Nieuwe ontwikkelingen op het vlak van screening en diagnose van borstkanker Luc Steyaert

VOL 15 NR 7 ■ 15 SEPTEMBER - 15 oktober 2010

Maandelijks - Verschijnt niet in januari, juli en augustus - Afgiftekantoor: Charleroi X - P301162

EBCOG 2010: Sessie “Hot topics in breast cancer”

Nieuwe ontwikkelingen op het vlak van screening en diagnose van borstkanker Luc Steyaert

Consensus van de Belgian Menopause Society in verband met therapie en strategieën na de menopauze Goed om te weten

Endometriose anno 2010, stand van zaken

Verantwoordelijke uitgever: V. Leclercq • Varenslaan 6, 1950 Kraainem

GUN_15_7_N_2010

Ivo Brosens, Stephan Gordts, Patrick Puttemans

Officieel tijdschrift Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

VVOG

Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde ISSN 1373-6647

Gunaïkeia gunaikeia

Voorstel tot wijzigingen in de criteria voor opleiding en erkenning van geneesheerspecialist in de Gynaecologie en Verloskunde

10 nummers per jaar (speciale edities inbegrepen)

Gunaïkeia is het officiële tijdschrift van de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en is uitsluitend bestemd voor Gynaecologen en Obstetrici

D

In samenwerking met de

e opleiding en erkenning van geneesheren-specialisten alsmede de erkenning van stagemeesters en stageplaatsen is een federale materie waarvoor de Federale Overheidsdienst (FOD) voor Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu bevoegd is. De criteria waaraan opleiding en erkenning moeten voldoen zijn bij wet vastgelegd. De basiswetgeving hierover dateert echter van 1979. In alle specialismen en niet het minst in de gynaecologie en verloskunde zijn er sindsdien veel veranderingen opgetreden zowel wat betreft de inhoudelijke als de technologische aspecten. Ons vakgebied is zo omvangrijk geworden dat zich geleidelijk subspecialismen hebben ontwikkeld. Ook in de opleiding zijn er een aantal belangrijke veranderingen gekomen. De Europese norm die de werktijden regelt, is sinds kort ook in België van toepassing. Al deze redenen hebben de Hoge Raad van Geneesheren-Specialisten en Huisartsen aangezet om een advies tot wijziging van de wetgeving aangaande de opleiding en erkenning van geneesheren-specialisten te vragen aan de erkenningscommissies. Omdat het hier een federale materie betreft, moet hierover een consensus bestaan tussen de Nederlandstalige en Franstalige erkenningscommissies. Vertegenwoordigers van de Nederlandstalige en Franstalige erkenningscommissies hebben dit jaar een gemeenschappelijk voorstel gedaan. Of en wanneer deze voorstellen in een nieuwe wettekst zullen uitmonden is niet bekend. Toch lijkt het mij nuttig om de belangrijkste wijzigingen die hierin zouden moeten worden opgenomen in het kort toe te lichten.

Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde

Hoofdredacteur Luc De Baene [email protected] Adjunct-hoofdredacteurs Geert Page Philippe Vantrappen Redactieraad Frédéric Amant Ivo Brosens Luc De Catte Petra De Sutter Philippe De Sutter Herman Depypere Roland Devlieger Marc Dhont Gilbert Donders Walter Foulon Piet Hinoul Yves Jacquemyn Patrick Neven Hetty Sonnemans Dirk Timmerman Ingrid Witters

-

-

GV175N_2010

De uitgever kan niet verantwoordelijk worden gesteld voor de inhoud van de artikels, die onder de verantwoordelijkheid van de auteurs vallen. Vanwege de snelle evolutie van de medische wetenschap, is het aan te bevelen de diagnostische richtlijnen en therapeutische aanbevelingen extern te verifiëren.

Marc Dhont

-

Duur van de opleiding van 5 naar 6 jaar: door de inhoudelijke en technologische vooruitgang is de praktijk van de gynaecologie-verloskunde enorm in complexiteit toegenomen. Twee voorbeelden hiervan zijn de toenemende plaats die endoscopische ingrepen innemen in het diagnostische en therapeutische arsenaal – behalve de open chirurgie die de gynaecoloog moet blijven beheersen zoals vroeger moet de kandidaat-specialist zich ook bekwamen in de endoscopische technieken – en de vooruitgang in de beeldvorming en de genetica waardoor een kwaliteitsvolle opvolging van de zwangere vrouw meer competenties vereist dan vroeger. Iedereen is het erover eens dat ‘bedsite teaching’ en voldoende blootstelling aan de klinische praktijk het zwaartepunt moeten blijven van de opleiding. De gelegenheid tot klinische ervaring wordt verminderd door de recente beperking van de werktijden volgens de Europese normen. Een strikte naleving hiervan betekent dat de tijd voor klinische ervaring met minstens een vierde wordt verminderd. Door de recent ingevoerde academisering van de opleiding wordt ook een gedeelte van de klinische opleidingstijd ingeruild voor theoretisch onderricht. Indien de studies geneeskunde op zes jaar worden gebracht zal de totale opleidingsduur tot geneesheer-specialist in de praktijk echter niet veranderen. Opleidingsplaatsen: de opleiding verloopt gedurende minstens twee jaar in een Belgisch universitair ziekenhuis en minstens gedurende twee jaar in een Belgisch of niet-Belgisch nietuniversitair ziekenhuis met een erkende stagedienst voor gynaecologie en verloskunde. Buitenlandse stage: een stage in een buitenlands ziekenhuis verdient aanbeveling en bedraagt in de regel een jaar. De erkenning van buitenlandse ziekenhuizen als stagedienst gebeurt door de erkenningscommmissie. Een tweede jaar stage in een buitenlands ziekenhuis kan uitzonderlijk

GUNAIKEIA ■ VOL 15 Nr 7 ■ 2010

209

-

-

-

-

-

worden toegestaan mits voorafgaande toestemming van de erkenningscommissie die de motivatie moet beoordelen. Structuur van de opleiding: de eerste twee jaar van de opleiding zullen hoofdzakelijk bestaan uit het verwerven van theoretische kennis van de anatomie, fysiologie en pathofysiologie met betrekking tot de menselijke voortplanting en de zwangerschap en de klinische kennis van de diagnostiek en behandeling van gynaecologische en verloskundige aandoeningen. Een gedetailleerde lijst van de leerstof wordt opgesteld door het college van universitaire stagemeesters en wordt bij het begin van de opleiding kenbaar gemaakt aan de kandidaat-specialist. Tevens zal de kandidaat onder begeleiding deelnemen aan de patiëntenzorg bestaande uit pre- en postnatale zorg, gynaecologische raadpleging, verloskundige activiteiten en gynaecologische ingrepen. Indien na vijf jaar de kandidaat een volwaardige opleiding in de gynaecologie en verloskunde heeft doorlopen kan hij/zij zich tijdens het zesde jaar bekwamen in een specifiek aspect van het vakgebied. Evaluatie van de kandidaat: na twee jaar opleiding zal de theoretische kennis en het klinisch redenerend vermogen van de kandidaat-specialist worden getoetst volgens modaliteiten die worden bepaald door de universitaire stagemeesters. Wanneer deze evaluatie negatief is, wordt de opleiding van de kandidaat de facto stopgezet. Alternatieve stages: tot maximum 1 jaar opleiding in een ander specialisme dat nauw aanleunt bij gynaecologie en verloskunde (bv. neonatologie, pediatrie, urologie, chirurgie, anesthesie, pathologie, radiotherapie, medische oncologie…) is toegelaten maar niet verplicht. Wetenschappelijke activiteiten: de kandidaat-specialist moet blijk geven van wetenschappelijke interesse door minstens één mededeling te doen op een nationaal of internationaal congres of de reflectie op een portfolio van casuïstiek met bijhorende wetenschappelijk toelichting dat mondeling wordt verdedigd, én een wetenschappelijk artikel als eerste auteur of tweede auteur in een internationaal peer-reviewed tijdschrift of als eerste auteur in een hiertoe erkend nationaal tijdschrift. Stageverslag: de kandidaat-specialist zal in zijn/haar stageboek de lijst bijhouden van de activiteiten. Het omvat onder meer een overzicht van de dagdagelijkse activiteiten, de wachtdiensten, de verloskundige en heelkundige ingrepen, de diagnostische verrichtingen, onder meer de gynaecologische en verloskundige echografieën. Hij/zij zal eveneens de cursussen, congressen of ieder ander middel die hem/haar toegelaten hebben de kennis en vaardigheden voorzien in de eindtermen van de algemene gynaecoloog te verwerven, vermelden en de documenten ter staving hiervan bijhouden. (De volledige lijst van vereisten kan worden geraadpleegd op de website van de VVOG). Sinds 2007 werd voor de Vlaamse assistenten het klassieke stageboekje vervangen door een elektronisch stageboekje dat online moet worden ingevuld. Praktische informatie hierover vindt men op de website van de VVOG.

Conclusie De drie belangrijkste wijzigingen in de opleiding zijn de verlenging van de opleidingsduur, de mogelijkheid tot (begin van) subspecialisatie tijdens het zesde opleidingsjaar en de evenwichtige verdeling van de opleidingstijd tussen universitaire en perifere ziekenhuizen.

Marc Dhont Professor emeritus UGent Voorzitter erkenningscommissie Gynaecologie en Verloskunde

210 GUNAIKEIA ■ VOL 15 Nr 7 ■ 2010

Gunaïkeia gunaikeia Oplage: 2000 exemplaren Publicatiedirecteur Pierre-Emmanuel Dumortier [email protected] Vaste medewerkers Erik Briers Alex Van Nieuwenhove Productie Nathalie Denys Coördinatie Stéphanie Hérion Publiciteit Laurence Girasa Sales Manager Catherine Motte [email protected] • 02/785 05 43 Medical Director Dominique-Jean Bouilliez Verantwoordelijke uitgever Dokter V Leclercq Jaarlijks abonnement �120

Editoriaal Voorstel tot wijzigingen in de criteria voor opleiding en erkenning van geneesheerspecialist in de Gynaecologie en Verloskunde Marc Dhont (Professor emeritus UGent; Voorzitter erkenningscommissie Gynaecologie en Verloskunde)


Nieuwe ontwikkelingen op het vlak van screening en diagnose van borstkanker Luc Steyaert (AZ St-Jan, Brugge)

Mededeling van de Belgian Menopause Society 10th ECCEO/IOF World Congress on Osteoporosis, Florence, 5-8 mei 2010

Postoperatieve follow-up en terugkeer naar huis van bejaarde patiënten Christophe Dumont (Grand Hôpital de Charleroi)

Consensus van de Belgian Menopause Society in verband met therapie en strategieën na de 212 menopauze

216

236

241

Zwangerschap en immuungemedieerde aandoeningen Alex Van Nieuwenhove

246

Het mooiste beeld Een gezonde 92-jarige 220 dame met acuut vaginaal bloedverlies Katleen Aerts, Johan Van Wiemeersch (GZA Sint-Augustinus, Wilrijk)

ECCEO: selectie uit plenary sessions & meet-the-experts Dominique-Jean Bouilliez

Copyright

209

“Imaging in the postmenopausal woman”

Verslag van Elke Van den Abbeele (GSO VUB)

235

Bijeenkomst GGOLFB/ONCO-GF ‘Oncologische behandelingen bij vrouwen ouder dan 70’, Doornik, mei 2010

Vergadering van de Belgian Menopause Society, Brussel, maart 2010

Herman Depypere (Voorzitter van de BMS) Alle rechten voorbehouden, inclusief vertalingen, zelfs gedeeltelijk. Verschijnt eveneens in het Frans.

korte berichten

221

Agenda

253 254

Goed om te weten Endometriose anno 2010, stand van zaken Ivo Brosens, Stephan Gordts, Patrick Puttemans (Leuvens Instituut voor Fertiliteit en Embryologie, Leuven)

227

Varenslaan 6 - 1950 Kraainem 02/785.07.20 - www.rmnet.be


211

EBCOG

2010


Nieuwe ontwikkelingen op het vlak van screening en diagnose van borstkanker Luc Steyaert

Dienst Radiologie, AZ St-Jan, Brugge

Luc Steyaert

Keywords: EBCOG congress 2010 – Antwerp – Belgium

S

creening: hoewel het misschien lijkt alsof er een verschil is tussen screening en diagnose met behulp van mammografie, is er technisch geen enkel verschil in de technische vereisten en de manier waarop de mammograaf wordt gebruikt. De voorbije jaren zijn de diagnostische beeldvormingstechnieken enorm geëvolueerd. Een CT-scan wordt in principe niet gebruikt om een borstonderzoek uit te voeren. Maar vaak worden borstletsels of gezwollen lymfeklieren ontdekt op een gewone CT van de borst; de voornaamste redenen waarom soms per toeval borstletsels worden gevonden, zijn de verbeteringen op het vlak van snelheid en ruimtelijke en contrastresolutie. De belangrijkste beeldvormingstechnieken voor borstonderzoek zijn uiteraard mammografie, echografie en MRI. Dankzij hun hoge sensibiliteit en specificiteit kan met dez e technieken borstkanker in een vroeg stadium worden opgespoord.

Mammografie Sinds enkele jaren is digitale mammografie de norm. Er bestaan verschillende systemen; CR of computerradiografie bestaat uit een cassettegebaseerd systeem met een fosforbeeldplaat. Dit lijkt een voorbijgaand en zelfs al voorbijgestreefd systeem omdat het meer manipulaties (cassettes) impliceert en vooral omdat het dezelfde of zelfs een hogere dosis dan een standaard screenfilmmammografie (SFM) vereist om een goed beeld te verkrijgen met een aanvaardbare signaal-ruisverhouding. DR of directe radiografie met behulp van solid-state detectorsystemen met hoge resolutie, is nu de standaard. Deze systemen zijn snel, vereisen minder manipulaties en

G1354N_2010

Figuur 1: Computer Aided Detection.


geven een betere beeldkwaliteit dan SFM bij een aanzienlijk lagere dosis (met een goed systeem kan makkelijk een dosisreductie tot 50% worden gerealiseerd). Er bestaan verschillende technische oplossingen, elk met hun eigen voor- en nadelen (cesium-iodide scintillatorsystemen, detectoren op basis van selenium en foton-telsystemen). In grootschalige studies is aangetoond dat de kankerdetectiegraad van een digitale mammografie hoger is dan die van SFM, zeker bij patiënten met dicht borstweefsel. Digitale mammografie creëert ook mogelijkheden voor nieuwe ontwikkelingen. CAD of Computer Aided Detection is een softwareapplicatie die de digitale beelden analyseert en zoekt naar zones met microcalcificatie en afwijkende densiteit, de 2 belangrijkste kenmerken van borstkanker. Het is een grote hulp voor radiologen (Figuur 1). Studies hebben uitgewezen dat de detectie van microcalcificatiehaarden bijna 100% bedraagt; zones met een afwijkende densiteit zijn minder makkelijk te detecteren en worden te vaak aangewezen, maar het voordeel is dat het de aandacht vestigt op zones die men anders over het hoofd ziet. Het gebrek aan specificiteit is dus geen echt nadeel maar eerder een hulp bij het interpreteren van de mammogrammen. Het kan worden beschouwd als een elektronische tweede lezer. Uit studies is gebleken dat een digitale mammografie, gecombineerd met CAD, een betrouwbaarder resultaat geeft dan 2 onafhankelijke lezers.

Figuur 2: Color (power) Doppler showing vascularisation of a malignant tumor.

Figuur 3: Invasive ductal adenocarcinoma: bigger on elastography than in B-mode (desmoplastic reaction area), more rigid than surrounding glandular tissue.

Tomosynthese is een techniek waarbij meerdere, gereconstrueerde borstplakjes worden gedistilleerd uit een reeks (meestal 15-20) lage-dosis digitale beelden van de borst, die zijn genomen vanuit verschillende hoeken. Op basis van deze gegevens, die worden verzameld in slechts één ‘haal’ van een paar seconden, worden de beelden van de borst gereconstrueerd per 1mm. De lezer kan de borstplakjes mm per mm doorlopen – dit is vergelijkbaar met de lezing van CT-beelden. Het belangrijkste voordeel is dat superposities in 2D, die valse beelden kunnen creëren of bepaalde zones met een afwijkende densiteit kunnen maskeren, worden uitgeschakeld. Ook de afbakening van de contouren van een laesie, toch een belangrijk diagnostisch criterium, is verbeterd. De techniek zit nog in de validatiefase en de eerste resultaten zijn veelbelovend. De sensibiliteit en specificiteit zijn verbeterd, het aantal bijkomende radiologische onderzoeken (recall rate) is lager. In de meeste studies wordt een standaard mammografie echter gecombineerd met een tomosynthese, waardoor de totale dosis per patiënt toch weer hoger is (2 of 3 keer zo hoog). Dat is dan ook het belangrijkste nadeel van de techniek en ook de reden waarom hij nog niet officieel is ingevoerd.

Ideaal zou 1 reeks tomo-beelden zijn, in dezelfde dosis als een standaard mammogram, die de standaardbeelden vervangt, met een betere sensibiliteit en specificiteit. Maar voorlopig is deze doelstelling nog niet gerealiseerd. Spectrale beeldvorming of mammografie met verhoogd contrast zijn twee recente technieken die momenteel worden onderzocht. Met digitale detectoren is het mogelijk om verschillende energieniveaus van Rö-fotonen te detecteren, omdat ze een breder sensibiliteitsbereik hebben. Jodiumhoudende contrastmiddelen (die momenteel worden gebruikt bij röntgen en CT) hebben een K-schil bindingsenergie van 33,2 KeV; dit betekent dat de verzwakkende kenmerken van de Rö-fotonen duidelijk toenemen boven 33 KeV. Dit wil zeggen dat contrastverhoging van een laesie goed kan worden gedetecteerd, met behulp van 2 beelden met lage en hoge KeV (onder en boven 33KeV), en beeldsubtractie. Op deze manier kunnen zones met een sterke contrastverhoging, zoals maligne tumoren, goed zichtbaar worden gemaakt. Deze techniek zou wel eens belangrijk kunnen blijken om tumoruitbreiding en multifocaliteit in beeld te brengen. De eerste resultaten wijzen


213

uit dat de prestaties vergelijkbaar zijn met die van MRI, en dit met een veel eenvoudigere techniek (IV-injectie van jodium en een reeks mammografische beelden). Ondanks deze technische verbeteringen, geeft mammografie nog steeds problemen op het vlak van sensibiliteit en specificiteit, vooral omwille van de vrij geringe weefselcontrastresolutie.

Echografie Echografie bezit een betere weefselcontrastresolutie dan mammografie; het is overigens bewezen dat een combinatie van mammografie en echografie de kankerdetectiegraad significant verhoogt, vooral bij vrouwen met dicht borstweefsel. Echografie is de eerste keuze voor jongere patiënten en voor patiënten met een voelbaar letsel. Deze techniek wordt het meest gebruikt als leidraad voor operaties. Echografie wordt ook steeds meer gebruikt voor onderzoek van de lymfeklieren in de oksels. High-end multichannel digitale systemen en de ontwikkeling van keramische omvormers met hoge frequentie, hebben de beeldkwaliteit sterk verbeterd. Frequenties boven 10MHz zijn nu de norm en in borstweefsel wordt tot 18MHz gebruikt. Op deze manier wordt de ruimtelijke resolutie verbeterd en kunnen fijne, gedetailleerde, bijna anatomische microcalcificaties, letselcontouren en ductale structuren in beeld worden gebracht Matrix probes, waarbij wordt gebruikgemaakt van meerdere rijen kristallen, geven een fijnere ultrasone straalbundel. Daardoor is het contrast beter en treedt er minder partieel volume-effect op door de schijfdikte. Harmonische beeldvorming, die moeilijker te realiseren is met hogere frequenties, is zeker een van de belangrijkste verbeteringen van de voorbije jaren. Samengestelde spatiale en frequentietechnieken verhogen eveneens de beeldresolutie en verminderen artefacten en beeldruis. Color Doppler-technieken zijn tegenwoordig zeer gevoelig; ze kunnen worden gebruikt om de vascularisatie van borstlaesies te onderzoeken (Figuur 2). Maligne tumoren zijn doorgaans meer gevasculariseerd dan benigne tumoren en hebben meestal een hogere resistance flow dan goedaardige gezwellen. Elastografie is de meest recente echografische ontwikkeling. Met deze techniek is het mogelijk om het verschil in weefselelasticiteit of -stijfheid te meten; bij palpatie zijn kwaadaardige gezwellen meestal harder dan goedaardige. Bovendien lijken ze groter als gevolg van stromale reactie. Deze verschillen kunnen met behulp van elastografie worden gevisualiseerd. Elastografie lijkt de specificiteit van uitgebreide laesies te verhogen en maakt een biopsie soms overbodig (Figuur 3).


Elastografische gegevens kunnen worden verkregen met behulp van Doppler-weefselinformatie of via pixelper-pixel correlatie. Een meer recente techniek meet de (transversale) afschuivingsgolven, die in verhouding staan tot de weefselelasticiteit. Hiervoor zijn hoge rasterfrequenties van meer dan 20.000 beelden per seconde vereist. Het is de enige techniek waarmee de elasticiteit in kPa kan worden uitgedrukt. Kwaadaardige tumoren hebben significant hogere waarden dan goedaardige gezwellen.

Beeldvorming op basis van magnetische resonantie MRI is een waardevol hulpmiddel geworden om borstweefsel te visualiseren. Het voornaamste voordeel is de hoge gevoeligheid voor de detectie van kwaadaardige gezwellen. Het grootste probleem is het gebrek aan specificiteit. De voornaamste indicaties zijn: preoperatieve evaluatie van de omvang van de tumor en multifocaliteit, en de screening van jonge hoogrisicopatiënten; ook postoperatieve evaluatie van littekenweefsel versus recurrentie is een goede indicatie. Op technisch vlak is de beeldkwaliteit er de voorbije jaren sterk op vooruitgegaan. De hogere veldsterkte zorgt voor een betere signaal-ruisverhouding. Scanners van 1,5T en zelfs 3T zijn ondertussen standaard. Een nog grotere verbetering werd gerealiseerd met de ontwikkeling van multitransmittechnieken, gevoeligere spoelen met meer elementen, en betere sequenties en algoritmen, zoals bewegingscorrectieprogramma’s. Ook 3D-beeldvorming is ondertussen standaard. Daardoor ligt de gevoeligheid hoger en is het nu mogelijk om in veel gevallen ook DCIS te visualiseren. De verhoogde ruimtelijke resolutie geeft een betere afbakening van de contouren, wat resulteert in meer specifieke laesieken merken. Voor MRI worden ook CAD-systemen ontwikkeld; dankzij de algoritmen kunnen zones met afwijkende beeldversterking gemakkelijker worden gedetecteerd.

Interventionele technieken Beeldgestuurde biopsietechnieken zijn tegenwoordig standaard. Operatieve open biopsieën lijken stilaan tot het verleden te behoren door het gebruik van zeer nauwkeurige, minimaal invasieve technieken en kunnen virtueel worden beschouwd als wanpraktijken. Geen enkele patiënt met een maligne gezwel zou nog mogen worden geopereerd zonder een histologische diagnose. Steeds meer wordt staging van de lymfeklieren in de oksels uitgevoerd met echografie en gestuurde naaldaspiratie of biopsie. Dat helpt bij de selectie van patiënten voor een schildwachtklierprocedure.

Figuur 4: MRI guided Mammotome biopsy.

Hook wire localisation (het onder beeldvorming plaatsen van een lokalisatiedraad) wordt steeds meer gebruikt omwille van het toenemende aantal niet-palpabele tumoren. Fijnenaaldbiopsie (FNA), dikkenaaldbiopsie (microbiopsie) en de meer recente vacuümgeassisteerde dikkenaaldbiopsie (macrobiopsie) worden gebruikt onder echografische, stereotactische mammografische of MRI-beeldvorming. FNA wordt nog zelden gebruikt voor de diagnose van vaste tumoren; steeds meer wordt microbiopsie toegepast, omdat deze techniek meer histologisch materiaal oplevert en een betere en meer betrouwbare diagnose. FNA is nog steeds zinvol voor staging van lymfeklieren, waar celmateriaal gemakkelijker kan worden verzameld. Vacuümbiopsie is voorbehouden voor complexere gezwellen, microcalcificaties, zeer kleine verdachte laesies of laesies die alleen zichtbaar zijn op MRI. De mogelijkheid om meer materiaal te verzamelen, geeft een betrouwbaardere diagnose en voorkomt onderschatting van borderlinelaesies. FNA en dikkenaaldbiopsie worden enkel onder echografische beeldvorming gebruikt; onder stereotactische of MRI-beeldvorming wordt enkel vacuümbiopsie toegepast omdat door de aard van de afwijkingen (zones met microcalcificaties of het versterken van zones die niet zichtbaar zijn met andere technieken) grotere weefselstalen vereist zijn.

Er bestaan twee soorten systemen voor vacuümbiopsie: op zichzelf staande systemen (bijv. Vacora, Spirotome), die beschikken over een beperkt vacuüm en waarmee slechts 1 biopsie per keer kan worden genomen – voor elke biopsie moet dus een nieuwe naald worden ingebracht. De krachtigere ‘single insertion’-systemen (Mammotome, SenoRX en Suros) zijn veel sneller omdat er zoveel stalen kunnen worden genomen als men wil zonder dat de naald moet worden verwijderd. Bovendien produceren ze een krachtigere en constante aspiratie (Figuur 4). Biopsietechnieken zijn in principe diagnostische procedures, maar met de meest recente ‘single insertion’ vacuümsystemen kunnen ook goedaardige gezwellen, zoals papillomen of fibroadenomen, worden verwijderd. Samenvattend kunnen we stellen dat er enorme technische vooruitgang is geboekt in de verschillende diagnostische beeldvormingstechnieken; deze verbeteringen verhogen de sensibiliteit en specificiteit van borstonderzoeken. Dankzij minimaal invasieve diagnostische biopsietechnieken kunnen we beschikken over een zeer betrouwbaar diagnostisch beeld van vrijwel elke gevisualiseerde afwijking. Operatieve open biopsieën zouden wel eens volledig tot het verleden kunnen behoren. De meest recente vacuümtechnieken hebben zelfs therapeutisch potentieel voor bepaalde soorten gezwellen.


