Oorspronkelijke stukken
Zeer geringe kans op andere kliermetastasen in de oksel bij borstkankerpatiënten met een kleine schildwachtkliermetastase zonder extranodale tumorgroei e.m.van der loo, w.c.j.hop, m.a.tervoort en p.w.de graaf Voor een optimale behandeling van patiënten met borstkanker dient men te weten of er metastasen zijn. De aanwezigheid van okselkliermetastasen is een belangrijke indicator voor de prognose van de patiënt en wordt daarom gebruikt om na de operatie al dan niet aanvullende therapie te adviseren.1 2 De afgelopen jaren is gebleken dat een schildwachtklieringreep een accurate, minimaal invasieve methode is om de aanwezigheid van lymfkliermetastasen van mammacarcinoom uit te sluiten.3-5 De schildwachtklier is de eerste lymfklier in het drainagegebied van de mamma en kan worden geidentificeerd met een blauwe kleurstof, een radioactief eiwit of een combinatie van deze twee. Indien na een goed uitgevoerde procedure blijkt dat de schildwachtklier geen metastasen bevat, komt het uiterst zelden voor dat er zich in andere lymfklieren wel metastasen bevinden. Wanneer bij patiënten met een mammacarcinoom blijkt dat een in de oksel gelokaliseerde schildwachtklier metastasen bevat, is het tot nu toe gebruikelijk een volledig oksellymfkliertoilet uit te voeren. Het is onmogelijk om selectiever te werk te gaan doordat er nog geen methode voorhanden is om alleen die lymfklieren te identificeren die metastasen bevatten. De uitkomst van het pathologisch onderzoek van lymfklieren uit de oksel is een goede indicator voor de overlevingskans van de patiënt; bovendien kan een goed uitgevoerd okselkliertoilet ook lokale tumoruitgroei voorkomen.6 7 Het is mogelijk dat borstkanker in een vroeger stadium herkend wordt dan voorheen, door het bevolkingsonderzoek op borstkanker en mogelijk ook doordat vrouwen meer zelfonderzoek doen. Waarschijnlijk zijn daardoor tegenwoordig tumoren ten tijde van het stellen van de diagnose ook kleiner dan vroeger. De afmeting van een tumor voorspelt in belangrijke mate de kans op het aanwezig zijn van metastasen in lymfklieren in de oksel. Bij patiënten met kleine tumoren is de kans dat een metastase in de schildwachtklier de enige lymfkliermetastase is daardoor groter.8 9 In dat geval zou Reinier de Graaf Groep, Postbus 5011, 2600 GA Delft. Afd. Pathologie: mw.dr.E.M.van der Loo, patholoog. Afd. Nucleaire Geneeskunde: mw.M.A.Tervoort, nucleair-geneeskundige. Afd. Chirurgie: hr.dr.P.W.de Graaf, chirurg. Erasmus Medisch Centrum, afd. Epidemiologie en Biostatistiek, Rotterdam. Hr.dr.ir.W.C.J.Hop, statisticus. Correspondentieadres: mw.dr.E.M.van der Loo (
[email protected]).
938
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 8 mei;148(19)
samenvatting Doel. Bij patiënten met een mammacarcinoom en een schildwachtkliermetastase vaststellen of pathologische parameters van de primaire tumor en de schildwachtkliermetastase een voorspellende waarde hebben voor de kans op additionele lymfkliermetastasen in dezelfde oksel. Opzet. Prospectief. Methode. De eerste 100 patiënten met een mammacarcinoom die een okselkliertoilet ondergingen omdat een metastase in een axillaire schildwachtklier was vastgesteld, werden bestudeerd. Patiënten die behalve in de schildwachtklier één of meer metastasen in de andere oksellymfklieren hadden, werden vergeleken met degenen zonder additionele okselkliermetastasen op de kenmerken: grootte van de schildwachtkliermetastase, aanwezigheid van extranodale tumorgroei, grootte en de omvang en aard van de primaire tumor. Resultaten. De mediane afmeting van de grootste metastase in de schildwachtklier was voor de 2 groepen respectievelijk 3 mm en 13 mm (p 0,001) en de frequentie van extranodale tumorgroei respectievelijk 3 en 74% (p 0,001); de combinatie van deze factoren voorspelde in grote mate de kans op additionele lymfkliermetastasen in de oksel (94% oppervlakte onder de ‘receiver operating characteristics’(ROC)-curve). Bij geen van de 30 patiënten met een metastase in de schildwachtklier 2,0 mm werden andere lymfkliermetastasen gevonden. Bij 29 van de 31 patiënten met extranodale tumorgroei in de schildwachtklier waren er okselkliermetastasen. Conclusie. Bij borstkankerpatiënten met een schildwachtkliermetastase 2,0 mm zonder extranodale tumorgroei zou een totaal oksellymfkliertoilet niet zinvol kunnen zijn, omdat de kans op additionele metastasen zeer klein was.
