Nieuwe inzichten uit epidemiologisch longonderzoek

Oktober 2015 / vol. 6 / nr. 3 Redactioneel

Hoeveel ‘personalized medicine’ kunnen wij aan? Personalized medicine is steeds vaker de drijfveer voor diepgaand onderzoek naar onderliggende ziektemechanismen. Respiratoire aandoeningen vormen hierop geen uitzondering. Sinds de erkenning van de heterogeniciteit van astma lijkt een einde te komen aan het ‘one size fits all’-tijdperk met inhalatiecorti­ costeroïden als de gouden standaardtherapie. Een toenemend aantal werkgroepen en taskforces groeperen zich momenteel rondom dit en aanverwante thema’s. Ook nu, tijdens de ERS, gehouden van 26 tot 30 september jl. in de RAI in Amsterdam, verzamelde de halve longwereld zich wederom bij presentaties over biomarkers, fenotypering, endotypering, ‘biased’ en ‘unbiased’ clusteranalyses en ‘targeted’ behandelopties. Door steeds gevoeliger detectietechnieken duiken telkens weer nieuwe mechanismen op onder de heterogene paraplu van aandoeningen, zoals astma. Het concept van heterogeniciteit heeft zich inmiddels als een lopend vuurtje verspreid

onder verschillende respiratoire aandoeningen met als gevolg een toenemend aantal publicaties over clusteranalyses van klinische kenmerken en bestaande als ook ‘vers’ gevalideerde biomarkers. Parallel hieraan worden om de haverklap potentiële nieuwe targets geïdentificeerd waartegen steeds specifiekere geneesmiddelen, zoals biologicals (veelal monoklonale antistoffen) worden ontwikkeld. Waar bijna 20 jaar geleden anti-IgE zijn intrede deed als eerste targeted biological voor moeilijk behandelbaar allergisch astma, verwacht men in de komende jaren een opmars aan diverse monoklonale antistoffen tegen verschillende T-helper2-cellenafgeleide cytokinen en andere inflammatoire mechanismen. De klinische implementatie op basis van specifieke endotypen is nog onduidelijk, evenals welke personalized medische professionals de nieuwe therapeutica straks mogen voorschrijven. Nog minder duidelijk is wat het kostenplaatje zal worden als dure biologicals

straks aan relatief kleine groepen patiënten voorgeschreven gaan worden en wie dit voor zijn rekening mag gaan nemen. Getuige de ERS 2015 dendert het enthousiasme voor endotypegedreven research momenteel in volle sneltreinvaart voort en komt hopelijk binnenkort niet met een harde klap tot stilstand tegen een muur van (on) voorziene antireacties. Prof. dr. Zuzana Diamant, longartsklinisch farmacoloog, Skane University, Dept Respiratory Medicine & Allergology, Lund, Sweden, UMC Groningen, afdeling Huisartsgeneeskunde en Klinische Farmacie & Farmacologie en QPS-NL, Groningen en lid van de wetenschappelijke adviesraad Medidact Longziekten

Nieuwe inzichten uit epidemiologisch longonderzoek COPD heeft voor een deel een genetische achtergrond. De aandoening is bovendien geassocieerd met een verhoogd risico op plotselinge hartdood of een beroerte. Dat zijn enkele nieuwe inzichten die voortkomen uit het onderzoek van de Belgische longarts Guy Brusselle, vanaf juni 2013 hoogleraar Epidemiologie van longziekten aan het Erasmus MC in Rotterdam. Daar ontwikkelt hij een aantal onderzoekslijnen, in een samenwerking tussen de afdelingen Epidemiologie en Longziekten. Het epidemiologisch onderzoek maakt voornamelijk gebruik van de Rotterdam Studie, een grote prospectieve cohortstudie in de algemene populatie. Die studie heeft al veel gegevens opgeleverd. Bijvoorbeeld over de incidentie van COPD. Die blijkt in de studiegroep 0,9%. In de oudste leeftijdsgroepen is de incidentie bij mannen iets hoger dan bij vrouwen, maar in de jongere leeftijdsgroepen is er geen verschil meer. “Bij vrouwen met COPD heeft een kwart tot een derde nooit gerookt”, vertelt Brusselle. “Misschien wonen zij samen met een partner die wel rookt.”

Interview met prof. dr. Guy Brussele

1 Verslag Small Airway symposium

4

Metapneumovirus doelwit bij kinderen met CAP

5

16th World Conference on Lung Cancer

6 9

Oncology Tuesday ERS 2015 ERS International Congress 2015

13 22

Galenusprijzen voor Alwin Houtema en bedaquiline Fysieke beperking bij sarcoïdose

23

Doorbraak De risicofactoren voor COPD worden onderzocht met genoomwijde associatiestudies. De Rotterdam Studie bevat een schat aan gegevens over genetische polymorfismen (SNP’s), waarvan er per deelnemer ongeveer een miljoen worden bepaald. “We zien associaties met verschillende genen die wellicht samenhangen met een verhoogd risico op COPD”, vertelt Brusselle. “Een aantal van die genen speelt een rol bij de foetale ontwikkeling

23

Agenda Prof. dr. G.G. Brussele, longarts

MEDIDACT | Longziekten

1

Benut de kracht van het immuunsysteem

NU IS ER Effectieve anti-PD-1 therapie bij sq NSCLC*

Verbeterde OS én minder bijwerkingen vs docetaxel1,2 • 42 vs 24% Overall Survival na 1 jaar1,2 • 9,2 vs 6 maanden mediane OS1,2 • 7 vs 55% graad 3/4 bijwerkingen2

* Het eerste anti-PD-1 antilichaam voor de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd squamous NSCLC, na eerdere behandeling met chemotherapie bij volwassenen.1

Referenties: 1. SmPC Nivolumab BMS, juli 2015. 2. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer, Brahmer J et al., N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.

sq NSCLC

www.i-oncology.nl © Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden. Zie voor de samenvatting van de productkenmerken elders in dit blad. 1506NL15PR09589-01

