Nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling van het uitgezaaide melanoom

THERAPIE ACTUEEL

Nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling van het uitgezaaide melanoom New treatment developments for metastatic melanoma Prof. dr. J. Haanen1, dr. C. Blank1 en dr. H. van Thienen1 Samenvatting

Summary

Op 3 niveaus zijn er ontwikkelingen bij de behandeling van het hematogeen gemetastaseerde melanoom. Voor patiënten met een BRAF-V600-gemuteerd melanoom zijn er nieuwe behandelingsmogelijkheden met de combinatie van een BRAF-remmer en MEK-remmer. Deze combinatie leidt tot hogere kans op tumorregressie en betere progressievrije overleving en waarschijnlijk ook totale overleving. Op het gebied van immuuntherapie zijn de resultaten van het gebruik van PD-1-blokkerende antilichamen zeer hoopvol. Zowel in eerste als tweede lijn wordt een hoge kans op respons gezien en lijkt ook de totale overleving ten opzichte van ipilimumab of chemotherapie beduidend beter. Voorts zijn de resultaten van de combinatie ipilimumab en nivolumab indrukwekkend en aanzienlijk beter dan ipilimumab alleen. De derde ontwikkeling ligt bij de T-celtherapie. Behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten wordt in Nederland in een gerandomiseerd onderzoek vergeleken met ipilimumab en zou wellicht een geregistreerde behandeling kunnen worden. In de toekomst zullen er vele combinatiebehandelingen worden getest. De uitdaging is voor elke combinatie een goede rationale te vinden. (Ned Tijdschr Oncol 2015;12:187-93)

Developments in the treatment of metastatic melanoma can be seen at 3 levels. First, patients with a BRAF V600 mutated melanoma derive more benefit from treatment with the combination of a BRAF and MEK inhibitor. Not only does the combination improve the objective response rate, also progression free and probably also the overall survival is improved. Second, immunotherapy with immune checkpoint PD-1 inhibitors show great promise. Both as first and second line treatment anti-PD-1 improves response rates compared to chemotherapy or ipilimumab. Also overall survival appears longer. Results from combination of ipilimumab and nivolumab in this disease are impressive and much better that with ipilimumab alone. Third, adoptive T cell therapy is being developed as well. In the Netherlands a randomized controlled phase 3 trial with tumor infiltrating lymphocytes versus ipilimumab is ongoing and may pave the way to registration of TIL for metastatic melanoma. For the future, many combination therapies will be tested. It will be a challenge to rationally design studies for each of these.

Inleiding Sinds 2010 is de behandeling van het melanoom met afstandsmetastasen drastisch veranderd. Voor de patiënten met een BRAF-V600-mutatie heeft de ontwikkeling van meerdere BRAF-remmers, te weten vemurafenib en dabrafenib, geleid tot een verbetering van de uitkomst, zowel op korte termijn als op langere termijn.1,2 Daarnaast is er veel ontwikkeling geweest

op het gebied van immuuntherapie. Ipilimumab, een monoklonaal antilichaam tegen het eiwit CTLA4, heeft eveneens een verbetering aangetoond van de totale overleving en is op basis hiervan door de EMA, de Commissie BOM en de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) goedgekeurd voor deze ziekte.3 In eerste instantie als tweedelijnsbehandeling, maar sinds februari 2014 ook voor eerstelijnsbehandeling. Met de

internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologische Disciplines, Antoni van Leeuwenhoek. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr.

1

J. Haanen, internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologische Disciplines, Antoni van Leeuwenhoek, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: 020 512 69 79, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: BRAF-mutatie, BRAF-remmer, CTLA4, MEK-remmer, PD-1, PD-L1, T-celtherapie, uitgezaaid melanoom. Keywords: BRAF mutation, BRAF inhibitor, CTLA4, MEK inhibitor, metastatic melanoma, PD-1, PD-L1, TIL

187

Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie

Jaargang 12 - nr. 5 - juli 2015

5 komst van deze middelen is de prognose van het hematogeen gemetastaseerde melanoom indrukwekkend veranderd. Toch zijn we er nog niet. Nieuwe ontwikkelingen, zowel op het gebied van doelgerichte behandeling als immuuntherapie, doen hun intrede en zullen in de komende jaren gemeengoed worden voor patiënten met deze aandoening.