men een totaal okselkliertoilet achterwege kunnen laten. Wij hebben onderzocht of er een samenhang bestaat tussen de afmeting en andere pathologische parameters van de primaire tumor in de mamma en de bijbehorende schildwachtkliermetastase in de oksel enerzijds en de kans op de aanwezigheid van additionele metastasen in de oksel anderzijds. patiënten en methode Vanaf december 1996 ondergaan in ons ziekenhuis alle vrouwen met een mammacarcinoom in stadium T1 of T2 zonder palpabele lymfklieren in de oksel een schildwachtklierbiopsie. Preoperatieve echografie wordt in ons ziekenhuis alleen gedaan bij klinische palpabele lymfklieren. Alle patiënten bij wie een uitzaaiing in de schildwachtklier is gevonden, worden daarna behan-
deld met een volledig okselkliertoilet. In dit artikel beschrijven wij de eerste 100 patiënten bij wie dit plaatsvond. Schildwachtklieringreep. Om de schildwachtklier te identificeren, werd gebruikgemaakt van een blauwe kleurstof (Bleu patenté V; Laboratoire Guerbet, Aulnay-sous-Bois, Frankrijk) en een met radioactief technetium gelabeld eiwit (99mTc-colloïd), zoals elders beschreven.10 Na de incisie van de huid werd eerst de oksel afgetast naar vergrote lymfklieren. Bij afwezigheid hiervan werd met een in een steriele plastic hoes gehulde handgammacamera (Europrobe; Eurorad, Straatsburg, Frankrijk) de oksel onderzocht op radioactieve lymfklieren. Via een incisie in de oksel werden blauw gekleurde lymfbanen gevolgd naar lymfklieren. Alle lymfklieren die radioactiviteit bevatten of blauw verkleurd waren, werden beschouwd als schildwachtklier en werden uitgenomen voor pathologisch onderzoek. De incisie werd pas gesloten nadat er in de oksel geen noemenswaardige radioactiviteit meer gemeten kon worden. Wij hanteerden hierbij als ondergrens 10% van het aantal counts in de schildwachtklier met de minste activiteit. Alle operaties werden uitgevoerd door chirurgen die voor deze procedure een training (cursus/workshop) hadden gevolgd waarbij onder supervisie van één van ons (P.W.d.G.) een aantal geslaagde ingrepen in het eigen ziekenhuis diende te worden verricht alvorens de chirurgen zelfstandig deze ingreep uitvoerden. Pathologisch onderzoek. Het aantal lymfklieren dat bij de schildwachtklierbiopsie werd verwijderd, werd genoteerd. Alle lymfklieren werden langs hun grootste diameter gehalveerd en gebruikt voor vriescoupeonderzoek dan wel gefixeerd in gebufferde 4%-formaline. De restanten van de lymfklierdelen die gebruikt waren voor vriescoupeonderzoek werden eveneens gefixeerd in formaline. Het weefsel werd ingebed in paraplast en de coupes werden gekleurd met hematoxyline en eosine (HE). Een patholoog (E.M.v.d.L.) reviseerde alle schildwachtkliercoupes, zonder kennis vooraf van de uitkomst van het okselkliertoilet. Bij 94 patiënten werden reeds in de eerste HE-coupes van de schildwachtklieren tumorcellen gevonden; bij 6 werden pas tumorcellen gevonden na verder doorsnijden van de blokjes op 4 niveaus met een interval van 100 µm en kleuring met een immunohistochemische kleurstof (CAM 5.2). Bij elk van deze 6 patiënten waren retrospectief de tumorcellen ook te vinden in additioneel gesneden en met HE gekleurde coupes. Het betrof telkens enkele in de sinus van de lymfklier gelokaliseerde tumorcellen. De diameter van de metastasen werd opgemeten met een micrometer in het oculair van de microscoop. Wanneer er meer dan één klompje tumorcellen in de lymfklier aanwezig was, werden de individuele diameters bij elkaar opgeteld. Extranodale tumorgroei werd gedefinieerd als de aanwezigheid van tumorcellen in het vetweefsel buiten het kapsel van de lymfklier. De niet-schildwachtklieren werden onderzocht met een HE-coupe per lymfklier. De diameter van de primaire tumor werd gemeten in de histopathologische coupes. De primaire tumor werd