Epidemiologie van longziekten van de longen. Dit is een belangrijke doorbraak. Vroeger dachten we dat COPD uitsluitend het gevolg was van versneld verlies van longfunctie op volwassen leeftijd, met name door roken. We weten nu uit de Rotterdam Studie, samen met andere cohorten in het zogeheten CHARGE-consortium, dat er een tweede weg is die leidt tot COPD. Mensen met deze genetische factor hebben slechts 70 tot 80% longfunctie op 25-jarige leeftijd.” Van de 15.000 deelnemers aan de Rotterdam Studie hebben er ongeveer 2000 COPD. Bij hen wordt bestudeerd wat daarvan de lichamelijke gevolgen zijn. Het blijkt dat COPD niet alleen de luchtwegen aantast. “COPD leidt tot co- en zelfs multimorbiditeit”, stelt Brusselle. “De link met cardiovasculaire aandoeningen was al bekend. Wij hebben heel recent aangetoond dat COPD ook geassocieerd is met een verhoogd risico op plotselinge hartdood. Vooral bij patiënten met frequente exacerbaties van COPD. We zien tevens een groter risico op cerebrovasculaire aandoeningen: meer atherosclerose in de grote slagader in de hals, met meer plaques. In de studie maken we MRI-scans van het hart, de hersenen en de bloedvaten in de hals. Bij mensen met COPD zien we een grotere lipidenkern in de plaques. Dat kan leiden tot trombose en CVA.”

Marker voor exacerbaties Momenteel wordt met name onderzoek gedaan naar emfyseem. Daartoe worden CT-scans en metingen van de diffusiecapaciteit bestudeerd en worden ook associatie-

ISSN 2452-2279 Oktober 2015, vol. 6 – nr. 3 Wetenschappelijke adviesraad Dr. H.J. Bogaard, longarts, VUmc Amsterdam, Mw. prof. dr. Z. Diamant, longarts, Lund University en UMCG, dr. H.F.M. van der Heijden, longarts, Radboudumc, drs. M.S. van Maaren, internistallergoloog, Erasmus MC, dr. G. Rohde, longarts, MUMC+ Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, prof. dr. G.G. Brussele, drs. D. Dresden, mw. mr. C. de Koning, dr. R. Marcellis, mw. drs. N. Querido, drs. M. Tent, drs. K. Vermeer Redactie Van Zuiden Communications Redactie Medidact Longziekten Mw. K.H. de Beer Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn 0172-476191 [email protected]

Dat wordt vooral gebruikt om vroegtijdiger COPD en air-trapping te kunnen opsporen. Op het gebied van beeldvorming verwacht Brusselle grote vooruitgang in het onderzoek. De lucht in de longen is steeds minder een belemmering om de longen goed in beeld te

De Rotterdam Studie bevat een schat aan gegevens over genetische polymorfismen studies gedaan. “We zoeken naar genetische determinanten van diffusie. Dat is nog nooit gebeurd”, weet Brusselle. Een andere recente vinding is dat eosinofiele bloedcellen bij COPD een marker zijn voor exacerbaties in de toekomst: hoe hoger de eosinofielenwaarde, hoe hoger het risico op exacerbaties. “Dat was recent elders al aangetoond in een gerandomiseerde klinische studie, maar wij hebben nu hetzelfde laten zien in de Rotterdam Studie. We hebben ook gezien dat inhalatiecorticosteroïden bij COPD beschermen tegen exacerbaties als de eosinofielen hoog zijn. Dat gebeurt niet bij een lage bloedeosinofilie. Die bloedwaarde blijkt dus zowel een prognostische als een theragnostische merker te zijn. Dat is zeer interessant. Want inhalatietherapie bij COPD geeft kans op longontsteking. Maar nu kunnen we vooraf patiënten selecteren die er het meest baat bij hebben.”

Grote vooruitgang Een nieuw promotieonderzoek zal zich richten op beeldvorming van de longen met MRI.

brengen. Zo is in de Generation R-studie, de Rotterdamse cohortstudie met opgroeiende kinderen, al bij 4000 kinderen met succes een MRI van de longen verricht. “Dat heeft al veel interessante resultaten opgeleverd, zowel bij inspiratie als expiratie. Ik verwacht dat we met beeldvorming ook bij volwassenen tot nieuwe inzichten zullen komen.” Ongeveer 465 deelnemers in de Rotterdam Studie hebben astma. Brusselle noemt astma op latere leeftijd nog een onontgonnen terrein. “Er is behoefte aan kennis over de karakteristieken van astma op middelbare en oudere leeftijd. Gaat astma dan gepaard met

opleveren, met waarschijnlijk al directe implicaties voor de behandeling en het management van astma in de dagelijkse praktijk.”

Drempel Ook op het gebied van diagnose is volgens Brusselle nog veel winst te behalen. Uit de Rotterdam Studie blijkt bijvoorbeeld dat slechts de helft van het aantal patiënten met COPD bekend is bij de huisarts. “De andere helft dus niet. Een deel van hen heeft weinig klachten, maar voor een ander deel is er misschien een drempel om met de klachten naar de huisarts te gaan voor een longfunctietest. Mensen zouden gestimuleerd kunnen worden om dat toch te doen. Screening van de bevolking heeft nog geen zin, want we kunnen mensen nog geen goede behandeling bieden. Maar casefinding lijkt me wél zinvol.” Daarnaast is er behoefte aan testen die in een eerder stadium bijvoorbeeld longemfyseem kunnen vaststellen, of met beeldvormning onderscheid kunnen maken tussen verschillende fenotypen van longziekten. “Bij astma wordt al rekening gehouden met verschillende fenotypen, maar bij COPD wordt nog vooral gekeken naar de ernst van de aandoening. Ook

Recent is aangetoond dat COPD ook is geassocieerd met een verhoogd risico op plotselinge hartdood comorbiditeit, zoals COPD? Hoe is het beloop? Wat zijn de risicofactoren? We verwachten zeer interessante bevindingen van het nieuwe onderzoek. Het zal nieuwe inzichten

De Rotterdam Studie De Rotterdam Studie telt inmiddels zo’n 15.000 deelnemers. De studie startte in 1990 met de eerste 8000 mensen, die destijds 55 jaar of ouder waren. Zij worden inmiddels dus een kwart eeuw gevolgd. Later werden de studies 2 en 3 gestart, met nog eens 7000 deelnemers die nu 10 tot 15 jaar worden gevolgd. De Rotterdam Studie kent twee grote pijlers: COPD en astma.

daar moeten we denk ik meer toe naar gepersonaliseerde behandeling op basis van fenotype. Er gaan nu stemmen op om bij COPD te gaan screenen op longkanker. Want het risico op longkanker is vier keer hoger als de roker ook COPD heeft. Hoe dat komt, is nog onduidelijk. Als we al onze kennis gaan integreren, kunnen we in de toekomst met één CT-scan zowel die screening doen als informatie verzamelen over het fenotype van de longaandoening. Maar een CT geeft wel stralingsbelasting, dus we moeten nog goed onderzoeken of dit haalbaar en zinvol is. Maar ik denk dat het in de toekomst deze kant zal opgaan.”

