Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van HER2-positieve borstkanker

6

Therapie actueel

Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van HER2-positieve borstkanker New developments in the treatment of HER2 positive breast cancer M.S. van Ramshorst en G.S. Sonke

Samenvatting

Summary

De overleving van patiënten met HER2-positieve borstkanker is significant verbeterd sinds de komst van HER2-blokkerende middelen. Desondanks vormt resistentie tegen HER2-gerichte middelen een belangrijke beperking in de succesvolle behandeling van het HER2positieve mammacarcinoom. Nieuwe HER2-gerichte middelen en nieuwe combinatietherapieën met deze middelen worden momenteel ontwikkeld en onderzocht om de behandeling en daarmee de prognose van deze groep patiënten te verbeteren. (Ned Tijdschr Oncol 2013;10:232-40)

The survival of patients with HER2 positive breast cancer has improved significantly since the advent of HER2 blocking agents. However, the successful treatment of patients with HER2 positive breast cancer is restrained due to resistance mechanisms. New HER2 targeted agents and new treatment combinations with these agents are developed and currently under investigation to improve the treatment and hence the prognosis of these patients.

Inleiding Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 14.000 personen de diagnose ‘borstkanker’ gesteld en overlijden ruim 3.000 mensen aan deze ziekte.1 De identificatie van moleculaire subtypen mammacarcinoom heeft geleid tot de ontwikkeling van doelgerichte therapieën met een specifiek aangrijpingspunt op cellulair niveau. Ongeveer 20% van de mammacarcinomen wordt gekenmerkt door overexpressie van de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2). Zonder behandeling is dit subtype geassocieerd met een agressief ziektebeloop en ongunstige prognose.2-4 HER2-positiviteit is gedefinieerd als een score van 3+ bij immuunhistochemie (>30% van de invasieve tumorcellen toont membraan-

aankleuring) of HER2-amplificatie bij in-situ-hybridisatie (HER2/CEP17-ratio van >2,2 of gemiddeld >6 HER2genkopieën per kern).5 De introductie van HER2-gerichte therapie was een mijlpaal in de behandeling van het HER2-positieve (HER2+) mammacarcinoom en heeft de prognose van deze patiënten spectaculair verbeterd.6 Trastuzumab is het eerste HER2-gerichte middel dat werd goedgekeurd voor de behandeling van zowel het locoregionale als het gemetastaseerde HER2+-mammacarcinoom.7,8 Lapatinib werd later geregistreerd voor behandeling van het gemetastaseerde HER2+-mammacarcinoom.9 Ondanks de grote antitumoractiviteit van deze middelen toont een groot deel van de HER2+-tumoren primaire dan wel

Auteurs: mw. M.S. van Ramshorst, arts-onderzoeker, dhr. dr. G.S. Sonke, internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologie (MOD), Antoni van Leeuwenhoek. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. G.S. Sonke, internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologie (MOD), Antoni van Leeuwenhoek, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: 020 512 25 70, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: borstkanker, doelgerichte therapie, HER2, lapatinib, mammacarcinoom, monoklonale antilichamen, pertuzumab, subcutaan trastuzumab, T-DM1, trastuzumab, tyrosinekinaseremmers Key words: breast cancer, HER2, lapatinib, monoclonal antibodies, pertuzumab, subcutaneous trastuzumab, targeted therapy, T-DM1, trastuzumab, tyrosine kinase inhibitors

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

Jaargang 10 - nr. 6 - september 2013

232

Therapie actueel

Figuur 1. Schematische weergave van de structuur van HER-receptoren. Voor de HER2-receptor is geen ligand geïdentificeerd en de HER3-receptor bezit geen intracellulair tyrosinekinasedomein.

secundaire resistentie.10 Resistentie vormt een belangrijke beperking in de huidige klinische behandeling van het HER2+-mammacarcinoom en heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe HER2-gerichte therapieën, zoals pertuzumab en trastuzumab-emtansine (T-DM1). Talrijke studies hebben getracht het gebruik van deze middelen te optimaliseren door ze te combineren met elkaar en/of met chemotherapie of endocriene therapie, en veel studies zijn nog gaande. In dit overzichtsartikel bespreken we huidige en nieuwe doelgerichte therapieën voor de behandeling van het HER2+-mammacarcinoom.

terodimerisatie vormt daarbij het meest potente paar.12 Blokkade van de HER2-receptor voorkomt activatie van intracellulaire signaleringscascades met apoptose en remming van proliferatie als gevolg. HER2-blokkerende middelen zijn onder te verdelen in 3 groepen: 1) monoklonale antilichamen gericht tegen het ECD van HER2, waaronder trastuzumab en pertuzumab; beide zijn gericht tegen een ander epitoop van het ECD, 2) tyrosinekinaseremmers (TKI’s), zoals lapatinib, gericht tegen het intracellulair gelegen tyrosinekinasedomein en 3) antilichaam-cytostaticacombinaties.

