Nieuwe inzichten in het ontstaan van atherosclerose

Stand van zaken

K L I NI SCH E PR AK TI JK

Nieuwe inzichten in het ontstaan van atherosclerose angiogenese en hypoxie spelen een cruciale rol Judith C. Sluimer en Mat J.A.P. Daemen

• Klinische symptomen van atherosclerose, zoals harten herseninfarcten, worden vaak veroorzaakt door ruptuur van de kap van een atherosclerotische plaque, met vorming van een trombus tot gevolg. • De kans op een ruptuur hangt samen met de vorming van microvaten (angiogenese) in de plaque. Door een gebrekkige integriteit van het microvasculaire endotheel, zijn de wanden van deze microvaten verhoogd doorlaatbaar. Dit leidt tot bloedingen in de plaque. • Angiogenese wordt gestimuleerd door het optreden van hypoxie, oxidatieve stress en de productie van hypoxieinduceerbare transcriptiefactoren. • De hypoxie wordt grotendeels veroorzaakt door verhoogd zuurstofverbruik van ontstekingscellen, en in beperkte mate door de dikte van de plaque, die voor verlaagde zuurstofdiffusie zorgt. • Er ontstaat een vicieuze cirkel van hypoxie, (incomplete) angiogenese en inflammatie diep in de plaque, waardoor de groei en de kans op ruptuur van de plaque toeneemt. • Door met behulp van non-invasieve beeldvormende technieken hypoxie en angiogenese in een plaque aan te tonen, zijn plaques met een verhoogd risico op ruptuur mogelijk te identificeren. • Therapeutische interventies op het vlak van plaque-angiogenese en hypoxie moeten nader onderzocht worden.

Maastricht Universitair Medisch Centrum, afd. Pathologie, Maastricht. Dr. J.C. Sluimer, onderzoeker; prof.dr. M.J.A.P. Daemen, patholoog (beiden tevens Cardiovascular Research Institute Maastricht). Contactpersoon: prof.dr. M.J.A.P. Daemen

Atherosclerose is de belangrijkste oorzaak van het optreden van harten herseninfarcten en perifere vasculaire schade. In dit artikel beschrijven wij nieuwste inzichten in de ontstaanswijze van atherosclerose, en de cruciale rol die de vorming van microvaten (angiogenese) in de plaque daarbij speelt. Bij atherosclerose hopen cholesterol en ontstekingscellen zich op in de bloedvatwand, wat resulteert in de vorming van een atherosclerotische plaque. Een vergevorderde atherosclerotische plaque bevat tevens een necrotische kern, die door een fibreuze kap gescheiden wordt van het lumen van het bloedvat. Ruptuur van die kap leidt tot de vorming van een trombus en het mogelijk optreden van een acute bloedvatocclusie. Dit vormt het achterliggende mechanisme van cardiovasculaire klinische symptomen. De aanwezigheid van een grote necrotische kern, veel inflammatie en een dunne fibreuze kap verhogen de kans op ruptuur van de plaque. 1 Huidige beeldvormingstechnieken zijn er op gericht om deze componenten nauwkeurig in een plaque vast te kunnen stellen. Recent werd duidelijk dat het risico op een plaqueruptuur ook wordt verhoogd door de aanwezigheid van microvaten in de plaque.2 Dit inzicht is van belang voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën, die erop gericht zijn ruptuur van de plaque te voorkomen, en tevens voor de ontwikkeling van beeldvormingstechnieken.

