěrům, je náplní mnoha našich prací zaměřených na problematiku SLN. Řešení kontroverzí vedlo ke zlepšení diagnózy a zpracování sentinelové uzliny. Každá nová metoda s sebou přináší kontroverze. Tyto kontroverze nejsou handicapem, ale přispívají k dalšímu rozvoji dané metody a zkvalitnění péče o pacienty. (Přílohy 9, 16, 21).

14

2 Cíle práce. Řešená témata V přiloženém souboru prací jsme se zabývali celou řadou témat spojených se sentinelovými uzlinami. V tomto komentáři se zaměřím na některá z nich. Je to především porovnání zobrazení SLN pomocí radiokoloidů s různou velikostí částic, srovnání úspěchu záchytu SLN u karcinomu prsu jedno- a dvoudenním protokolem a při peritumorální nebo subareolární aplikaci radiofarmaka, průkaz neaxilárních SLN u karcinomu prsu, zjištění přínosu hybridního zobrazení SPECT/CT oproti planární scintigrafii pro průkaz SLN, falešná negativita SLN. Naše výsledky jsme srovnávali s pracemi jiných autorů.

15

3 Lymfoscintigrafie

3.1 Metodika lymfoscintigrafie Na oddělení nukleární medicíny aplikuje lékař s asistencí sestry nebo radiologického asistenta radioindikátor o aktivitě 80-100 MBq a to u karcinomu prsu 4 vpichy peritumorálně (kolem hmatného tumoru; při nehmatném nádoru nám chirurg zakreslí při USG vyšetření průmět nádoru na kůži kroužkem, na jehož obvodu pak aplikujeme koloid 4 vpichy) a 1 vpichem subdermálně nad tumor. Tento postup volíme proto, že na základě literárních údajů je zřejmé, že tyto dvě injekční techniky jsou zřejmě komplementární (11, 122, 207), což nám dává šanci zlepšit přesnost vyšetření a snížit počet falešně negativních nálezů a současně zachytit vedle axilárních SLN i SLN v IMC. Po subdermálním podání totiž zobrazí lymfoscintigrafie SLN dříve a s vyšším uptakem radiofarmaka ve srovnání s injekcí peritumorální (155). Naopak po podání peritumorálním je větší šance zobrazit parasternální uzliny (179). Využíváme tak výhod obou typů aplikace, tedy zobrazení SLN i v netypických lokalizacích a současně záchyt SLN téměř u všech pacientů při dostatečně intenzivním nahromadění radioindikátoru v SLN. U části pacientek s rakovinou prsu podáváme radiofarmakum 4 vpichy subareolárně, a to v případě, když nádor není hmatný a chirurg nezakreslí jeho průmět na kůži nebo je lokalizován vysoko v horním zevním kvadrantu, takže by bylo jak při scintigrafii, tak při peroperačním použití sondy obtížné SLN objevit (prozařování vysoké aktivity z místa aplikace) (to je do značné míry překonáno zavedením hybridního vyšetření SPECT/CT – viz dále). Subareolární aplikaci také provádíme u multicentrických nebo multifokálních karcinomů. U maligního melanomu aplikujeme radiokoloid 4 vpichy v okolí tumoru nebo jizvy po excizi nádoru (do 0,5 cm od tumoru nebo jizvy) intradermálně. U karcinomu hrdla děložního provádí aplikaci radiofarmaka gynekolog spinální 25-gauge jehlou ze čtyř vpichů do lůžka tumoru, u pacientek po předchozí konizaci bez zjevného makroskopického rezidua do čtyř kvadrantů děložního čípku. Obdobně u karcinomu endometria (těla děložního) je radioindikátor aplikován čtyřmi vpichy kolem tumoru, u karcinomu vulvy ze čtyř vpichů v malém objemu 0,2 ml (tedy celkem 0,8 ml) peritumorálně intradermálně. U karcinomu prostaty aplikuje urolog transrektálně pod ultrasonografickou kontrolou do každého z obou laloků prostaty 100 MBq radiokoloidu v objemu 0,5-1 ml (tedy celkem 200 MBq). U karcinomu prsu sestra (příp. radiologický asistent) ihned po aplikaci lehce masíruje po dobu asi 1 minuty místa vpichu tamponem v peánu, aby se urychlil odtok radiofarmaka mízní cestou (13). Provedeme vykrytí místa vpichu 16

olověnými destičkami a fixujeme je náplastí. Toto vykrytí místa vpichu usnadní scintigrafický průkaz SLN (128). Vykrytí místa aplikace je nutno provést opatrně, abychom nezakryli i SLN, která by se nacházela blízko místa injekce. Po aplikaci uložíme pacienta pod detektor (pacient leží na zádech, na břiše nebo na boku podle prováděné projekce, zřídka vyšetřujeme stojícího pacienta) scintilační kamery MEDISO TH Nucline, Budapešť, Maďarsko s kolimátorem s vysokým rozlišením (high resolution - HR) nebo pod detektor dvouhlavé tomografické (SPECT) kamery E.CAM nebo Symbia S nebo hybridní kamery SPECT/CT Symbia T2 firmy Siemens s kolimátorem HR (nebo LEAP) se zaměřením na zájmovou oblast. V poloze přední, boční, zadní, případně šikmé provedeme statickou planární scintigrafii (29). Scintigrafii provádíme s nastaveným okénkem analyzátoru na fotopík 99mTc, tj. 140 keV s oknem 20 %. Od roku 2011 provádíme velmi často i hybridní zobrazení SPECT/CT (viz dále). Vlastní provedení lymfoscintigrafie se poněkud liší podle typu nádoru. U maligního melanomu kůže střádáme dynamickou scintigrafii v matici 128x128 (po dobu 15-30 minut, 1 obrázek/30 sekund) ihned po aplikaci radiofarmaka, u maligního melanomu, karcinomu prsu, gynekologických tumorů i karcinomu prostaty statické scintigramy v matici 256x256 po dobu 5 minut (u melanomu ihned po ukončení dynamické scintigrafie) v příslušné projekci a poloze pacienta podle lokalizace nádoru. U maligního melanomu musí být lymfoscintigrafie provedena velmi krátce po aplikaci, protože radiofarmakum se dostává rychle lymfatickými cévami do SLN (164). Je to dáno tím, že lymfatický tok z kůže do SLN je sám o sobě rychlý (139). Dokonce poměrně často dochází k zobrazení SLN již během injekce (17, 126). Podle lokalizace tumoru může lymfa odtékat do více spádových oblastí (např. do obou axil, obou inguin, kombinace axil a inguin, příp. uzlin uložených jinde) (viz např. obr. 1-4). U pacientů s karcinomem prostaty jsme scintigrafii uskutečnili u několika pacientů za 2 hod. po aplikaci, u části nemocných za 3 hodiny a u několika za 13 hodin po podání radiofarmaka (u nich byla aplikace provedena den před scintigrafií a před operací, byl to tedy jednodenní protokol – scintigrafie i operace ve stejný den). Zobrazí-li se SLN, označíme místo výskytu uzliny na monitoru počítače samolepícím štítkem (pro lepší orientaci při značení) a následně lékař ve spolupráci se sestrou vyhledá pomocí bodového kobaltového zdroje místo výskytu uzliny. Povrch kůže, pod kterým se uzlina nachází, označíme nejdříve křížkem fixem a následně barvou. Při zobrazení pomocí hybridního vyšetření SPECT/CT zakreslení neprovádíme - viz dále. U melanomu nohou a bérců, rukou a předloktí je nutné střádat scintigramy cílené na popliteální a epitrochleární oblasti, poněvadž u takto lokalizovaných tumorů na horních a dolních končetinách je častý výskyt in-transit SLN (208). Jejich nezachycení by bylo selháním metody (možnost metastáz 17

v in-transit SLN!). Např. Menes et al. (132) zjistili u 9 % pacientů s melanomy dolních končetin drenáž do popliteálních SLN současně s odtokem lymfy do inguinálních SLN. Kromě současných metastáz v popliteálních i inguinálních SLN zaznamenali i případ izolovaného výskytu metastázy pouze v popliteální SLN. U karcinomu prsu provádíme za 1 hod. po aplikaci pětiminutovou statickou scintigrafii v poloze přední, boční, zřídka i šikmé. Při scintigrafii v přední projekci pacientka (vzácně pacient) leží na zádech s horní končetinou v abdukci 90o, při scintigrafii v boční projekci leží pacientka na boku, ruku má vzpaženou nad hlavou. Když je to potřebné, pacientka při vyšetření stojí před detektorem kamery. Pokud se u karcinomu prsu za 1 hodinu po aplikaci radioindikátoru uzlina nezobrazí, následuje statická scintigrafie za 2 hodiny po injekci. V situaci, když není úspěšný záchyt uzliny ani pak, další postup závisí na tom, zda se jedná o jednodenní nebo dvoudenní protokol. Při dvoudenním protokolu pozveme pacientku ještě následující den a scintigramy jsou zhotoveny ve stejných projekcích zhruba za 22 hodin po aplikaci radiofarmaka. Při jednodenním protokolu scintigrafii po dvou hodinách ukončíme, pak je ještě šance, že scintigraficky nezachycená SLN bude detekována peroperačně sondou a/nebo patentní modří. Po zobrazení a označení uzliny lékař studii vyhodnotí a pacient odchází s popisem a scintigrafickým snímkem k operačnímu výkonu – odstranění primárního nádoru a SLN, do roku 2004 u karcinomu prsu i axilární lymfadenektomii. V dalším období následovala axilární lymfadenektomie jen při pozitivitě SLN. Někteří autoři nepovažují za potřebné při biopsii SLN provádět lymfoscintigrafii (28, 131, 192). Také Rob et al. považují provedení předoperační scintigrafie u cervikálního karcinomu za časově a ekonomicky nevýhodné a málo přínosné (175). Se všemi těmito názory nesouhlasíme a považujeme je obdobně jako naprostá většina autorů za zcela chybné, lymfoscintigrafie je nutná (48, 65, 75, 104, 108, 142, 143, 144, 154, 162, 166, 171, 204, 211, 236). Dle našeho názoru podpořeného našimi dlouholetými zkušenostmi a četnými údaji z odborné literatury je předoperační scintigrafie důležitým vodítkem pro peroperační exstirpaci SLN, zvláště při netypické lokalizaci. Tento náš názor o nezbytnosti provedení předoperační lymfoscintigrafie podporují mimo jiné scintigrafické nálezy na obrázcích 1-4. U jednoho pacienta odtéká lymfa do obou axil a u druhého do axily a inguiny, což by bez provedené lymfoscintigrafie nebylo možno předpovědět.

18

Obr. 1 Dynamická scintigrafie v přední (horní dvě řady scintigramů) a zadní projekci (dolní dvě řady scintigramů) u 40letého muže se stavem po excizi superficiálního melanomu (Clark IV, Breslow 0,72 mm) na zádech vlevo paravertebrálně.

Obr. 2 Statická scintigrafie u 40letého muže se stavem po excizi melanomu na zádech vlevo paravertebrálně. Horní řada zleva: přední, zadní a pravá boční projekce se zaměřením na axily, dolní řada zleva: levá axila v levé boční projekci, inguiny v přední a zadní projekci. Jsou patrny dvě uzliny v pravé axile a jedna v levé axile.

19

Obr. 3 Dynamická scintigrafie v přední (horní dvě řady scintigramů) a zadní projekci (dolní dvě řady scintigramů) u 39letého muže se stavem po excizi superficiálního melanomu (Clark II, Breslow 0,2 mm) na břiše v pravém mezogastriu.

Obr. 4 Statická scintigrafie u 39letého muže se stavem po excizi melanomu na břiše v pravém mezogastriu. Horní řada zleva: přední, zadní a pravá boční projekce se zaměřením na axily, dolní řada zleva: pravá axila z levé boční projekce, inguiny v přední a zadní projekci. Na planárních scintigramech jsou patrny tři uzliny v pravé axile a dvě v pravé inguině. Na doplněném vyšetření pomocí SPECT/CT jsme prokázali pět uzlin v pravé axile a dvě v pravé inguině, což bylo potvrzeno peroperačně (čtyři uzliny v pravé axile: modrá s aktivitou 3000 imp., bez zbarvení 1500 imp., bez zbarvení 1700 imp., modrá 3000 imp., 1 uzlina vpravo subaxilárně modrá 4000 imp., dvě inguinální uzliny vpravo: modrá s aktivitou 5000 imp., bez zbarvení s aktivitou 1200 imp.) 20

Valdés Olmos et al. (213) uvádějí pět účelů předoperační lymfoscintigrafie: ukázat drénující SLN, které jsou ohroženy metastázami, zjistit počet SLN, pomoci rozlišit SLN a NSLN (164), prokázat SLN v nepředvídatelných lokalizacích (např. až 11 cm na obě strany od tzv. Sappeyových linií) (108, 121, 149, 184, 185, 198, 204, 212), vyznačit SLN na kůži. (Přílohy 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 13, 15, 16, 17, 18, 21).

3.2 Radiokoloidy Jak už jsem uvedl, panují rozdílné názory na některé aspekty detekce a biopsie SLN. To se týká především výběru nanokoloidů (radiofarmak s různou velikostí částic) pro lymfoscintigrafii (i použití sondy) a způsobu jejich podání (58). K zobrazení SLN využíváme její fyziologickou funkci. Podkladem selektivity hromadění nanokoloidu v SLN je fagocytóza radiofarmaka makrofágy přítomnými v uzlinách. Ideální radiofarmakum by mělo pronikat rychle lymfatickými cévami z místa aplikace do SLN, ale mělo by dostatečně dlouho setrvávat v SLN a neunikat do dalších LN – do uzlin nesentinelových (NSLN) (48). SLN scintigraficky prokazujeme pomocí těchto tří radiofarmak: NANOCIS (99mTc koloid rhenium sulfid – nanokoloid; koloidní sirník rhenistý značený

99m

Tc) firmy Cis bio international Gif-

sur-Yvette Cedex, Francie, SENTI-SCINT (koloid lidského sérového albuminu značený 99m

Tc) od FJC National research institute for radiobiology and radiohygiene, Budapešť,

Maďarsko a NANOCOLL (99mTc nanokoloid lidského sérového albuminu) firmy Nycomed Amersham Sorin Saluggia (Vercelli), Itálie. Námi použitá tři radiofarmaka mají tyto velikosti částic: NANOCIS má průměrnou velikost částic 100 nm, SENTI-SCINT ve více než 80 % částice v rozpětí velikosti 100-600 nm, NANOCOLL ve více než 95 % částice velikosti menší než 80 nm. Teprve v nedávné době jsme začali používat i čtvrtý typ radiokoloidu - NANOALBUMON (od Medi-Radiopharma Ltd, Budapešť), jehož velikost částic je obdobná jako u Nanocollu. (Přílohy 2, 3, 4, 5, 6, 8, 16, 21).

21

3.2.1

Porovnání zobrazení SLN pomocí různých radiokoloidů

Ve svých pracích jsme porovnávali výsledky záchytu SLN s výše uvedenými třemi radiokoloidy (Nanocis, Senti-Scint, Nanocoll). Podle našich informací nebylo jinde v ČR nebo v zahraničí tak rozsáhlé srovnání provedeno (na tak velkém souboru pacientů). Leidenius porovnával pouze dvě radiofarmaka Albu-Res s většími částicemi velikosti 2001000 nm a Nanocoll u sestavy 238 pacientek s karcinomy prsu (106). Milánská skupina kolem Paganelliho et al. (155) a de Cicca et al. (40) srovnávala výsledky se třemi radiofarmaky (s velikostí částic v rozpětí pod 50 do 1000 nm - Lymphoscint s velikostí částic pod 50 nm, NANOCOLL s velikostí částic pod 80 nm, Albu-Res s velikostí částic 200-1000 nm; tak velké částice nejsou dnes považovány za optimální) buď u 215 (155) nebo u 382 žen (40). Wilhelm (234) uvádí, že částice větší než 100 nm jsou obvykle zachyceny v intersticiálním prostoru a nikdy nevstupují do lymfatického systému (s tím nemůžeme souhlasit, protože jedno z námi používaných radiofarmak SentiScint s velikostí částic 100-600 nm do lymfatického systému vstupuje a detekuje SLN). Poznamenává, že podle studií na zvířatech byl optimální uptake koloidů dosažen s radiofarmaky velikosti 10-50 nm. Tomu odpovídá přesná lokalizace SLN u lidí s radiofarmaky s částicemi velikosti do 100 nm. Dále popisuje, že milánská skupina používá mikrokoloid, jehož velikost částic je daleko za touto optimální velikostí, ale přitom měla s tímto mikrokoloidem velmi dobrý úspěch záchytu SLN v 97,6 % v sestavě 215 pacientů (155). Glass (66) porovnával při biopsii SLN u maligního melanomu tři radiofarmaka – lidský sérový albumin (HSA) a dva koloidy:

99m

Tc albuminový koloid a

99m

Tc

99m

Tc sírnatý koloid

(SC). Bohužel neuvádí molekulovou váhu sérového albuminu a přesnou velikost částic obou koloidů (u nich provedl filtraci přes mikrofiltr, takže měl velikost částic menší než 200 nm). Bedrosian (14) srovnává HSA a SC u melanomu s dobrými výsledky průkazu SLN oběma radiofarmaky, ale s vyšším souhlasem mezi aktivními a modrými LN při použití HSA. V našich studiích jsme dospěli k následujícím výsledkům. U melanomu jsme srovnání prováděli na souboru 522 pacientů. Zobrazeno bylo 1076 LN, tj. 2,06 LN/pacienta (rozsah zobrazených uzlin 0-12 u 1 pacienta). U 12 nemocných nebyla LN scintigraficky prokázána – úspěch detekce SLN lymfoscintigrafií byl tedy 97,7 %. Pomocí preparátu NANOCIS bylo vyšetřeno 202 nemocných, u 194 byly LN zobrazeny, zobrazilo se 1,86 uzliny/1 pacienta (rozsah zobrazených uzlin 0-10 u 1 pacienta). Preparátem SENTISCINT bylo vyšetřeno 96 pacientů, zobrazeny byly LN u 93 z nich s průměrem zobrazených

22

1,94 LN/1 pacienta (rozsah zobrazených uzlin 0-9 u 1 pacienta). Radiofarmakem NANOCOLL bylo vyšetřeno 224 nemocných, kromě jednoho pacienta se LN zobrazily u všech, průměrně bylo scintigraficky prokázáno 2,3 LN/1 pacienta (rozsah zobrazených uzlin 0-12 u 1 pacienta). Z 510 pacientů, u kterých byly LN zobrazeny, 404 mělo unilaterální, 97 bilaterální a 9 pacientů trilaterální lymfatickou drenáž. U melanomu lze průměrný počet uzlin zachycených scintigrafickou metodou považovat vzájemně za shodný v případě použití radiofarmak NANOCIS a SENTI-SCINT (rozdíly jsou statisticky nevýznamné). Shodu nelze potvrdit v případě dvojice NANOCIS a NANOCOLL nebo NANOCOLL a SENTI-SCINT - rozdíly jsou statisticky významné. NANOCOLL s menšími částicemi detekoval u maligních melanomů průměrně větší počet SLN. Poněkud se to liší od výsledků Glasse (66), který neprokázal významné rozdíly v počtu zobrazených SLN jednotlivými radiofarmaky. Byly však rozdíly v rychlosti vyplavování radioindikátorů z místa injekce. Zjistil však, stejně jako my, že jsou vhodná všechna tři jím použitá radiofarmaka. Bedrosian (14) dosáhl dobrých výsledků průkazu SLN oběma radiofarmaky, ale s vyšším souhlasem mezi aktivními a modrými LN při použití HSA. U karcinomu prsu jsme hodnotili výsledky u 574 nemocných, u 544 se LN zobrazily, úspěch lymfoscintigrafie byl 94,8 %, průměrně se zobrazilo 2,21 LN/1 pacienta, celkově 1269 SLN (0-12 LN/1 pacienta). Radiofarmakem NANOCIS bylo vyšetřeno 185 nemocných, u 174 se LN zobrazily, průměrně pak 2,15 LN/1 pacienta (od 0 do 9 LN/1 pacienta). Preparátem SENTI-SCINT bylo vyšetřeno 80 pacientů, u 73 byly LN identifikovány, s průměrem 2,38 LN/1 pacienta (od 0 do 9 LN/1 pacienta). NANOCOLLem jsme vyšetřili 309 pacientů, u 297 byly LN patrné, zobrazilo se 2,2 LN/1 nemocného (0 až 12 LN/1 pacienta). U karcinomu prsu lze průměrný počet uzlin zachycených scintigrafickou metodou považovat za shodný v případě všech vzájemně testovaných dvojic použitých radiofarmak (rozdíly nejsou statisticky významné). Naše výsledky jsou tedy obdobné jako u Leideniuse (106), který dospěl k těmto závěrům: SLN se zobrazily v 85 % pacientek ve skupině s koloidem s většími částicemi a v 87 % ve skupině s koloidem s malými částicemi. Byl vyšší průměrný počet zobrazených uzlin při užití koloidu s menšími částicemi (1,7) než ve druhé skupině (1,3) (P < 0.05) – na rozdíl od nás. My jsme nezjistili statisticky významný rozdíl. Milánská skupina (155, 40) považuje koloid s velkými částicemi (mikrokoloid) za nejlepší, protože byly zjištěny pouze 1 nebo 2 SLN a to i za 14-16 hod. po aplikaci, chirurg je nalezl snadno a rychle. Koloidy s menšími částicemi byly často vychytány v několika LN a někdy 23

zadrženy v lymfatických cévách, což operatérovi mohlo způsobit problémy v rozlišení aktivity v SLN a v lymfatických cévách, eventuálně v NSLN. (Přílohy 16, 21). Ve studii pacientek s karcinomy hrdla děložního byla vyšší detekční úspěšnost SENTISCINTem než s NANOCOLLem. (Příloha 17).

3.3 Porovnání aplikace peritumorální a subareolární u karcinomu prsu Rutinně aplikujeme radiofarmakum 4 vpichy peritumorálně a 1 vpichem subdermálně nad tumor. V menším počtu případů volíme subareolární aplikační techniku. Hodnotili jsme velký soubor 574 nemocných s karcinomem prsu po aplikaci radiofarmaka buď peritumorální a subdermální nad tumor nebo po aplikaci subareolární. Scintigraficky se u 544 pacientů SLN zobrazily, úspěch lymfoscintigrafie byl 94,8 %. Z toho po vyčlenění z tohoto souboru 574 pacientů jsme získali malý soubor 67 nemocných s aplikací pouze subareolární – scintigrafický záchyt SLN se podařil u 63 pacientek (detekce v 94 %). Tedy úspěch detekce v celém souboru (aplikace jedním z obou způsobů) se příliš nelišil od úspěšného zobrazení v malém souboru po aplikaci subareolární. V literatuře se na rozdíl od těchto našich výsledků (avšak naše výsledky jsme získali jen na poměrně malém souboru pacientek se subareolární aplikací) uvádí vyšší úspěšnost záchytu SLN při peri- nebo subareolární aplikaci ve srovnání s aplikací peritumorální (80) – prospektivní multicentrická studie s obrovským souborem 3961 pacientek, aplikace buď jen patentní modři nebo kombinace barviva a radiokoloidu. Při subareolární aplikaci došlo k zobrazení SLN v 99,3 %, při periareolární 95,6 %, což bylo staticky významně více než při aplikaci peritumorální – 91,1 % nebo samotným barvivem 88,5 % (P<0,001). Maza však dosáhl u sestavy 51 žen podobně jako my oběma způsoby aplikace stejných úspěchů zobrazení (127). Srovnání bylo spolehlivé, protože u každé ženy podal radiofarmakum oběma způsoby s denním odstupem. U 49 žen z 51 vedly odlišné injekční techniky ke scintigrafickému zobrazení identického počtu a lokalizace SLN v axile. Zaznamenal jediný rozdíl – u 7 pacientek po peritumorálních injekcích detekoval další SLN a to parasternální (IMC). Subareolární aplikace je jednoduchá, snadno proveditelná. SLN se scintigraficky zobrazují poměrně rychle. Není potřebné označení nehmatných tumorů na kůži. Využíváme obou způsobů podání radiofarmaka, avšak preferujeme kombinované podání peritumorální a subdermální nad tumorem. Výhody této kombinované aplikace jsem již zmínil. (Příloha 21).