Groeifactoren RTK

RAS

BRAF*

Ontwikkelingen op het gebied van doelgerichte behandeling Toen vemurafenib en later ook dabrafenib op de markt kwamen, was al duidelijk dat het effect van deze behandelingen bij de meeste patiënten tijdelijk van aard zou zijn. Bijna alle melanomen worden vroeg of laat resistent voor deze BRAF-remmers. De mediane progressievrije overleving van deze behandelingen is 5-6 maanden.1,2 Natuurlijk zijn er patiënten die er veel langer, soms jaren, baat bij hebben, maar deze groep is helaas erg klein. Door zeer intensief onderzoek naar resistentiemechanismen tegen BRAF-remmers werd duidelijk dat er niet 1 resistentiemechanisme is, maar vele.4-7 Opvallend is dat zeer vaak resistentie niet het gevolg is van een mutatie of activatie van een ander signaaltransductiepad, maar in verreweg het merendeel van de gevallen van hernieuwde activatie van het MAPK-pad, waarvan het gemuteerde BRAF-eiwit onderdeel uitmaakt. Activatie van het MAPK-pad kan het gevolg zijn van een mutatie in het ‘downstream’ van BRAF gelegen MEK-eiwit. Deze mutaties zijn aangetoond, maar komen zeldzaam voor. Veel vaker is reactivatie van deze signaaltransductieroute het gevolg van amplificatie van het gemuteerde BRAF-gen, dan wel de aanwezigheid van een ‘splice’ variant van het BRAF-gen dat dit signaaltransductiepad ondanks de aanwezigheid van een BRAF-remmer activeert.8 Andere oorzaken zijn gelegen in epigenetische aanpassingen, zoals opregulatie van receptortyrosinekinasen zoals EGFR, PDGFR en andere (COT, IGFR enz.) die alle hetzij het MAPK- of het PI3K-signaaltransductiepad kunnen activeren.6,9 Het ontstaan van deze resistentie lijkt niet zo zeer het gevolg te zijn van nieuwe mutaties onder invloed van de aanwezigheid van de krachtig werkende BRAF-remmers, maar veel eerder selectieve uitgroei van tumorklonen met deze genetische of epigenetische veranderingen als gevolg van tumorheterogeniciteit. Hierop zijn weinig afdoende antwoorden te geven, want wat je ook doet, er zal wel een tumorkloon zijn die het effect kan pareren. Desalniettemin heeft de hypothese om in plaats van alleen het gemuteerde BRAF-eiwit zowel BRAF als MEK te remmen (zie Figuur 1) gestalte gekregen en Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie

MEK

BRAFi:

vemurafenib dabrafenib

MEKi:

cobimetinib trametinib

ERK

Celdeling, ongevoeligheid voor celdood

Figuur 1. Cellen zijn voor hun celdeling afhankelijk van groeifactoren die kunnen binden aan een receptortyrosinekinase. Na binding volgt activatie van het MAPK-signaaltransductiepad. Deze leidt tot DNA-transcriptie en uiteindelijk tot celdeling. In tumoren met bijvoorbeeld een BRAF-mutatie (aangegeven met *) is celdeling onafhankelijk van de binding van groeifactoren. Het MAPK-signaaltransductiepad staat hard aan. Remming van het BRAF* met vemurafenib of dabrafenib zorgt voor sterke afname van deze signalering. Combinatie met een MEK-remmer zoals cobimetinib of trametinib zet de signalering nog verder af en vertraagt het ontstaan van resistentie.

is deze hypothese door de ontwikkeling van specifieke MEK1/2-remmers ook klinisch getest.10 Belangrijk hierbij is te benadrukken dat MEK1/2 slechts zelden zelf gemuteerd is en er derhalve geen pathogenetisch voordeel voor de tumor is ten opzichte van normale niet-gemuteerde lichaamscellen. Toch is het opvallend dat de resultaten van de gecombineerde aanpak van BRAF- en MEK-remmer niet alleen een beduidend hogere responskans geeft bij het BRAF-V600-gemuteerde, hematogeen uitgezaaide melanoom, maar ook verbeterde progressievrije overleving en een opvallend lange totale overleving die mediaan 24 maanden is gepasseerd.11-13 De gemiddelde kans op een objectieve verbetering volgens RECIST 1.1 bedraagt voor de combinaties, te weten vemurafenib plus cobimetinib of dabrafenib plus trametinib, 65-70%. De mediane progressievrije overleving is 9 tot 11 maanden, beduidend langer dan die voor vemurafenib of dabrafenib alleen. Patiënten die na 2 weken b ­ ehandeling Jaargang 12 - nr. 5 - juli 2015