([email protected]).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A847

1


Ontwikkeling en ruptuur van een atherosclerotische plaque Atherosclerose is een proces dat tientallen jaren voortgaat voordat het tot klinische symptomen leidt. Er is inmiddels vrij veel bekend over de basale mechanismen die leiden tot het ontstaan ervan. Atherosclerose is een chronische ontsteking van de vaatwand, waarbij het endotheel vooral bij de initiatie van het proces een belangrijke rol speelt. 1 Bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren, zoals hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes, treden veranderingen op in de bloedsamenstelling, de bloedstroomsnelheid en de rekbaarheid van de bloedvaten. Deze veranderingen zorgen voor activatie van het endotheel, met name van de slagaders, wat de aanzet is tot de vorming van een atherosclerotische plaque. Geactiveerd arterieel endotheel is hyperpermeabel voor bijvoorbeeld ldl. De ophoping van dit lipoproteïne in de vaatwand vormt het begin van een atherosclerotische plaque. Het geactiveerde endotheel produceert tevens radicalen, die het ldl oxideren, en cytokines en chemo kines, waardoor T-cellen en monocyten gerekruteerd worden. De geïnfiltreerde monocyten differentiëren tot macrofagen en nemen vervolgens het geoxideerd ldl op. Overmatige accumulatie van cholesterol in macrofagen gaat gepaard met oxidatieve stress en cellulaire stress reacties, die veelvuldig eindigen in celdood en de vorming van een necrotische kern in de plaque. Door continue retentie en oxidatie van ldl, rekrutering van ontstekingscellen en het optreden van celdood ontwikkelt de initiële cholesterolafzetting in de vaatwand zich in de loop van vaak tientallen jaren geleidelijk tot een gevorderde atherosclerotische plaque. 1 Tegelijkertijd met de atherosclerotische groei van de plaque aan de ene zijde van de vaatwand, remodelleert de andere, niet-aangedane zijde van het bloedvat. Hierdoor blijft de diameter van het arteriële lumen grotendeels behouden. Remodellering verklaart waarom geleidelijke afsluiting van het bloedvat door de groeiende plaque niet verantwoordelijk is voor het ontstaan van acute cardiovasculaire complicaties. De trombogene, necrotische kern van de plaque wordt door een fibreuze kap afgeschermd van het bloedvat lumen, waardoor trombose voorkomen wordt (figuur 1). Ruptuur van de kap brengt de kern in contact met het bloed. De hierop gevormde trombus kan het bloedvat acuut afsluiten, waardoor een hersen- of hart infarct ontstaat. Kleinere kaprupturen leiden vaak tot niet-occluderende trombusvorming. In dat geval wordt de trombus geïncorporeerd en gereorganiseerd, wat leidt tot een plotse versnelling van de groei van de plaque.3,4 2

Microvaten in de atherosclerotische plaque Recent is gevonden dat niet alleen de aanwezigheid van vele ontstekingscellen, een grote necrotische kern en een dunne fibreuze kap het risico op plaqueruptuur voorspellen, maar ook de aanwezigheid van plaquemicrovaten.2 Microvaten zijn normaliter alleen aanwezig in de buitenste laag van de vaatwand, de tunica adventitia, en worden daar vasa vasorum genoemd. Tijdens de ontwikkeling van een atherosclerotische plaque groeien microvaten vanuit de tunica adventitia, door de tunica media, de plaque in. De dichtheid van de microvaten in de plaque en de tunica adventitia neemt toe met de progressie van de atherosclerose.5, 6 Aangezien er rondom de microvaten in de plaque frequent erytrocyten en ontstekingscellen aanwezig zijn, is de hypothese geformuleerd dat de microvaten lekkage vertonen. De opruiming van de cholesterolrijke erytrocyten rondom de microvaten leidt tot een lokale ontstekingsreactie, waardoor de plaquegroei versneld wordt. Toename van de ontsteking in de plaque leidt, zoals eerder beschreven, tevens tot vergroting van de necrotische kern en tot afbraak van de fibreuze kap, met toename van het risico op plaqueruptuur.7, 8 Ondanks duidelijkheid omtrent de mogelijke gevolgen van microvasculaire lekkage in de plaque, was het tot voor kort onduidelijk of de mate van die lekkage bepaald wordt door een gebrekkige structuur van de microvaten of door het aantal aanwezige microvaten. Ook was niet duidelijk welke stimulus leidt tot angiogenese van de microvaten. Hypoxie: een belangrijke stimulus voor de vorming van microvaten