gegradeerd volgens de Nottingham-modificatie van het systeem van Bloom en Richardson.11 Berekeningen. Vergelijking van percentages en continue data tussen de groepen werd uitgevoerd met respectievelijk de exacte toets van Fisher dan wel de χ2-toets, en met de Mann-Whitney-toets. Multivariate analyse van factoren die de aanwezigheid van metastasen in niet-schildwachtklieren voorspellen, werd gedaan met logistische regressie. In deze analyse werd de afmeting van de grootste uitzaaiing logaritmisch getransformeerd met als grondtal 2. Wanneer er slechts een paar tumorcellen gevonden werden, werd de afmeting hiervan arbitrair op 0,1 mm gesteld. De mate waarin de onderzochte factoren de aanwezigheid van metastasen in niet-schildwachtklieren konden voorspellen, werd onderzocht door ‘receiver operating characteristics’(ROC)-curven te construeren, waarin de sensitiviteit tegen 1 – specificiteit werd uitgezet voor verschillende afkapniveaus. De toetsing gebeurde tweezijdig en de significantiedrempel werd op p = 0,05 gesteld. resultaten Van de 100 patiënten met een mammacarcinoom en een schildwachtkliermetastase in de oksel die een compleet okselkliertoilet ondergingen, hadden 61 geen andere lymfkliermetastasen dan die in de schildwachtklier; bij 39 werden in de oksel één of meer lymfklieren gevonden die metastasen bevatten. De mediane leeftijd van de patiënten in de genoemde groepen was respectievelijk 53 jaar (uitersten: 38-78) en 52 jaar (34-85). Het aantal onderzochte lymfklieren per oksel was voor beide groepen gelijk (tabel 1). De mediane diameter van de primaire tumor was respectievelijk 2,5 cm (0,5-5,0) en 1,8 cm (0,84,0); deze was statistisch significant groter in de groep patiënten met additionele niet-schildwachtkliermetastasen (p = 0,002; zie tabel 1). De andere tumorgerelateerde variabelen, zoals histologisch type, gradering van de primaire tumor en de hormoonreceptorstatus hielden geen significant verband met de aanwezigheid van metastasen in andere dan schildwachtklieren (zie tabel 1). Het gemiddelde aantal gevonden schildwachtklieren was in de groep met tevens metastasen in andere klieren iets hoger: 1,3 versus 1,6; p = 0,044 (zie tabel 1). Zoals te zien is in tabel 2, was er een sterke correlatie tussen de afmeting van de grootste metastase in een schildwachtklier (p 0,001) en enerzijds de aanwezigheid van extranodale tumorgroei in een schildwachtklier (p 0,001) en anderzijds de aanwezigheid van niet-schildwachtkliermetastasen in de oksel. Geen van de 30 patiënten met een schildwachtkliermetastase 2,0 mm diameter had andere kliermetastasen, terwijl dit bij de 70 patiënten met een schildwachtkliermetastase 2,0 mm bij 39 (56%) wel het geval was. Dergelijke andere metastasen werden gevonden bij 29 van de 31 patiënten (94%) met extranodale tumorgroei in een schildwachtklier, tegenover bij 10/69 (14%) van patiënten zonder extranodale tumorgroei. Bij schildwachtkliermetastasen met extranodale groei was de mediane afmeting van de grootste metastase 13,0 mm, terwijl deze in schildwachtNed Tijdschr Geneeskd 2004 8 mei;148(19)
939
1. Kenmerken van 100 patiënten met borstkanker en tumorpositieve schildwachtklieren, en van hun tumor, uitgesplitst naar de aan- of afwezigheid van de tumor in andere okselklieren dan schildwachtklieren. De gegevens betreffen aantallen patiënten of mediane waarden (uitersten)
TABEL
kenmerk
andere okselklieren
aantal onderzochte oksellymfklieren; mediaan aantal positieve oksellymfklieren leeftijd in jaren; mediaan tumortype; n ductaal carcinoom graad I graad II graad III lobulair carcinoom oestrogeenreceptorpositief/negatief; n progesteronreceptorpositief/negatief; n grootte van de primaire tumor in cm; mediaan aantal schildwachtklieren 1 2 3 aantal positieve schildwachtklieren 1 2 3
p*
negatief (n = 61)
positief (n = 39)
13 (2-31)
13 (2-31)
0,17
0 53 (38-78)
4 (1-21) 52 (34-85)
– 0,52
6 31 18 6
3 16 15 5
44/17
25/14
0,50
35/25
22/17
1,0
0,73
1,8 (0,8-4,0)
2,5 (0,5-5,0)
29 15 17
14 13 12
49 7 5
24 9 6
0,002 0,35
0,044
*Waarde van p bij vergelijking van de 2 groepen.