18 8

THERAPIE ACTUEEL met de combinatie van vemurafenib plus cobimeti­­ nib een complete FDG-PET-respons hebben, lijken lang baat te hebben bij de combinatie, fors ­langer dan de mediane progressievrij overleving, maar deze ge­ gevens moeten in grotere cohortstudies worden gevalideerd (McArthur, ASCO 2013). Een van deze studies is de REPOSIT-studie, een Nederlandse door de WIN-O gesponsorde studie waarin patiënten met een hematogeen gemetastaseerd BRAF-V600-gemuteerd melanoom met de combinatie vemurafenib plus cobimetinib worden behandeld. In deze studie zal het belang van PET-imaging (zowel FDG-PET als FLTPET) worden onderzocht voor responspredictie en voorspellen van resistentie. Bovendien worden vooraf, tijdens en bij progressie tumorbiopsieën genomen die zowel met behulp van ‘genomics’ als ‘fosfoproteomics’ zullen worden geanalyseerd. Interessant is dat er met de combinaties minder bijwerkingen ten opzichte van de BRAF-remmers alleen worden gezien. De belangrijkste bijwerking van een BRAF-remmer als vemurafenib of dabrafenib is huidtoxiciteit. Deze bestaat voornamelijk uit de ontwikkeling van hyperkeratose, keratose van de haarwortelzakjes, papilloomvorming en de ontwikkeling van plaveiselcelcarcinomen. Al deze bijwerkingen zijn het gevolg van proliferatie (benigne of maligne) van keratinocyten. Waarom leidt BRAF-remming bij BRAF-V600-gemuteerd melanoom tot tumorcelreductie, maar in keratinocyten tot celgroei? Deze paradoxale activatie van het MAPK-pad in keratinocyten is het gevolg van een ander effect van BRAF-remmers op keratinocyten (met wildtype BRAF) dan op de BRAFgemuteerde melanoomcellen, waarbij de BRAF-remmer negatieve ‘feedback loops’ beïnvloedt en zo juist het MAPK-signaaltransductiepad aanzet in plaats van remt. Indien er toevallig ook nog een HRAS-mutatie in de keratinocyt aanwezig is, dan kan de behandeling met de BRAF-remmer juist aanleiding geven tot het ontstaan van plaveiselcelcarcinomen, die bij tot 20% van de patiënten worden waargenomen. Gelijktijdig remmen van MEK remt ook de MAPK-signalering in de keratinocyten, waardoor deze bijwerkingen veel minder voorkomen. Een van de belangrijkste vragen voor de komende jaren is: wie zijn de patiënten die langdurig baat hebben bij de combinatie van BRAF- en MEK-remmer? Als deze groep met biomarkers kan worden geïdentificeerd, kan een bewuste keuze worden gemaakt voor het behandelen met deze combinatie. Voorts zal naast de aanwezigheid van een BRAF- en/of NRAS-mutatie moeten worden gekeken naar andere genetische veranderingen, zoals andere mutaties en translocaties, 18 9

Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie

met de vraag of deze met nieuwe geneesmiddelen kunnen worden behandeld. Ontwikkelingen op het gebied van immuuntherapie Eind 2013 riep het toonaangevende blad Science immuuntherapie van kanker uit als de doorbraak van het jaar.14 Deze lofzang was vooral te danken aan de ontwikkeling en toepassing van nieuwe immunologische checkpointremmers, te weten anti-PD-1 en anti-­ PD-L1. PD-1 of ‘programmed death receptor-1’ en zijn belangrijkste ligand PD-L1 spelen net als CTLA4 een belangrijke rol bij immunologische tolerantie. Afwezigheid van PD-1 in de muis leidt tot de ontwikkeling van auto-immuunziekten zoals cardiomyositis, artritis, glomerulonefritis en diabetes mellitus.15 Voorts spelen deze celoppervlakte-eiwitten een belangrijke rol bij chronische infecties en leidt de interactie tussen PD-1 op geactiveerde T-cellen en PDL1 op ontstekingscellen tot functionele inactiviteit die uitputting wordt genoemd. Ook bij kanker kan PD-L1 tot expressie komen, zowel op de kankercellen zelf als op myeloïde, lymfoïde, stromale en endotheelcellen aanwezig in het micromilieu van de tumor. Expressie kan zowel gecorreleerd zijn met een betere als met een slechtere uitkomst van patiënten. Voorts worden bij veel tumoren T-celinfiltraten waargenomen, veelal bestaande uit zowel CD8+- als CD4+T-cellen. De aanwezigheid van deze cellen is bij de meeste tumoren, waaronder melanoom, geassocieerd met een betere overleving.16-18 Recentelijk gepubliceerde gegevens toonden aan dat deze T-cellen vaak PD-1-positief zijn. Blokkade van de interactie tussen PD-1 en PD-L1 door middel van antilichamen gericht tegen deze moleculen zou op theoretische gronden kunnen zorgen voor reactivatie van de tumorinfiltrerende T-cellen en als gevolg hiervan tumordestructie (zie Figuur 2). Nivolumab was het eerste anti-PD1-antilichaam dat werd getest bij patiënten met een hematogeen uitgezaaid melanoom.19 De behandeling die iedere 2 weken werd gegeven in verschillende doses toonde een responskans van 30% aan, beduidend meer dan eerder met ipilimumab was waargenomen. Ook pembrolizumab, een ander antilichaam gericht tegen PD-1, toonde sterke activiteit bij deze patiëntengroep.20 In een grote multicohort fase 1-studie met meer dan 400 hematogeen gemetastaseerde melanoompatiënten werd een responskans gevonden van 30-40%, afhankelijk of de patiënten eerder met ipilimumab waren behandeld of niet.21 Beide antilichamen zijn inmiddels getest in gerandomiseerde fase 3-studies. In een groep van 418 niet eerder Jaargang 12 - nr. 5 - juli 2015

Figuur 2a

5

Figuur 2b lymfeklier

tumor

DC

T-cel MHC/peptide

TCR

TCR

+ B7.1

CD28 CTLA4

tumorcel

T-cel

+

+ -

PD-1 PD-L1

-

ipilimumab

MHC/peptide

anti-PD-L1

anti-PD-1

2A

2B

Figuur 2A. In de lymfeklier worden T-cellen geactiveerd. Voor normale signalering is herkenning van antigeen (MHC/peptide) door de T-celreceptor (TCR) noodzakelijk, maar ook signalering via CD28. CTLA4, dat net als CD28 bindt aan B7.1 op de dendritische cel (DC), kan de T-celactivatie weer afschakelen. Ipilimumab voorkomt door binding aan CTLA4 dat CTLA4 deze remming kan afgeven, zodat T-celactivatie doorgaat of zelfs wordt versterkt. Figuur 2B. In de tumor zitten vaak tumorinfiltrerende lymfocyten die de tumorantigenen (MHC/peptide) via hun TCR kunnen herkennen. Geactiveerde T-cellen in de tumor brengen vaak PD-1 tot expressie. Herkenning van de tumor leidt tot afgifte van IFN-g en die zorgt ervoor dat de tumorcel PD-L1 exprimeren. Interactie tussen PD-1 en PD-L1 zorgt ervoor dat de geactiveerde T-cel inactief wordt. Deze interactie wordt voorkomen door anti-PD-1 en/of anti-PD-L1-antilichamen (nivolumab, pembrolizumab en MPDL3280A), zodat de T-cellen de tumorcellen kunnen vernietigen.