Uitgever en advertenties Van Zuiden Communications Donald Mackay 0172-476191 [email protected] Abonnementen Voor Nederland en België aanmelden via de uitgever: € 101,– per jaar, ex 6% BTW Adreswijzigingen Tel. 035-6955355 [email protected] Opmaak HGPDESiGN Drukwerk Mediacenter Rotterdam Medidact Longziekten is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen op het vakgebied. Medidact Longziekten verschijnt vier maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan (kinder)longartsen, KNO-artsen, allergologen en ziekenhuisapothekers. Disclaimer Medidact Longziekten bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Longziekten kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. Transparantie Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen wij naar www.transparantieregister.nl Copyright ©2015, Van Zuiden Communications Overname van tekst of foto’s uit Medidact Longziekten of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

MEDIDACT | Longziekten

3

Small Airway symposium

Veel ontwikkelingen in onderzoek naar astma en COPD Het onderzoek naar astma en COPD is volop in beweging. Er komt steeds meer inzicht in de processen achter deze aandoeningen en er komen methoden om patiënten beter te fenotyperen. Het tweede Small Airway symposium, op 9 juni jl. in Den Haag, gaf een overzicht van de ontwikkelingen. Corticosteroïden bij COPD Prof. Leonardo Fabbri (Universiteit van Modena & Reggio Emilia), wereldwijd expert op het gebied van COPD, besprak aan de hand van enkele klinische studies het gebruik van corticosteroïden bij COPD. De behandeling van COPD moet gebaseerd zijn op de symptomen en op het risico op exacerbaties. “En dan is de keuze voor een additionele ontstekingsremmer zinvol, omdat COPD een ontstekingsziekte is. Dat blijkt heel duidelijk uit de pathologie. Het behandelalgoritme is eenvoudig, waarbij ik denk dat LAMA een grotere rol moet krijgen dan LABA.” De moeilijkste patiënten zijn volgens Fabbri degenen die steeds terugkomen met exacerbaties. Een additionele mogelijkheid voor deze patiënten is volgens hem roflumilast. “Dat werkt, maar wordt weinig voorgeschreven vanwege bijwerkingen zoals diarree. Ik denk dat het een additionele keus kan zijn bovenop een inhalatiebehandeling bij ernstig COPD met bronchitis en veel exacerbaties.” Bij de behandeling van COPD moeten alle effecten van de medicatie in overweging worden genomen, was de boodschap van Fabbri. “Er is voldoende bewijs dat cortico­ steroïden werken op longfunctie en kwaliteit van leven, maar bijvoorbeeld in de TORCHstudie werd een verhoogd risico op longontsteking gevonden met fluticason. Dat was een onverwacht effect. Je moet dan de kans op longontsteking afwegen tegen het verwachte gunstige effect op exacerbaties.” Is het goed om patiënten met veel exacerbaties een langdurige behandeling met antibiotica, zoals azitromycine, te geven?, was een vraag uit de zaal. Fabbri vond van wel: “Antibiotica hebben bijwerkingen, maar belangrijker is dat de exacerbaties afnemen. Je kunt ze bij deze patiënten wel gebruiken, ook al zeggen handboeken van niet.” Fabbri sprak verder zijn verbazing uit over het feit dat er weinig studies zijn over comorbiditeit bij COPD. “Dat is heel vreemd. Ik was bij de presentatie van een nieuw medicijn voor chronisch hartfalen, maar geen woord over COPD.

Terwijl 30 tot 40% van de patiënten met hartziekte ook COPD heeft. Chronische ziekten zijn complex. Het is belangrijk om patiënten met COPD veel beter te gaan fenotyperen en klinische trials te organiseren op basis van die complexiteit.”

Kleine luchtwegen Prof. Dirkje Postma (UMCG) betoogde dat de kleine luchtwegen een veel grotere rol hebben bij astma dan tot nu toe werd gedacht. Ontstekingsprocessen, hyperreactiviteit en de aanwezigheid van eosinofielen hebben een duidelijke relatie met de kleine luchtwegen. “Die zijn zelfs belangrijk bij de ontwikkeling van astma. De longen ontwikkelen zich in de baarmoeder. Dat is een heel gevoelige periode, waarin veel omgevingsfactoren je toekomstige gezondheid bepalen. Bij kinderen die in de eerste levensjaren astma ontwikkelen, is er retrospectief al één maand na de geboorte verminderde toegankelijkheid van de kleine luchtwegen. Na de geboorte gaat de alveolaire groei en ontwikkeling door tot het twintigste levensjaar.” Grote dubbelblinde studies naar de rol van de kleine luchtwegen zijn vaak niet onderling vergelijkbaar omdat verschillende methoden zijn gebruikt. Daarom is de ATLANTIS-studie opgezet, waaraan wereldwijd 31 landen deelnemen met in totaal 800 astmapatiënten (18 tot 65 jaar) en 100 gezonde personen. “Het is geen interventiestudie”, liet Postma weten.

Prof. dr. Christian Taube, voorzitter van het Small Airway symposium

is 35% van de deelnemers geïncludeerd. We gaan hen een jaar lang volgen.”