klieren zonder extranodale groei 4,0 mm bedroeg (p 0,001). Hoewel er derhalve een correlatie bestond tussen de factoren ‘extranodale tumorgroei’ en ‘afmeting van de grootste schildwachtkliermetastase’ voorspelden deze 2 factoren onafhankelijk van elkaar de kans op tumorcellen in een andere dan een schildwachtklier. De kans op metastasen in een niet-schildwachtklier was groter naarmate de afmeting van de metastase in een schildwachtklier groter was: iedere verdubbeling daarvan verhoogde het risico met een factor 2,5 (oddsratio). Toevoeging van de factoren ‘afmeting van de primaire tumor in de TABEL 2. Histologische eigenschappen van de schildwachtklier bij 100 borstkankerpatiënten in vergelijking tot de aan- en afwezigheid van metastasen in andere okselklieren
eigenschap van de schildwachtklier
andere okselklieren negatief (n = 61)
mediane diameter van de metastase in mm (uitersten) extranodale invasie; ja/nee
p*
positief (n = 39)
3,0 (0,1-17) 13,0 (3,0-25,0) 0,001 2/59 29/10 0,001
*Waarde van p bij vergelijking van de 2 groepen.
940
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 8 mei;148(19)
borst’ en ‘gevonden aantal schildwachtklieren met metastasen’ hadden geen toegevoegde voorspellende waarde voor het vinden van andere dan schildwachtkliermetastasen. Door de factoren ‘afmeting van de grootste schildwachtkliermetastase’ en ‘extranodale tumorgroei’ te combineren in een risicoscore kon een ROC-curve vervaardigd worden die onderscheid mogelijk maakte tussen patiënten met en zonder andere dan schildwachtkliermetastasen (figuur). Hoe groter het oppervlak onder de ROC-curve (‘area under the curve’ (AUC)), des te beter de test. De voorspellende waarde voor de aanwezigheid in de oksel van niet-schildwachtkliermetastasen van de gecombineerde risicoscore (curve A in de figuur: AUC = 0,94; 95%-BI: 0,89-0,98) was groter dan die van de primaire tumor alleen (curve B in de figuur: AUC = 0,69; 95%-BI: 0,58-0,80). (De gecombineerde risicoscore werd berekend volgens de formule 0,9a + b, waarbij a = 2log van de afmeting in mm, en b = 3,7 (met extranodale invasie) of b = 0 (zonder extranodale invasie).) Bij een ROC-curve waarin alleen de afmeting van de schildwachtkliermetastase beschouwd werd, was de AUC 0,85 (niet in de figuur weergegeven). Bij patiënten zonder extranodale tumorgroei in een schildwachtklier was de kans op andere dan schildwachtkliermetastasen volgens het predictiemodel kleiner dan 1% bij een schildwachtkliermetastaseafmeting tot 0,8 mm en kleiner dan 5% bij een afmeting tot 2,4 mm; het aantal patiënten in elk van deze groepen was respectievelijk 16 en 28. beschouwing De laatse decennia is de chirurgische behandeling van patiënten met borstkanker steeds terughoudender geworden. Radicale mastectomie maakte plaats voor de gemodificeerd radicale mastectomie, die op haar beurt bij patiënten bij wie dit mogelijk is, vervangen is door de borstsparende behandeling. In veel ziekenhuizen wordt een okselkliertoilet alleen nog maar uitgevoerd bij patiënten die een door de schildwachtkliermethode aangetoonde lymfkliermetastase hebben. Indien na een technisch goed uitgevoerde schildwachtklierprocedure blijkt dat de klier geen metastase herbergt, is het onwaarschijnlijk dat een andere lymfklier in de oksel wél metastasen zal bevatten. De standaardbehandeling voor patiënten bij wie in de schildwachtklier wél metastasen gevonden worden, is tot nu toe een aanvullend radicaal okselkliertoilet. Mammatumoren zijn tegenwoordig meestal kleiner dan vroeger, mogelijk doordat vrouwen meer zelfonderzoek doen en waarschijnlijk door periodieke screening door het landelijke bevolkingsonderzoek op borstkanker. Hierdoor ziet men als behandelaar regelmatig mammacarcinoompatiënten zonder of met slechts een enkele metastase in de oksel. Van de 100 patiënten met schildwachtkliermetastasen die wij onderzochten, was bij 61 patiënten de schildwachtklier de enige klier met een metastase. Dit komt overeen met wat in andere studies gevonden is.12-14
A B
100
sensitiviteit (in %)
75
50
25
0 0
25
50 75 100 1 – specificiteit = fout-positief (in %)
Detectie van andere dan schildwachtkliermetastasen in de oksel bij patiënten met een mammacarcinoom, op grond van de kenmerken (curve A) ‘afmeting van de grootste schildwachtkliermetastase’ gecombineerd met ‘extranodale invasie in een schildwachtklier’ en (curve B) ‘grootte van de primaire tumor’; weergegeven zijn de ‘receiver operating characteristics’(ROC)-curven.
