Het gemetastaseerde melanoom: een revolutie aan mogelijkheden van behandeling gebaseerd op nieuwe inzichten

4

THERAPIE ACTUEEL

Het gemetastaseerde melanoom: een revolutie aan mogelijkheden van behandeling gebaseerd op nieuwe inzichten Metastatic melanoma: a revolutionary increase in treatment options based on novel concepts prof. dr. J. Haanen1

Samenvatting

Summary

De behandeling van het uitgezaaide melanoom is de afgelopen 4 jaar revolutionair veranderd met de komst van zowel zeer effectieve ‘targeted therapy’ in de vorm van BRAF-remmers en MEK-remmers, als immuuntherapie eerst met ipilimumab, maar recentelijk met de komst van PD1- en PD-L1-remmers, adoptieve celtherapie en combinaties (anti-CTLA4 en anti-PD1). Door de enorme snelheid waarmee de studies worden uitgevoerd, worden ook de 14 centra in Nederland die deze patiënten behandelen geconfronteerd met snelle veranderingen in de behandelingsmogelijkheden en zal zorgvuldig moeten worden gekeken hoe die met een zo groot mogelijk rendement voor de patiënt moeten worden ingezet. (Ned Tijdschr Oncol 2014;11:149-55)

Treatment of metastatic melanoma has changed revolutionary in the past 4 years due to the development of highly active targeted agents, such as BRAF and MEK inhibitors, and of immunotherapy including ipilimumab (anti-CTLA4), anti-PD1, their combination and adoptive cell therapy. Clinical trials were performed at high speed, resulting in a rapidly changing array of treatment options also at the 14 Dutch melanoma centers. This requires careful evaluation on how to sequence or combine these new treatment modalities to maximize the benefit for our patients.

Inleiding In de afgelopen 4 jaar is het hematogeen uitgezaaide melanoom (stadium IV) verworden van de ziekte die kanker een slechte naam geeft tot modelziekte voor vernieuwende behandelingen. Deze revolutionaire verandering is enerzijds te danken aan toegenomen kennis van genetische aberraties in het melanoom en anderzijds het gevolg van de ontwikkeling van geneesmiddelen die aangrijpen op volstrekt nieuwe ‘targets’.

stantieel deel van de melanomen een oncogene mutatie in het BRAF-gen voorkomt, werden in 2010 pas de eerste studies gepubliceerd met een orale remmer van het gemuteerde BRAF-eiwit.1-3 De effecten van deze remmer vemurafenib waren zeker voor oncologen die veel patiënten met een uitgezaaid melanoom behandelden indrukwekkend. Meer dan 85% van de patiënten toonde klinisch voordeel en de helft had een objectieve afname van de uitzaaiingen.4 Zelfs hersenmetastasen reageerden op deze therapie.5 Het enthousiasme voor deze spectaculaire effecten werd echter spoedig getemperd door de snelle en meedogenloze resistentie die

‘Targeted therapy’ Ofschoon al meer dan 10 jaar bekend is dat in een sub1

hoofd van de divisie Medische Oncologie, senior onderzoeker, afdeling Immunologie, Antoni van Leeuwenhoek, Plesmanlaan 121, 1066 CX

Amsterdam, tel: 020 512 69 79, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: BRAF-remmer, dabrafenib, immuuntherapie, ipilimumab, overleving, uitgezaaid melanoom, vemurafenib Keywords: BRAF inhibitor, dabrafenib, immunotherapy, ipilimumab, metastatic melanoma, survival, vemurafenib

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

Jaargang 11 - nr. 4 - juni 2014

149

THERAPIE ACTUEEL

Figuur 1. MAPK-signaaltransductiepad.12

mediaan al na 5-6 maanden optrad tijdens de behandeling.6-9 Op bijna koortsachtige wijze werd vervolgens wereldwijd gejaagd op de mechanismen die ten grondslag liggen aan deze tijdelijke gevoeligheid, en ofschoon niet één antwoord werd gevonden, bleek dat het aangejaagde MAPK-signaaltransductiepad (zie Figuur 1) een dominante rol blijft spelen ondanks de aanwezigheid van een BRAF-remmer.10,11 De volgende stap die werd gemaakt was een combinatie van 2 kinaseremmers, te weten de BRAF-remmer dabrafenib en de MEK-remmer trametinib.13 Ofschoon combinatie van 2 kinaseremmers vaak bijzonder moeizaam gaat vanwege additionele toxiciteit, is er opnieuw sprake van een opmerkelijke bevinding, namelijk dat de combinatie minder toxiciteit vertoont dan de individuele middelen. De reden hiervoor is dat de paradoxale activatie van het MAPK-signaaltransductiepad in keratinocyten door remming van het wildtype BRAF door de BRAF-remmer, dat aanleiding geeft tot de uitgebreide huidtoxiciteit van de behandeling, weer teniet wordt gedaan door gelijktijdige remming