Geheel in lijn met onze kennis over de regulatie van angiogenese bij andere processen, zoals embryogenese en tumorvorming, is hypoxie de meest voor de hand liggende verklaring voor plaque-angiogenese. In een zuurstofarme omgeving wordt de transcriptiefactor hypoxieinduceerbare factor (HIF) geactiveerd, die ervoor zorgt dat cellen hypoxische condities overleven. Deze transcriptiefactor stimuleert genen die het anaeroob metabolisme versterken en die angiogenese bevorderen om de energie- en zuurstofbehoefte te herstellen.9 Bewijs voor deze hypothese vonden wij in ons centrum door, met behulp van de hypoxie-specifieke merkstof pimonidazol, de aanwezigheid van hypoxie (pO2 < 10mmHg) in atherosclerotische plaques vast te stellen (figuur 2). Plaquehypoxie ging daarbij gepaard met expressie van HIF en angiogenese.5,10,11 Ook toonden wij aan dat vooral de macrofagen in de plaque zuurstofarm zijn. Wij veronderstellen dat hypoxie in de macrofaag, en dus in de plaque, ontstaat door een hoog zuurstofverbruik van de metabool zeer actieve macrofagen.


arterie


necrotische kern

tunica adventitia tunica media tunica interna

lumen

lamina elastica interna

plaque

microvat plaque necrotische kern fibreuze kap van atherosclerotische plaque

erytrocyten

vasa vasorum

monocyt lumen

a

monocyt microvat

macrofaag

b

T-cel

c

FIGUUR 1 Angiogenese en inflammatie van de humane atherosclerotische plaque: a) schematische weergave van een gevorderde atherosclerotische plaque; b) histologisch preparaat van gevorderde atherosclerotische plaque, verwijderd bij carotis-endarteriëctomie (HE-kleuring, vergroting circa 12,5x). Boven het arteriële lumen (L) is een trombus (T, rode kleuring) zichtbaar en de

necrotische kern (NK). De witgerande rechthoek geeft de locatie weer van de detailopname; c) detailopname (vergroting circa 200x), met immuunhistochemische kleuring van macrofagen (CD68, bruine kleuring), en plaquemicrovaten (*). (Figuur 1b geciteerd uit eerdere publicatie.)10

Een andere verklaring, namelijk een verlaagd zuurstofaanbod doordat de plaque te dik is voor voldoende zuurstofdiffusie, achten we minder waarschijnlijk, maar kunnen we niet uitsluiten. Immers zuurstof diffundeert in weefsels tot over een afstand van ongeveer ~100 μm, ter-

wijl de dikte van een plaque in de humane aorta of A. carotis minimaal 10x groter is. Deze verklaring lijkt echter minder aannemelijk, omdat we wel een sterk verband vonden tussen plaquehypoxie en macrofagen, maar niet met plaquedikte.


3


Hoewel er een sterke relatie is tussen de progressie van de atherosclerose en de angiogenese in de plaque, lijkt de aanwezigheid van (veel) microvaten geen strikte vereiste te zijn voor het ontstaan van atherosclerose. Zo bevatten niet alle humane plaques microvaten en ontwikkelen muizen plaques waarin vrijwel geen microvaten detecteerbaar zijn.5 Mogelijk is de angiogenese in een plaque een fysiologische reactie op de pathofysiologische ontwikkeling van de atherosclerotische en hypoxische vaatwand, en lijkt de kwaliteit van de microvaten belangrijker dan de kwantiteit, voor het op gang komen en houden van de bovengenoemde vicieuze cirkel.

Mogelijke oorzaken van de hyperpermeabiliteit van de microvaten in de plaque zijn het ontbreken van een intacte endotheelbarrière of een gebrekkige versteviging van de microvaten. Over het algemeen worden microvaten verstevigd door een bindweefselrijk basaalmembraan en zijn ze omgeven door zogenaamde murale cellen: gladde spiercellen of pericyten. Opvallend genoeg vonden we dat murale cellen bij ongeveer 80% van de plaquemicrovaten ontbraken.12,13 Deze cellen ontbraken echter ook bij microvaten in de tunica adventitia van gezonde coronairarteriën, waarbij geen microvasculaire lekkage optrad. De gebrekkige versteviging op zich kan dus niet verantwoordelijk zijn voor microvasculaire lekkage in de atherosclerotische plaque.13 Elektronenmicroscopie liet zien dat de microvaten in een plaque, maar niet die in de tunica adventitia een abnormale ultrastructuur vertonen. Zo hebben de endotheelcellen van de microvaten een onregelmatige celmembraan, vacuolen in het cytoplasma, en een gebrekkig contact met het onderliggende basaalmembraan. Ook bleek het contact tussen endotheelcellen onderling in meer dan 75% van de plaquemicrovaten te ontbreken (figuur 3). Interessant genoeg vertoont het endotheel van de aorta in diermodellen bij het ontstaan van atherosclerose dezelfde abnormale morfologie als hierboven beschreven. Maar in tegenstelling tot het ontbrekende contact tussen de endotheelcellen van de plaquemicrovaten, is het contact tussen de endotheelcellen van de aorta wél intact.14 De gebrekkige integriteit van het endotheel van plaque-