215

Vergadering van de Belgian Menopause Society, Brussel, maart 2010

“Imaging in the post-menopausal woman” Verslag van Elke Van den Abbeele (GSO VUB)

Elke Van den Abbeele

Op 13 maart organiseerde de Belgian Menopause Society een congres over de beeldvorming bij postmenopauzale vrouwen.

Het nut van pelvische echografische screening bij postmenopauzale vrouwen Thierry Van den Bosch (UZ Leuven)

G1288N_2010

Voor het screenen van een ziekte, moet die ziekte een hoge incidentie hebben, een hoge morbiditeit/mortaliteit en een behandelbare precursor. Bovendien moet er een screeningstest voorhanden zijn die accuraat is, weinig kost en patiëntvriendelijk is. Op wat gaan we dan screenen (via echografie) bij post menopauzale vrouwen? Endometriumkanker? Ovariumkanker? Uteriene sarcomen?… Endometriumkanker heeft een incidentie van 25/100.000, heeft een 5-jaarsoverleving van 80% en een behandelbare precursor, namelijk EIN (Endometriale Intra-epitheliale Neoplasie). Ovariumkanker daarentegen heeft een incidentie van 21/100.000, heeft een 5-jaarsoverleving van 50%, maar heeft geen behandelbare precursor. Als screeningstest kunnen we echografie of de bepaling van CA125 gebruiken. Er werd een grote studie gedaan in de UK (1) waar 202.638 vrouwen werden geïncludeerd. De helft werd gescreend, de andere helft niet. Van de screeningsgroep werd de helft gescreend door de bepaling van CA125 met echo in 2de lijn en de andere helft via echografie alleen. Hieruit bleek dat in de echografische screeningsgroep beduidend meer patiënten werden geopereerd en dat de positief predictieve waarde van de CA125-bepaling + echografie veel hoger is dan echografie alleen. Uit dit alles blijkt dus dat er geen indicatie is voor massa screening van ovariumtumoren en endometriumtumoren bij postmenopauzale vrouwen.


Moeten we dan niet kijken naar specifieke gevallen? - Wat doen we met een verhoogde endometriumdikte (> 5mm bij vrouwen die bloeden, en > 11mm bij vrouwen die niet bloeden)? - Wat doen we met vrouwen onder tamoxifen? In dit geval is het aan te raden een echografie te doen voor de start van de behandeling en wanneer we een focale laesie vermoeden, een Fluid instillation-sonografie te doen. - Wat doen bij een poliep? Hier is het belangrijk om te weten dat de kans op maligniteit laag is bij asymptomatische postmenopauzale vrouwen, namelijk 1%. - Wat doen we met fibromen? De incidentie op 50-jarige leeftijd is ongeveer 50%. - En wat dan als het een sarcoom is? Er zijn echografische eigenschappen die kunnen wijzen op een sarcoom (groot, ovaalvormig, inhomogeen, irreguliere bloedvatdistributie met lage impedantie en hoge bloedsnelheid, geen calcificaties), maar er is een grote overlap met gewone fibromen. Er bestaan dus geen patognomonische eigenschappen. - Als we zouden screenen voor fibromen, zou er een grotere mortaliteit zijn ten gevolge van complicaties van interventies dan als we niet zouden screenen. In dat geval zouden enkel diegenen met effectief een sarcoom sterven. - Wat doen we met een annexiële massa? Is deze goedaardig of kwaadaardig? Een gemakkelijke manier om dit uit te maken, is het gebruik van de M- en B-rules (Figuren 1 en 2). Een massa is te classificeren via deze regels in 76% van de gevallen. Deze classificatie heeft een hoge sensitiviteit (95%) en specificiteit (91%). Als conclusie kunnen we stellen dat echografische screening in postmenopauzale vrouwen geen nut heeft.

Bij abnormale bevindingen en een asymptomatische patiënt, voorkom overbehandeling. Blijf uw klinisch beoordelingsvermogen gebruiken. Een van onze basisprincipes in de geneeskunde blijft: “Primum non nocere”.

Figuur 1: M-rules.

Borstdensiteit: biomarker van borstkankerrisico Fabienne Liebens (UMC St Pieter) Fabienne Liebens probeerde een antwoord te geven op de meest gestelde vragen omtrent borstdensiteit.

Wat is borstdensiteit? Onder borstdensiteit wordt de Mammografische BorstDensiteit verstaan (MBD), dit wil zeggen de meting van de uitgebreidheid van radiodens fibroglandulair weefsel in de borst. Het is de weerspiegeling van de verhouding vet, stroma en epitheliaal weefsel. In 2008 (2) werd een studie verricht die naging of er histologische merkers bestaan van mammografische borstdensiteit. Hiervoor werden bij gezonde vrouwen biopten genomen van dense en niet-dense gebieden in de borst. In dens weefsel was er een verhoogd percentage van stroma en epitheel en een verminderd percentage vet. In dens weefsel is er ook vaker minder involutie in de tijd in vergelijking met niet-dens weefsel. Tweelingstudies toonden aan dat de borstdensiteit erfelijk is.

Figuur 2: B-rules.

Hoe wordt de MBD dan bepaald? Er zijn 2 methodes om borstdensiteit te bepalen, namelijk kwalitatief en kwantitatief. Onder de kwalitatieve methode worden de classificaties van Wolfe en BIRAD ACR en Boyd verstaan. Bij de kwantitatieve methode wordt de borstdensiteit gemeten op een digitale mammografie (volgens een standaardprocedure).

Wat met MBD en borstkankerrisico? De borstdensiteit is positief gecorreleerd met borstkanker. Het risico op het ontwikkelen van borstkanker is 4 tot 6 maal groter bij vrouwen met een borstdensiteit groter dan 60%.

Tabel 1: Factoren die de MBD beïnvloeden.

Increase

Decrease

No change

Ethnicity (differences consistent with those for BC risk) City life (more pronounced in women) < 50 Family history NSAID (continuers use) Tamoxifen Age BMI Tobacco Calcium and vit D (intake in childhood and young adult) Serum vit D (in BC survivors) Dietary patterns Soy isoflavones Physical activity Raloxifen Letrozole High dose estrogens (childhood and adolescence)

McCormick VA 2008; Maskarinec G 2006 review Perry NM 2007 Martin LJ 2010 Terry MB 2008 Martin LJ 2009 review Kerlikowske K 1996 Stone J 2009 Butler LM 2010 Mishra G 2008 Neuhouser ML 2010 Takata Y 2007 Verheus M 2008 Peters TM 2008 Pearman LM 2009 review Cigler T 2009 Jordan HL 2010


217

De borstdensiteit is niet significant geassocieerd met tumorkarakteristieken en kan veranderd worden door hormonen of andere interventies.

Figuur 3: Time intensity-curves. Carcinoom Fibroadenoom

Een verhoogde MBD verhoogt eveneens het risico op hyperplasie (atypisch of niet) van de borst en in situ afwijkingen.

De MBD is positief geassocieerd met zowel triple negatieve als, oestrogeen- en progesteronreceptorpositieve en Her-2-positieve borsttumoren.

Welke factoren beïnvloeden de borstdensiteit? (Tabel 1)

120 100 Signal intensity

Is er een associatie tussen MBD en subtypes van borstkanker?

Hyperplasie Normaal klierweefsel Spier

80 60 40 20 0

0

1

2

3

4

5

Time (minutes)

MBD en menopauze (HRT) De MBD verhoogt bij het gebruik van cyclische en continue estradiol en progesteron. Het verhogen van de baseline borstdensiteit is een risicofactor voor het ontwikkelen van borstkanker. De gemiddelde stijging in borstdensiteit is met de standaarddosering ongeveer 10%. Het effect van oestrogeen alleen is lager. Als conclusie kunnen we stellen dat de MBD een risicofactor is voor het ontwikkelen van borstkanker. Het is misschien een goed idee om deze dan ook in de routine te meten.

Welke indicaties zijn er voor borst-MRI? Pieter De Visschere (UZ Gent) Vooreerst is het belangrijk om te weten hoe men een borst-MRI beoordeelt. Er wordt gekeken naar vorm, contour en architectuur van een borstlaesie om in te schatten of het om een goed- of kwaadaardig letsel gaat (T1, T2, substractiebeelden), maar ook naar de dynamiek van contrastopname van een tumor (time intensity curves). Het principe van de contrastopname kan uitgelegd worden door de karakteristieken van invasieve letsels, namelijk vanwege de neo-angiogenese in deze letsels groeien bestaande capillairen en worden er nieuwe bijgevormd. Hierdoor ontstaan abnormale configuraties: AV-shunts en beschadigd epitheel. Door deze eigenschappen wordt, in een invasief letsel, de contrastvloeistof vlugger opgenomen, maar ook sneller weggewassen. Er is in deze letsels ook een verhoogde extracellulaire ruimte en een verhoogde extravasatie.


Dit alles geeft aanleiding tot karakteristieke time intensitycurves (Figuur 3), naargelang de aard van het letsel. Een borst-MRI is een zeer sensitief (83-100%) onderzoek voor het opsporen van maligniteit, maar is minder specifiek (29-100%). De negatief-predictieve waarde van dit onderzoek is zeer hoog (> 98% voor invasief carcinoom). Het nadeel van dit onderzoek is dat er veel fout-positieven zijn. Dit komt doordat niet alle letsels met angiogenetische activiteit per definitie maligne zijn. Bij letsels met een hoge vascularisatie bestaat er dus een overlap tussen goedaardig en kwaadaardig. Fout-negatieven komen eveneens voor en dit voornamelijk bij zeer goed gedifferentieerde borstkankers en bij invasieve lobulaire carcinomen (minder neo-angiogenese) en DCIS (gevoed via ductolobulair systeem). Een ander verschijnsel bij de borst-MRI zijn de BUBO’s (Breast Unidentified Bright Object). Dit zijn kleine nodules (< 5mm), die te klein zijn om te karakteriseren en die stabiel blijven in de tijd (bij follow-up). Hun risico op maligniteit is extreem laag. De contra-indicaties voor dit onderzoek zijn: ferromagnetische structuren, claustrofobie, chronisch nierfalen (omdat gadolinium nefrogene systemische fibrose geeft, GFR moet > 30ml/min zijn), zwangerschap in de eerste 3 maanden. Wanneer er twijfel bestaat bij de clinicus of er een contra-indicatie bestaat of niet, is het altijd mogelijk om dit op te zoeken op het internet: http://www.mrisafety.com/ list_search.asp. Microcalcificaties in de borst zijn geen indicatie voor een borst-MRI, wel voor een borstbiopsie. Ook screening van laagrisicopatiënten is geen indicatie voor MRI, wel mammografie en echografie. MRI is ook nooit een vervangmiddel voor een biopsie.

Wat zijn dan de indicaties? De indicaties blijven beperkt vanwege de lage specificiteit van het onderzoek en blijven beperkt tot hoogrisicopatiënten (o.a. met een hoger familiaal risico). De hoogrisicopatiënten van minder dan 40 jaar krijgen jaarlijks een MRI, die van meer dan 40 jaar enkel als aanvulling op mammografie en echografie bij vrouwen met zeer dense borsten. De borst-MRI wordt ook gebruikt als preoperatieve eva luatie en dit om multifocaliteit en centriciteit en eventuele invasie van de thoraxwand uit te sluiten. MRI verandert de behandeling in 10-20% van de gevallen. Een nadeel van deze preoperatieve MRI is dat vanwege de slechte specificiteit, slechts 20% van de nieuw gevonden foci maligne is. Dit leidt tot meer fout-positieven, extra biopsieën en meer angst voor de patiënt. Uit een zeer recente studie, namelijk de COMICE-trial (3), waarbij men van de 1.600 patiënten, na mammografie, echografie en biopsie, bij 800 patiënten eveneens een MRI uitvoerde, bleek dat er geen verschil was in preoperatie ratio tussen de twee groepen na 6 maanden.

Hierdoor blijft deze preoperatieve MRI nog steeds controversieel. Een andere indicatie is de detectie van herval na chirurgie. Hier moeten we wel opletten dat we het litteken niet als herval aannemen. Daarom is het beter om te wachten tot 6 maanden na heelkunde en 18 maanden na radiotherapie. Een blijvende oplichting ter hoogte van het litteken 2 jaar na stoppen van de behandeling, is verdacht. MRI wordt ook gebruikt voor de evaluatie van neoadjuvante chemotherapie, ter evaluatie van borstimplantaten en axillaire adenopathieën of metastasen met normale mammografie en echografie en eventueel als er een discrepantie bestaat tussen kliniek, mammo en echo. Als er twijfel is over de indicatie, bepreek het met de radioloog.

Referenties 1. Menon U, et al. Lancet Oncol 2009;10:327-4. 2. Ghosh et al, SABCC Abstract 2008. 3. Turnbull L, The Lancet, february 2010.


15

Mededeling van de Belgian Menopause Society dr. Bruno Pornel

H

et is maandag 23 augustus. Het is druk op de raadpleging. Er wacht tevens nog een patiënte aan de telefoon op het secretariaat. Bovendien rinkelt de gsm. Het zijn enkel vrienden die het nummer van mijn gsm kennen. Het is altijd aangenaam nieuws van hen te horen. De organisator van de persconferentie van 31 augustus belt mij op. Ze begint haar zin dat ze zeer slecht nieuws heeft. Wat kan er nu zo dramatisch slecht zijn, denk ik snel bij mijzelf. Ze vervolgt haar zin en dan staat voor mij de wereld even stil. Collega Bruno Pornel is overleden. Bruno overleden… het lijkt mij zo onwaarschijnlijk. Hij werd verrast door een golf toen hij met zijn kinderen aan het zwemmen was tijdens zijn verlof in Indonesië. Ik moet gaan zitten en kan enkel herhalen “Bruno overleden”.

G1360N_2010

Bruno was nog zo actief en had nog zoveel plannen. Hij was een lieve man en vader van drie kinderen. Hij en zijn echtgenote en kinderen vormen een hecht gezin. Profes sioneel was hij zeer actief en ondernemend. Hij had ook een duidelijke visie. Hij was mede-oprichter van de Belgische Menopauze Vereniging. Net zoals hij mede-oprichter was van de befaamde NAMS (North American Menopause Society). Hij was tevens expert in de CAMS (Council of Affiliated Menopause Society). Hij had in Brussel het ‘Brussels Menopause Center’ uitgebouwd. Hij was daarin een voorloper en voorbeeld voor andere menopauzecentra. In dit centrum kon de vrouw terecht voor een multidisciplinaire aanpak van menopauzeproblemen. Collega Pornel las veel en stuurde veel artikels door omdat hij wou toetsen wat de anderen van de artikels vonden. Tijdens de jaarlijkse revisie van de consensus van de Belgische Menopauze Vereniging, was hij altijd bijzonder actief. De vergadering duurde meestal een ganse dag, maar was zo boeiend voor iedereen van de raad van bestuur van de BMS, dat de dag zo voorbij was. Bruno stelde de levenskwaliteit van de vrouw en de preventie van vaatziekten, osteoporose en dementie centraal in de discussies rond onze BMS-consensus. Hij was een ervaren redenaar, maar kon ook goed luisteren naar argumenten van anderen. In 2002, wanneer de WHI onheil predikte over hormonen, was hij heel doortastend om de studie te duiden naar haar kwaliteiten maar ook haar gebreken. Het is inderdaad inmiddels gebleken uit nieuwere publicaties van de WHI dat in de groep van de vrouwen die hormonen namen vroeg


in de menopauze, de mortaliteit met 30% was gedaald. Bruno wilde de relatie tussen het innemen van hormonen en deze mortaliteitsdaling verder bestuderen. Bruno had reeds artikels gepubliceerd met grote namen in de menopauzewereld. Hij wou echter meer. Hij wou nog doctoreren. Na wat brainstorming had hij besloten om toch nog de mogelijke rol van oestrogenen in de bescherming van de bloedvaten verder te bestuderen. Een studie was reeds goedgekeurd door de ethische commissie van de Universiteit van Gent en alles was klaar om ook in het Brussels Menopause Center patiënten te includeren. Wij waren in Gent net gestart en Bruno zou starten na de vakantie. De natuur heeft er anders over beslist. Een man werd weggerukt. Hij was zo vitaal. Vandaar dat wanneer ik de andere leden van de raad van bestuur van de BMS op de hoogte bracht, het ongeloof bij eenieder zo groot was. Naast een collega was Bruno ook een echte vriend. Als hij me opbelde was het altijd aangenaam. Of hij had iets georganiseerd of er moest iets worden uitgewerkt. Hij was altijd sterk betrokken bij nieuwe projecten. Tijdens de vele vergaderingen drong hij er altijd op aan om met mij Nederlands te praten. Ook dat wilde hij onder de knie krijgen. Hij was niet bang om, met vallen en opstaan, iets bij te leren. Zo was Bruno. Hij was altijd spiritueel en zeer gevat. Hij kon ongelooflijk mooi verwoorden waar hij naartoe wilde met zijn argumenten. We zullen tijdens de volgende vergaderingen van de BMS de ongelooflijke leemte voelen. We denken aan zijn vrouw en kinderen en aan de vele werknemers van het ‘Brussels Menopause Center’ en aan de ontelbare vrienden die Bruno had. Bruno, je bent nu ver weg, maar toch blijf je onder ons.

Herman Depypere Voorzitter van de BMS Mede namens de raad van Bestuur van de BMS

10th ECCEO (European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis)/IOF (International Osteoporosis Foundation) World Congress on Osteoporosis, Florence, 5-8 mei 2010

ECCEO: selectie uit plenary sessions & meet-the-experts Dominique-Jean Bouilliez

Keywords: bone formation – cellular control – cortical bone – ECCEO – male osteoporosis – muscle – osteoporosis – vitamin D – wnt/beta-catenin

D

e onophoudelijke regen was niet de enige reden om massaal af te zakken naar deze internationale manifestatie. Zelden zijn immers zoveel specialiteiten verenigd (reumatologen, gynaecologen, radiologen, chirurgen, endocrinologen, internisten, apothekers, verpleegkundigen). Tijdens de plenaire sessies werd een overzicht gegeven van de actualiteit en er was ook een zeldzame interactiviteit met de zaal, met name tijdens de ‘Meet-the-Expert Sessions’ waarin heel wat problemen uit de dagelijkse praktijk werden aangekaart. Een samenvatting van enkele sessies die wij konden bijwonen.

Vitamine D: goed voor botten, maar ook voor spieren (a)

Bess Dawson-Hughes

G1336N_2010

Vitamine D is efficiënt om fracturen en vallen te voorkomen bij bejaarden. De stof werkt in op het calciummetabolisme en versterkt de botten, maar heeft ook een rechtstreeks effect op de spieren en vermindert het valrisico (1). Steunend op de recente meta-analyse van Bischoff-Ferrari (2), gaf Bess Dawson-Hughes (Boston) de overtuigendste elementen voor het belang van vitamine D en de aanbevolen doseringen (3). “Maar het is soms goed om van de begaande paden af te wijken, zegt ze. Alle vrouwen zijn immers niet hetzelfde en alle situaties zijn niet vergelijkbaar.” In de studies van de meta-analyse namen niet-wervelfracturen met 14% af. De resultaten varieerden significant naargelang de posologie van vitamine D. Hoe hoger overigens de dosis vitamine D en de 25-hydroxy-vitamine D-spiegel, hoe minder fracturen er werden genoteerd in de behandelde groepen: een lage dosis (< 400IE/d) bracht het fractuurrisico niet naar omlaag. Een hogere dosis daarentegen verminderde de kans op een niet-wervelfractuur met 20% en de kans op een femurhalsfractuur met 18%. In hoge dosissen ten slotte had vitamine D altijd een beschermend effect in alle subgroepen, onafhankelijk van de calciuminname. “In deze dosissen kan worden bespaard op calcium, zegt Dawson-Hughes. Soms is monosuppletie van vitamine D zelfs voldoende als de patiënt genoeg calcium krijgt via de voeding, bijvoorbeeld via zuivelproducten (4).”

“Moet vitamine D dagelijks, wekelijks of jaarlijks worden toegediend? Op die vraag bestaat geen antwoord aangezien er geen verschil lijkt te zijn tussen de drie toedieningswijzen. De patiënt kan dus zelf bepalen welke toediening hij verkiest, al houdt één jaarlijkse toediening wel een veel hoger valrisico in.”


221 17

Omgekeerd kan calcium niet worden toegediend zonder vitamine D, temeer omdat fracturen bij bejaarden nauw verband houden met de spierzwakte en het valrisico (90% van de heupfracturen). Onder vitamine D is dat risico in enkele weken echter omkeerbaar omdat de spieren een specifieke receptor hebben (5). Meting van de vitamine D-concentratie heeft in Europa weinig belang. Ongeveer 70% van de vrouwen ouder dan 20 en meer dan 80% van de bejaarden heeft een vitamine D-spiegel onder 30ng/ ml (84% in de globale populatie van reumapatiënten) (6). Bovendien is de endogene vitamine D-productie bij bejaarden viermaal kleiner omdat die minder vitamine D-voorlopers hebben… Een meting van de concentratie kan daarentegen wel interessant zijn bij vrouwen onder suppletie. Een recente studie heeft immers aangetoond dat slechts 1/3 van hen een voldoende hoge vitamine D-spiegel heeft… In de praktijk moet vitamine D worden toegediend in een dosering van minstens 700IE/dag. Zonder gevaar en zonder bijzonder toezicht kan de dosis zelfs tot 1.200IE/ dag bedragen (2).

activerende of afremmende cytokines en anabolische factoren die in evenwicht worden gehouden door de productie van osteoprotegerine of RANKL door de osteoblasten. “Enkele recente studies hebben aangetoond dat de botvorming wordt gestuurd door de osteoclasten (8)”, zegt Roland Baron (Yale). Daar zijn verschillende signalisatiekanalen bij betrokken. Het belangrijkst zijn de Wnt/bèta-catenine-signalering en de activering van TGF-b (transforming growth factor bèta). Wnt-ligands zijn krachtige hulpmiddelen voor de botvorming, terwijl het LPR5-gen (lipoprotein receptor-related protein 5) verantwoordelijk is voor het geobserveerde fenotype (9). Activering ervan is overigens nodig om de respons op de mechanische belasting te genereren, maar het is niet gevoelig voor PTH. Sclerostine, een eiwit dat wordt afgescheiden door osteocyten en botvorming afremt (10), zou een interessant therapeutisch doelwit kunnen zijn: blokkering ervan zou botvorming kunnen bevorderen, wat onrechtstreeks kon worden vastgesteld met PTH dat het SOST-gen afremt dat codeert voor sclerostine (11).

Veroudering en fractuurrisico, een kwestie van mitochondriën, telomeren en lysosomen… (c) Met de leeftijd neemt het fractuurrisico toe, ongeacht de oorspronkelijke botmineraaldensiteit (12). De drie grote oorzaken daarvan zijn verlies van het vermogen om energie te produceren (ATP), verkorting van telomeren en opstapeling van intracellulair afval.

Energieverlies

Mickael Hiligsmann (ULg en Univ. Maastricht) was een van de vier laureaten van de ESCEO-Amgen-prijs. Die helpt hem bij zijn onderzoek naar de voorkeuren van huisartsen bij het voorschrijven van een osteoporosebehandeling. Doel van de studie: nagaan wat de meest markante tendensen zijn om een optimale therapietrouw te bereiken.

Botrigiditeit? Een overjaars concept… (b) Als op een bot druk wordt uitgeoefend onder invloed van biomechanische krachten, doen zich aan weerszijden van het membraan vochtbewegingen voor. Die komen in evenwicht dankzij een canaliculair overdrachtssysteem en dragen bij tot de nieuwe botvorming. Zonder de biomechanische stress daarentegen zenden de osteocyten signalen uit die de cel doen afsterven en microletsels veroorzaken in de botmatrix (7). Parallel daarmee wordt de differentiëring van de osteocyten beïnvloed door


Op het vlak van energie is bekend dat de mitochondriën de ‘motor’ van de cel zijn. Het aantal mitochondriën neemt in alle organen echter af met de leeftijd, vooral in de spiercellen (waardoor die sterkte, snelheid en uithoudingsvermogen verliezen en het valrisico toeneemt), de hersencellen en de osteoclasten, met alle gevolgen van dien (13). Het behoud van een ‘normaal’ aantal mitochondriën vertraagt de veroudering, tenminste bij de muis. Die leeft langer, valt minder en behoudt een betere botmassa (14).

Verkorting van telomeren Verkorting van telomeren heeft vooral betrekking op cellen met een korte levensduur, zoals osteoblasten (25 tot 200 dagen) (15). De telomeren doen dienst als beschermkap: ze beschermen de chromosomen tegen externe letsels. Met de celdelingen worden ze echter korter. Omdat de meeste progenitorcellen van de osteoblasten zich gemiddeld slechts 26 keer kunnen reproduceren, leidt verkorting van telomeren tot een vermindering van het aantal mogelijke celdelingen en een afname van osteoblasten in het bot. Omgekeerd bevordert de verlenging van telomeren (met

De ‘Get up and go’-test “Deze test leert heel wat over de fysieke kracht van de patiënten: de patiënt wordt gevraagd om makkelijk op een stoel te gaan zitten, op te staan en zo snel mogelijk weer te gaan zitten, en dat vijf keer na elkaar. Als de patiënt er langer dan 10 seconden over doet om deze test uit te voeren, is de kans groot dat zijn spierkracht is aangetast. Hetzelfde geldt voor de ‘up and go’ -test: de patiënt zit op een stoel, staat op, wandelt 3 meter, draait zich om, loopt terug en gaat weer zitten. Ook deze test moet in minder dan 10 seconden worden uitgevoerd. De pathognomonische factor van het spierverlies is de traagheid waarmee de patiënt zich omdraait. De test is ook een uitstekende indicator van het valrisico dat sterk afhangt van de snelheid van de spiercontractie.” Dieter Felsenberg (Univ. Humboldt, Berlijn)

de telomerasen) het behoud van de botmassa tot op gevorderde leeftijd (16). “Dat geldt althans voor dierlijke modellen”, preciseert Steve Cummings (San Francisco).