24

3.4 Průkaz neaxilárních SLN u karcinomu prsu V již zmíněném souboru 574 nemocných se zobrazily SLN u 544 nemocných. Axilární a parasternální SLN (SLN v IMC) byly zobrazeny u 46 pacientů, axilární a intramamární SLN u 28, axilární, v IMC a infraklavikulární u pěti, axilární, v IMC a supraklavikulární u jedné, kombinace axilárních, parasternálních, supraklavikulárních a infraklavikulárních SLN u 5 pacientek, axilární a supraklavikulární u čtyř, axilární a infraklavikulární u čtyř, v IMC, intramamární a axilární u 10, axilární, intramamární, infraklavikulární a v IMC u jedné pacientky, pouze izolovaně intramamární u 4, parasternální a intramamární u jedné ženy, pouze parasternální u 2 nemocných. U všech zbývajících nemocných se zobrazily pouze axilární SLN. Detekce neaxilárních SLN byla tedy ve 20,4 % (u 111 z 544 nemocných se zobrazenými SLN) a vizualizace pouze neaxilárních SLN u 7 nemocných (tj. v 1,3 %). Při subareolární aplikaci došlo k překvapivě vysokému záchytu neaxilárních SLN (současně s axilárními) u 12 z 63 pacientek (v 19 %), což se vymyká tradovanému názoru, že při subareolární aplikaci je záchyt neaxilárních SLN (hlavně v IMC) vzácný. Tento náš poznatek je velmi zajímavý, protože je v protikladu k celé řadě literárních údajů (93, 127). Objektivní vysvětlení pro toto nemáme. Jedině práce Tinga (205) potvrzuje náš poznatek a uvádí scintigrafický záchyt SLN v IMC u 18 % nemocných, u nichž byla provedena periareolární injekce radioindikátoru. Slabinou jeho studie je to, že peroperačně nebyla použita sonda, která by tento nález potvrdila, a zobrazené uzliny v IMC nebyly vyňaty. Bohužel ani my jsme tento zajímavý fakt nemohli ověřit peroperačně. Jak už jsem zmínil, s námi spolupracující chirurgové převážnou část extraaxilárních SLN (kromě intramamárních) při operaci nevyhledávají a neexstirpují. Tedy tam, kde je rutinně prováděna biopsie zachycených neaxilárních SLN (zvláště v IMC) je možné zvolit subareolární aplikaci radiofarmaka a očekávat jejich úspěšné zobrazení. Samozřejmě však můžeme zobrazení SLN v IMC očekávat pravděpodobněji při aplikaci peritumorální. Parasternální uzliny jsou alternativní cestou pro metastatické buňky, zvláště pro nádory v mediální části prsu (71). Estourgie (52) prokázal u 691 biopsií v 150 případech zobrazení SLN v IMC a u 130 pacientek byly tyto SLN odstraněny. Z těchto 130 mělo 22 žen metastázu v IMC a z toho u 9 byly metastázy pouze v IMC, nikoliv v axilárních SLN. Neaxilární drenáž je klinicky významná, protože metastázy, které jsou pouze v IMC, jsou popisovány u 5-10 % žen s karcinomem prsu. Prognóza je stejná jako u žen s metastázami do axilárních LN (136). Horší je však prognóza při kombinovaném postižení axilárních i IMC SLN (156). Pitevní nálezy v jedné studii (202) ukázaly, že 90 % žen (v souboru 26 žen), jejichž příčinou smrti byla rakovina prsu, mělo metastázy v IMC. Stav LN v IMC je důležitým prognostickým faktorem; 25

jestliže jsou pozitivní, je horší prognóza. Protože však není jejich odstranění prováděno rutinně, jsou tak ztraceny další informace o stagingu. Biopsie IMC je proveditelná bez vážných komplikací. Jejich biopsií se získají podstatné informace a lze tak identifikovat podskupinu s metastázami a vyšším rizikem (215). Prognóza této podskupiny se pak může zlepšit pozměněnou adjuvantní terapií. Na základě biopsie IMC by pacientky s pozitivními axilárními i IMC SLN a nemocné s axilárními SLN negativními a IMC pozitivními měly mít kombinaci chemoterapie a lokoregionální radioterapie. Carcoforo (32) a Madsen (116) uvádějí, že po intratumorální injekci může být nalezeno více SLN v IMC, což může ovlivnit rozhodnutí o adjuvantní terapii a snad tak mít dopad na dlouhodobé přežívání. Navíc intratumorální injekce umožní lumpektomii se současnou radionavigovanou lokalizací okultní léze (ROLL) (54, 224). Přesnější staging by pomohl identifikovat pacientky s negativními SLN v IMC a tím je ušetřit další chemoterapie (156, 214). Na druhé straně Paredes uznává, že ke stanovení významu biopsie SLN v IMC pro další léčbu jsou potřebné klinické studie, které určí, zda tento postup zlepší přežívání pacientů s karcinomem prsu (158). Pro úplnost ještě uvádím opačné názory těch autorů, kteří tvrdí, že podle současně používaných léčebných a stagingových postupů detekce SLN v IMC nemá žádné léčebné důsledky, a proto není biopsie SLN v IMC obvykle prováděna (23, 88, 127, 130). SLN v IMC jsou izolovaně postiženy v 510 %, bez přímého vlivu na přežití. Při jejich biopsii může dojít ke komplikacím (pneumothorax, krvácení), což jsme však u našich pacientek, u kterých byla biopsie SLN v IMC provedena, nezaznamenali. U zobrazení SLN v IMC není proto obecný konsensus pro jejich disekci (82). Zohlednění SLN v IMC může být např. při radioterapii (studie EORTC). Pokud se tedy zobrazí parasternální sentinelové uzliny, může to být indikací pro plánování zevní radioterapie na tuto oblast (197). Role radioterapie vnitřních mamárních uzlin je nejasná (57, 148, 195). Světlo do této problematiky snad přinese probíhající randomizovaná EORTC studie 22922-10925. V každém případě by radiační onkolog měl vzít v úvahu scintigrafické zobrazení SLN v IMC při definování cílového objemu při zevní radioterapii. Myslím si, že biopsie SLN v IMC svůj význam má, na druhé straně je prováděna jen na malém počtu pracovišť. S námi spolupracující chirurgové tyto uzliny odebírají jen občas. Zajímavé je, že extraaxilární uzliny jsme scintigraficky detekovali ve vysokém procentu nejen při kombinované aplikaci radioindikátoru peritumorálně a subdermálně, ale také při injekci subareolární, což je v rozporu s většinou literárních údajů. (Přílohy 3, 4, 5, 6, 8, 21). 26

3.5 Hybridní zobrazení SPECT/CT

Jak již bylo zmíněno, od roku 2011 máme k dispozici hybridní kameru SPECT/CT Symbia T2 firmy Siemens a mimo jiné výkony ji pravidelně využíváme k zobrazování SLN. (Přílohy 19, 20, 22, 23). Jednou z výhod je, že nemusíme místo na povrchu kůže, pod kterým se uzlina nachází, označovat barevným křížkem. Lokalizace SLN je zcela zřejmá z přiložené obrazové dokumentace (kterou s sebou po vyšetření pacient dostává), podle které se chirurg snadno při operaci orientuje.

Metodika Hybridní SPECT/CT systém (Symbia TruePoint spojuje

dvoudetektorovou

tomografickou

T2; Siemens, Erlangen, Německo)

(SPECT)

gama

kameru

opatřenou

nízkoenergetickými kolimátory s vysokým rozlišením (LEHR) s variabilním úhlem postavení detektorů optimalizovaným pro rychlou rotaci a s dvouřezovým spirálním CT skenerem. Parametry SPECT - matice 128x128, 60 snímků po 25 sekundách s šestistupňovými kroky. K vytvoření SPECT řezů používáme iterativní rekonstrukce (OSEM 3D). Parametry CT: 130 kV, 17 mA, B60s kernel. Ke generování jak SPECT a CT pětimilimetrových axiálních řezů, tak k jejich následné fúzi využíváme aplikační software Esoft 2000 (Siemens, Erlangen, Německo). Interpretace planárních lymfoscintigramů je ztížena absencí anatomických bodů (43). Fúze SPECT/CT byla zavedena v lymfatickém mapování s cílem detekovat více SLN, zobrazit je přesněji než je možné pomocí planární scintigrafie a tím také zlepšit uzlinový staging (217). SPECT/CT je užitečný pro přesnou anatomickou lokalizaci SLN a při odhalování dalších míst lymfodrenáže, především při nepřesvědčivých nebo neprůkazných planárních scintigramech (219). Tyto výhody usnadní peroperační vyšetření a vlastní biopsii. SPECT/CT může také odstranit nutnost předoperačního značení lokalizace SLN na kůži a střádání některých statických projekcí s šetřením času (často jsme chirurgy urgováni, abychom vyšetření urychlili a pacienta již poslali k biopsii, proto jakákoliv úspora času při zobrazování SLN může být významná). Můžeme potvrdit, že se zavedením SPECT/CT již uzliny na kůži neznačíme. Chirurg se velmi dobře orientuje podle zaslaných fúzovaných obrazů SPECT/CT. Srovnávali jsme hybridní zobrazení SPECT/CT s planární scintigrafií u pacientů s karcinomem prsu, gynekologickými nádory a melanomy kůže se záměrem zjistit přínos

27

SPECT/CT hlavně pro detekci dalších SLN, k přesné anatomické lokalizaci SLN, k diferenciaci kožní kontaminace. Někteří autoři uvádějí, že přídatná nepříliš vyšší cena a čas navíc jsou především ospravedlnitelné pro tyto uvedené indikace. My se domníváme, že pokud je to možné (především volný přístrojový čas na hybridní kameře), je velmi vhodné a přínosné doplnit vyšetření SPECT/CT u všech pacientů. Ale zda by mělo být toto vyšetření využito u všech pacientů nebo jen ve specifických indikacích, jsou potřebné další studie (220). Vyšší cena není významná, protože využíváme hybridní kameru pro mnoho jiných vyšetření. K dávce ze scintigrafie je přidána nízká radiační dávka z „low dose“ CT v rozmezí od 1,3 mGy v centru do 5 mGy na povrchu těla (70, 218). Podle nízkodávkového protokolu skenování jsme na našem pracovišti zjistili při vyšetření SLN dávkový ekvivalent ze spirálního CT 1,5 mSv. Hybridní systém umožňuje, aby transmisní (low-dose CT) a emisní (SPECT) skeny byly prováděny beze změny polohy pacienta, což zabezpečí automatické a správné nahrávání obrazů získávaných oběma modalitami. Není potřebná další manipulace s pacientem, takže celkový akviziční čas není významněji prodloužen. (Přílohy 19, 20, 22, 23).

3.5.1

Porovnání planární scintigrafie a SPECT/CT

Melanom

Porovnání planární scintigrafie a SPECT/CT bylo prováděno u 113 pacientů s melanomem kůže (59 mužů a 54 žen s průměrným věkem 57,6 roků s rozmezím 11-87 let a BMI 29,4 ± 12,5). Lokalizace melanomů byla následující: čtyři na hlavě a krku, 55 na trupu, 28 na horních a 26 na dolních končetinách. Radiofarmakum jsme aplikovali buď kolem tumoru čtyřmi vpichy intradermálně (59 pacientů; skupina A) nebo kolem jizvy po excizi nádoru (u 54 nemocných; skupina B). Planární scintigramy a obrazy z fúze SPECT/CT (v rovině transverzální, sagitální a koronální) byly posuzovány nezávisle a odděleně dvěma zkušenými lékaři nukleární medicíny. Srovnávali jsme schopnost těchto dvou technik zobrazit SLN. Výsledky SLN byly scintigraficky detekovány (planární scintigrafií a SPECT/CT) u 108 (95,6 %) pacientů. U zbývajících pěti (4,4 %) pacientů se SLN nezobrazily. Planární lymfoscintigrafie zachytila 253 SLN u 100 (88,5 %) pacientů, průměrně 2,5 ± 1,6 SLN (v rozmezí 0–9 uzlin) 28

na jednoho pacienta. U zbývajících 13 (11,5 %) nemocných nebyly SLN zjištěny. Hybridním vyšetřením SPECT/CT jsme detekovali 334 SLN u 107 (94,7 %) osob s průměrem 3,1 ± 2,1 SLN na jednoho nemocného (v rozmezí 0–9 uzlin). U zbývajících 6 (5,3 %) pacientů bylo vyšetření SPECT/CT negativní. Celková míra detekce SLNs planární scintigrafií a SPECTCT byla ve skupině A 98,3 % (58 pacientů). U jednoho nemocného (1,7 %) obě zobrazovací modality selhaly. U 4 pacientů (6,8 %) byly SLNs zobrazeny pouze pomocí SPECT/CT a ani u jednoho nemocného se SLN neprokázaly pouze planární scintigrafií. Míra detekce SLN planární scintigrafií a SPECT-CT byla ve skupině B 92,6 % (50 pacientů). U čtyř nemocných (7,4 %) jak planární lymfoscintigrafie, tak SPECT/CT selhaly a u 5 nemocných (9,3 %) byly SLNs detekovány pouze pomocí SPECT/CT. Tedy celkově v obou skupinách zobrazil SPECT/CT lymfatickou drenáž a SLN u 9 (8 %) nemocných, u nichž planární scintigrafie selhala.

U pacientů, u kterých SPECT/CT identifikoval SLN, je jejich lokalizace znázorněna v Tab. 1.

Skupina A SPECT/CT

Skupina B

Planární SPECT/CT

Dohromady

Planární SPECT/CT

Planární

Axila

98

57

83

48

181

105

Inguina

49

22

50

37

99

59

Ostatní

25

9

29

11

54

20

Nejednoznačn

0

46

0

23

0

69

á lokalizace

Tab. 1 Zobrazení SLN podle lokalizace

U 26 pacientů (23 %) byla na planárních scintigramech přesná anatomická lokalizace uzlin nejednoznačná (u 69 uzlin), zatímco SPECT/CT dokázal přesně anatomicky umístit všechny zobrazené SLNs. SPECT/CT prokázal vyšší počet SLNs u 49 pacientů (43,4 %; v rozmezí 1-6 uzlin), ve skupině A to bylo u 23 nemocných (39,0 %, 1-5 uzlin), ve skupině B to bylo u 26 pacientů (48,1 %, 1-6 uzlin). Počet SLNs byl stejný u 58 nemocných (51,3 %), ve skupině A to bylo u 33 nemocných (55,9 %) a ve skupině B u 25 (46,3 %). 29

Celkově SPECT/CT zobrazil statisticky vyšší počet SLN ve srovnání s planární scintigrafií u obou skupin (P < 0,001 pro obě skupiny). Když obě skupiny srovnáme, dojdeme k tomu, že je o 20 % více pacientů ve skupině B, u nichž hybridní zobrazení zachytilo vyšší počet SLN než ve skupině A. Respektive, situace, při které SLN byly detekovány pouze pomocí SPECT/CT, byla přibližně o 40 % vyšší ve skupině B než ve skupině A. U jedné osoby ve skupině A odhalil SPECT/CT povrchovou kontaminaci. Přínos SPECT/CT ve srovnání s planární scintigrafií u pacientů s melanomy popisuje celá řada autorů a potvrzuje tak uvedené výsledky v naší studii (102, 170, 220, 219, 226) a další. Veenstra (226) provedl u nevybraných 35 pacientů s melanomy planární lymfoscintigrafii a SPECT/CT. SPECT/CT zachytil stejných 69 uzlin jako planární scintigrafie u všech 35 pacientů, navíc další SLN u sedmi nemocných (20 %). U dvou z těchto pacientů (5,7 %) muselo být operačně prozkoumáno další lymfatické povodí s nalezením a odstraněním dalších SLN. SPECT/CT poskytl další anatomické informace, které pomohly chirurgovi u 11 pacientů (31 %) a vedly k pozměnění plánovaného chirugického postupu. Hybridní zobrazení vedlo k dalším relevantním informacím celkově u 16 (46 %) z 36 nemocných. Doporučuje rutinně provádět SPECT/CT navíc k planární lymfoscintigrafii u všech pacientů s melanomy, u nichž se uskutečňuje lymfatické mapování. S tímto názorem a doporučením se plně ztotožňujeme.

Autoři v těchto zmíněných článcích docházejí jako my v naší studii k výsledkům potvrzujícím přídatnou hodnotu hybridního zobrazení ve srovnání s planární scintigrafií. (Příloha 20).

Karcinom prsu Planární scintigrafii a SPECT/CT jsme uskutečnili u 223 žen (průměrný věk 59,5 let v rozmezí 25-82 let) s invazivním karcinomem prsu (T1a-T2) bez klinických příznaků metastáz axilárních lymfatických uzlin (N0) a bez vzdálených metastáz. U 190 žen s hmatným tumorem byl radiokoloid aplikován ze čtyř vpichů a jedné subdermální injekce nad tumorem (skupina A), u 33 nemocných s nehmatným a na kůži neoznačeným nádorem bylo radiofarmakum podáno čtyřmi subareolárními injekcemi (skupina B). Ve skupině A byla celková detekce SLN pomocí planární scintigrafie a SPECT/CT 87,9 % (u 167 pacientek). U 10 žen (5,3 %) byly SLN zjištěny pouze pomocí SPECT/CT. 18 (celkově 5,3 %) ložisek radioaktivity u 13 (6,8 %) pacientek, která byla na planárních scintigramech interpretována jako SLN, byla pomocí následného zhodnocení 30

pomocí SPECT/CT identifikována jako falešně pozitivní nález – akumulace radioindikátoru mimo uzliny. Ve skupině B celkový průkaz uzlin planární scintigrafií a SPECT/CT byl 97 % (32 pacientek). U jedné ženy (3 %) byly SLN identifikovány pouze pomocí SPECT/CT. Čtyři (6,6 %) ložiska radioaktivity u čtyř (12,1 %) žen byla při následné korelaci se SPECT/CT odhalena jako falešně pozitivní nález.

Skupina A HKK DKK VKK ZKK HZK HVK DZK DVK CENTRÁLNÍ

Pacienti 15 4 4 16 76 29 31 11 4

Axila 23 6 4 31 120 45 65 21 11

Parasternální 3 (11,5%) 2 (18,2%) 2 (28,6%) 0 13 (9,5%) 7 (13,2%) 20 (22,7%) 10 (30,3%) 0

Jiné 0 3 1 3 4 1 3 2 0

Planární 18 8 7 26 116 50 74 31 8

Tab. 2 Lokalizace SLN ve skupině A

Skupina HKK DKK VKK ZKK HZK HVK DZK DVK CENTR

Pac 4 0 1 7 9 1 0 1 10

Axila 8 0 2 14 23 1 0 1 13

Parasternál 2 (18,2%) 0 0 0 1 (4,2%) 0 0 0 2 (13,3%)

Jiné 1 (9,1%) 0 0 0 0 0 0 0 0

Planární sc. 13 0 2 11 21 1 0 1 12

Tab. 3 Lokalizace SLN ve skupině B

Peroperačně v těchto dvou skupinách pacientek bylo detekováno 412 SLNs. Nádorové postižení bylo prokázáno v 71 SLN (17,2 % ze 412 odstraněných SLN) u 58 žen (29,1 % ze 199 nemocných). Třináct ze 71 pozitivních SLN obsahovalo jednu mikrometastázu. Jedenáct SLN s metastázou a čtyři SLN s mikrometastázou bylo zobrazeno pomocí SPECT/CT a nikoliv planární scintigrafií, to znamená, že 15 uzlin detekovaných pouze pomocí SPECT/CT bylo postiženo nádorem. Padesát šest SLN s mikrometastázou nebo metastázou bylo zobrazeno jak pomocí SPECT/CT, tak planární scintigrafií.

31

Rozdíly v detekci SLN mezi planární scintigrafií a SPECT/CT u všech 223 žen byly statisticky významné (P< 0,001), ve skupině A také statisticky významné (P< 0,001), ve skupině B nebyly rozdíly statisticky významné (P = 0,055). Významem hybridního zobrazení u karcinomu prsu se zabývá van der Ploeg (216, 217, 218, 220), Lerman et al. (109, 110), a celá řada dalších. Tito autoři potvrzují naše výsledky. Např. Lerman (109, 110) srovnával planární scintigrafii se SPECT/CT u 157 pacientek s karcinomem prsu. Zjistil, že 13 % SLN bylo detekováno pouze pomocí hybridního zobrazení, dvě uzliny byly chybně na planárních scintigramech interpretovány jako jedna. Neočekávaná místa drenáže byla přítomna u 33 nemocných. Celkově 4 % ložisek radioaktivity na planárních scintigramech byla falešně pozitivních mimo SLN, což bylo správně odhaleno pomocí SPECT/CT. Van der Ploeg (218) popisuje, že

SPECT/CT zobrazil lymfatickou drenáž u osmi

z patnácti (53 %) pacientek, u kterých planární scintigrafie selhala. Zachytil tak pomocí SPECT/CT navíc devět z celkově čtrnácti detekovaných SLN (64 %) a tři z pěti nádorem postižených SLN, což vedlo k následné ALND. Dále u dvou z třinácti žen (15 %), u kterých byly na planárních scintigramech patrné pouze extraaxilární uzliny, SPECT/CT prokázal axilární SLN, které nebyly postiženy mikro- nebo makrometastázou. SPECT/CT přesně anatomicky lokalizoval všechny zobrazené SLN. Van der Ploeg v jiné své práci (220) současně omezuje využití SPECT/CT jen pro obtížně interpretovatelné a neobvyklé případy a věří, že planární scintigrafie je výbornou zobrazovací technikou u většiny pacientů. S tímto názorem nesouhlasíme a ve shodě s Veenstrou et al. (226) doporučujeme provádět hybridní zobrazení u všech k detekci a biopsii SLN indikovaných nemocných. (Příloha 19).

Gynekologické nádory

Vyšetření jsme prováděli u 64 žen s gynekologickými nádory (průměrný věk 53,6 roku s rozmezím 30 - 77 let). Jednalo se o 36 pacientek (průměrného věku 45,8 let v rozpětí 30 - 71 roků) s karcinomy cervixu T1a-T2 (Skupina A), 21 pacientek (průměrného věku 63,8 roku, od 43 do 77 let) s karcinomy endometria (Skupina B) a 7 pacientek (věkový průměr 63,6 roku

32

v rozpětí 40 – 77 let) s karcinomy vulvy (Skupina C). Všechny skupiny byly bez klinické evidence lymfatických metastáz (N0) a bez vzdálených metastáz (M0). Výsledky. Při vyšetření pomocí SPECT/CT bylo detekováno 240 SLN u 60 pacientek z 64 (93,8 %), v průměru 4,0 ± 2,2 (v rozpětí 1–11) uzlin na pacientku. Planární scintigrafie nezobrazila SLN u 7 pacientek (10,9 %), SPECT/CT bylo negativní u 4 žen (6,3 %). Planární zobrazení zachytilo 177 SLN u 57 (89,1 %) žen, v průměru 3,1 ± 1,9 (v rozmezí 1–9 uzlin) na pacientku. U zbývajících sedmi (10,9 %) nemocných nebyla při planární scintigrafii zachycena žádná SLN. 66 uzlin u 35 (54,7 %) pacientek bylo na planárních scintigramech přehlédnuto (nezachyceno), avšak identifikováno hybridním zobrazením SPECT/CT. Tedy jinými slovy u 35 (54,7 %) nemocných byl počet SLN zachycených na SPECT/CT vyšší než při planární scintigrafii. U tří ložisek depozice radiofarmaka (1,7 % ze 177 zobrazených ložisek na planárních scintigramech) u dvou pacientek interpretovaných jako SLN na planárních scintigramech bylo pomocí hybridního zobrazení SPECT/CT zjištěno, že se jednalo o falešně pozitivní nález mimo lymfatické uzliny. U 3 (4,7 %) pacientek, které měly planární scintigrafii negativní, zobrazil SPECT/CT lymfatickou drenáž. Ve skupině A samotná planární lymfoscintigrafie zachytila SLN u 32 (88,9 %) pacientek ve srovnání se SPECT/CT, které identifikovalo SLN u 35 žen (97,2 %). Počet SLN zachycených pomocí hybridního zobrazení SPECT/CT byl vyšší než na planární scintigrafii u 22 (61,1 %) pacientek. Ve skupině B byly zachyceny SLN u 18 (85,7 %) nemocných jak planárním zobrazením, tak pomocí SPECT/CT. Počet SLN zobrazených na SPECT/CT byl vyšší u 10 (47,6 %) pacientek. Ve skupině C zobrazila SLN jak planární scintigrafie, tak SPECT/CT u všech 7 žen, počet SLN zachycených pomocí SPECT/CT byl vyšší u tří (42,9 %) nemocných žen. Rozdíly v detekci SLN mezi planární scintigrafií a hybridním zobrazením SPECT/CT ve skupině všech 64 žen jsou statisticky významné (P <0,05). Peroperační detekce SLN (radioaktivní a modré; pouze radioaktivní; pouze modré) u všech tří skupin zachytila 254 SLN. Postižení SLN bylo zaznamenáno u pěti SLN (1,97 % z 254 odstraněných SLN) u pěti žen (7,8 % z 64 pacientek). Čtyři z pěti pozitivních SLN obsahovalo pouze jednu mikrometastázu. Jedna SLN s mikrometastázou byla zachycena hybridním zobrazením SPECT/CT a nikoliv pomocí planární lymfoscintigrafie, tzn., že pouze jedna uzlina identifikovaná pouze pomocí SPECT/CT byla postižena mikrometastázou. Čtyři metastatické SLN byly detekovány jak pomocí SPECT/CT, tak planární scintigrafií. SPECT/CT určil přesnou anatomickou polohu všech vizualizovaných SLN.