Functional respiratory imaging Dr. Wim Vos van het internationale bedrijf Fluidda vertelde dat Functional respiratory imaging (FRI) veel informatie kan geven over allerlei processen in de longen. Dat is volgens hem nodig omdat de FEV1-bepaling niet nauwkeurig is. “Het kost ruim twee miljard dollar om een nieuw medicijn tegen luchtwegziekten op de markt te brengen. Dat

Met de e-nose is het al mogelijk om astma en COPD met 85% zekerheid te onderscheiden “We gaan na of de kleine luchtwegen een relatie hebben met de klinische uiting van astma, welke methode daarvoor geschikt is, en of een specifieke vragenlijst helpt om de kleine luchtwegfunctie vast te stellen. Daarnaast kijken we met ‘nasal brushing’ naar genexpressie in het neusepitheel. Momenteel

hangt samen met de slechte reproduceerbaarheid van die test.” Vos liet zien dat FRI op verschillende manieren naar de longen kan kijken en metingen kan doen. Zo kan de luchtstroom in de longen in beeld worden gebracht of de doorbloeding van de kwabben. “Het is ook mogelijk om de gehele luchtwegwand in beeld te brengen, simulaties te doen van toediening van deeltjes of een inhaler virtueel te testen. We kunnen imaging doen na bijvoorbeeld bronchodilatatie of toediening van medicatie. Deze technieken geven sneller inzicht in de werking van nieuwe middelen. Er zijn bovendien minder patiënten nodig in studies: met 15 tot 30 patiënten krijgen we al een eerste indruk van wat medicatie doet. Met FRI is het dus mogelijk om de ontwikkeling van nieuwe medicijnen te versnellen.”

Breathomics Prof. Peter Sterk (AMC) besprak de ontwikkelingen in ‘breathomics’: het gebruik van uitademingslucht bij de diagnostiek van

4

MEDIDACT | Longziekten

longziekten en fenotypering van patiënten. Uitgeademde lucht bevat onder andere vluchtige organische compounds (VOC’s): fragmenten van metabolieten, waarvan er al zo’n 3000 zijn beschreven. Detectie daarvan kan gebeuren met massaspectrometrie en gaschromatografie, en met de e-nose. Dat levert een vingerafdruk op van de uitgeademde lucht. “Het is al mogelijk om astma en COPD met 85% zekerheid te onderscheiden”, liet Sterk weten. “We zien tevens enkele specifieke VOC’s bij een exacerbatie. Met de e-nose kunnen we 3 clusters van astmapatiënten onderscheiden. Dat brengt ons dichter bij fenotypering van patiënten. We zijn nu onder andere aan het testen of de e-nose kan voorspellen of een patiënt zal reageren op orale steroïden. Dat kan bruikbaar zijn in de kliniek.” Als toekomstbeeld schetste Sterk de mogelijkheid om uitgeademde lucht snel te analyseren, waarbij de data worden opgeslagen in een cloud waaruit binnen een minuut een terugkoppeling volgt met een waarschijnlijke diagnose. “Ik denk dat we af moeten van de klassieke diagnoses astma of COPD. Daartussen is heel veel overlap. We moeten meer gaan kijken naar karakteristieken per patiënt. Daarvoor zijn nog wel instrumenten nodig om dat in de spreekkamer te kunnen doen. Als die er zijn, kunnen we patiënten beter gaan fenotyperen.” Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Chiesi Pharmaceuticals BV. Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

Preventie van CAP

Metapneumovirus nieuw doelwit bij kinderen met CAP Een recente gematchte ‘case-control’-studie uit Zweden toonde dat virale ‘community-acquired pneumonia’ (CAP) een onderschat probleem is en dat het humane metapneumovirus een nieuw belangrijk doelwit is bij de preventie van CAP onder kinderen. CAP is wereldwijd een zeer belangrijke doodsoorzaak onder kinderen. Een aanzienlijk deel van de CAP in de kindertijd wordt veroorzaakt door virussen. Hier is echter pas sinds kort aandacht voor, wat zeker gewenst is. Door de succesvolle vaccinatieprogramma’s tegen Haemophilus influenzae en Streptococcus

pneumoniae zijn de incidentie van en sterfte door bacteriële CAP afgenomen, waardoor waarschijnlijk het relatieve belang van virale CAP zal toenemen.1 Daarom is er meer kennis over de rol van virusinfecties bij deze aandoening nodig, om zodoende de behandeling en preventie te kunnen verbeteren.

Diverse correlaties In Stockholm (Zweden) werd gedurende 3 jaar (2011-2014) een case-control-studie uitgevoerd. Totaal 121 kinderen van 5 jaar of jonger, waarbij 93 gevallen voldeden aan de WHO-criteria voor radiologische CAP, werden vergeleken met 240 gezonde controlepersonen, die gerekruteerd werden tijdens routinematige controles op het consultatiebureau. Nasofaryngeale aspiraten werden verkregen en geanalyseerd door middel van real-time PCR naar 15 virussen.

Virussen werden gedetecteerd bij 81% van de casussen (n = 98) en 56% van de controles (n = 134). Het influenzavirus, metapneumovirus en respiratoir syncytieel virus (RSV) werden aangetroffen bij 60% van de gevallen. Hierbij bestond een significant verband met de aanwezigheid van CAP (odds ratio > 10). Er was geen verband met het para-influenzavirus, humane enterovirus of rinovirus. Interessant genoeg werd een omgekeerd verband gevonden tussen de aanwezigheid van het coronavirus en bocavirus enerzijds en CAP anderzijds.2

N IN DE HER ME Z

E IEN

OPGE NO

Amerikaans onderzoek

T

SE

AS

MA

R D4

NEN

DA A N H G S TA N 5 201 V O O R V O LWA

S

DE COMBINATIE VAN EENVOUD & ZEKERHEID effectiviteit: extrafijne deeltjes komen in de gehele long1-3

De bevinding dat bij meer dan 80% van de casussen virussen werden gedetecteerd, is in lijn met een recente grote prospectieve studie uit de Verenigde Staten.3 In dat onderzoek werd bij 73% van de kinderen die waren opgenomen in verband met CAP, een virus gedetecteerd. RSV, metapneumovirus en influenzavirus waren aanwezig bij 60% van de casussen, waarbij een sterk verband met CAP bestond (aangepaste OR > 10). Van belang is dat er geen positief verband werd gevonden tussen CAP en infecties met het rinovirus, humane bocavirus, enterovirus en geen van de humane coronavirussen. Deze gegevens moeten worden meegewogen bij de interpretatie van virale bevindingen van soortgelijke real-time PCR-detectiemethoden bij kinderen met CAP.