Oxidatiestress Voor cellen met een lange levensduur (de osteocyten kunnen 1 tot 50 jaar oud worden) (15), is het uitkijken voor oxidatiestress. De vrije radicalen beschadigen het DNA en kernletsels stapelen zich op met de tijd, wat leidt tot een geleidelijke en onvermijdelijke aftakeling van de celfunctie. Bovendien tasten vrije radicalen ook cumulatief de mitochondriën en de lysosomen aan die instaan voor recyclage van eiwitten en organellen (autofagie) (17). Door de opstapeling van deze radicalen verliezen ze hun functie. Onbruikbaar materiaal, lipofuscine genoemd, stapelt zich op in de osteocyten die zich daardoor niet meer kunnen differentiëren.

Naar andere therapeutische pistes? Er bestaan verschillende oplossingen om deze verschijnselen te bestrijden. De beste daarvan is calorierestrictie. Die stimuleert de vorming van nieuwe mitochondriën, behoudt de lengte van telomeren en vermindert de frequentie en de omvang van de mitochondriale en lysosomale letsels terwijl het autofagieproces wordt opgevoerd (18). Calorierestrictie voorkomt ook botverlies, althans in dierlijke modellen. Ze moet echter altijd worden gecombineerd met lichaamsbeweging (19). Er wordt ook onderzoek verricht naar het belang van resveratrol, een antioxidant dat, door het aantal mitochondriën te verhogen, de levensduur zou verlengen (bij dierlijke modellen en gisten) en de botmassa zou verhogen (20). Rapamycine, een immunosuppressor, is een ander veelbelovend product. Het verhoogt autofagie, zou

antiresorptief zijn en een anabolisch effect hebben op het bot (21). Hoewel de verouderingsmechanismen voor de botturnover goed gekend zijn, net zoals de kanalen om deze turnover te herstellen of te stimuleren, zijn de preliminaire resultaten van de interventiestudies nog wisselend.

Moderne behandeling van osteoporose: oefeningen voor contractiesnelheid, niet spierkracht (d) Van osteoporosebehandelingen werd ruimschoots aangetoond dat ze het fractuurrisico kunnen verminderen. De resultaten zijn echter nog verre van optimaal, met name omdat belasting door spieren nodig is om een goede osteogenese te garanderen. Bejaarden kampen echter heel vaak met een musculair deficit dat leidt tot valpartijen en een bijkomende risicofactor is voor osteoporose. Gelukkig kan dat risico makkelijk klinisch worden gemeten (zie inzet). “De patiënt moet geen ingewikkelde oefeningen doen om dat deficit te verhelpen, zegt Felsenberg: het volstaat om, onder toezicht (om vallen te vermijden), inspanningen te doen die spiersnelheid vragen, bijvoorbeeld springen ter plaatse.” Die oefeningen leveren al heel snel resultaat op, meestal na 3-4 weken. Voorwaarde is wel dat het gaat om snelheidsoefeningen die de ontwikkeling van de spiervezels van type 2 bevorderen. Uithoudingsoefeningen bevorderen de ontwikkeling van de vezels van type 1. En uiteraard moeten al deze patiënten ook voldoende vitamine D nemen. De oefeningen verminderen niet alleen het valrisico, ze zijn ook goed voor het bot. Dat reageert immers negatief op spierzwakte. Om de botvorming te bevorderen moet het bot ‘belast’ worden en daar kunnen alleen


223

“Vandaag is duidelijk dat het corticaal bot het meest bijdraagt tot de stevigheid van het hele bot. Dat geldt vooral voor de radius en de heup, en voor bejaarden. Het corticaal bot zou dus een specifiek therapeutisch doelwit kunnen worden. Op het vlak van de vermindering van het fractuurrisico is er nog heel wat vooruitgangsmarge. Het is niet uitgesloten dat we subgroepen zullen kunnen bepalen die meer baat hebben bij een bepaalde behandeling, en specifieke behandelingen zullen kunnen ontwikkelen voor elk soort fractuur…” Mary Bouxsein

de spieren voor zorgen. De spierkracht zorgt voor de grootste meerbelasting: alleen al springen op één been vermenigvuldigt de belasting met 30 (d.i. 2,1 ton voor een persoon van 70kg). Die extra belasting leidt tot een vervorming van het bot waardoor een evenwicht ontstaat tussen de botvorming en de botresorptie. Als de extra belasting afneemt, neemt de resorptie toe. Het bot verliest zijn elasticiteit en consistentie. Dat proces verloopt heel snel (een paraplegiepatiënt heeft in het eerste jaar na zijn ongeval 17% botverlies, daarna verloopt het zeer traag en continu, nagenoeg zoals bij de algemene bevolking). Omgekeerd bevorderen spieroefeningen, omdat ze het bot meer vervormen, de botvorming. Dat is heel belangrijk, temeer omdat we weten dat het botverlies veroorzaakt door de leeftijd wordt gecompenseerd als het bot een grotere diameter krijgt. Andere uitstekende oefeningen zijn triltechnieken of oefeningen op een plank met wisselend steunpunt. Omdat ze de spierspanningen van het lopen nabootsen, kan de patiënt snel revalideren. Lopen is immers het belangrijkste aspect van mobiliteit… Er bestaat overigens een zeer sterk verband tussen de spiermassa en de botmassa. Het fractuurrisico bij atleten is meer het gevolg van verlies van vermogen dan van een verlies van spierkracht (spierkracht is de kracht die nodig is om een weerstand te bestrijden) omdat de notie vermogen ook een notie snelheid inhoudt. Een hoge leeftijd is niet bevorderlijk, waarschijnlijk door de vermindering van het aantal spiervezels en hun volume, maar ook van de verbindingen tussen de spiervezels. Dat vrouwen fragieler zijn dan mannen, wordt waarschijnlijk verklaard door het


feit dat ze tijdens hun vruchtbare periode in verhouding meer bot produceren dan spieren. Dat proces verdwijnt na de menopauze en de ‘spierschaarste’ veroorzaakt een sneller botverlies.

Niet alle botten zijn hetzelfde (e) Omdat veel fracturen bij mensen zonder osteoporose optreden, zonder dat een duidelijke fragiliteit de oorzaak is, wordt heel wat onderzoek verricht naar de relatieve rol van het corticaal en het trabeculair bot voor de botstevigheid en het ontstaan van fracturen. “Eerste vaststelling, zegt Mary Bouxsein (Boston): het belang van de botcomponenten (trabeculair bot dat het interne compartiment vormt en compacter corticaal bot dat de externe component is) werd zwaar onderschat. Nu beseffen we dat het corticaal bot doorslaggevend is, maar dat overwicht verschilt naargelang de plaats.” Een studie van de microarchitectuur ter hoogte van de radius leidt tot de vaststelling dat de parameters van het corticaal bot meer zeggen over de botstevigheid dan de parameters van het trabeculair bot (22). Ter hoogte van de wervels daarentegen is de situatie veel complexer: het belang van het corticaal bot voor de stevigheid varieert volgens de studies van 10 tot 80%. Dat lijkt logisch aangezien de dikte van het corticaal bot op dit niveau moeilijk kan worden gemeten met de gewone technieken. In dit kader werpt de ontwikkeling van nieuwe technieken zoals de microscanner een nieuw licht op de zaak. De bijdrage van het corticaal bot tot de botstevigheid is kleiner aan de uiteinden van het wervelplateau en groter in het midden (23).

incidentie van fracturen bij elke botmineraaldensiteit en op een prospectieve manier. Op die manier komen we sneller tot de vaststelling dat het fractuurrisico bij de man en de vrouw identiek is bij elke daling van de botmineraaldensiteit ter hoogte van het femur. Hetzelfde geldt voor de wervels, ongeacht de botmineraaldensiteit en ongeacht de leeftijd. “Dat brengt ons terug bij de basis van het risico, meent John Kanis. Dat risico moet worden geëvalueerd volgens de leeftijd, de plaats, de eventuele eerdere fracturen en de oorspronkelijke botmineraaldensiteit. Bij onze beoordeling moeten we echter ook rekening houden met de duur van de follow-up en de mortaliteit die is verbonden met de verschillende fracturen.”

Ook voor het femur varieert de situatie naargelang de plaats. Een factor waar rekening mee moet worden gehouden, vooral omdat 90% van de femurhalsfracturen het gevolg is van een val. Specifieke studies hebben aangetoond dat bij belasting de krachtspanningen zich aan de binnenzijde van de femurhals situeren, waar veel corticaal bot zit, terwijl bij een val vooral het bovenste deel van de hals wordt getroffen (24). Lotz had dat vermoeden al enkele jaren geleden toen hij aantoonde dat het corticaal bot slechts 30% van het subcapitale gebied inneemt, 50% in het midden van de hals en 96% in het intertrochanterische massief (25). Praktisch gezien varieert de relatieve bijdrage van het corticaal bot tot de botstevigheid dus naargelang de plaats in het skelet, de leeftijd en de belasting, en is ze sterk verbonden met het volume van het betreffende botweefsel.

Mannen en vrouwen? (f) Breken mannen hun botten bij dezelfde botdensiteit als vrouwen? Een eenvoudige vraag met een eenvoudig antwoord, volgens John Kanis (Sheffield): “Ja!”. Al moeten ook de contradictoire resultaten van de epidemiologische studies worden verklaard. De eerste studies toonden aan dat vrouwen bij eenzelfde botdensiteit sneller en vaker fracturen oplopen dan mannen, terwijl latere studies precies het omgekeerde concludeerden… (26) “De epidemiologische studies waren echter vertekend”, zegt John Kanis. Het probleem werd van de ‘verkeerde’ kant bekeken. De studies onderzochten de botmineraaldensiteit bij mensen die fracturen oplopen, in plaats van de

Om dat beter te begrijpen, moet een onderscheid worden gemaakt tussen incidentie en waarschijnlijkheid. De incidentie van fracturen van de femurhals (en waarschijnlijk ook van de wervels) is bij gelijke botmineraaldensiteit voor mannen en vrouwen identiek. De waarschijnlijkheid van een femurhalsfractuur, bij een bepaalde botmineraaldensiteit, daarentegen is bij mannen kleiner dan bij vrouwen. Aan de ene kant buigt de curve van het botdensiteitsverlies bij de man naar rechts. Het verlies is dus groter dan bij een vrouw van dezelfde leeftijd. Aan de andere kant overlijden mannen vroeger dan vrouwen. “Met andere woorden, een man van 70 jaar met een gemeten botdensiteit van -2SD, heeft minder kans op een fractuur dan een vrouw van 60 jaar met dezelfde botmineraaldensiteit. Hij heeft immers ‘geen tijd’ om een fractuur op te lopen gezien zijn lagere levensverwachting.” Ten slotte kan ook worden onderstreept dat de botdensiteit gemeten ter hoogte van de wervels een slechte voorspeller is van het heupfractuurrisico, terwijl de femurdensiteit het wervelfractuurrisico even goed voorspelt als de meting van de werveldensiteit, zowel bij mannen als bij vrouwen. “Als we zouden moeten besparen, zouden we gewoon bij iedereen een DEXA-onderzoek van de heup kunnen uitvoeren…” Provocerende woorden?

Mannen met osteoporose: een ras apart? Osteoporose bij mannen wordt in de gecontroleerde gerandomiseerde studies zelden als dusdanig onderzocht. “We beschikken dus over slechts weinig gegevens die voldoende geloofwaardig zijn, benadrukt Ego Seeman (Melbourne). Het ontstaan van osteoporose bij mannen wordt toegeschreven aan androgeendeprivatie, maar geen enkele test kon dat met zekerheid bevestigen.” Testosteronsuppletie zou geen fractuurwerend effect hebben, maar wel de botmineraaldensiteit verhogen. Hoe dan ook zijn bepaalde aspecten van osteoporose bij mannen rechtstreeks verbonden met een oestrogeentekort. En een ander dogma dat door Ego Seeman wordt aangehaald: de prevalentie van secundaire osteoporose bij mannen zou niet groter zijn dan die van primaire osteoporose. Die is bij mannen moeilijker te bepalen


225

vanwege hun ongezondere levensstijl (roken en alcohol), die leidt tot overlijden voordat klinisch opspoorbare osteoporose zich kan ontwikkelen.

Hoe behandelen? Recente studies met zoledronaat en denosumab leverden overtuigende resultaten op bij een antiandrogeenbehandeling. Rest nog de vraag of dit het beste model van mannelijke osteoporose is en of de resultaten kunnen worden getransponeerd naar andere situaties. Overigens is bekend dat heel wat mannen kampen met hypercalciurie, maar we weten niet wat dat precies betekent en wat de gevolgen kunnen zijn. Een andere bijzonderheid bij mannen is de veel hogere frequentie van botfracturen tijdens de adolescentie. “Dat heeft echter niets te maken met een hoger risicogedrag, zegt Ego Seeman. De botaangroei is bij de beide geslachten vooral distaal ter hoogte van de radius en proximaal ter hoogte van het femur. Wat wel erg verschilt, is de verlengingssnelheid: bij jongens zien we vaak een achterstand in de vorming van het corticaal bot, dat wordt pas in een tweede fase gevormd door periostale appositie. Het corticaal bot van de adolescent is dan niet meer dan ‘samengedrukt’ trabeculair bot. Het is dus poreus en gevoeliger voor mechanische, met name musculaire belastingen.” Osteoporose bij mannen moet worden behandeld zodra dit wordt opgespoord. Momenteel hebben alleen bisfosfonaten hun nut bewezen, ook op het vlak van mortaliteit. De andere therapeutische klassen zouden enkel een effect hebben op de botmineraaldensiteit.

Referenties a. Dawson-Hughes B. Optimal dose of vitamin D. Meet-the-Expert Session. b. Baron R. Plenary Lecture 1: Cellular Control of Bone Mass. c. Cummings S. Plenary Lecture 2: Osteoporosis, hip fractures and the biology of aging. d. Felsenberg D. Muscle and bone interaction. Meet-the-Expert session. e. Bouxsein M. Plenary Lecture 3: Why do bones break: contribution of cortical and trabecular bone. f. Kanis J. Plenary Lecture 4. Olof Johnell Memorial Lecture: Do men and women fracture at the same bone mineral density? g. Seeman E. Osteoporosis in men. Meet-the-Expert session. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.


Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b3692. doi: 10.1136/bmj.b3692. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2009;169(6):551-61. Bischoff-Ferrari H. Vitamin D: what is an adequate vitamin D level and how much supplementation is necessary? Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23(6):789-95. Bischoff-Ferrari HA, Kiel DP, Dawson-Hughes B, et al. Dietary calcium and serum 25-hydroxyvitamin D status in relation to BMD among U.S. soldiers. J Bone Miner Res 2009;24(5):935-42. Barr R, Macdonald H, Steward A, et al. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms, falls, balance and muscle power: results from two independent studies (APOSS and OPUS). Osteoporos Int 2010;21(3):457-66. Bischoff-Ferrari HA, Staehelin HB. Importance of vitamin D and calcium at older age. Int J Vitam Nutr Res 2008;78(6):286-92. Sims NA, Gooi JH. Bone remodeling: Multiple cellular interactions required for coupling of bone formation and resorption. Semin Cell Dev Biol 2008;19(5):444-51. Baron R, Rawadi G. Targeting the Wnt/beta-catenin pathway to regulate bone formation in the adult skin skeleton. Endocrinology 2007;148(6):2635-43. Yadav VK, Ryu JH, Suda N, et al. Lrp5 controls bone formation by inhibiting serotonin synthesis in the duodenum. Cell 2008;135(5):825-37. Moester MJ, Papapoulos SE, Löwik CW, van Bezooijen RL. Sclerostin: Current knowledge and future perspectives. Calcif Tissue Int 2010 May 15. [Epub ahead of print] Kramer I, Keller H, Leupin O, Kneissel M. Does osteocytic SOST suppression mediate PTH bone anabolism? Trends Endocrinol Metab 2010;21(4):237-44. Hui S, Slemenda CW, Johnston CC Jr. The contribution of bone loss to postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 1990;1(1):30-4. Kukat A, Trifunovic A. Somatic mtDNA mutations and aging––facts and fancies. Exp Gerontol 2009;44(1-2):101-5. Wenz T, Rossi SG, Rotundo RL, Spiegelman BM, Moraes CT. Increased muscle PGC-1alpha expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(48):20405-10. Manolagas SC, Parfitt AM. What old means to bone. Trends Endocrinol Metab 2010;21(6):369-74. Simonsen JL, Rosada C, Serakinci N, et al. Telomerase expression extends the proliferative life-span and maintains the osteogenic potential of human bone marrow stromal cells. Nat Biotechnol 2002;20(6):592-6. Cuervo A. Chaperone-mediated autophagy: selectivity pays off. Trends Endocrinol Metab 2010;21(3):142-50. Heilbronn LK, de Jonge L, Frisard MI, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295(13):1539-48. Tatsumi S, Ito M, Asaba Y, Tsutsumi K, Ikeda K. Life-long caloric restriction reveals biphasic and dimorphic effects on bone metabolism in rodents. Endocrinology 2008;149(2):63441. Pearson K, Baur JA, Lewis KN, et al. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab 2008;8(2):157-68. Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 2009;460(7253):392-5. Muller M, Webber CE, Bouxsein ML. Predicting the failure load of the distal radius. Osteoporos Int 2003;14(4):345-52. Eswaran SK, Gupta A, Adams MF, Keaveny TM. Cortical and trabecular load sharing in the human vertebral body. J Bone Miner Res 2006;21(2):307-14. Verhulp E, van Rietbergen B, Huiskes R. Load distribution in the healthy and osteoporotic human proximal femur during a fall to the side. Bone 2008;42(1):30-5. Lotz JC, Cheal EJ, Hayes WC. Stress distributions within the proximal femur during gait and falls: implications for osteoporotic fracture. Osteoporos Int 1995;5(4):252-61. De Laet CE, Van Hout BA, Burger H, Weel AE, Hofman A, Pols HA. Hip fracture prediction in elderly men and women: validation in the Rotterdam study. J Bone Miner Res 1998;13(10):1587-93.

Endometriose anno 2010, stand van zaken Ivo Brosens, Stephan Gordts, Patrick Puttemans Leuvens Instituut voor Fertiliteit en Embryologie, Leuven

Keywords: gynaecology – endometriose – epidemiology – prevention – pathology – pathogenesis – infertility – cancer – diagnosis – medical imaging – treatment

Inleiding Wie identificeerde endometriose voor het eerst? De Amerikaanse historicus Vincent Knapp beweerde in een artikel gepubliceerd in Fertility & Sterility in 1999 dat endometriose als ziekte reeds 300 jaar geleden beschreven was in Europese geschriften. Hij baseerde zich op een reeks ‘Dissertatio medica’ uit de periode van 1690 tot 1795. Zijn referentielijst bevatte een zestal thesissen afkomstig van de ‘University of Louvain’. Een eerste onderzoek toonde reeds snel dat de historicus de universiteit van Leuven verwarde met de universiteit van Leiden (vier theses waren afkomstig van de universiteit van Leiden en twee van de universiteit van Leuven). Een grondig onderzoek van de Latijnse teksten toonde dat de dissertaties handelden over infectieuze aandoeningen. Bovendien heeft endometriose geen typische symptomatologie en berust de diagnose per definitie op histologie zodat de identificatie van deze aandoening niet kon gebeuren in een tijdperk vóór het bestaan van de microscopie. Endometriose wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van weefsel met de typische kenmerken van endometrium, m.a.w. proliferatie, decidualisatie, necrose en bloeding o.i.v. seksuele steroïden, buiten de uterus. Thomas S. Cullen was in 1908 de eerste onderzoeker die op basis van deze activiteiten endometriumachtig weefsel buiten de baarmoeder identificeerde.

Ivo Brosens

dometriose frequenter voorkwam als ziekte, doch dat de diagnose frequenter werd gesteld op basis van laparoscopie en ‘zichtbare endometriose’. Sindsdien heeft het onderzoek van endometriose een enorme vlucht gekend. In de periode van 1996-1999 en 2006-2009 verschenen er respectievelijk 2.623 en 4.603 wetenschappelijke publicaties over endometriose. In totaal werden 20.356 wetenschappelijke publicaties geregistreerd tot en met 2009. De centra met de meeste publicaties waren Universita degi Studi di Milano (276), Yale University School of Medicine (159), Brigham and Women’s Hospital (124), UZ Gasthuisberg (118) en University of Tokyo (103). Figuur 1a: Peritoneale blisters achter het ovarium; b: idem, gezien onder water, met vaatsteeltje (hydrolaparoscopisch); c: idem, gezien onder water, met vaatsteeltje (hydrolaparoscopisch); d: idem, gezien onder water, met vaatsteeltje (hydrolaparoscopisch).

a

b

c

d

G1327N_2010

Hoe groot is de wetenschappelijke interesse voor endometriose? Wetenschappelijke interesse voor endometriose startte in de tweede helft van de jaren 60. In de periode van ‘60-‘64 verschenen 71 publicaties in wetenschappelijke tijdschriften, terwijl dit aantal steeg tot 762 in de periode van ‘65-‘69. Dit viel samen met de introductie van de laparoscopie en de detectie van peritoneale endometriose. Deze toename van publicaties betekent niet dat en-

Epidemiologie De kennis van de epidemiologie van endometriose is in belangrijke mate beperkt door methodologische factoren.


227

De aandoening is histologisch gedefinieerd en de diagnose berust voornamelijk op laparoscopie. Dit levert moeilijkheden op voor de samenstelling van een controlegroep zonder endometriose. Tegenwoordig wordt ‘laparoscopyconfirmed endometriosis’ aanvaard als ziektegroep, doch de visuele inspectie kan misleidend zijn, vermits diepe letsels niet noodzakelijk aan de peritoneale oppervlakte te zien zijn en oppervlakkige letsels kunnen gemaskeerd worden door decidualisatie of hormonale inactivatie of weggedrukt worden door de hoge druk van het pneumoperitoneum. Er zijn aanwijzingen dat het risico verhoogd is in aanwezigheid van fysieke kenmerken zoals slank en groot, vroegtijdige menarche, korte cycli en dysmenorroe. Roken en fysieke activiteit verminderen het risico, terwijl cafeïne- en alcoholgebruik het risico verhogen. Mogelijk is er een familiale aanleg of voorbeschiktheid en zou endometriose minder frequent voorkomen bij het zwarte ras en méér frequent bij het gele dan wel blanke ras. Cramer en Missmer (2002) suggereerden recent een ‘endometriosetype’ met hogervermelde kenmerken in de hoop hiermee het identificeren van kandidaat-genetische markers te vergemakkelijken.

Preventie Endometriose werd vanaf het begin als een ernstige aandoening beschouwd, wegens de wel goedaardige, doch Figuur 2: Actieve rode endometriosehaard op het peritoneum (laparoscopisch).

ernstige verwikkelingen zoals rectovaginale endometriose en hemorragische ovariële cystevorming. Er bestond geen behandeling tenzij hysterectomie en castratie. Wel wist men dat de aandoening zelden voorkwam bij vrouwen met talrijke kinderen vanaf jonge leeftijd. Decidualisatie van een endometriosehaard leidt tot apoptose en shedding. Voor Meigs was zwangerschap vanaf jonge leeftijd gevolgd door vele zwangerschappen de beste preventie. Hij raadde moeders met endometriose aan hun dochters vroeg te laten trouwen in de hoop op een snelle eerste zwangerschap, en hier desnoods geld voor te lenen. Dit concept was voor Kistner de aanleiding om in 1958, toen orale progestativa op de markt kwamen, een ‘pseudozwangerschap’ als behandeling voor te stellen. Regelmatige fysieke activiteit werd in verschillende casecontrolstudies geassocieerd gevonden met een 40%-80% vermindering van endometriose. In dergelijke studies is een bias echter niet uitgesloten, aangezien vrouwen met symptomen voor de diagnose minder actief kunnen zijn dan gezonde controles. In de Nurses Health Study II, een prospectieve studie van premenopauzale Amerikaanse verpleegsters, kon een dergelijk verband alleszins niet aangetoond worden (Vitonis et al 2010). Een recente analyse van endometriose en voeding in de Nurses Health Study suggereerde dat een verhoogde inname van omega-3 vetzuur en verlaagde transvetten gepaard gaat met een verlaagd risico van ‘laparoscopisch zichtbare endometriose’ (Missmer et al 2010). Deze conclusie kan echter betwist worden op basis van een beperkt verschil en het mogelijk visuele effect bij laparoscopie van een verminderde peritoneale inflammatoire reactie, maar zonder een effect op het endometrioseletsel zelf.

Pathologie

Figuur 3: Idem, gezien onder water, met uitgesproken vascularisatatie (hydrolaparoscopisch).


Het concept endometriose is met de introductie van laparoscopie veranderd van een majeure klinische aandoening naar een visuele aandoening van het peritoneum met mineure letsels. Vóór 1960 werd de gynaecoloog geconfronteerd met een belangrijke pelvische pathologie van adenomyose (zgn. diep infiltrerende endometriose) en hemorragische ovariële cysten. Met de ontdekking van de peritoneale endometriose werd een pleiade van mineure, zogenaamd ‘subtiele’ peritoneale letsels beschreven die beantwoorden aan de definitie van endometriose. De letsels evolueren met de leeftijd naar typische letsels of kunnen zelfs spontaan verdwijnen. Meerdere studies suggereren dat peritoneale endometriose kan evolueren naar adenomyotische of hemorragische, cystische letsels. Op basis van morfologische data werden drie verschillende types endometriose onderscheiden: peritoneaal, ovarieel en rectovaginaal (Nisolle & Donnez 1997). De peritoneale letsels omvatten in hoofdzaak endometriaal epitheel (van de oppervlakte of van klierbuizen) en stroma, zijn hormoondependent en vertonen decidualisatie en desquama-

tie (Figuur 1a-d). Peritoneale letsels hoeven, ondanks het uitlokken van een peritoneale ontstekingsreactie en neovascularisatie rondom de letsels, geen probleem te zijn, doch kunnen wel een oorzaak zijn van adhesievorming Figuur 4: Centripetale neovascularisatie naar de peritoneale endometriosehaard toe (laparoscopisch).