33

Obdobně jako my v naší studii oceňuje přínos fúze SPECT/CT u gynekologických nádorů včetně melanomů vulvy a vagíny více autorů (16, 91, 94, 123, 157). Pandit-Taskar (123) popisuje, že planární scintigrafie lokalizovala SLN u třiceti ze čtyřiceti (75 %) žen s karcinomem endometria, zatímco SPECT/CT lokalizoval SLN u všech čtyřiceti pacientek (100 %). U karcinomu hrdla děložního planární scintigrafie zobrazila SLN u osmi z deseti nemocných a SPECT/CT u všech deseti žen (100 %). Zobrazení SPECT/CT bylo zvláště užitečné v rozlišení blízko sebe uložených pánevních uzlin (např. obturatorní proti zevním ilickým a parametriálním uzlinám) a uzlin v blízkosti injekční aplikace radioindikátoru.

(Příloha 22).

Závěr U některých pacientů s melanomy, karcinomy prsu a gynekologickými nádory SPECT/CT zlepšuje detekci SLN. Může zobrazit SLN, které nebyly zachyceny na planárních scintigramech, vyloučit falešně pozitivní nález (např. kontaminaci), přesně lokalizovat všechny zobrazené SLN, prokazovat další drenáž – např. ve studii s melanomy to bylo u 43,3 % vyšetřovaných pacientů. U nemocných s melanomy navíc SPECT/CT mělo hodnotu v tom, že ve skupině pacientů s jizvou po exstirpaci tumoru (skupina B) odhalil větší počet SLN u 20 % pacientů navíc než tomu bylo ve skupině nemocných před primární operací (bez jizvy – skupina A). Toto zajímavé pozorování nebylo dosud v odborné literatuře popsáno. Tuto skutečnost je potřeba vzít v úvahu, pokud potřebujeme zúžit výběr nemocných, u nichž provedeme vyšetření na hybridní kameře. Také je potřeba zvažovat přidanou radiační zátěž z CT. Podle „low-dose“ protokolu odhadujeme radiační zátěž ze spirálního CT na 1,5 milisievertu (mSv). Hybridní systém umožňuje, aby bylo vyšetření CT provedeno bezprostředně po SPECT, takže není potřebná další manipulace s pacientem a není tak výrazně prodloužen celkový akviziční čas. Naše přesvědčení o tom, že pokud je to možné, je velmi vhodné a přínosné doplnit vyšetření SPECT/CT u všech pacientů a to nejen ve speciálních případech [v souhlasu s Veenstrou et al. (226)] podporuje mimo jiné srovnání planárních scintigramů a fúze obrazů SPECT/CT na obrázcích 5-10.

34

Obr. 5 Statické scintigramy u 27letého muže se stavem po exstirpaci povrchově se šířícího melanomu, Clark II, Breslow 0,37 mm. Nahoře zleva přední a zadní projekce – zobrazena jedna inguinální uzlina vlevo. Dole zleva přední a levá boční projekce – patrné tři uzliny, z toho dvě v levé axile a jedna níže (nelze přesně lokalizovat).

Obr. 6 Fúze SPECT/CT u 27letého muže – patrná jedna uzlina v levé inguině

35

Obr. 7 Fúze SPECT/CT u 27letého muže – zaměřeno na uzlinu v levé axile

Obr. 8 Fúze SPECT/CT u 27letého muže – zaměřeno na druhou uzlinu v levé axile

36

Obr. 9 Fúze SPECT/CT u 27letého muže – zaměřeno na uzlinu v mezižebří vlevo laterálně

Obr. 10 Fúze SPECT/CT u 27letého muže – zaměřeno na uzlinu v mezižebří vpravo laterálně od pravého jaterního laloku

Na planárních scintigramech je zobrazení axilárních, inguinální a další uzliny pod levou axilou a nedalo se již předpokládat, že by byla ještě někde jinde přítomna další SLN. Proto by 37

zdánlivě neměl být valný důvod provádět hybridní zobrazení SPECT/CT. A přesto SPECT/CT odhalil další SLN a to v pravém mezižebří laterálně od pravého jaterního laloku. (Přílohy 19, 20, 22, 23 a naše vlastní databáze pacientů).

Souhrnné srovnání planární scintigrafie a SPECT/CT u melanomů, karcinomu prsu a gynekologických nádorů (Příloha 23)

V další studii jsme zhodnotili a porovnali planární scintigrafii a SPECT/CT celkem u 550 pacientů. Cílem bylo zhodnocení role planární scintigrafie a fúze SPECT/CT při detekci SLN u pacientů s různými typy nádorů a vlivu některých faktorů na úspěšné zobrazení – věku, pohlaví a body mass indexu (BMI). Planární scintigrafie a hybridní zobrazení SPECT/CT byly provedeny u 550 pacientů (prům. věku 58,1 ± 13,1 let): 69 s gynekologickými nádory – skupina A (37 s karcinomy cervixu, 25 s karcinomy endometria, 7 s karcinomy vulvy); u 161 pacientů s melanomy – skupina B; u 318 žen a dvou mužů s karcinomy prsu – skupina C. Byla srovnána schopnost těchto dvou technik zobrazit SLN a posouzen vliv věku, pohlaví a BMI na úspěch detekce SLN. Při posuzování vlivu věku jsme vycházeli ze známé skutečnosti, že vyšší věk pacientek s karcinomy prsu zvyšuje možnost scintigrafického nezobrazení SLN kvůli regresi žlázové tkáně prsu. Obdobný vliv má obezita, která se podílí na tom, že drenáž lymfy z tukově změněné tkáně je zhoršena (37, 81). Planární scintigrafie nezobrazila SLN celkově u 77 pacientů (14,0 %); u 8 s gynekologickými nádory, u 23 s melanomy a u 46 s karcinomy prsu. SPECT/CT byl negativní u 49 pacientů (8,9 %); u 4 s gynekologickými nádory, u 12 s melanomy a u 33 s karcinomy prsu. Přínos SPECT/CT ilustruje porovnání planárních scintigramů a fúze obrazů SPECT/CT u 54leté ženy s karcinomem těla děložního (endometria), u níž nebyly při planární scintigrafii zjištěny žádné SLN, avšak při SPECT/CT se zobrazily čtyři uzliny v levé části pánve (obr. 11-15).

38

Skup. A

Skup. B

Skup. C

Celkově

Planární

187

351

596

1134

SPECT/CT

263

487

692

1442

Tab. 4 Počty detekovaných uzlin

Obr. 11 Planární scintigramy v přední a zadní projekci u 54leté ženy s karcinomem endometria. Nejsou patrné žádné SLN.

39

Obr. 12 Fúze SPECT a CT u 54leté ženy s karcinomem endometria. Přesná anatomická lokalizace SLN v levé části pánve.

Obr. 13 Fúze SPECT a CT u 54leté ženy s karcinomem endometria. Přesná anatomická lokalizace druhé SLN v levé části pánve. 40

Obr. 14 Fúze SPECT a CT u 54leté ženy s karcinomem endometria. Přesná anatomická lokalizace třetí SLN v levé části pánve.

Obr. 15 Fúze SPECT a CT u 54leté ženy s karcinomem endometria. Přesná anatomická lokalizace čtvrté SLN v levé části pánve.

41

U 199 (36,2 %) nemocných byl zachycený počet SLN na SPECT/CT vyšší než na planárních scintigramech. U 35 ložisek aktivity (3,1 % z celkově zobrazených 1134 na planárních obrázcích) interpretovaných na planárních scintigramech jako SLN bylo následným zhodnocením pomocí SPECT/CT zjištěno, že se jedná o falešně pozitivní nález. Podle našich informací z odborné literatury dosud nikdo nehodnotil vliv věku a pohlaví na rozdíly v úspěchu detekce SLN srovnáním planární scintigrafie a SPECT/CT. Na vliv vyššího věku a váhy na neúspěch zobrazení SLN planární scintigrafií u pacientů s karcinomy prsu upozorňuje Chakera (81). U skupiny nemocných se stejným typem nádoru Cox zaznamenal, že peroperační identifikace SLN radiokoloidem (gamasondou) a modrou barvou klesá se stoupajícím věkem a váhou (37). Vliv věku pouze u izolované planární scintigrafie zkoumali Birdwell et al. (19) a BrenotRossi et al. (26). Obě autorské skupiny sledovaly vliv věku pouze u žen s karcinomem prsu a dospěly k opačným výsledkům. Brenot-Rossil et al. (26) analyzovali různé parametry, jako počet pozitivních LN (s metastázami), přítomnost lymfovaskulární invaze, velikost a grade tumoru, histologický nález, předchozí biopsie z excise a věk pacientek a to tak, že určovali, zda tyto parametry měly nějakou významnou korelaci s nezobrazením SLN v axilách. Ženy byly podle věku rozděleny do dvou skupin – mladší nebo starší než 70 let. Zvýšené riziko neúspěšného axilárního mapování bylo statisticky spojeno s počtem pozitivních uzlin. U věku se neprojevil statisticky významný trend se selháním lymfoscintigrafie: věk <70 roků versus věk >70 let (P <0,096) – věk pacientek neměl vztah k neúspěšné lymfoscintigrafii. Birdwell et al. (19) srovnávali ženy se zobrazenými a nezobrazenými SLN ve vztahu k věku, lokalizaci a velikosti nádoru a histologickému nálezu, způsobu injekce radiofarmaka, typu diagnostické biopsie, intervalu mezi biopsií a lymfoscintigrafií, metodě a úspěšnosti intraoperační detekce SLN. Došli k odlišnému závěru než Brenot-Rossi et al. (26) - byl statisticky významný rozdíl mezi skupinami s rozdílným věkem – mladší ženy s věkovým rozmezím 29–79 let (průměrný věk 51,8 roku) se zobrazenými SLN a starší pacientky s věkovým rozmezím 40–81 let (průměrný věk 60,2 let) s nezobrazenými SLN. Pacientky s nezobrazenými SLN byly starší než ty, u kterých se SLN při scintigrafii zobrazily. Jinými slovy nemocné s a bez zobrazených SLN se lišily svým věkem. Tento poznatek je podobný zkušenosti autorů Ng et al (140), kteří popisovali vzrůst neúspěšné scintigrafické detekce SLN u žen starších než 50 let. V naší studii jsme analyzovali pacienty nejen s karcinomem prsu, ale také s melanomy a gynekologickými tumory. Zjistili jsme, že u osob s nižším věkem byl detekován vyšší průměrný počet SLN na SPECT/CT než při planární scintigrafii ve srovnání se staršími pacienty. Tedy skupina pacientů s vyšším počtem detekovaných SLN na SPECT/CT než na 42

planárních scintigramech měla nižší průměrný věk než skupina pacientů se stejným počtem zobrazených SLN oběma metodami, rozdíl byl statisticky významný (P=0,008).

Všechny

SPECT/CT >

SPECT =

skupiny

planární

planární

Pacienti > 65 let

53

126

146

225

Pacienti ≤ 65 let

P=0,0159

Tab. 5 Vliv věku na detekci SLN pomocí SPECT/CT

Může to být důsledkem vztahu věku k poklesu tkáňového turgoru s výsledným poklesem hydrostatického intralymfatického tlaku, jenž usměrňuje a řídí průnik radiofarmaka do LN. Dokonce i když je radiokoloid úspěšně dopraven do LN, nemusí být v uzlině koncentrován v důsledku omezeného sinusoidálního prostoru, jenž zbývá v tukem nahrazené uzlině, což je další charakteristický rys nalézaný častěji u starších pacientů (19). Na druhé straně se BMI nelišil mezi skupinou pacientů s vyšším počtem detekovaných SLN na SPECT/CT než na planární scintigrafii a skupinou nemocných se shodným počtem prokázaných SLN na SPECT/CT a na planárních scintigramech. Vlivem BMI u planární scintigrafie a SPECT/CT se zabývali také Lerman et al. (109). Popisují nezobrazení SLN u pacientek s karcinomem prsu s nadváhou. Zjistili ve své studii, že falešně negativní nálezy (scintigrafické) na planárních scintigramech u 122 pacientek s nadváhou a obézních byly o 28 % vyšší než u osob celého studovaného souboru. Falešně negativní výsledky u zobrazení pomocí SPECT/CT u těchto 122 žen byly vyšší než u celého souboru ve studii a to o 11 %. Avšak SPECT/CT prokázal SLN u osmnácti dalších nemocných (53 %) a měl statisticky vyšší počet zjištěných SLN u osob s nadváhou a obezitou. Z toho pak vyvodili, že u pacientek s karcinomy prsu s nadváhou a obezitou je přínos SPECT/CT pro lymfoscintigrafii v tom, že zlepšuje detekci SLN a vyloučí falešně pozitivní nálezy (akumulace radiofarmaka mimo lymfatické uzliny chybně na planárních scintigramech interpretovaných jako SLN).

43

V naší studii BMI neovlivňoval rozdíl detekovaných SLN na SPECT/CT a na planární scintigrafii na rozdíl od zjištění Lermana et al. (109). Pro tento nález a tento rozpor nemáme žádné vysvětlení. Jak už jsem se zmínil, vliv pohlaví na rozdílnou detekci SLN pomocí SPECT/CT a planární scintigrafie zatím ještě nikdo neanalyzoval. V naší studii u pacientů s melanomy pohlaví ovlivnilo rozdíl detekovaných SLN na

SPECT/CT a na planární scintigrafii.

Proporcionálně byl vyšší počet mužů než žen, který měl více detekovaných SLN na SPECT/CT než na planárních scintigramech (rozdíl statisticky významný P=0,040). Pohlaví ovlivnilo rozdíl mezi zobrazenými SLN pomocí SPECT/CT a planární scintigrafií ve prospěch mužů. Všechny

SPECT/CT >

SPECT =

skupiny

planární

planární

Muži

40

49

Ženy

159

302 P=0,040

Tab. 6 Vliv pohlaví na detekci SLN pomocí SPECT/CT

Můžeme pouze spekulovat, proč tomu tak bylo. Možným ovlivňujícím faktorem může být vyšší obsah tuku s tukovou degenerací LN u žen ve srovnání s muži a rozdílná tělesná konstituce žen. Závěr Vedle již zmíněných přínosů SPECT/CT ve srovnání s planární scintigrafii při zobrazení SLN jsme zjistili vliv věku a pohlaví na rozdílný počet zobrazených SLN na SPECT/CT a planárních scintigramech. Tento rozdíl nebyl ovlivněn BMI, tedy BMI se nelišil mezi skupinou pacientů s vyšším počtem detekovaných SLN na SPECT/CT než při planární scintigrafii a skupinou nemocných se stejným počtem zjištěných SLN na SPECT/CT a na planárních scintigramech. U osob s nižším věkem byl zjištěn vyšší průměrný počet SLN na SPECT/CT než při planární scintigrafii ve srovnání se staršími pacienty. Skupina pacientů s vyšším počtem detekovaných SLN na SPECT/CT než na planárních scintigramech měla nižší průměrný věk než skupina pacientů se stejným počtem zobrazených

SLN oběma

metodami, rozdíl byl statisticky významný. Proporcionálně byl vyšší počet mužů než žen, který měl více detekovaných SLN na SPECT/CT než na planárních scintigramech (rozdíl

44

statisticky významný). Pohlaví ovlivnilo rozdíl zobrazených SLN pomocí SPECT/CT a planární scintigrafií ve prospěch mužů. Studiem příslušné odborné literatury jsme nezjistili, že by kdokoliv zkoumal vliv věku a pohlaví na rozdíly v počtu zobrazených SLN mezi SPECT/CT a planární scintigrafií. Jak jsem se zmínil, vlivem BMI se zabývali Lerman et al. (109). Jak už jsem uvedl, v naší studii BMI neovlivnil rozdíl počtu detekovaných SLN pomocí SPECT/CT a planární scintigrafií. SPECT/CT byl samozřejmě přínosný ve srovnání s planární scintigrafií u všech zkoumaných osob bez rozdílu, jaký měli BMI.

3.6 Různé časové intervaly mezi aplikací radiofarmaka a scintigrafií

Karcinom prsu (Příloha 21) Jednodenní protokol Ze 103 vyšetřených nemocných byla SLN scintigraficky zjištěna u 90 pacientek za 1 hodinu (u jedné se nepodařila peroperační detekce), u 1 se SLN za 1 hodinu nezobrazila (ani nebyla peroperačně zjištěna patentní modří), u 8 pacientek za 2 hod. nebyla SLN zjištěna (avšak u 5 z nich peroperačně detekována). U 4 nemocných se za 2 hodiny podařilo SLN zobrazit i exstirpovat. Scintigraficky byly SLN celkově zobrazeny u 94 pacientek (scintigrafická detekce 91,3 %) a peroperačně detekovány a odstraněny u 98 nemocných (peroperační detekce 95,1%). Tab. 7 Jednodenní protokol

Jednodenní protokol Scintigrafie

Úspěšná

Celkem

Úspěšná

biopsie

1 hod.

91

90

89

2 hod.

12

4

9

91,3

95,1

Detekce SLN %

45

Dvoudenní protokol Ze 471 vyšetřených nemocných byla SLN zjištěna u 369 za 1 hodinu (u 7 z nich bez peroperační detekce), u 12 pacientek se za 2 hod. SLN nezobrazily, avšak u 7 z nich byly detekovány při operaci. U 72 nemocných jsme za 2 hod. SLN zjistili na scintigramech a u 69 byly detekovány při operaci. U 9 nemocných SLN nebyla scintigraficky prokázána ani za 22 hodin, avšak u 6 z nich byla detekována sondou nebo patentní modří nebo oběma metodami. Naopak u 9 žen se za 22 hod. SLN zobrazily, detekce při operaci byla u 8 z nich (u jedné pacientky nebyla použita ani patentní modř ani sonda, takže SLN nebyla exstirpována). SLN byly scintigraficky celkově zobrazeny u 450 pacientek (scintigrafická detekce 95,5 %) a peroperačně detekovány a odstraněny u 452 nemocných (peroperační detekce 96 %). Vyšší scintigrafický záchyt ve srovnání s jednodenním protokolem je pochopitelný. U části pacientů máme možnost v případě neúspěšného záchytu SLN první den (za 1 a 2 hodiny) zopakovat scintigrafii ještě následující den před operací a tím zlepšit úspěšnost scintigrafické detekce SLN. Je zajímavé, že peroperační identifikace SLN je při jednodenním i dvoudenním protokolu téměř identická (95,1 a 96 %). Tab. 8

Dvoudenní protokol Dvoudenní protokol Scintigrafie Celkem

Úspěšná Úspěšná

biopsie

1 hod.

369

369

362

2 hod.

84

72

76

22 hod.

18

9

14

95,5

96

Detekce SLN % (Příloha 21)

Ali et al. (7) stejně jako my uvádějí, že jedním z kontroverzních faktorů, v nichž nepanuje shoda, je efektivnost dvoudenního protokolu s tím, že existuje jen velmi málo studií srovnávajících jedno- a dvoudenní protokol. Taktéž jako my oceňují výhody dvoudenního 46

protokolu. Ve své studii použili periareolární nebo intradermální injekci radiofarmaka s velmi malou velikostí částic

99m

Tc-antimon sulfid koloid (99mTc-SbSC) u 80 žen s časnými stadii

karcinomu prsu. Do jednodenního protokolu zařadili 45 a do dvoudenního protokolu 35 pacientek. Biopsie následovala za 4 nebo 20 hod. po injekci radiofarmaka. Detekce SLN u obou protokolů byla 100 % a průměrný počet zachycených SLN se v obou skupinách statisticky nelišil (1,28±0,7 a 1,32±0,6 pro obě skupiny), stejně jako falešná negativita SLN (6,25 % a 6,66 %) a počty odstraněných SLN během operace. Tedy falešná negativita a detekce jak předoperační, tak peroperační byly pro oba protokoly srovnatelné. Yeung et al. (240) srovnávali výsledky jedno- a dvoudenního protokolu u 514 a 152 žen s karcinomy prsu. Oba soubory byly srovnatelné z hlediska více faktorů. Předoperační časná lymfoscintigrafie (za 30 min.) detekovala SLN u obou protokolů stejně často (69 % a 68 %), stejně tak byl srovnatelný peroperační záchyt (gamasondou v 93 % a 97 % a gamasondou a patentní modří v 98 % a 99 %). Srovnatelné byly i počty nalezených a odstraněných SLN (průměrně 2,5 a 2,8). Avšak pozdní lymfoscintigrafie za 2 hod. po aplikaci, která byla možná jen u dvoudenního protokolu, prokázala SLN u významně většího počtu nemocných než časná scintigrafie (86 % oproti 68 %). Srovnatelné výsledky detekce SLN při jedno- a dvoudenním protokolu uváději Abdollahi et al. (1), Koizumi et al. (96), Ohtake et al. (151) a van Esser et al. (225). Van Esser et al. zjistili jediný rozdíl: průměrný počet předoperačně zobrazených SLN byl u jednodenního protokolu 1,48 a u dvoudenního 1,88 (p=0,007).

Karcinom hrdla děložního (Příloha 11) U 54 pacientek s karcinomem hrdla děložního před hysterektomií a disekcí lymfatických uzlin (se současným odstraněním SLN) jsme porovnávali jedno- a dvoudenní protokol (operace tentýž den nebo následující den po předoperační scintigrafické detekci SLN). 30 žen bylo zařazeno do jednodenního protokolu a 24 do dvoudenního. Kromě scintigrafie byly SLN detekovány také peroperačně pomocí patentní modři a operační gamasondy (viz dále). U dvoudenního protokolu kombinace scintigrafie, patentní modři a sondy detekovala SLN na obou stranách u 17 žen (70,8 %), SLN na jedné straně u 3 pacientek (12,5 %) a u 4 nemocných nebyly SLN nalezeny (16,7 %). Celkově byl průkaz SLN v 83,7 %. Při jednodenním protokolu byly SLN zjištěny na obou stranách u 23 pacientek (74,1 %) a u 7 žen na jedné straně (25,9 %). Z toho vyplývá, že záchyt SLN byl 100 %.

47

U karcinomu hrdla děložního měl jednodenní protokol lepší detekční úspěšnost SLN než dvoudenní – na rozdíl od karcinomu prsu. Také na základě tohoto zjištění (kromě ještě dalších faktorů) je v naší nemocnici již několik let u všech žen s karcinomem hrdla děložního používán výhradně jednodenní protokol. Jak jsme studiem literatury zjistili, žádný autor neporovnával jedno- a dvoudenní protokol u karcinomu hrdla děložního, takže naše studie je zřejmě první a zatím poslední. (Příloha 11).

