oorspronkelijke stukken

oorspronkelijke stukken

Meer opsporing van erfelijke darmkanker met onderzoek op microsatellietinstabiliteit bij door de patholoog geselecteerde patiënten met een colon-rectumcarcinoom J.H.F.M.de Bruin, W.Kievit, M.J.L.Ligtenberg, F.M.Nagengast, E.M.M.Adang, T.J.Ruers, J.H.Kleibeuker, R.H.Sijmons, J.H.J.M.van Krieken en N.Hoogerbrugge*

Doel. Nagaan of microsatellietinstabiliteit(MSI)-onderzoek bij door de patholoog geselecteerde patiënten met een colon-rectumcarcinoom leidt tot meer opgespoorde families met erfelijke darmkanker (hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom; HNPCC). Opzet. Prospectief inventariserend onderzoek. Methode. Door pathologen werden patiënten met een nieuw-gediagnosticeerd colon-rectumcarcinoom geselecteerd voor MSI-onderzoek van het tumorweefsel, wanneer de patiënt voldeed aan 1 van de volgende 4 criteria: (a) colon-rectumcarcinoom gediagnosticeerd vóór het 50e levensjaar; (b) 2e colonrectumcarcinoom; (c) colon-rectumcarcinoom en een ander HNPCC-gerelateerd carcinoom; (d) adenoom in het colon-rectum met ernstige dysplasie gediagnosticeerd vóór het 40e levensjaar. Patiënten met een MSI-positieve tumor werden verwezen naar een klinisch geneticus. Deze nieuwe aanpak werd geïntroduceerd en geëvalueerd in 5 ziekenhuizen gedurende een periode van 10 maanden. Resultaten. De nieuwe aanpak werd succesvol geïmplementeerd door pathologen en geadopteerd door chirurgen. Patiënten waren tevreden over de aanvullende zorg. Van de 55 geïncludeerde patiënten hadden 10 een positieve MSI-uitslag. Bij 8/10 patiënten werd door de klinisch geneticus DNA-onderzoek gestart, en werd bij 3 een mutatie gevonden in het MSH2-gen. Bij 2 families met een mutatie voldeed de familieanamnese alleen niet aan de klinische criteria voor HNPCC. Conclusie. Selectie door de patholoog voor MSI-onderzoek bleek toepasbaar in de dagelijkse praktijk en leidde tot de opsporing van meer HNPCC-patiënten dan wanneer uitsluitend gebruik werd gemaakt van de familieanamnese. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1792-8

Bij ongeveer 5% van de patiënten met een colon-rectumcarcinoom gaat het om hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC). Dit is een dominant overervende aandoening die veroorzaakt kan worden door een defect van

*

Dit artikel wordt afgedrukt met meer dan 6 auteurs; naar het oordeel van de redactie voldoen allen aan de criteria voor auteurschap.

Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Antropogenetica: mw.J.H.F.M.de Bruin, assistent-geneeskundige; mw.dr.M.J.L.Ligtenberg, klinisch moleculair-geneticus (tevens: afd. Pathologie); mw.dr.N.Hoogerbrugge, internist (tevens: afd. Medische Oncologie). Afd. Medical Technology Assessment: mw.W.Kievit, gezondheidswetenschapper; hr.dr.E.M.M.Adang, econoom. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.dr.F.M.Nagengast, maag-darmlever-arts. Afd. Heelkunde: hr.dr.T.J.Ruers, chirurg. Afd. Pathologie: hr.prof.dr.J.H.J.M.van Krieken, patholoog. Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.prof.dr.J.H.Kleibeuker, maagdarm-lever-arts. Afd. Klinische Genetica: hr.dr.R.H.Sijmons, klinisch geneticus. Correspondentieadres: mw.J.H.F.M.de Bruin ([email protected]).