Rectovaginale en andere endometriosenodulen hebben een typische adenomyotische structuur met minder prominent endometriaal klierweefsel, maar een uitgesproken aanwezigheid van stroma en gladde spierweefselcellen. Daarop en daarrond ontstaat dens bindweefsel en deze nodulen vertonen een verminderde hormonale respons.

Pathogenese

Figuur 5: Clusters peritoneale haarden in verschillende stadia van evolutie (laparoscopisch).

(aangetoond onder hydroflotatie) (Figuren 2-8) en in zeldzame gevallen van SHiP (spontaan hemoperitoneum in zwangerschap) dat met een foetale mortaliteit van 30% gepaard gaat. Endometriomata hebben een complexe structuur met gedeeltelijke of volledige kolonisatie van een geïnvagineerde ovariële cortex door actieve endometriosehaarden (Figuur 9a-d) en met vergroeiingen ter hoogte van de invaginatie waar tegelijkertijd ook peritoneale of diepe endometriose aanwezig kan zijn (Figuur 10a-d). De klassieke vorm betreft een ovarium dat gefixeerd ligt in de ovariële fossa en bij adhesiolyse en/of omklappen van het ovarium verschijnt de donkere viskeuze inhoud. Maar ook diep in de kloven en crypten van het ovarieel oppervlak kunnen kleine endometriomata ontstaan.

De meeste, zoniet alle vrouwen die menstrueren, vertonen regurgitatie van menstrueel debris naar de bekkenholte via de eileiders. De vraag is waarom niet alle menstruerende vrouwen endometriose ontwikkelen? Er werden in het verleden talrijke disfunctionele associaties aangetoond (doch dit hoeft niet te betekenen dat zij een oorzaak zijn) zoals: - subtiele ovariële stoornissen: LUF-syndroom, luteaal defect; - peritoneaal vocht: stoornissen in steroïden, macrofagen, NK(natural killer)-celactiviteit, cytokines, angiogene activiteit, IL(interleukine)-8, VEGF (vascular endothelial growth factor); - endometriale veranderingen: aromatase-expressie, apoptose, implantatiedefecten, disfunctionele immuunrespons, progesteronresistentie; stromale cellen van ectopisch en eutopisch endometrium vertonen een verminderde capaciteit tot decidualisatie (moleculair wordt deze progesteronresistentie verklaard door de aanwezigheid van de inhibitorische PR isoform PR-A en afwezigheid van de stimulerende isoform PR-B, zie Klemmt PAB et al 2006); - uteriene junctiezone: dysperistalsis, hyperplasie; - genetische data wijzen op disregulatie van selectieve genen die leiden tot een ongunstig implantatie milieu of betrokken zijn in embryonale aanhechting, embryotoxiciteit, immuundisfunctie, apoptose, alsook genen die kunnen bijdragen tot de pathogenese zoals op het vlak van de werking van het aromatase, de progesteronreceptor en bepaalde angiogenetische en andere factoren (Kao LC et al 2003).

Infertiliteit -

Experimenteel onderzoek heeft aangetoond dat er een verband is tussen cytokinewaarden in peritoneaal vocht en embryotoxiciteit. IL(interleukine)-1 en TNF (Tumor Necrosis Factor) werden bepaald in peritoneaal vocht van onvruchtbare vrouwen zonder endometriose, met endometriose en met medisch behandelde endometriose (danazol of buserelin). De cytokinewaarden waren significant lager in peritoneaal vocht van vrouwen zonder endometriose en zeer laag bij vrouwen met behandelde endometriose. Deze resultaten wijzen op de theoretische mogelijkheid dat medicale therapie de vruchtbaarheid bij onvruchtbare vrouwen met endometriose kan verbeteren (Taketani Y et al 1992).


229

-

-

-

-

In patiënten met endometriose werd aangetoond dat er een dysperistalsis en hyperperistalsis van de junctiezone bestaat met een duidelijk gestoord transport van zaadcellen naar de ipsilaterale zijde van de dominante follikel. Een verhoogde incidentie van adenomyose werd ook vastgesteld bij patiënten met endometriose (Leyendekker et al 1996). Een retrospectieve IVF-studie (Simon et al 1994) toonde aan dat onvruchtbaarheid bij endometriose het gevolg kan zijn van eicelveranderingen met als gevolg een verminderde implantatie van de embryo’s. De bevindingen werden bevestigd bij acceptoren voor eiceldonatie waarbij de eicellen afkomstig van endometriotische ovaria een significant lager implantatiepotentieel vertoonden in vergelijking met een controlegroep. Een uitgebreide retrospectieve IVF-studie (Arici et al 1996) vond dat abnormale embryo-implantatie, die zowel het gevolg kan zijn van endometriale disfunctie als van een embryotoxische omgeving, een belang rijke oorzaak is van endometriose-geassocieerde infertiliteit. Dit effect was groter in de groep met minimale tot milde endometriose dan in de groep met matige en ernstige endometriose. Aansluitend op de verminderde decidualisatie van zowel eutopisch als ectopisch endometriaal stromaal weefsel (ESCs) bij patiënten met endometriose, toonden Birgit Gellersen et al (2010) dat decidua een meer actieve rol speelt in het implantatieproces. In aanwezigheid van trofoblast vertonen gedecidualiseerde ESCs een verhoogde motiliteit en invasieve capaciteit waarmee de jonge conceptus wordt ingekapseld en vervolgens door trofoblast wordt geïnvadeerd.

nen adenomyomata en cystische, ovariële endometriose met een hoge probabiliteit preoperatief gediagnosticeerd worden.

Ovarieel endometrioma -

Hoewel transvaginale sonografie (TVS) de eerste keuze van beeldvorming blijft om een verdachte pelvische massa te onderzoeken, is de capaciteit voor weefselanalyse beperkt. Zo is het niet altijd eenvoudig een cystisch en hemorragisch geel lichaam te onderscheiden van een echt endometrioma. Bovendien gaan de zeer kleine (jonge) endometriomata beneden de 10 à 12mm diameter met de conventionele vaginale echografie vaak gemist worden, terwijl het wellicht opportuun zou zijn om endometriomata in die vroege stadia te kunnen ontdekken en behandelen.

Figuur 6: Klassieke oudere blauwzwarte endometriose op het peritoneum, inclusief fibrose & stellaire fibrotische retractie rondom de letsels (laparoscopisch).

Kanker Gegevens suggereren dat ovariële endometriose gepaard gaat met een potentialiteit van kwaadaardige ontaarding. Epidemiologische en genetische studies steunen dit concept. Er zijn aanwijzingen dat ovariële endometriose geassocieerd is met specifieke typen van ovariële kanker (endometrioid en clear cell). Er is geen duidelijk verband tussen endometriose en borstof endometriumkanker. Er is meer studie nodig om risicofactoren voor kwaadaardige ontaarding en de individuen met verhoogd risico te identificeren voor een meer nauwkeurige opvolging. Op het ogenblik is er ook geen verband aangetoond tussen een bepaald type van kanker en het soort medicatie dat gebruikt wordt in verband met endometriose en infertiliteit (Ness et al 2002).

Diagnose met beeldvorming De verschillende technieken van beeldvorming hebben een preoperatieve diagnose van ernstige vormen van endometriose mogelijk gemaakt. Mits bepaalde restricties, kun-


Figuur 7: Uitgedoofde ovariële endometriose (self limiting disease, laparoscopisch).

-

NMR daarentegen, toont bovendien karakteristieken van de aard van het weefsel. Met NMR kan in een vaste massa goedaardigheid onderscheiden worden van kwaadaardigheid met een diagnostische nauwkeurigheid van 88% tot 93% (Bazot et al 2008).

Diepe endometriose -

-

De hoeksteen van de diagnose ligt besloten in een eenvoudige klinische act: het bimanueel vaginaal en rectovaginaal onderzoek. Zelfs in afwezigheid van enige symptomatologie (zoals diepe dyspareunie, tenesmen, enz.) gaat dit onderzoek vaak het startpunt zijn van bijkomend technisch onderzoek. Het nalaten van dit onderzoek zorgt vaak voor verrassingen tijdens de latere laparoscopie, wanneer de diagnose pas peroperatief wordt gesteld bij een onvoorbereide patiënte (geen darmvoorbereiding, ontbreken van enige counseling). TVS heeft een hogere sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve predictieve waarde (PPV en NPV) en nauwkeurigheid in vergelijking met NMR. Beide onderzoekingen blijven belangrijk voor het preoperatief onderzoek en bepaling van de chirurgische strategie (Abrao et al 2007; Hudelist and Keckstein 2009).

Figuur 8: Primair implant op ovarium (laparoscopisch).

-

-

NMR laat toe de diagnose te stellen van diepe endometriose in sommige specifieke locaties zoals de sacro-uteriene banden, de blaas en de Douglas-holte, maar mist de sensitiviteit voor de detectie van rectale endometriose zonder rectale distensie (Kinkel et al 1999; Bazot et al 2004). Ook 3D-US laat toe een nauwkeurige diagnose te stellen in specifieke locaties (Grasso et al 2009). NMR is gelijkwaardig met transvaginale en rectale endoscopische sonografie voor de diagnose van intestinale endometriose, maar heeft een hogere sensi-

-

tiviteit voor sacro-uteriene en vaginale endometriose (Bazot et al 2009). Mits darmvoorbereiding is TVS een geschikte methode om de aanwezigheid van één of meerdere rectosigmoïdale nodulen vast te stellen en de diepte van infiltratie te meten, waardoor deze methode meteen ook geschikt is voor het bepalen van de chirurgische strategie (Goncalves et al 2010).

Heelkundige behandeling Pijn - De prospectief gerandomiseerde en dubbelblind gecontroleerde studie van Chris Sutton et al (1994) toonde de efficiëntie van laserlaparoscopie voor de behandeling van patiënten met endometriose en pijn (dysmenorroe, pelvische pijn, dyspareunie). Het gunstige effect op de pijn was 62% voor de laserpatiënten en 23% voor de controlegroep en was het minst uitgesproken voor minimale (stadium I) endometriose en bedroeg 74% voor patiënten met stadium II en III. - In een preliminaire en gerandomiseerde studie van 57 opeenvolgende patiënten, vonden Garry et al (2000) dat laparoscopische excisie een gunstig effect had op indicatoren van levenskwaliteit. - Chapron et al (2003) analyseerden een reeks van 241 histologisch bewezen diepe endometrioses en wezen op de multifocaliteit van diepe endometriose met lokalisaties ter hoogte van: - de blaas, met infiltratie van de muscularis propria, - de sacro-uteriene banden, - de schedewand met infiltratie van zowel de voorste rectovaginale plooi/pouch, de achterste vaginale plooi/pouch als de retroperitoneale zone tussen beide, - de darmen met ook daar aantasting van de muscularis propria. - In een beperkte gerandomiseerde studie vonden Abbott et al (2004) dat heelkunde gepaard gaat met een significant gunstig effect, doch ook met een 30% placebo-effect zonder verband met de ernst van de endometriose, en dat er geen verbetering volgt in ongeveer 20%. - Vercellini et al (2009) relativeerden de stelling dat heelkunde de beste behandeling is bij vrouwen met symptomatische endometriose. Recidieven van pijn en re-interventie na conservatieve chirurgie komen frequent voor en worden wellicht onderschat in gerandomiseerde studies. Bovendien moeten clinici en patiënten weten dat het resultaat van de chirurgie in belangrijke mate afhankelijk is van de ervaring van de chirurg.


231

Figuur 9a: ‘Adhesive disease’. Vliezige adhesies boven de inactieve en actieve haarden in de fossa ovarica (laparoscopisch beeld); b: ‘adhesive disease’. Dit ovarium ligt vast in zijn fossa ovarica (laparoscopisch); c: adhesiolyse veroorzaakt het afvloeien van de inhoud van deze chocoladecyste (laparoscopisch); d: blik op de binnenzijde van een opengelegd en gespoeld maar nog niet behandeld endometrioma (laparoscopisch beeld); de rode vlekjes vormen de actieve endometriose.

a

b

c

d

Figuur 10a: Kleiner en net gedraineerd endometrioma met rode endometriosehaarden op een witte achtergrond (hydrolaparoscopisch beeld); b: close-ups van de actieve implanten aan de rand van het endometrioma (hydrolaparoscopisch); c: close-ups van de actieve implanten aan de rand van het endometrioma (hydrolaparoscopisch); d: overzicht van meerdere actieve implanten tegen een witte achtergrond (hydrolaparoscopisch).

a

b

c

d


Infertiliteit - Marcoux et al (1997) toonden in een prospectief gerandomiseerde studie aan dat laparoscopische resectie of ablatie van zichtbare endometriose (stadium I of II) significant de vruchtbaarheid verbeterde in vergelijking met diagnostische laparoscopie alleen. Deze besluiten werden echter niet bevestigd in een weliswaar kleinere gerandomiseerde, doch méér homogene studie van Parrazzini et al (1999). - De optimale keuze voor de behandeling van endometriose-geassocieerde infertiliteit blijft nog problematisch. Verwijdering of suppressie van endometriale haarden door middel van medische of chirurgische middelen, blijft nog steeds de basis van endometriosebehandeling. Chirurgie is aangewezen in alle stadia voor correctie van de pelvische anatomie. Bij ernstige endometriose is IVF aangewezen, en het succes kan wellicht worden verhoogd door net vooraf een verlengde gonadotroop-releasing hormone analoogbehandeling in te stellen (Ozkan S et al 2008). - Omgekeerd zijn er geen gerandomiseerde studies die chirurgische behandeling voor IVF-ICSI vergelijken met een afwachtende houding (dus rechtstreekse deelname aan IVF-ICSI zonder heelkunde). Het concept dat chirurgie de slaagkans van IVF verhoogt, wordt niet ondersteund door het beschikbare bewijsmateriaal. En het gaat ook niet alleen om de conceptiekans. De kosten en risico’s van de laparoscopische heelkunde en het ontbreken van enige andere (vooral pijn-)klacht, kunnen argumenten zijn in het voordeel van een afwachtende houding. De risico’s tijdens en na de ovum pick-up, het mogelijk missen van maligniteit, en het risico op verdere progressie van de endometriose door de ovariële stimulatie, pleiten dan weer voor een chirurgische aanpak (Somigliana et al 2006). Factoren zoals voorgeschiedenis, leeftijd en wens van het koppel, bepalen derhalve de keuze van het beleid.

Ovarieel endometrioma - De chirurgische techniek evolueerde van drainage naar fulguratie en ten slotte excisie (Reich and McGlynn 1986). Excisie draagt het risico van een ernstig ovarieel trauma, vooral wanneer veel cortex verwijderd wordt en/of de ovariële vascularisatie geraakt wordt, met ovariële resistentie of ‘poor response’ aan de geopereerde kant bij latere hyperstimulatie (Benaglia et al 2010). Wanneer beide ovaria endometriomavorming vertonen, is het risico op daling van het AMH (Anti-Müllerian Hormone) en op POF (prematuur ovarieel falen) na bilaterale excisie niet denkbeeldig. Muzii et al (2007) toonden bovendien aan dat de wand van gereseceerde chocoladecysten inderdaad en telkens endometrioseweefsel bevat, maar dat dit endometrioseweefsel gemiddeld 60% (variërend van

10 tot 98%) van de binnenzijde van de cyste beneemt en nooit dieper reikt dan 1,5mm. De rest van het operatiestuk bestaat uit bindweefsel en ovariële cortex. Het tweede probleem is het risico van vergroeiingen, vooral bij grote endometriomata, met zowel de vorming van ‘de novo’ adhesies aan zowel het geopereerde (21%) als het niet-geopereerde ovarium (17%) als recidiverende adhesies (82%) (Canis et al 1992). - Brosens et al (1996) stelden een pathogenesegeoriënteerde chirurgie voor met als eerste stap een volledige adhesiolyse en ovariolyse en vervolgens het openen van de cyste via marsupialisatie op de plaats van de inversie van de cyste en ten slotte de oppervlakkige coagulatie van de binnenzijde van de ovariële cystewand, met speciale aandacht voor de zich oppervlakkig verspreidende rode endometriosehaarden op die cystewand. Vervolgens wordt diepe coagulatie of excisie van de vergroeide pelvische wand uitgevoerd. Gordts et al (2000) toonden aan dat deze techniek langs transvaginale weg kan worden toegepast. Voorlopig is de indicatie hier echter beperkt tot de kleinere endometriomata omdat de inhoud ervan nog niet doeltreffend kan geaspireerd worden en de verspreiding van al te grote hoeveelheden chocoladevocht op zijn beurt adhesievorming en neovascularisatie in de hand werkt. Omgekeerd kan het gericht opsporen én behandelen van de kleinere endometriomata via transvaginale hydrolaparoscopie juist het voordeel bieden dat (1) de verdere evolutie naar de grotere en meer destructieve endometriomata belet wordt en (2) dat een minimaal invasieve benadering mogelijk is zonder te raken aan het reproductief potentieel en/of de vascularisatie van het ovarium zelf. Muzii en Panici (2010) stelden eveneens een combinatie voor van coagulatie en excisie om vasculair trauma ter hoogte van de hilus te vermijden. De problematiek van de optimale chirurgie van een ovarieel endometrioma is derhalve niet de keuze tussen cystectomie versus drainage gevolgd door coagulatie (Beretta et al, 1998), doch de complexe pathologie van het endometrioma met oppervlakkige (mucosale), diepe adenomyotische letsels in de fossa ovarica en pelvische vergroeiingen. - Donnez en Nisolle (1996) stelden een 3-stappentechniek voor met reductie door aspiratie, vervolgens GnRH-agonistsuppressie en ten slotte een operatieve laparoscopie met de CO2-laser. Met deze techniek is het risico op ovarieel trauma en recidief significant verminderd (Pados et al, 2010; Tsolakidis et al, 2010).

en veilige manier laparoscopisch behandeld worden door een ervaren endoscopisch opgeleide gynaecoloog. Anderzijds wordt meer recent in toenemende mate beroep gedaan op een multidisciplinair team van gynaecoloog, uroloog en colorectaal chirurg voor de behandeling van diep infiltrerende endometriose van het klein bekken. - Donnez et al (1995) rapporteerden dat op een reeks van 261 gevallen in slechts drie gevallen het rectum werd geopend. Op basis van de histopathologie werd de benaming rectovaginale adenomyose voorgesteld. Koninckx (1995) rapporteerde in 20% van de gevallen darmletsels die zonder complicaties laparoscopisch werden gehecht zonder verdere gevolgen. Ernstige postoperatieve en laattijdige complicaties zoals rectovaginale fistel, hematometrie, uterus ruptuur en pseudoaneurysma van de arteria uterina, werden vermeld. - Possover et al beschreven in 2000 een techniek van laparoscopisch geassisteerde vaginale excisie van rectovaginale adenomyose met transsectie en stapling via rectale weg. - Diep infiltrerende endometriose van het posterior bekken is complex en de laparoscopische behandeling kan een complexe ingreep zijn met inbegrip van excisie van sacro-uteriene banden, rectovaginaal septum, shaving-resectie, discoïde excisie of varianten van darmresectie. De indicaties voor darmresectie zijn controversieel. Resectie van een nodulus van het rectovaginaal septum van 2cm of meer veronderstelt steeds een resectie van achterste schedegewelf of -fornix om volledig te zijn (Matsuzaki et al, 2009). Voorlopige studies tonen dat deze ingrepen veilig en efficiënt kunnen worden uitgevoerd door een gynaecologisch pelvisch chirurg mits accurate preoperatieve oppuntstelling van het intestinaal en urologisch apparaat (Periera et al, 2009). In geval van persisterende dysmenorroe na volledige excisie is het de vraag of uteriene adenomyose over het hoofd werd gezien bij de preoperatieve oppuntstelling. - Ureterale en vesicale endometriose is niet zelden (4,4%) een complicatie van rectovaginale endometriose. In de meeste gevallen volstaat een ureterolyse en de verwijdering van het omliggende adenomyomateuze weefsel (Donnez et al, 2002). Een IV pyelografie is aangewezen bij alle vrouwen met een rectovaginale nodule van ≥ 3cm ter preventie van irreversibel verlies van de renale functie.

Rectovaginale endometriose

Medische behandeling

-

Camran Nezhat beschreef in 1992 de laparoscopische lasertechniek voor excisie van diep infiltrerende endometriose van het rectovaginaal septum. Op basis van zijn resultaten kan endometriose van het rectosigmoïd, colon en rectovaginaal septum op efficiënte

Endometriose gaat gepaard met een chronische inflammatoire toestand en ondergaat de cyclisch endometriale veranderingen onder invloed van de ovariële steroïden. De huidige farmacologische behandeling is niet curatief, doch kan de klinische toestand wel stabiliseren gedurende jaren of tot het ogenblik van een zwangerschap. Gecombineerde


233

orale contraceptiva en progestogenen (bv. norethisterone acetaat 2,5mg/dag) zijn omwille van hun veilig profiel, geringe nevenwerkingen en kostprijs de eerste keuze, en een alternatief voor chirurgie of voor postoperatieve nabehandeling. Ook levonorgestrel releasing-IUD werd recent voorgesteld voor pijnklachten geassocieerd met rectovaginale endometriose. Indien deze medicatie niet aangewezen of onvoldoende werkzaam is, kan gekozen worden voor GnRH-analogen, danazol of gestrinone. Recidieven zijn frequent na het stoppen van de hormonale therapie en er is geen bewijs van verhoging van de vruchtbaarheid. Onderzoek naar nieuwe medicatie is gericht op factoren die de ontwikkeling en progressie van endometriose beïnvloeden en dit omvat progesteronreceptormodulatoren, gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogen, aromatase-inhibitoren alsook tumor necrosis factor-a (TNF-a)-inhibitoren, angiogenesisinhibitoren, matrixmetalloproteïnase-inhibitoren en oestrogeenreceptor b-agonisten.

Referenties Epidemiologie Heaps JM, et al. Malignant neoplasms arising in endometriosis. Obstet Gynecol 1990;75:1023-8. Ness RB, et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002;155:217-24. Rier SE, et al. Endometriosis in rhesus monkeys (Macaca mulatta) following chronic exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Fundamental and Applied Toxicology 1993;21(4):433-41. Pathofysiologie Attia GR, et al. Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2897-902. Cornillie FJ, et al. Deeply infiltrating pelvic endometriosis: histology and clinical significante. Fertil Steril 1990;53:978-83. Donnez J, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum Reprod 1998;13:1686-90. Gellersen B, et al. Invasiveness of human endometrial stromal cells is promoted by decidualization and by trophoblast-derived signals. Hum Reprod 2010;25:862-73. Kao LC, et al. Expression profiling of endometrium from women with endometriosis reveals candidate genes for disease. Based implantation failure and infertility. Endocrinology 2003;144:2870-81. Klemmt PAB, et al. Stromal cells from endometriotic lesions and endometrium from women with endometriosis have reduced decidualization capacity. Fertil Steril 2006;85:564-72. Koninckx PR, et al. Suggestive evidence that pelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endometriosis is associated with pelvic pain. Fertil Steril 1991;55:759-65. McLaren J, et al. Vascular endothelial growth factor is produced by peritoneal fluid macrophages in endometriosis and is regulated by ovarian steroids. J Clin Invest 1996;98:482-9. Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities. Fertil Steril 1997;68:585-96.