Impact van dit virus

eenvoud: open - inhaleer - sluit

1

zekerheid: drievoudige controle op juist gebruik1

www.NEXThaler.nl

PM-Adv-2015-0107 Voor referenties en SmPC zie elders in dit blad

Foster® NEXThaler® is geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen astmapatiënten

Recente publicaties wijzen erop dat het metapneumovirus leidt tot een aanzienlijke morbiditeit onder kleine kinderen. Onder kinderen van 5 jaar of jonger in de Verenigde Staten blijkt deze infectie 1 op de 1000 ziekenhuisopnamen te veroorzaken.4 Net als het RSV behoort het metapneumovirus tot de Paramyxoviridae-familie (subfamilie Pneumovirinae), waardoor deze twee virussen veel overeenkomsten hebben, zowel wat betreft de virale structuur, als de klinische presentatie. In het noordelijk halfrond is de incidentie het hoogst laat in de winter en vroeg in de lente. Het metapneumovirus kan bovensteen ondersteluchtweginfecties veroorzaken. Gezien hun bevindingen achten de Zweedse auteurs betere diagnostische methoden gewenst, om een onderscheid te kunnen maken tussen virale en bacteriële CAP. Hierdoor zal duidelijk worden of deze virale infecties zelf de veroorzaker van CAP zijn of dat deze virussen de gastheer vatbaarder maken voor een bacteriële co-infectie. Die kennis is van cruciaal belang voor het besluit om al dan niet te starten met antibiotica.

Referenties 1. Lindstrand A, Bennet R, Galanis I, et al. Sinusitis and pneumonia hospitalization after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics. 2014;134:e1526-36. 2. Rhedin S, Lindstrand A, Hjelmgren A, et al. Respiratory viruses associated with community-acquired pneumonia in children: matched case-control study. Thorax. 2015;70:847-53. 3. Jain S, Williams DJ, Arnold SR, et al. Communityacquired pneumonia requiring hospitalization among US children. N Engl J Med. 2015;372:835-45. 4. Edwards KM, Zhu Y, Griffin MR, et al. Burden of human metapneumovirus infection in young children. N Engl J Med. 2013;368:633-43.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

15248/FOS - NEXThaler adv 192x271,5 ResNi mei2015.indd 1

29-05-15 10:38

MEDIDACT | Longziekten

5

WCLC

Korte berichten Vergoeding dabigatran voor nieuwe indicaties Al jaren wordt dabigatran gebruikt als medicijn bij non-valvulair atriumfibrilleren. Sinds 1 augustus 2015 wordt dabigatran ook vergoed voor nieuwe indicaties, namelijk acute behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE). Tevens valt preventie van recidieven van DVT of LE nu binnen de vergoeding. Dit medicijn is een directe trombineremmer die als oraal alternatief voor cumarinen kan dienen. Uit onderzoek blijkt dat dabigatran even effectief is als warfarine ter preventie van recidief DVT of LE, maar dat bij dabigatran-gebruik significant minder bloedingen optreden dan bij warfarine. Ook toont onderzoek dat dabigatran dezelfde resultaten laat zien als de huidige behandeling van preventie van CVA bij non-valvulair atriumfibrilleren. Boehringer Ingelheim, 31 juli 2015

Van 6 tot en met 9 september vond in Denver het World Conference on Lung Cancer (WCLC) plaats. ’s Werelds grootste bijeenkomst op het gebied van longkanker en thoracale aandoeningen. Hieronder vindt u een selectie van verschillende interessante bevindingen die daar werden gepresenteerd. Een uitgebreider overzicht vindt u op onze website www.medidact.com/oncologie.

follow-up was bijna 40 maanden. In de experimentele groep was de totale overleving (OS) significant langer dan in de controlegroep: 18,8 versus 16,1 maanden (HR 0,76). Ook de progressievrije overleving verbeterde door toevoeging van bevacizumab: 9,6 versus 7,5 maanden. Het percentage G3/G4-toxiciteiten verschilde niet significant: 49,5 versus 47,3%. In de bevacizumab-groep deden zich significant meer G3-proteïnurie, G3-hypertensie en G3/4-arteriële trombose voor. Scherpereel voegde toe dat bevacizumab geen negatief effect had op de kwaliteit van leven, en er ook geen verschil was in drug delivery. Verder wees hij er op dat de OS ook in de controlegroep hoger was dan in historische series, zonder dat precies bekend is waarom. “Niettemin was toevoeging van bevacizumab nog effectiever.” De toxiciteit was beperkt en behandelbaar. “Dat maak deze triple-therapie tot het nieuwe behandelparadigma.”3

Organoïden voor onderzoek naar cystische fibrose

Immunotherapie bij gemetastaseerd NSCLC

Het UMC Utrecht wil onderzoek doen naar organoïden als aangrijppunt voor individuele behandeling met nieuwe medicatie tegen cystische fibrose (CF). Dit zijn mini­organen die in een laboratorium uit weefsel van patiënten kunnen worden gemaakt. Momenteel doneren reeds enkele CF-patiënten weefsel voor de productie van organoïden. Deze kunnen worden bewaard in een biobank. Door middel van interviews hoopt het UMC Utrecht ethische vraagstukken hieromtrent en eventueel eerdere ervaringen hiermee te verduidelijken. Sara Boers, arts-onderzoeker bij het UMC Utrecht, interviewt volwassen patiënten met CF of ouders van patiënten jonger dan 5 jaar bij wie CF uit hielprikscreening kwam. Zo streeft het UMC Utrecht naar de mogelijke ontwikkeling van organoïdentechnologie op een verantwoorde manier. Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting, 3 september 2015