FIGUUR 2 Hypoxie in humane en murine atherosclerotische plaque: a) histologisch beeld van een gevorderde atherosclerotische plaque, verkregen na carotis-endarteriëctomie (vergroting circa 12,5x; L, lumen; NK, necrotische kern). Voorafgaand aan deze ingreep kreeg de patiënt de hypoxie-specifieke merkstof pimonidazol toegediend. Pimonidazol hecht zich in hypoxische cellen aan bepaalde eiwitten. Na endarteriëctomie en weefselverwerking werden de

hypoxische cellen geïdentificeerd met een antilichaam dat de gevormde hypoxie-specifieke adducten herkent; b) histologisch beeld van een experimentele atherosclerotische plaque van de A. carotis van een muis, na injectie met pimonidazol, met duidelijke gebieden van hypoxie (vergroting circa 200x; L, lumen: M, tunica media, NK, necrotische kern). (Figuur geciteerd uit eerdere publicatie.)10

Voor de stelling dat plaquehypoxie grotendeels bepaald wordt door metabool actieve macrofagen, pleit ook dat we een sterke relatie vonden tussen het optreden van hypoxie en de aanwezigheid van macrofagen, maar niet tussen hypoxie en de plaquedikte. Ook de aanwezigheid van hypoxische macrofagen vlak bij het arteriële lumen10 – dus ruim binnen de diffusieafstand van zuurstof – ondersteunt deze stelling. Naast hypoxie kunnen ook oxidatieve stress, dat wil zeggen de vorming van zuurstof- en andere radicalen, en inflammatie tot angiogenese leiden.12 Omdat onze bevindingen van de hypoxische macrofagen hypoxie en inflammatie koppelen, lijkt plaquehypoxie het begin te zijn van een vicieuze cirkel, waarin hypoxie angiogenese stimuleert, waardoor vervolgens (hypoxische) macrofagen gerekruteerd worden en angiogenese verder gestimuleerd wordt. Plaquegroei en microvaten: kwantiteit of kwaliteit?

4


plaquebloeding en rekrutering leukocyten

fibreuze kap


necrotische kern

microvat microv vat

monocyt

secretie cytokinen en rekrutering leukocyten macrofaag

angiogenese angiogen ox. stress plaquehypoxie l

matrixdegradatie

HIF

lumen

kapafbraak en ruptuur

oxLDL oxLDL opname

trombus

celdood

schuimcel

FIGUUR 3 Hypothetische rol van de macrofaag bij het optreden van hypoxie en angiogenese in een atherosclerotische plaque. Hypoxie en oxidatieve stress stimuleren de transcriptie van hypoxie-induceerbare factor (HIF) in macrofagen. Dat leidt tot angiogenese, productie van matrixdegraderende enzymen, secretie van cytokinen, rekrutering van leukocyten, retentie van geoxideerd ldl en

celdood. Door het gebrekkige contact tussen endotheelcellen van de microvaten treedt er lekkage van erytrocyten en leukocyten op, wat leidt tot toename van inflammatie, zuurstofverbruik en hypoxie. Hierdoor ontstaat een vicieuze cirkel van steeds toenemende inflammatie, vorming van een steeds groter wordende necrotische kern, afbraak van de fibreuze kap en mogelijk ruptuur van de plaque.

microvaten kan de microvasculaire hyperpermeabiliteit in humane atherosclerose verklaren (figuur 4). De hyperpermeabele microvaten vormen, naast het arteriële lumen, een tweede bron van ontstekingscellen en cholesterolrijke erytrocyten die richting plaque migreren. Dit draagt bij aan het ontstaan van een vicieuze pro-inflammatoire cirkel in de plaque.