Wij veronderstelden dat door gedetailleerd pathologisch onderzoek van de primaire tumor en van de schildwachtkliermetastasen het mogelijk moest zijn factoren te identificeren met een voorspellende waarde voor de kans dat er in de oksel additionele andere dan schildwachtkliermetastasen aanwezig zijn. Daarom bepaalden wij, behalve multipele parameters van de primaire tumor, ook de maximale afmeting van de schildwachtkliermetastase en de aanwezigheid van extranodale tumorgroei in de metastase. In onze patiëntengroep was er een sterke positieve correlatie tussen de afmeting van de metastase in de schildwachtklier en de kans op metastasen in andere lymfklieren in de oksel: bij geen van de 30 patiënten met een schildwachtkliermetastase 2,0 mm werden in de oksel nog andere metastasen gevonden, terwijl dit bij de 70 patiënten met een schildwachtkliermetastase 2,0 mm bij 39 (56%) wel het geval was. Dit zou kunnen betekenen dat een aanvullend, radicaal okselkliertoilet bij patiënten met een micrometastase ( 2,0 mm) niet noodzakelijk is. De aanwezigheid van extranodale groei van de metastase in een schildwachtklier verhoogde in grote mate de kans op andere dan schildwachtkliermetastasen in de oksel: 29/31 (94%) patiënten met extranodale tumorgroei hadden ook andere metastasen in de oksel, terwijl dit maar bij 14% (10/69) van de patiënten zonder extranodale groei het geval was. Wanneer wij deze twee factoren (afmeting van de metastase en de aanwezigheid van extranodale tumorgroei) combineerden in een risicoscore, voorspelde deze in hoge mate de kans op de
aanwezigheid van additionele metastasen in de oksel (AUC 0,94; zie de figuur). Ons onderzoek bevestigt daarnaast dat de afmeting van de primaire tumor voorspellend is voor de kans op het optreden van niet-schildwachtkliermetastasen in de oksel, zij het in mindere mate dan de combinatie van de andere twee factoren. Grotere tumoren hebben vaker metastasen in de oksel, naast de schildwachtkliermetastase. Toevoegen van deze laatste factor aan de risicoscore verhoogde echter de voorspellende waarde niet. Andere onderzoeksgroepen hebben zich ook afgevraagd of het wel noodzakelijk is dat alle patiënten met een schildwachtkliermetastase van een mammacarcinoom in de oksel een aanvullend okselkliertoilet moeten ondergaan en hebben gezocht naar voorspellende factoren voor de aanwezigheid van niet-schildwachtkliermetastasen.12-17 Hiervoor zijn verschillende variabelen in combinatie bestudeerd, zoals de combinatie van de afmeting van de primaire tumor met de afmeting van de schildwachtkliermetastase, die van de afmeting van de primaire tumor met lymfovasculaire infiltratie en de afmeting van de grootste schildwachtkliermetastase en de manier waarmee die metastase gevonden is (in met HE gekleurde coupes of door immunohistochemisch onderzoek) en tenslotte die van de afmeting van de primaire tumor met het aantal schildwachtkliermetastasen en of die metastasen slechts met immunohistochemisch onderzoek aantoonbaar waren. Hiermee was het in wisselende mate mogelijk een voorspelling te doen over de kans op aanwezigheid van metastasen in niet-schildwachtklieren. Wij hebben deze factoren en combinaties hiervan ook geëvalueerd voor ons onderzoek, maar deze gaven een lagere waarde om metastasen in andere dan schildwachtklieren te voorspellen dan de door ons gehanteerde combinatie ‘afmeting van de metastase’ en ‘aanwezigheid van extranodale tumorgroei’. Het dichtst bij onze resultaten komen die van 2 andere groepen onderzoekers.16 18 De eersten rapporteren dat de combinatie van schildwachtkliermacrometastasen 2,0 mm en ingroei van de metastase in de schildwachtklierhilus bij 91% van de patiënten de aanwezigheid van macrometastasen in niet-schildwachtklieren voorspelt en bij 100% welke patiënten macrometastasen in de niet-schildwachtklieren hebben of nietschildwachtkliermetastasen met extranodale tumorgroei.16 Een mogelijke verklaring voor de lagere voorspellende waarde dan onze AUC = 94% hangt samen met de selectie van de bestudeerde patiënten. In onze studie zijn alleen patiënten geïncludeerd met T1- en T2tumoren en geen van de patiënten had bij intraoperatief onderzoek grote palpabele lymfklieren in de oksel. Het concept van de schildwachtklierbiopsie is slechts valide wanneer de oorspronkelijke schildwachtklier niet een te grote metastase bevat, want hierdoor raakt de natuurlijke lymfstroom verstopt. In dat geval ontstaat er een alternatieve lymfdrainage, waardoor zich tijdens de operatie andere lymfklieren presenteren als schildwachtklier. In de andere studie had 8% van de patiënten een T3- of T4-tumor, met daardoor een grotere kans op palpabele klieren in de oksel.16 In de tweede studie hadden Ned Tijdschr Geneeskd 2004 8 mei;148(19)
