Pharmacogenomics: “een uitdaging voor de Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie” Winand Dinjens Afdeling Pathologie Josephine Nefkens Instituut Erasmus MC, Rotterdam
[email protected]
Werkgroep “Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie” WKZ, 02-02-07
Pharmacogenomics ≈ Pharmacogenetics Pharmacogenomics is a science that examines the inherited or acquired (WD) variations in genes that dictate drug response and explores the ways these variations can be used to predict whether a patient will have a good response to a drug, a bad response to a drug, or no response at all. (NCBI definition)
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all” Aangeboren variatie: *
Polymorfismen
*
Kiembaan mutaties
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all” Aangeboren variatie: *
Polymorfismen
*
Kiembaan mutaties
Verworven variatie (in de tumor): *
Tumor specifieke gen-expressie
*
Epigenetisch: promoter hypermethylering
*
Genetisch: mutaties
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
Centrale thema: variatie ≈ verschil *
tussen individuen
*
tussen tumor en normaal weefsel
*
tussen verschillende (maar vergelijkbare) tumoren
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Aangeboren variatie: *
Polymorfismen Wild type
--GTG GGC GCC GGC GGT GTG GGC--- Val Gly Ala Gly Gly Val Gly --
Variant
--GTG GGC CCC GGC GGT GTG GGC--- Val Gly
Pro Gly Gly Val
Gly --
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Aangeboren variatie: *
Polymorfismen NSCLC behandeling met irinotecan en cisplatin: pt met UGT1A1*6 polymorfisme: slechtere tumor respons en zeer ernstige toxiciteit (Han, J Clin Oncol 2007)
Rol Pathologie beperkt, bepaling in bloed
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Aangeboren variatie: *
Polymorfismen: “race based therapeutics”
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Aangeboren variatie: • *
Kiembaan mutaties • Theoretisch voorbeeld: MEN2 familie met kiembaan activerende proto-oncogen RET kinase mutatie (schildklier carcinoom). • SU5416 is specifieke RET kinase remmer. • (Mologni, J Mol Endocrinol, 2006)
Rol Pathologie beperkt, bepaling in bloed
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Verworven variatie (in de tumor): *
Tumor specifieke gen-expressie (gene signature, pathways)
*
Epigenetisch: promoter hypermethylering
*
Genetisch: mutaties
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Verworven variatie (in de tumor): *
Tumor specifieke gen-expressie (gene signature, pathways)
Expression array gene signature Day 1
Sample preparation RNA amplification/labeling Hybridization on chip
Day 2
Chip processing Scanning Results & report
Tumor tissue
Sample prep
Relapsers Survivors
Outcome
Microarray ~45K genes
RNA
Gene signature
cDNA
Hybridization cRNA
Scan Raw data
Tumor specifieke gen-expressie (gene signature, pathways) Bild, Nature 2006
Downward Nature 2006
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Verworven variatie (in de tumor): *
Tumor specifieke gen-expressie (gene signature, pathways) Belangrijke rol pathologie want tumorweefsel nodig.
Wordt nog nauwelijks echt diagnostisch toegepast. Zal wel steeds belangrijker worden.
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Verworven variatie (in de tumor): *
Epigenetisch: promoter hypermethylering
Epigenetisch: promoter hypermethylering
Herman & Baylin, N Eng J Med 2003
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Verworven variatie (in de tumor): *
Epigenetisch: promoter hypermethylering
Hegi et al, N Eng J Med, 2003
Belangrijke rol Pathologie want tumorweefsel nodig. Wordt diagnostisch nog weinig toegepast. Zal wel steeds belangrijker worden
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Verworven variatie (in de tumor): *
Genetisch: mutaties
Direct: Mutatie leidt tot geactiveerd eiwit (oncogen) Eiwit product van gemuteerd (punt, deletie, translocatie, amplificatie) gen is target van chemotherapie
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Verworven variatie (in de tumor): *
Genetisch: mutaties
Direct: Mutatie leidt tot geactiveerd eiwit (oncogen) Eiwit product van gemuteerd (punt, deletie, translocatie, amplificatie) gen is target van chemotherapie Belangrijke rol Pathologie want tumorweefsel nodig. Wordt diagnostisch meer en meer toegepast. Zal steeds belangrijker worden
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Verworven variatie (in de tumor): *
Genetisch: mutaties
Direct: - c-Kit en PDGFRα mutaties (Judith Bovée) - EGFR mutaties en amplificatie (Marielle Gallegos-Ruiz) - Her2/neu amplificatie (Petra Nederlof) Belangrijke rol Pathologie want tumorweefsel nodig. Wordt diagnostisch meer en meer toegepast. Zal steeds belangrijker worden
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
• Verworven variatie (in de tumor): *
Genetisch: mutaties
Indirect: Mutatie in gen is voorspellend voor activatie van ander eiwit dat dan target van chemotherapie kan zijn
Solid et al., Nature 2006
Belangrijke rol Pathologie want tumorweefsel nodig. Wordt diagnostisch nog niet toegepast.
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
Diagnose en Therapie: Gastrointestinale Stromacel Tumor (GIST)
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
Diagnose en Therapie: Gastrointestinale Stromacel Tumor (GIST) Diagnose: - Differentiaal Diagnose (GIST) Îc-Kit mutatie Î argument voor GIST
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
Diagnose en Therapie: Gastrointestinale Stromacel Tumor (GIST) Diagnose: - Differentiaal Diagnose (GIST) Îc-Kit mutatie Î argument voor GIST
Therapie: - GISTÎc-Kit mutatie Î Glivec behandeling
Pharmacogenomics: “personalized therapy” “One size does not fit all”
Diagnose en Therapie: Gastrointestinale Stromacel Tumor (GIST) Diagnose: - Differentiaal Diagnose (GIST) Îc-Kit mutatie Î argument voor GIST
Therapie: - GISTÎc-Kit mutatie Î Glivec behandeling
Verfijnde therapie: - GISTÎc-Kit mutatie 6 basepaar-duplicatie in exon 9 Î2x dosis Glivec
Microsatellite Instability (MSI) en pharmacogenomics -FU MSI: 90%M MSS: 50%
+FU MSI: 70% MSS: 70%
Ribic et al., N Eng J Med, 2003
Pharmacogenomics: “een uitdaging voor de Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie” Zeker!
USA, FDA, 2001