Humane epidermale groeifactorreceptoren HER1-HER4 HER2 behoort, net als HER1 (epidermale groeifactor receptor; EGFR), HER3 en HER4 tot de epidermale groeifactorfamilie van transmembraanreceptoren (Erbb/ EGFR-familie). Deze receptoren zijn betrokken bij de regulatie van celproliferatie, -overleving en -differentiatie.11,12 De HER-receptoren bestaan uit een extracellulair domein (ECD) voor binding van een ligand, een transmembraansegment en, met uitzondering van HER3, een intracellulair tyrosinekinasedomein (zie Figuur 1). In rust zijn de receptoren inactieve monomeren. Ligandbinding leidt tot een vormverandering van de receptor, waardoor dimerisatie met andere eiwitten mogelijk wordt (homodimerisatie, zoals HER2/HER2, of heterodimerisatie, zoals HER2/HER3). Dimerisatie leidt vervolgens tot activatie van verschillende signaaltransductieroutes, waarvan de ‘phosphoinositide 3-kinase’ (PI3K)- en de ‘mitogen-activated protein kinase’ (MAPK)-route de voornaamste zijn (zie Figuur 2).13-15 De HER2-receptor heeft als enige geen ligand nodig om te kunnen dimeriseren en dat maakt de HER2-receptor een aantrekkelijke partner voor andere HER-receptoren.13 HER2/HER3-he-

Trastuzumab Trastuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan domein IV van het ECD van de HER2-receptor. Het volledige werkingsmechanisme van trastuzumab is niet geheel opgehelderd, maar lijkt meervoudig. Beschreven effecten zijn onder meer: a) voorkomen van dimerisatie van HER2 met andere HER-receptoren met remming van intracellulaire signalering via de PI3K/ AKT- en MAPK-route, b) antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) tegen HER2+-tumoren via interactie met Fc-receptoren (FcRs) op ‘natural killer’ (NK)-cellen, waardoor tumorcellen worden herkend en vernietigd, c) remming van tumorangiogenese door geremde secretie van angiogenesestimulerende factoren, d) tegengaan van proteolytische splitsing van het ECD van HER2 en daarmee remming van de vorming van het continu actieve p95HER2-fragment.14-17 Behandeling met zowel trastuzumab-monotherapie als trastuzumab in combinatie met endocriene therapie of chemotherapie is een effectieve antitumorstrategie gebleken in de gemetastaseerde, adjuvante en neoadjuvante setting.7,8,18-25 Trastuzumab-gebruik is echter geassocieerd met een verhoogde kans op cardiale toxiciteit, variërend van

233



6 asymptomatische afname van de linkerventrikelfunctie tot symptomatisch hartfalen. In de meeste gevallen is aan trastuzumab gerelateerde cardiotoxiciteit reversibel na het staken van trastuzumab, eventueel ondersteund door gerichte cardiale medicatie.26 Regelmatige controle van de linkerventrikelfunctie tijdens behandeling met trastuzumab is geïndiceerd. Meerdere resistentiemechanismen tegen trastuzumab zijn beschreven, waaronder: a) veranderingen in de HER2receptor zelf (onder andere activerende HER2-mutaties en vorming van het p95HER2-fragment mét tyrosinekinase-activiteit, maar zónder ECD, waardoor trastuzumab niet kan binden), b) activering van signaleringsmoleculen meer ‘downstream’ in de cascade (onder andere mutaties in de PI3K/PTEN/mAKT/mTOR-route), c) signalering via alternatieve routes (onder andere via co-expressie van de insulinegroeifactorreceptor (IGFR) en via de oestrogeenreceptor (ER) bij ER-positieve tumoren).16-17,27 Om resistentie te overwinnen worden HER2-gerichte middelen met verschillende bindingsplaatsen en werkingsmechanismen en middelen met meer ‘downstream’ gelegen aangrijpingspunten gebruikt, ofwel alleen ofwel gecombineerd. Lapatinib Lapatinib is een orale reversibele remmer van de tyrosinekinase-activiteit van HER2 en HER1. Het bindt aan de intracellulaire ATP-bindingsplaats van beide HERreceptoren en voorkomt signaaltransductie via zowel de MAPK- als de PI3K-AKT-route. Daardoor kan lapatinib in tegenstelling tot trastuzumab het actieve p95HER2fragment remmen.12,27 Anderzijds veroorzaakt lapatinib geen ADCC zoals trastuzumab doet. Lapatinib gecombineerd met letrozol is geregistreerd in de gemetastaseerde setting als eerstelijnsbehandeling bij postmenopauzale patiënten met een indicatie voor endocriene therapie.28 In de tweede lijn is lapatinib geregistreerd in combinatie met capecitabine na voorgaande trastuzumab-bevattende therapie.9 Voor deze indicaties is lapatinib declarabel als ‘add-on’. Dubbele blokkade met trastuzumab en lapatinib is in neoadjuvante setting onderzocht in de Neo-ALTTOstudie. Behandeling met trastuzumab, lapatinib of de combinatie van beide, toegevoegd aan wekelijks paclitaxel, werd met elkaar vergeleken.29 De respons met trastuzumab was beter (pathologisch complete respons (pCR) 30%) dan met lapatinib (pCR 25%). Belangrijk was dat met dubbele HER2-blokkade (paclitaxel met trastuzumab en lapatinib) veruit de beste resultaten werden behaald (pCR 51%). Dit kan worden verklaard doordat trastuzumab en lapatinib niet-overlappende of complementaire werkingsmechanismen hebben. In aanwezigheid van resistentie tegen 1 van deze middelen zal Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