U karcinomu vulvy a endometria byly ženy vždy vyšetřovány a operovány tentýž den (jednodenní protokol).

48

4 Operace – biopsie SLN

4.1 Peroperační použití modré barvy Na rozdíl od koloidních albuminů, které jsou z velké části aktivně vychytávány v SLN, barviva lymfatickými uzlinami převážně jen protékají. Dostávají se tak rychle do SLN a z nich do NSLN. Musí být proto přesné načasování aplikace a zahájení operace, pouze s krátkým odstupem mezi nimi. Později už dojde k zbarvení SLN i NSLN bez možnosti jejich odlišení. Na operačním sále pěti klinických pracovišť dvou nemocnic klinikové využívali patentní modř (preparát Patent Blue V nebo Blue Patenté V, Guebert, Roissy CdG Cedex, Francie) – dříve téměř u všech pacientů, v poslední době jen u části. Aplikuje se pět až deset minut před chirurgickým výkonem buď do okolí léze, nebo do okolí jizvy po excizi (0,5 až 1 cm od okraje nádoru nebo jizvy). U karcinomu prsu se mírně liší technika podle pracovišť, která s námi spolupracují. Na jednom chirurgickém oddělení se využije 1 ampulka barviva (2 ml), na druhém pracovišti tuto ampulku naředí fyziologickým roztokem do objemu 4 ml. U melanomu postačuje 1 až 2 ml barviva (tedy maximálně 1 ampulka). U karcinomu prsu i u maligního melanomu je provedena aplikace modrého barviva obdobně jako při aplikaci radiokoloidu – u karcinomu prsu ze čtyř vpichů peritumorálně (asi 1,5 ml neředěné barvy nebo 3 ml naředěného barviva) a jedním vpichem subdermálně nebo intradermálně (zbytek ampulky nebo 1 ml naředěné patentní modři) nad nádor, u maligního melanomu do okolí nádoru nebo jizvy několika vpichy intradermálně nebo kombinací intradermální a subdermální aplikace. Následuje jemná masáž míst aplikace. Jako první se zbarví lymfatická céva a hned poté SLN. Celý proces je velmi rychlý, protože barvivo proniká během několika minut do okolní tkáně. Za SLN se považuje zbarvená uzlina nebo alespoň zbarvená lymfatická céva směřující do hilu uzliny (která ještě zbarvená nemusí být) (192). U gynekologických tumorů jsou stejným způsobem jako při aplikaci radioindikátoru aplikovány dva až čtyři ml patentní modři (u karcinomu hrdla děložního po otevření břišní dutiny laparotomií). (Přílohy 13, 15, 18, 21).

49

4.2 Peroperační použití gamasondy Na operačním sále pěti klinických pracovišť dvou nemocnic klinikové využívali operační sondy tří typů: gamasonda DI SURPRO firmy Delong instruments, Brno, Česká republika, chirurgická gamasonda NAVIGATOR GPS firmy Radiation Monitoring Devices, Inc., Watertown, Massachusetts, USA a gamasonda NEOPROBE NEO2000 firmy Neoprobe Corporation, Dublin, Ohio, USA. Gamasonda je ve sterilním obalu nebo zastrčena do sterilní rukavice. Chirurg má umožněnou lokalizaci SLN křížkem zakresleným na oddělení nukleární medicíny (v případě hybridního zobrazení SPECT/CT již křížek nezakreslujeme, chirurg se snadno orientuje podle přiložené obrazové dokumentace). Před zahájením operace na sále je nutné si ověřit místo nejvyšší radiace, které se nemusí plně shodovat se zakresleným křížkem. Zde je pak veden kožní řez. Chirurg kontroluje vizuálně modří zbarvenou lymfatickou cévu a SLN a dále akusticky a na displeji gamasondy maximální výskyt radioaktivity. Vyňatou SLN kontroluje sondou ex vivo. Poté znovu zkontroluje aktivitu operovaného místa po vynětí SLN, protože může být přítomná i další SLN. U karcinomu prsu je na jednom ze spolupracujících chirurgických oddělení z vyňaté jedné nebo několika SLN provedena otisková cytologie (peroperační vyšetření patologem) a peroperační vyšetření zmražených řezů (frozen section) (72, 114, 223). Na dalším pracovišti toto peroperační vyšetření není prováděno. Po preparaci SLN se provádí resekce primárního nádoru. U karcinomu prsu se zprvu standardně prováděla axilární lymfadenektomie I. a II. etáže, později se na pracovištích s velkou erudicí chirurgů prováděla axilární lymfadenektomie I. a II. etáže jen v případě přítomnosti suspektních lymfatických uzlin, dále metastáz nebo mikrometastáz v SLN zjištěných peroperačně. V případě, že peroperační vyšetření patologem nebylo prováděno, ALND následovala později po průkazu metastáz v SLN při jejich důkladném histopatologickém vyšetření. U karcinomu prsu se u některých pacientů (tedy již ne standardně) provedla axilární lymfadenektomie I. a II. etáže (do roku 2004, kdy zkušenosti s metodou již byly dostatečné a od rutinní ALND již mohlo být odstoupeno). U nemocných s rakovinou prsu s tumorem do velikosti 2-3 cm a také u těch s negativní otiskovou cytologií a negativním peroperačním vyšetřením uzliny zmraženými řezy (pokud bylo na daném pracovišti prováděno) nebyla v pozdější fázi (především od roku 2004) axilární lymfadenektomie uskutečněna. U karcinomu hrdla děložního jsou SLN detekovány vizuálně sledováním modrých lymfatických cév od tumoru k první LN a měřením radioaktivity gamasondou. Detekce uzlin dle modrého zbarvení se provádí za 5-10 minut po aplikaci, detekce SLN radionavigací není časově omezena. Po záchytu a exstirpaci SLN je dokončena systematická pánevní lymfadenektomie a radikální hysterektomie podle Wertheima – Meigse v radikalitě Piver II-III nebo radilkální 50

hysterektomie v radikalitě Querleu-Morrow B2-C2 (v závislosti na velikosti tumoru). Peroperační histologické vyšetření uzlin na zmrzlo není využíváno. U karcinomu vulvy jsou odstraňovány SLN a NSLN (po biopsii SLN následuje kompletní inguinofemorální lymfadenektomie), u malé části pacientek operační řešení zahrnuje hemivulvektomii, u ostatních radikální vulvektomii. (Přílohy 3, 13, 15, 16, 18, 21 a celá řada našich dalších publikací).

51

5 Porovnání detekční úspěšnosti SLN předoperační a peroperační Abdollahi (1) uvádí, že jsou pouze tři faktory, které rozhodují o neúspěchu peroperační lokalizace SLN u karcinomu prsu a to nezobrazení předoperační lymfoscintigrafií, zkušenost chirurga a postižení SLN. S tím můžeme souhlasit jen částečně. Musíme totiž počítat s určitými vlivy, které například rozhodnou o tom, že neúspěšná předoperační planární scintigrafie se změní na úspěšné předoperační zobrazení pomocí hybridní techniky SPECT/CT. A to pak umožní peroperační detekci s konečnou úspěšnou biopsií SLN.

Karcinom prsu

V tab. 9 je přehled detekce SLN jednotlivými metodami v souboru 574 pacientů s karcinomem prsu Tab. 9 SENTI-

Celkem

NANOCIS

scintigrafií

574

185

80

309

sondou

562

179

78

305

modří

554

kombinací aspoň 2 metod

569

SCINT

NANOCOLL

Počet vyšetřených pacientů

Průměrný počet zachycených uzlin na 1 pacienta scintigrafií

2,21

2,15

2,38

2,20

sondou

2,00

2,06

1,58

2,08

modří

1,80

Úspěch detekce (% počet pacientů se záchytem uzliny) scintigrafií

94,8

94,1

91,3

96,1

sondou

92,5

95,0

80,8

94,1

modří

89,4

kombinací aspoň 2 metod

97,7

52

Průměry počtu zachycených uzlin se statisticky významně liší pro metody scintigrafie a sonda, scintigrafie a modř i metody modř a sonda. Průměrný počet uzlin zachycených scintigrafickou metodou lze považovat za shodný v případě všech vzájemně testovaných dvojic použitých radiofarmak (rozdíly nejsou statisticky významné). Průměrný počet uzlin zachycených sondou lze považovat za shodný v případě dvojice použitých radiofarmak Nanocis a Nanocoll (rozdíl statisticky nevýznamný), ale statisticky významný rozdíl byl nalezen při vzájemném testování použitých radiofarmak Nanocis a Senti-scint resp. Nanocoll a Senti-Scint. Při peroperační detekci sondou byl nižší záchyt SLN pomocí SENTISCINTu než s dalšími dvěma radiofarmaky. Lymfoscintigrafie má největší záchyt sentinelových uzlin, pak následuje peroperační detekce gamasondou a nejnižší průkaz je pomocí patentní modři. (Příloha 21). Melanom V tab. 10 je přehled detekce SLN jednotlivými metodami v souboru 522 pacientů s melanomem Tab. 10 Celkem

NANOCIS

SENTI-

NANOCOLL

SCINT Počet vyšetřených pacientů scintigrafií

522

202

96

224

sondou

466

154

92

220

modří

484

Kombinací aspoň 2 metod

512

Průměrný počet zachycených uzlin na 1 pacienta scintigrafií

2,06

1,86

1,94

2,30

sondou

1,61

1,49

1,53

1,72

modří

1,21

Úspěch detekce (% počet pacientů se záchytem uzliny) scintigrafií

97,7

96,0

96,9

99,6

sondou

95,5

92,9

96,7

96,8

modří

87,2

Kombinací aspoň 2 metod

99,2

53

Hodnoty průměrů počtu zachycených uzlin zjištěné pro jednotlivé skupiny pacientů nejsou vzájemně shodné v žádné z testovaných dvojic souborů (scintigrafie a sonda, scintigrafie a modř ani modř a sonda). Rozdíly jsou statisticky významné. Průměrný počet uzlin zachycených scintigrafickou metodou lze považovat vzájemně za shodný v případě použití radiofarmak NANOCIS a SENTI-SCINT (rozdíly jsou statisticky nevýznamné). Shodu nelze potvrdit v případě dvojice NANOCIS a NANOCOLL nebo NANOCOLL a SENTI-SCINT rozdíly statisticky významné. Průměrný počet uzlin zachycených sondou lze považovat vzájemně za shodný v případě použití radiofarmak NANOCIS a SENTI-SCINT nebo NANOCOLL a SENTI-SCINT (rozdíly nejsou statisticky významné). Shodu nelze potvrdit v případě dvojice NANOCIS a NANOCOLL - rozdíly jsou statisticky významné. Lymfoscintigrafie má největší záchyt sentinelových uzlin, pak následuje peroperační detekce gamasondou a nejnižší průkaz je pomocí patentní modři. (Příloha 21).

Karcinom vulvy

U karcinomu vulvy je kombinace radiokoloidu a patentní modři nejsenzitivnější metodou detekce SLN. Ve zkoumaném malém souboru 17 pacientek jsme dosáhli 100 % detekce SLN na pacientku a 92,9 % na stranu. (Příloha 22). V jiné skupině 16 žen, u kterých byla použita kombinovaná detekce SLN, došlo k detekci minimálně jedné SLN ve všech případech. U 4 žen s lateralizovanou lézí byla detekce SLN v ipsilaterálním třísle ve 100 %, u 12 pacientek s centrálním tumorem se zobrazila SLN jednostranně ve všech případech (100 %) a oboustranně v 8 případech (67 %). (Příloha 14). V jiné skupině 23 žen byla detekce SLN kombinací metod taktéž velmi úspěšná ve 100 %. (Příloha 18). Karcinom hrdla děložního V souboru 77 žen s klinicky diagnostikovaným časným stadiem karcinomu čípku děložního stadia FIGO IA2-IIA byla SLN předoperační statickou scintigrafií zjištěna u 59 (76,6 %) pacientek. Z toho u 30 pacientek oboustranně a u 29 jen na jedné straně. SLN se při scintigrafii nezobrazila u 18 žen. Dosáhli jsme úspěšnosti detekce SLN gamasondou 87 % na 54

pacientku a detekci barvivem 80,5 %. Kombinací obou peroperačních technik byly SLN detekovány u 73 pacientek (94,8 %), s detekcí 85,1 % na stranu, u 59 pacientek (76,6 %) oboustranně a u 14 (18,2 %) jen jednostranně. U 4 pacientek (5,2 %) byla detekce SLN neúspěšná. U nádorů skupin stadia FIGO IA2 + IB1 do 2 cm a IB1 > 2 cm + IIA není detekce SLN velikostí tumoru významně ovlivněna, na rozdíl od stadia FIGO IB2, u kterého úspěšnost detekce SLN poklesla na 66,7 %. (Příloha 21).

V jiném souboru se zařazenými 106 ženami byla úspěšnost statické předoperační scintigrafie 82,4 % na pacientku a 62,3 % na stranu. Peroperačně patentní modří byly SLN detekovány v 82,1 % na pacientku a 73,1 % na stranu, radionavigací byly SLN detekovány v 87,7 % na pacientku a 77,8 % na stranu. Úpěšnost peroperační detekce (kombinace obou metod – gamasondou a modrou barvou) byla 94,3 % na pacientku, resp. 84,4 % na stranu a byla závislá na objemu nádoru. Rob et al. (173) porovnávali ve sve studii uspěšnost detekce SLN při použití lymfotropního barviva s kombinovanou technikou lymfotropního barviva a radiokoloidu. Uspěšnost detekce SLN na stranu byla u prvni skupiny 71 % a byla zavislá na velikosti tumoru, uspěšnost detekce SLN u skupiny s kombinovaným značením byla 93,4 %, bez statisticky významné závislosti na velikosti nádoru. K podobným zavěrům docházíme i my v naší studii. Při hodnocení anatomické lokalizace SLN všechny studie prokazují u cervikálního karcinomu variabilitu lymfatického povodí, většina SLN je identifikována ve dvou hlavních lokalitách, v oblasti obturatorní a zevní ilické (27, 146, 167). Tyto údaje potvrzuje i naše studie, ve které byly SLN nalezeny v 48 % v oblasti fossa obturatoria a v 15 % v oblasti zevních ilických cév, zatímco v oblasti parametriální a presakrální byly SLN detekovány v 5 a 6 % připadů, v oblasti společnych ilických cév to bylo 9 %. (Příloha 17).

Stejnou závislost úspěchu detekce SLN na velikosti nádoru jsme potvrdili i v dalších studiích, jejichž výsledky byly publikovány v jiných článcích. (Přílohy 12, 13, 15).

Ve skupině pacientek s detekcí SLN pomocí patentní modři i ve skupině nemocných, u níž byla použita kombinace patentní modři a radiokoloidu, byla úspěšnost detekce závislá na velikosti nádoru. Na rozdíl od Roba (175) prokazujeme závislost úspěšnosti detekce u objemných tumorů i při užití kombinované metody a potvrzujeme závěry 55

Silvy (194), který zjistil závislost úspěšnosti detekce SLN radionavigací na velikosti nádoru. (Příloha 13).

Při kombinované metodě je vyšší úspěšnost detekce SLN. Kombinované použití lymfotropního barviva a radioaktivního koloidu je pro lymfatické mapování u pacientek s cervikálním karcinomem metodou vhodnou pro klinické užití a je schopno identifikovat SLN ve více případech než při použití pouze barviva. (Příloha 13).

Souhrnně tedy můžeme říci, že u námi vyšetřených pacientů se všemi popsanými typy tumorů (karcinom prsu, melanom, gynekologické nádory) byl vždy nejvyšší záchyt SLN při kombinovaném použití radiokoloidu, patentní modři a gamasondy, což je ve shodě s nálezy celé řady autorů (5, 9, 163, 189, 203, 224). (Přílohy 13, 14, 17, 18, 21, 22).

56

6 Histopatologické vyšetření SLN Technika detekce a biopsie SLN umožňuje podrobné histopatologické vyšetření jedné nebo nanejvýše několika LN, takže patolog není přetížen důkladným vyšetřením mnoha LN po neselektivních disekcích LN (62, 105, 122, 188). Staging nádoru je tak přesnější (12, 231) s větším průkazem makro- a mikrometastáz a se zlepšením hodnocení prognózy (117). Po biopsii SLN následovala v naší studii u části pacientů s karcinomem prsu ALND. Bylo to především v první části naší práce, kdy jsme se ještě nacházeli ve stadiu učení (learning curve), a hlavně proto, abychom stanovili detekční úspěšnost, senzitivitu procedury, falešnou negativitu SLN a další parametry. Metoda biopsie SLN v tu dobu navíc nebyla standardní, bylo stále potřeba doplňovat ALND. Ostatní LN, tedy NSLN, byly vyšetřovány běžným postupem, po barvení hematoxylinem&eosinem (H&E) (jako i v četných jiných studiích), ne tedy podstatně citlivější metodou imunohistochemicky. Toto důkladné vyšetření NSLN není proveditelné z ekonomických a časových důvodů. Je tedy možné, že mikrometastázy v NSLN nemusely být prokázány. Navíc nejsou rutinně chirurgem vyňaty neaxilární SLN, které jistě v některých případech obsahují metastázy, které nemusí být zachyceny nebo ani přítomny v axilárních SLN. Negativní předpovědní hodnota SLN bez metastáz tak může být nadhodnocena. Na druhé straně při důkladném histologickém a imunohistochemickém vyšetření SLN jsou zachyceny i mikrometastázy, které by mohly zůstat neprokázány při rutinním vyšetření LN vyňatých při ALND. Výskyt mikrometastáz v SLN je spojen s nízkým průkazem metastáz v NSLN na rozdíl od výskytu makrometastáz (>2 mm) v SLN (117). Existují tři patologické faktory, které jsou významně spojeny se zvýšenou pravděpodobností postižení NSLN při pozitivitě SLN: velikost metastázy (mikrometastáza, makrometastáza), velikost primárního nádoru, přítomnost lymfangioinvaze (114). U pacientů s maligním melanomem následovala elektivní disekce LN pouze tehdy, když byla SLN pozitivní. LN musí být rozřezány celé a to ve velmi tenkých řezech. Aby mohly být identifikovány mikrometastázy (velikost do 2 mm), je potřeba krájet LN v řezech tloušťky 50-200 m, což vede k získání až 60 i více řezů k vyšetření (229). Mnohočetné řezy SLN a její IH vyšetření identifikuje podstatně více pacientů s metastázami v SLN než rutinní vyšetření H&E. Detekce mikrometastáz je rozhodující, protože jejich přítomnost v SLN je spojena s výskytem dalších metastáz v NSLN u asi 22 % pacientů (230). Histologické vyšetření SLN může být provedeno buď na permanentních, v roztoku formaldehydu fixovaných řezech zalitých v parafínu, nebo na peroperačně získaných zmražených řezech. Peroperační vyšetření umožňuje léčbu primárního tumoru a při pozitivitě SLN i disekci dalších regionálních NSLN během jedné 57

operace. I po peroperačním vyšetření SLN je potřebné její následné podrobnější vyšetření, protože peroperační rutinně prováděné vyšetření může vést k vysokému počtu falešně negativních výsledků (nemusí zachytit metastatické postižení SLN). I když má peroperační vyšetření SLN vysokou falešnou negativitu, má svou hodnotu. Při pozitivitě SLN může chirurg během jedné operace ihned provést ALDN a pacientka tak nemusí podstoupit další operaci (84, 114). Starší i nedávné práce zdůrazňují úlohu IH vyšetření SLN pro přesnost identifikace mikrometastáz v SLN (117) a doporučují, aby IH vyšetření bylo prováděno u všech SLN u karcinomů prsů a maligních melanomů (45, 46, 223). Užití IH vyšetření však neodstraňuje nutnost provést velké množství řezů celou SLN. IH vyšetření by mělo být rezervováno jen pro negativní SLN nebo SLN s jednou prokázanou metastatickou buňkou; při prokázaných metastázách v SLN je toto vyšetření zbytečné. Naši patologové rutinně používají IH vyšetření SLN jak u melanomů a karcinomu prsu, tak i u gynekologických tumorů. Způsob vyšetření SLN: Vyšetření je prováděno zásadně v parafinových řezech a to z toho důvodu, že jsou v nich nádorové buňky strukturálně lépe zachovány a spolehlivě tak lze zhodnotit jejich morfologii a to zejména v těch případech, kdy se vyskytují v malém množství. U části pacientů byly SLN vyšetřeny i peroperačně na zmrzlo. K fixaci bioptického materiálu je používán 10 % formol a materiál je ihned po odběru odeslán s kompletně vyplněnou bioptickou průvodkou na patologii, kde je uložen izolovaně ve zvláštní místnosti po dobu 2448 hodin, v jejichž průběhu se ztrácí reziduální radioaktivita. Po uplynutí této doby je materiál přikrojen a to tak, že je nejdříve popsána celá excize, obvykle obsahující mimo uzlinu také různé množství tukového vaziva. Dále je podrobně popsána každá nalezená lymfatická uzlina a to její velikost, přítomnost nebo chybění modrého zbarvení a všechny patologické změny, které bývají patrné zejména na řezech uzlinou. Uzliny jsou ostrou žiletkou nakrájeny v závislosti na jejich velikosti na ploténky šířky 2-3 mm, jejichž počet je přímo závislý na velikosti uzliny a může se v jednotlivých případech výrazně lišit. Přikrojené uzliny jsou vloženy do zalévacích kazet a dále zpracovávány ve tkáňovém automatu, převážně ve vakuu, ve kterém jsou odvodněny vzestupnou řadou alkoholů, projasněny v xylenu a prosyceny v parafinu. Tento proces je dokončen v průběhu 24 hodin. Prosycené uzliny jsou po zalití do parafinu krájeny zásadně na rotačním mikrotomu a to v sériových řezech, které jsou zachycovány ve vodní lázni na podložní skla a které dosahují tloušťky maximálně 2-3 m. V závislosti na primární diagnóze (melanom, karcinomy) jsou sériové řezy barveny běžnými metodami a to hematoxylin-eosinem v případech melanomů a hematoxylin-eosinem a metodou PAS (znázornění hlenu) v případech karcinomů. V případech melanomů je prováděn imunohistochemický průkaz S100P (S100 proteinu) a s melanomem asociovaného antigenu 58

HMB45, popř. dalšího antigenu Melanu-A. U karcinomů je běžné barvení doplněno průkazem cytokeratinů, popř. epiteliálního membránového antigenu (EMA). Všechny SLN jsou prokrájeny v celém rozsahu a počet zhotovených řezů dosahuje v některých případech až několika set. V těch případech, kdy následuje exenterace, jsou nesentinelové lymfatické uzliny histologicky zpracovávány běžnými, popř. rovněž imunohistochemickými technikami, ale v celém rozsahu se neprokrajují. Zaznamenán je výskyt metastáz a mikrometastáz, případně shluku nádorových buněk při základním histologickém vyšetření (SLN a NSLN) a vyšetřením IH (SLN), počet pozitivních SLN a NSLN. (Přílohy 11, 16, 18, 21).

6.1 Metastatické a mikrometastatické postižení SLN a NSLN U našich pacientů jsme potvrdili známou skutečnost, že je vztah mezi velikostí primárního tumoru a stavem SLN i NSLN. Čím je tumor větší, tím je SLN i NSLN častěji postižena metastázou. (Přílohy 14, 21). Co se týká úspěchu detekce SLN u pacientek s karcinomem prsu a s postiženými uzlinami, velmi záleželo na rozsahu infiltrace LN. Kombinací metod byly peroperačně detekovány pozitivní SLN u 163 ze 171 nemocných (po vyloučení sedmi se skip metastázami, u nichž nebyly SLN postiženy) – záchyt v 95,3 %. Metastázou postižené SLN tedy nepodmínily významnější selhání detekce SLN, obdobně jak to uvádí Jansen (86). (Příloha 21). Samozřejmě velmi záleží na rozsahu destrukce SLN metastázou, u malého počtu nemocných nebyly masivně postižené uzliny peroperačně detekovány. Pro zjištění mikrometastáz považují naši patologové za nezbytné kromě rutinního histopatologického vyšetření SLN provádět i vyšetření imunohistochemické, podobně jako např. Povýšil (169).