Ryan IP, et al. Interleukin-8 concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Fertil Steril 1995;63:929-32. Shifren J., et al. Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growth factor in the human endometrium: Implications for angiogenesis during the menstrual cycle and in the pathogenesis of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3112-8. Infertiliteit Arici A, et al. The effect of endometriosis on implantation: results from the Yale University in vitro fertilization and embryo transfer program. Fertili Steril 1996;65:603-7. Barnhart K, et al. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002;77:1148-55. Leyendecker G, et al. Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as disfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility. Hum Reprod 1996;11:1542-51. Simon C, et al. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: Results from in-vitro fertilization and oocyte foundation. Hum Reprod 1994;9:725-9. Taketani Y, et al. Comparison of cytokine levels and embryo toxicity in peritoneal fluid in infertile women with untreated or treated endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1992;167:265-70. Diagnose Abrao MS, et al. Comparison between clinical examination, transvaginal sonography and magnetic resonance imaging for the diagnosis of deep endometriosis. Hum Reprod 2007;22(12):3092-7. Bazot M, et al. Deep pelvic endometriosis: MR imaging for diagnosis and prediction of extension of disease. Radiology 2004;232:379-89. Bazot M, et al. Value of magnetic resonance imaging for the diagnosis of ovarian tumors: A review. J Comput Assist Tomogr 2008;32:712-23. Bazot M, et al. Diagnostic accuracy of physical examination, transvaginal sonography, rectal endoscopic sonography, and magnetic resonance imaging to diagnose deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2009;92:1825-33. Grasso RF, et al. Diagnosis of deep infiltrating endometriosis: accuracy of magnetic resonance imaging and transvaginal 3D ultrasonography. Abdom Imaging 2009:1-10. Article in Press. Goncalves MODC, et al. Transvaginal ultrasonography with bowel preparation is able to predict the number of lesions and rectosigmoid layers affected in cases of deep endometriosis, defining surgical strategy. Hum Reprod 2010;25:665-71. Hudelist G, Keckstein J. The use of transvaginal sonography (TVS) for preoperative diagnosis of pelvic endometriosis [Die wertigkeit der vaginalsonographie in der präoperativen diagnostik der adenomyose und tief infiltrierenden endometriose]. Schweiz Rundsch Med Prax 2009;98:603-7. Kinkel K, et al. Magnetic resonance imaging characteristics of deep endometriosis. Hum Reprod 1999;14:1080-6. Heelkundige behandeling Abbott J, et al. Laparoscopic excision of endometriosis: A randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2004;82:878-84. Benaglia L, Somigliana E, Vighi V, Ragni G, Vercellini P, Fedele L. Rate of severe ovarian damage following surgery for endometriomas. Hum Reprod 2010;25:678-82. Beretta P, et al. Randomized clinical trial of two laparoscopic treatments of endometriomas: Cystectomy versus drainage and coagulation. Fertil Steril 1998;70:1176-80. Brosens IA, et al. Reconstruction of the ovary containing large endometriomas by an extraovarian endosurgical technique. Fertil Steril 1996;66:517-21. Canis M, et al. Second-look laparoscopy after laparoscopic cystectomy of large ovarian endometriomas. Fertil Steril 1992;58:617-9. Chapron C, et al. Anatomical distribution of deeply infiltrating endometriosis: Surgical implications and proposition for a classification. Hum Reprod 2003;18:157-61. Donnez J, et al. Ureteral endometriosis: A complication of rectovaginal endometriotic (adenomyotic) nodules. Fertil Steril 2002;77:32-7. Garry R, et al. The effect of endometriosis and its radical laparoscopic excision on quality of life indicators. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:44-54. Gordts S, et al. Office transvaginal hydrolaparoscopy for early diagnosis of pelvic endometriosis and adhesions. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2000;7:45-9. Marcoux S, et al. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. N Engl J Med 1997;337:217-22. Muzii L, et al. Histologic analysis of endometriomas: what the surgeon needs to know. Fertil Steril 2007;87:362-6. Muzii L, Panici PB. Combined technique of excision and ablation for the surgical treatment of ovarian endometriomas: The way forward? Reproductive BioMedicine Online 2010;20:300-2. Nezhat C, et al. Laparoscopic treatment of infiltrative rectosigmoid colon and rectovaginal septum endometriosis by the technique of videolaparoscopy and the CO2-laser. Br J Obstet Gynaecol 1992;99(8):664-7. Ozkan S, et al. Endometriosis and infertility: Epidemiology and evidence-based treatments. Ann N Y Acad Sci 2008;1127:92-100. Parazzini F, et al. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women: A randomized trial. Hum Reprod 1999;14:1332-4. Pados G, et al. Sonographic changes after laparoscopic cystectomy compared with three-stage management in patients with ovarian endometriomas: A prospective randomized study. Hum Reprod 2010;25:672-7. Pandis GK, et al. Short-term outcome of fertility-sparing laparoscopic excision of deeply infiltrating pelvic endometriosis performed in a tertiary referral center. Fertil Steril 2010;93:3945. Matsuzaki S, et al. Excision of the posterior vaginal fornix is necessary to ensure complete resection of rectovaginal endometriotic nodules of more than 2cm in size. Fertil Steril 2009;91:1314-5. Reich H, McGlynn F. Treatment of ovarian endometriomas using laparoscopic surgical techniques. J Reprod Med Obstet Gynecol1986;31:577-84. Remorgida V, et al. Bowel endometriosis: Presentation, diagnosis, and treatment. Obstet Gynecol Surv 2007;62:461-70. Possover M, et al. Laparoscopically assisted vaginal resection of rectovaginal endometriosis. Obstet Gynecol 2000;96: 304-7. Pereira RMA, et al. Should the Gynecologist Perform Laparoscopic Bowel Resection to Treat Endometriosis? Results Over 7 Years in 168 Patients. J Minimally Invasive Gynecology 2009;16:472-9. Somigliana E, et al. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? Hum Reprod Update 2006;12:57-64. Sutton CJG, et al. Prospective, randomized, double-blind, controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal, mild, and moderate endometriosis. Fertil Steril 1994;62:696-700. Vercellini P, et al. The effect of surgery for symptomatic endometriosis: The other side of the story. Hum Reprod Update 2009;15:177-88. Medische behandeling Amsterdam LL, et al. Anastrazole and oral contraceptives: A novel treatment for endometriosis. Fertil Steril 2005;84:300-4. Elnahhas IM, Mitwally MF. Use of aromatase inhibitors in gynecology. Expert Review of Obstetrics and Gynecology 2010;5:257-65. Fedele L, et al. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2001;75:485-8. Ferrero S, et al. Norethisterone acetate in the treatment of colorectal endometriosis: A pilot study. Hum Reprod 2010;25:94-100. Petta CA, et al. Randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Hum Reprod 2005;20:1993-8.


Gebruik van een hormonaal spiraaltje (Mirena®) verhoogt het risico op borstkanker niet

In een grote veiligheidsstudie bij meer dan 5.000 vrouwen met borstkanker en 20.000 controlevrouwen werd geen verschil in het risico op borstkanker waargenomen tussen vrouwen die Mirena® gebruiken of vroeger gebruikt hebben, in vergelijking met vrouwen die een koperspiraaltje gebruiken. Deze studie bevestigt dat het hormoon levonorgestrel (LNG) in Mirena® het risico op borstkanker niet verhoogt. De studie werd uitgevoerd door het centrum voor epidemiologie en gezondheidsresearch in Berlijn, als een zogeheten casuscontrolestudie. In tumorregisters werden 5.113 vrouwen met een bewezen borstkanker opgespoord en die vergeleken met 20.452 controlevrouwen (vrouwen zonder borstkanker) van dezelfde leeftijd en uit dezelfde streek. Van de 5.113 vrouwen met een bewezen borstkanker (= 21,2%) hadden er 1.085 vóór de diagnose Mirena® gebruikt en 1.130 (= 22,1%) een koperspiraaltje. Er was geen verschil in het tumortype, de histologie, tumorgrootte of metastasering tussen de groepen. De niet-gecorrigeerde Odds Ratio (OR) voor vrouwen die Mirena® hadden gebruikt, versus de vrouwen met een koperspiraaltje was 1,04 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,93-1,17]. De gecorrigeerde OR was 0,99 (95% BI 0,88-1,12). Soortgelijke resultaten werden gevonden bij de vrouwen die een spiraaltje gebruikten op het ogenblik van de studie: niet-gecorrigeerde OR 0,90 (95% BI 0,58-1,41) en gecorrigeerde OR 0,85 (0,52-1,39). De auteurs besluiten dat vrouwen die Mirena® gebruiken, en vrouwen die een koperspiraaltje gebruiken, eenzelfde risico op borstkanker lopen. Huidig of vroeger gebruik van Mirena® of een koperspiraaltje verhoogt het risico op borstkanker niet.

Gardasil® geselecteerd door de Vlaamse Gemeenschap

Gardasil® werd geselecteerd door de Vlaamse Gemeenschap voor het gratis vaccinatieprogramma tegen Humaan papillomavirus voor meisjes in het eerste jaar Vlaams secundair onderwijs. De keuze van de Vlaamse overheid om voor dit vaccinatieprogramma vanaf het schooljaar 20102011 Gardasil® te gebruiken, bevestigt het belang van de voordelen die verwacht worden van deze primaire preventiemaatregel tegen HPV infecties. Gardasil® is het enige vier-type (6, 11, 16, 18) HPV vaccin dat naast bescherming tegen baarmoederhalskanker, ook bescherming kan bieden tegen precancereuze letsels van de baarmoederhals, de vulva en de vagina veroorzaakt door bepaalde oncogene HPV types, en tegen genitale wratten veroorzaakt door bepaalde HPV types. De HPV types waartegen Gardasil® gericht is, veroorzaken de overgrote meerderheid van genitale ziekte te wijten aan HPV. Gardasil® blijft in België nog steeds terugbetaald door het RIZIV indien voorgeschreven voor meisjes die op het ogenblik van de eerste toediening minstens 12 jaar zijn maar nog geen 19 jaar oud. Er verandert niets voor meisjes die onderwijs volgen georganiseerd of gesubsidieerd door de Franstalige Gemeenschap. Ze blijven genieten van de terugbetaling van Gardasil® via het RIZIV. Hetzelfde geldt voor meisjes vanaf het tweede jaar Vlaams secundair onderwijs omdat er geen inhaalvaccinatie wordt voorzien door de Vlaamse overheid.

G1356N_2010

Noodpil ulipristalacetaat (ellaOne®) significant doeltreffender dan levonorgestrel Het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA) heeft op basis van recente studies bevestigd dat ulipristalacetaat (ellaOne®) significant doeltreffender is dan levo norgestrel om het risico op zwangerschap te verminderen. Het EMA eva lueerde hiervoor alle resultaten van een omvangrijke en gerandomiseerde fase 3 studie vs. levonorgestrel en van een metaanalyse van twee vergelijkende studies vs. Levonorgestrel, waaraan bijna 3.500 vrouwen deelnamen. Deze studies, gepubliceerd in The Lancet van februari 2010,

kwamen tot de bevinding dat ulipristal acetaat, vergeleken met levonorgestrel, het zwangerschapsrisico bijna halveerde wanneer ingenomen binnen 72 uur (OR 0,58 [0,33; 0,99], p = 0,0462) na onbeschermd seksueel contact en met bijna twee derde verminderde wanneer ingenomen binnen de eerste 24 uur (OR 0,35, [0,11; 0,93], p = 0,0346). Kort na de bevestiging van deze resultaten door het EMA heeft ook de Amerikaanse Food and Drug Administration FDA dit ge-

neesmiddel goedgekeurd voor noodanticonceptie in de VS. De Europese Commissie heeft in mei 2009 ellaOne® een vergunning afgeleverd voor het in de handel brengen als noodanticonceptie binnen 120 uur (5 dagen) na onbeschermde geslachtsgemeenschap of falende anticonceptie. Het product kwam in oktober 2009 op de markt en wordt vandaag in 22 Europese landen aangeboden, waaronder in België door Besins Healthcare.


235

Bijeenkomst GGOLFB/ONCO-GF ‘Oncologische behandelingen bij vrouwen ouder dan 70’, Doornik, mei 2010

Postoperatieve follow-up en terugkeer naar huis van bejaarde patiënten Christophe Dumont Dienst Interne Geneeskunde en Geriatrie, Grand Hôpital Charleroi

Keywords: geriatry – postoperative – confusion – denutrition – autonomy

D

e postoperatieve follow-up en terugkeer naar huis van bejaarde patiënten verschillen van die van jonge volwassenen. Naast de gewone complicaties die in de gaten moeten worden gehouden (littekens, infecties, trombo-embolie…), vertonen fragiele bejaarde patiënten sneller andere complicaties. De meest courante zijn verwarring, ondervoeding en verlies van autonomie. De opvang van bejaarde patiënten door zorgverleners is dan ook moeilijker. Deze complicaties geven aanleiding tot een verhoogde morbiditeit en mortaliteit en tasten de levenskwaliteit van de patiënt aan. Het is aangetoond dat een specifieke geriatrische aanpak doeltreffend werkt. Deze aanpak vermindert de frequentie of ernst van de complicaties en gaat verlies van autonomie tegen, zodat de terugkeer naar huis vlotter verloopt. Gevalideerde beoordelingsschalen en een gecoördineerde postoperatieve opvolging zijn nog steeds onontbeerlijk om resultaat te boeken en bejaarde patiënten de beste kansen te bieden om hun vroegere autonomie terug te winnen. In dit artikel worden drie grote problemen besproken: verwarring, ondervoeding en verlies van autonomie. De bedoeling van een specifieke geriatrische aanpak is om de zorgverlening aan bejaarden te optimaliseren.

GG134N_2010

Inleiding Dankzij de vooruitgang die is geboekt in anesthesie- en operatietechnieken, kunnen tegenwoordig ingrepen worden uitgevoerd bij steeds oudere, en dus vaak meer kwetsbare patiënten. Het aantal chirurgische ingrepen is in bijna 15 jaar haast verdubbeld; van de patiënten die in 1996 onder anesthesie werden gebracht, was 38% ouder dan 55 – in de jaren tachtig was dit slechts 26% (1). Het is ook bekend dat de frequentie van kanker of een aantal oncologische problemen toeneemt met de leeftijd. Dit zal onvermijdelijk aanleiding geven tot een toename van de multidisciplinaire behandelingen van bejaarden met kanker, die moeten worden geopereerd. De komende decennia zal de levensverwachting nog sterk toenemen; de gemiddelde leeftijd voor vrouwen zal stijgen van 83,4 jaar in 2010 tot bijna 90 in 2050. Binnen veertig jaar zal het aantal tachtigers verdriedubbelen; er zullen vier keer zo veel negentigers zijn. Denken dat de aanpak van deze patiënten volstrekt identiek is aan die van een volwassene van 50, zou een zware vergissing zijn: enerzijds voor de patiënt en de problemen die hij heeft en anderzijds voor een evenwichtige medische dienstverlening (met de bijhorende kosten voor gezondheidszorg). We zullen trachten duidelijk te maken waarom de opvolging, meer in het bijzonder de postoperatieve op-

volging, zo verschilt en waarop we moeten letten om onze aanpak te optimaliseren. Hiervoor moeten we focussen op drie belangrijke punten: verwarring, voeding en verlies van autonomie. En dan stellen zich vanzelf een aantal vragen: wat zijn de meest voorkomende problemen? Is een evaluatie zinvol om deze problemen te voorkomen? Welke interventies moeten worden uitgevoerd? Niet stilstaan bij deze problemen zou zonder twijfel een nadelige invloed hebben op de terugkeer van de patiënt naar huis, of erger nog, op zijn of haar prognose. We zullen in de toekomst steeds meer worden geconfronteerd met complicaties die een invloed hebben op de morbiditeit, de mortaliteit, de levenskwaliteit van de patiënt en tot slot ook op de duur van zijn/haar verblijf in het ziekenhuis.

Postoperatieve follow-up van bejaarde patiënten Verwarring Verwarring is een van de meest voorkomende postoperatieve complicaties bij bejaarden. De prevalentie ervan wordt geschat op gemiddeld 36,8% (2), maar kan variëren naargelang het soort ingreep (het hoogste risico treedt op bij cardiale en orthopedische ingrepen: 24 tot 72%) en af-


236 41

hankelijk van de vraag of het een geplande dan wel een urgente ingreep betrof (tot 65% voor urgente ingrepen tegenover 15 à 25% voor geplande operaties) (3). De diagnose moet zo snel mogelijk worden gesteld. In sommige gevallen – naargelang het klinisch beeld (zoals bij apathische verwarring zonder agitatie) – komt de behandeling traag op gang, waardoor het risico op complicaties voor de patiënt groter wordt. Een van de meest gebruikte beoordelingsschalen is de ‘Confusion Assessment Method’, meestal CAM genoemd (4). Verwarring (en de schaal om deze te meten) mag niet worden verward met dementie of chronische cognitieve stoornissen. Verwarring is een plots optredende, cognitieve stoornis, vaak 24 tot 48 uur na een operatie, waarvan de symptomen een schommelend verloop kennen en die omkeerbaar kan zijn. Voor medische problemen zijn de predisponerende en precipiterende factoren (5) goed bekend; diezelfde factoren, maar dan meer specifiek bij een operatie, lijken hiervan te verschillen. In studies die werden uitgevoerd in een chirurgische setting, bleken de predisponerende factoren identiek te zijn; de precipiterende factoren zijn veel minder talrijk (Tabellen 1 en 2). Het type ingreep is belangrijk (hartoperaties, orthopedische en cataractingrepen bevorderen verwarring); het type anesthesie – ongeacht of het een locoregionale dan wel een algemene verdoving betreft – heeft geen invloed op het risico op verwarring. Een combinatie van parameters voor kwetsbaarheid (leeftijd, afhankelijkheid, cognitieve problemen…) en operatieve stress (hypoxie, pijn, ionenstoornissen…) werkt verwarring bij de patiënt in de hand. Tabel 1: Predisponerende factoren voor verwarring. - Leeftijd - Hersenpathologie (bijv. dementie of Parkinson) - Depressie - Afhankelijkheid - Zintuiglijke problemen (gezichtsvermogen of gehoor) - Chronische ziekten (nieren of lever)

Tabel 2: Precipiterende factoren voor verwarring. - Geneesmiddelen • Polymedicatie • Preoperatief gebruik van psychotrope middelen • Neuroleptica – anticholinergica - Infecties - Ionenstoornissen - Postoperatieve hypoxie - Postoperatieve pijn

De prognose is vaak ongunstig omdat verwarring gepaard gaat met een toename van de morbiditeit, de mortaliteit (van 20 tot 30%) en de duur van de opname. De patiënt wordt afhankelijk, vooral als hij/zij langdurig stoornissen blijft hebben (ook wel postoperatieve cognitieve disfunctie genoemd).


Er is weliswaar onderzoek gedaan naar de preventie van deze plotse opstoten van verwarring, maar weinig, terwijl het toch een vaak voorkomend probleem is. Marcantonio et al (6) hebben het effect onderzocht van een preoperatief geriatrisch consult van niet-verwarde patiënten, gevolgd door een dagelijks bezoek van de geriater tijdens het verblijf van de patiënt in het ziekenhuis (126 patiënten na heupfracturen) in combinatie met gericht advies op basis van een gestructureerd protocol (bijv. zuurstoftoediening, elektrolytenevenwicht, pijnstilling, stopzetting van nietnoodzakelijke geneesmiddelen, bewaking van de vochtbalans, aangepaste aanvoer van voedingsstoffen, snelle mobilisatie en revalidatie, behandeling van de agitatie). De groep met interventie vertoonde een daling van het relatieve risico op verwarring met 36%, vooral voor ernstige verwarring (relatief risico van -60%). De duur van het ziekenhuisverblijf is in geen van beide groepen significant gewijzigd. Lundstrom et al (7) onderzochten het effect van een educatie- en reorganisatieprogramma van het verzorgend team op het optreden van verwarring bij patiënten ouder dan 70. De prevalentie van verwarring was identiek in beide groepen (controle- en interventiegroep) bij opname, maar na één week in de interventiegroep waren minder patiënten nog steeds verward. De duur van de opname was ook korter in de interventiegroep. Aizawa et al (8) onderzochten of een verbetering van de slaap-waakcyclus in de postoperatieve periode dankzij een combinatie van opioïden en benzodiazepines, verwarring kon voorkomen. De incidentie van verwarring na een operatie bedroeg 5% in de interventiegroep tegenover 35% in de controlegroep (p = 0,023). Deze interventie ging niet gepaard met ernstige complicaties, buiten wat slaperigheid ’s morgens (40%). In de database van Cochrane (9) (Cochrane Database of Systematic Reviews) werden in een review van de literatuur 8 studies gevonden die worden beschouwd als relevant; de conclusie van de review is dat de empirische aanpak nog steeds de voorkeur verdient. De behandeling van verwarring vereist in de eerste plaats een diagnose en behandeling van bekende medische precipiterende organische factoren. Systematisch moet worden gezorgd voor een aangepaste voeding, eventueel met supplementen, bewaking van de vochtbalans en preventie van complicaties van bedlegerigheid. Toediening van geneesmiddelen in lage doses – tegenwoordig zijn dit doorgaans atypische neuroleptica (haloperidol, risperidon…) – is zelden aangewezen, behalve wanneer de patiënt in het ziekenhuis moeilijk te hanteren gedragsstoornissen vertoont.

Voeding Het verband tussen peroperatieve voedingsstatus en postoperatieve morbiditeit is duidelijk aangetoond in de literatuur: tragere genezing, infectie, langer ziekenhuisverblijf; zelfs de mortaliteit ligt hoger. Tot 60% van de patiënten die worden opgenomen, lijdt aan ondervoeding. Door deze patiënten te identificeren, kunnen de morbiditeit en de mortaliteit worden verminderd, vooral als dit gebeurt

voordat de operatie wordt uitgevoerd. Kanker is een van de belangrijke oorzaken van preoperatieve ondervoeding (anorexia, slikproblemen, depressie en hypermetabolisme). Bepaalde aanvullende onderzoeken of peroperatieve voorbereidingen verergeren het probleem nog. Postoperatieve complicaties die door ondervoeding in de hand worden gewerkt, zijn vaak ernstig en talrijk. Een systematische evaluatie van de voedingsstatus van elke patiënt die een operatie moet ondergaan, is dus zinvol, vooral als het een bejaarde kankerpatiënt betreft. Deze evaluatie moet vroeg gebeuren en worden gevolgd door pre- en postoperatieve nutritionele ondersteuning. Voor de diagnose wordt gebruikgemaakt van verschillende klinische en paraklinische hulpmiddelen, zoals een meting van gewicht en lengte. Op basis hiervan kan de body mass index of BMI worden berekend [gewicht (kg)/lengte in het kwadraat (m2)]. Men spreekt van ondervoeding bij bejaarden als de score lager is dan 23kg/m2 (Tabel 3). Maar een normale BMI (10), en zelfs zwaarlijvigheid, betekent niet noodzakelijk dat de voedingsstatus goed is. Ook in dit geval kan de postoperatieve prognose minder gunstig zijn en het risico op verlies van autonomie groot. Een ongewenst gewichtsverlies van 5% verraadt matigernstige ondervoeding; bij een gewichtsverlies van 10% spreekt men van ernstige ondervoeding. Hypoalbuminemie (de drempelwaarde bedraagt 35g/l) houdt verband met een toename van de postoperatieve morbiditeit en mortaliteit. Onder deze drempelwaarde wordt al een stijging van het operatieve risico vastgesteld. Een albuminewaarde < 20g/l wijst op ernstige ondervoeding. Transthyretine of prealbumine is door zijn korte halfwaardetijd een transporteiwit; op basis van een meting hiervan kan worden nagegaan of en hoe doeltreffend de nutritionele ondersteuning is. Een waarde < 20mg/dl wijst op ondervoeding. De bloedwaarden van albumine en preTabel 3: Criteria voor de definiëring van ondervoeding. Volwassene < 75 jaar: gewichtsverlies ≥ 5% op 1 maand of 10% op 6 maanden of BMI < 18,5kg/m2 of albuminemie < 35g/l Volwassene > 75 jaar: gewichtsverlies ≥ 5% op 1 maand of 10% op 6 maanden of BMI < 23kg/m2 of MNA-score < 17/30g/l Patiënten die peroperatief geen kunstmatige voeding (KV) moeten krijgen In de peroperatieve periode (twee weken vóór en twee weken na de operatie) is kunstmatige voeding zinloos bij patiënten die weinig of geen ondervoeding vertonen en die, in de week na de operatie, weer kunnen overgaan tot een voeding die 60% van hun behoeften dekt. Patiënten die peroperatief KV moeten krijgen Peroperatieve KV is enkel aanbevolen bij patiënten die zwaar ondervoed zijn en die een zware operatie moeten ondergaan zonder dat het type ingreep als dusdanig een indicatie voor KV vormt.

albumine variëren omgekeerd ten opzichte van de CRPwaarde; daardoor is de interpretatie van deze waarden delicaat in acute situaties. De Mini Nutritional Assessment of MNA® (Figuur 1) is een schaal om ondervoeding op te sporen, die in de internationale literatuur is gevalideerd voor de geriatrische populatie. Een score op deze beoordelingsschaal tussen 17 en 23,5 wijst op een risico op ondervoeding. Bij een score lager dan 17 op 30 is er duidelijk sprake van ondervoeding. Het gunstige effect van peroperatieve kunstmatige voeding is aangetoond bij zwaar ondervoede patiënten; de voeding wordt bij voorkeur enteraal toegediend. In vergelijking met parenterale voeding is enterale voeding niet alleen beter voor het behoud van de troficiteit van de darmen; enterale voeding geeft ook minder postoperatieve complicaties, is goedkoper en gaat gepaard met een minder lang ziekenhuisverblijf. Onder enterale voeding wordt verstaan: orale suppletie (bijv. verrijkte maaltijden of voedingssupplementen) en enteraal (via een neusmaagsonde) toegediende kunstmatige voeding met een polymeerproduct. Preoperatieve voeding moet gedurende ten minste zeven dagen worden toegediend aan ondervoede patiënten, ook al kan op deze manier de lichaamssamenstelling van vóór de ziekte niet hersteld worden. De calorische streefwaarde is 30 tot 35kcal/kg/dag, met 1 tot 1,2g proteïnen/kg/dag. Als preoperatief kunstmatige voeding werd voorgeschreven, moet deze in theorie ten minste nog 7 dagen na de ingreep worden voortgezet, en dit totdat orale voeding 60% van de theoretische behoeften van de patiënt dekt. De orale voeding moet zo snel mogelijk worden hervat en wordt – in tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht – zeer goed verdragen, zonder bijwerkingen. Orale voeding vermindert het aantal infecties en postoperatieve complicaties en verlaagt de kosten met bijna 25% (11).

Verlies van autonomie en terugkeer naar huis Bejaarde patiënten kunnen gezond lijken, maar een van de typische problemen in de geriatrie is hun kwetsbaarheid. Op basis van een preoperatieve, gestandaardiseerde geriatrische evaluatie kunnen de verschillende parameters voor kwetsbaarheid ongetwijfeld uitgebreid in kaart worden gebracht. Zeer vaak zijn deze voorspellend voor complicaties en geriatrisch syndroom (vallen, achteruitgang van de algemene toestand, cognitieve stoornissen, verlies van autonomie…). Na de operatie verliezen deze fragiele patiënten, die ‘er toch goed uitzagen’ op de consultatie en vóór hun operatie, snel hun autonomie. Dit staat een stabilisatie van hun toestand in de weg en bemoeilijkt hun terugkeer naar huis. Niet alle bejaarde patiënten moeten daarom een gestandaardiseerde evaluatie door een multidisciplinair team ondergaan. Hiervoor kunnen verschillende eenvoudige beoordelingsschalen worden gebruikt als een predictief hulpmiddel om deze risicopopulatie te identificeren en eventueel een specifieke behandeling voor


238

Figuur 1: Mini Nutritional Assessment (MNA®) – www.mna-elderly.com.


te schrijven. Ze moeten met andere woorden worden ‘gescreend’ om kwetsbare personen en patiënten die risico lopen om zwaar achteruit te gaan op te sporen en door te verwijzen naar een programma via de interneliaisongeriatrie. Een hoge leeftijd als dusdanig volstaat niet als selectiecriterium. Een van de interessante beoordelingsschalen is SHERPA (12), die bestaat uit vijf vragen (leeftijdcognitie-perceptie van de gezondheid-vallen-autonomie) op basis waarvan opgenomen bejaarde patiënten snel kunnen worden ingedeeld en het risico op verlies van autonomie waaraan deze mensen worden blootgesteld, kan worden ingeschat. Door deze populatie te identificeren, kan de arts zijn patiënt doorverwijzen naar een gewone afdeling als de patiënt weinig of geen risico op achteruitgang vertoont, of naar een aangepast programma via een opgeleid team of een geriatrische afdeling als het een hoogrisicopatiënt betreft. Het preoperatieve gesprek over de toekomst van de patiënt zal gemakkelijker verlopen als de arts samen met hem/haar en zijn/haar familie beslist over hoe alles zal verlopen en welke maatregelen eventueel moeten worden genomen (nazorgkliniek, tijdelijk verblijf in een rusthuis, revalidatiecentrum).