941
3 patiënten met niet-schildwachtkliermetastasen palpabele klieren in de oksel.18 Een tweede verklaring voor het verschil van onze uitkomsten met die uit de 2 andere studies is de toegepaste methode om metastasen in niet-schildwachtklieren te identificeren. In beide studies zijn multipele coupes van de niet-schildwachtklieren immunohistochemisch onderzocht,16 18 terwijl wij de niet-schildwachtklieren slechts met HE-kleuringen onderzochten. Door dit aanvullend histologisch en immunohistochemisch onderzoek van klieren die aanvankelijk geen metastasen leken te bevatten hebben de eerste onderzoekers 14,5% extra micrometastasen in oksellymfklieren gevonden, die in grootte varieerden van 0,001 tot 0,5 mm diameter. Indien de tweede groep onderzoekers dezelfde criteria voor patiëntenselectie en dezelfde histologische methoden had gebruikt als wij, dan hadden zij slechts bij 1/27 (4%) patiënten met een micrometastase in de schildwachtklier een niet-schildwachtkliermetastase gevonden. Of de eventuele aanwezigheid van micrometastasen in niet-schildwachtklieren klinisch relevant is, is onbekend.19-21 Alle patiënten met een schildwachtkliermetastase worden immers nabehandeld met adjuvante chemotherapie of hormonale therapie.2 Een aanvullend okselkliertoilet is de huidige standaardbehandeling voor patiënten met een mammacarcinoom en een schildwachtkliermetastase. Uit ons onderzoek blijkt dat patiënten met T1- en T2-tumoren zonder palpabele klieren in de oksel en met een kleine schildwachtkliermetastase ( 2,0 mm) zonder extranodale tumorgroei een zeer geringe kans hebben op additionele metastasen in andere dan schildwachtklieren. Hoewel onze resultaten suggereren dat bij deze subpopulatie van patiënten een aanvullende behandeling van de oksel achterwege kan blijven, realiseren wij ons dat de onderzochte populatie relatief klein is. Daarom hebben wij vooralsnog besloten geen klinische consequenties aan onze bevindingen te verbinden, maar door te gaan met het verzamelen van meer gegevens teneinde onze resultaten verder te kunnen onderbouwen. Aan dit onderzoek werd meegewerkt door de pathologen dr.H.Bril, prof.dr.F.Eulderink, dr.C.van Krimpen en dr.S.H. Sastrowijoto, afdeling Pathologie, en door de chirurgen N.J.M. Persijn, C.M.G.J.A.Marcoen en W.van Overhagen, afdeling Chirurgie, Reinier de Graaf Groep, Delft. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Method. The study group consisted of the first 100 consecutive patients with a sentinel node metastasis, who subsequently underwent a complete axillary dissection. The patients with metastases in the non-sentinel nodes were compared to those without such metastases regarding the size of the largest sentinel node metastasis and the presence of extranodal tissue invasion near any such node, and size, and type of the primary tumour. Results. The median size of the metastases in the sentinel lymph node in the two groups was 3 mm versus 13 mm respectively (p 0.001) and the frequency of extranodal tissue invasion 3% versus 74% respectively (p 0.001); the combination of these factors strongly predicted the presence of non-sentinel lymph node metastases in the axilla (94% area under the receiver operating characteristics curve). None of the 30 patients with a micrometastasis 2.0 mm in the sentinel lymph node had metastases in the non-sentinel axillary lymph nodes. Metastases were present in the non-sentinel axillary lymph nodes in 29 of the 31 patients with extranodal tissue invasion near the sentinel node. Conclusion. In breast cancer patients with a sentinel lymph node metastasis 2.0 mm and without extranodal tumour growth a complete axillary lymph node dissection might be unnecessary as the risk of additional metastases was very small.