Bij het afbeelden van de microvaten in een plaque kan men gebruik maken van gelabelde moleculen, die specifieke componenten van de microvaten herkennen, of gebruik maken van contrastmiddelen. Het gebruik van angiogenese-specifieke moleculen is voorlopig beperkt tot diermodellen.5,15 De eerste resultaten van het afbeelden van microvaten in humane plaques met behulp van echografie met contrastmiddel zijn bemoedigend. Hierbij wordt gebruik gemaakt van intraveneus toegediende, microscopisch kleine gasbelletjes die in bloed het ultrageluid sterker weerkaatsen dan bloed alleen. De verhoogde echogeniciteit van het bloed die hierdoor verkregen wordt, verduidelijkt het contrast tussen de (microvasculaire) bloedbaan en de plaque. In een aantal studies bij patiënten met vergevorderde atherosclerotische plaques in de A. carotis werden na intraveneuze injectie van deze microbellen met succes microvaten waargenomen in de plaque. De echobeelden in vivo kwamen redelijk overeen met de

Beeldvorming van plaques

Het is duidelijk dat het risico op ruptuur van een plaque niet door stenose van het bloedvat, maar door bepaalde aspecten van de plaque, zoals de aanwezigheid van ontstekingscellen, een grote necrotische kern, een dunne fibreuze kap, en nu dus ook de aanwezigheid van (lekkende) microvaten, bepaald wordt. Daarom wordt momenteel onderzocht of het mogelijk is met beeldvormende technieken, zoals echografie, CT en MRI, deze risicovolle componenten aan te tonen, om daarmee het risico op plaqueruptuur te kunnen voorspellen.


5


FIGUUR 4 Gebrekkige microvasculaire integriteit en endotheelcelactivatie van plaquemicrovaten: a) elektronen-microscopisch beeld van een fysiologisch microvat (omgeven door witte lijn) in de tunica adventitia van een gezonde coronair arterie (vergroting circa 800x; RBC, rode bloedcel). De witgerande rechthoek geeft de locatie weer van de detailopname ‘b’; b) detailopname van het microvat laat aan elkaar aansluitende endotheelcellen (witte pijlen) zien (vergroting circa 20.000x; EC, endotheelcel; BM, basaalmembraan); c) microvat

in een gevorderde atherosclerotische plaque van een coronair arterie. De afwijkende ultrastructuur wordt gekenmerkt door adhesie van monocyten (*) op geactiveerde endotheelcellen met protrusies (vergroting circa 650x; L, lumen). De witgerande rechthoek geeft de locatie weer van detail opname ‘d’; d) detailopname van het microvat laat onderbrekingen in het endotheel zien (witte pijlen, vergroting circa 4.600x). (Figuur geciteerd uit eerdere publicatie).10

histologische beelden na endarteriëctomie.16-18 Hoewel het met deze techniek mogelijk lijkt om plaque-angiogenese aan te tonen, moet zij zeker nog verder gevalideerd worden. Ook zal binnenkort getest worden of noninvasieve beeldvorming van hypoxie in de plaque mogelijk is. Hierbij zullen we gebruik maken van commercieel verkrijgbare hypoxiemarkers. Mogelijk zijn we dan ook in staat om vast te stellen of hypoxie alleen een marker van inflammatie is, of ook een indicator van een verhoogd risico op ruptuur.