Conclusies De aanpak van een bejaarde patiënt na een operatie verschilt sterk van die van een volwassene, vooral als het een ‘fragiele’ patiënt betreft. Complicaties zoals verwarring, ondervoeding en verlies van autonomie komen meer voor. Geriatrische syndromen, die soms niet duidelijk zichtbaar zijn vóór de operatie, manifesteren zich vaak duidelijk na

de operatie en maken de behandeling van de patiënt moeilijker. Bij deze patiënt zijn morbiditeit en mortaliteit verhoogd. De terugkeer naar huis wordt moeilijk, soms zelfs onmogelijk. Een gestandaardiseerde geriatrische evaluatie vóór elke operatie is een gold standard en met behulp van predictieve beoordelingsschalen kan de arts anticiperen op problemen om ze nadien beter te kunnen opvangen. Anticiperen, voorkomen en beter postoperatief ingrijpen, zullen complicaties, morbiditeit en mortaliteit verminderen en bijgevolg ook het ziekenhuisverblijf van de patiënt verkorten. Deze inter- en multidisciplinaire aanpak is nog steeds een van de beste manieren om fragiele bejaarde patiënten te helpen en hen ook een betere levenskwaliteit te bieden. Referenties 1. Auroy Y, Laxenaire MC, Clergue F, Péquignot F, Jougla E, Lienhart A. Anesthésies selon les caractéristiques des patients, des établissements et de la procédure associée. Ann Fr Anesth Reanim 1998;17:1311-6. 2. Dyer CB, Ashton CM, Teasdale TA. Postoperative delirium. A review of 80 primary datacollection studies. Arch Intern Med 1995;155:461-5. 3. Albert MS. Cognition and aging. In: Principles of Geriatric medicine and gerontology. Hazzard WR, Andres R, Bierman EL, Blass JP eds. Mc Graw-Hill, Inc, New-York 1990:9139. 4. Inouye SK, VanDyck CH, Alessi CA, et al. Clarifying confusion: the confusion assessment method. A new method for detection of delirium. Ann Intern Med 1990;113:941-8. 5. Pfitzenmeyer P, Musat A, Lenfant L, Turcu A. Postoperative cognitive disorders in the elderly. Presse Med 2001;30(13):648-52. 6. Marcantonio ER, Flacker JM, Wright RJ, Resnick NM. Reducing delirium after hip fracture: a randomized trial. J Am Geriatr Soc 2001;49:516-22. 7. Lundstrom M, Edlund A, Karlsson S, Brannstrom B, Bucht G, Gustafson Y. A multifactorial intervention program reduces the duration of delirium, length of hospitalization, and mortality in delirious patients. J Am Geriatr Soc 2005;53:622-8. 8. Aizawa K, Kanai T, Saikawa Y, et al. A novel approach to the prevention of postoperative delirium in the elderly after gastrointestinal surgery. Surg Today 2002;32:310-4. 9. Britton A, Russell R. Multidisciplinary team interventions for delirium in patients with chronic cognitive impairment (Cochrane Review). 10. Baumgartner RN, Wayne SJ, Waters DL, Janssen I, Gallagher D, Morley JE. Sarcopenic obesity predicts instrumental activities of daily living disability in the elderly. Obes Res 2004;12(12):1995-2004. 11. Beier-Holgersen R, Boesby S. Influence of postoperative enteral nutrition on postsurgical infections. Gut 1996;39(6):833-5. 12. Cornette P, et al. Early evaluation of the risk of functional decline following hospitalization of older patients: development of a predictive tool. Eur J Public Health 2006;16:203-8.


45

Consensus van de Belgian Menopause Society in verband met therapie en strategieën na de menopauze Laatste update 01/05/2010

Keywords: Belgian Menopause Society – menopause – symptom – hormone replacement therapy – benefit – risk – consensus 2010

De leden van het Bestuur van de BMS: Valérie Albert (ULB), Herman Depypere (UGent), Joëlle Desreux (ULg), Christa Eelen (Antwerpen), Ulysse Gaspard (ULg), Mieke Hendrickx (Aalst), Marc L’Hermite (ULB), Patrick Neven (KUL), Axelle Pintiaux (ULg), Bruno Pornel (✝ Bruxelles), Serge Rozenberg (ULB), Mireille Smets (UCL).

Methodologie -

Deze specialisten stelden samen de volgende consensus op, die is gebaseerd op recente en geactualiseerde publicaties. - Het betrof voornamelijk meta-analyses, gerandomiseerde studies en grote epidemiologische observatiestudies. In januari 2005 werd een eerste consensus geschreven. Dit is de vijfde update van de eerste consensus, waarvoor dezelfde strategie werd gehanteerd. - De experts hopen dat dit document de aanpak van de menopauze in de praktijk zal vergemakkelijken. De voorgelegde consensus weerspiegelt de collectieve visie van deze experts. In sommige gevallen werd geen consensus bereikt. Ook deze punten zullen worden vermeld. - Bewijsniveaus 1 = gerandomiseerde, gecontroleerde studies; 2 = prospectieve observationele grote cohorten; 3 = dier-, experimentele of retrospectieve gegevens. - In de literatuur wordt ‘standaard oestrogeendosis’ gedefinieerd als het equivalent van 2mg E2, of 0,625 CEE; ‘lage’ dosis als 1mg E2 of gelijkwaardig en ‘ultralage dosis’ als 0,5mg of lager. Momenteel hebben de lage dosis en de ultralage dosis de voorkeur.

Definities

G1349N_2010

-

Onder oestrogeentherapie (ET) verstaan we alle oraal of parenteraal (transdermaal, percutaan, implantaat, neusspray) toegediende systemische oestrogenen. Oestrogeen-progestageentherapie (EPT) omvat schema’s waarin oestrogenen en progestagenen worden gecombineerd. Hormoon(substitutie)therapie (HST of HT) of menopauzehormoontherapie (MHT) omvat

alle medicatieschema’s met steroïden voor de behandeling van symptomen van de menopauze, inclusief ET, EPT en tibolon. - Andere wijzen van toediening van oestrogenen en progestagenen (vaginale vormen, systemen voor intra-uteriene afgifte) worden apart besproken. - Andere geneesmiddelen zoals SERM’s, ook wel oestro geenagonisten-antagonisten genaamd, geneesmiddelen voor osteoporose, cholesterolverlagers, androgenen, vitamine D, calcium, enz. zullen afzonderlijk worden besproken.

Climacterische symptomen Symptomen die direct of indirect verband houden met de menopauze zijn: - vasomotorische symptomen (opvliegers en nachtelijk zweten en de gevolgen hiervan) - insomnia (slapeloosheid) - stemmingswisselingen, psychologische symptomen - concentratie- en geheugenstoornissen - seksuele disfunctie - urogenitale symptomen - artralgie

Informeren van de patiënt -

- -

Gepersonaliseerd advies is nodig. De risico’s en voordelen moeten worden toegelicht, bij voorkeur met vermelding van absoluut en attributief risico. Vrouwen moeten ook worden geïnformeerd over andere gezondheidsstrategieën. De therapeutische behandeling moet regelmatig worden herbekeken.


241 47

Het gebruik van H(S)T in de volgende situaties werd herzien - - - - - - - -

Premature menopauze Climacterische symptomen Kwaliteit van leven Urogenitale atrofie Seksueel welzijn Osteoporose Risico op borstkanker Risico op andere vormen van kanker: colonkanker, endometriumkanker, eierstokkanker, longkanker, andere - Cardiovasculaire aandoeningen - Coronaire hartziekte, beroerte, veneuze trombo-embolie - Cognitieve functie, ziekte van Alzheimer, Parkinson - Diverse

Premature en vroege menopauze -

-

-

-

Premature (vóór de leeftijd van 40 jaar) en vroege menopauze (vóór de leeftijd van 45 jaar), hetzij op een natuurlijke manier, hetzij geïnduceerd, gaat gepaard met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Gegevens uit studies bij postmenopauzale vrouwen vanaf 50 jaar kunnen niet noodzakelijk worden geëxtrapoleerd naar jongere menopauzale vrouwen. In het algemeen wordt aanbevolen om deze vrouwen te behandelen ten minste totdat ze de normale leeftijd voor de menopauze hebben bereikt. Een hogere dosering van HST is mogelijk vereist (bewijsniveau 3).

Urogenitale atrofie - - - -

Osteoporose -

- -

-

-

-

Climacterische symptomen -

-

-

-

Matig-ernstige tot ernstige symptomen verstoren de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van vrouwen gedurende een periode van variabele (kort tot zeer lang) duur. Bij vrouwen die last hebben van deze symptomen is H(S)T de meest doeltreffende behandeling. Bij deze vrouwen verbetert H(S)T de kwaliteit van leven (niveau 1). Sommige symptomen worden toegeschreven aan de menopauze maar kunnen het gevolg zijn van andere etiologieën (zoals iatrogene oorzaken). Bij asymptomatische vrouwen verbetert HST de globale kwaliteit van leven niet objectief (niveau 1).

Stemmingsstoornissen -

-

De overgang naar de menopauze alsook een vroege menopauze kunnen voor sommige vrouwen een periode zijn waarin ze extra kwetsbaar zijn. Stemmingsstoornissen en depressie als dusdanig zijn geen indicatie voor H(S)T. Het kan wel nuttig zijn voor vrouwen met stemmingsstoornissen in combinatie met climacterische symptomen.


H(S)T en regelmatige seksuele activiteit verbeteren genitale atrofie en de symptomen ervan. Lokale (topische) behandelingen verdienen de voorkeur als er geen andere indicaties aanwezig zijn. Dit schema vermindert de incidentie van recurrente urineweginfecties (niveau 1). Urine-incontinentie is geen indicatie voor H(S)T.

-

- -

- -

Advies inzake levensstijl (lichaamsbeweging, stoppen met roken en de alcoholconsumptie beperken…) is absoluut noodzakelijk voor alle vrouwen. Bij vrouwen met een vitamine D-tekort (vitamine D < 30ng/ml) is een vitamine D-supplement aangewezen. H(S)T (ET, EPT en Tibolon) is doeltreffend in de preventie van menopauzegerelateerd botverlies en vertebrale en/of heupfracturen (niveau 1). Daarom kan H(S)T worden gebruikt bij vrouwen met een hoog risico op osteoporose. Aangezien deze therapie langdurig moet worden toegepast, moeten de potentiële risico’s op lange termijn ook worden afgewogen tegen de voordelen ervan. Het risico op osteoporose kan worden geëvalueerd aan de hand van FRAX met BMD en zal apart worden besproken. Bij bestaande osteoporose is er meer bewijs voor het gebruik van andere geneesmiddelen, als er geen climacterische symptomen aanwezig zijn. Raloxifen (een SERM) kan worden gebruikt voor de preventie van spinale osteoporose en fracturen, alsook voor invasieve borstkanker. Het heeft geen bewezen effect op de preventie van heupfracturen. Het verhoogt de incidentie van trombose (beroerte en DVT) en kan climacterische symptomen veroorzaken of versterken (niveau 1). Bij 1.000 vrouwen ouder dan 65 zal raloxifen de jaarlijkse incidentie van borstkanker doen dalen van 2,7 gevallen tot 1,5 gevallen (reductie: 1,2 ge vallen). Het aantal fracturen zal dalen van 3,7 tot 2,4 fracturen per 1.000 vrouwen per jaar. Het aantal trombosen zal toenemen van 2,7 tot 3,9 per 1.000 en het aantal beroertes met 0,7 gevallen per jaar. Het aantal trombosen was beperkt tot vrouwen met een hoge ‘Framingham Stroke Risk Score’. Andere SERM’s hebben mogelijk een ander profiel. Bisfosfonaten (of andere geneesmiddelen zoals strontium, PTH…) worden gebruikt bij gediagnosticeerde osteoporose, meestal na de leeftijd van 60 jaar. Ze hebben een bewezen effect, ook in de preventie van heupfracturen (niveau 1). Deze geneesmiddelen moeten worden gecombineerd met een adequate calcium- en vitamine D-opname. Zoals voor alle langdurig gebruikte geneesmiddelen is ook voor deze behandeling compliance essentieel.

-

Het risico op lange termijn van alle gebruikte geneesmiddelen moet eveneens worden geëvalueerd: mogelijke risico’s zijn voorkamerfibrilleren en osteonecrose van de kaak.

Cardiovasculaire ziekten: CHD -

-

-

-

- -

In experimentele en observationele studies werd in het verleden melding gemaakt van een verlaagd risico op atherosclerose en CHD bij gebruiksters van H(S)T (niveau 2, 3). Gegevens van observationele (NHS) en gerandomiseerde (WHI) lijken te wijzen op een verlaagd risico in de vroege menopauze (ten minste vóór de leeftijd van 60 jaar en/of minder dan 10 jaar na de menopauze) (niveau 1, 2). In gerandomiseerde studies met EPT werd een verhoogd risico op CHD gerapporteerd bij vrouwen bij wie de behandeling wordt opgestart op latere leeftijd (ouder dan 70) (WHI) (niveau 1). Standaard ET-doses, gebruikt gedurende gemiddeld 6,8 jaar, verlagen de incidentie van CHD bij vrouwen minder dan 10 jaar na de menopauze (WHI) (niveau 1). Standaard ET-doses, gebruikt gedurende gemiddeld 6,8 jaar, verlagen de incidentie van CHD bij vrouwen van 50-59 jaar (WHI) (niveau 1). Sommige progestagenen kunnen de gunstige effecten van ET verminderen (bewezen voor MPA) (niveau 1). Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van vrouwen met een hoge LDL-cholesterol; deze vrouwen lijken een verhoogd risico op CHD door H(S) T te lopen.

-

-

Risico op borstkanker -

- -

-

Cerebrovasculaire aandoeningen: beroerte -

H(S)T (EPT, ET en tibolon) en SERM’s verhogen het risico op beroerte (niveau 1). - In afwezigheid van risicofactoren zijn de attributieve risico’s echter verwaarloosbaar bij vrouwen jonger dan 60. - Bij een standaarddosis na de leeftijd van 60 jaar zijn er 8 tot 11 bijkomende gevallen/10.000 vrouwenjaren op een baseline-incidentie van 26/10.000 vrouwenjaren. - Observationele studies lijken uit te wijzen dat lage doses H(S)T gepaard gaan met een lager risico op beroerte (niveau 2). - H(S)T is tegenaangewezen bij vrouwen met een voorgeschiedenis van TIA of beroerte. - Het individuele cardiovasculaire risico kan worden geëvalueerd aan de hand van risicomodellen, die we later zullen bespreken.

Veneuze trombo-embolie (VTE) -

In gerandomiseerde en observationele studies is gerapporteerd dat HST het risico op VTE verhoogt

(2 tot 3 maal zo hoog) (niveau 1, 2). Dit betekent dat er in een cohort van 1.000 vrouwen die HST gebruiken twee extra gevallen optreden per jaar dat HST wordt gebruikt, dit op een baselinerisico van 1 per 1.000 vrouwenjaren. Standaard ET-doses gingen gepaard met een zeldzame maar significante toename van VTE (WHI) (0,8 extra gevallen/1.000 vrouwenjaren). De voornaamste risicofactoren die werden geïdentificeerd, waren leeftijd, overgewicht, een sedentaire levensstijl en trombofilie. Het risico is het hoogst gedurende het eerste behandelingsjaar. Dit risico kan lager zijn bij gebruik van lage orale doses H(S)T of bij gebruik van H(S)T-therapie met transdermale/percutane oestrogenen (niveau 2).

- -

-

-

Vrouwen moeten worden geïnformeerd over het feit dat levensstijlfactoren een invloed hebben op het borstkankerrisico (postmenopauzale zwaarlijvigheid en alcoholconsumptie verhogen dit risico; lichaamsbeweging verlaagt het) (niveau 1, 2). Screening op borstkanker moet gebeuren ongeacht of een vrouw H(S)T gebruikt. Sommige geneesmiddelen (EPT) verhogen de mammografische densiteit. Dit wordt niet vastgesteld bij andere behandelingen (lage dosis EPT, ET, SERM’s, tibolon). Een hoge mammografische densiteit bij baseline is een bewezen risicofactor voor borstkanker. Het is echter niet bekend of een H(S)T-geïnduceerde toename eveneens gepaard gaat met een verhoogd risico op borstkanker. Een HST-geïnduceerde toename kan de nauwkeurigheid van een mammografie wel verminderen. Een hoge mammografische densiteit is geen contraindicatie voor H(S)T. EPT: uit gerandomiseerde studies met gebruik van één medicatieschema (CEE + MPA) of EPT blijkt het risico op borstkanker verhoogd te zijn wanneer de behandeling langer dan 5 jaar wordt toegediend (WHI) (niveau 1). Als we de WHI-gegevens hanteren, betekent dit bijvoorbeeld dat in een cohort van 1.000 postmenopauzale vrouwen van 50-79 jaar, die gedurende 10 jaar EPT gebruiken, het berekende absolute risico op borstkanker 38 bedraagt voor EPT-gebruiksters tegenover 30/1.000 vrouwen die een placebo nemen. Dit zijn dus 8 bijkomende gevallen. Dit bijkomende risico is vergelijkbaar met dat van sommige levensstijlfactoren. Uit sommige observationele studies is gebleken dat het verhoogde relatieve risico geassocieerd met HST vroeger kan beginnen en hoger kan zijn bij vrouwen met een lage BMI. Dit risico kan verschillen naargelang het gebruikte progestageen (lager risico


243

-

-

-

-

-

met gemicroniseerd progesteron, dydrogesteron) (E3N). Het risico is verhoogd over de volgende 5 jaar wanneer H(S)T wordt opgestart kort na de menopauze (niveau 2). Sequentiële EPT en tibolon gaan mogelijk gepaard met een lager risico dan continue combinatieschema’s (LIFT) (niveau 1, 2). ET: in een prospectieve, gerandomiseerde grote studie hadden standaard ET (CEE)-doses, gebruikt gedurende gemiddeld 6,8 jaar, geen invloed op de incidentie van borstkanker (WHI) (niveau 1). De toevoeging van een progestageen is niet aangewezen bij vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan. Uit posthoc analyses van deze studie is gebleken dat compliers die CEE (WHI) nemen mogelijk een lager risico lopen; over de interpretatie van deze gegevens kon door de experts geen consensus worden bereikt. Over het effect van HST op de borstkankerrisicogerelateerde prognose en mortaliteit bestaat nog steeds controverse (niveau 1, 2 en 3).

Aanpak van de menopauze bij borstkankerpatiënten - -

-

H(S)T en tibolon zijn tegenaangewezen bij borst kankerpatiënten. Opvliegers kunnen bij sommige patiënten worden verminderd met clonidine, venlafaxine en GABApentine. Paroxetine en fluoxetine verminderen de effecten van tamoxifen. Bij patiënten met hormoonafhankelijke borstkanker, die last hebben van vaginale atrofie onder aromatase-inhibitoren, worden topische niet-hormonale producten gebruikt alvorens topische hormoontherapie te gebruiken. Indien nodig verdient estriol de voorkeur (laag bewijsniveau = advies van de experts).

-

-

Ziekte van Alzheimer en cognitieve functie - - - - -

-

-

In gerandomiseerde studies wordt melding gemaakt van een verlaagd risico op colonkanker bij gebruiksters van EPT en tibolon (maar niet bij vrouwen die ET innemen) (niveau 1). Voorlopig is preventie van colonkanker geen erkende indicatie voor HST. Endometriumkanker: het gebruik van ET gaat gepaard met een aanzienlijk verhoogd risico. Gegevens uit observationele studies spreken mekaar tegen over de vraag of sequentiële EPT dit risico weer terugbrengt tot het basisrisico (niveau 2). Continue gecombineerde EPT gaat echter niet gepaard met een verhoogd risico (niveau 1). Hoewel er over tibolon (MWS) (niveau 2) wat controverse bestond, is uit een gerandomiseerde studie over twee jaar niet gebleken dat het een verhoogd risico op aandoeningen van het endometrium met zich meebrengt (THEBES) (niveau 1).


Bepaalde observationele gegevens wijzen op een verminderde cognitieve functie na castratie. H(S)T, die kort na de menopauze wordt opgestart, verlaagt mogelijk het risico op Alzheimer (niveau 2). Het is niet bewezen dat H(S)T Alzheimerdementie voorkomt/vertraagt. H(S)T die na de leeftijd van 65 jaar wordt opgestart, verhoogt het risico op dementie (niveau 1). Daarom mag H(S)T momenteel niet worden gebruikt voor deze indicatie.

Goede klinische praktijk -

-

Risico op andere vormen van kanker -

Sommige observationele gegevens wijzen op een verhoogd risico op eierstokkanker bij patiënten die HST nemen, maar hierover zijn nog onvoldoende gegevens beschikbaar (niveau 2). Bij rooksters ouder dan 60 verhoogt EPT de incidentie van longkanker niet; het verhoogt mogelijk wel de hiermee gepaard gaande mortaliteit.

-

-

-

Advies in verband met levensstijl is essentieel om cardiovasculaire ziekten, stofwisselingsproblemen, borstkanker en osteoporose te voorkomen en te behandelen. Hoewel in posthoc analyses van WHI en één metaanalyse melding wordt gemaakt van een significant verlaagde globale mortaliteit bij vrouwen van minder dan 60 jaar(niveau 1), vormen climacterische symptomen de voornaamste indicatie voor H(S)T. In dit geval moeten de noodzaak van het verlichten van de symptomen en het schema met de laagste werkzame dosis regelmatig en op individuele basis opnieuw worden geëvalueerd. Als de symptomen terugkeren, kan worden overwogen om de medicatie opnieuw op te starten. Hierbij dient men er rekening mee te houden dat het absolute risico van H(S)T op het vlak van BK en CVD gestaag toeneemt met de leeftijd. HT blijft hoe dan ook tegenaangewezen bij vrouwen met een voorgeschiedenis van beroerte en/of BK (niveau 1). Sommige experts beschouwen in situ BK en atypische hyperplasie als een absolute contra-indicatie; anderen zien het als een relatieve contra-indicatie. Op dezelfde manier zijn sommige experts van mening dat transdermale of percutane ET kan worden gebruikt bij vrouwen met een voorgeschiedenis van VTE of bekende trombofilie, maar andere hebben een verschillende mening.

Bijkomende opmerkingen -

Bij patiënten die een hysterectomie hebben ondergaan, mag enkel ET worden gebruikt.

-

Er zijn meer studies nodig naar andere schema’s, andere wijzen van toediening en het gebruik van (gemicroniseerd) estradiol, progesteron en andere progestagenen, en tibolon, die momenteel vaker worden gebruikt in Europa. - Bij vrouwen jonger dan 60 werd een significante daling van de totale mortaliteit vastgesteld wanneer de gegevens van ET en EPT (WHI) werden gecombineerd (niveau 1). - De coronaire arteriële calcificatiescore, een surrogaatmarker voor atherosclerose en CVAincidenten, is significant verlaagd wanneer ET wordt opgestart vóór de leeftijd van 60 jaar (niveau 1). Referenties 1. Anderson GL, Anderson GL, Chlebowski RT, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006;55:103-15. 2. Bath P, Gray LJ. Association between hormone replacement therapy and subsequent stroke: a meta analysis. BMJ 2005;330:342. 3. Beral V on behalf on the Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543-51. 4. Beral V, Bull D, Green J, Reeves G. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007;369:1703-10. 5. Beral V, Million Women Study Collaborators .Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362(9382):419-27. 6. Boyd NF, Guo H, Martin LJ, et al. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. N Engl J Med 2007;356(3):227-36. 7. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al; WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289(24):3243-53. 8. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697-708. 9. Danforth KN, Tworoger SS, Hecht JL, et al. A prospective study of postmenopausal hormone use and ovarian cancer risk. British journal of cancer 2007;96:151-6. 10. Fournier A, Fabre A, Mesrine S, et al. Use of different postmenopausal hormone therapies and risk of histology- and hormone receptor-defined invasive breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:1260-8. 11. Glass AG, Lacey JV Jr, Carreon JD, Hoover RN. Breast cancer incidence, 1980-2006: combined roles of menopausal hormone therapy, screening mammography, and estrogen receptor status. Journal of the National Cancer Institute 2007;99:1152-61. 12. Grodstein F, Clarkson TB, Manson JE. Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy. N Engl J Med 2003;348(7):645-50. 13. Grodstein F, Manson JAE, Stampfer MJ, Rexrode K. Postmenopausal Hormone Therapy and Stroke. Role of Time Since Menopause and Age at Initiation of Hormone Therapy. Arch Intern Med 2008;168(8):861-6. 14. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133(12):933-41. 15. Heiss G, Wallace R, Anderson GL, et al. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 2008;299:1036-45. 16. Hendrix SL, Wassertheil-Smoller S, Johnson KC, et al. Effects of conjugated equine estrogen on stroke in the Women’s Health Initiative. Circulation 2006;113(20):2425-34. 17. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial Research Group Estrogen in the prevention of atherosclerosis. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;135(11):939-53. 18. Hsia J, Criqui MH, Herrington DM, et al; Women’s Health Initiative Research Group. Conjugated equine estrogens and peripheral arterial disease risk: the Women’s Health Initiative. Am Heart J 2006;152(1):170-6. 19. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al; Women’s Health Initiative Investigators. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2006;166(3):357-65. Erratum in: Arch Intern Med 2006;166(7):759. 20. Magliano DJ, Rogers SL, Abramson MJ, et al. Hormone therapy and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2006;113:5-14. 21. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al, for the WHI and WHI-CACS Investigators. Estrogen Therapy and Coronary-Artery Calcification. N Engl J Med 2007;356:2591. 22. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007;356:2591-602. 23. Mendelsohn ME, Karas RH. HRT and the young at heart. N Engl J Med 2007;356(25):263941. 24. Nasir K, Budoff MJ, Wong ND, et al. Family history of premature coronary heart disease and coronary artery calcification: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Circulation 2007;116(6):619-26. Epub 2007 Jul 23. 25. Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Conjugated equine estrogens and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative clinical trial and observational study. American Journal of Epidemiology 2008;167:1407-15. 26. Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Estrogen plus progestin therapy and breast cancer in recently postmenopausal women. American Journal of Epidemiology 2008;167:1207-16. 27. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33. 28. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-77.