Een op een poster gepresenteerde studie bevestigt de veiligheid en effectiviteit van immunotherapie bij gemetastaseerd NSCLC. Het gaat om een retrospectieve analyse van de resultaten bij 28 patiënten die zijn behandeld in een ziekenhuis in Sevilla. De deelnemers hadden gemetastaseerd NSCLC ondanks behandeling met anti-PD1 (programmed cell death 1) en anti-PDL1 (programmed cell death-ligand 1)-antilichamen. Onder hen waren 24 mannen, de gemiddelde leeftijd bedroeg 61 jaar en in 19 gevallen ging het om adenocarcinoom. 75% van de deelnemers werd behandeld met anti-PDL1-antilichamen, 25% met anti-PD1-antilichamen. De gemiddelde follow-up was 22 maanden. De totale respons (ORR) was 10,7%, ziekte­controle (DCR) werd bereikt bij 64,3%. Er waren hierin geen verschillen tussen de verschillende immunotherapieën. De MTT (median time

Nieuwe behandelstrategie voor pulmonale sarcoïdose Ongeveer de helft van de patiënten met sarcoïdose heeft uiteindelijk systeemtherapie nodig, waarvan behandeling met orale glucocorticoïden eerste keuze is. Baughman et al. publiceerden een therapeutisch stappenplan voor pulmonale sarcoïdose. Een bekend alternatief voor glucocorticoïden zijn antimetabolieten, zoals methotrexaat of azathioprine. Als deze medicamenten zijn gecontra-indiceerd, kan daarna antitumor­necrosefactor (anti-TNF) worden overwogen. Deze therapie kan echter toxische bijwerkingen hebben of ineffectief blijken. De volgende stap in de behandeling omvat nieuwe strategieën zoals rituximab. Daar­naast beschrijven eerdere studies een mogelijk positief effect van de combinatie van vier antibiotica (levofloxacine, ethambutol, azitromycine en rifamycine). Bij niet-­ inflammatoire uitingen van sarcoïdose, bijvoorbeeld bronchiëctasieën of pulmonale hypertensie, zijn alternatieve therapeutische strategieën aangewezen. Baughman RP, Grutters JC. Lancet Respir Med. 2015 jul 20. [Epub ahead of print]

6

16th World Conference on Lung Cancer

MEDIDACT | Longziekten

Welke ES-SCLC-patiënten krijgen TRT? Een additionele analyse van de uitkomsten van de CREST-trial maakt duidelijk dat ES-SCLC-patiënten die na chemotherapie nog residuen (RITD: residual intrathoracic disease) hebben, baat kunnen hebben bij radiotherapie van de thorax (TRT). Dr. B. Slotman uit het VUmc legde uit dat TRT bij ES-SCLC-patiënten weliswaar geen statistisch significante verbetering in de totale overleving had opgeleverd in de CREST-trial (Lancet 2015), maar wel in de overleving na twee jaar. Dit heeft geleid tot enige controverse over de vraag welke patiënten routine­ matig TRT aangeboden moet worden. De 498 deelnemers hadden een respons op platinum-etoposide en werden gerandomiseerd naar profylactische craniële irradiatie (PCI), met of zonder TRT. Van de deelnemers hadden er 434 RITD. Bij hen verbeterde TRT de totale overleving significant (OR 0,81). Hetzelfde gold voor de progressievrije overleving (HR 0,70), en de kans op progressie in de thorax (43,7 versus 81,3%). Slotman: “Bij patiënten zonder RITD heeft TRT deze voordelen niet.” Zijn conclusie was duidelijk: “Deze resultaten steunen routinematige toepassing van TRT bij patiënten die respons vertonen op chemotherapie, maar nog wel residuen in de thorax hebben.”1

Anamorelin vermindert cachexie bij gevorderd NSCLC Resultaten van de fase III-trials ROMANA 1 en ROMANA 2 laten zien dat anamorelin de vetvrije massa en het lichaamsgewicht verhoogt bij patiënten met NSCLC in een gevorderd stadium. Ook vermindert het de symptomen van, en zorgen om, symptomen van cachexie en anorexia bij deze patiënten. De resultaten van beide trials werden gepresenteerd door dr. Philip Bonomi uit Chicago (VS). Hij vertelde dat een verminderd lichaamsgewicht, in het bijzonder een verlaagde vetvrije massa (LBM), bij gevorderd NSCLC een negatieve impact op de kwaliteit van leven en op de overleving

heeft. “Toch ontbreekt een goede behandeling nog steeds.” Anamorelin is een nieuwe selectieve ghreline-receptoragonist die de eetlustopwekkende en anabole effecten van het hormoon ghreline imiteert. In de fase III-trials ROMANA 1 en 2 zijn de effectiviteit en veiligheid van anamorelin onderzocht. In beide trials werden de deelnemers (resp. 484 en 495) gerandomiseerd naar anamorelin 100 mg of placebo gedurende 12 weken. Anamorelin verbeterde de LBM significant versus placebo: 1,10 kg versus -0,44 kg in ROMANA 1; en 0,75 versus -0,96 kg in ROMANA 2 (p < 0,001 in beide studies). Ook het totale lichaamsgewicht nam

Bevacizumab had geen negatief effect op de kwaliteit van leven en er was geen verschil in drug delivery

significant toe. Er was geen verschil in handgreepsterkte (HGS), een secundair eindpunt. Bonomi: “Mogelijk is dit geen goed gekozen eindpunt”. De behandeling werd goed verdragen.2

Bevacizumab aan standaard behandeling MPM Door de angiogeneseremmer bevacizumab toe te voegen aan de standaard behandeling bij maligne pleurale mesothelioma (MPM) wordt de totale overleving significant verlengd. Eerste auteur dr. A. Scherpereel (Lille, Frankrijk) sprak van ‘een nieuw behandelparadigma’. Scherpereel presenteerde op maandag 7 september de uitkomsten van de gerandomiseerde fase III-studie IFCT-GFPC-0701 MAPS. Daaraan hebben 448 MPM-patiënten uit 73 behandelcentra deelgenomen. Alle deelnemers kregen de standaard chemotherapie (cisplatine-pemetrexed), de helft kreeg daar bevacizumab 15 mg/kg bij. De gemiddelde

for treatment) was langer dan bij standaard chemotherapie. Het is nog te vroeg iets over de overleving te zeggen, omdat de meeste patiënten nog steeds onder behandeling zijn. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde graad 3/4-bijwerkingen waren pneumonitis (14,3%), vermoeidheid (3,6%), hyperamylasemie (3,6%), hypertransaminasemie (3,6%) en neurologische stoornissen (7%).4