Jak uvádí Cserni (39), představují izolované nádorové buňky a mikrometastázy v axilárních SLN nízké riziko metastáz v NSLN. Riziko metastáz v uzlinách ve vyšších

59

etážích axily je vyšší při výskytu makrometastáz v SLN, zvláště když je extrakapsulární růst metastázy a je vysoký podíl postižených SLN. My jsme u pacientů s melanomy a pacientek s karcinonem prsu a s metastázami a mikrometastázami v SLN zjistili následující nádorové postižení NSLN: NSLN byly exstirpovány u 99 nemocných s melanomy z celkového počtu 499 pacientů (bylo to celkem 445 NSLN, od 1 do 32). Celkově bylo u 499 pacientů odstraněno 829 SLN, tj. průměrně 1,66 SLN/1 pacienta (1-9 SLN/1 pacienta). Z těchto 499 pacientů mělo alespoň 87 nemocných jednu SLN (od 1 do 4) postiženou metastázou, tj. 17,4 %. Jen u 39 z nich byly odebrány NSLN, z nich u 7 byly taktéž postiženy (od 1 do 6 NSLN). Toto metastatické postižení LN je v poměrně nízkém procentu všech vyšetřených, ale je potřeba vzít v úvahu, že v našem souboru byl vysoký podíl pacientů s melanomy s tloušťkou do 0,75 mm, které metastazují zřídka. (Příloha 21). Z 574 pacientů s karcinomy prsu se podařilo scintigraficky nebo peroperačně detekovat a vyjmout různý počet SLN u 550. U zbývajících 24 provedena disekce axily, odstraněno celkem 291 LN (od 6 do 26, průměrně 12,1 LN/pacienta). U osmi z nich (z toho u jednoho muže) bylo zjištěno metastatické postižení LN (postiženo 91 ze 114 LN, tedy 91/114; konkrétně: 15/15, 8/12, 5/13 - u muže, 6/12, 8/11, 17/17, 6/8, 26/26, tedy prakticky u všech masivní infiltrace axilárních LN). U 550 pacientů bylo vyňato 1290 SLN, tj. 2,35 SLN/1 nemocného (1-9 SLN/1 pacienta). Pouze u 333 nemocných byla provedena ALND a bylo odstraněno 2711 NSLN, tj. 8,14 NSLN/1 pacienta (1-41 NSLN/1 nemocného). U 170 vyšetřovaných byla axilární lymfatická uzlina (SLN nebo NSLN) pozitivní. V sedmi případech byla SLN negativní s pozitivní NSLN (falešná negativita SLN). Dále byla metastáza v SLN u 163 nemocných. Kromě toho u jednoho muže a jedné ženy byly pouhé shluky nádorových buněk v SLN. Tyto nejsou považovány za metastázy ani mikrometastázy. U 163 pacientů (včetně jednoho muže) s postiženými SLN bylo celkově 235 pozitivních SLN, tj. 1,44 pozitivních SLN/pacienta, z toho u 37 mikrometastázy. NSLN byly odebrány u všech 163 nemocných. Celkem chirurg odebral 1219 NSLN (7,5 NSLN/pacienta). Postižení jak SLN, tak NSLN bylo u 52 nemocných, u nichž bylo pozititivních 151 NSLN (z toho u 2 mikrometastázy v NSLN). Tedy u 111 nemocných byla pozitivní pouze SLN. Celkově z 550 pacientů, u nichž byly získány SLN, byly LN (SLN nebo samostatně NSLN u 7 žen s FN SLN) pozitivní u 170, tj. v 31,1 %. Avšak z celého našeho souboru 574 nemocných byly metastázy v různém počtu axilárních uzlin u 178 pacientů, tedy v 31 %. (Příloha 21). 60

U souboru 107 pacientek s karcinomy hrdla děložního bylo metastatické postižení uzlin zjištěno u 39 nemocných (36,8 %), u kterých byla na podkladě tohoto negativního prognostického faktoru indikována adjuvantní léčba. Počet pacientek s pozitivními lymfatickými uzlinami je v této naší studii vyšší, než udává většina autorů, což si vysvětlujeme způsobem histopatologického zpracování při zpracování celé SLN a velkým podílem zachycených mikrometastáz, které by bez použití ultrastagingové metody z velké části unikly. (Příloha 17).

6.1.1

Falešná negativita SLN

(Přílohy 16, 21). U úspěšné biopsie SLN jsou klíčové dva parametry: úspěšnost záchytu SLN a falešná negativita (FN) SLN (131). Z FN pak vychází senzitivita (prakticky je senzitivita rovna 100 minus FN; čím je FN vyšší, tím je senzitivita nižší). FN SLN je původně definována jako procento pacientů s LN metastázami, u nichž byla SLN správně nebo nesprávně určena jako negativní (bez metastázy) (131). FN SLN je možné určit dvojím způsobem. Biopticky získané SLN a NSLN jsou histopatologicky vyšetřeny, je porovnána pozitivita SLN a NSLN. Další způsob stanovení FN SLN (tzv. klinická FN SLN) vychází z posouzení výskytu rekurence metastáz ve spádových uzlinách při dlouhodobém sledování pacientů, u nichž byly SLN při biopsii negativní (141). Jelikož u nemocných bez nálezu metastázy nebo mikrometastázy v SLN není uskutečněna exstirpace NSLN ve spádových povodích, je nezbytné při zhodnocení přesnosti biopsie SLN vycházet z následného klinického sledování pacientů. Tedy klinickou FN SLN je stav, při kterém se objeví metastatický proces ve spádových lymfatických povodích u nemocných s původně negativní SLN (bez průkazu jejího metastatického postižení). Nebezpečí FN SLN vzniká, když je přítomna alternativní lymfatická drenáž způsobená metastázami v SLN. Pak se jako SLN může scintigraficky zobrazit (stejně jako patentní modří a sondou detekovat) ve skutečnosti NSLN, která metastázou být postižena nemusí. Rozsáhlá infiltrace regionálních LN metastázami může negativně ovlivnit jak detekční úspěšnost, tak předpovědní hodnotu biopsie SLN, což je dáno změnou toku lymfy (101). U malých metastáz nebo dokonce u mikrometastáz se úspěšnost detekce SLN nemusí významně lišit u pacientů s klinicky pozitivními a klinicky negativními LN. Avšak u rozsáhlého postižení metastázami se patentní modří nezbarví SLN nebo modří zbarvené lymfatické cévy vstupují do hilu 61

nezbarvené LN, která je považována za SLN. Proto by měli být pacienti s klinicky pozitivními LN vyloučeni z biopsie SLN. FN SLN u karcinomu prsu kolísá od 0 do 19 %, s průměrem 8-9 % (183). Tak vysokou FN

však považuji za příliš vysokou a

neakceptovatelnou. V našem souboru pacientů s karcinomy prsu máme FN nižší – 4,1 % (7/170). (Příloha 21). FN je zřejmě ovlivněna velikostí tumoru - Mariani a O´Hea uvádějí, že neměli nikdy falešnou negativitu u tumorů T1a, T1b (122, 150). V naší studii jsme měli FN SLN u dvou žen s tumory T1b, u tří s nádorem T1c a dvou u tumoru T2. U dvou žen byla indikace biopsie SLN diskutabilní až problematická, jedna totiž prodělala chemoterapii a druhá měla multicentrický tumor. (Příloha 21). Závažným důsledkem FN je to, že by nebyla zachycena pacientka s pozitivní LN, která by mohla mít užitek ze systémové adjuvantní terapie. To se týká hlavně pacientek s tumory do 1 cm (T1a, T1b), které dostávají tuto adjuvantní terapii jen při pozitivních LN (34). FN také nese riziko lokální recidivy v axile. Toto riziko by se snížilo po pooperační radioterapii (34). Zde by opět hrozilo, že radioterapie nebude provedena při nezachycení existující metastázy v LN. FN SLN u melanomu lze určit až při pečlivém sledování pacientů s vyhodnocením všech relapsů, protože elektivní disekce se rutinně neprovádí (53), u karcinomu prsu při navazující lymfadenektomii s velmi důkladným histopatologickým zpracováním (53). Část autorů popisuje u melanomu vysokou FN SLN mezi 7 % a 27 % (33, 145, 178). Např. Rossi et al. (178) ve velkém souboru 1313 pacientů s maligními melanomy zaznamenali vysokou klinickou falešnou negativitu SLN 14,7 %. Falešnou negativitu SLN můžeme u melanomu posoudit jedině po kompletní ALND nebo elektivní inguinální lymfadenektomii anebo při pozdější axilární nebo inguinální recidivě u nemocných, jejichž SLN byla negativní (192). V naší sestavě 522 pacientů s maligním melanomem jsme pochopitelně FN SLN nemohli stanovit bezprostředně během operace a histopatologickým vyšetřením, protože se u nemocných neprováděla elektivní disekce uzlin a nemohli jsme tak porovnat pozitivitu SLN a NSLN. FN SLN lze posoudit až s výskytem metastáz při sledování pacientů. Při sledování byla rekurence ve spádových LN zjištěna u 4 pacientů z celkového počtu 412 nemocných, u nichž byla provedena biopsie SLN a SLN byla negativní. Klinická FN SLN byla tedy v našem souboru 1 %, což je výrazně méně než uvádějí Rossi et al. (178) a další (33, 148). (Příloha 21). 62

Jiní autoři na rozdíl od výše uvedených ve svých publikovaných výsledcích uvádějí u melanomu falešnou negativitu sentinelové uzliny jako nízkou. Opět o něco vyšší uvádí Krag (97), který udělal souhrn ze tří studií zahrnujících 383 nemocných s melanomem, u nichž byla v 325 případech úspěšně odstraněna SLN. U 68 nemocných byla LN pozitivní, z toho ve 4 případech byla s metastázou NSLN při negativní SLN. To znamená, že falešná negativita SLN byla 4/68, tj. 6 %. Je zajímavé, že z dosavadních rozsáhlých multicentrických studií vyplývá jen velmi nízký výskyt rekurencí (0,12-0,6 % ) (klinická FN SLN) v axilárních LN u nemocných s karcinomy prsu, u nichž byla provedena biopsie SLN (SLN byly negativní) bez ALND (145). Nieweg to vysvětluje tím, že learning curve u celého zúčastněného týmu splňuje svůj účel (během procesu učení celého týmu jsou poměrně vysoké FN LN). Jako další faktor se na tom může podílet radioterapie a systémová adjuvantní chemoterapie, která může odstranit některé metastázy v axilárních LN, které nebyly vyoperovány (145).

Melanom V souboru 522 pacientů byly SLN odstraněny u 499 nemocných a SLN byly původně negativní (bez tumoru) u 412 nemocných. Klinická FN SLN: 4 ženy ze 412 pacientů (s původně negativní SLN), tzn. 1 %. (Příloha 21).

V jiné studii (Příloha 16) se zařazenými 374 pacienty s melanomy bylo různě dlouho klinicky sledováno 337 nemocných. Z toho u 286 byly SLN při biopsii negativní a z nich u šesti byly později objeveny metastázy ve spádových uzlinách (FN SLN 6/286, tj. 2,1 %).

Karcinom prsu Falešná negativita SLN = 7/170 = 4,1 %, falešně negativní SLN byla zaznamenaná u 7 pacientek ze 170 (operační odstranění SLN i NSLN). Klinická FN SLN = 0 (u žádné operované ženy nebo muže s negativní SLN při různě dlouhém klinickém sledování nedošlo k recidivě v axilárních uzlinách). (Příloha 21).

Gynekologické nádory V souboru 77 žen s klinicky diagnostikovaným časným stadiem karcinomu čípku děložního bylo metastatické postižení LN zjištěno u 31 pacientek (u 29 v SLN a u dvou pouze 63

v NSLN bez postižené SLN, celkem u 42,5 % ze 73 žen, u nichž se SLN peroperačně detekovala). U 12 pacientek (15,6 %) bylo metastatické postižení pouze v SLN. Falešnou negativitu SLN jsme zaznamenali ve dvou případech (FN SLN byla 2/29+2, tj. 6,5 %). Neexistuje konsenzus, jakou výši falešné negativity lze považovat za únosnou, podle našeho názoru by hranice měla být stanovena na 5 %. Marchiole (120) ve své studii 29 pacientek s laparoskopickou detekcí SLN pomocí patentní modři dosáhl FN SLN ve 12 %. Ve studii Di Stefana (44) byla falešná negativita na pacientku 10 % a na stranu 8,3 %. Rob (173) zjistil ve skupině s detekcí barvivem 1 falešnou negativitu v presakrální oblasti, u kombinované techniky falešnou negativitu neprokazuje, stejně jako neprokazuje vyšší počet SLN na stranu.

(Přílohy 15, 21).

V jiné studii 106 žen s karcinomem hrdla děložního jsme zaznamenali FN v 5,1 %. (Příloha 17).

V další studii s prvními 49 vyšetřenými ženami s karcinomem hrdla děložního byla FN dokonce nulová (což je poněkud udivující vzhledem k tomu, že jsme vlastně s touto metodou u pacientek s touto diagnózou začínali a spíše by se dalo očekávat, že s křivkou učení celého týmu se budou s časem výsledky zlepšovat). (Příloha 13).

V jiné studii s 63 pacientkami s karcinomy hrdla děložního časných stadií FIGO IA2 a IB1 s velikostí tumorů méně než 2 cm v průměru a s oboustranně negativními SLN nebylo u žádné nemocné zjištěno nádorové postižení lymfatických uzlin v parametriu i přes invazi do lymfatických cév, histologický subtyp a grade nádoru. FN SLN tak byla 0 %.2 Při takovéto spolehlivosti biopsie SLN považujeme radikální odstranění parametria s uzlinami při negativní SLN u této nízkorizikové skupiny pacientek za diskutabilní. Potvrzuje se, že negativita SLN je silným předpovědním faktorem pro metastatické nepostižení parametria (36, 168, 196). Např. v retrospektivní studii publikované Wrightem et al. (237) u 594 pacientek s cervikálními karcinomy stadia IA1-IIA bylo postižení uzlin v parametriu u 6 % (30/498) žen v případě, že měly negativní pánevní uzliny a u 47,9 % (34 z 71) nemocných, které měly postižené pánevní uzliny. A navíc u žen s negativními pánevními uzlinami, 2

KLÁT J, ŠEVČÍK L, ŠIMETKA O, GRÁF P, DVOŘÁČKOVÁ J, KRAFT O. Is there the Risk for Parametrial Involvement in Women with Early Stage Cervical Cancer with Tumor Less than 20 mm and with Negative Sentinel Lymph Node? ANZJOG. V tisku. 64

nepřítomné invazi do lymfatických cév a s nádory menšími než 2 cm, byla incidence parametriálních metastáz pouze 0,4 %. Kodama et al. (95) retrospektivně zhodnotili nálezy u 200 žen s karcinoem hrdla děložního stadia FIGO IB1. Ve skupině 68 žen s hloubkou invaze tumoru do 10 mm a bez invaze do lymfatických cév nebylo zjištěno postižení uzlin v parametriu ani u jedné pacientky (parametriální postižení v 0 %). V souladu s literárními údaji tak naše data podporují hypotézu, že nízkorizikové ženy s časným stadiem karcinomu cervixu jsou kandidátkami na méně radikální operaci bez parametrektomie.

V souboru 23 pacientek s karcinomem vulvy jsme zaznamenali poměrně vysokou FN SLN 7,1 %. Tak vysoká FN byla jistě ovlivněna tím, že celý náš tým byl ve fázi učení (learning curve). Nebylo to selháním metody, ale neadekvátním chirurgickým výkonem. Opět se potvrdilo, že zkušený multidisciplinární tým je nejdůležitějším faktorem pro úspěšnou detekci SLN u pacientek s karcinomy vulvy v časném stadiu. (Příloha 18).

6.1.2

Přínos hybridního zobrazení SPECT/CT pro záchyt SLN s metastázami nebo mikrometastázami

Výsledky a rozdíly mezi planární scintigrafií a SPECT/CT (Přílohy 19, 22)

Karcinom prsu (Příloha 19) Ve skupině 223 pacientek s karcinomy prsu bylo peroperačně (souhrn všech SLN radioaktivní a modré, pouze radioaktivní a pouze modré) nalezeno 412 SLN. Z nich bylo nádorově postiženo 71 SLN (tedy 17,2 % z odstraněných 412 SLN) u 58 pacientek (29,1 % ze 199 nemocných). Třináct ze 71 postižených SLN obsahovalo mikrometastázu. Jedenáct SLN s metastázou a čtyři SLN s mikrometastázou byly detekovány pomocí SPECT/CT a nikoliv planární scintigrafií. To znamená, že patnáct SLN zobrazených pouze pomocí SPECT bylo nádorově postiženo. Padesát šest metastatických SLN bylo zachyceno jak SPECT/CT, tak planární scintigrafií. Podobné zkušenosti s přínosem SPECT/CT pro zachycení postižených SLN popisuje také van der Ploeg (218). Hybridní zobrazení SPECT/CT detekovalo lymfatickou drenáž u osmi z patnácti (53 %) pacientek, u kterých planární scintigrafie selhala. Zachytil tak pomocí 65

SPECT/CT navíc devět z celkově čtrnácti detekovaných SLN (64 %) a tři z pěti nádorem postižených SLN, což vedlo k následné ALND.

Gynekologické nádory (Příloha 22)

Ve skupině 64 pacientek gynekologové peroperačně (souhrn všech SLN - radioaktivní a modré, pouze radioaktivní a pouze modré) nalezli 254 SLN. Z tohoto počtu bylo postiženo nádorem pět SLN (1,97 % z odstraněných SLN) u pěti pacientek (7,8 % z 64 nemocných). Čtyři z pěti postižených SLN obsahovaly pouze mikrometastázu. Jedna SLN s mikrometastázou

byla

detekována

pouze

pomocí SPECT/CT

a

nikoliv

planární

lymfoscintigrafíí. Tedy pouze jedna SLN detekována výhradně jen SPECT/CT byla nádorově postižena. Čtyři SLN s metastázou nebo mikrometastázou byly zobrazeny jak pomocí SPECT/CT, tak planární scintigrafií.

66

7 Radiační zátěž a radiační ochrana Je potřeba zvažovat a hodnotit radiační zátěž pacienta po aplikaci radiofarmaka a dále zdravotnického personálu, jenž se účastní lymfoscintigrafie a biopsie SLN. Je samozřejmě žádoucí, aby radiační zátěž pacientů i zdravotnického personálu byla co nejnižší. U pacientů je detekce a biopsie SLN spojena s nízkou radiační zátěží. Efektivní dávka spojená s detekcí SLN závisí na místě aplikace, při aplikaci 50 MBq radiokoloidu do oblasti prsu je menší než 1 mSv (134). Pro scintigrafii a biopsii SLN platí, že odhad efektivní dávky a dávky v orgánu s nejvyšší absorbovanou dávkou nelze stanovit obvyklým způsobem, tj. vynásobením v tabulce uvedených hodnot aplikovanou aktivitou radiofarmaka (MBq). Hodnoty uvedených parametrů totiž závisí na místě aplikace, ve kterém zůstává deponovaná velká většina radiofarmaka. Při aplikované aktivitě 50 MBq

99m

Tc-nanokoloidu do oblasti

prsu je efektivní dávka přibližně 1 mSv (0,021 mSv/MBq) (133), stejnou hodnotu uvádí Waddington (233). Buscombe et al. (29) však uvádějí podstaně nižší efektivní dávku 0,0026 mSv/MBq. Pro zdravotnické pracovníky platí, že používání zdrojů ionizujícího záření nesmí vést k překročení povolených dávkových limitů. Limity jsou odlišné pro radiační pracovníky a pro ostatní obyvatelstvo. Osoby z běžné populace mohou vykonávat práci se zdroji ionizujícího záření, pokud se prokáže, že jejich obdržená efektivní dávka nepřekročí obecný limit 1 mSv/rok, který je platný pro běžnou populaci. Při splnění této podmínky není potřeba monitorovat radiační zátěž těchto zdravotnických pracovníků. Pro radiační pracovníky jsou tyto limity podstatně vyšší, např. efektivní celotělová dávka je 20 mSv (100 mSv/5 let). Zdravotníci jsou vystaveni ionizujícímu záření při všech krocích – od lymfoscintigrafie na pracovišti nukleární medicíny přes biopsii na chirurgických, gynekologických a urologických pracovištích až po histopatologické vyšetření uzliny na odděleních patologie. Naše oddělení se zabývalo vědecko-výzkumným úkolem, jehož cílem bylo změřit a zhodnotit radiační zátěž zdravotníků při všech těchto činnostech. Sledovaný stočlenný soubor tvořil zdravotnický personál oddělení nukleární medicíny, operačních týmů a oddělení patologické anatomie. Měření byla prováděna při činnostech souvisejících s radionavigovanou biopsií SLN u vybraných typů maligních onemocnění. Způsob měření celotělové radiační zátěže u sledovaných zaměstnanců probíhal pomocí elektronického osobního dozimetru Isotrak s možností okamžitého odečtu hodnot. Sledovaným parametrem byl dávkový ekvivalent Hp(10). Změřené hodnoty dávkového ekvivalentu Hp(10) u zaměstnanců dosahovaly maximálně 6 μSv. Za celý rok tak prakticky nemůže dojít u neradiačních pracovníků 67

k překročení limitu efektivní dávky 1 mSv. U radiačních pracovníků na oddělení nukleární medicíny při častém provádění lymfoscintigrafie by k tomu výjimečně dojít mohlo. U nich však jsou, jak již bylo zmíněno, limity podstatně vyšší. Z toho vyplývá, že úroveň radiačního zatížení všech sledovaných zaměstnanců při intervenci na SLN je velmi nízká. V úvahu je však třeba vzít faktory, které mohou ovlivnit naměřené hodnoty, těmi jsou např. aplikovaná aktivita radiofarmaka, časová délka a četnost jednotlivých činností za rok, fyzikální poločas přeměny radionuklidu technecia 99mTc a s tím související načasování biopsie. Měření ověřila, že radiační zátěž všech exponovaných zaměstnanců je minimální. Z hlediska péče o zdraví zaměstnanců však považujeme za vhodné, aby v rámci zajištění dostatečné úrovně ochrany zdraví byli všichni exponovaní zaměstnanci pravidelně a adekvátně edukováni o způsobu práce a zajištění bezpečnosti a ochrany zdraví při práci s ohledem na výskyt ionizujícího záření. Výsledky této studie byly publikovány vrchní sestrou naší kliniky Mgr. Janou Golisovou, Ph.D.3 Přestože reálná míra expozice ionizujícímu záření a zdravotní rizika z této expozice vyplývající jsou nízká, patří ionizující záření mezi rizikové faktory práce, a je proto nutné přijmout na pracovištích taková opatření, aby byly zajištěny bezpečnost a ochrana při práci, dodržování zásad radiační hygieny, naplňování zdravotní preventivní péče a dalších nařízení, která vyplývají z platné legislativy4. Jak jsem uvedl, přídatná radiační zátěž z CT při vyšetření hybridní kamerou SPECT/CT v „low dose“ režimu je nízká, zjistili jsme ji na úrovni 1,5 mSv.

3

GOLISOVÁ J. Radiační zátěž zdravotníků při vyšetřování sentinelové uzliny. Florence 2010, 6(5), s. 39-41.

4

GOLISOVÁ J, KRAFT O. Management péče o zaměstnance ve zdravotnických pracovištích s ionizujícím zářením. Cor Vasa 2010, 52, s. 564–567.

68

8 Závěry a doporučení pro klinickou praxi Na základě našich dlouholetých zkušeností s problematikou SLN především z pohledu nukleární medicíny, ale i z hlediska chirurgie, plastické chirurgie, gynekologie, urologie a patologie vyplývajících z našeho obrovského souboru vyšetřených pacientů a většího počtu pacientských studií a také na podkladě srovnání těchto dlouholetých zkušeností s bohatými literárními údaji lze uvést následující nejpodstatnější závěry a doporučení pro klinickou praxi: 1.