Verklaring met betrekking tot belangenconflicten De Belgian Menopause Society wenst de volgende bedrijven te bedanken, die ons ondersteunen met onbeperkte opleidingsbeurzen (unrestricted educational grants) waarmee we onze doelstellingen kunnen verwezenlijken, zonder dat ze controle uitoefenen op de inhoud van de consensus: Aventis, Besins, EliLilly, Daiichi-Sankyo, Merck, Mithra, MSD - Merck Sharp & Dohme, Organon, Schering, Servier, Solvay Pharma, Roche, Wyeth.


51

Zwangerschap en immuungemedieerde aandoeningen Alex Van Nieuwenhove

Keywords: Academy of Immunology for Clinicians – immune mediated disease – pregnancy

Z

wangerschap heeft een uitgesproken effect op het immuunsysteem. Het immuunsysteem heeft ook een invloed op het ontstaan, het beloop en de beëindiging van de zwangerschap. Drie sprekers gingen eind mei, tijdens een bijeenkomst in het kader van de Academy of Immunology for Clinicians (http://www.aic-belgium.net/_en/) in Leuven, verder in op dit thema. De powerpointpresentaties van deze lezingen zijn te downloaden op de website van de AIC op www.aic-belgium. net/_en/03-powerpoint.php. Mieke Hazes (reumatologie, Erasmus MC, Rotterdam) en Séverine Vermeire (gastro-enterologie, UZ Gasthuisberg, Leuven) gaven toelichting bij de klinische consequenties van zwangerschap op ziekten zoals reumatoïde artritis, lupus en psoriasis. Vincent Geenen (ULg Centre of Immunology, Liège, Sart-Tilman) schetste de huidige pathofysiologische inzichten over zwangerschap en deze aandoeningen.

Effect van zwangerschap op immuungemedieerde ziekten Reumatoïde artritis en zwangerschap

G1312N_2010

Gegevens afkomstig van retrospectieve studies laten uitschijnen dat reumatoïde artritis verbetert tijdens de zwangerschap. Mieke Hazes stelt vast dat hoe recenter de studie is, hoe beperkter het gerapporteerde gunstige effect wordt. In 1938 meldde Philip Hench een verbetering bij 90 procent van de vrouwen die zwanger werden. In 1983 werd nog 83 procent opgetekend, en in 1993 had 53 procent van de zwangere vrouwen baat bij zwangerschap (1-3). Deze studies lijken niet erg betrouwbaar. Ze zijn retrospectief in kleine populaties uitgevoerd, definiëren ziekteactiviteit verschillend en starten niet vanaf het moment van de zwangerschapswens, waardoor bias niet onwaarschijnlijk is. De studies die de ziekte na de zwangerschap opvolgen, maken duidelijk dat bijna alle patiënten in de eerste maanden tot het eerste jaar na de studie een nieuwe ziekteopflakkering doormaken (4). Bij vrouwen die borstvoeding geven is er een hoge ziekteactiviteit binnen de zes maanden na de bevalling (5). Alle gegevens samengevat over reumatoïde artritis en zwangerschap maken het mogelijk te concluderen dat de aandoening verbetert tijdens de zwangerschap, in het


bijzonder in het derde trimester en dat na de bevalling de ziekte opnieuw toeslaat. De kans op een diagnose tijdens de zwangerschap is twee tot vijf keer kleiner dan buiten de zwangerschap en is drie tot zes keer groter in de eerst drie maanden na de bevalling (6-8). Wie ooit zwanger geweest is, heeft tweemaal minder kans op reumatoïde artritis (9, 10). Als de ziekte dan toch opduikt, dan is de prognose misschien gunstiger (11). In Nederland loopt de PARA-studie, een prospectieve studie die het beloop van reumatoïde artritis voor, tijdens en na de zwangerschap optekent. Er zijn nu gegevens beschikbaar van 169 vrouwen, die gemiddeld 31,7 jaar oud zijn en 62 maanden aan de ziekte lijden. Die vrouwen werden geëvalueerd voor de conceptie, in het eerste, tweede en derde trimester en 6, 12 en 26 weken na de bevalling. Hun DAS28-score (Disease Activity Score), CRPwaarde en geneesmiddelengebruik werd opgetekend. Het bleek dat tijdens de zwangerschap de ziekteactiviteit bij 39 procent van de vrouwen verbetert, volgens de responscriteria van de EULAR (European League Against Rheumatism) (Figuur 1). Elf procent heeft een goede respons, 28 procent heeft een matige respons en 61 procent heeft geen respons tijdens de zwangerschap. De afname van de ziekteactiviteit en de toename na de bevalling is een significante trend (p = 0,003) (12).

Een gelijkaardig onderzoek, maar nu uitgevoerd bij vrouwen met multiple sclerose, eveneens een aandoening waarin het immuunsysteem betrokken is, toont een bijna identiek beeld wat de ziekteactiviteit tijdens en na de zwangerschap betreft (13). In de PARA-studie viel een geringer gebruik van medicijnen op tijdens de zwangerschap in vergelijking met de postpartale periode. Van de zwangere vrouwen nam 57 procent geneesmiddelen, tegenover 82 procent na de bevalling. De geringere ziekteactiviteit waargenomen tijdens de zwangerschap is dus eigenlijk nog wat afgezwakt door het beperktere gebruik van medicijnen. Vooral biologicals en methotrexaat zijn verantwoordelijk voor de afname van het geneesmiddelengebruik. Methotrexaat is immers teratogeen. Voor biologicals bestaat een richtlijn om ze niet tijdens de zwangerschap aan te wenden. De mediane concentraties van anti-CCP en van alle subklassen van de reumafactor bleven in de PARA-studie stabiel. De concentraties van anti-CCP, IgM-reumafactor en IgA-reumafactor namen na de bevalling af. De kans op verbetering van de ziekteactiviteit gedurende de zwangerschap was groter bij vrouwen met een negatieve reumafactor en negatief anti-CCP ten opzichte van vrouwen die voor beide positief scoren. Die kansen bedroeg hier respectievelijk 75 en 39 procent (p = 0,01). Het optreden van ziekteopflakkeringen was niet geassocieerd met de aanwezigheid van antilichamen (14). Nog steeds volgens de bevindingen van de PARA-studie heeft reumatoïde artritis globaal geen wezenlijke invloed op het geboortegewicht, de duur van de zwangerschap, het geslacht van het kind of op het risico van sectio caesarea. Wel is de kans op een instrumentele verlossing wat groter (20% versus 10,6% in de algemene bevolking; p = 0,05). Ook is de kans op een vroege geboorte groter bij vrouwen met reumatoïde artritis die prednison gebruiken tegenover vrouwen met reumatoïde artritis die dit niet gebruiken. Na 37 zwangerschapsweken is dan respectievelijk reeds 22 procent en 5 procent van de vrouwen bevallen. Dit verklaart ook het gemiddeld lagere geboortegewicht bij kinderen van vrouwen met reumatoïde artritis (14).

Psoriasis bij zwangerschap en geboorte Een aantal retrospectieve studies, uitgevoerd tussen 1937 en 1998, toonden dat tijdens zwangerschap de ziekteactiviteit van psoriasis meestal verbetert of onveranderd blijft. Eén recentere prospectieve studie bij 47 zwangere psoriasispatiënten stelde een verbetering vast bij 55 procent van de vrouwen en geen verandering bij 21 procent van hen. De verbetering correleerde er met de oestrogeenconcentratie (15). Na de bevalling ging de toestand weer achteruit bij 65 procent van de vrouwen. De bevindingen van een case control study die betrekking had op 145 vrouwen met psoriasis brachten aan het licht dat psoriasis de kans op verwikkelingen tijdens de zwangerschap significant verhoogt. Er was met name een stij-

ging van herhaalde miskramen (odds ratio: 2,1; p = 0,04), van chronische hypertensie (OR: 2,9; p = 0,048) en van sectio caesarea (OR: 4,1; p < 0,001) (16). Een grote Amerikaanse cohortstudie kon echter weinig invloed van psoriasis op de incidentie en het resultaat van zwangerschap aantonen (17).

Lupus, zwangerschap en geboorte Gedurende de zwangerschap is de kans op nieuwe ziekteepisodes van systemische lupus ongeveer tweemaal zo hoog als buiten de zwangerschap. De ernst van de opflakkeringen is echter niet verschillend van die buiten de zwangerschap. Renale aantasting en gebruik van prednison vergroten de kans op hypertensie en pre-eclampsie. Corticosteroïden verhogen ook het risico van diabetes en blaasinfecties. Het antifosfolipidensyndroom doet de kans op trombose, zoals diepveneuze trombose of beroerte, toenemen. Nieraantasting door lupus en het antifosfolipidensyndroom kunnen verwikkelingen bij de bevalling veroorzaken of het ontstaan geven aan het HELLP-syndroom (Hemolytic anemia, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count). De kans op verlies van de vrucht tijdens de zwangerschap is tweemaal hoger. In het eerste trimester is mogelijk het risico van spontane abortus gestegen, wat misschien kan verklaard worden door actieve ziekte of door een antifosfolipidensyndroom. In het tweede en derde trimester is de kans op verlies van de vrucht vergroot, onder meer een gevolg van een antifosfolipidensyndroom, een aangetaste nierfunctie of lage C3-concentraties. Premature geboorte en intra-uteriene groeiachterstand doen zich ook vaker voor bij lupus. De kans op prematuriteit ligt tussen 24 en 59 procent. Actieve ziekte, nierziekte, hypertensie, gebruik van corticosteroïden en andere geneesmiddelen (anticoagulantie, immunosuppressiva) kunnen hiertoe bijdragen. Neonatale lupus komt eveneens voor. Dit kan van voorbijgaande aard zijn en gepaard gaan met huidrash, cytopenie, hepatosplenomegalie en myocarditis of peri carditis. Een volledig hartblok kan permanent aanwezig zijn. Anti-SSA/Ro en anti-SSB/La zijn risicofactoren.

Antireumatische geneesmiddelen en zwangerschap FDA-klassen

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) onderscheidt vijf klassen van veiligheid van geneesmiddelen in de zwangerschap, met name klasse A, B, C, D en X. Van geneesmiddelen in klasse A is in gecontroleerde studies bij dieren en vrouwen aangetoond dat ze geen risico inhouden. Onder klasse B vallen geneesmiddelen die in dierexperimenten geen foetaal risico hebben aangetoond maar waarover geen gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen bestaan. Ook geneesmiddelen die in dierexperimenten bijwerkingen aan het licht brachten, maar die niet


247

Figuur 1: Ziekteactiviteit van reumatoïde artritis tijdens de zwangerschap in de PARA-studie, volgens responscriteria van de EULAR.

Goede respons

Matige respons

Geen respons

14/122

34/122

74/122

(28%)

{

(11%)

39% verbeterd

(61%)

6 weken postpartum  12 of 26 weken postpartum Ernstige Matige Geen opflakkering opflakkering opflakkering

9/138 (7%)

43/138 (31%)

86/138 (62%)

{

1ste  3de trimester

38% met ziekteopflakkering

bevestigd werden in gecontroleerde studies bij vrouwen in het eerste trimester behoren tot klasse B. Van geneesmiddelen uit klasse C zijn geen studies bij mensen en dieren beschikbaar of er zijn bijwerkingen van vastgesteld bij dieren zonder dat bij mensen gecontroleerde studies werden uitgevoerd. Ze kunnen toch ingenomen worden wanneer de voordelen opwegen tegen de nadelen. Tot klasse D behoren middelen waarover positieve evidentie bestaat over een risico voor de foetus, maar waarvan de baten toch groter kunnen zijn dan de nadelen bij ernstige of levensbedreigende ziekte. Voor geneesmiddelen uit klasse X is zwangerschap een contra-indicatie. Studies bij dieren of mensen hebben aangetoond dat ze foetale afwijkingen veroorzaken.

Eerstelijnsgeneesmiddelen tegen reuma Laaggedoseerd acetylsalicylzuur kan embryo-implantatie bevorderen en is niet teratogeen. Het middel kan een gunstig effect hebben in de late zwangerschap bij compliceerde lupus. De baten wegen dan op tegen de risico’s. Voorzichtigheid is echter geboden bij borstvoeding. NSAID’s interfereren waarschijnlijk in lichte mate met de follikelrijping. Mogelijk zijn ze teratogeen. Er is een contra-indicatie in de late zwangerschap, wegens het bloedingsrisico en de kans op voortijdige sluiting van de ductus arteriosus. In het derde trimester lijken de risico’s eerder groter dan de baten. Ze vallen onder FDA-klasse B en onder klasse D in het derde trimester. Gewoonlijk kunnen ze bij borstvoeding ingenomen worden. De invloed van selectieve COX2-remmers op de vrucht baarheid is onbekend, net als het teratogene effect. In de laatste trimester zijn de risico’s wellicht die van de nietselectieve NSAID’s. Ze behoren tot FDA-categorie C. Er zijn geen meldingen over gebruik bij borstvoeding.

Specifieke tweedelijnsgeneesmiddelen tegen reuma Hydroxychloroquine heeft geen effect op de vruchtbaarheid. Het is wellicht niet teratogeen in een dosis van ten hoogste 200mg/dag. Het middel stelt geen problemen in de late zwangerschap. De verhouding van baten op risico’s is positief voor patiënten met systemische lupus. Hydroxychloroquine


behoort tot de FDA-categorie C, wat de hoge doses betreft. Voorzichtigheid is aangewezen bij borstvoeding. Sulfasalazine heeft geen invloed op de fertiliteit van de vrouw, maar kan wel reversibele infertiliteit bij de man veroorzaken. Het medicijn is niet teratogeen en heeft geen specifieke bijwerkingen in de derde trimester. De voordelen ervan wegen op tegen de nadelen. Sulfasalazine valt onder de FDA-klasse B. Voorzichtigheid is aangewezen bij borstvoeding. Goud beïnvloedt de vruchtbaarheid niet en is waarschijnlijk niet teratogeen. Er zijn weinig gegevens over het gebruik in het derde trimester. Het evenwicht tussen risico’s en voordelen is neutraal. De FDA klasseert goud in categorie C. Voorzichtigheid is aangewezen bij borstvoeding. Methotrexaat en leflunomide vallen onder FDA-categorie X en mogen niet in de zwangerschap gebruikt worden.

Kortom Mieke Hazes rondde haar lezing af met enkele algemene raadgevingen. Voorafgaand aan de zwangerschap is het bereiken van een lage ziekteactiviteit nodig. De rol van geneesmiddelen hierbij is afhankelijk van de ernst van de ziekte en de verhouding van risico’s en baten. Medische counseling voor de conceptie is aangewezen. Tijdens de zwangerschap is een gecoördineerde reumatologische en obstetrische controle wenselijk. Frequente monitoring is aangewezen bij patiënten met complexe lupus en/of patiënten die immunosuppressiva of biologicals nemen. Bespreek borstvoeding. Na de bevalling is aandacht nodig voor het tijdig starten van doeltreffende ziektemodificerende geneesmiddelen. Advies van een gespecialiseerde verpleegkundige over zorg voor het kind is nuttig.

Immunologische principes relevant voor zwangerschap en immuungemedieerde aandoeningen Geslachtsverschillen en immunologie bij auto-immuunziekten Prof. Vincent Geenen (ULg Centre of Immunology, Liège, Sart-Tilman) wees op de grote verschillen tussen man en vrouw wat de incidentie betreft van ziekten zoals lupus, sjögren, schildklieraandoeningen, sclerodermie en myasthenia gravis. Een samenspel van omgevingsfactoren en bij de ziekte betrokken genen ligt aan de basis van dergelijke aandoeningen, terwijl neuro-endocriene factoren en geslachtshormonen verder een modulerende werking hebben op de immuunrespons. Zo heeft een lage concentratie van oestrogeen een polariserend effect van Th2-lymfocyten weg naar de Th1-lymfocytenrespons toe. Een hoge oestrogeenconcentratie resulteert daarentegen in een T-helperpolarisatie naar de Th2-lymfocyten. Testosteron en progesteron hebben een negatief immunomodulerend effect, prolactine heeft een positief effect (18).

Zwangerschap leidt tot involutie van de thymus. Het aantal en subtypes van T- en B-lymfocyten verandert niet. Wel neemt de functie van NK-cellen af, net als de T-cellen die specifiek voor het H-Y-antigen zijn, een antigen betrokken bij rejectie door vrouwen van transplantatieweefsel afkomstig van mannen. De functie van de T-cel blijft tijdens de zwangerschap ongewijzigd of neemt af, hierover bestaat nog discussie. Het algemene paradigma over immunologie bij de zwangerschap is weergegeven in figuur 2. Dit verklaart verbeteringen van ziekten waarbij Th1-lymfocyten betrokken zijn, zoals reumatoïde artritis en multiple sclerose (19). Toch is er vandaag nog heel wat controverse over dit paradigma.

van de moeder. Hierdoor wordt de activiteit van NK-cellen in de uterus afgeremd. Bovendien wordt in de trofoblastcel het aminozuur tryptofaan door tussenkomst van het enzym indolamine 2,3-dioxygenase geneutraliseerd tot N-formylkynurenine. Deze lokale depletie van tryptofaan zorgt voor een reversibele blokkering van de activiteit van lymfocyten. Daarnaast komen regulerende T-cellen eveneens tussen bij foetomaternale tolerantie (20). Het complementsysteem is volledig actief in de maternale circulatie om infecties te vermijden. Een te sterke complementactiviteit ter hoogte van het trofoblast wordt aldaar echter vermeden via regulerende proteïnen (21).

Figuur 2: Immunologie van zwangerschap.

Immuunrespons Laag oestrogeen Prolactine TH -precursor

MS, RA

Inflammatie bevorderend IL-2 INF-γ LT

TH1

Kruisinhibitie Progesteron Testosteron

Hoge progesteronoestrogeenverhouding

IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 (TGF-β)

TH2 Zwangerschap, SLE

MS: multiple sclerose; RA: reumatoïde artritis; SLE: systemische lupus erythematodes; TH: T-helperlymfocyt; IL: interleukine; IFN: interferon; LT: leukotrieen; TGF: transforming growth factor

Principes van foetomaternale tolerantie In 1953 vroeg de Nobelprijswinnaar Peter Medawar zich reeds af hoe de zwangere moeder in staat is gedurende maanden een foetus te koesteren, terwijl diens antigenen als een vreemd lichaam fungeren. Elke lichaamscel heeft HLA-moleculen aan de celmembraan, ingedeeld in klasse I (bestaande uit HLA-A, B, en C) en klasse II (bestaande uit HLA-DP, DQ en DR). De twee HLA-haplotypes, van maternale en paternale origine, komen er codominant tot expressie. Kinderen zijn bijgevolg verschillend van hun moeder voor wat de HLA-allellen van vaderlijke oorsprong betreft. Ter hoogte van de placentaimplantatie is er contact tussen maternale en foetale cellen. Er is echter geen expressie van HLA-A, HLA-B en HLA-klasse II-moleculen ter hoogte van de embryonale trofoblastcellen die grenzen aan het maternale weefsel. In plaats daarvan komen niet-klassieke HLA-E’s en HLA-G’s tot expressie. Die zijn samen met HLA-C-moleculen in staat te binden met inhiberende NK-celreceptoren in de uterus

Het zijn dus vooral lokale immunosuppressieve mechanismen die de foetus beschermen tegen immunologische destructie. Het embryo speelt eveneens een actieve rol bij implantatie, maternale tolerantie en placentavorming. Zo bindt hCG, reeds aangemaakt door de blastocyste, aan specifieke receptoren in het uteriene endometrium. Die interactie bevordert de secretie van LIF (leukemie-inhiberende factor), de afname van het immunostimulerend cytokine IL-6 en een toename van VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor). Die laatste stimuleert de angiogenese ter hoogte van het geïmplanteerde embryo (22). Daarenboven rekruteert hCG regulerende T-cellen in de foetomaternale interface tijdens de vroege zwangerschap (23).

Transfer van immunoglobulines door de placenta Dat er placentale transfer is van moederlijke antilichamen, blijkt uit het bestaan van ziekten zoals foetale erytroblastose en neonatale ziekte van Graves-Basedow.


249

Vergelijking van foetale en maternale concentraties van immunoglobulines wijst er op dat de menselijke placenta een specifiek transportmechanisme voor IgG’s ontwikkelt. Er is een sterke afname van de maternale IgG-concentratie gedurende de evolutie van de zwangerschap, terwijl de foetale serumconcentratie van IgG’s net toeneemt. Bij de geboorte heeft het kind dan meer IgG’s in het serum dan de moeder (24). De neonatale Fc-receptor voor IgG’s is verantwoordelijk voor het transcytose van IgG’s door het syncytiotrofoblast. Deze receptor bindt enkel IgG’s en geen IgM’s, IgA’s of IgE’s. In dalende volgorde bindt de receptor IgG1’s, IgG4’s, IgG3’s en IgG2’s (25).

TNFa-remming bij zwangere proefdieren Injectie van anti-TNFa bij zwangere muizen resulteert in een ernstige maar voorbijgaande groeiretardatie. De concentratie van groeihormoon blijft daarbij normaal. Wel is er een afname van de concentratie van IGF-1 (insulinegelijkende groeifactor 1) en een uitgesproken atrofie van de thymus, milt en lymfeknopen. Knock-outmuizen die geen TNFa aanmaken, vertonen geen afwijkingen qua geslacht, afmetingen van de jongen en gewichtstoename na geboorte. Er is geen verschil in de populaties van lymfocyten, granulocyten of monocyten. Wel is er een afname van de respons op T-celafhankelijke antigeenimmunisatie en is er een hoge vatbaarheid voor infecties met Candida albicans. De door lipopolysaccharide geïnduceerde cytokinerespons blijft normaal, behalve voor de activiteit van koloniestimulerende factoren. Bij zwangere of lacterende makaken is er geen invloed van de TNF-remmer golimumab (25 en 50mg/kg) op de populaties van T- en B-lymfocyten. Ook is er geen verzwakte immuunrespons na experimentele blootstelling aan antigenen. Verder is geen significante verandering qua vertraagde overgevoeligheids reacties (26).

Conclusie Vincent Geenen vat afrondend samen dat tegengestelde immunomodulerende effecten van testosteron en oestro

genen de prevalentie van veel auto-immune ziekten bij vrouwen beïnvloeden. De hoge verhouding van progesteron op oestrogeen en de hoge hCG-concentraties in het eerste trimester zorgen voor een negatieve immunomodulatie. De foetomaternele tolerantie wordt vooral in stand gehouden door lokale immunosuppressieve mechanismen. Er zijn nieuwe paracriene effecten van hCG vastgesteld, die een rol spelen bij implantatie, foetale tolerantie en angiogenese in de placenta. Na de twintigste zwangerschapsweek vindt er actieve transcytose plaats van IgG’s door de placenta.

Zwangerschap en inflammatoire darmziekten De kans op een nieuwe ziekte-episode van een inflammatoire darmziekte tijdens de zwangerschap bedraagt ongeveer 26 à 34 procent, waardoor die ongeveer even groot lijkt als buiten de zwangerschap, al zijn er ook wat argumenten om aan te nemen dat de ziekteactiviteit iets geringer is gedurende de zwangerschap, aldus Séverine Vermeire (UZ Leuven) (27). Uit een meta-analyse van twaalf studies bij in totaal 3.907 vrouwen blijkt de inflammatoire darmziekten het risico van problemen in de zwangerschap doen toenemen. De kans op prematuriteit is 1,9 keer groter. De ziekte van Crohn verhoogt de kans op een geboortegewicht van minder dan 2.500 gram met een factor 2,1. Het risico van keizersnede is 1,5 keer groter. Colitis ulcerosa verhoogt de incidentie van congenitale afwijkingen 2,4 keer (28). Om die redenen is behalen van remissie aangewezen voorafgaand aan conceptie. Bij de meeste patiënten zullen hiervoor geneesmiddelen nodig zijn, ook tijdens de zwangerschap. Het behoud van remissie met medische therapie is van groter belang dan de mogelijke risico’s van bijwerkingen voor de zwangerschap. De voordelen en risico’s van de behandeling dienen in elk geval met de patiënte besproken te worden.

Tabel 1: Veiligheid van immunomodulerende geneesmiddelen in de zwangerschap volgens de FDA-categorieën. Geneesmiddel FDA-categorie Aanbevelingen Aminosalicylaten B Geen hoger risico Foliumzuursuppletie met sulfasalazine Metronidazol B Geen geboortedefecten Eén populatiegebaseerde case-control study stelde vast dat zuigelingen van in de tweede en derde zwangerschapsmaand aan metronidazol blootgestelde vrouwen vaker een gespleten lip met of zonder gespleten verhemelte hadden TNF-remmers B Geen transfer in de eerste twee trimesters Corticosteroïden C Gebruik tijdens het eerste trimester is geassocieerd met toegenomen risico van gehemeltespleet bij de pasgeborene Verhoogd risico van bijnierinsufficiëntie Cyclosporine C Lijkt geen belangrijk teratogeen effect te hebben Chinolonen C Dienen vermeden te worden wegens potentieel hoger risico van artropathie Azathioprine D Deze middelen kunnen voortgezet worden om remissie te behouden tijdens de zwangerschap Methotrexaat X Contra-indicatie in de zwangerschap Thalidomide X Contra-indicatie in de zwangerschap


Inflammatoire darmziekten en de foetus

TNF-remmers

Gegevens over de veiligheid van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap berusten vaak op vrijwillige meldingen van bijwerkingen en ongecontroleerde observationele studies. Dit maakt deze gegevens gevoelig voor allerhande biases.