150

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

van het ‘downstream’ van BRAF gelegen MEK-kinase.13-15 Gebaseerd op de resultaten van een gerandomiseerde fase 2-studie zorgt de combinatie bovendien voor een nog hogere kans op een objectieve verbetering van de ziekteload (>75%) en langduriger effect, gemeten als progressievrije overleving die bijna 4 maanden langer is dan de BRAF-remmer alleen. Dus door combinatie van BRAF- en MEK-remmers kan de resistentie enige tijd worden uitgesteld, en dat is natuurlijk goed nieuws voor onze patiënten. Het wachten is op de uitkomsten van de fase 3-studies. Naast de dominante BRAF-V600-mutatie, komt bij ongeveer 20% van de melanomen ook een mutatie in het NRAS-gen voor, waarvan de meest frequente de Q61mutatie is. BRAF- en NRAS-mutaties komen echter zelden tegelijk voor. Al decennia lang is gezocht naar manieren waarop het gemuteerde RAS kan worden geremd, maar tot op heden zijn er geen goede remmers gevonden. Wel is duidelijk geworden dat remming van het aangejaagde MAPK-signaaltransductiepad (zie Figuur 1) kan Jaargang 11 - nr. 4 - juni 2014

4 worden bereikt door remmers van MEK. In deze fase 2studie had 20% van de patiënten met een uitgezaaid NRAS-gemuteerd melanoom een objectieve verbetering op MEK-1/2-remmer MEK162 en was de mediane progressievrije overleving 3,7 maanden.16 Voornamelijk bij patiënten met primair acrale, lentigineuze en mucosale melanomen komen mutaties in het c-KIT-gen voor. Vaak betreft het hier zogenoemde exon 11-mutaties die ook bij patiënten met gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST) voorkomen. Zoals ook voor GIST geldt, is er gevoeligheid van deze melanomen voor imatinib en zouden bij deze groep patiënten metastasen moeten worden onderzocht op een c-KIT-mutatie.17 Immuuntherapie Tegelijkertijd met deze ontwikkeling kwamen er doorbraken op het gebied van immuuntherapie. Melanoom wordt van oudsher gezien als een van de meest immunogene tumoren, ofschoon men lang niet heeft geweten welk mechanisme hiervoor verantwoordelijk is. In de jaren 80 van vorige eeuw werd al ijverig geëxperimenteerd met interleukine-2, interferon-α en ‘lymphokineactivated killer cells’ (LAK-cells).18 Uiteindelijk werd in 1998 op basis van fase 2-resultaten IL-2 door de ‘Food and Drug Administration’ goedgekeurd op basis van een ‘unmet medical need’ voor deze patiënten.19 Het meest indrukwekkende is dat IL-2 bij 4% van de patiënten een duurzame complete remissie geeft van vele jaren. Daarna is het zeer lang stil gebleven en werd immuuntherapie vooral afgedaan met het label ‘veelbelovend’. Hierin kwam in 2010 verandering toen de eerste resultaten van MDX10-20-studie werden gepubliceerd, waarin voorbehandelde uitgezaaide HLA-A*0201-positieve melanoompatiënten werden behandeld met ipilimumab plus een gp100-vaccin, met ipilimumab alleen of met het gp100vaccin alleen.20 Voor het eerst werd ten opzichte van een soort placebo, het gp100-vaccin, de mediane totale overleving met een kleine 4 maanden verlengd. Bovendien bleek er een groep van 20% van de met ipilimumab behandelde patiënten te zijn die langdurig overleefde; ongeveer 10% meer dan in de controlegroep. Een tweede, maar nu eerstelijnsstudie werd een jaar later gepubliceerd met vergelijkbare resultaten. In deze studie werden patiënten hetzij met dacarbazine of met de combinatie van dacarbazine plus ipilimumab behandeld. Ofschoon in de experimentele groep een groot deel van de patiënten de behandeling moesten staken vanwege levertoxiciteit, was ook in deze studie een verschil in mediane overleving ten faveure van de met ipilimumab behandelde groep en vlakte de kaplan-meier-curve af rond 20%.21 In een recentelijk gepresenteerde meta-analyse van meer dan 4.800 patiënten behandeld met ipilimumab blijkt dat Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

