Nieuwe inzichten in de Immunologie Huub F.J. Savelkoul Allergie Consortium Wageningen Celbiologie en Immunologie Wageningen Universiteit
[email protected]
Functies van het immuunsysteem Het totale verdedigbare oppervlak is 2 m2 huid, 80 m2 longweefsel, en 350 m2 darmweefsel
Infectie = Non-self
Tumor = Modified-self
Start van de Immunologie als discipline!
Innate immuniteit
Adaptieve immuniteit
Nobelprijs 11 December 1908
wond
Macrofagen cytokines stimuleren wondgenezing
bloeding
Verscheurd weefsel Infectie met bacteriën
Calor
rubor
tumor
dolor functio laesa
Innate immuunherkenning Pathogen reognition receptor (PRR) – pathogen associated molecular pattern (PAMP)
ssRNA
Oplosbare en cellulaire serummerkers van ontsteking
Cytokines Anti Microbiele Peptides Autofagie
Activatie caspase-1
inflammatie
Calder et al., Br J Nutr 109, 2013
Bij weefselschade (1) treden alarmstoffen uit de beschadigde cellen en de bloedbaan (2) die de ontstekingsreactie activeren en de migratie van cellen uit bloedbaan en omgeving starten (3).
Inflammatoire neutrofielenrespons
Neutrophil Extracellulaire Traps NETosis: celdood anders dan apoptosis en necrosis Afgifte gedecondenseerd chromatine met granulaire en cytoplasmatische eiwitten
Inductie van migratie van monocyten en macrofagen
BCG vaccinatie induceert niet specifieke stimulatie van monocyten om pathogenen te fagocyteren. Hiervoor is epigenetische reprogrammering noodzakelijk. Deze trained immunity werkt via autofagie (afbraak van celcomponenten door lysosomale enzymen)
Trained monocyten
Trained innate immunity: immunologisch geheuegenin innate immuunsysteem
Infectieweerstand en immuniteit Infectie in de gastheer
Immuunantwoord
Cross-talk en regulatie in het immuunsysteem allergie
IL-10, TGF-b
Th2
IL-4, IL-5 IL-13
Treg
IL-23 IFN-g
Th11
Auto-immuniteit
Th17
DC MF
Schimmelinfecties Innate immuniteit
Balans lymfocytenactivatie en controle
Activatie Effector T cellen Normaal: reacties tegen pathogenen Inflammatoire ziekten, bv. reacties tegen zelf
Tolerantie en Regulatoire T cellen Geen respons tegen zelf Gecontroleerde respons tegen pathogenen
Balans in het immuunsysteem Gebalanceerd immuunsysteem
Immuunsysteem uit balans
B-cel vorming en recirculatie
Antigeen-antilichaam interactie
Antilichaamdiversiteit
Primaire en secondaire Ab responsen
Immunologisch geheugen
B-cellen: frequentie 3x10-4 (3x103) 1:30 (3x106) T-cellen: frequentie 10-5 (103) 10-2 (106)
Migratie DC en antigeen-specifieke T en B cellen na sc injectie van antigeen in drainerende lymfeklier
Chronische ontsteking in de darm
inflammatie
10% menselijke cellen; 90% bacterien (1013 en 1014)
80 miljoen microben in 10 seconden heen en weer tussen zoenende partners
1000 soorten 150 per persoon 60 gemeenschapelijk
1,5 kg hersenen 1,5 kg immuunsysteem 70% in darm Voeding per jaar 1,5 kg darmmicrobiota
0,7 – 1,0 t
Pauze
De globale last van infectieziekten
Gezondheidstatus is gerelateerd aan immuuncompetentie bij bescherming tegen infectieziekten.
Waarom hebben wij nog steeds genen die na miljoenen jaren nog steeds zorgen voor erfelijke ziekten?
Gevaarlijke zoönosen door gedomesticeerde dieren Ziekte bij de mens Mazelen Tuberculose Smallpox influenza Pertussis (kinkhoest) Falciparum malaria
Dier als pathogeendrager koeien (runderpest) koeien koeien (koeienpokken) varkens en eenden varkens en honden vogels (kippen en eenden)
Levensverwachting kort vanwege ziekten, werk, vechten, … Nu toename levensverwachting en lichaamslengte met 1 cm/10 jr Van >150 verschillende planten in het dieet naar slechts 5 Inductie van epigenetische veranderignen in DNA Domesticatie veranderde ook onze menselijke genen!
Immuniteitsgolven tijdens een infectie
Kosten van immuniteit
Kosten van Infectie
Vader van de Immunologie: Edward Jenner An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae (1798)
Variola major: 35% letaal
“ His work has saved more lives than the work of any other human.” Eradication of smallpox - WHO 1980
Kind van vier jaar heeft 48 vaccindoses gehad van 14 verschillende vaccinaties waarvan 36 in de eerste 18 maanden van het leven
Eerste vaccinatie experiment - 1796 • • • •
April: Sarah Nelmes (melkmeisje) koepokken infectie (Blossom) 14 mei: koepokken injectie in de arm van 8 jr James Fipps d7: milde symptomen van infectie 1 Juli: infectie James Fipps met pokkenvirus (METC!) Geen symptomen van pokken • Maanden later herinfectie: geen symptomen en dus immuniteit
Vaca = koe vaccinatie
Basaalmetabolisme en immuunfunctie
Training stimuleert immuunfunctie: antilichamen, NK cellen Training reduceert ontstekingsreactie: remt neutrofiel functie
Rol voor voeding!
Basaalmetabolisme: +30% bij systemische infectie;
+25-100% met koorts (1°C = +10-15%)
Can a biologist fix a radio?
Immuunreceptor signalerings routes Biologist’s view Engineer’s view
Seong and Matzinger, 2004
Spreiding van EBOLA infectie
Virus fuseert met cellen langs luchtwegen, ogen en lichaamsholten
Genetische materiaal repliceert zichzelf
Genetische code van virus komt vrij in de cel
Nieuwe viruskopiën worden gemaakt en komen vrij
21.121 infecties en 11.314 doden per 15-11-2015
Zoönose en verspreiding EBOLA virus
Bushmeat Tandvleesbloeding bloedbraken
Diagnose en prognose EBOLA infectie Kritische parameter: koorts
Pathofysiologie Ebola infectie
Immuuncellen zijn target voor infectie Leverschade: bloedstollings stoornis Cytokinenstorm virus infectie induceert antilichamen die de virale infectiviteit stimuleren, complement activeren en celdood veroorzaken
Therapeutische EBOLA medicaties • Beperkte humane klinische trialdata: Zmapp: drie chimere humaan-muis monoklonale antistoffen Tekmira: lipide nanopartikels met siRNA Favipiravir: oraal RNA-afhankelijk RNA plymerase remmer
• Vaccins in klinische trial:
Zmapp
Chimpanzee-adenovirus met EBOLA virus gen Verzwakt vesiculair stomatitis virus met EBOLA virusgen
Enkele adenovirus immunizatie en na 4 weken challenge
Immuunmodulatie voeding Immuunstimulatie
Immuunsuppressie Gunstig
Gunstig
Ontstekingsziekten Autoimmuunziekten Allergie Transplantatie
Vaccinatie Anti-tumor activiteit
Ongunstig Overgevoeligheid Ontsteking anafylaxis
Ongunstig Verlaagde antitumor respons Verlaagde infectierespons
BRAVO