Drie studies beoordeelden de veiligheid van infliximab bij 10, 36 en 96 zwangere patiënten. In de Amerikaanse prospectieve TREAT-studie vielen er 36 zwangerschappen op te tekenen bij vrouwen die voordien met infliximab waren behandeld. Er waren geen foetale misvormingen vast te stellen. Het aantal miskramen en neonatale verwikkelingen was niet wezenlijk verschillend tussen de al dan niet met infliximab behandelde vrouwen uit deze studie (37). In de veiligheidsdatabase van infliximab waren 96 zwangerschappen terug te vinden met blootstelling aan infliximab, vanaf drie maanden voor conceptie tot het eerste trimester. Van deze vrouwen leden er 82 aan Crohn en één aan colitis ulcerosa. De gegevens suggereren dat er geen verschil is qua prognose van de zwangerschap tussen niet en wel aan infliximab blootgestelde vrouwen (38). Waarnemingen in een kleinere studie bij tien zwangere vrouwen die bewust tijdens de zwangerschap infliximab gebruikten, als onderhoudsbehandeling of ter behandeling van een nieuwe ziekte-episode, suggereren dat de voordelen van infliximab kunnen opwegen tegen de risico’s voor de foetus. Alle zwangerschappen resulteerden in de geboorte van gezonde kinderen (39). Concentraties van infliximab zijn ook in het bloed van de zuigelingen te meten, tot verschillende maanden na de geboorte. Bij acht zuigelingen waren de concentraties van IgG’s en IgA’s normaal, de IgM’s waren bij vier van zes zuigelingen vrij laag (gemiddeld 47mg/dl). Er leek weinig invloed te zijn op de bescherming die de neonatale vaccinaties bieden (40, 41).

Tabel 1 geeft de FDA-klasse van veiligheid tijdens de zwangerschap weer van conventionele immunomodulerende middelen. De FDA-indeling in vijf klassen werd eerder door Mieke Hazes aangehaald. Methotrexaat en thalidomide vallen onder klasse X en moeten vermeden worden bij zwangerschapswens.

Azathioprine en thiopurines Azathioprine valt onder klasse D van de FDA-beoordeling. Tabletten met azathioprine zijn teratogeen bij konijnen en muizen in doses die equivalent zijn met die gebruikt bij de mens (5mg/kg/dag). Zowel skelet- als orgaanafwijkingen worden er vastgesteld. Daartegenover staat dat in meerdere reeksen van transplantatiepatiënten (29) of van patiënten met inflammatoire darmziekten (30-33) er geen toename van congenitale misvormingen is vastgesteld. In een Deense cohortstudie van het gehele bevolkings register werden 76 zwangerschappen met blootstelling aan azathioprine of mercaptopurine bij 69 vrouwen teruggevonden. De waarnemingen suggereerden dat problemen bij de geboorte (preterme geboorte, laag geboortegewicht, congenitale afwijkingen) eerder veroorzaakt werden door de onderliggende ziekte dan door het gebruikte medicijn (34). Wel is het nodig om bij een behandeling met azathioprine tijdens de zwangerschap ten minste éénmaal de concentratie van de 6-TGN-metabolieten (6-thioguaninenucleotiden) te bepalen. Hoge concentraties houden namelijk een risico in van myelosuppressie bij moeder en kind (35). In Frankrijk is in de CESAME-studie de zwangerschap opgevolgd van vrouwen met inflammatoire darmziekten die met thiopurines behandeld werden. Aan de studie participeerden 215 vrouwen, die in drie groepen verdeeld werden. De eerste groep van 86 vrouwen gebruikte thiopurines al dan niet in combinatie met een andere behandeling (5-ASA, corticosteroïden, TNF-remmers), de tweede groep van 84 vrouwen kregen andere geneesmiddelen dan thiopurines en de derde groep van 45 vrouwen nam geen medicijnen gedurende de zwangerschap. Er bleken geen significante verschillen tussen de groepen te bestaan qua levend geborenen, prematuriteit, geboortegewicht en congenitale afwijkingen. Ook was er geen patroon te herkennen in de zes gevallen van congenitale afwijkingen, of de complicaties tijdens en kort na de zwangerschap (36).

In 2009 ontstond er na de publicatie van een review van de veiligheidsgegevens betreffende de TNF-remmers infliximab, adalimumab en etanercept een controverse over het risico van congenitale VACTERL-afwijkingen bij kinderen na gebruik van die TNF-remmers door de moeder. De VACTERL-associatie bestaat uit de combinatie van minstens drie misvormingen uit vertebrale defecten, anale atresie, cardiale afwijkingen, tracheo-esofagale fistel, oesofagusatresie, renale afwijkingen en afwijkingen van de ledematen (42). De melding van het hogere risico op VACTERL-misvormingen kon echter sterk gerelativeerd worden, omdat in de geciteerde publicatie heel wat onnauwkeurigheden bleken geslopen te zijn. De aangewende gegevens waren onder meer onderhevig aan selectiebias, de gemelde misvormingen waren ook frequent in de algemene populatie aanwezig en vaak waren er minder dan de drie vereiste afwijkingen van de VACTERL-associatie terug te vinden (43).

Lactatie Volgens een review van de American Gastroenterological Association is 5-ASA veilig tijdens borstvoeding. Ook prednison en prednisolon worden als veilig beoordeeld.


251

De concentraties ervan in moedermelk zijn laag. Om de blootstelling zo laag mogelijk te houden, wordt vier uur wachten met borstvoeding na inname aanbevolen. Indien hoge dosissen gebruikt worden, is bijnierinsufficiëntie bij de zuigeling mogelijk na beëindigen van de borstvoeding. Thiopurines zijn waarschijnlijk veilig, wegens de lage concentraties die in moedermelk gemeten zijn. Ook TNFremmers worden als waarschijnlijk veilig ingeschat. Ze zijn in zeer lage concentraties of in het geheel niet in moedermelk terug te vinden, al zijn de bestaande gegevens hierover beperkt (44).

Sperma en immunosuppressie

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

Sommige immunosuppressiva hebben een invloed op de mannelijke fertiliteit, al zijn de gegevens hierover schaars. Er bestaan verschillende oudere meldingen van omkeerbare onvruchtbaarheid bij gebruik van sulfasalazine, als gevolg van oligospermie, verminderde beweeglijkheid en morfologische afwijkingen (45-47). Stopzetting van sulfasalazine en overschakelen naar mesalazine herstelt de spermakwaliteit (48). Azathioprine lijkt geen invloed te hebben op parameters van de spermakwaliteit (49). Gebruik van infliximab vergroot het semenvolume en toont een trend van verminderde beweeglijkheid (50).

Algemeen

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

Séverine Vermeire concludeert dat voorafgaand aan de conceptie ziekteremissie bij inflammatoire darmziekten zeer wenselijk is. Overleg met de patiënte is vereist over de noodzaak van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap om remissie te behouden. Zo mogelijk geniet monotherapie de voorkeur boven cumulatie van verschillende behandelingen. Voedingstekorten, zoals tekorten van foliumzuur, vitamine B12, ijzer en vitamine D, dienen opgespoord te worden. In afwachting van zwangerschap is foliumzuursuppletie nuttig. Tijdens de zwangerschap is opvolging om de acht tot twaalf weken aan te bevelen, met labtests in het geval van behandeling met azathioprine of TNF-remmers. Therapie met anti-TNF wordt best gestopt in de 20ste tot 22ste zwangerschapsweek. In samenspraak met de patiënte kan de geschiktste manier van bevallen gekozen worden. Een sectio is in het bijzonder te overwegen bij perianale ziekte van Crohn of de aanwezigheid van een anale anastomose via een ileale pouch (IPAA). In overleg met de patiënte kan na de bevalling besproken worden welke geneesmiddelen opnieuw gestart worden en of aan borstvoeding gedacht wordt. Aandacht voor nieuwe ziekteopflakkeringen in de weken na de bevalling is nodig. Referenties 1. Hench PS. The ameliorating effect of pregnancy on chronic atropic (infectious rheumatoid) arthritis, fibrositis and intermittenshydarthrosis. Mayo Clin Proc 1938; 13: 161-7. 2. Ostensen M, Aune B, Husby G. Effect of pregnancy and hormonal changes on the activity of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1983;12(2):69-72.


29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50.

Nelson JL, Hughe KA, Smith AG, Nisperos BB, Branchaud AM, Hansen JA. Maternalfetal disparity in HLA class II alloantigens and the pregnancy-induced amelioration of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1993;329(7):466-71. Klipple GL, Cecere FA. Rheumatoid arthritis and pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 1989;15(2):213-39. Barrett JH, Brennan P, Fiddler M, Silman A. Breast-feeding and postpartum relapse in women with rheumatoid and inflammatory arthritis. Arthritis Rheum 2000;43(5):1010-5. Silman AJ. Parity status and the development of rheumatoid arthritis. Am J Reprod Immunol 1992;28(3-4):228-30. Lansink M, de Boer A, Dijkmans BA, Vandenbroucke JP, Hazes JM. The onset of rheumatoid arthritis in relation to pregnancy and childbirth. Clin Exp Rheumatol 1993;11(2):171-4. Nelson JL, Ostensen M. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1997;23(1):195-212. Hazes JM, Dijkmans BA, Vandenbroucke JP, de Vries RR, Cats A. Pregnancy and the risk of developing rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990;33(12):1770-5. Spector TD, Roman E, Silman AJ. The pill, parity, and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990;33(6):782-9. Drossaers-Bakker KW, Zwinderman AH, van Zeben D, Breedveld FC, Hazes JM. Pregnancy and oral contraceptive use do not significantly influence outcome in long term rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61(5):405-8. de Man YA, Dolhain RJ, van de Geijn FE, Willemsen SP, Hazes JM. Disease activity of rheumatoid arthritis during pregnancy: results from a nationwide prospective study. Arthritis Rheum 2008;59(9):1241-8. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 1998;339(5):285-91. de Man YA, Hazes JM, van der Heide H, et al. Association of higher rheumatoid arthritis disease activity during pregnancy with lower birth weight: results of a national prospective study. Arthritis Rheum 2009;60(11):3196-206. Murase JE, Chan KK, Garite TJ, Cooper DM, Weinstein GD. Hormonal effect on psoriasis in pregnancy and post partum. Arch Dermatol 2005;141(5):601-6. Ben-David G, Sheiner E, Hallak M, Levy A. Pregnancy outcome in women with psoriasis. J Reprod Med 2008;53(3):183-7. Seeger JD, Lanza LL, West WA, Fernandez C, Rivero E. Pregnancy and pregnancy outcome among women with inflammatory skin diseases. Dermatology 2007;214(1):32-9. Whitacre CC. Sex differences in autoimmune disease. Nat Immunol 2001;2(9):777-80. Whitacre CC, Reingold SC, O’Looney PA. A gender gap in autoimmunity. Science 1999;283(5406):1277-8. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat Immunol 2005;6(4):345-52. Girardi G, Bulla R, Salmon JE, Tedesco F. The complement system in the pathofysiology of pregnancy. Mol Immunol 2006;43(1-2):68-77. Tsampalas M, Gridelet V, Berndt S, et al. Human chorionic gonadotropin: a hormone with immunological and angiogenic properties. J Reprod Immunol 2010;85(1):93-8. Schumacher A, Brachwitz N, Sohr S, et al. Human chorionic gonadotropin attracts regulatory T cells into the fetal-maternal interface during early human pregnancy. J Immunol 2009;182(9):5488-97. Malek A, Sager R, Kuhn P, Nicolaides KH, Schneider H. Evolution of maternofetal transport of immunoglobulins during human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1996;36(5):248-55. Roopenian DC, Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol 2007;7(9):715-25. Martin PL, Oneda S, Treacy G. Effects of an anti-TNF-alpha monoclonal antibody, administered throughout pregnancy and lactation, on the development of the macaque immune system. Am J Reprod Immunol 2007;58(2):138-49. Dubinsky M, Abraham B, Mahadevan U. Management of the pregnant IBD patient. Inflamm Bowel Dis 2008;14(12):1736-50. Cornish J, Tan E, Teare J, et al. A meta-analysis on the influence of inflammatory bowel disease on pregnancy. Gut 2007;56(6):830-7. Polifka JE, Friedman JM. Teratogen update: azathioprine and 6-mercaptopurine. Teratology 2002;65(5):240-61. Alstead EM, Ritchie JK, Lennard-Jones JE, Farthing MJ, Clark ML. Safety of azathioprine in pregnancy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1990;99(2):443-6. Francella A, Dyan A, Bodian C, Rubin P, Chapman M, Present DH. The safety of 6-mercaptopurine for childbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study. Gastroenterology 2003;124(1):9-17. Khan ZH, Mayberry JF, Spiers N, Wicks AC. Retrospective case series analysis of patients with inflammatory bowel disease on azathioprine. A district general hospital experience. Digestion 2000;62(4):249-54. Moskovitz DN, Bodian C, Chapman ML, et al. The effect on the fetus of medications used to treat pregnant inflammatory bowel-disease patients. Am J Gastroenterol 2004;99(4):656-61. Langagergaard V, Pedersen L, Gislum M, Nørgard B, Sørensen HT. Birth outcome in women treated with azathioprine or mercaptopurine during pregnancy: A Danish nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(1):73-81. De Boer NK, Jarbandhan SV, de Graaf P, et al. Azathioprine use during pregnancy: unexpected intrauterine exposure to metabolites. Am J Gastroenterol 2006;101(6):1390-2. Coelho J, Beaugerie L, Colombel JF, et al. Pregnancy outcome in patients with inflammatory bowel disease treated with thiopurines: cohort from the CESAME study. JCC 2009;3(1):S70. P149. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn’s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(5):621-30. Katz JA, Antoni C, Keenan GF, Smith DE, Jacobs SJ, Lichtenstein GR. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn’s disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004;99(12):2385-92. Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ, et al. Intentional infliximab use during pregnancy for induction or maintenance of remission in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(6):733-8. Mahadevan U, Terdiman JP, Church J, et al. Infliximab levels in infants born to women with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2007;132(Suppl 1):A144:959. Mahadevan U, Kane SV, Church JA, et al. The effect of maternal peripartum infliximab use on neonatal immune response. Gastroenterology 2008;134(Suppl 1):A69:499. Carter JD, Ladhani A, Ricca LR, Valeriano J, Vasey FB. A safety assessment of tumor necrosis factor antagonists during pregnancy: a review of the Food and Drug Administration database. J Rheumatol 2009;36(3):635-41. Winger EE, Reed JL. Was risk properly assessed in Carter, et al’s safety assessment of tumor necrosis factor antagonists during pregnancy? J Rheumatol 2009;36(9):2122. Mahadevan U, Kane S. American gastroenterological association institute technical review on the use of gastrointestinal medications in pregnancy. Gastroenterology 2006;131(1):283-311. Levi AJ, Fisher AM, Hughes L, Hendry WF. Male infertility due to sulphasalazine. Lancet 1979;2(8137):276-8. Toth A. Reversible toxic effect of salicylazosulfapyridine on semen quality. Fertil Steril 1979;31(5):538-40. Toovey S, Hudson E, Hendry WE, Levi AJ. Sulphasalazine and male infertility: reversibility and possible mechanism. Gut 1981;22(6):445-51. Riley SA, Lecarpentier J, Mani V, Goodman MJ, Mandal BK, Turnberg LA. Sulphasalazine induced seminal abnormalities in ulcerative colitis: results of mesalazine substitution. Gut 1987;28(8):1008-12. Dejaco C, Mittermaier C, Reinisch W, et al. Azathioprine treatment and male fertility in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2001;121(5):1048-53. Mahadevan U, Terdiman JP, Aron J, Jacobsohn S, Turek P. Infliximab and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11(4):395-9.

Een gezonde 92-jarige dame met acuut vaginaal bloedverlies Katleen Aerts, Johan Van Wiemeersch Dienst Gynaecologie-Verloskunde, GZA Sint Augustinus, Wilrijk

Een 92-jarige dame meldt zich op de spoedgevallendienst doorverwezen door de huisarts omwille van acuut vaginaal bloedverlies. Patiënte is para 1, blanco gynaecologische en algemene voorgeschiedenis. Het betreft een eerste episode van pijnloos helderrood vaginaal bloedverlies, die enkele uren eerder spontaan begonnen is. Zij neemt geen anticoagulantia. Patiënte heeft normale vitale parameters. Bij klinisch onderzoek wordt in de vulva een grote pendulerende structuur gezien, met het aspect van een georganiseerd stolsel (Figuur 1). Er wordt getracht dit te verwijderen, maar manipulatie wordt als pijnlijk ervaren. Differentiaaldiagnostisch wordt er gedacht aan een poliep/myoma nascens. Bij transvaginale echografie wordt een uterus met een met vocht gevuld cavum gevisualiseerd. Tevens is er een onregelmatig opgebouwd endometrium. De structuur lijkt verbonden met de uteriene voorwand. Patiënte krijgt de volgende dag een onderzoek onder narcose. De vulvaire structuur komt vanuit het ostium cervicis en wordt middels steeldraai vlot verwijderd (Figuur 2).

G1338N_2010

Uit anatoompathologisch onderzoek blijkt het te gaan om cystisch atrofe endometriale poliep met focale infarcering. Geen atypie. Ook de curettage sluit hierbij aan.


Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Koninklijke Belgische Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde

Groupement des Gynécologues Obstétriciens de Langue Française de Belgique

VVOG Info: Marleen Parisis • Tel. 03/776.03.64 Fax 03/766.07.56 • E-mail: [email protected]

VVOG Jaarcongres

GA1507N_2010

8 en 9 oktober 2010, Concert Noble, Aarlenstraat 82, 1040 Brussel Inschrijven gebeurt bij voorkeur via de link “Congresregistratie” op de VVOG-website: www.vvog.be, uiterlijk op 1 oktober 2010. Vrijdag 8 oktober – VWV: Cytomegalovirus (CMV) (Voorzitter: L Lewi) 09.00u Virologie en epidemiologie (M Van Ranst, UZ Leuven) 09.20u CMV: Screeningsmogelijkheden (W Foulon, UZ Brussel) 09.40u Rol van echografie en MRI (L De Catte/F Claus, UZ leuven) 10.00u Postnatale uitkomst van congenitale CMV infectie (K Smets, UZ Gent) 10.30u Satellietsymposium Nordic Pharma – Mifepristone gedurende de hele zwangerschap? (Voorzitter: M Merckx) VWRG: Anti-mülleriaans hormoon (AMH): wat kan de gynaecoloog er mee? (Voorzitter: J Gerris) 11.30u De rol van AMH in de embryonale en foetale fase (J Visser, Erasmus MC, Rotterdam) 11.55u Nut van AMH dosering in de fertiliteitskliniek (E Anckaert, UZ Brussel) 12.20u De predictieve waarde van AMH op lange termijn (J Verhaeghe, UZ Leuven) 13.00u Satellietsymposium GlaxoSmithKline (Voorzitter: W Poppe) Plenaire sessie (Voorzitter: I Vergote) 14.30u VWV – CMV tijdens de zwangerschap: stand van zaken (L De Catte, UZ Leuven) 14.50u VWOG – Borstkanker bij de oudere vrouw: een klinisch dilemma (J Decloedt, AZ Sint Blasius, Dendermonde) 15.10u VWAG – Hoe buikwandcomplicaties na laparoscopische chirurgie vermijden (M Miserez, UZ Leuven) 15.30u VWRG – Reproductief toerisme (G Pennings, UZ Gent) 16.20u Seksuele terreur in Oost-Congo: tussen hoop en wanhoop (W Zinzen) (Voorzitter: M Temmerman)

16.50u Huldiging Ereleden en Leden van Verdienste (Voorzitter: I Vergote) Zaterdag 9 oktober – VWAG: Laparoscopische toegangsweg (Voorzitter: J Bosteels) 09.00u De open toegangsweg (E Bakkum, OLV Gasthuis Amsterdam, Nederland) 09.20u De klassieke gesloten toegangsweg (J Bosteels, AZ Imelda, Bonheiden) 09.40u De transvaginale benadering (R Campo/S Gordts/ P Puttemans, LIFE Leuven) 10.00u De alternatieven (M Degueldre, UMC Sint Pieter, Brussel) VWOG: Hot items bij pelviene en borstkanker (Voorzitter: P Neven) 11.00u Doelgerichte en gepersonaliseerde medicatie: new hot spots bij borstkanker en pelviene gynaecologische tumoren (P Tummers, UZ Gent) 11.30u Pelviene en para-aortale lymfadenectomie: indicatie en techniek (F Amant, UZ Leuven) 12.00u Ergonomics in minimally invasive oncologic surgery (J Hauspy, Sint-Augustinus, Wilrijk) 12.30u Beroepsbelangencommissie: Beroepsbelangen meer dan ooit noodzakelijk (J Van Wiemeersch, woordvoerder VVOG) 13.00u Satellietsymposium Amgen – Denosumab: een nieuwe aanpak in de behandeling van diverse botaandoeningen (Voorzitter: I Vergote) 13.00u De klinische relevantie van RANKL inhibitie bij postmenopauzale osteoporose (J Verhaeghe, UZ Leuven) 13.15u De klinische relevantie van RANKL inhibitie in de behandeling van borstkanker (P Neven, UZ Leuven)

Cursus Praktische Vaardigheden in de Verloskunde 26/11/2010 – Diegem Contact: Vvog Secretariaat, [email protected]

Postgraduaatcursus GO-club

09/12/2010, Grobbendonk Contact: Vvog Secretariaat, [email protected]


254

GGOLFB Info: Jacqueline Coppée • 6, rue Jean Bury • 4000 Liège • Tél./Fax 04/372.03.54 • E-mail: [email protected]

Demi-journée “éthique” du GGOLFB dans le cadre du 1er Congrès européen de Médecine préconceptionnelle Samedi 9 octobre 2010, Royal Library of Belgium – boulevard de l’Empereur, 4, 1000 Bruxelles

Organisation scientifique: Pierre Delvoye (ONE) et Jean-Pierre Schaaps (GGOLFB) Informations for the GGOLFB session only: J. Coppée: [email protected] General informations: ONE

nationale vergaderingen Séminaires de Gynécologie-Obstétrique – Forum du CHU Saint-Pierre (Auditoire Bastenie) à 12h15

Contact: CHU Saint-Pierre: Tél. 02 535 34 00 – Fax 02 535 34 09 04/10/2010 11/10/2010 (E)

Drink Benchmarking interactif et indicateurs de qualité en néonatologie (Dominique Haumont, Néonatologie, CHU Saint-Pierre) 18/10/2010 (E) Pratique du don d’ovocytes croisés à Erasme (Romain Imbert, Clinique de la Fertilité, Erasme) 25/10/2010 A ray of light for fetal therapy (Jan Deprest, KUL) 08/11/2010 (Glem 2) Actualité dans l’overactive bladder (Frederika Deneft) 15/11/2010 (Glem 1) Les presque perdues et les perdues (en obstétrique) (Patricia Barlow, GynécologieObstétrique, CHU Saint-Pierre) 22/11/2010 (Glem 2) Complications urologiques des les cancers gynécologiques (Kim Entezari, Urologie, CHU Saint-Pierre)

29/11/2010 (Glem 1) La prise en charge obstétricale des patientes atteintes d’un cancer (Patricia Barlow & Catherine Houba, GynécologieObstétrique, CHU Saint-Pierre; Mina Mhallem, KUL) 06/12/2010 La place de la chirurgie dans le cancer métastatique (Birgit Carly, Gynécologie, CHU Saint-Pierre) 13/12/2010 The help syndrome (Christine Kirkpatrick, ULB Erasme) Accréditation demandée (E) Accréditation demandée en éthique ou en économie

NEW LIFE SUPPORT (NLS)

Nieuwe data cursus NLS 2011 - Donderdag 28 april 2011 - Vrijdag 29 april 2011 - Donderdag 13 oktober 2011 - Vrijdag 14 oktober 2011 Eendaagse cursus in Aartselaar (zoals voorheen), kostprijs €220,00, inschrijvingen beperkt tot 24 deelnemers per cursusdag. Inschrijving via [email protected] of [email protected] of via de site van de ERC

internationale vergaderingen Oktober

1st European Congress Preconception Care and Preconception Health 06-09/10/2010 – Royal Library – Boulevard de l’Empereur 4, 1000 Brussels www.one.be/preconception2010

Logistic coordinator: Vanessa Pontet – Tel: 0032/2/542.14.39; email: [email protected] Co-Chairman: Dr Pierre Delvoye (email: [email protected])

10èmes journées européennes de la Société française de Gynécologie et Journées Albert Netter de la Société européenne de Gynécologie 13-16/10/2010, Maison de la Chimie – 28, rue Saint Dominique, 75007 Paris, France Inscription: Société CCC – Marie-Lou Lacrimini – 32, rue de Paradis, 75010 Paris, France


Tel.: +33 155 771 217 – Fax: +33 170 248 930 – Email: [email protected] www.sfgparis2010.com

American Society for Reproductive Medicine 66th Annual Meeting 23-27/10/10, Denver, CO (United States) Info: [email protected]

13th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society (IGCS 2010) 23-26/10/10, Prague (Czech Republic) Info: http://www2.kenes.com

7th Congress of Obstetrical and Gynecological Ultrasonography 27-31/10/10, Istanbul (Turkey) Info: http://www.usgkongre2010.org

Nieuwe ontwikkelingen op het vlak van screening en diagnose van borstkanker Luc Steyaert

Recommend Documents