1 2
3
4
5
6
7 8
9
10
11
abstract Very slight chance of other metastases in axillary nodes of breast cancer patients with a small sentinel node metastasis without extranodal tumour growth Objective. To determine in patients with mammary carcinoma and a sentinel node metastasis whether pathological parameters of the sentinel node metastasis and the primary tumour might have predictive value with respect to the presence of metastases in other axillary nodes. Design. Prospective. 942
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 8 mei;148(19)
12
13
literatuur Moore MP, Kinne DW. Axillary lymphadenectomy: a diagnostic and therapeutic procedure. J Surg Oncol 1997;66:2-6. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. 133 randomised trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 1992;339:1-15, 71-85. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994;220:391-401. Borgstein PJ, Pijpers RJ, Comans EF, Diest PJ van, Boom RP, Meijer S. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: guidelines and pitfalls of lymphoscintigraphy and gamma probe detection. J Am Coll Surg 1998;186:275-83. Miltenburg DM, Miller C, Karamlou TB, Brunicardi FC. Metaanalysis of sentinel lymph node biopsy in breast cancer. J Surg Res 1999;84:138-42. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, Viale G, Zurrida S, Bedoni M, et al. Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes. Lancet 1997;349: 1864-7. Giuliano AE, Jones RC, Brennan MB, Statman R. Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol 1997;15:2345-50. Shetty MR, Reiman jr HM. Tumor size and axillary metastasis, a correlative occurrence in 1244 cases of breast cancer between 1980 and 1995. Eur J Surg Oncol 1997;23:139-41. Silverstein MJ, Skinner KA, Lomis TJ. Predicting axillary nodal positivity in 2282 patients with breast carcinoma. World J Surg 2001; 25:767-72. Borgstein PJ, Meijer S, Pijpers RJ, Diest PJ van. Functional lymphatic anatomy for sentinel node biopsy in breast cancer: echoes from the past and the periareolar blue method. Ann Surg 2000;232: 81-9. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991; 19:403-10. Reynolds C, Mick R, Donohue JH, Grant CS, Farley DR, Callans LS, et al. Sentinel lymph node biopsy with metastasis: can axillary dissection be avoided in some patients with breast cancer? J Clin Oncol 1999;17:1720-6. Weiser MR, Montgomery LL, Tan LK, Susnik B, Leung DY, Borgen PI, et al. Lymphovascular invasion enhances the prediction of non-sentinel node metastases in breast cancer patients with positive sentinel nodes. Ann Surg Oncol 2001;8:145-9.
14
15
16
17
Wong SL, Edwards MJ, Chao C, Tuttle TM, Noyes RD, Woo C, et al. Predicting the status of the nonsentinel axillary nodes: a multicenter study. Arch Surg 2001;136:563-8. Chu KU, Turner RR, Hansen NM, Brennan MB, Bilchik A, Guiliano AE. Do all patients with sentinel node metastasis from breast carcinoma need complete axillary node dissection? Ann Surg 1999;229:536-41. Turner RR, Chu KU, Qi K, Botnick LE, Hansen NM, Glass EC, et al. Pathologic features associated with nonsentinel lymph node metastases in patients with metastatic breast carcinoma in a sentinel lymph node. Cancer 2000;89:574-81. Kamath VJ, Giuliano R, Dauway EL, Cantor A, Berman C, Ku NN, et al. Characteristics of the sentinel lymph node in breast cancer predict further involvement of higher-echelon nodes in the axilla. Arch Surg 2001;136:688-92.