Figuur 2. Vereenvoudigde weergave van de voornaamste signaaltransductieroutes van de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2). Homo- en heterodimerisatie van HER2 leidt tot tyrosinekinase-activatie en ‘downstream’ signalering via de ‘phosphoinositide 3-kinase’ (PI3K)- en de ‘mitogen-activated protein kinase’ (MAPK)-route ter stimulatie van processen betrokken bij celoverleving en -proliferatie. EGF=‘epidermal growth factor receptor’, AR=‘amphiregulin’, BTC=‘betacellulin’, EPR=‘epiregulin’, HB-EGF=‘heparin-binding EGF’, NRGs=‘neuregulins’, TGF-α=‘transforming growth factor-alfa’, PIP2=‘phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate’, PIP3=‘phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate‘, PDK=‘phosphatidylinositol-dependent kinase 1’, PTEN=‘phosphatase with tensin homologue’ (tumorsuppressor), RAF-MEK-MAPK en PAK-JNKK-JNK=cascades van serine/treoninekinasen die de activiteit reguleren van een aantal transcriptiefactoren ‘downstream’ van de GTPases RAS en RAC. Illustratie overgenomen van Valabrega G, Montemurro F, Aglietta A. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER2-overexpressing breast cancer. Ann Oncol 2007;18:977-84, met toestemming van Oxford University Press.

het remmend effect nog steeds optreden door blokkade van de alternatieve signaleringsroute. Dubbele HER2blokkade met lapatinib en trastuzumab is vooralsnog niet geregistreerd voor de behandeling van het HER2+-mammacarcinoom. Jaargang 10 - nr. 6 - september 2013

234

Therapie actueel

Tabel 1. Lopende studies met pertuzumab.39-41 Studie

Fase

Studieopzet

Primair eindpunt

Status/ geschatte einddatum

Lokaal recidief of gemetastaseerde setting Peruse NCT01572038 n=1.500

III enkele groep

1e lijn T + Ptz + taxaan taxaan: docetaxel, paclitaxel of nab-paclitaxel

veiligheid

inclusie open januari 2016

Velvet NCT01565083 n=210

II 2 groepen niet-gerandomiseerd ‘open-label’

1e lijn groep 1: vinorelbine + T + Ptz (T en Ptz sequentieel toegediend) groep 2: vinorelbine + T + Ptz (T en Ptz toegediend in 1 infuus)

objectief responspercentage

inclusie open oktober 2015

PHEREXA NCT01026142 n=450

II 2 groepen gerandomiseerd ‘open-label’

2e lijn (na trastuzumab) groep 1: capecitabine + T groep 2: capecitabine + T + Ptz

progressievrije overleving

inclusie open augustus 2017

Pertain NCT01491737 n=250

II 2 groepen gerandomiseerd ‘open-label

1e lijn ‘triple-positief’ mammacarcinoom groep 1: T + AI + Ptz groep 2: T + AI inductiechemotherapie met docetaxel of paclitaxel is toegestaan


inclusie open juni 2016

Marianne NCT01120184 n=1.095

III 3 groepen gerandomiseerd dubbelblind

1e lijn groep 1: T + taxaan (docetaxel of paclitaxel) groep 2: T-DM1 + Ptz groep 3: T-DM1 + placebo


inclusie gesloten april 2016

(Neo)adjuvante setting TRAIN-2 BOOG 2012-03 n=0

vergelijkende studie 2 groepen gerandomiseerd ‘open-label’

neoadjuvant groep 1: 9 x PTC + Ptz groep 2: 3 x FEC-T + Ptz → 6 x PTC + Ptz

percentage pCR

inclusie open augustus 2017

OptiHerHeart NCT01669239 n=83

II enkele groep

neoadjuvant 6 x paclitaxel + liposomaal doxorubicine + T + Ptz

cardiale veiligheid

inclusie open mei 2015

APHINITY NCT01358877 n=4.800


adjuvant groep 1: 6-8 x standaardchemotherapie + T groep 2: 6-8 x standaardchemotherapie + T + Ptz T ± Ptz gedurende 52 weken chemotherapie met of zonder anthracyclines

invasief carcinoomvrije overleving

inclusie open november 2023

n=geschat aantal geïncludeerde patiënten, T=trastuzumab, Ptz=pertuzumab, PTC=paclitaxel/trastuzumab/carboplatine, AI=’aromatase inhibitor’, T-DM1=trastuzumab-emtansine, FEC-T=5-fluorouracil/epirubicine/cyclofosfamide/trastuzumab.

Pertuzumab Pertuzumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan het dimerisatiedomein (domein II) van het ECD van de HER2-receptor (zie Figuur 2, pagina 234). Door deze binding voorkomt pertuzumab dimerisatie van HER2 met andere HER-receptoren (HER1, HER3 en HER4) en IGFR. Blokkade van HER2/HER3-dimerisatie wordt als klinisch meest relevante actie beschouwd.12,14,15,27

235


Daarnaast lijkt, net als bij trastuzumab, inductie van ADCC een rol te spelen.30 Pertuzumab-monotherapie toont in preklinisch en klinisch onderzoek bij zowel HER2-positieve als HER2-negatieve solide tumoren een geringe effectiviteit.13,31-33 Er wordt een sterk verhoogde antitumoractiviteit gezien met pertuzumab in combinatie met trastuzumab ten opzichte van monotherapie met 1 van beide middelen en klinische studies met deze combinatie Jaargang 10 - nr. 6 - september 2013