systemisch behandelde patiënten zonder BRAF-mutatie toonde nivolumab in vergelijking met dacarbazine een sterke verbetering van de progressievrije overleving (5,1 versus 2,2 maanden), de kans op een objectieve afname van de ziekte (30% versus 13,9%) en was de eenjaarsoverleving van de met nivolumab behandelde groep 72,9%, terwijl die in de dacarbazinegroep 42,1% bedroeg.22 Zowel pembrolizumab als ­nivolumab zijn in de Verenigde Staten toegelaten voor de behandeling van het op afstand uitgezaaide melanoom die progressie van hun ziekte hebben na behandeling met ipilimumab. De verwachting is dat deze goedkeuring snel naar andere delen van de wereld zal worden uitgebreid en dat anti-PD-1-behandeling ook als eerstelijnsbehandeling beschikbaar zal komen. Recentelijk heeft de EMA goedkeuring voor nivolumab afgegeven. Aanvankelijk leek het erop dat voor anti-PD-1behandeling expressie van PD-L1 op de tumor een valide biomarker zou zijn. Ofschoon patiënten met PD-L1-expressie op hun melanoom een hogere kans op verbetering hebben, bestaat die kans ook bij patiënten die geen expressie op hun tumoren vertonen. Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie

Recent onderzoek liet echter zien dat de aanwezigheid van CD8+-T-cellen in de zogenoemde ‘invasive tumor margins’, de randen van de tumor die invasief in omringend gezond weefsel groeien, sterk gecorreleerd is met een respons op anti-PD-1 en wellicht hiermee een biomarker is gevonden voor deze therapie.23 Voorts blijkt uit onderzoek dat tumoren die veel somatische mutaties hebben, een hogere kans hebben om op immuuntherapie te reageren. Van alle tumoren is melanoom de meest gemuteerde kanker. Dit is het gevolg van DNA-schade door blootstelling aan (te) veel UV-straling. Kenmerkend voor deze DNAmutaties is een base substitutie van cytosine naar thymine (C→T). Dit kan leiden tot puntmutaties en indien deze gemuteerde genen ook tot expressie komen tot gemuteerde eiwitten. Bij de afbraak van deze gemuteerde eiwitten kunnen octa- of nonameerpeptiden ontstaan die aan HLA-moleculen kunnen binden. Indien deze peptiden ten opzichte van hun normale variant (afkomstig van niet-gemuteerde eiwitten) een mutatie bevatten, kan hiertegen een immuunreactie worden gemaakt, immers ons immuunsysteem heeft deze HLA-peptidecomplexen nog niet eerder gezien Jaargang 12 - nr. 5 - juli 2015

19 0

THERAPIE ACTUEEL en derhalve bestaat hiervoor geen tolerantie. Bij melanoompatiënten zijn T-lymfocyten specifiek voor deze gemuteerde eiwitten inmiddels aangetoond.24,25 Ook combinatiebehandeling met ipilimumab en nivolumab is inmiddels klinisch getest.26,27 Preklinisch onderzoek had al laten zien dat blokkade van CTLA4 en PD-1 synergistisch werkt bij de behandeling van tumoren.26 De eerste resultaten bij patiënten met een hematogeen uitgezaaid melanoom laten zien dat de combinatie in ervaren handen veilig kan worden gegeven. Ofschoon 90% van de patiënten bijwerkingen kreeg, en een belangrijk deel de behandeling moest stoppen, waren de immuungerelateerde bijwerkingen als colitis, hepatitis, hypofysitis en andere wel te behandelen. Bij ongeveer 40% van de patiënten werd meer dan 80% reductie van de uitzaaiingen waar­genomen. Deze afname van de metastasen kwam bovendien opvallend snel na het starten van de behandeling. In de combinatie werden meerdere doses ipilimumab en nivolumab met elkaar gecombineerd. Uiteindelijk werd besloten dat de combinatie ipilimumab 3 mg/kg (maximaal 4 keer) en nivolumab 1 mg/kg samen met ipilimumab, gevolgd door alleen nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken tot progressie zowel qua effectiviteit als veiligheid het beste was en is deze combinatie inmiddels in een gerandomiseerde fase 2- en fase 3-studie bij hematogeen uitgezaaide melanoompatiënten onderzocht in vergelijking met nivolumab en/of ipilimumab alleen. Recentelijk werden de resultaten van een gerandomiseerde fase 2-studie met 142 patiënten gepubliceerd.28 De combinatie werd vergeleken met ipilimumab alleen. Voor de BRAF-wildtype melanomen was de kans op een objectieve verbetering 61% (22% kreeg een complete remissie) versus 11% voor de met ipilimumab behandelde groep. Deze resultaten bevestigen de effectiviteit van deze combinatie, ofschoon ook in deze studie de bijwerkingen aanzienlijk waren. In juni 2015 kwamen de eerste resultaten van de gerandomiseerde placebogecontroleerde 3-armige fase 3-studie in het publieke domein.29 Ten opzichte van ipilimumab zijn zowel nivolumab alleen als de combinatie superieur qua progressievrije overleving als kans op objectieve verbetering van de ziekte. Opvallend is dat PD-L1-expressie door de tumorcellen lijkt te kunnen differentiëren tussen keuze voor nivolumab alleen of de combinatie. Voor PD-L1-positieve tumoren* werd vooralsnog geen verschil in progressievrije overleving gevonden tussen de groep met alleen nivolumab en de combinatiegroep, terwijl er een significant verschil in progressievrije overleving werd gevonden bij patiënten met een PD-L1-negatieve tumor. Het wachten is echter op de totale overlevingsgetallen. 191

Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie

Naast de combinatie van ipilimumab en nivolumab worden in de nabije toekomst nog veel meer combinatiebehandelingen met immuuntherapie verwacht. 1. Immunologische checkpointcombinaties: anti-PD-1/ PD-L1 met anti-LAG3 of anti-TIM3 (LAG3 en TIM3 zijn nieuwe checkpointeiwitten). 2. Combinatie van checkpointremmers en immuunstimulerende eiwitten: anti-OX40, anti-CD137 (41BB), anti-CD27, anti-GITR, anti-CD40. 3. Combinatie van checkpointremmers met ‘targeted therapy’ (BRAF- en MEK-remmers). 4.  Combinatie van checkpointremmers met radiotherapie. 5. Combinatie van checkpointremmers met cytokinen, bijvoorbeeld IFN-α. De grootste uitdaging zal zitten in het maken van rationele keuzes voor een van deze bijna eindeloze lijst van mogelijke combinaties. Hiervoor zal het noodzakelijk zijn om goed in kaart te brengen wat de resis­ tentiemechanismen zijn voor de huidige behandelingen (ipilimumab en anti-PD-1/PD-L1) en op basis van de meest dominante mechanismen rationele keuzes voor combinatiebehandeling te maken. Maximale inzet op het ontwikkelen van biomarkers is eveneens onontbeerlijk, om patiënten maximale kans op een effect van de behandeling te bieden en hen niet onnodig bloot te stellen aan soms ernstige bijwerkingen. * ‘Cut-off’ voor PD-L1-positiviteit <5% of <1% Ontwikkeling in adoptieve T-celtherapie Sinds 2002 zijn er publicaties van succesvolle behandelingen met infusies van T-lymfocyten (TIL) verkregen uit metastasen van patiënten met een via het bloed uitgezaaid melanoom.30,31 Met een responskans van gemiddeld 50% (38-72%) en een mediane totale overleving van 16 maanden bij veelal uitgebreid voorbehandelde patiënten, was deze behandeling opvallend effectief.32-35 De 10-20% patiënten die een complete remissie op TIL kregen, bleken een uitstekende prognose te hebben. De kosten van TIL-behandeling liggen inmiddels ruim onder de behandeling met checkpointremmers en TIL-behandeling is in feite het voorbeeld van ‘personalized medicine’, omdat elk TIL-product patiënt- en kankerspecifiek is. De vraag is echter hoe TIL zich verhoudt tot bijvoorbeeld checkpointremmers. Een Europees consortium met Amsterdam, Kopenhagen en Manchester onderzoekt die vraag in een gerandomiseerde fase 3-studie waarin TIL-behandeling met ipilimumab wordt vergeleken. In totaal zullen 168 patiënten worJaargang 12 - nr. 5 - juli 2015

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1.

Patiënten met een BRAF-V600-gemuteerd melanoom behoeven behandeling met de combinatie van een BRAF- en MEK-remmer vanwege de hogere kans op een verbetering van hun ziekte en overleving. De bij­ werkingen nemen hierdoor eerder af dan toe.

2.