Dosažené výsledky studií ukazují, že metoda kombinované detekce SLN a její biopsie

je vhodnou metodou ke stanovení lymfogenního šíření nádoru, která ve spojení s ultramikrostagingovým zpracováním SLN vede ke zvýšení záchytu uzlin postižených jak metastázami, tak

mikrometastázami. Zkoumané metody detekce a biopsie vykazují

dostatečnou úspěšnost detekce, vysokou senzitivitu a negativní prediktivní hodnotu a nízkou falešnou negativitu. Zavedení tohoto konceptu do diagnosticko-terapeutického plánu umožňuje při využití miniinvazivních operačních technik výběr vhodného způsobu léčby se snížením morbidity a zvýšením kvality života. 2.

Průkaz a biopsie sentinelových uzlin u pacientů s karcinomem prsu, maligním

melanomem, zhoubnými gynekologickými tumory a karcinomem prostaty vyžaduje úzkou spolupráci lékaře nukleární medicíny, chirurga a patologa. 3.

Pro průkaz SLN je nejefektivnější a žádoucí použití všech tří metod – předoperační

lymfoscintigrafie a peroperačního použití gamasondy a patentní modři. Detekce SLN při použití všech tří metod dosahovala u námi vyšetřených pacientů se všemi popsanými typy tumorů vysoké úspěšnosti. 4.

U pacientů s melanomem je nutné započít s dynamickou scintigrafií a na ni navázat

statickou scintigrafií. 5.

Nejvyšší úspěch detekce SLN byl pomocí scintigrafie, nejnižší patentní modří.

V jedné studii pacientek s karcinomem hrdla děložního měla předoperační scintigrafie menší úspěšnost detekce SLN než detekce peroperační, taktéž znázornění SLN na kůži je pro pánevní uzliny jen orientační (při zobrazení pomocí SPECT/CT značení na kůži již neprovádíme). Detekční úspěšnost SLN i falešná negativita SLN u maligního melanomu, karcinomu prsu a gynekologických tumorů je srovnatelná s četnými studiemi jiných autorů. 6.

U karcinomu prsu jsou oba způsoby aplikace radiofarmaka (subareolární a kombinace

peritumorální a subdermální) jednoduché, snadno proveditelné. Výsledky detekce SLN se příliš neliší. Oba způsoby používáme a můžeme je doporučit. Preferujeme však kombinaci aplikace peritumorální a subdermální pro již zmíněné výhody. 69

7.

Při subareolární aplikaci radiokoloidu došlo k překvapivě vysokému scintigrafickému

záchytu neaxilárních SLN (současně s axilárními), což se vymyká tradovanému názoru, že při subareolární aplikaci je záchyt neaxilárních SLN (hlavně v IMC) vzácný. Tento náš poznatek je velmi zajímavý, protože je v protikladu k celé řadě literárních údajů. Objektivní vysvětlení pro toto nemáme. Tedy tam, kde je rutinně prováděna biopsie zachycených neaxilárních SLN (zvláště v IMC) je možné zvolit subareolární aplikaci radiofarmaka a očekávat jejich úspěšné zobrazení. Samozřejmě však můžeme zobrazení SLN v IMC očekávat pravděpodobněji při peritumorální aplikaci nanokoloidu. 8.

U karcinomu prsu a melanomu nebyly pro scintigrafii a užití gamasondy rozdíly mezi

třemi radiofarmaky příliš velké, jen NANOCOLL detekoval u maligních melanomů průměrně větší počet SLN a u karcinomu prsu při peroperační detekci sondou byl nižší záchyt SLN pomocí SENTISCINTu. U karcinomu hrdla děložního byla vyšší detekční úspěšnost SENTISCINTem než s NANOCOLLem. 9.

SPECT/CT je ve srovnání s planární scintigrafií podstatně přínosnější i přes mírně

vyšší radiační zátěž pacientů. 10. SPECT/CT

je

také

přínosný

v lepší

detekci

SLN

s metastázami

nebo

mikrometastázami (prokázali jsme to především u pacientek s karcinomy prsu) 11. Zjistili jsme vliv věku a pohlaví na rozdíl v detekci SLN pomocí SPECT/CT a planární scintigrafii. U osob s nižším věkem byl zjištěn vyšší průměrný počet SLN na SPECT/CT než při planární scintigrafii ve srovnání se staršími pacienty. Skupina pacientů s vyšším počtem detekovaných SLN na SPECT/CT než na planárních scintigramech měla nižší průměrný věk než skupina pacientů se stejným počtem zobrazených

SLN oběma

metodami, rozdíl byl statisticky významný. 12. Proporcionálně byl vyšší počet mužů než žen, který měl více detekovaných SLN na SPECT/CT než na planárních scintigramech (rozdíl byl statisticky významný). Pohlaví ovlivnilo rozdíl zobrazených SLN pomocí SPECT/CT a planární scintigrafií ve prospěch mužů. Tyto poznatky nebyly dosud jinými autory publikovány. 13. Vliv BMI na rozdíl v detekci SLN pomocí SPECT/CT a planární scintigrafii jsme nezaznamenali. 14. Považujeme za velmi užitečné používat hybridní zobrazení SPECT/CT u všech pacientů, nejen ve speciálních případech. 15. Pro oddělení nukleární medicíny je u karcinomu prsu výhodnější dvoudenní protokol a má také vyšší scintigrafický záchyt SLN. Peroperační detekce SLN je u jednodenního a dvoudenního protokolu téměř shodná. 70

16. U karcinomu hrdla děložního má jednodenní protokol při kombinaci předoperační scintigrafie a peroperačního použití patentní modři a gamasondy lepší detekční úspěšnost SLN než dvoudenní – na rozdíl od karcinomu prsu. Zatím toto porovnání nikdo kromě nás neprováděl. 17. Ve všech skupinách pacientů s různými maligními nádory nebyla výrazněji zhoršena detekce SLN při jejím metastatickém postižení. 18. U karcinomu prsu je žádoucí provádět biopsii i prokázaných neaxilárních SLN, protože to zlepší přínos metody zejména ve smyslu preciznějšího stagingu a potenciálně i lepší definice cílového objemu pooperační radioterapie. 19. U karcinomu prsu do velikosti 3 cm (T1 a malé tumory T2 od 2 do 3 cm) s negativní SLN lze bezpečně vynechat disekci axily. 20. Z ostatních tumorů je detekce a biopsie SLN slibnou metodou především u karcinomu cervixu, vulvy a endometria. Je však potřeba doplnit další nejlépe multicentrické studie, jejichž výsledky by mohly pomoci k zavedení této metodiky detekce a biopsie SLN do rutinní klinické praxe. Biopsie SLN provedená pouze zkušeným týmem je uskutečnitelnou metodou s vysokou přesností u gynekologických nádorů v časných stadiích s průměrem do 2, případně 3 cm. 21. U časných stadií karcinomu hrdla děložního s velikostí tumoru menší než 2 cm při námi zjištěné spolehlivosti biopsie SLN považujeme radikální odstranění parametria s uzlinami při negativní SLN u této nízkorizikové skupiny pacientek za diskutabilní. Nízkorizikové ženy s časnými stadii karcinomu cervixu jsou kandidátkami pro méně radikální operační výkon bez parametrektomie. Při jejím vynechání by se významně snížila pooperační morbidita. 22. Považujeme za nezbytnou nedílnou součást histopatologického vyšetření SLN vyšetření imunohistochemické. 23. Radiační zátěž zdravotnického personálu při detekci a biopsii SLN je nízká.

71

9 Autorský podíl uchazeče Kvantitativní a obsahový autorský podíl uchazeče u jednotlivých příloh: Příloha 1: 15 % Příloha 2: 100 % Příloha 3: 95 % Příloha 4: 100 % Příloha 5: 100 % Příloha 6: 95 % Příloha 7: 30 % Příloha 8: 60 % Příloha 9: 30 % Příloha 10: 15 % Příloha 11: 50% Příloha 12: 100 % Příloha 13: 15 % Příloha 14: 15 % Příloha 15: 20 % Příloha 16: 70 % Příloha 17: 15 % Příloha 18: 15 % Příloha 19: 60 % Příloha 20: 60 % Příloha 21: 100 % Příloha 22: 60 % Příloha 23: 60 % Obsahový podíl se vždy týkal role a příspěvku nukleárně medicínských metod při lymfatickém mapování a biopsii SLN.

72

10 Soubor komentovaných prací řazeno chronologicky

1.

2. 3.

4. 5. 6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

KUBALA O, PROKOP J, KRAFT O, DEDEK V, SCHWARZ P, SATINSKÝ I, ANDĚL P. Mapování lymfatik a detekce sentinelové uzliny u časného karcinomu prsu. Vybrané otázky – onkologie 2003, VII, s. 113-114. ISBN 80-7262-246-3. KRAFT O. Detekce a biopsie sentinelových uzlin u maligního melanomu. Čes. Radiol 2003, 57(5), s. 295-298. ISSN 1210-7883. KRAFT O, ŠAFARČÍK K, STĘPIEŃ A. Sentinel Lymph Node Detection and Biopsy in Breast Cancer and Malignant Melanoma. World J Nucl Med 2004, 3(1), s. 26-32. ISSN 1450-1147. KRAFT O. Detekce a biopsie sentinelových uzlin u karcinomu prsu. Slov. Radiol. 2004, 11(1), s. 56-59. ISSN 1335-0625. KRAFT O. Problematika detekce a biopsie sentinelové uzliny u maligních melanomů a karcinomu prsu. Čas. Lék. čes. 2004, 143(6), 396-400. ISSN 0008-7335. KRAFT O, ŠAFARČÍK K, STĘPIEŃ A. Our experience with sentinel lymph node detection and biopsy in breast cancer and malignant melanoma. Scripta Medica 2004, 77(2), s. 75-84. ISSN 1211-3395. RADOMSKÁ A, DUDKOVÁ R, KOTULKOVÁ J, KRAFT O, ULLMANN V, DROZDKOVÁ R, MATEROVÁ H. Práce sestry při detekci sentinelové uzliny u zhoubných nádorů. Sestra 2005, 15(1), s. 34-35. ISSN 1210-0404. KRAFT O, STĘPIEŃ A, PAWLUS J, HEROKOVÁ J, ČUŘÍK R, PETRÁŠ L, KUBALA O, PROKOP J, ŠEVČÍK L, URBANOVÁ E, KŘÍŽOVÁ H. Lymphoscintigraphy, intraoperative lymphatic mapping and biopsy of sentinel lymph nodes in malignant tumors. Wspólczesna onkologia (contemporary oncology), 2005, 9(4), Suppl.1, S3-S4, ISSN 1428-2526. HEROKOVÁ J, ZONČA P, KRAFT O. Sentinelová uzlina u karcinomu prsu a její aktuální kontroverze. Vybrané otázky onkologie 2005, IX, s. 148. Signatura K 79736. ISBN 80-7262-382-6. KUBALA O, PROKOP J, SATINSKÝ I, KRAFT O, ČUŘÍK R, SCHWARZ P, DEDEK V. Má význam detekce sentinelové uzliny u duktálního karcinomu in situ? Vybrané otázky onkologie 2005, IX, s. 152-154. Signatura K79736. ISBN 80-7262382-6. KRAFT O, ŠEVČÍK L, KLÁT J, KOLIBA P, ČUŘÍK R, KŘÍŽOVÁ H. Detection of sentinel lymph nodes in cervical cancer. Comparison of two protocols. Nucl Med Rev Cent East Eur 2006, 9(1), s. 65-68. ISSN 1506-9680. KRAFT O. Comment on Kraft O. et al. Detection of sentinel lymph nodes in cervical cancer. Comparison of two protocols - a reply. Nucl Med Rev Cent East Eur 2006, 9(2), s. 156. ISSN 1506-9680. ŠEVČÍK L, KLÁT J, KOLIBA P, GRÁF P, ČUŘÍK R, KRAFT O, MLÁDĚNKA J, DANČÍKOVÁ Z. Lymfatické mapování a detekce sentinelové uzliny u časných stádií cervikálního karcinomu. Čes. Gynek. 2006, 71(5), s. 411-415. ISSN 1210-7832. ŠEVČÍK L, KLÁT J, KOLIBA P, GRÁF P, ČUŘÍK R, KRAFT O, DANČÍKOVÁ Z, MLÁDĚNKA J. Koncept sentinelové uzliny u zhoubných nádorů vulvy. Sborník abstrakt 11. ročníku odborného sympózia na téma Onkologie v gynekologii a mammologii, 2006, s. 141-143. ISBN 80-239-6459-3. ŠEVČÍK L, KLÁT J, KOLIBA P, ČUŘÍK R, KRAFT O. Detekce sentinelové uzliny u časných stadií cervikálního karcinomu kombinovanou metodou s užitím nanokoloidu technecia Tc99 a patentní modři. Čes. Gynek. 2007, 72(2), s. 120-125. ISSN 12107832. 73

16. KRAFT O, PETRÁŠ L. Biopsy of Sentinel Lymph Nodes in the Malignant Melanoma of the Skin. 7. kapitola v knize: V. L. Heinz: Progress in Skin Cancer Research. Nova Publishers, 2007 s. 125-143. ISBN 1-60021-095-3. 17. ŠEVČÍK L, KLÁT J, GRÁF P, ČUŘÍK R, KRAFT O, JALŮVKOVÁ Z. Lymfatické mapování u karcinomu čípku děložního. Klinická onkologie 2008, 21(1), s. 26-30. ISSN 0862-495X. 18. KLÁT J, ŠEVČÍK L, ŠIMETKA O, GRÁF P, WALOSCHEK T, KRAFT O, JALŮVKOVÁ Z, PROCHÁZKA M. Characteristics of sentinel lymph nodes’ metastatic involvement in early stage of vulvar cancer. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology (Aust New Zeal J Obstet Gynaecol -ANZJOG) 2009, 49, s. 672–676. ISSN 0004-8666. 19. KRAFT O, HAVEL M. Sentinel Lymph Node Identification in Breast Cancer Comparison of Planar Scintigraphy and SPECT/CT. The Open Nuclear Medicine Journal 2012, 4, s. 5-13. ISSN 1876-388X. 20. KRAFT O, HAVEL M. Localisation of Sentinel Lymph Nodes in Patients with Melanomas by Planar Lymphoscintigraphic and Hybrid SPECT/CT Imaging. Nucl Med Rev Cent East Eur 2012, 15(2), s. 7-13. ISSN 1506-9680. 21. KRAFT O. Problematika sentinelové uzliny. Ostrava: Ostravská univerzita v Ostravě, Lékařská fakulta 2012, 181 stran. ISBN 978-80-7464-157-2. 22. KRAFT O, HAVEL M. Detection of Sentinel Lymph Nodes in Gynecologic Tumours by Planar Scintigraphy and SPECT/CT. Molecular Imaging and Radionuclide Therapy 2012, 21(2), s. 47-55. B-ISSN 2146-1414. 23. KRAFT O, HAVEL M. Detection of Sentinel Lymph Nodes by SPECT/CT and Planar Scintigraphy. The Influence of Age, Gender and BMI. Journal of Biomedical Graphics and Computing 2012, 2(2). ISSN 1925-4008. V tisku, vyjde v prosinci 2012. Pozn. Přílohy ke komentáři 1-20 a 22-23 (soubor prací) jsou svázány v samostatné vazbě. Příloha 21 (monografie) je přiložena samostatně.

74

11

Seznam dalších vlastních publikací (kromě prací uvedených v souboru prací)

1. KRAFT O. Detekce a biopsie sentinelové uzliny u zhoubných nádorů. Doktorská

práce k získání vědecké hodnosti Ph.D. Brno, Praha: Státní technická knihovna, 2004. MDT 616-006.04-076(043), signatura K 61321. 2. GOLISOVÁ J, KRAFT O. Management péče o zaměstnance ve zdravotnických pracovištích s ionizujícím zářením. Cor Vasa 2010, 52, s. 564–567. 3. KLÁT J, ŠEVČÍK L, GRÁF P, BUZRLA P, JALŮVKOVÁ Z, ŠIMETKA O, KRAFT O. Parametrial involvement in women with early stage cervical cancer with tumor less than 20 mm and with negative sentinel lymph nodes. Gynekolog 2011, 20(1), s. 35. ISSN 1210-1133. 4. KLÁT J, ŠEVČÍK L, ŠIMETKA O, GRÁF P, DVOŘÁČKOVÁ J, KRAFT O. Is there the Risk for Parametrial Involvement in Women with Early Stage Cervical Cancer with Tumor Less than 20 mm and with Negative Sentinel Lymph Node? Aust New Zeal J Obstet Gynaecol -ANZJOG. V tisku.

75

12 Soupis literatury a pramenů (Bez prací autora. Citace v textu.)

1.

ABDOLLAHI A, JANGJOO A, DABBAGH KAKHKI VR et al. Factors affecting sentinel lymph node detection failure in breast cancer patients using intradermal injection of the tracer. Rev Esp Med Nucl 2010, 29(2), s. 73-77.

2.

ALAZRAKI NP, ESHIMA D, ESHIMA LA, et al. Lymphoscintigraphy, the Sentinel Node Concept, and the Intraoperative Gamma Probe in Melanoma, Breast Cancer, and Other Potential Cancers. Semin Nucl Med 1997, 27(1), s. 55-67.

3.

ALAZRAKI N, GLASS EC, CASTRONOVO F, VALDÉS OLMOS RA, PODOLOFF D. Procedure Guideline for Lymphoscintigraphy and the Use of Intraoperative Gamma Probe for Sentinel Lymph Node Localization in Melanoma of Intermediate Thickness 1.0. J Nucl Med 2002, 43(10), s. 1414-1418.

4.

ALAZRAKI NP, STYBLO T, GRANT SF, et al. Sentinel Node Staging of Early Breast Cancer Using Lymphoscintigraphy and the Intraoperative Gamma-Detecting Probe. Semin Nucl Med 2000, 30(1), s. 56-64.

5.

ALBERTINI JJ, CRUSE CW, RAPAPORT D et al. Intraoperative Radiolymphoscintigraphy Improves Sentinel Lymph Node Identification for Patients with Melanoma. Ann Surg 1996, 223(2), s. 217-224.

6.

ALEX JC, KRAG DN. Gamma-probe guided localization of lymph nodes. Surg Oncol 1993, 2, s. 137-143.

7.

ALI J, ALIREZA R, MOSTAFA M, NASER FM, BAHRAM M, RAMIN S. Comparison between one day and two days protocols for sentinel node mapping of breast cancer patients. Hell J Nucl Med 2011, 14(3), s. 313-315.

8.

ANGIOLI R, PALAIA I, CIPRIANI C, et al. Role of sentinel lymph node biopsy procedure in cervical cancer: a critical point of view. Gynecol Oncol 2005, 96(2), s. 504-509.

9.

ARGON AM, DUYGUN U, ACAR E et al. The use of periareolar intradermal Tc99m tin colloid and peritumoral intraparenchymal isosulfan blue dye injections for determination of the sentinel lymph node. Clin Nucl Med 2006, 31(12), s. 795-800.

10.

ASHIKAGA T, KRAG DN, LAND SR et al. Morbidity results from the NSABP B-32 trial comparing sentinel lymph node dissection verus axillary dissection. Surg Oncol 2010, 102(2), s. 111-118.

11.

BAJÉN MT, BENÍTEZ A, MORA J, et al. Subdermal re-injection: a method to increase surgical detection of the sentinel node in breast cancer without increasing the false-negative rate. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006, 33(3), s. 338-343.

12.

BALCH CHM, ROSS MI. Sentinel Lymphadenectomy for Melanoma-Is It a Substitute for Elective Lymphadenectomy? Ann Surg Oncol 1999, 6(5), s. 416-417. 76

13.

BASS SS, COX CHE, SALUD CHJ, et al. The Effects of Postinjection Massage on the Sensitivity of Lymphatic Mapping in Breast Cancer. J Am Coll Surg 2001, 192, s. 9-16.

14.

BEDROSIAN I, SCHEFF AM, MICK R. 99mTc-Human Serum Albumin: An Effective Radiotracer for Identifying Sentinel Lymph Nodes in Melanoma. J Nucl Med 1999, 40(7), s. 1143-1148.

15.

BECHYNĚ M, DIENSTBIER Z. Isotope lymphography of the retrosternal region. Eur J Nucl Med 1976, 1, s. 145-150.

16.

BENEDER C, FUECHSEL F, KRAUSE T et al. The role of 3D fusion imaging in sentinel lymphadenectomy for vulvar cancer. Gynecol Oncol 2008, 109, s. 76–80.

17.

BERMAN SG, CHOI J, HERSH MR, CLARK RA. Melanoma Lymphoscintigraphy and Lymphatic Mapping. Semin Nucl Med 2000, 30(1), s. 49-55.

18.

BETTELHEIM R, PRICE KN, GELBER RD, et al. Prognostic importance of occult axillary lymph node micrometastases from breast cancers. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. Lancet 1990, 335, s. 1565-68.

19.

BIRDWELL RL, SMITH KL, BETTS BJ et al. Visualization at preoperative lymphoscintigraphy. Radiology 2001, 220, s. 47-53.

20.

BONI G, CHELLA A, GROSSO M, et al. Radioguided biopsy of the sentinel lymph node in patients with non-small cell lung cancer: a pilot study. Eur J Nucl Med 2002, 29, Suppl 1, S51, abstract 17.

21.

BORGSTEIN PJ. The sentinel node concept. Consequences of lymphatic tumour spread in melanoma and breast cancer. Amsterdam: Ponsen & Looijen bv, Wageningen, 1999. ISBN 9064644977.

22.

BORGSTEIN PJ, MEIJER S. Historical Perspective of Lymphatic Tumour Spread and the Emergence of the Sentinel Node Concept. Eur J Surg Oncol 1998, 24, s. 85-89.

23.

BORGSTEIN PJ, MEIJER S, PIJPERS RJ, VAN DIEST PJ. Functional Lymphatic Anatomy for Sentinel Node Biopsy in Breast Cancer. Echoes from the Past and the Periareolar Blue Method. Ann Surg 2000, 32(1), s. 81-89.

24.

BOWLES J, TERADA KY, COEL MN, WONG J.H. Preoperative Lymphoscintigraphy in the Evaluation of Squamous Cell Cancer of the Vulva. Clin Nucl Med, 1999, 24(4), s. 235-238.

25.

BRENOT-ROSSI I, BASTIDE C, GARCIA S, et al. Limited pelvic lymphadenectomy using the sentinel lymph node procedure in patients with localised prostate carcinoma: a pilot study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005, 32(6), s. 635-640.

26.

BRENOT-ROSSI I, HOUVENAEGHEL G, JACQUEMIER J et al. Nonvisualization of axillary sentinel node during lymphoscintigraphy: is there a pathologic significance in breast cancer? J Nucl Med 2003, 44, s. 1232-1237. 77

27.

BUIST MR, PIJPERS RJ, VAN LINGEN A et al. Laparoscopic detection of sentinel lymph nodes followed by lymph node dissection in patiens with early stage cervical cancer. Gynecol Oncol, 2003, 90, s. 290–296.

28.

BURAK WE, WALKER MJ, YEE LD, et al. Routine preoperative lymphoscintigrahy is not necessary prior to sentinel node biopsy for breast cancer. Am J Surg 1999, 177(6), s. 445-459.

29.

BUSCOMBE J, PAGANELLI G, BURAK ZE et al. Sentinel node in breast cancer procedural guidelines. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007, 34, s. 2154-2159.

30.

CABAÑAS RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977, 39, s. 456-466.

31.

CABAÑAS RM. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy in urology. Cancer Treat Res 2005, 127, s. 151-166.

32.

CARCOFORO P, SORTINI D, FEGGI L et al. Clinical and therapeutic importance of sentinel node biopsy of the internal mammary chain in patients with breast cancer: a single-center study with long-term follow-up. Ann Surg Oncol 2006, 13(10), s. 13381343.

33.

CASCINELLI N, BELLI F, SANTINAMI M, et al.: Sentinel Lymph Node Biopsy in Cutaneous Melanoma: The WHO Melanoma Program Experience. Ann Surg Oncol 2000, 7 (6), s. 469-474.

34.

CODY III HS. Management of the Axilla in Early Stage Breast Cancer: Will Sentinel Node Biopsy End the Debate? J Surg Oncol 1999, 71, s. 137-139.

35.

CORVIN S, SCHILLING D, EICHHORN K, et al. Laparoscopic sentinel lymph node dissection-a novel technique for the staging of prostate cancer. Eur Urol 2006, 49(2), s. 280-285.