patiënten die 3 jaar na start van de behandeling nog in leven zijn, nauwelijks nog aan hun aandoening overlijden (Schadendorf et al., ECC 2013). Ook dit percentage ligt net boven 20%. Ipilimumab is het eerste humane monoklonale antilichaam dat het eiwit ‘cytotoxic T-lymphocyte antigen-4’ (CTLA4), dat tot expressie wordt gebracht in de eerste uren tot dagen na T-celactivatie en dat als functie heeft de op gang gekomen afweerreactie tijdig te dempen, blokkeert. Omdat CTLA4 een rol speelt in tolerantiemechanismen in ons lichaam, zorgt blokkade van CTLA4 voor afweerreacties tegen eiwitten die normaal gesproken worden onderdrukt. Juist omdat melanoom een immunogene tumor is, leidt deze rem op de rem bij een deel van de patiënten tot activatie van cytotoxische T-cellen tegen het melanoom (zie Figuur 2, pagina 152), maar tegelijkertijd kan deze ook ontstaan tegen ander lichaamsweefsel en zo zorgen voor de bekende bijwerkingen als colitis, hepatitis, dermatitis hypofysitis en andere.22-24 Gebaseerd op preklinisch onderzoek speelt CTLA4-blokkade of remming van dit zogenoemde immunologische checkpoint zich vroeg in de immuunrespons af, zeer waarschijnlijk op het niveau van de lymfeklieren. Er zijn echter ook recente aanwijzingen dat behandeling met ipilimumab zorgt voor verwijdering van zogenoemde regulatoire CD4-T-cellen, die CTLA4 vaak hoog tot expressie brengen.25 Maar de koek van de immuuntherapie blijkt nog lang niet op. Nog nauwelijks is de inkt van de artikelen in het New England Journal of Medicine droog, of er verschijnen alweer resultaten met nieuwe, mogelijk nog effectievere vormen van immuuntherapie. Remming van het eiwit PD1 (‘programmed death receptor-1’), of een van diens liganden PD-L1, zorgt niet alleen voor indrukwekkende effecten bij patiënten met een uitgezaaid melanoom, maar ook bij andere tumoren (niercelkanker en niet-kleincellig longkanker).26-28 Net als bij CTLA4 speelt ook de interactie tussen PD1 en zijn liganden een rol bij het onderhouden van tolerantie van ons afweersysteem voor lichaamseigen weefsel, maar is deze interactie ook betrokken bij chronische virale infecties en inflammatie zoals die bij kanker kan voorkomen. In tegenstelling tot CTLA4 gebeurt dat op weefselniveau, dus daar waar de afweerreactie moet zorgen voor het opruimen van geïnfecteerde cellen of tumoren. Remming van PD1 of PD-L1 door ontwikkelde monoklonale antilichamen kan voor reactivatie zorgen van een onderdrukte afweerreactie. Inmiddels is bekend dat veel tumoren het ligand PD-L1 tot expressie brengen en zijn correlaties gevonden tussen PD-L1-expressie en overleving, suggererend maar zeker niet bewijzend dat een immuunreactie een rol speelt bij betere overleving. Jaargang 11 - nr. 4 - juni 2014

151

THERAPIE ACTUEEL

Figuur 2. Werking van immuuncheckpointblokker ipilimumab.12

De resultaten van slechts beperkte fase 1-studies met zogenoemde ‘extension cohorts’ zijn veelbelovend qua effectiviteit, maar over langdurige overleving is nog weinig bekend. Zowel nivolumab als MK-3475-behandeling zijn getest in verschillende doses met verschillende responskansen. Het is voor MK-3475 niet duidelijk wat de optimale dosis is en derhalve zijn ook fase 3-studies gestart met verschillende doseringsschema’s. Deze fase 3-studies zijn uitgevoerd bij zowel ipilimumab-naïeve als voorbehandelde stadium IV-melanoompatiënten. Deze studies zijn inmiddels voor inclusie gesloten en het wachten is op de uitkomsten. Omdat het aangrijpingspunt in de immuunrespons zo duidelijk anders is voor CTLA4 als voor PD1, is ook de combinatie van anti-CTLA4 en anti-PD1 in een fase 1studie getest. Ofschoon de toxiciteit beduidend hoger is in de combinatie en vaak ook sneller na start van de behandeling optreedt, zijn deze vooralsnog niet anders dan eerder voor de middelen alleen zijn waargenomen.29 Management van deze bijwerkingen vereist ervaring met ipilimumab-behandeling. Wat verder opvalt is dat ook