Behandeling met anti-PD-1 is zowel effectiever dan de huidige therapie met ipilimumab als minder toxisch voor de patiënt. Wel moet de behandeling vaak langdurig worden gegeven. Op dit moment is de optimale duur van de behandeling nog niet bekend.

3.

Behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten is een experimentele therapie met hoopgevende resultaten, waarvoor patiënten kunnen worden verwezen.

den gerandomiseerd. Patiënten met een hematogeen uitgezaaid melanoom die geen of hooguit 1 eerdere behandeling (geen ipilimumab) voor dit stadium van hun ziekte hebben gehad, 1 of meerdere verwijderbare metastase(n) hebben (totaal 2-3 cm in doorsnede), jonger zijn dan 70 jaar en in goede conditie kunnen voor de studie in aanmerking komen. Sinds oktober 2014 is de studie open. Het primaire eindpunt is een significante verbetering in progressievrije overleving door TIL op 6 maanden. Bij een positief resultaat zou dit registratie van TIL-behandeling kunnen betekenen, uniek voor celtherapie. Variaties op de door Rosenberg ontworpen TIL-behandelingen zijn gaande, zowel in de Verenigde Staten als in Nederland. Hierbij valt te denken aan infusie van tumorspecifieke TIL, verrijking voor in vivo geactiveerde TIL (zogenoemde CD137-verrijking) en TIL gecombineerd met IFN-α (fase 1-studie in het LUMC).36 Een andere vorm van immuuntherapie met cellen is dendritische cel (DC)-vaccinatie. Hierbij worden DC uit het bloed geïsoleerd, in het laboratorium voorzien van melanoomantigenen en vervolgens weer aan de patiënt teruggegeven met als doel om een krachtige afweerreactie tegen het melanoom op te wekken. Binnenkort zal deze behandeling in de adjuvante situatie bij stadium III-melanoom in een onderzoek in Nederland worden beproefd.

nismen en resistentiemechanismen en dit is voor een belangrijk deel te danken aan samenwerkingsinitiatieven tussen academische instellingen, vaak wereldwijd en met farmaceutische industrieën. Immunologische behandelingen worden naar aanleiding van ervaringen opgedaan bij het melanoom nu uitgebreid naar andere vormen van kanker, met ook daar indrukwekkende effecten. Om deze ontwikkelingen verder te stimuleren, moeten deze behandelingen wel betaalbaar blijven. Het ontwerpen van goede behandelingen die vervolgens wegens hoge kosten niet kunnen worden betaald is vanzelfsprekend zeer onwenselijk. Referenties 1. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364:2507-16. 2. Hauschild A, Grob J-J, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;380:358-65. 3. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimu­ mab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23. 4. Wagle N, Emery C, Berger MF, et al. Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling. J Clin Oncol 2011; 29:3085-96. 5. Kong X, Koya RC, Chmielowski B, et al. Preexisting MEK1 exon 3 mutations in V600E/KBRAF melanomas do not confer resistance to BRAF inhibitors. Cancer Disc 2012;2:414-24. 6. Villanueva J, Vultur A, Lee JT, et al. Acquired resistance to BRAF inhibi-

Conclusie Behandeling van het hematogeen gemetastaseerde melanoom is in de afgelopen 5 jaar revolutionair veranderd. Van een onbehandelbare aandoening is deze vorm van kanker verworden tot een modelziekte voor ontwikkeling van zowel doelgerichte behandeling als van immuuntherapie. Veel kennis is verkregen door intensief onderzoek naar biologische werkingsmechaNederlands Tijdschrif t voor Oncologie

tors mediated by a RAF kinase switch in melanoma can be overcome by cotargeting MEK and IGF-1R/PI3K. Cancer Cell 2010;18:683-95. 7. Poulikakos PI, Kong X, Wargo JA, et al. RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E). Nature 2011;480:387-90. 8. Shi H, Hugo W, Kong X, et al. Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor therapy. Cancer Discov 2014;4:80-93. 9. Sun C, Wang L, Huang S, et al. Reversible and adaptive resistance to BRAF(V600E) inhibition in melanoma. Nature 2015;508:118-22.