6 zijn vervolgens opgezet.30,33,34 Een volledigere signaleringsblokkade wordt verkregen door complementaire werkingsmechanismen en verschillende aangrijpingspunten van beide middelen. In een fase II-studie toonden Baselga en collega’s de klinische activiteit van de combinatie van pertuzumab (420 mg elke 3 weken, eenmalige oplaaddosis 840 mg) en trastuzumab bij patiënten met gemetastaseerde ziekte, die progressief waren tijdens behandeling met trastuzumab.35 In de CLEOPATRA-studie zijn ruim 800 patiënten met gemetastaseerd HER2+mammacarcinoom gerandomiseerd tussen behandeling met pertuzumab of placebo in combinatie met de standaardbehandeling (docetaxel en trastuzumab) als eerstelijnsbehandeling.36 Geadviseerd werd docetaxel gedurende minimaal 6 cycli te geven en trastuzumab en pertuzumab werden gecontinueerd tot progressie. Patiënten in de pertuzumab-groep toonden een significant langere progressievrije overleving (12,4 maanden met placebo tegenover 18,5 maanden met pertuzumab; hazardratio (HR) 0,62 (0,51-0,75); p<0,001). Hoewel slechts 11% van de patiënten in deze studie was behandeld met trastuzumab in de (neo)adjuvante setting, was het effect van toevoeging van pertuzumab op de progressievrije overleving onafhankelijk van wel of geen eerdere trastuzumab-behandeling. Een recent uitgevoerde interim-analyse toont na een mediane follow-up van 30 maanden ook een significante verbetering in totale overleving in de pertuzumab-groep in vergelijking met de placebogroep.37 Bijwerkingen die minstens 5% vaker voorkwamen (alle graderingen) in de groep met pertuzumab waren diarree, mucositis, neutropenie, huiduitslag en droge huid.36 Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogde cardiotoxiciteit met pertuzumab.37,38 De resultaten van de CLEOPATRA-studie hebben geleid tot de registratie van pertuzumab in combinatie met docetaxel en trastuzumab als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerd en bij een irresectabel recidief van HER2+mammacarcinoom. Met de komst van dit nieuwe schema als eerstelijnsbehandeling zal de volgorde en samenstelling van daaropvolgende lijnen systemische therapie opnieuw moeten worden bekeken en bepaald. De Peruse-studie onderzoekt eveneens de combinatie van trastuzumab, pertuzumab en een taxaan als eerstelijnsbehandeling bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, met veiligheid als primair eindpunt.39 Of pertuzumab ook zal worden geregistreerd voor gebruik in combinatie met andere chemotherapie dan docetaxel zal afhankelijk zijn van de resultaten van lopende studies. De Velvet-studie onderzoekt de waarde van de combinatie trastuzumab/pertuzumab in de gemetastaseerde setting in combinatie met vinorelbine als eerstelijnsbehandeling.39 De PHEREXA-studie onderzoekt deze dubbele HER2-

blokkade met capecitabine als tweedelijnsbehandeling.40 De Pertain-studie onderzoekt de werkzaamheid en veiligheid van toevoeging van pertuzumab aan een behandeling met trastuzumab plus een aromataseremmer als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerd ‘triple-positief’ mammacarcinoom.41 In Tabel 1 is een overzicht van lopende studies met pertuzumab weergegeven. De effectiviteit van pertuzumab in de neoadjuvante setting is in de NeoSphere-studie onderzocht met pCR als primair eindpunt.42 Dubbele HER2-blokkade met trastuzumab en pertuzumab in combinatie met chemotherapie was opnieuw duidelijk superieur boven enkele HER2-blokkade met 1 van beide middelen. PCR met dubbele HER2blokkade bedroeg 46%, ten opzichte van 24% en 29% met respectievelijk pertuzumab en trastuzumab. Opmerkelijk is dat behandeling met trastuzumab en pertuzumab zonder chemotherapie bij 17% tot een pCR leidde. In de TRYPHAENA-studie is neoadjuvant trastuzumab/pertuzumab onderzocht in combinatie met een anthracyclinebevattend schema (5-fluoraricil, epirubicine en cyclofosfamide; FE100C) en een schema zonder anthracycline (docetaxel en carboplatine), met cardiale toxiciteit als primair eindpunt.43 Afname van de linkerventrikelfunctie werd gezien bij 3% van de patiënten en was gelijk verdeeld over de 3 groepen. De Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) heeft pertuzumab recentelijk geregistreerd voor gebruik in neoadjuvante setting in combinatie met trastuzumab en docetaxel. In Nederland is pertuzumab niet geregistreerd voor gebruik in neoadjuvante setting. Wel is vanuit de Borstkanker Onderzoek Groep (BOOG) recentelijk de gerandomiseerde multicentrum TRAIN-2-studie gestart, waarin zal worden onderzocht welk neoadjuvant chemotherapieschema het best kan worden gecombineerd met dubbele HER2-blokkade met pertuzumab en trastuzumab (zie ‘Klinische trial’ in dit nummer). In Spanje loopt momenteel een fase II-studie naar de veiligheid van neoadjuvant pertuzumab en trastuzumab in combinatie met liposomaal doxorubicine en paclitaxel.39 De Aphinity-studie onderzoekt de veiligheid en werkzaamheid van pertuzumab in de adjuvante setting.39 Postoperatief wordt gerandomiseerd tussen driewekelijks pertuzumab of placebo gedurende een jaar als toevoeging aan 6-8 cycli standaardchemotherapie (met en zonder anthracycline) en trastuzumab elke 3 weken, gedurende een jaar.