152

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

patiënten in matige conditie of met hoge tumorload goed op deze therapie kunnen reageren; een aspect dat niet eerder zo zichtbaar was bij immuuntherapie. Behalve deze remming van de immuuncheckpoints zijn er nog andere vormen van immuuntherapie, waaraan ook Nederlandse onderzoeksgroepen een belangrijke bijdrage leveren. Behandeling met adoptieve celtherapie maakt gebruik van al dan niet genetisch gemodificeerde T-cellen van de patiënt. Indien de T-cellen uit een van de metastasen wordt gehaald, spreekt men van behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL). Deze behandeling lijkt zeer succesvol, gezien het in sommige studies zeer hoge responspercentage van ruim boven 50%. Patiëntselectie speelt hierbij echter altijd een rol. Een gerandomiseerde fase 3-studie is recentelijk ter goedkeuring ingediend bij de overkoepelende Europese instantie die gaat over ‘advanced therapeutic medicinal products’ (ATMP). Behandeling met uit bloed verkregen T-lymfocyten wordt ook door meerdere centra bestudeerd. In het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) Jaargang 11 - nr. 4 - juni 2014

4 loopt een onderzoek waarin bloedlymfocyten worden gestimuleerd met een vers verkregen melanoomcellijn uit een verwijderde metastase.30 In het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) wordt een fase 1-studie gedaan met bloedlymfocyten die genetisch zijn gemodificeerd en voorzien van een nieuwe melanoomspecifieke T-celreceptor.31 Naast gebruik van T-cellen kunnen ook in het laboratorium gekweekte dendritische cellen (DC) worden gebruikt voor celtherapie. In het Radboud UMC wordt al vele jaren met succes gewerkt aan een dergelijk DCvaccin, waarbij de DC in vitro zijn beladen met melanoomeiwitten, zodat na inspuiten van deze cellen de patiënt een afweerreactie tegen deze eiwitten kan maken, die vervolgens ook de echte tumoren te lijf gaat.32 Tot slot zijn er ook andere vormen van vaccinatie mogelijk, alleenstaand of in combinatie met andere vormen van immuuntherapie (denk hierbij aan adoptieve T-celtherapie of checkpointblokkade), variërend van eiwitfragmenten of naakt DNA, die al dan niet verpakt in een suikerlaagje (voor opname door dendritische cellen; VU medisch centrum) of gecombineerd met een adjuvans of een ‘toll-like’-receptoragonist (LUMC) worden ingespoten of in de huid worden getatoeëerd (AVL).33-35 Deze vormen van therapie zijn vooralsnog in ontwikkelingsfase en op dit moment is niet goed te voorspellen wat hun rol zal worden in het snel veranderende landschap van melanoomtherapieën. Beschouwing Wat betekenen deze ontwikkelingen voor onze Nederlandse situatie? Zoals bekend is de behandeling van het inoperabele gemetastaseerde melanoom in Nederland geconcentreerd in 14 ziekenhuizen met belangstelling en ervaring met behandeling van deze ziekte. Dit is in mijn optiek een groot goed. Met waarschijnlijk rond 900 nieuwe patiënten met een inoperabel gemetastaseerd melanoom per jaar is dit een zeldzame aandoening. Tot nu toe komt slechts een deel van hen voor systemische therapie met de genoemde nieuwe middelen in aanmerking, deels omdat de noodzakelijke mutatie (BRAFV600 of NRAS-Q61) ontbreekt, dan wel omdat hun conditie behandeling met immuuntherapie (tot nu toe alleen ipilimumab) niet toelaat. Aan deze centralisatie is een ‘registry’ gekoppeld. De 14 ziekenhuizen hebben de verplichting op zich genomen om alle patiënten met dit stadium van de ziekte op te nemen in de ‘Dutch Melanoma Treatment Registry’ (DMTR). Deze uitgebreide database met patiëntgegevens, behandelingen, effectiviteit en bijwerkingen (en voor een deel ook kwaliteit-van-levengegevens) zal een schat aan gegevens opleveren die ons inzicht kan geven hoe de patiënten het doen, hoe de Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