36.

COUTANT C, CORDIER AG, GUILLO E et al. Clues pointing to simple hysterectomy to treat early-stage cervical cancer. Oncol Rep 2009. 22, s. 927-934.

37.

COX CE, DUPONT E, WHITEHEAD GF et al. Age and body mass index may increase the chance of failure in sentinel lymph node biopsy for women with breast cancer. Breast J 2002, 8(2), s. 88-91.

38.

COX CE, PENDAS S, COX JM, et al. Guidelines for Sentinel Node Biopsy and Lymphatic Mapping of Patients With Breast Cancer. Ann Surg 1998, 227(5), s. 645653.

39.

CSERNI G, BURZYKOWSKI T, VINH-HUNG V, et al. Axillary Sentinel Node and Tumour-related Factors Associated with Non-sentinel Node Involvement in Breast Cancer. Jpn J Clin Oncol 2004, 34(9), s. 519-524.

40.

DE CICCO C, CHINOL M, PAGANELLI G. Intraoperative Localization of the Sentinel Node in Breast Cancer: Technical Aspects of Lymphoscintigraphic Methods. 78

Semin Surg Oncol 1998, 15, s. 268-271. 41.

DE HULLU JA, DOTING E, PIERS DA, et al. Sentinel Lymph Node Identification with Technetium-99m-Labeled Nanocolloid in Squamous Cell Cancer of the Vulva. J Nucl Med 1998, 39, s. 1381-1385.

42.

DELPASSAND ES, FEIG B, TORABI F, CURLEY S, STACHOWIAK A. Intraoperative Lymphatic Mapping in Colorectal Cancer: MD Anderson Experience. Eur J Nucl Med 2002, 29, Suppl 1, S52, abstract 19.

43.

DICKINSON RL, ERWIN WD, STEVENS DM et al. Hybrid modality fusion of planar scintigrams and CT topograms to localize sentinel lymph nodes in breast lymphoscintigraphy: Technical description and phantom studies. Int J Mol Imaging 2011, 298102.

44.

DI STEFANO AB, ACQUAVIVA G, GAROZZO G et al. Lymph node mapping and sentinel node detection in patients with cervical carcinoma: A 2-year experience. Gynecol Oncol 2005, 99, s. 671-679.

45.

DOWLATSHAHI K, FAN M, RAYUDU GV, et al. Axillary sentinel node biopsy in operable breast cancer. J Clin Oncol 1996, 14(5), s. 1745-1751.

46.

DOWLATSHAHI K, FAN M, SNIDER HC, HABIB FA. Lymph Node Micrometastases from Breast Carcinoma. Cancer 1997, 80(7), s. 1188-97.

47.

DUFRESNE EN, KAPLAN WD, ZIMMERMANN RE, ROSE CHM. The Application of Internal Mammary Lymphoscintigraphy to Planning of Radiation Therapy. J Nucl Med 1980, 21, s. 697-699.

48.

DUNNWALD LK, MANKOFF DA, BYRD DR, et al. Technical Aspects of Sentinel Node Lymphoscintigraphy for Breast Cancer. J Nucl Med Technol 1999, 27, s. 106111.

49.

EGE GN. Internal mammary lymphoscintigraphy - the rationale, technique, interpretation and clinical application: a review based on 848 cases. Radiology 1976, 118, s. 101-107.

50.

EGE GN, CUMMINGS BJ. Interstitial radiocolloid iliopelvic lymphoscintigraphy: technique, anatomy and clinical application. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980, 6, s. 1483-1490.

51.

ELSTON CW, ELLIS IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with longterm follow-up. Histopathology 1991, 19(5), s. 403-410.

52.

ESTOURGIE SH, TANIS PJ, NIEWEG OE, et al. Should the hunt for internal mammary chain sentinel nodes begin? An evaluation of 150 breast cancer patients. Ann Surg Oncol 2003, 10(8), s. 935-941.

53.

FAIT V, CHRENKO V, PAPÍRKOVÁ D. Biopsie sentinelové uzliny v diagnostice a léčbě zhoubných nádorů. Zdrav Nov ČR, Lék. listy 2001, 46, s. 23-26. 79

54.

FEGGI L, BASAGLIA E, CORCIONE S et al. An original approach in the diagnosis of early breast cancer: use of the same radiopharmaceutical for both non-palpable lesions and sentinel node localisation. Eur J Nucl Med 2001, 28(11), s. 1589-1596.

55.

FLEISSIG A, FALLOWFIELD LJ, LANGRIDGE CI, et al. Post-operative arm morbidity and quality of life. Results of the ALMANAC randomised trial comparing sentinel node biopsy with standard axillary treatment in the management of patients with early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006, 95(3), s. 279-93.

56.

FLETT MM, GOING JG, STANTON PD, COOKE TG. Sentinel node localization in patients with breast cancer. Br J Surg 1998, 85, s. 991-993.

57.

FOWBLE B, HANLON A, FREEDMAN G, et al. Internal mammary node irradiation neither decreases distant metastases nor improves survival in stage I and II breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000, 47, s. 883–894.

58.

FRIER M. Symposium on Sentinel Node Imaging. Radiopharmaceuticals for sentinel node detection. Nucl Med Com 1999, 20, s. 306-308.

59.

GERSHENWALD JE, MANSFIELD PF, LEE JE, ROSS MI. Role for Lymphatic Mapping and Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients With Thick (>4 mm) Primary Melanoma. J Surg Oncol 2000, 7(2), s. 160-165.

60.

GILL PG, HALL VE, KIRKWOOD I, et al. Lymphoscintigraphy for locating the sentinel lymph node in patients with breast cancer. Breast 1997, 6(0-1), s. 225.

61.

GIULIANO AE, BARTH AM, SPIVACK B, BEITSCH PD, EVANS SW. Incidence and Predictors of Axillary Metastases in T1 Carcinoma of the Breast. J Am Coll Surg 1996,183(3), s. 185-189.

62.

GIULIANO AE, DALE PS, TURNER RR, et al. Improved Axillary Staging of Breast Cancer with Sentinel Lymphadenectomy. Ann Surg 1995, 222(3), s. 394-401.

63.

GIULIANO AE, KIRGAN DM, GUENTHER JM, MORTON DL. Lymphatic Mapping and Sentinel Lymphadenectomy for Breast Cancer. Ann Surg 1994, 220(3), s. 391-401.

64.

GIULIANO A, KRAG D. Sentinel Node Biopsy: Studies Should Bring Needed Data. J Natl Cancer Inst 1998, 90(10), s. 728-730.

65.

GIULIANO AE, WAYNE J, COX CH. Lymphatic Mapping and Sentinel Node Biopsy in Breast Cancer. J Am Med Assoc 1997, 277(10), s. 791-792.

66.

GLASS EC, ESSNER R, MORTON DL. Kinetics of Three Lymphoscintigaphic Agents in Patients with Cutaneous Melanoma. J Nucl Med 1998, 39, s. 1185-1190.

67.

GOLISOVÁ J. Radiační zátěž zdravotníků při vyšetřování sentinelové uzliny. Florence 2010, 6(5), s. 39-41.

68.

GOULD EA, WINSHIP T, PHILBIN PH, KERR HH. Observations on a "sentinel node" in cancer of the parotid. Cancer 1960, 13, s. 77-78.

80

69.

GULEC SA, ECKERT M, WOLTERING EA. Gamma Probe-Guided Lymph Node Dissection (´Gamma Picking´) in Differentiated Thyroid Carcinoma. Clin Nucl Med 2002, 27, s. 859-861.

70.

HAERLE SK, STOECKLI SJ. SPECT/CT for lymphatic mapping of sentinel nodes in early squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Int J Mol Imaging 2011, Article ID 106068, s. 1-6.

71.

HANDLEY RS. Carcinoma of the breast. Ann J R Coll Surg Engl 1975, 57, s. 59-66.

72.

HILL ADK, TRAN KN, AKHURST T, et al. Lessons Learned From 500 Cases of Lymphatic Mapping for Breast Cancer. Ann Surg, 1999, 229, s. 528-535.

73.

HINZ T, AHMADZAHEHFAR H, WIERZBICKI A et al. Prognostic value of sentinel lymph node biopsy in 121 low-risk melanomas (tumour thickness <1.00 mm) on the basis of a long-term follow-up. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012, 39, s. 581-588.

74.

HINZ T, AHMADZADEHFAR H, WIERZBICKI A et al. Sentinel lymph node status as most important prognostic factor in patients with high-risk cutaneous melanomas (tumour thickness >4.00 mm): outcome analysis from a single institution. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012, 39, s. 1316-1325.

75.

HOEFNAGEL CA. Occasional survey: Role of nuclear medicine in melanoma. Eur J Nucl Med 1998, 25(11), s. 1567-1574.

76.

HOEFNAGEL CA, SIVRO-PRNDELJ F, VALDÉS OLMOS RA. Lymphoscintigraphy and Sentinel Node Procedures in Breast Carcinoma: Role, Techniques and Safety aspects. World J Nucl Med 2002, 1, s. 45-54.

77.

HÖFT S, MUHLE C, BRENNER W, SPRENGER E, MAUNE S. Fine-Needle Aspiration Cytology of the Sentinel Lymph Node in Head and Neck Cancer. J Nucl Med, 2002, 43, s. 1585-1590.

78.

HUBALEWSKA-DYDEJCZYK A, SOWA-STASZCZAK A, HUSZNO B. Current application of sentinel lymph node lymphoscintigraphy to detect various cancer metastases. Hell J Nucl Med, 2006, 9(1), s. 5-9.

79.

HUNGERHUBER E, SCHLENKER B, FRIMBERGER D, et al. Lymphoscintigraphy in penile cancer: limited value of sentinel node biopsy in patients with clinically suspicious lymph nodes. World J Urol 2006, 24(3), s. 319-324.

80.

CHAGPAR A, MARTIN RC 3RD, CHAO C ET AL. Validation of subareolar and perialeolar injection techniques for breast sentinel lymph node biopsy. Arch Surg 2004, 139(6), s. 614-618.

81.

CHAKERA AH, FRIIS E, HESSE U et al. Factors of importance for scintigraphic non-visualisation of sentinel nodes in breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005, 32(3), s. 286-93.

82.

CHEN RC, LIN NU, GOLSHAN M et al. Internal mammary nodes in breast cancer: diagnosis and implications for patient management - a systematic review. J Clin Oncol 81

2008, 26(30), s. 4981-4989. 83.

CHESNAY E, BENATEAU H, BABIB E, et al. Sentinel lymph node detection in oral cavity and oropharynx squamous cell carcinoma. Eur J Nucl Med, 2002, 29, Suppl 1, S51, abstract 18.

84.

CHICKEN DW, KESHTGAR MR. The emerging role and implications of sentinel node biopsy in breast carcinoma. Hell J Nucl Med 2004, 7(1), s. 32-38.

85.

CHUNG YA, KIM SH, SOHN HS, et al. Usefulness of lymphoscintigraphy and intraoperative gamma probe detection in the identification of sentinel nodes in cervical cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003, 30(7), s. 1014-1017.

86.

JANSEN JE, BEKKER J, DE HAAS MJ, et al. The influence of wire localisation for non-palpable breast lesions on visualisation of the sentinel node. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006, 33(11), s. 1296-1300.

87.

KAUFMANN M, MORROW M, VON MINCKWITZ et al. Locoregional treatment of primary breast cancer: consensus recommendations from an International Expert Panel. Cancer 2010, 116(5), s. 1184-1191.

88.

KERN KA. Sentinel lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye. J Am Coll Surg 1999, 189, s. 539-545.

89.

KESHTGAR MRS, ELL PJ. Sentinel lymph node detection and imaging. Eur J Nucl Med 1999, 26(1), s. 57-67.

90.

KESHTGAR MRS, ELL PJ. Sentinel lymph node detection and imaging. Význam biopsie sentinelové lymfatické uzliny u karcinomu prsu. Lancet Oncology-CZ 2002, 1(1), s. 42-47.

91.

KIM W, MENDA Y, WILLIS J et al. Use of lymphoscintigraphy with SPECT/CT for sentinel node localization in a case of vaginal melanoma. Clin Nucl Med 2006, 31, s. 201-202.

92.

KITAGAWA Y, FUGII H, MUKAI M, KUBO A, KITAJIMA M. Sentinel lymph node mapping in esophageal and gastric cancer. Cancer Treat Res 2005, 127, s. 123139.

93.

KLIMBERG VS, RUBIO IT, HENRY R et al. Subareolar Versus Peritumoral Injection for Location of the Sentinel Lymph Node. Ann Surg 1999, 229(6), s. 860865.

94.

KOBAYASHI K, RAMIREZ PT, KIM EE et al. Sentinel node mapping in vulvovaginal melanoma using SPECT/CT lymphoscintigraphy. Clin Nucl Med 2009, 34, s. 859-861.

95.

KODAMA J, KUSUMOTO T, NAKAMURA K et al. Factors associated with parametrial involvement in stage IB1 cervical cancer and identification of patients suitable for less radical surgery. Gynecol Oncol 2011, 122, s. 491-494.

82

96.

KOIZUMI M, NOMURA E, YAMADA Y et al. Sentinel node detection using 99mTc-rhenium sulphide colloid in breast cancer patients: evaluation of 1 day and 2 day protocols, and a dose-finding study. Nucl Med Commun 2003, 24, s. 663-670.

97.

KRAG DN. Minimal Access Surgery for Staging Regional Lymph Nodes: The Sentinel-node Concept. Curr Probl Surg 1998, 35(11), s. 955-1016.

98.

KRAG DN, ANDERSON SJ, JULIAN TB et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically nodenegative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010, 11(10), s. 927-933.

99.

KRAG DN, MEIJER SJ, WEAVER DL, et al. Minimal-Access Surgery for Staging of Malignant Melanoma. Arch Surg 1995, 130, s. 654-658.

100. KRAG DN, WEAVER DL, ALEX JC, FAIRBANK JT. Surgical resection and

radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993, 2, s. 335-340. 101. KRAG D, WEAVER D, ASHIKAGA T, et al. The Sentinel Node in Breast Cancer. A

Multicenter Validation Study. N Engl J Med 1998, 339(14), s. 941-946. 102. KRETSCHMER

L, ALTENVOERDE G, MELLER J et al. Dynamic lymphoscintigraphy and image fusion of SPECT and pelvic CT-scans allow mapping of aberrant pelvic sentinel lymph nodes in malignant melanoma. Eur J Cancer 2003, 39(2), s. 175-183.

103. KROON BK, VALDÉS OLMOS R, NIEWEG OE, HORENBLAS S. Non-

visualization of sentinel lymph nodes in penile carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005, 32(9), s. 1096-1099. 104. KRYNYCKYI BR, KIM CHK, MOSCI K, et al. Areolar-Cutaneous "Junction"

Injections to Augment Sentinel Node Count Activity. Clin Nucl Med 2003, 28(2), s. 97-107. 105. KRYNYCKYI BR, ZHANG ZY, KIM CHK, et al. Effect of High Specific-Activity

Sulfur Colloid Preparations on Sentinel Node Count Rates. Clin Nucl Med 2002, 27(2), s. 92-95. 106. LEIDENIUS MH, LEPPÄNEN EA, KROGERUS LA et al. The impact of

radiopharmaceutical particle size on the visualization and identification of sentinel nodes in breast cancer. Nucl Med Commun 2004 25(3), s. 233-238. 107. LEITHA T, ZETTINIG G, STAUDENHERZ A, ZARUBA P, WAGNER A. Validity

of the intraoperative gamma probe-guided sentinel lymph node (SLN) detection after radio-chemotherapy in squamous head and neck cancer (HNC). Eur J Nucl Med 2002, 29, Suppl 1, S51, abstract 16. 108. LEONG SPL, ACHTEM TA, HABIB FA, et al. Discordancy Between Clinical

Predictions vs Lymphoscintigraphic and Intraoperative Mapping of Sentinel Lymph Node Drainage of Primary Melanoma. Arch Dermatol 1999, 135, s. 1472-1476. 83

109. LERMAN H, LIEVSHITZ G, ZAK O, et al. Improved sentinel node identification by

SPECT/CT in overweight patients with breast cancer. J Nucl Med 2007, 48, s. 201– 206. 110. LERMAN H, METSER U, LIEVSHITZ G et al. Lymphoscintigraphic sentinel node

identification in patients with breast cancer: the role of SPECT-CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006, 33, s. 329-337. 111. LEVENBACK C. Selective sentinel lymphadenectomy for gynecologic cancer.

Cancer Treat Res 2005, 127, s. 167-185. 112. LIPTAY MJ. Sentinel lymph node mapping in lung cancer. Cancer Treat Res 2005,

127, s. 141-150. 113. LUCIGNANI G. Sentinel lymph node biopsy: vision, multicentre trials, professional

and technological synergy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006, 33(10), s. 1238-1241. 114. LYMAN GH, GIULIANO AE, SOMERFIELD MR, et al. American Society of

Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005, 23(30), s. 7703-7720. 115. MACCAURO M, LUCIGNANI G, ALIBERTI G, et al. Sentinel lymph node

detection following the hysteroscopic peritumoural injection of 99mTc-labelled albumin nanocolloid in endometrial cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005, 32(5), s. 569-574. 116. MADSEN E, GOBARDHAN P, BONGERS V et al. The impact on post-surgical

treatment of sentinel lymph node biopsy of internal mammary lymph nodes in patients with breast cancer. Ann Surg Oncol 2007, 14(4), s. 1486-1492. 117. MANN GB, BUCHANA M, COLLINS JP, LICHTENSTEIN M. High incidence of

micrometastases in breast cancer sentinel nodes. Aust N Z J Surg 2000, 70, s. 786-790. 118. MANSEL RE, FALLOWFIELD L, KISSIN M, et al. Randomized multicenter trial of

sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 2006, 98(9), s. 599-609. 119. MANSEL RE, KHONJI NI, CLARKE D. History, Present Status and Future of

Sentinel Node Biopsy in Breast Cancer. Acta Oncol 2000, 39(3), s. 265-268. 120. MARCHIOLE P, BUENERD A, SCOAZEC JY, DARGENT D, MATHEVET P.

Sentinel lymph node biopsy is not accurate in predicting lymph node status for patients with cervical carcinoma. Cancer 2004, 100(10), s. 2154-2159. 121. MARIANI G, GIPPONI L, MORESCO L, VILLA G. Radioguided sentinel lymph

node biopsy in malignant cutaneous melanoma. J Nucl Med 2002, 43(6), s. 811-827. 122. MARIANI G, MORESCO L, VIALE G, et al. Radioguided Sentinel Lymph Node

Biopsy in Breast Cancer Surgery. J Nucl Med 2001, 42(8), s. 1198-1215.

84

123. MARTINEZ A, ZERDOUD S, MERY E et al. Hybrid imaging by SPECT/CT for

sentinel lymph node detection in patients with cancer of the uterine cervix. Gynecol Oncol 2010, 119, s. 431-435. 124. MARTINEZ-PALONES JM, GIL-MORENO A, PEREZ-BENAVENTE MA, ROCA

I, XERCAVINS J. Intraoperative sentinel node identification in early stage cervical cancer using a combination of radiolabeled albumin injection and isosulfan blue dye injection. Gynecol Oncol 2004, 92(3), s. 845-850. 125. MAZA S, TREFZER U, HOFMANN M, et al. Impact of sentinel lymph node biopsy

in patients with Merkel cell carcinoma: results of a prospective study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006, 33(4), s. 433-440. 126. MAZA S, VALENCIA R, GEWORSKI L, et al. Influence of fast lymphatic drainage

on metastatic spread in cutaneous malignant melanoma: a prospective feasibility study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003, 30(4), s. 538-544. 127. MAZA S, VALENCIA R, GEWORSKI L, et al. Peritumoural versus subaleolar

administration of technetium-99m nanocolloid for sentinel lymph node detection in breast cancer: preliminary results of a prospective intra-individual comparative study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003, 30, s. 651-656. 128. MAZA S, VALENCIA R, GEWORSKI L et al. Temporary shielding of hot spots in

the drainage areas of cutaneous melanoma improves accuracy of lymphoscintigraphic sentinel lymph node diagnostics. Eur J Nucl Med 2002, 29, s. 1399-1402. 129. McMASTERS KM, CHAO C, WONG SL, MARTIN RCG, EDWARDS MJ. Sentinel

Lymph Node Biopsy in Patients with Ductal Carcinoma In Situ. A Proposal. Cancer 2002, 95(1), s. 15-20. 130. McMASTERS KM, WONG SL, MARTIN RCG, et al. Dermal Injection of

Radioactive Colloid Is Superior to Peritumoral Injection for Breast Cancer Sentinel Lymph Node Biopsy: Results of a Multiinstitutional Study. Ann Surg 2001, 233(5), s. 676-687. 131. McMASTERS

KM, WONG SL, TUTTLE TM, et al. Preoperative Lymphoscintigraphy for Breast Cancer Does Not Improve the Ability to Identify Axillary Sentinel Lymph Nodes. Ann Surg 2000, 231(5), s. 724-731.