18
19
20
21
Rahusen FD, Torrenga H, Diest PJ van, Pijpers RJ, Wall E van der, Licht J. Predictive factors for metastatic involvement of nonsentinel nodes in patients with breast cancer. Arch Surg 2001;136:1059-63. Fisher ER, Swamidoss S, Lee CH, Rockette H, Redmond C, Fisher B. Detection and significance of occult axillary node metastases in patients with invasive breast cancer. Cancer 1978;42:2025-31. Trojani M, de Mascarel I, Bonichon F, Coindre JM, Delsol G. Micrometastases to axillary lymph nodes from carcinoma of the breast: detection by immunohistochemistry and prognostic significance. Br J Cancer 1987;55:303-6. De Mascarel I, Bonichon F, Coindre JM, Trojani M. Prognostic significance of breast cancer axillary lymph node micrometastases assessed by two special techniques. Br J Cancer 1992;66:523-7. Aanvaard op 19 maart 2003
Oorspronkelijke stukken
Hartfalen in de dagelijkse praktijk: patiëntenkenmerken, diagnostiek en behandeling* m.j.lenzen, j.p.ottervanger, w.j.m.scholte op reimer, c.m.h.b.lucas, m.l.simoons en e.boersma Hartfalen hangt samen met een hoge morbiditeit en sterfte en is een van de belangrijkste redenen voor ziekenhuisopname, met name bij ouderen.1-3 De belangrijkste oorzaken voor het ontstaan van hartfalen zijn ischemische hartziekte en hypertensie.4 Vooral de verbeterde behandeling van het hartinfarct heeft door een relatief lage vroege sterfte de incidentie en prevalentie van hartfalen doen toenemen.3 Zowel in Europa als in Nederland zijn richtlijnen met betrekking tot diagnostiek en behandeling opgesteld, die voornamelijk zijn gebaseerd op de resultaten van klinisch-wetenschappelijk onderzoek.5-8 Patiënten die in dergelijk onderzoek werden bestudeerd, kunnen wat betreft kenmerken en uitkomsten echter in belangrijke mate afwijken van patiënten uit de dagelijkse praktijk.9 Om de behandeling van patiënten met hartfalen in de dagelijkse praktijk te bestuderen is de ‘EuroHeart survey on heart failure’ ontwikkeld, als onderdeel van het EuroHeart survey-programma, waarin onder andere wordt bestudeerd in hoeverre bestaande richtlijnen in *Dit onderzoek werd deels eerder gepubliceerd in European Heart Journal met als titels ‘The EuroHeart failure survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis’ (2003;24:442-63) en ‘The EuroHeart failure survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment’ (2003;24:464-74). Erasmus Medisch Centrum, Thoraxcentrum, afd. Cardiologie, H554, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam. Hr.drs.M.J.Lenzen, gezondheidswetenschapper; mw.dr.W.J.M.Scholte op Reimer, gezondheidswetenschapper-epidemioloog; hr.prof.dr.M.L. Simoons, cardioloog; hr.dr.ir.E.Boersma, klinisch epidemioloog. Isala Klinieken, afd. Cardiologie, Zwolle. Hr.dr.J.P.Ottervanger, cardioloog. Academisch Ziekenhuis, afd. Cardiologie, Maastricht. Mw.dr.C.M.H.B.Lucas, cardioloog (thans: Rijnland Ziekenhuis, afd. Cardiologie, Leiderdorp). Correspondentieadres: hr.drs.M.J.Lenzen (
[email protected]).
samenvatting Doel. Inventarisatie van algemene kenmerken, diagnostiek en behandeling van patiënten met hartfalen. Vergelijking van patiënten in de dagelijkse praktijk met die opgenomen in geneesmiddelenonderzoek. Evaluatie van de toepassing van bestaande richtlijnen betreffende de diagnostiek en de behandeling van hartfalen. Opzet. Observationeel onderzoek. Methode. Gegevens werden verzameld van patiënten met hartfalen die waren opgenomen in een ziekenhuis in de periode 1 maart-31 augustus 2000. Inclusiecriteria waren: de klinische diagnose ‘hartfalen’ of behandeling met een lisdiureticum om een andere reden dan nierfalen. Dit onderzoek maakte deel uit van de ‘EuroHeart survey on heart failure’, die plaatsvond in 115 Europese ziekenhuizen (24 landen), waarvan 2 in Nederland. Resultaten. In Nederland werden gegevens verzameld van 101 patiënten en in geheel Europa van 10.701 patiënten. In de Nederlandse groep was de gemiddelde leeftijd 68 jaar en 43% was vrouw. Ischemisch hartlijden had 71% van de patiënten, kleplijden 49% en 35% van de patiënten was bekend wegens hypertensie. Bij 90% van de patiënten werden ECG, thoraxfoto en echocardiogram gemaakt. Echocardiografie werd minder vaak verricht bij oudere patiënten en bij patiënten op een niet-cardiologische afdeling. Bij 64% was er een systolische linkerventrikel(LV)-disfunctie. Diuretica werden gebruikt door 87%, angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers door 68%, bètablokkers door 32%, digitalis door 50%, calciumantagonisten door 25% en spironolacton door 7% van de patiënten. Nederlandse patiënten vertoonden grote overeenkomsten met patiënten elders uit Europa. Tussen de populatie uit dit onderzoek en uit gerandomiseerde klinische studies bestonden belangrijke verschillen, onder andere in leeftijd, geslacht en systolische LV-disfunctie. Conclusie. Hoewel de verrichte diagnostiek bij patiënten met hartfalen vaak conform de richtlijnen was, werd een belangrijk deel van de patiënten slechts gedeeltelijk volgens de richtlijnen behandeld. Patiënten met hartfalen in de dagelijkse praktijk verschilden van patiënten in klinische studies.
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 8 mei;148(19)
943