Trastuzumab-emtansine (T-DM1) Een nieuwe benadering van doelgerichte therapie is het koppelen van een cytotoxisch middel aan een tumorspecifiek antilichaam (of een antilichaam gericht tegen een antigeen waarvan de expressie substantieel verschilt

236

Therapie actueel Tabel 2. Lopende studies met T-DM1.39,51-54 Studie

Fase

Studieopzet

Primair eindpunt

Status/ geschatte einddatum

Lokaal (irresectabel) recidief of gemetastaseerde setting Kamilla NCT01702571 n=2.000

III enkele groep

1e of 2e lijn (na chemotherapie en HER2gerichte therapie) T-DM1 tot progressie, onacceptabele toxiciteit of terugtrekking van ‘informed consent’

veiligheid

inclusie open november 2016

Marianne NCT01120184 n=1.095


1e lijn groep 1: T + taxaan (docetaxel of paclitaxel) groep 2: T-DM1 + Ptz groep 3: T-DM1 + placebo


inclusie gesloten april 2016

TH3RESA NCT01419197 n=606

III 2 groepen gerandomiseerd ‘open-label’

3e lijn (na ten minste 2 behandelschema’s met HER2-gerichte therapie, inclusief: T, L en een taxaan) groep 1: T-DM1 groep 2: behandeling naar keuze van behandelend arts T-DM1 tot progressie of onacceptabele toxiciteit

progressievrije en totale overleving

inclusie gesloten september 2015

(Neo)adjuvante setting MO28231 NCT01196052 n=153

II enkele groep

(neo)adjuvant 17 x T-DM1 voor of na afronding van (neo)adjuvante chemotherapie met anthracyclines

(cardiale) veiligheid

inclusie gesloten september 2013

Adapt; T-DM1 NCT01745965 n=380

II 3 groepen gerandomiseerd ‘open-label’

neoadjuvant (12 weken) groep 1: T-DM1 groep 2: T-DM1 + endocriene therapie groep 3: T + endocriene therapie

percentage pCR

inclusie open oktober 2019

n=geschat aantal geïncludeerde patiënten, T-DM1=trastuzumab-emtansine, T=trastuzumab, Ptz=pertuzumab, L=lapatinib, pCR=pathologisch complete respons.

tussen tumoren normale cellen) waardoor de toxiciteit specifiek is gericht tegen de tumor.44 Deze vorm van therapie wordt ook wel ‘targeted chemotherapie’ genoemd en is mogelijk effectiever en minder toxisch dan conventionele chemotherapie. Trastuzumab gebonden aan het antimicrotubulum emtansine (DM1) is een voorbeeld van een antilichaam-‘drug’-conjugaat (ADC). DM1 is een derivaat van maytansine en remt mitose door interactie met microtubuli. Maytansine is een zeer krachtig cytostaticum, maar vanwege onacceptabele toxiciteit niet systemisch toepasbaar.45 Gekoppeld aan trastuzumab is DM1 inactief, waardoor systemische toxiciteit na intraveneuze toediening wordt voorkomen. Na binding van T-DM1 aan HER2 wordt dit complex geïnternaliseerd door tumorcellen en wordt emtansine intracellulair afgegeven en geactiveerd.46 T-DM1 bindt met dezelfde affiniteit aan de HER2-receptor als trastuzumab en bezit dezelfde antitumormechanismen als trastuzu-

237


mab.45 Twee klinische studies onderzochten T-DM1 (3,6 mg/kg per 3 weken) bij patiënten met gemetastaseerd HER2+-mammacarcinoom.47,48 Ondanks eerdere behandeling met meerdere chemotherapie en HER2-gerichte middelen werd door de onderzoekers een objectieve respons gezien van 26-35% en een mediane progressievrije overleving van respectievelijk 4,6 en 6,9 maanden.47,48 Deze studies werden gevolgd door een gerandomiseerde fase II-studie, waarbij behandeling met T-DM1 werd vergeleken met de standaard eerstelijnsbehandeling, trastuzumab en docetaxel, in de gemetastaseerde setting.49 De mediane progressievrije overleving was 14,2 maanden in de T-DM1-groep versus 9,2 maanden in de trastuzumab-plus-docetaxel-groep (HR 0,59 (0,36-0,97); p=0,035). Met betrekking tot toxiciteit werd een afname in het optreden van graad 3/4-bijwerkingen van bijna 50% gezien in de met T-DM1 behandelde groep. In de T-DM1-groep was de meest voorkomende graad 3/4Jaargang 10 - nr. 6 - september 2013