ziekenhuizen het doen en hoe de geneesmiddelen het doen. Deze ‘registry’ is ook de bron voor doelmatigheidsgegevens die de producenten van de verschillende geneesmiddelen aan Zorginstituut Nederland, het voormalige College voor Zorgverzekeringen, moeten aanleveren om registratie in de toekomst veilig te stellen. Door intensieve samenwerking tussen de ziekenhuizen wordt het eenvoudig om klinische studies uit te voeren en kan ook een biobank worden aangelegd die gezamenlijk kan worden benut voor het beantwoorden van nieuwe onderzoeksvragen. In 2015 worden de eerste betrouwbare gegevens van de DMTR verwacht en gepubliceerd. De kosten voor de behandelingen van het gemetastaseerde melanoom zijn zeer hoog. Ipilimumab kost voor een gemiddelde patiënt e 80.000,- voor 4 giften, vemurafenib en dabrafenib kosten ieder voor een halfjaar ongeveer e 60.000,-. Ongetwijfeld zullen de kosten van MEK-remmers en anti-PD1-behandelingen eveneens hoog zijn en is het vanuit kostenoogpunt belangrijk om voor elke patiënt goed te beoordelen of een volgende lijn behandeling zinvol is. Sinds 1 februari 2014 zijn 4 geneesmiddelen geregistreerd voor de behandeling van het uitgezaaide melanoom: DTIC, ipilimumab, vemurafenib en dabrafenib, de laatste 2 voor behandeling van patiënten met een BRAF-V600gemuteerd melanoom. Hetzij in studieverband hetzij op basis van ‘compassionate use’ zijn ook MEK-remmers (gegeven in combinatie met een BRAF-remmer) beschikbaar. Dat betekent dat kennis van de aanwezigheid van mutaties zeer belangrijk is. Hiervoor zal bij de diagnose ‘uitgezaaid melanoom stadium IV’ of liever al bij ‘hoog risico stadium IIIb of IIIc’ op een van de metastasen moleculair pathologisch onderzoek moeten worden uitgevoerd. Voor een betrouwbare uitslag is het noodzakelijk dat deze complexe testen in een centrumziekenhuis worden uitgevoerd. De plaats van DTIC zal met het toenemend aantal nieuwe en effectieve middelen steeds bescheidener worden. De kans op een verbetering met DTIC is zeer beperkt, niet meer dan hooguit 10%. Er is een kleine groep patiënten die opvallend goed reageert; ongeveer 2-3%. Vooralsnog zijn er geen biomarkers die helpen deze patiënten te identificeren. Verwacht wordt dat in 2014 ook de eerste ‘expanded access’-programma’s starten met anti-PD1 en wellicht zelfs met de combinatie van ipilimumab en nivolumab, maar dit zal afhangen van de resultaten van de fase 3studies. Kijkend naar de langdurige effecten die immuunJaargang 11 - nr. 4 - juni 2014

153

THERAPIE ACTUEEL Aanwijzingen voor de praktijk 1.

Bij de diagnose ‘hematogeen uitgezaaid melanoom’ moeten patiënten naar een van de 14 centrumziekenhuizen worden verwezen.

2.

Alle patiënten met een hematogeen uitgezaaid melanoom moeten in een landelijke database, de ‘Dutch Melanoma Treatment Registry’, worden opgenomen.

3.

Het uitvoeren van een BRAF-V600-mutatieonderzoek is noodzakelijk om behandeling met een BRAFremmer te kunnen bespreken.

4.