“SBRT standaard bij NSCLC-patiënten in stadium 1” De resultaten van de SPACE-studie bevestigen de juistheid van hetgeen in Zweden al enkele jaren het standaard beleid is: namelijk om SBRT toe te passen bij patiënten met inoperabel NSCLC in stadium 1 met progressie. Stereotactische radiotherapie ofwel SBRT is in de gerandomiseerde SPACE-trial in 9 Scandinavische centra vergeleken met conventioneel gefractioneerde 3DCRT. Dit was nog niet eerder gedaan, aldus dr. Andreas Hallqvist (Göteborg, Zweden), die de studie

WCLC dinsdag presenteerde. De 102 deelnemers werden 37 weken gevolgd. De overgrote meerderheid (92%) had COPD of cardiovasculaire comorbiditeit. Bij 65% was sprake van T1-tumoren, bij 35% van T2-tumoren. Er was geen verschil in progressievrije overleving (PFS). Na 1, 2 en 3 jaar bedroeg deze in de SBRT-groep resp. 89, 70 en 62%, in de 3DCRTgroep 88, 66 en 58%. Ook de totale overleving (OS) was gelijk. Na 3 jaar was progressie uitgebleven bij resp. 70 en 59%. De toxiciteit was volgens Hallqvist over het geheel genomen laag. Bijwerkingen graad 3 of meer deden zich voor bij 19% van de deelnemers in de SBRT-groep en bij 15% in de controlegroep; bijwerkingen graad 5 werden niet gezien. Esofagitis kwam voor bij resp. 8 en 30%. Hallqvist concludeerde dat de PFS en OS gelijk waren, ook al bevatte de SBRTgroep meer T2-tumoren en mannen. “Er was een trend richting betere ziektecontrole in de SBRT-groep na drie jaar. Bovendien was de kwaliteit van leven beter, omdat dyspneu, hoest en pijn op de borst minder frequent waren. Daarom moet SBRT als de standaard behandeling voor deze patiëntengroep worden beschouwd.”5

TNM Staging System for Lung Cancer Tijdens de WCLC deed dr. Rami-Porta (Barcelona, Spanje) alvast een boekje open over de volgend jaar te verschijnen herziene achtste editie van het Tumor, Node and Metastasis (TNM) Staging System for Lung Cancer. Het Lung Cancer Staging Project van de IASLC dateert van 1998. Sindsdien heeft de IASLC grote hoeveelheden data verzameld en gepubliceerd over tumorgrootte, betrokkenheid van lymfeklieren, en metastasen. De database bestond tot nu toe voornamelijk uit Amerikanen, maar telt nu patiënten van over de hele wereld. Van hen zijn ruim 77.000 beschikbaar voor analyse, aldus Rami-Porta. “De meeste gegevens zijn retrospectief, maar gelukkig hebben we van bijna 4.000 patiënten ook prospectieve gegevens, die heel belangrijk zijn.” Rami-Porta betoogde onder meer dat tumorgrootte meer prognostisch gewicht heeft dan tot nu toe werd aangenomen. Een aantal T-descriptors heeft een nieuwe classificatie gekregen. “Elke centimeter heeft nu een andere T-classificatie”, aldus de spreker. “Dat vereenvoudigt de T-component van de classificatie.” De descriptors van de N-componenten kunnen blijven zoals ze zijn, zo luidt het advies. Daarentegen wordt voorgesteld het aantal M-stadia uit te breiden, om

zo de prognostische stratificatie nauwkeuriger te maken. De Journal of Thoracic Oncology heeft zeer recentelijk drie artikelen gepubliceerd die de aangepaste stadiëring onderbouwen (Eberhardt WEE, 2015; Asamura H, 2015 en Rami-Porta R, 2015). De achtste editie van de TNM-classificatie van longkanker wordt in 2016 in zijn geheel gepubliceerd.6

Toename longkanker bij niet-rokers Dr. Eric Lim presenteerde dinsdagochtend een retrospectieve analyse van prospectief verkregen gegevens van 2.170 niet-rokers die tussen 2008 en 2014 longkankerchirurgie ondergingen. Hieruit bleek onder meer dat 52% van deze patiënten zich presenteerde met niet-specifieke symptomen. Hoest werd gezien bij 36%, thoraxinfecties bij 18%, terwijl 36% geheel asymptomatisch was. Niet meer dan 11% hoestte bloed op, hetgeen evengoed het meest voorkomende (specifieke) symptoom was. Bij de asymptomatische patiënten werd de longkanker in 30% van de gevallen (n = 127) opgespoord via een incidentele CT-scan. Ook zagen Lim en collega’s de jaarlijkse incidentie van niet-rokers met NSCLC in zeven jaar tijd ruim verdubbelen, van 13 naar 28%.

kwantitatieve ‘droplet digital PCR’ (ddPCR) ontwikkeld, die veel voorkomende EGFR- en KRAS-mutaties bij NSCLC kan opsporen. In een prospectieve studie heeft de groep ddPCR (1-5 dagen turnaround time ofwel TAT) in combinatie met plasma next-gene-

Longkanker bij niet-rokers komt steeds meer voor en neemt een significant deel van het werk van longchirurgen in Lim concludeerde dat longkanker bij niet-rokers steeds meer voorkomt en inmiddels een significant deel van het werk van longchirurgen inneemt. Omdat er voor deze groep geen risicofactoren bekend zijn, is onderzoek naar vroege detectie hard nodig, bij voorkeur middels niet-invasieve of moleculaire screening. Vroege detectie wordt bemoeilijkt doordat de meeste patiënten geen duidelijke symptomen hebben.

ration gene sequencing (NGS; 5-10 dagen TAT) met succes getest als nieuw paradigma voor niet-invasieve plasmagenotypering. Een belangrijk voordeel van dit nieuwe model, zo benadrukte Sachter, is dat het testmethoden gebruikt die in de meeste laboratoria voor moleculaire pathologie al aanwezig zijn, zodat het model breed geïmplementeerd zou kunnen worden.7

