PET-scan onderzoek en alcoholafhankelijkheid

PET-scan onderzoek en alcoholafhankelijkheid Dr. H. Peuskens Dr. J. Ceccarini

Psychiatrische Kliniek Broeders Alexianen Tienen

Verslaving: een hersenziekte

PK Broeders Alexianen Tienen

Verslaving: een hersenziekte

Joris Snaet PK Broeders Alexianen Tienen

PET: basisprincipe Positron Emission Tomografie (PET) gebruikt isotopen zoals 18F or 11C die een positron uitzenden dat wordt gedetecteerd door een camera.

PET camera voor beeld acquisitie

Radioactive tracer

Data processing en Analyse

• Niet-invasief

• Kwantitatief

• 3D, in vivo

• Selectief (~radioligand) 4


Gereconstrueerd beeld

PET: dataverwerking PET Realignment

PET-MRI Coregistratie


Spatiële normalizatie op MNI template

Statistische analyses

PET en verslaving • Farmacokinetiek van drugs • Dopamine in het beloningssysteem • Hersenmetabolisme voorbij het beloningssysteem • Andere neurotransmitters PK Broeders Alexianen Tienen

Farmacokinetiek

Vokow et al, 2009 PK Broeders Alexianen Tienen

Farmacokinetiek

Vokow et al, 2009 PK Broeders Alexianen Tienen

Farmacokinetiek

Volkow et al, 2011 PK Broeders Alexianen Tienen

Dopamine in het beloningssysteem • [11C]raclopride – Specifiek voor D2-receptor – Competitie met endogeen dopamine – Na drugtoediening is verandering (vermindering) van tracer binding een maat voor dopaminevrijzetting


Dopamine in het beloningssysteem

Natuurlijke ‘beloner’ Voeding Drinken Seks


Dopamine in het beloningssysteem • Acute blootstelling – Alle drugs zorgen voor acute vrijzetting van dopamine in het striatum • • • •

Stimulantia Nicotine Marihuana Alcohol


Volkow et al, 1999 Brody et al, 2009 Bossong et al, 2009 Boileau et al, 2003

Dopamine in het beloningssysteem • Acute blootstelling

Bron: NIDA PK Broeders Alexianen Tienen

Dopamine in het beloningssysteem • Chronische blootstelling – Alcoholafhankelijkheid: verlaagde beschikbaarheid van D2-receptoren in het striatum Hietala et al, 1994 Volkow et al, 2002


Dopamine in het beloningssysteem


Dopamine in het beloningssysteem • Chronische blootstelling – Alcohol verlaagt de beschikbaarheid van D2receptoren in het striatum Hietala et al, 1994 Volkow et al, 2002

– Alcohol verlaagt dopamine vrijzetting na detox Volkow et al, 2007


Dopamine in het beloningssysteem • Chronische blootstelling – Alcohol verlaagt de beschikbaarheid van D2Verminderde dopamine receptoren in het striatum gevoeligheid Hietala et al, 1994 Volkow et al, 2002

+ – Alcohol verlaagt dopamine vrijzetting na Verminderde dopamine reactiviteit detox II Volkow et al, 2007 Ongevoelig beloningssysteem PK Broeders Alexianen Tienen

Voorbij het beloningssysteem • Alcohol zorgt acuut voor verminderd hersenmetabolisme – (18F)-fluoro-2

deoxyglucose (FDG) Thanos et al, 2008


Voorbij het beloningssysteem • Bij ontwende personen met middelenafhankelijkheid (alcohol, cocaïne, marihuana) persisteert verminderde activiteit in: –orbitofrontale cortex (OFC), –cingulaire gyrus (CG) –dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC)


Voorbij het beloningssysteem


Voorbij het beloningssysteem CG

55 50 45 40

Controls Abusers

P < 0.01 micromol/100g/min

CG

micromol/100g/min

60

60

OFC

55 50 45 40

Controls Abusers

P < 0.005

Voorbij het beloningssysteem


Voorbij het beloningssysteem • Afhankelijkheid van middelen (alcohol marihuana, alcohol) leidt tot verminderde inhibitoire controle


Andere neurotransmitters

24 PK Broeders Alexianen Tienen

[Di Marzo, Nature Drug Rev 2004; Katona and Freund, Nature Medicine 2008]

Endocannabinoïde Systeem 1964:

Identificatie of Δ9-THC als belangrijkste psychoactieve stof van Cannabis Sativa

1990:

Ontdekking en clonen van cannabinoid CB1 and CB2-receptoren

[Matsuda, Nature 1990; Munro, Nature 1993]