6 toxiciteit een ASAT-stijging (9%) en graad 3/4-trombocytopenie werd bij 7% gezien (versus 3% in de trastuzumabplus-docetaxel-groep). T-DM1 resulteerde niet in een verhoogd risico op cardiotoxiciteit in vergelijking met trastuzumab plus docetaxel en graad 3/4 cardiale disfunctie werd bij 3% in de T-DM1-groep versus 12% in de controlegroep gezien. Tevens werd kwaliteit van leven geëvalueerd door middel van een vragenlijst, waarbij behandeling met T-DM1 was geassocieerd met een verbetering in kwaliteit van leven in vergelijking met docetaxel/trastuzumab-behandeling. De gerandomiseerde fase III Emilia-studie onderzocht de werkzaamheid van T-DM1 als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom die progressief waren na behandeling met trastuzumab en taxanen.50 Er werd gerandomiseerd tussen T-DM1 versus capecitabine plus lapatinib. Deze studie toonde een significante verbetering in de T-DM1-groep met betrekking tot progressievrije (9,6 versus 6,4 maanden; HR=0,65 (0,55-0,77); p<0,001) en totale overleving (30,9 versus 25,1 maanden; HR=0,68 (0,55- 0,85); p<0,001). Op basis van de resultaten van deze studie is T-DM1-monotherapie goedgekeurd door de FDA voor behandeling na trastuzumab en taxaan-bevattende therapie als tweedelijnsbehandeling in gemetastaseerde setting, maar ook als behandeling bij een recidief binnen 6 maanden na afronding van adjuvante therapie, dus als eerste lijn. T-DM1 is in Nederland (nog) niet geregistreerd door het Europees geneesmiddelenagentschap (EMA) en wordt alleen in studieverband gegeven, zoals in de multicentrum Kamilla-studie die in een enkele groep de veiligheid en werkzaamheid van T-DM1 onderzoekt bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2+-mammacarcinoom die eerder zijn behandeld met HER2-blokkerende middelen en chemotherapiebevattende schema’s.51 T-DM1 wordt gecontinueerd tot onacceptabele toxiciteit of progressie optreedt. In de lopende gerandomiseerde Marianne-studie, bestaande uit 3 groepen, wordt T-DM1 plus pertuzumab vergeleken met T-DM1 alleen en met docetaxel plus trastuzumab als eerstelijnsbehandeling in de gemetastaseerde setting.39 De TH3RESA-studie vergelijkt de werkzaamheid van T-DM1 met een behandeling naar keuze van de arts als derdelijnsbehandeling voor het gemetastaseerde HER2+mammacarcinoom.52 T-DM1 wordt momenteel (neo) adjuvant met sequentieel een anthracyclinebevattend schema onderzocht.53 In Duitsland is recentelijk een gerandomiseerde neoadjuvante studie gestart waarbij T-DM1 met en zonder endocriene therapie wordt vergeleken met trastuzumab plus encodriene therapie gedurende 12 weken bij patiënten met een ‘triple-positief’ mammacarcinoom.54 Endocriene therapie bestaat uit Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

tamoxifen voor premenopauzale en een aromataseremmer voor postmenopauzale vrouwen. Deze lopende studies met T-DM1 zijn weergegeven in Tabel 2. T-DM1 heeft als eerste ADC zijn werkzaamheid als ‘monotherapie’ in de gemetastaseerde setting laten zien. Deze gecombineerde en doelgerichte therapie biedt de mogelijkheid voor verbetering van de prognose van patiënten met HER2-positieve ziekte met tegelijkertijd een reductie in toxiciteit. Subcutaan trastuzumab Vanwege de langdurige behandeling met trastuzumab, als onderdeel van de standaardbehandeling van het HER2+-mammacarcinoom, is gezocht naar een minder invasief en minder tijdrovend alternatief voor de huidige intraveneuze toediening. Een subcutane toedieningsvorm van trastuzumab (met een gewichtsonafhankelijke dosering van driewekelijks 600 mg, zonder oplaaddosis en toedieningstijd van 5 minuten), waarbij gelijktijdig recombinant humaan hyaluronidase wordt toegediend, is ontwikkeld en onderzocht. Hyaluronidase hydrolyseert tijdelijk hyaluronzuur in de extracellulaire matrix, waardoor trastuzumab snel kan doordringen in de systemische circulatie.55,56 De farmacokinetiek van de subcutane vorm komt overeen met de intraveneuze toedieningsvorm.57 Het bijwerkingenprofiel is eveneens overeenkomstig. In de (neo)adjuvante HannaH-studie met 596 patiënten met lokaal gevorderd, inflammatoir of vroegstadium-mammacarcinoom was de respons op behandeling gelijk met subcutaan en intraveneus trastuzumab, beide gecombineerd met chemotherapie (pCR in de borst respectievelijk 45% en 41%).55 In de lopende nietgerandomiseerde SafeHer-studie wordt de veiligheid van en tolerantie voor 2 subcutane toedieningsvormen onderzocht als adjuvante therapie.58 Overige middelen en hun aangrijpingspunt Meerdere middelen zijn momenteel in ontwikkeling. Zo zijn neratinib en afatinib orale irreversibele remmers van de tyrosinekinase-activiteit van HER1 en HER2, waarbij neratinib ook de tyrosinekinase-activiteit van HER4 remt.14,59 Ertumaxomab is een bispecifiek antilichaam, wat inhoudt dat het 2 antigeenbindingsplaatsen bezit: 1 voor CD3 op T-cellen en 1 voor HER2. De binding aan zowel HER2 als CD3 leidt tot vorming van een complex tussen tumorcellen en immuuncellen met activering en rekrutering van immuuncellen en immunologische destructie van de tumorcel als gevolg.60 Of en zo ja waar deze nieuwe middelen een plek zullen krijgen in de behandeling van HER2+-mammacarcinoom is vooralsnog onzeker.


238

Therapie actueel Aanwijzingen voor de praktijk 1.

In de (neo)adjuvante setting is in Europa trastuzumab het enige geregistreerde HER2-blokkerende middel voor de behandeling van het HER2+-mammacarcinoom.

2.