Jaargang 12 - nr. 5 - juli 2015

19 2

THERAPIE ACTUEEL 10. Flaherty KT, Hamid O, Schuchter L, et al. Combined BRAF and MEK inhibiti-

26. Wolchok JD, Callahan MK, Postow MA, et al. Nivolumab plus ipilimu­

on in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012;367:1694-703.

mab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013;369:122-33.

11. Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, et al. Combined vemurafenib and co-

27. Curran MA, Montalvo W, Yagita H, et al. PD-1 and CTLA-4 combination

bimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371:1867-76.

blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid

12. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survi-

cells within B16 melanoma tumors. Proc Natl Acad Sci 2010;107:4275-80.

val in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med

28. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab ver-

2015;372:30-9.

sus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372(21):2006-17.

13. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib

29. Larkin J, Chiarion Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and

versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a mul-

ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015

ticentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015

[Epub ahead of print].

[Epub ahead of print].

30. Dudley ME, Wunderlich JR, Robbins PF, et al. Cancer regression and

14. Science AAFTAO. Breakthrough. Science 2013;342:1-13.

autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocy-

15. Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, et al. Autoimmune dilated cardiomyo-

tes. Science 2002;298:850-4.

pathy in PD-1 receptor-deficient mice. Science 2001;291:319-22.

31. Dudley ME, Yang JC, Sherry R, et al. Adoptive cell therapy for patients

16. Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recur-

with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemora-

rence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 2003;348:203-13.

diation preparative regimens. J Clin Oncol 2008;26:5233-9.

17. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location

32. Pilon-Thomas S, Kuhn L, Ellwanger S, et al. Efficacy of adoptive cell

of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome.

transfer of tumor-infiltrating lymphocytes after lymphopenia induction for

Science 2006;313:1960-4.

metastatic melanoma. J Immunother 2012;35:615-20.

18. Erdag G, Schaefer JT, Smolkin ME, et al. Immunotype and immunohis-

33. Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, et al. Clinical responses in

tologic characteristics of tumor-infiltrating immune cells are associated with

a phase II study using adoptive transfer of short-term cultured tumor in-

clinical outcome in metastatic melanoma. Cancer Res 2012;72:1070-80.

filtration lymphocytes in metastatic melanoma patients. Clin Canc Res

19. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune

2010;16:2646-55.

correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443-54.

34. Radvanyi LG, Bernatchez C, Zhang M, et al. Specific lymphocyte sub-

20. Hamid O, Robert C, Hodi FS, et al. Safety and tumor responses with

sets predict response to adoptive cell therapy using expanded autologous

lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-44.

tumor-infiltrating lymphocytes in metastatic melanoma patients. Clin Canc

21. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-recep-

Res 2012;18:6758-70.

tor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced me-

35. Svane IM, Verdegaal EM. Achievements and challenges of adoptive T

lanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet

cell therapy with tumor-infiltrating or blood-derived lymphocytes for meta-

2014;384:1109-17.

static melanoma: what is needed to achieve standard of care? Cancer Im-

22. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated

munol Immunother 2014;63:1081-91.

melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320-30.

36. Verdegaal EM, Visser M, Ramwadhdoebé TH, et al. Successful treat-

23. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces re-

ment of metastatic melanoma by adoptive transfer of blood-derived poly-

sponses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 2014;515:568-71.

clonal tumor-specific CD4+ and CD8+ T cells in combination with low-dose

24. Van Rooij N, Van Buuren MM, Philips D, et al. Tumor exome analysis re-

interferon-alpha. Cancer Immunol Immunother 2011;60:953-63.

veals neoantigen-specific T-cell reactivity in an ipilimumab-responsive meOntvangen 4 mei 2015, geaccepteerd 15 juni 2015.

lanoma. J Clin Oncol 2013;31:e439-42. 25. Linnemann C, Van Buuren MM, Bies L, et al. High-throughput epitope discovery reveals frequent recognition of neo-antigens by CD4+ T cells in human melanoma. Nature Med 2015;21:81-5.

Alle gepubliceerde artikelen kunt u vinden op onze website:

www.ariez.nl

Tevens kunt u daar zoeken naar artikelen die in onze andere tijdschriften zijn gepubliceerd.

19 3

Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie

Jaargang 12 - nr. 5 - juli 2015