Verschillende lipide moleculen geïdentificeerd als endogene cannabinoïd receptor agonisten • AEA (anandamide) Endocannabinoïde Systeem

• 2-AG (2-arachidonoylglycerol)

Degradatie enzymes (FAAH, MAGL) and transporter 25 PK Broeders Alexianen Tienen

[Di Marzo, Nature Drug Rev 2004; Katona and Freund, Nature Medicine 2008]

Endocannabinoïde systeem ECs synthese: ´On demand` Aanmaak en vrijzetting

-

-

Ecs vrijzetting: Retrograde transmissie – feedback systeem Neurotransmitter Inhibitie neurotransmissie • GABA (> DSI) • Glutamate (> DSE) • Dopamine (indirect)

AC

-

CB1R Gi/o

K+ Neurotransmitter receptor

The ECS is het belangrijkste retrograde synaptische feedback systeem in de hersenen

Lipid Precurso r

Anandamide

Ca2+ 26


+

Ca2+

Wilson & Nicoll, Science, 2002; Katona, Nat Med, 2008, Di Marzo, 2011; Katona and Freund Ann Rev Neurosci, 2012

Endocannabinoïde systeem CB1 receptor beschikbaarheid bij gezonde personen bij acute alcoholblootstelling  20 M HV (32 ± 10 yrs; < 10 alc /w)  Studie Design 1st exp day

2nd exp day

[18F]MK-9470 PET: Baseline [18F]MK-9470 PET: iv. EtOH adminstratie CB1R PET PET

 Gemiddelde BrAC over tijd

TOT Alc: ~75 g

6x - Stabiele BrAC(0.7 g/l) gedurende PET

Ceccarini et al. J Neurosci. In press PK Broeders Alexianen Tienen

27

Endocannabinoïde systeem  Uitgebreide toename (+16%) van CB1R na acute alcohol toediening


28

Endocannabinoïde systeem

 Negative correlatie met gemiddelde alcohol consumptie Ceccarini et al. J Neurosci. In press PK Broeders Alexianen Tienen

The more subjects drunk

The smaller the ALC-induced change in CB1R 29

Endocannabinoïde systeem Beschikbaarheid van CB1R in alcoholafhankelijke patienten na chronisch gebruik en na een periode van abstinentie Parameter

Controls

Chronic ALC

Abstinence ALC

17

26

19

41.6 ± 15.5

49.5 ± 7.6

49.4 ± 7.5

0.6 ± 0.5

19.1 ± 6.8

19.1 ± 6.5

Age at First Heavy Drinking (yrs)

-

30.5 ± 13.4

28.9 ±13.6

Heavy Drinking duration (yrs)

-

19.1 ± 12.1

20.3 ±13.0

N Age (yrs) (range) Alcoholic Units/day

 Longitudinaal studie design


1⁰

[18F]MK-9470 PET

30

2⁰

[18F]MK-9470 PET

Endocannabinoïde systeem  Uitgebreide vermindering (16%) van CB1R abeschikbaarheid in Chronic ALC  Stabiele afname (-17%) na gecontroleerde abstinentie


31

Andere neurotransmitters • Heden en toekomst: – “De mGluR2 en mGluR5 glutamaat receptoren bij verslaving : een in vivo multimodale, translationele studie van hun rol in verstoorde corticostriatale controle en modulatie van dopaminerge neurotransmissie.” – Glutamaat regelt frontale inhibitoire controle en dopaminerge transmissie – Nieuwe tracers 11C-JNJ42491293 11C-APB688 voor glutamaat receptoren – Bij gezonde proefpersonen, niet afhankelijke middelengebruikers en middelenafhankelijke patiënten


Samenwerking BA Tienen met “neuro-PET” team Prof. Dr. G. Bormans

Prof. Dr. K. Goffin

S. Celen, Ph.D

J. Ceccarini, Ph.D A. Postnov, Ph.D

Prof. Dr. K. Van Laere Division Head Dr. R. Ahmad

C. Casteels, Ph.D

Dr. G. Leurquin-Sterk PK Broeders Alexianen Tienen

B. De Laat

Besluit • PET-scan onderzoek bij alcoholafhankelijkheid zorgt voor niet-invasieve inkijk in het verslaafde brein • Belangrijke link in de vertaalslag van moleculairen proefdieronderzoek naar kliniek • Bijdrage aan perceptie van verslaving als hersenziekte

PET-scan onderzoek en alcoholafhankelijkheid

Recommend Documents