Therapeutische mogelijkheden

6

Hoewel er duidelijk angiogenese plaatsvindt in de atherosclerotische plaque, zijn de effecten van antiangiogenesetherapie op atherogenese en cardiovasculaire complicaties nog niet bestudeerd bij patiënten met harten vaatziekten. Wel is er gekeken naar mogelijke effecten van statines op plaquemicrovaten. Statines hebben behalve cholesterolverlagende, ook anti-inflammatoire, en dus mogelijk anti-angiogene effecten. De resultaten zijn echter niet eenduidig pro- of anti-angiogeen, maar afhankelijk van het type statine en de dosis.19,20 Tot voor kort waren interventionele dierexperimentele


Conclusie Hoewel er een sterke relatie bestaat tussen de vorming van microvaten en de groei en kans op een ruptuur van een atherosclerotische plaque, is een grote hoeveelheid van dergelijke microvaten geen vereiste voor het ontstaan en ontwikkelen van een plaque. De vorming van microvaten in de plaque wordt waarschijnlijk gestimuleerd door hypoxie, inflammatie, oxidatieve stress en hypoxie-induceerbare transcriptiefactoren. De gebrekkige integriteit van de microvaten lijkt de hyperpermeabiliteit in humane atherosclerotische plaques te verklaren. Hiermee ontstaat een vicieuze cirkel van hypoxie, (incomplete) angiogenese en inflammatie diep in de plaque, waardoor de groei van de plaque en de kans op ruptuur toeneemt. De aanwezigheid van plaquehypoxie wordt vooral bepaald door hoog zuurstofverbruik van de macrofaag in de plaque. Een causale

▼ Leerpunten ▼ • Ruptuur van een atherosclerotische plaque is de belangrijkste oorzaak van acute harten vaataandoeningen. • Het optreden van hypoxie in een atherosclerotische plaque is voornamelijk het gevolg van inflammatie in de vaatwand; niet zozeer van de dikte van de plaque. • Afwijkingen van de integriteit van de vaatwandstructuur zorgen voor microvasculaire hyperpermeabiliteit. Dit geeft een verhoogd risico op een ruptuur van de plaque. • Toekomstige anti-angiogenese interventies zouden zich moeten richten op het verbeteren van de vaatwandstructuur.


studies vooral gericht op het voorkomen of het reduceren van de angiogenese om progressie van de plaque te verminderen. Een potentieel probleem hierbij is dat afname van de angiogenese juist een toename van de hypoxie kan veroorzaken, met pro-atherogene effecten tot gevolg. Daarnaast is systemische anti-angiogenesetherapie zeer nadelig voor de essentiële collateraalvorming ter vervanging van een geblokkeerde krans-, lies- of beenslagader. Recente anti-angiogenesetherapie bij patiënten met tumoren leidde zelfs tot een verhoogde cardiovasculaire incidentie.21 Deze resultaten en de nieuwe inzichten in de gebrekkige integriteit van de plaquemicrovaten geven aanleiding om toekomstige therapie te richten op het verbeteren van de microvaatstructuur. Dit kan theoretisch bereikt worden door het bevorderen van de murale celversteviging en herstel van de endotheelintegriteit.

relatie tussen het optreden van hypoxie, angiogenese en progressie van de plaque is aannemelijk, maar momenteel onbewezen. Non-invasieve beeldvorming van hypoxie en angiogenese in de plaque bieden in de toekomst mogelijkheden om plaques met een verhoogd risico op ruptuur beter te identificeren. Toekomstige anti-angiogenesetherapie zal waarschijnlijk het meest effectief zijn als deze gericht is op verbetering van de structuur van de plaquemicrovaten, in plaats van op afname van deze microvaten. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: financiële vergoedingen van het Europese Vasculaire Genomics Netwerk, contract LSHMCT-2003-503254, het van Walreefonds, Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, en een beurs voor een werkbezoek van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek. Aanvaard op 24 september 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A847

> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk ●

Literatuur 1

Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease.

5

2

Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Finn AV, Gold HK, Tulenko TN, et al.

6

significance. Hum Pathol. 1995;26:450-6.

Angiogenesis as a Source of Intraplaque Hemorrhage. Arterioscler 7

Thromb Vasc Biol. 2005;25:2054-61.

Kockx MM, Cromheeke KM, Knaapen MW, Bosmans JM, De Meyer GR,

Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from

Herman AG, et al. Phagocytosis and macrophage activation associated

sudden coronary death: a comprehensive morphological classification

with hemorrhagic microvessels in human atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:440-6.

scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 8

2000;20:1262-75. 4

Kumamoto M, Nakashima Y, Sueishi K. Intimal neovascularization in human coronary atherosclerosis: its origin and pathophysiological

Atherosclerotic Plaque Progression and Vulnerability to Rupture

3

Sluimer JC, Daemen MJ. Novel concepts in atherogenesis: angiogenesis and hypoxia in atherosclerosis. J Pathol. 2009;218:7-29.