1792

de DNA-‘mismatch’-herstelgenen, meestal MutL-homoloog (MLH1) of MutS-homoloog (MSH2), soms in MSH6 en het ‘postmeiotic segregation’-gen PMS2. Mutatiedragers uit een HNPCC-familie hebben een hoog risico op het op jonge leeftijd krijgen van colon-rectumarcinoom (60-85%) en endometriumcarcinoom (20-50%) en in mindere mate (< 10%) op het krijgen van een aantal andere carcinomen, onder andere van eierstokken, maag, dunne darm, galwegen, hersenen, hoge urinewegen/nierbekken en talgklieren.1 HNPCC wordt gekenmerkt door vooral proximaal gelegen darmtumoren en van synchrone en metachrone darmtumoren. De klinische diagnose ‘HNPCC’ wordt gesteld wanneer een familie voldoet aan alle zogenaamde Amsterdam-IIcriteria (tabel 1). Opsporen van families met HNPCC is belangrijk, omdat 2-jaarlijkse colonoscopie met poliepectomie kan leiden tot een vermindering met tenminste 65% van de mortaliteit.2 Microsatellietinstabiliteit. De DNA-mismatch-herstelgenen spelen een rol bij het corrigeren van fouten in het DNA. Uitval van één van deze herstelgenen is herkenbaar

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 6 augustus;149(32)

door de aanwezigheid van zogenaamde microsatellietinstabiliteit (MSI). Microsatellieten zijn korte repeterende DNA-sequenties die overal in het DNA voorkomen. In ongeveer 90% van de colorectale carcinomen uit een HNPCCfamilie worden echter microsatellieten gevonden met afwijkende lengte: MSI.3 Daarom kan MSI worden gebruikt om bij patiënten met een colon-rectumarcinoom een verhoogde kans op HNPCC aan te tonen. Aangezien HNPCC relatief zeldzaam is en zowel MSI- als DNA-onderzoek kostbaar is, is het niet efficiënt om deze onderzoeken bij alle patiënten met een colon-rectumcarcinoom toe te passen; daarnaast vertoont 15% van de niet-erfelijke (dat wil zeggen sporadische) colorectale carcinomen MSI.1 3 De diagnose ‘HNPCC’ wordt op dit moment vaak niet gesteld, bijvoorbeeld doordat patiënten onvoldoende kennis hebben over het vóórkomen van kanker in hun familie, de familieanamnese door de behandelend arts inadequaat wordt afgenomen, of de familie te klein is voor de klinische criteria.4-6 Onderzoek op MSI bij door de patholoog geselecteerde patiënten. Om meer HNPCC-patiënten op te sporen is een nieuw plan van aanpak ontwikkeld, in aanvulling op de familieanamnese. Deze nieuwe aanpak maakt gebruik van MSIonderzoek op tumormateriaal bij patiënten met een nieuwgediagnosticeerd colon-rectumcarcinoom die hiervoor door de patholoog worden geselecteerd op basis van 1 van de volgende 4 criteria, die een vereenvoudiging zijn van de internationaal erkende Bethesda-criteria:7 (a) colon-rectumcarcinoom gediagnosticeerd vóór het 50e levensjaar; (b) een 2e colon-rectumcarcinoom (gelijktijdig of achtereenvolgend); (c) een colon-rectumcarcinoom en een ander HNPCC-gerelateerd carcinoom (gelijktijdig of achtereenvolgend); (d) een adenoom in het colorectale gebied met ernstige dysplasie gediagnosticeerd vóór het 40e levensjaar. Bij patiënten met een microsatellietinstabiele tumor wordt vervolgens een verwijzing naar een klinisch geneticus overwogen voor counseling en desgewenst DNA-onderzoek. Recent is in een modelstudie aangetoond dat deze aanpak zeer effectief en efficiënt is.8 Berekend werd dat met de nieuwe aanpak, in vergelijking tot de oude situatie, ruim 2 keer zoveel patiënten met HNPCC kunnen worden herkend. Daarnaast bleek dat deze aanpak in de Nederlandse situatie

tabel 1. De 4 Amsterdam-II-criteria voor hereditair non-polyposiscolon-rectumcarcinoom;1 aan alle criteria moet zijn voldaan histologisch bevestigd colon-rectumarcinoom of carcinoom van baarmoeder, dunne darm of hoge urinewegen/nierbekken bij tenminste 3 familieleden in tenminste 2 generaties één van de patiënten in de familie is eerstegraadsverwant van de andere twee bij één van de patiënten is de diagnose gesteld vóór het 50e levensjaar de aandoening ‘familiaire adenomateuze polyposis’ is uitgesloten