In de gemetastaseerde setting zijn trastuzumab, lapatinib en pertuzumab geregistreerd voor de behandeling van het HER2+-mammacarcinoom. Het combineren van trastuzumab met eerstelijnschemotherapie geeft een verbetering in totale en ziektevrije overleving. De combinatie van docetaxel plus trastuzumab en pertuzumab is geregistreerd als eerstelijnsbehandeling bij het gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd irresectabel HER2+mammacarcinoom. Als tweedelijnsbehandeling is lapatinib in combinatie met capecitabine geregistreerd.

3.

Dubbele HER2-blokkade is alleen geregistreerd in de gemetastaseerde setting met de combinatie van trastuzumab plus pertuzumab samen met docetaxel. De combinatie van lapatinib en trastuzumab is (nog) niet geregistreerd.

4.

Op korte termijn is de verwachting dat dubbele HER2-blokkade ook in de (neo)adjuvante setting wordt geïntroduceerd. T-DM1 is het eerste succesvolle voorbeeld van ‘targeted chemotherapie’ (cytostaticum gebonden aan een antilichaam) in de behandeling van het HER2+-mammacarcinoom. Naar verwachting wordt T-DM1 binnenkort in Nederland geregistreerd voor behandeling in de gemetastaseerde setting. De werkzaamheid van endocriene therapie bij ‘triple-positief’ mammacarcinoom zou kunnen worden verbeterd door de toevoeging van dubbele HER2-blokkade, maar deze combinatie is (nog) niet geregistreerd.

5.

Deelname aan studies biedt de mogelijkheid van behandeling met dubbele HER2-blokkade in de (neo)adjuvante setting en nieuwe HER2-gerichte middelen, waaronder T-DM1, waarmee veelbelovende resultaten zijn behaald in eerdere studies.

Conclusie Sinds de komst van HER2-blokkerende middelen is de overleving van patiënten met HER2+-mammacarcinoom significant verbeterd. Ondanks de effectiviteit van de meest gebruikte HER2-gerichte middelen trastuzumab en lapatinib vormt resistentie een grote uitdaging. Nieuwe middelen en nieuwe combinaties van middelen worden momenteel onderzocht om resistentie te overwinnen of te voorkomen, door volledige(re) blokkade van cruciale signaleringsroutes die betrokken zijn bij tumorgroei en metastasering. Recentelijk is pertuzumab geregistreerd als nieuw HER2-gericht middel en verwacht wordt dat ook T-DM1 op korte termijn wordt geïntroduceerd in de klinische praktijk. Er zijn nog veel onbeantwoorde vragen in de behandeling van het HER2+-mammacarcinoom, waaronder: welke dubbele HER2-blokkade heeft de hoogste therapeutische ratio? Welke chemotherapie kan het best worden gecombineerd met dubbele HER2-blokkade? Blijft het bij dubbele HER2-blokkade of zal dit worden uitgebreid naar 3 of nog meer HER2-blokkerende of andere doelgerichte middelen? Welke samenstelling en welke volgorde van opeenvolgende lijnen systemische therapie geniet de voorkeur? Is behandeling met doelgerichte therapie zonder chemotherapie te realiseren en voor welke patiënten? De identificatie van biomarkers die de respons op een bepaalde behandeling en de kans op resistentie-

239


vorming kunnen voorspellen is hierbij minstens zo belangrijk. De verwachting is dat binnen de groep HER2+mammacarcinomen op korte termijn verschillende subtypen zullen worden geïdentificeerd met als doel optimale afstemming van de therapie op de specifieke tumoreigenschappen met uiteindelijk een verbetering in prognose. Referenties 1. Bron: Nederlandse Kankerregistratie, beheerd door IKNL. Te raadplegen via www.cijfersoverkanker.nl (bekeken op 11 juni 2013). 2. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Science 1987;235:177-82. 3. Owens MA, Horten BC, Da Silva MM. Clin Breast Cancer 2004;5:63-9. 4. Sjogren S, Inganas M, Lindgren A, et al. J Clin Oncol 1998;16:462-9. 5. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. J Clin Oncol 2006;25:118-45. 6. Baselga J, Perez EA, Pienkowski T, et al. Oncologist 2006;11(Suppl 1):4-12. 7. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. N Engl J Med 2005;353:1673-84. 8. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92. 9. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. N Engl J Med 2006;355:2733-43. 10. Pohlmann PR, Mayer IA, Mernaugh R. Clin Cancer Res 2009;15:7479-91. 11. Yarden Y, Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127-37. 12. Baselga J, Swain SM. Nat Rev Cancer 2009;9:463-75. 13. O’Sullivan CC, Swain SM. Expert Opin Biol Ther 2013;13:779-90. 14. Saini KS, Azim HA Jr, Metzger-Filho O, et al. Breast (Edinburgh, Scotland) 2011;20(Suppl 3):S20-7. 15. Hurvitz SA, Hu Y, O’Brien N, et al. Cancer Treat Rev 2013;39:219-29. 16. Valabrega G, Montemurro F, Aglietta M. Ann Oncol 2007;18:977-84.


6 17. De P, Hasmann M, Leyland-Jones B. Cancer Treat Rev 2013 Apr 3 [Epub

44. Dirix LY, Rutten A, Huget P, et al. Expert Opin Biol Ther 2013;13:607-14.

ahead of print].

45. Junttila TT, Li G, Parsons K, et al. Breast Cancer Res Treat 2011;128:347-56.

18. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. J Clin Oncol 1999;17:2639-48.