N Engl J Med. 2005;352:1685-95.

Med. 2003;349:2316-25.

KJ, et al. Plaque instability frequently occurs days or weeks before occlusive coronary thrombosis: a pathological thrombectomy study in primary percutaneous coronary intervention. Circulation.

Kolodgie FD, Gold HK, Burke AP, Fowler DR, Kruth HS, Weber DK, et al. Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma. N Engl J

Rittersma SZ, van der Wal AC, Koch KT, Piek JJ, Henriques JP, Mulder 9

Semenza GL. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003;3:721-32.

2005;111:1160-5. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A847

7


10 Sluimer JC, Gasc JM, van Wanroij JL, Kisters N, Groeneweg M, Sollewijn

Mauriello A, et al. Contrast-enhanced ultrasound imaging of intraplaque

macrophages in human atherosclerotic plaques are correlated with

neovascularization in carotid arteries: correlation with histology and

intraplaque angiogenesis. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1258-65. 11

16 Coli S, Magnoni M, Sangiorgi G, Marrocco-Trischitta MM, Melisurgo G,

Gelpke MD, et al. Hypoxia, hypoxia-inducible transcription factor, and

Vink A, Schoneveld AH, Lamers D, Houben AJ, van der Groep P, van

plaque echogenicity. J Am Coll Cardiol. 2008;52:223-30. 17 Shah F, Balan P, Weinberg M, Reddy V, Neems R, Feinstein M, et al.

Diest PJ, et al. HIF-1alpha expression is associated with an atheromatous

Contrast-enhanced ultrasound imaging of atherosclerotic carotid plaque

inflammatory plaque phenotype and upregulated in activated

neovascularization: a new surrogate marker of atherosclerosis? Vasc Med. 2007;12:291-7.

macrophages. Atherosclerosis. 2007;195:e69-75. 12 Dunmore BJ, McCarthy MJ, Naylor AR, Brindle NP. Carotid plaque

18 Vicenzini E, Giannoni MF, Puccinelli F, Ricciardi MC, Altieri M, Di Piero

instability and ischemic symptoms are linked to immaturity of

V, et al. Detection of carotid adventitial vasa vasorum and plaque

microvessels within plaques. J Vasc Surg. 2007;45:155-9.

vascularization with ultrasound cadence contrast pulse sequencing

13 Sluimer JC, Kolodgie FD, Bijnens AJJ, Maxfield K, Pacheco E, Duimel H, et al. Thin-walled microvessels in human coronary atherosclerotic

technique and echo-contrast agent. Stroke. 2007;38:2841-3. 19 Koutouzis M, Nomikos A, Nikolidakis S, Tzavara V, Andrikopoulos V,

plaques show incomplete endothelial junctions: relevance of

Nikolaou N, et al. Statin treated patients have reduced intraplaque

compromised structural integrity for intraplaque microvascular leakage J

angiogenesis in carotid endarterectomy specimens. Atherosclerosis. 2007;192:457-63.

Am Coll Cardiol. 2009;53:1517-27. 14 Simionescu M. Implications of early structural-functional changes in the endothelium for vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

20 Urbich C, Dernbach E, Zeiher AM, Dimmeler S. Double-edged role of statins in angiogenesis signaling. Circ Res. 2002;90:737-44. 21 Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, Gerber HP, Miller K, Kabbinavar

2007;27:266-74. 15 Buehler A, van Zandvoort MA, Stelt BJ, Hackeng TM, Schrans-Stassen

F, et al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic

BH, Bennaghmouch A, et al. cNGR: a novel homing sequence for CD13/

carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer

APN targeted molecular imaging of murine cardiac angiogenesis in vivo.

Inst. 2007;99:1232-9.

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:2681-7.

8


Nieuwe inzichten in het ontstaan van atherosclerose

Recommend Documents