zeer doelmatig is, met een kosteneffectiviteit van € 2180,– per gewonnen levensjaar.8 In dit artikel bespreken wij de resultaten van een pilotstudie waarin wij toetsten of deze nieuwe aanpak in de dagelijkse praktijk toepasbaar is. patiënten en methode De nieuwe aanpak, bestaande uit onderzoek op MSI bij patiënten die door de patholoog waren geselecteerd op basis van de gemodificeerde Bethesda-criteria, werd mondeling en schriftelijk geïntroduceerd in 1 academisch en 4 grote regionale ziekenhuizen voor een periode van 10 maanden. Van alle patiënten met een nieuwgediagnosticeerd colon-rectumarcinoom of een adenoom includeerde de patholoog degenen die voldeden aan de in de inleiding genoemde criteria. De patholoog vermeldde de uitslag van het MSI-onderzoek in het pathologieverslag, waaraan een informatiebrief voor de patiënt werd toegevoegd. De behandelend chirurg verwees de patiënt met een positieve MSI-uitslag, indien deze dat wenste, naar een klinischgenetisch centrum voor counseling, stamboomanalyse en desgewenst DNA-onderzoek (figuur 1). Van alle patiënten die in deze studie geïncludeerd werden, werden de chirurgische dossiers gecontroleerd op aanwezigheid van familieanamnese. De onderzoeksopzet werd goedgekeurd door de commissie Mensgebonden Onderzoek Arnhem-Nijmegen. resultaten Inclusie van patiënten. In totaal werden 55 patiënten door de patholoog geïncludeerd. Bij 10 van deze 55 patiënten werd MSI gevonden. De verdeling van de selectiecriteria van tumoren met een positieve en een negatieve uitslag van het MSI-onderzoek staat in tabel 2. Patiëntenkenmerken en familieanamnese. In 45% (24/55) van de chirurgische dossiers stond een familieanamnese vermeld. In de groep van 10 patiënten met een positieve MSI-uitslag was de familieanamnese in 4 dossiers niet aanwezig. Van de 10 patiënten met een positieve MSI-uitslag werden 2 niet verwezen naar een klinisch-genetisch centrum; van dezen overleed 1 postoperatief, de andere wenste niet verwezen te worden. Bij 3 van de 8 verwezen patiënten werd door DNA-onderzoek van de klinisch geneticus een pathogene mutatie aangetoond in het MSH2-gen, waarbij de stamboom van 2 patiënten als zodanig niet voldeed aan de Amsterdam-IIcriteria (figuur 2). Bij de familie uit figuur 2c bleek gedurende het counselingsgesprek dat de aangegeven vader waarschijnlijk niet de biologische vader was. De overige patiënten met een positieve uitslag van het MSI-onderzoek zijn beschreven in tabel 3.


1793

de patholoog stuurt tumormateriaal naar het moleculairpathologisch laboratorium

selectie door de patholoog

alle patiënten met nieuwgediagnosticeerd colonrectumcarcinoom stap 1

de patholoog informeert de behandelend arts

patiënten met een positieve MSI-uitslag

geselecteerde patiënten

de positieve MSI-uitslag wordt besproken in een multidisciplinaire oncologiebespreking

MSI-onderzoek

de behandelend arts verwijst de patiënt

patiënten met een positieve MSI-uitslag die verwezen willen worden

klinischgenetisch centrum

stap 2

figuur 1. Stappenplan van een nieuwe aanpak om hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC) aan te tonen: bij patiënten met een nieuw-gediagnosticeerd colon-rectumcarcinoom wordt microsatellietinstabiliteit(MSI)-onderzoek op tumormateriaal verricht als de patholoog vaststelt dat de patiënten voldoen aan één van de volgende 4 criteria: (a) colon-rectumcarcinoom gediagnosticeerd vóór het 50e levensjaar; (b) een 2e colon-rectumcarcinoom (gelijktijdig of achtereenvolgend); (c) een colon-rectumcarcinoom en een ander HNPCC-gerelateerd carcinoom (gelijktijdig of achtereenvolgend); (d) een adenoom in het colorectale gebied met ernstige dysplasie gediagnosticeerd vóór het 40e levensjaar.