132. MENES TS, SCHACHTER J, STEINMETZ AP, HARDOFF R, GUTMAN H.

Lymphatic drainage to the popliteal basin in distal lower extremity malignant melanoma. Arch Surg 2004, 139(9), s. 1002-1006. 133. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR. Standardy zdravotní péče. „Národní

radiologické standardy – Nukleární medicína“. Soubor doporučení a návod pro tvorbu místních radiologických postupů (standardů) na diagnostických a terapeutických pracovištích nukleární medicíny v České republice. Věstník MZ ČR. Praha, 2011, 9, s. 195 a 198. 134. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR. Standardy zdravotní péče. Národní

radiologické standardy - Radiologická fyzika "Postupy při stanovení a hodnocení 85

dávek pacientů při lékařském ozáření“ Věstník MZ ČR. Praha, 2011, 9, s. 69. 135. MORICE P, CASTAIGNE D. Advances in the surgical management of invasive

cervical cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2005, 17(1), s. 5-12. 136. MORROW M, FOSTER RS Jr. Staging of breast cancer. A new rationale for internal

mammary node biopsy. Arch Surg 1981, 116, s. 748-751. 137. MORTON DL, WEN DR, COCHRAN AJ. Pathophysiology of regional lymph node

metastases in early melanoma studied by intraoperative mapping of the cutaneous lymphatics. Abstract of the Second International Conference on Melanoma, October 1989, Venice, s. 131. 138. MORTON DL, WEN DR, WONG JH, et al. Technical Details of Intraoperative

Lymphatic Mapping for Early Stage Melanoma. Arch Surg 1992, 127, s. 392-399. 139. NATHANSON SD, NELSON L, KARVELIS KC. Rates of Flow of Technetium 99m-

Labeled Human Serum Albumin from Peripheral Injection Sites to Sentinel Lymph Nodes. Ann Surg Oncol 1995, 3(4), s. 329-335. 140. NG PC, CHUA AC, LANNIN DP et al. Age and surgeon experience: the only

significant factors contributing to sentinel node mapping failure in breast cancer (abstr). Breast Cancer Res Treat 1999, 57, s. 27. 141. NIEWEG OE, ESTOURGIE SH. What is a sentinel node and what is a false-negative

sentinel node? Ann Surg Oncol 2004, 11(3), s. 169S-173S. 142. NIEWEG OE, JANSEN L, VALDÉS OLMOS RA, et al. Lymphatic mapping and

sentinel node biopsy in breast cancer. Eur J Nucl Med 1999, 26, Suppl, S11-S16. 143. NIEWEG OE, RUTGERS EJT, JANSEN L, et al. Is Lymphatic Mapping in Breast

Cancer Adequate and Safe? World J Surg 2001, 25, s. 780-788. 144. NIEWEG OE, TANIS PJ, RUTGERS EJT. Summary of the Second International

Sentinel Node Conference. Eur J Nucl Med 2001, 28(5), s. 646-649. 145. NIEWEG OE, VAN RIJK MC, VALDÉS OLMOS RA, HOEFNAGEL CA. Sentinel

node biopsy and selective lymph node clearance-impact on regional control and survival in breast cancer and melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005, 32(6), 631-634. 146. NIIKURA H, OKAMURA C, AKAHIRA J et al. Sentinel lymph node detection in

early cervical cancer with combination 99mTc phytate and patent blue. Gynecol Oncol 2004, 94, s. 528-532. 147. NOGUCHI M. Sentinel Lymph Node Biopsy as an Alternative to Routine Axillary

Lymph Node Dissection in Breast Cancer Patients. J Surg Oncol 2001, 76, s. 144156. 148. OBEDIAN E, HAFFTY BG. Internal mammary nodal irradiation in conservatively –

managed breast cancer patients: is there a benefit? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999, 86

44, s. 997–1003. 149. O´BRIEN CHJ, UREN RF, THOMPSON JF, et al. Prediction of Potential Metastatic

Sites in Cutaneous Head and Neck Melanoma Using Lymphoscintigraphy. Am J Surg 1995, 170, s. 461-466. 150. O´HEA BJ, HILL ADK, EL-SHIRBINY AM, et al. Sentinel Lymph Node Biopsy in

Breast Cancer: Initial Experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Am Coll Surg 1998, 186, s. 423-427. 151. OHTAKE E, ASAGA T, INABA M. Sentinel lymphoscintigraphy in patients with

breast cancer undergoing excisional biopsy. Ann Nucl Med 2005, 19, s. 671–675. 152. OLLILA DW, BRENNAN MB, GIULIANO AE. Therapeutic Effect of Sentinel

Lymphadenectomy in T1 Breast Cancer. Arch Surg 1998, 133, s. 647-651. 153. OTA D, NELSON H. Targeted surgical procedures in oncology: Z1071 sentinel node

protocol. Bulletin of the American College of Surgeons 2009, 94(10), s. 38-39. 154. PAGANELLI G. Sentinel node biopsy: role of nuclear medicine in conservative

surgery of breast cancer. Eur J Nucl Med 1998, 25, s. 99-100. 155. PAGANELLI G, DE CICCO C, CREMONESI M et al. Optimized sentinel node

scintigraphy in breast cancer. Q J Nucl Med 1998, 42, 49-53. 156. PAGANELLI G, GALIMBERTI V, TRIFIRO G, et al. Internal mammary node

lymphoscintigraphy and biopsy in breast cncer. Q J Nucl Med 2002, 46, s. 138-144. 157. PANDIT-TASKAR N, GEMIGNANI ML, LYALL A, et al. Single photon emission

computed tomography SPECT-CT improves sentinel node detection and localization in cervical and uterine malignancy. Gynecol Oncol 2010, 117, s. 59-64. 158. PAREDES P, VIDAL-SICART S, ZANON G, et al. Clinical relevance of sentinel

lymph nodes in the internal mammary chain in breast cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005, 32(11), s. 1283-1287. 159. PATER J, PARULEKAR W. Sentinel Lymph Node Biopsy in Early Breast Cancer:

Has Its Time Come? J Natl Cancer Inst 2006, 98(9), s. 568-569. 160. PERDONA S, AUTORINO R, DE SIO M et al. Dynamic sentinel node biopsy in

clinically node-negative penile cancer versus radical inguinal lymphadenectomy: a comparative study. Urology 2005, 66(6), s. 1282-1286. 161. PERDONA S, AUTORINO R, GALLO L et al. Role of dynamic sentinel node biopsy

in penile cancer: our experience. J Surg Oncol 2006, 93(3), s. 181-185. 162. PIJPERS R. Sentinel Node Imaging and Detection in Melanoma and Breast Cancer.

Amsterdam: Ponsen & Looijen BV, Wageningen, 1999, stran 102. ISBN 9064644675. 163. PIJPERS R, BORGSTEIN PJ, MEIJER S et al. Sentinel Node Biopsy in Melanoma

Patients: Dynamic Lymphoscintigraphy Followed by Intraoperative Gamma Probe and 87

Vital Dye Guidance. World J Surg 1997, 21, s. 788-793. 164. PIJPERS R, BORGSTEIN P J, MEIJER S et al. Transport and retention of colloidal

tracers in regional lymphoscintigraphy in melanoma: influence on lymphatic mapping and sentinel node biopsy. Melanoma Res 1998, 8, s. 413-418. 165. PIJPERS R, BUIST MR, VAN LINGEN A et al. The sentinel node in cervical cancer:

scintigraphy and laparoscopic gamma probe-guided biopsy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004, 31(11), s. 1480-1486. 166. PIJPERS R, COLLER GJ, MEIJER S, HOEKSTRA OS. The Impact of Dynamic

Lymphoscintigraphy and Gamma Probe Guidance on Sentinel Node Biopsy in Melanoma. Eur J Nucl Med 1995, 22, s. 1238-1241. 167. PLANTE M, RENAUD MC, BERNARD T et al. Laparoscopic sentinel node mapping

in early-stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2003, 91, s. 494-503. 168. PLUTA M, ROB L, CHARVAT M et al. Less radical surgery than radical

hysterectomy in early stage cervical cancer- A pilot study. Gynecol Oncol 2009;113:181-184. 169. POVÝŠIL C. K článku O. Krafta: Problematika detekce a biopsie sentinelové uzliny u

maligních melanomů a karcinomu prsu. Čas. Lék. čes. 2004, 143(6), s. 400. 170. RASILLA MJ, ARBONIÉS CJ, BOLTON DR et al. SPECT-CT in sentinel node

detection in patients with melanoma. Rev Esp Med Nucl 2009, 28(5), s. 229-234. 171. REINTGEN D. How I Do It. Lymphatic Mapping and Sentinel Node Harvest for

Malignant Melanoma. J Surg Oncol 1997, 66, s. 277-281. 172. REINTGEN D, CRUSE CW, WELLS K, et al. The Olderly Progression of Melanoma

Nodal Metastases. Ann Surg 1994, 220(6), s. 759-767. 173. ROB L, CHARVÁT M, ROBOVÁ H et al. Identifikace sentinelových lymfatických

uzlin u casných stadií cervikálních karcinomu. Čes. Gynekol 2004, 69(4), s. 273-277. 174. ROB L, ROBOVÁ H, PLUTA M et al. Detekce sentinelových uzlin u karcinomu

vulvy - metody a technika. Čes. Gynekol 2006, 71(4), s. 298-301. 175. ROB L, STRNAD P, ROBOVÁ H et al. Study of lymphatic mapping and sentinel

node identification in early stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2005, 98, s. 281-288. 176. ROBINSON DS, SAMPLE WF, FEE HJ et al. Regional lymphatic drainage in

primary malignant melanoma of the trunk determined by colloidal gold scanning. Surg Forum 1977, 28, s. 147-148. 177. ROCA I, CARESIA AP, GIL-MORENO A et al. Usefulness of sentinel lymph node

detection in early stages of cervical cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005, 32(10), s. 1210-1216. 178. ROSSI CR, DE SALVO GL, TRIFIRO G, et al. The impact of lymphoscintigraphy 88

technique on the outcome of sentinel node biopsy in 1,313 patients with cutaneous melanoma: an Italian Multicentric Study (SOLISM-IMI). J Nucl Med 2006, 47(2), 234-241. 179. ROUMEN RM, GEUSKENS LM, VALKENBURG JG. In search of the true sentinel

node by different injection techniques in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 1999, 25, s. 347-351. 180. ROUMEN RM, KUIJT GP, LIEM IH, VAN BEEK MWPM. Treatment of 100

patients with sentinel node-negative breast cancer without further axillary dissection. Br J Surg 2001, 88, s. 1639-1643. 181. SAHA S, DAN AG, VIEHL CT, ZUBER M, WIESE D. Sentinel lymph node

mapping in colon and rectal cancer: its impact on staging, limitations, and pitfalls. Cancer Treat Res 2005, 127, s. 105-122. 182. SAHIN M, YAPICI O, DERVISOGLU A, et al. Evaluation of Lymphatic Drainage of

Cold Thyroid Nodules with Intratumoral Injection of Tc-99m Nanocolloid. Clin Nucl Med 2001, 26(7), s. 602-605. 183. SANDRUCCI S, CASALEGNO PS, PERCIVALE P, et al. Sentinel lymph node

mapping and biopsy for breast cancer: a review of the literature relative to 4791 procedures. Tumori 1999, 85, s. 425-434. 184. SAPPEY MPC. Anatomie, physiologie, pathologie des vaisseaux lymphatiques

consideres chez l´homme et les vertebres. Paris: A. Delahaye & E. Lecrosnier, 1885. 185. SAPPEY MPC. Injection, preparation et conservation des vaisseaux lymphatique.

These pour le doctorat en medicine. No. 241. Paris: Rignoux Imprimeur de la Faculte de Medicine, 1834. 186. SENER SF, WINCHESTER DJ, MARTZ CH, et al. Lymphedema after Sentinel

Lymphadenectomy for Breast Carcinoma. Cancer, 2001, 92, s. 748-752. 187. SERA MJ, YONEHARA C, MORITA S, KO JP, WONG JH. Timing of Sentinel

Lymphadenectomy in Cutaneous Melanoma. Clin Nucl Med 2002, 27(9), s. 648-652. 188. SHIVERS SC, WANG X, LI W, et al. Molecular Staging of Malignant Melanoma.

Correlation With Clinical Outcome. J Am Med Assoc 1998, 280(16), s. 1410-1415. 189. SCHILLACI O, SCOPINARO F. Sentinel-Lymph-Node Biopsy. N Engl J Med 1999,

340(4), s. 317-319. 190. SCHNEIDER A, HERTEL H. Surgical and radiographic staging in patients with

cervical cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2004, 16(1), s. 11-18. 191. SCHRENK P, RIEGER R, SHAMIYEH A, WAYAND W. Morbidity following

Sentinel Lymph Node Biopsy versus Axillary Lymph Node Dissection for Patients with Breast Carcinoma. Cancer 2000, 88(3), 608-614. 192. SCHWARTZ GF, GIULIANO AE, VERONESI U. Proceedings of the Consensus 89

Conference on the Role of Sentinel Lymph Node Biopsy in Carcinoma of the Breast, April 19-22, 2001, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer 2002, 94(10), s. 2542-2551. 193. SILVA N, ANSELMI CE, ANSELMI OE, et al. A Use of the gamma probe in sentinel

lymph node biopsy in patients with prostate cancer. Nucl Med Commun 2005, 26(12), s. 1081-1086. 194. SILVA LB, SILVA-FILHO AL, TRAIMAN P et al. Sentinel node detection in

cervical cancer with 99mTc-phytate. Gynecol Oncol 2005, 97, s. 588-595. 195. STEMMER SM, RIZEL S, HARDAN I, et al. The role of irradiation of the internal

mammary lymph nodes in high-risk stage II to IIIA breast cancer patients after highdose chemotherapy: a prospective sequential nonrandomized study. J Clin Oncol 2003, 21, s. 2713–2718. 196. STRNAD P, ROBOVÁ H, ŠKAPA P et al. A prospective study of sentinel lymph

node status and parametrial involvement in patient with small tumour volume cervical cancer. Gynecol Oncol 2008, 109, s. 280-284. 197. STRUIKMANS H, VAN RIJK PP. Optimizing radiotherapy of the internal mammary

chain in breast carcinoma by scintigraphy. Radiother Oncol 1996, 41, s. 15-20. 198. SUGARBAKER EV, McBRIDE CM. Melanoma of the trunk: the results of surgical

excision and anatomic guidelines for predicting nodal metastases. Surgery 1976, 80, s. 22-30. 199. TANIS PJ, HORENBLAS S, VALDÉS OLMOS RA, HOEFNAGEL CA, NIEWEG

OE. Feasibility of sentinel node lymphoscintigraphy in stage I testicular cancer. Eur J Nucl Med 2002, 29(5), s. 670-673. 200. TANIS PJ, LONT AP, MAINHARDT W, et al. Dynamic sentinel node biopsy for

penile cancer: reliability of a staging technique. J Urol 2002, 168, s. 76-80 201. TANIS PJ, NIEWEG OE, VALDÉS OLMOS RA, RUTGERS EJT, KROON BBR.

History of sentinel node and validation of the technique. Breast Cancer Res 2001, 3, s. 109-112. 202. THOMAS JM, REDDING WH, SLOANE JP. The spread of breast cancer: importance

of the intrathoracic lymphatic route and its relevance to treatment. Br J Cancer 1979, 40, s. 540-547. 203. THOMPSON JF, NIEWIND P, UREN RF et al. Single-dose isotope injection for both

preoperative lymphoscintigraphy and intraoperative sentinel lymph node identification in melanoma patients. Melanoma Res 1997, 7, s. 500-506. 204. THOMPSON JF, UREN RF. Lymphatic mapping in management of patients with

primary cutaneous melanoma. Lancet Oncol 2005, 6(11), s. 877-885. 205. TING AC, CUMARASINGAM B, SZETO ER. Successful internal mammary

visualization with periareolar injections of Tc-99m antimony sulfur colloid in sentinel node breast lymphoscintigraphy. Clin Nucl Med 2006, 31(10), s. 593-597. 90

206. TORNE A, PUIG-TINTORE LM. The use of sentinel lymph nodes in gynaecological

malignancies. Curr Opin Obstet Gynecol 2004, 16(1), s. 57-64. 207. TRIFIRO G, VIALE G, GENTILINI O, TRAVAINI LL, PAGANELLI G. Sentinel

node detection in pre-operative axillary staging. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004, 31, Suppl 1, S46-S55. 208. UREN RF, HOWMAN-GILES RB, THOMPSON JF. Failure to Detect Drainage to

the Popliteal and Epitrochlear Lymph Nodes on Cutaneous Lymphoscintigraphy in Melanoma Patients. J Nucl Med 1998, 39(12), s. 2195. 209. UREN

RF, HOWMAN-GILES RB, THOMPSON JF, et al. Mammary Lymphoscintigraphy in Breast Cancer. J Nucl Med 1995, 36, s. 1775-1780.

210. UREN RF, THOMPSON JF, HOWMAN-GILES R. Sentinel Nodes. Interval Nodes,

Lymphatic Lakes, and Accurate Sentinel Node Identification. Clin Nucl Med 2000, 25(3), s. 234-235. 211. VALDÉS OLMOS RA, HOEFNAGEL CA, NIEWEG OE, et al. Lymphoscintigraphy

in oncology: a rediscovered challenge. Eur J Nucl Med 1999, 26, Suppl, S2-S10. 212. VALDÉS

OLMOS RA, NIEWEG OE. Reproducibility of Cutaneous Lymphoscintigraphy: Same or Different Lymphatic Routes and Sentinel Nodes After Reinjection? J Nucl Med 2001, 42(3), s. 430-431.

213. VALDÉS

OLMOS RA, TANIS PJ, HOEFNAGEL CA, et al. Penile lymphoscintigraphy for sentinel node identification. Eur J Nucl Med 2001, 28(5), s. 581-585.

214. VAN DER ENT FWC, KENGEN RAM, VAN DER POL HAG, et al. Halsted

Revisited: Internal Mammary Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer. Ann Surg 2001, 234(1), s. 79-84. 215. VAN DER ENT FWC, KENGEN RAM, VAN DER POL HAG, HOOFWIJK AGM.

Sentinel node biopsy in 70 unselected patients with breast cancer: increased feasibility by using 10 mCi radiocolloid in combination with a blue dye tracer. Eur J Surg Oncol 1999, 25, s. 24-29. 216. VAN DER PLOEG IMC, NIEWEG OE, KROON BBR et al. The yield of SPECT/CT

for anatomical lymphatic mapping in patients with breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009, 36, s. 903-909. 217. VAN DER PLOEG IM, VALDÉS OLMOS RA, KROON BB, NIEWEG OE. The

hybrid SPECT/CT as an additional lymphatic mapping tool in patients with breast cancer. World J Surg 2008, 32, s. 1930-1934. 218. VAN DER PLOEG IMC, VALDÉS OLMOS RA, KROON BB et al. The hidden

sentinel lymph node and SPECT/CT in breast cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009, 36, s. 6-11.

91

219. VAN DER PLOEG IM, VALDÉS OLMOS RA, KROON BB et al. The yield of

SPECT/CT for anatomical lymphatic mapping in patients with melanoma. Ann Surg Oncol 2009, 16(6), s. 1537-1542. 220. VAN DER PLOEG IMC, VALDÉS OLMOS RA, NIEWEG OE et al. The additional

value of SPECT/CT in lymphatic mapping in breast cancer and melanoma. J Nucl Med 2007, 48, s. 1756-60. 221. VAN DER VEEN H, HOEKSTRA OS, PAUL MA, CUESTA MA, MEIJER S.

Gamma probe-guided sentinel node biopsy to select patients with melanoma for lymphadenectomy. Br J Surg 1994, 81, s. 1769-1770. 222. VAN DER WALL E. The Sentinel node in breast cancer: implications for adjuvant

treatment? Eur J Nucl Med 1999, 26, Suppl, S17-19. 223. VAN DIEST PJ, PETERSE HL, BORGSTEIN PJ, HOEKSTRA O, MEIJER CHJLM.

Pathological investigation of sentinel lymph nodes. Eur J Nucl Med 1999, 26, Suppl, S43-49. 224. VAN ESSER S, HOBBELINK M, VAN DER PLOEG IM et al. Radio guided occult

lesion localization (ROLL) for non-palpable invasive breast cancer. J Surg Oncol 2008, 98(7) s. 526-529. 225. VAN ESSER S, HOBBELINK M, VAN ISSELT JW et al. Comparison of a 1-day and

a 2-day protocol for lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in patients with nonpalpable breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009, 36(9), s. 13831387. 226. VEENSTRA HJ, VERMEEREN L, VALDÉS OLMOS RA et al. The Additional

Value of Lymphatic Mapping with Routine SPECT/CT in Unselected Patients with Clinically Localized Melanoma. Ann Surg Oncol 2012, 19(3), s. 1018-1023. 227. VERONESI U. The Sentinel node and breast cancer. Br J Surg 1999, 86, s. 1-2. 228. VERONESI U, PAGANELLI G, GALIMBERTI V et al. Sentinel-node biopsy to

avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 2007, 349, s. 1864-1867. 229. VIALE G, BOSARI S, MAZZAROL G, et al.

Intraoperative Examination of AxilarySentinel Lymph Nodes in Breast Carcinoma Patients. Cancer 1999, 85, s. 2433-2438.

230. VIALE G, MAIORANO E, MAZZAROL G, et al. Histologic Detection and Clinical

Implications of Micrometastases in Axillary Sentinel Lymph Nodes for Patients with Breast Carcinoma. Cancer 2001, 92, s. 1378-1384. 231. VIDAL-SICART S, PONS F, PUIG S, et al. Identification of the sentinel lymph node

in patients with malignant melanoma: what are the reasons for mistakes? Eur J Nucl Med 2003, 30, s. 362-366. 232. VIDAL-SICART S, PUIG-TINTORE LM, LEJARCEGUI JA, et al. Validation and 92

application of the sentinel lymph node concept in malignant vulvar tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007, 34(3), s. 384-391. 233. WADDINGTON WA, KESHTGAR MRS, TAYLOR I. Radiation safety of the

sentinel node technique in breast cancer. Eur J Nucl Med 2000, 27, s. 377–91. 234. WILHELM AJ, MIJNHOUT GS, FRANSSEN EJF. Radiopharmaceuticals in sentinel

lymph-node detection - an overview. Eur J Nucl Med, 1999, 26, Suppl., S36-42. 235. WILLIAMS WH, WITTE CHL, WITTE MS, MCNEILL GC. Radionuclide

Lymphangioscintigraphy in the Evaluation of Peripheral Lymphedema. Clin Nucl Med 2000, 25(6), s. 451-464. 236. WONG JH, STEINEMANN S, KO PJ, WONG DL. Lymphoscintigraphy in Breast

Cancer. The Value of Breast Lymphoscintigraphy in Breast Sentinel Node Staging. Clin Nucl Med 2001, 26(6), s. 502-505. 237. WRIGHT JD, GRIGSBY PW, BROOKS R et al. Utility of parametrectomy for cancer

treated with radical early stage cervical hysterectomy. Cancer 2007, 110, s. 12811286. 238. WRIGHTSON WR, WONG SL, EDWARDS MJ et al. Complications associated with

sentinel lymph node biopsy for melanoma. Ann Surg Oncol 2003, 10(6), s. 676-680 239. WRONE DA, TANABE KK, COSIMI AB, et al. Lymphedema After Sentinel Lymph

Node Biopsy for Cutaneous Melanoma. Arch Dermatol 2000, 136(4), s. 511-514. 240. YEUNG HW, CODY III HS, TURLAKOW A et al. Lymphoscintigraphy and sentinel

node localization in breast cancer patients: a comparison between 1-day and 2-day protocols. J Nucl Med 2001, 42(3), s. 420-423. 241. ZÁMBÓ K., KOPPÁN M., PAÁL A, et al. Sentinel lymph nodes in gynaecological

malignancies: frontline between TNM and clinical staging systems? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003, 30(12), s. 1684-1688. 242. ZÁMBÓ K, SCHMIDT E, KOPPÁN M, BÓDIS J. Is sentinel lymph node

investigation useful for early tumour stages only? Eur J Nucl Med 2002, 29(11), s. 1544.

93

13 Seznam zkratek ALND axillary lymph node dissection – disekce axilárních lymfatických uzlin ASCO

American Society of Clinical Oncology

BMI

body mass index

CT

computer tomography – počítačová tomografie (rtg)

DCIS

duktální karcinom in situ

FIGO

The International Federation of Gynecology and Obstetrics. Klasifikace FIGO člení gynekologické nádory do stadií a je založena na klinických vyšetřeních a na histopatologickém vyšetření preparátů získaných chirurgickým stagingem.

FN

falešná negativita

HR

high resolution – vysoké rozlišení (týká se kolimátorů)

IH

imunohistochemie

IMC

intramammary chain – vnitřní mamární řetezec - lymfatické uzliny podél vena a arteria mammaria interna

LEAP

low energy all purpose – nízkoenergetické, pro všechny účely (týká se kolimátorů)

LN

lymph node – lymfatická uzlina

NSLN

nonsentinel lymph node – nesentinelová uzlina

RT-PCR reverse transcriptase-polymerase chain reaction - polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí ROLL

radioguided occult lesion localisation – radionavigovaná lokalizace okultní léze

SLN

sentinel lymph node – sentinelová uzlina

SPECT single photon emission computed tomography – jednofotonová emisní počítačová tomografie

94

14 Seznam obrázků Obr. 1 Dynamická scintigrafie u muže se stavem po excizi melanomu Obr. 2 Statická scintigrafie u muže se stavem po excizi melanomu Obr. 3 Dynamická scintigrafie u muže se stavem po excizi melanomu Obr. 4 Statická scintigrafie u muže se stavem po excizi melanomu Obr. 5 Statické scintigramy u muže se stavem po exstirpaci melanomu Obr. 6 Fúze SPECT/CT u muže se stavem po exstirpaci melanomu Obr. 7 Fúze SPECT/CT u muže se stavem po exstirpaci melanomu Obr. 8 Fúze SPECT/CT u muže se stavem po exstirpaci melanomu Obr. 9 Fúze SPECT/CT u muže se stavem po exstirpaci melanomu Obr. 10 Fúze SPECT/CT u muže se stavem po exstirpaci melanomu Obr. 11 Planární scintigramy u ženy s karcinomem endometria Obr. 12 Fúze SPECT/CT u ženy s karcinomem endometria Obr. 13 Fúze SPECT/CT u ženy s karcinomem endometria Obr. 14 Fúze SPECT/CT u ženy s karcinomem endometria Obr. 15 Fúze SPECT/CT u ženy s karcinomem endometria

95

15 Seznam tabulek Tab. 1 Zobrazení SLN podle lokalizace Tab. 2 Lokalizace SLN ve skupině A Tab. 3 Lokalizace SLN ve skupině B Tab. 4 Počty detekovaných uzlin Tab. 5 Vliv věku na detekci SLN pomocí SPECT/CT Tab. 6 Vliv pohlaví na detekci SLN pomocí SPECT/CT Tab. 7 Jednodenní protokol Tab. 8 Dvoudenní protokol Tab. 9 Přehled detekce SLN jednotlivými metodami v souboru pacientů s karcinomem prsu Tab. 10 Přehled detekce SLN jednotlivými metodami v souboru pacientů s melanomem

96