46. Erickson HK, Park PU, Widdison WC, et al. Cancer Res 2006;66:4426-33.

19. Baselga J, Carbonell X, Castaneda-Soto NJ, et al. J Clin Oncol 2005;

47. Burris HAr, Rugo HS, Vukelja SJ, et al. J Clin Oncol 2011;29:398-405.

23:2162-71.

48. Krop IE, LoRusso P, Miller KD, et al. J Clin Oncol 2012;30:3234-41.

20. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, et al. J Clin Oncol 2009;27:5529-37.

49. Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al. J Clin Oncol 2013;31:1157-63.

21. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. J Clin Oncol 2005;23:4265-74.

50. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. N Engl J Med 2012;367:1783-91.

22. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. N Engl J Med

51. A study of trastuzumab emtansine in patients with HER2 positive breast

2005;353:1659-72.

cancer who have received prior anti-HER2 and chemotherapy-based treatment.

23. Limentani SA, Brufsky AM, Erban JK, et al. J Clin Oncol 2007;25:1232-8.

Te raadplegen via www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01702571 (bekeken

24. Bayraktar S, Gonzalez-Angulo AM, Lei X, et al. Cancer 2012;118:2385-93.

op 25 juli 2013).

25. Sonke GS, Mandjes IA, Holtkamp MJ, et al. Breast J 2013;19:419-26.

52. A study of trastuzumab emtansine in comparison with treatment of physician’s

26. Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, et al. Cochrane Database Syst Rev

choice in patients with HER2-positive breast cancer who have received at

2012;4:CD006243.

least two prior regimens of HER2-directed therapy (TH3RESA). Te raadplegen

27. Stern HM. Sci Transl Med 2012;4:127rv2.

via www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01419197 (bekeken op 19 juli 2013).

28. Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, et al. J Clin Oncol 2009;27:5538-46.

53. A study of trastuzumab emtansine (T-DM1) sequentially with anthracycline-

29. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lancet 2012;379:633-40.

based chemotherapy, as adjuvant or neoadjuvant therapy for patients with

30. Scheuer W, Friess T, Burtscher H, et al. Cancer Res 2009;69:9330-6.

early stage HER2-positive breast cancer. Te raadplegen via www.clinicaltrials.

31. Sendur MA, Aksoy S, Altundag K. Curr Med Res Opin 2012;28:1709-16.

gov/ct2/show/NCT01196052 (bekeken op 27 juni 2013).

32. Capelan M, Pugliano L, De Azambuja E, et al. Ann Oncol 2013;24:273-82.

54. A prospective, randomized multicenter, open-label comparison of pre-

33. Cortes J, Fumoleau P, Bianchi GV, et al. J Clin Oncol 2012;30:1594-600.

operative trastuzumab emtansine (T-DM1) with or without standard endo-

34. Nahta R, Hung MC, Esteva FJ. Cancer Res 2004;64:2343-6.

crine therapy vs. trastuzumab with standard endocrine therapy given for

35. Baselga J, Gelmon KA, Verma S, et al. J Clin Oncol 2010;28:1138-44.

twelve weeks in patients with operable HER2+/HR+ breast cancer within the

36. Baselga J, Cortes J, Kim SB, et al. N Engl J Med 2012;366:109-19.

ADAPT protocol. (ADAPT; T-DM1). Te raadplegen via www.clinicaltrials.gov/

37. Swain SM, Kim SB, Cortes J, et al. Lancet Oncol 2013;14:461-71.

ct2/show/NCT01745965 (bekeken op 13 juni 2013).

38. Swain SM, Ewer MS, Cortes J, et al. Oncologist 2013;18:257-64.

55. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Lancet Oncol 2012;13:869-78.

39. Incorvati JA, Shah S, Mu Y, et al. J Hematol Oncol 2013;6:38.

56. Hamizi S, Freyer G, Bakrin N, et al. Onco Targets Ther 2013;6:89-94.

40. A study of a combination of trastuzumab and capecitabine with or

57. Wynne C, Harvey V, Schwabe C, et al. J Clin Pharmacol 2013;53:192-201.

without pertuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer

58. A safety and tolerability study of assisted- and self-administered subcu-

(PHEREXA). Te raadplegen via www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT01026142

taneous Herceptin (trastuzumab) as adjuvant therapy in patients with early

(bekeken op 2 juni 2013).

HER2-positive breast cancer (SafeHer). Te raadplegen via www.clinicaltrials.

41. A study of pertuzumab in combination with trastuzumab plus an aroma-

gov/ct2/show/NCT01566721 (bekeken op 19 juli 2013).

tase inhibitor in patients with hormone receptor-positive, metastatic HER2-

59. Rabindran SK, Discafani CM, Rosfjord EC, et al. Cancer Res 2004;

positive breast cancer. Te raadplegen via www.clinicaltrial.gov/ct2/show/

64:3958-65.

NCT01491737 (bekeken op 2 juni 2013).

60. Nielsen DL, Kumler I, Palshof JA, et al. Breast (Edinburgh, Scotland)

42. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Lancet Oncol 2012;13:25-32.

2013;22:1-12.

43. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Ann Oncol 2013 May 22 [Epub ahead of print].

Ontvangen op 26 juli 2013, geaccepteerd op 21 augustus 2013.



240

Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van HER2-positieve borstkanker

Recommend Documents