Van de groep patiënten met een negatieve uitslag van het MSI-onderzoek (n = 45) werden 4 patiënten verwezen naar een klinisch-genetisch centrum vanwege een positieve familieanamnese. Tabel 3 geeft een overzicht van de familieanamnese van de patiënten die werden verwezen naar het klinisch-genetisch centrum. Evaluatie van het proces. Van de 55 geïncludeerde patiënten werd op tumormateriaal van 8 patiënten die niet aan de selectiecriteria voldeden, toch MSI-onderzoek verricht (zie tabel 2): 5 patiënten waren ouder dan 49 jaar bij het stellen van de diagnose ‘colon-rectumcarcinoom’ (uitersten: 50-52), bij 1 patiënt werd een adenoom in het colonrectum gediagnosticeerd met geringe dysplasie, 1 patiënt had een dunnedarmcarcinoom < 50e levensjaar en bij 1 patiënt werden een endometrium- en een dunnedarmcarcinoom gediagnosticeerd op 38-jarige leeftijd. Beide laatstgenoemde patiënten hadden een positieve uitslag van het MSI-onderzoek. Zij werden door de patholoog geïncludeerd omdat dunnedarmcarcinoom op jonge leeftijd erg zeldzaam is en daarmee een sterke aanwijzing voor HNPCC. Pathologen ervoeren geen knelpunten bij de inclusie van patiënten voor het MSI-onderzoek. De inclusie per patiënt en de maandelijkse zoekvraag in het Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA) om vast te stellen of de patholoog alle patiënten had geïncludeerd, namen samen ongeveer 10 min in beslag. Zij vonden PALGA een goed instrument om een optimale selectie te kunnen garanderen.

1794

tabel 2. Verdeling van 4 selectiecriteria waarmee de patholoog bepaalt of een patiënt met een colon-rectumcarcinoom in aanmerking komt voor onderzoek op microsatellietinstabiliteit, over een groep van 55 patiënten, en de uitslag van dat onderzoek selectiecriterium

totale groep

microsatellietinstabiliteit

1. CRC < 50 jaar 2. 2e CRC (gelijktijdig of na elkaar) 3. CRC en een ander HNPCC-gerelateerd carcinoom (gelijktijdig of na elkaar) 4. adenoom met ernstige dysplasie < 40 jaar overig*

25 13

3 2

7 2 8

3 0 2

totaal

55

10

CRC = colon-rectumcarcinoom; HNPCC = hereditair non-polyposis-colonrectumcarcinoom. *De groep ‘overig’ representeert het aantal patiënten met een tumor die niet voldeed aan de hier genoemde nieuwe selectiecriteria, maar die wel werden geïncludeerd voor het onderzoek op microsatellietinstabiliteit.


colon-rectumcarcinoom 58 jaar

2 ovariumcarcinoom 33 jaar endometriumcarcinoom 33 jaar colon-rectumcarcinoom 40 jaar colon-rectumcarcinoom 58 jaar

colon-rectumcarcinoom 53 jaar colon-rectumcarcinoom 62 jaar

onderbuikstumor 33 jaar

uretercarcinoom 49 jaar colon-rectumcarcinoom 58 jaar

a


buikoperatie 40 jaar

b

c

dunnedarmcarcinoom 38 jaar endometriumcarcinoom 42 jaar

3 maal colon-rectumcarcinoom 50 jaar (coecum/ascendens/transversum)


figuur 2. Stambomen van 3 indexpatiënten (aangeduid met een pijl) met een colon-rectumcarcinoom: (a) de indexpatiënt voldeed aan het 3e selectiecriterium uit tabel 2 en bij hem werd microsatellietinstabiliteit gevonden (patiënt was drager van een pathogene mutatie in het MutS-homoloog (MSH2-gen); zijn familie voldeed aan alle Amsterdam-II-criteria uit tabel 1; (b) bij de indexpatiënte werd een dunnedarmcarcinoom gediagnosticeerd op 38-jarige leeftijd en een endometriumcarcinoom op 42-jarige leeftijd; het endometriumcarcinoom vertoonde microsatellietinstabiliteit; patiënte was draagster van een pathogene mutatie in het MSH2-gen, maar haar familie voldeed niet aan alle Amsterdam-II-criteria uit tabel 1; (c) de indexpatiënt voldeed aan het 1e selectiecriterium uit tabel 2 en had microsatellietinstabiliteit; hij bleek drager van een pathogene mutatie in het MSH2-gen; zijn familiegeschiedenis was niet suggestief voor hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom (HNPCC) en voldeed ook niet aan de Amsterdam-II-criteria, echter de aangegeven vader was waarschijnlijk niet zijn biologische vader (in deze stambomen symboliseert een cirkel een vrouw en een vierkant een man; de symbolen van de personen met een aan HNPCC gerelateerde tumor zijn zwart ingekleurd; doorstreping betekent overleden; een verticale zwarte streep betekent aanwijzingen voor een aan HNPCC gerelateerde tumor; een cijfer in het symbool geeft het aantal kinderen met een bepaald geslacht weer.