Immuuntherapie zoals behandeling met ipilimumab werkt indirect via het afweersysteem en vooralsnog komt het effect van deze therapie in het algemeen niet snel (na 2-4 maanden).

therapie kan induceren (ipilimumab) en de verwachting dat deze resultaten voor de nieuwkomers als anti-PD1 en de combinatie van anti-CTLA4 en anti-PD1 alleen maar beter zullen worden, vinden prominente melanomologen dat in beginsel alle patiënten met een uitgezaaid melanoom de kans op immuuntherapie zouden moeten krijgen. Dit lijkt op dit moment immers de enige kans op langdurig overleven. Dat zou betekenen dat voor patiënten in slechte conditie of met hoge tumorload of zeer snelle ziekteprogressie kan worden gekozen voor een van de BRAF-remmers, bij voorkeur gecombineerd met een MEK-remmer (mits er een BRAF-mutatie aanwezig is) en om bij maximale respons de switch te maken naar immuuntherapie. Dit gedachtegoed is niet gebaseerd op gegevens uit gerandomiseerde studies en het is maar de vraag of die er vanwege de complexiteit gaan komen, maar wel op het feit dat de huidige ‘targeted agents’ (vemurafenib, dabrafenib, MEK-remmers) in feite geen kans op genezing geven, maar door hun zeer krachtige antitumoreffecten wel voor een soort chemische ‘debulking’ kunnen zorgen, zodat er theoretisch tijd komt om van de immuuntherapie te kunnen profiteren. Theoretisch, omdat vooraf het beloop van het melanoom na staken van de ‘targeted therapy’ niet goed te voorspellen is. Naarmate de immuuntherapie beter wordt en sneller in effecten ressorteert, zal dit echter steeds minder een issue zijn. Hopelijk gaan we die kant op en kan de doelgerichte behandeling straks meer als inductietherapie of als ‘escape’ worden toegepast. Voor de nietBRAF-gemuteerde melanomen blijven de kansen vanzelfsprekend kleiner en voorlopig voor de tumoren met een mutatie in NRAS ook. Toch is het een illusie dat op deze wijze alle patiënten met een melanoom zullen kunnen worden genezen of langdurig ziektecontrole zullen ervaren. Ook de moderne immuuntherapie werkt niet bij iedereen, en evenmin altijd lang. Ofschoon er nu duidelijke aanwijzingen zijn berustend op retrospec-

154

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

tieve analyses dat patiënten met bijvoorbeeld een sterk verhoogd lactaatdehydrogenase geen voordeel hebben van behandeling met ipilimumab (prognostische marker), zijn er nog in het geheel geen voorspellende markers voor respons op deze nieuwe behandelingsmodaliteit. Voorts worden patiënten met hersenmetastasen structureel buiten de meeste studies gehouden, zodat niet bekend is wat nivolumab of MK-3475 doen op hersenmetastasen. Gegevens hierover zijn van groot belang, gezien het feit dat hersenmetastasen zo frequent voorkomen bij deze aandoening en voor een deel van de patiënten ook zullen leiden tot overlijden. In 2014 zullen de eerste resultaten worden gepresenteerd van de placebogecontroleerde adjuvante ipilimumab fase 3-studie die door de EORTC en Amerikaanse partners is uitgevoerd bij patiënten met een stadium III-melanoom. De hamvraag is of de overleving van deze hoogrisicogroep door de behandeling met ipilimumab zal verbeteren. Soortgelijke studies met anti-PD1 zullen volgen en voor BRAF-gen gemuteerde melanomen zijn er nu adjuvante studies gaande met vemurafenib of de combinatie dabrafenib plus trametinib (MEK-remmer), alle placebogecontroleerd. Vergelijkbaar met bijvoorbeeld bij het mammacarcinoom of coloncarcinoom wordt het wellicht mogelijk om bij melanoompatiënten met een hoog risico uitgroei van uitzaaiingen te voorkomen. Conclusie De komst van BRAF-remmers en immuuntherapie hebben gezorgd voor de noodzakelijke doorbraak bij de behandeling van het hematogeen gemetastaseerde melanoom. Voor het eerst is de overleving van deze patiënten verbeterd. Voor sommigen is er wellicht sprake van genezing en kan worden gesteld dat de toekomst van patiënten met een uitgezaaid melanoom anno 2014 er wat zonniger uitziet in vergelijking met slechts enkele jaren geleden. Jaargang 11 - nr. 4 - juni 2014

4 Maar het doel om een groot deel van de patiënten een langdurig overleven te verschaffen is nog niet bereikt. Veel onderzoek zal nodig zijn om dit doel uiteindelijk te kunnen bereiken. Intensieve samenwerking in Nederland, met buitenlandse academische onderzoeksgroepen en met farmaceutische bedrijven kan dit doel echter versneld dichterbij brengen.

18. Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med 1985; 313(23):1485-92. 19. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999;17(7):2105-16. 20. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab

Referenties

in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(8):711-23.

1. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human

21. Robert C. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated meta-

cancer. Nature 2002;417(6892):949-54.

static melanoma. N Engl J Med 2011;364(26):2517-26.

2. Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al. Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad

22. Weber JS, O’Day S, Urba W, et al. Phase I/II study of ipilimumab for

target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature 2010;467(7315): 596-9.

patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2008;26(36):5950-6.

3. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated

23. Weber JS, Kähler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse

BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(9):809-19.

events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012;30(21):

4. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemu-

2691-7.

rafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364(26):

24. Weber JS, Dummer R, De Pril V, et al. Patterns of onset and resolution of

2507-16.

immune-related adverse events of special interest with ipilimumab: detailed

5. Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu

safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma.

or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB):

Cancer 2013;119(9):1675-82.

a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(11):1087-95.

25. Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, et al. Fc-dependent depletion of

6. Wagle N, Emery C, Berger MF, et al. Dissecting therapeutic resistance to

tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4

RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling. J Clin Oncol 2011;

therapy against melanoma. J Experiment Med 2013;210(9):1695-710.

29(22):3085-96.

26. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune

7. Nazarian R, Shi H, Wang Q, et al. Melanomas acquire resistance to B-RAF

correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54.

(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation. Nature 2010;468(7326):973-7.

27. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with

8. Johannessen CM, Boehm JS, Kim SY, et al. COT drives resistance to RAF

lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369(2):134-44.

inhibition through MAP kinase pathway reactivation. Nature 2010;468(7326):

28. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, et al. Safety and activity of anti-PD-L1

968-72.

antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2455-65.

9. Poulikakos PI, Persaud Y, Janakiraman M, et al. RAF inhibitor resistance

29. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in

is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E). Nature

advanced melanoma. N Engl J Med 2013;369(2):122-33.

2011;480(7377):387-90.

30. Verdegaal EM, Visser M, Ramwadhdoebé TH, et al. Successful treatment

10. Wagle N, Van Allen EM, Treacy DJ, et al. MAP kinase pathway alterations

of metastatic melanoma by adoptive transfer of blood-derived polyclonal

in BRAF-mutant melanoma patients with acquired resistance to combined

tumor-specific CD4+ and CD8+ T cells in combination with low-dose inter-

RAF/MEK inhibition. Cancer Discov 2014;4(1):61-8.

feron-alpha. Cancer Immunol Immunother 2011;60(7):953-63.

11. Solit DB, Rosen N. Resistance to BRAF inhibition in melanomas. N Engl

31. Jorritsma A, Gomez-Eerland R, Dokter M, et al. Selecting highly affine

J Med 2011;364(8):772-4.

and well-expressed TCRs for gene therapy of melanoma. Blood 2007;

12. Haanen J. Wat er speelt bij het melanoom. Ned Tijdschr Geneeskd

110(10):3564-72.

2011;155(45):A3836.

32. Aarntzen EH, Bol K, Schreibelt G, et al. Skin-test infiltrating lymphocytes

13. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in

early predict clinical outcome of dendritic cell-based vaccination in metastatic

melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012;367(18):1694-703.

melanoma. Cancer Res 2012;72(23):6102-10.

14. Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, et al. RAF inhibitors transactivate RAF

33. García-Vallejo JJ, Unger WW, Kalay H, et al. Glycan-based DC-SIGN

dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF. Nature 2010;464(7287):

targeting to enhance antigen cross-presentation in anticancer vaccines.

427-30.

Oncoimmunology 2013;2(2):e23040.

15. Cox AD, Der CJ. The RAF inhibitor paradox revisited. Cancer Cell

34. Zom GGP, Khan S, Filippov DV, et al. TLR ligand-peptide conjugate

2012;21(2):147–9.

vaccines: toward clinical application. Adv Immunol 2012;114:177-201.

16. Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C, et al. MEK162 for patients with

35. Bins AD, Jorritsma A, Wolkers MC, et al. A rapid and potent DNA

advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-

vaccination strategy defined by in vivo monitoring of antigen expression.

randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14(3):249-56.

Nature Med 2005;11(8):899-904.

17. Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral,

Ontvangen 4 februari 2014, geaccepteerd 8 mei 2014.

and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 2013;31(26):3182-90.

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

Jaargang 11 - nr. 4 - juni 2014

155