1795

Knelpunten voor chirurgen waren onder andere de ethische lading van de boodschap aan de patiënt. De patiënt kreeg namelijk naast de diagnose ‘colon-rectumcarcinoom’ mogelijk ook als uitslag een erfelijke aanleg voor colonrectumcarcinoom met hierbij consequenties voor zijn of haar familieleden. De tijd van informatieverstrekking bedroeg gemiddeld 10 min, waarna de patiënt een informatiebrief kreeg overhandigd. Patiënten met een positieve MSI-uitslag vulden achteraf een toegestuurde tevredenheidvragenlijst in. Zij gaven allen aan tevreden te zijn over de aanvullende zorg en reeds vooraf te hebben overwogen dat er een erfelijke vorm van colonrectumcarcinoom in de familie kon vóórkomen.

tabel 3. Familieanamnese van patiënten met een colon-rectumcarcinoom die werden verwezen naar een klinisch-genetisch centrum, uitgesplitst naar microsatellietinstabiliteit microsatellietinstabiliteit

verwezen naar een klinisch geneticus familieanamnese voldoet aan criteria van familiair colonrectumcarcinoom* voldoet aan de Amsterdam-II-criteria (zie tabel 1) indicatie voor DNA-onderzoek uitkomst van DNA-onderzoek

beschouwing De resultaten van onze studie tonen aan dat de nieuwe aanpak voor het opsporen van HNPCC in de vorm van selectie door de patholoog voor onderzoek op MSI met succes kan worden geïmplementeerd in de dagelijkse praktijk. De nieuwe aanpak is feitelijk een uitbreiding van de huidige situatie, waardoor HNPCC-families die op basis van de Amsterdam-II-criteria niet worden herkend, toch worden opgespoord. Echter, bij patiënten met een belaste familieanamnese moet een verwijzing naar een klinisch geneticus onveranderd overwogen worden. Er kan immers een andere vorm van erfelijke darmkanker of familiair colon-rectumcarcinoom zijn. Het is voorstelbaar dat patiënten met MSI onnodig ongerust worden gemaakt. In de praktijk gaven deze patiënten echter aan niet te zijn overrompeld. Slechts 1 patiënt wenste niet verwezen te worden naar een klinisch-genetisch centrum, omdat deze geen kinderen had en het contact met naaste familieleden ontbrak. De welwillende reactie van patiënten op het aanbieden van genetisch onderzoek wordt ook gezien in een studie uit Engeland, waarin 87/111 (78%) patiënten met een nieuw gediagnosticeerd colon-rectumcarcinoom onder de leeftijd van 55 jaar geen bezwaar hadden tegen het direct aanbieden van DNA-onderzoek na het stellen van deze diagnose.9 De uitkomst van MSI-onderzoek kan, indien positief, slechts een verhoogd risico op HNPCC aangeven, maar men kan er geen diagnose mee stellen. De informatie die MSIonderzoek geeft, is dus essentieel verschillend van die van immunohistochemisch onderzoek op expressie van mismatch-repair-genen. Nadrukkelijk is afgesproken dat de patholoog in dit stadium nog geen immunohistochemisch onderzoek verricht omdat afwezigheid van expressie van een mismatch-repair-gen anders dan MLH1 een te sterke aanwijzing is voor een genetisch defect. Zowel immunohistochemisch onderzoek als DNA-diagnostiek vindt uitsluitend plaats na counseling door een afdeling voor klinische genetica. De patiënt behoudt op deze wijze de mogelijk-

1796

ja (n = 10)

nee (n = 45)

8/10

4/45

4/8

4/4

3/8 8/8 MSH2mutatie; n=3

1/4 2/4 geen mutatie gevonden

MSH = MutS-homoloog. diagnose ‘familiair colon-rectumcarcinoom’ wordt gesteld indien een colon-rectumcarcinoom wordt vastgesteld bij een patiënt < 45 jaar of bij 2 of meer eerste- of tweedegraadsfamilieleden (www.nfdht.nl/STOET).

*De

heid af te zien van erfelijkheidsonderzoek. Immunohistochemisch onderzoek is daarom niet opgenomen in de nieuwe aanpak.10 Uit de ervaring met de nieuwe aanpak van zowel chirurgen als pathologen kan worden geconcludeerd dat deze goed bruikbaar is in de dagelijkse praktijk. Door de patholoog werden 8 patiënten geïncludeerd die achteraf niet aan de selectiecriteria uit tabel 2 voldeden. Meer dan de helft was net ouder dan 50 jaar. 2 patiënten hadden op jonge leeftijd een aan HNPCC gerelateerd carcinoom. Wanneer tumoren op oudere leeftijd aan de selectiecriteria toegevoegd worden, zullen meer tumoren worden geselecteerd voor MSI-onderzoek, wat gepaard gaat met een lagere specificiteit en met meer kosten.

tabel 4. Voorgestelde aangepaste selectiecriteria waarmee de patholoog kan bepalen of een patiënt met een colon-rectumcarcinoom in aanmerking komt voor onderzoek op microsatellietinstabiliteit in het tumorweefsel (vergelijk met tabel 2) 1. CRC gediagnosticeerd vóór het 50e levensjaar 2. 2e CRC vóór het 70e levensjaar 3. CRC en een ander HNPCC-gerelateerd carcinoom vóór het 70e levensjaar 4. adenoom in het colorectale gebied met ernstige dysplasie gediagnosticeerd vóór het 40e levensjaar CRC = colon-rectumcarcinoom; HNPCC = hereditair non-polyposiscolon-rectumcarcinoom.


De familieanamnese was slechts in ongeveer de helft van de dossiers aanwezig. Ook in de groep van de patiënten met een positieve MSI-uitslag stond de familieanamnese in 4 van de 10 dossiers niet vermeld, hetgeen suggereert dat deze patiënten waarschijnlijk niet als potentiële HNPCCpatiënten zouden zijn herkend. Op dit moment vindt MSI-onderzoek overwegend plaats in de moleculair-pathologische laboratoria van academische ziekenhuizen met een vergunning voor het uitvoeren van genetische diagnostiek. MSI-bepaling wordt gezien als een onderzoek ten behoeve van de diagnostiek van een erfelijke aandoening. De capaciteit van deze academische laboratoria is in principe voldoende om een MSI-onderzoek te verrichten bij de patiënten die voldoen aan de selectiecriteria uit tabel 2. Goede samenwerking tussen de regionaal werkende pathologen en de academische centra voor de MSI-bepalingen is hierbij van belang. In deze pilotstudie hielden wij geen rekening met de financiële drempels voor implementatie of adoptie. De resultaten van de kosteneffectiviteitsstudie, waarin de meerkosten van de nieuwe aanpak slechts € 2180,– voor een gewonnen levensjaar zijn, benadrukken de efficiëntie van de nieuwe aanpak.8 Om succes van de nieuwe aanpak voor het opsporen van HNPCC te garanderen, te continueren en te optimaliseren is een goede communicatie tussen alle betrokkenen nodig. Naast de schriftelijke overdracht, bijvoorbeeld in een pathologieverslag, is mondeling overleg belangrijk. Bespreking van een positieve uitslag van het MSI-onderzoek kan bijvoorbeeld plaatsvinden in het multidisciplinaire oncologische overleg. Kort geleden is een voorstel gepubliceerd voor een revisie van de Bethesda-criteria voor selectie van patiënten voor MSI-onderzoek. De criteria zoals voorgesteld in onze hier beschreven nieuwe aanpak vormen een onderdeel van dit voorstel.10 Teneinde zo min mogelijk patiënten te includeren met een positieve MSI-uitslag op basis van niet-erfelijke factoren is een leeftijdscriterium tot 70 jaar toegevoegd bij dubbeltumoren (tabel 4). Implementatie van deze aangepaste werkwijze zal in onderzoeksverband worden aangevangen in 2005 met behulp van financiering door ZonMw.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZonMw doelmatigheidsonderzoek.

Aanvaard op 2 maart 2005

Literatuur 1

Lynch HT, de la Chapelle CA. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003;348:919-32. 2 Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, Aktan-Collan K, Aaltonen LA, Peltomaki P, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000;118:829-34. 3 Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW, et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58:5248-57. 4 Bruin JHFM de, Nagengast FM, Ligtenberg MJL, Krieken JHJM van, Niermeijer MF, Hoogerbrugge N. Erfelijk non-polyposis-colonrectumcarcinoom herkennen zonder een duidelijke familieanamnese. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:2053-7. 5 Sijmons RH, Boonstra AE, Reefhuis J, Hordijk-Hos JM, Walle HE de, Oosterwijk JC, et al. Accuracy of family history of cancer: clinical genetic implications. Eur J Hum Genet 2000;8:181-6. 6 Kievit W, Bruin JHFM de, Adang EMM, Ligtenberg MJL, Nagengast FM, Krieken JHJM van, et al. Current clinical selection strategies for identification of hereditary non-polyposis colorectal cancer families are inadequate: a meta-analysis. Clin Genet 2004;65:308-16. 7 Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la Chapelle A, Ruschoff J, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96:261-8. 8 Kievit W, Bruin JHFM de, Adang EMM, Severens JL, Kleibeuker JH, Sijmons RH, et al. Cost effectiveness of a new strategy to identify HNPCC patients. Gut 2005;54:97-102. 9 Porteous M, Dunckley M, Appleton S, Catt S, Dunlop M, Campbell H, et al. Is it acceptable to approach colorectal cancer patients at diagnosis to discuss genetic testing? A pilot study. Br J Cancer 2003;89: 1400-2. 10 Jong AE de, Puijenbroek M van, Hendriks Y, Tops C, Wijnen J, Ausems MG, et al. Microsatellite instability, immunohistochemistry, and additional PMS2 staining in suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Cancer Res 2004;10:972-80.

Abstract Aan deze studie namen de volgende pathologen deel: dr.E.Thunnissen, dr.L.J.A.Strobbe (Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen), mw.dr. I.van Lijnschoten, dr.H.Rutten (Catharina Ziekenhuis, Eindhoven), mw. dr.M.L.Verhulst (internist), dr.F.A.A.M.Croiset van Uchelen (Máxima Medisch Centrum, Veldhoven), dr.J.W.R.Meijer, dr.J.H.G.Klinkenbijl (Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem) en drs.S.J.M.M.Ketelaars, dr.K.Bosscha (Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch). Tevens werd bijgedragen door de medewerkers van het Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA).

More hereditary intestinal cancer can be detected if patients with colorectal carcinoma that are selected by the pathologist are examined for microsatellite instability Objective. To determine whether an investigation of microsatellite instability (MSI) in patients with colorectal carcinoma that have been selected by the pathologist could increase the number of detected families with hereditary non-polyposis colorectal carcinoma (HNPCC). Design. Prospective inventory. Method. Pathologists selected patients with a newly diagnosed colorectal carcinoma for MSI analysis of their tumour tissue if they met one of the following four criteria: (a) colorectal carcinoma diagnosed below 50 years of age; (b) a second colorectal carcinoma; (c) a combination of colorectal carcinoma and another HNPCC-related cancer; (d) colorectal adenoma with high-grade dysplasia diagnosed below 40 years of age.


1797

Patients with a positive MSI-test were referred to a clinical geneticist. The new strategy was introduced and explored in 5 hospitals for a period of 10 months. Results. The new strategy was adopted and implemented successfully by pathologists and surgeons and accepted with satisfaction by the patients. Of the 55 patients included, 10 had a positive MSI-test. In 8/10 patients, DNA-mutation analysis was started by the clinical geneticist and 3 germ-

line mutations in the MSH2-gene were detected. In 2 of 3 families with a pathogenic mutation, the family history alone did not fulfil the clinical criteria for HNPCC. Conclusion. Selection by the pathologist for MSI investigation was feasible in daily practice and identified more HNPCC patients than selection based on family history alone. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1792-8

Ned Tijdschr Geneeskd 1905;49II:1782

1798


oorspronkelijke stukken

Recommend Documents