AXL-mutaties als oncogene drivers Nieuw paradigma voor niet-invasieve plasmagenotypering Op woensdag was een interessante sessie gewijd aan zogeheten liquide biopten. Een daarvan was een prospectieve studie naar plasmagenotypering van celvrije DNA (cfDNA). Hiermee kan niet-invasieve genotypering worden gedaan, zonder de tekort­komingen die inherent zijn aan weefselgenotypering en het herhaald afnemen van biopten. De groep van prof. Adrian Sacher (Boston, VS) heeft een plasmagenotypering-assay op basis van

Er werd een opvallende case study gepresenteerd: die van een NSCLC-patiënt met AXLamplificatie die een objectieve respons vertoonde op behandeling met een AXL-remmer. Dit resultaat suggereert dat AXL-mutaties zouden kunnen fungeren als oncogene driver. Het gaat om een spectrum-specifieke small molecule genaamd MGCD265, die de receptortyrosinekinases (RTK’s) van AXL en MET remt. Dr. Khanh Do (Boston, VS) presenteerde de casus. Hij vertelde dat de genoemde twee RTK’s een rol spelen bij de progressie van NSCLC en bij verworven resistentie tegen EGFR-remmers. De inzet van een AXLremmer bij AXL-mutaties is nog nooit klinisch gevalideerd. De patiënt in kwestie was een man van 56 jaar die nooit had gerookt en werd gediagnosticeerd met gemetastaseerd long­ adenocarcinoom. Targeted next generation sequencing (NGS) toonde onder meer een lage AXL-amplificatie aan (naar schatting vijf kopieën). Na chemotherapie wees een tweede biopsie een hooggradige AXL-amplificatie uit (13 kopieën). De patiënt werd in het kader van een fase Ib-studie (265-101) behandeld met MGCD265, tweemaal daags 150 mg. Dit resulteerde in snelle klinische verbetering. Hij was afhankelijk van zuurstof maar kan nu weer ruim 10 kilometer per dag fietsen. Na twee behandelkuren bleken de index-laesies 42% kleiner te zijn geworden, na vier kuren 49%. De patiënt heeft nauwelijks bijwerkingen ondervonden.8

Nieuw mechanisme achter TKIresistentie Onderzoekers uit Singapore hebben ‘whole exome and transcription sequencing’ toegepast op behandelingsnaïeve EGFR M+-tumoren, in de hoop meer inzicht te krijgen in de mechanismes achter behandelresistenties. De onderzoekers stonden onder leiding van dr. Daniel Tan, die de onderzoeksresultaten ook presenteerde. Zijn team beschikte over negen verwijderde tumoren (47 sectoren) van patiënten met NSCLC die nooit hadden gerookt. Het vond gemiddeld 52 gevalideerde mutaties per tumor. “De mutatielast was laag en de diverse activerende EGFR-mutaties bevonden zich allemaal in de trunk”, concludeerde Tan. Trunk-mutaties werden aangetroffen in alle sectoren van de tumor, branch-mutaties alleen in bepaalde sectoren. De mutatielast was relatief hoger bij TKI-resistente tumoren. Er werd een basis voor patronen bij TKI-resistentie gevonden, waarbij gelijktijdig voorkomende trunk-mutaties – bijvoorbeeld MAP3K19 en PTEN – mogelijk bijdragen aan primaire resistentie, die wordt gezien bij 10-20% van de patiënten met activerende EGFR-mutaties. Tan: “Bevindingen als deze kunnen de basis gaan vormen van nieuwe therapieën, waaronder immunotherapie.”9

Geen effect bevacizumab bij chirurgisch verwijderde NSCLC Woensdag 9 september was een dag waarop veel uiterst belangwekkende fase III-trials werden gepresenteerd. Zo ook de gerandomiseerde E1505-trial, die dr. Heather Wakelee (Stanford, VS) voor haar rekening nam. Alle 1.501 deelnemers kregen een jaar lang adjuvante chemotherapie in de vorm van cisplatine 75 mg/m2 met naar keuze vinorelbine, docetaxel, gemcitabine of pemetrexed. De helft van de deelnemers kreeg hier bevacizumab 15 mg/kg om de drie weken aan toegevoegd. Postoperatieve bestraling was niet toegestaan. Primair eindpunt was totale overleving (OS); secundaire eindpunten waren ziektevrije overleving (PFS) en toxiciteit. Bij een geplande interimanalyse na 41 maanden werd de studie gestaakt wegens gebrek aan effectiviteit. De HR voor OS en DFS was in de bevacizumab-groep resp. 0,99 (p = 0,93) en 0,98 (p = 0,75). “Hiermee wordt onderstreept hoe belangrijk het is geneesmiddelen in verschillende ziektestadia te evalueren”, zei Wakelee. “Een middel dat in een gevorderd stadium effectief is, is dat niet per se in vroegere stadia.” Ze besloot: “Dit verhaal is nog niet ten einde. Er moeten nog subanalyses

MEDIDACT | Longziekten

7

WCLC worden verricht, die mogelijk positievere resultaten laten zien.”10

Biomarkers voorspellen effect cetuximab bij gevorderd NSCLC Er was met spanning uitgekeken naar de resultaten van de fase III-studie SWOG S0819, een biomarker-driven studie. Eerste auteur prof. dr. Roy Herbst (New Haven, VS) presenteerde woensdagochtend de resultaten van SWOG S0819. Dit was een gerandomiseerde fase III-trial waarin de deelnemers carboplatine/paclitaxel of carboplatine/paclitaxel/bavacizumab met of zonder cetuximab kregen. Voorwaarde voor deelname was de beschikbaarheid van tumorweefsel om te worden getest op EGFR FISH (fluo­rescentie in-situ hybridisatie). Herbst vertelde dat het aantal deelnemers uiteindelijk 1.333 bedroeg (van wie er 400 EGFR FISH-positief waren): meer was niet haalbaar, waardoor de studie iets minder power had dan was voorzien. Ze hadden pas gediagnosticeerde NSCLC stadium IV. NB: Een kwart van de deelnemers had SqCC. De twee primaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) bij EGFR FISH-positieve (FISH+) patiënten, en de totale overleving (OS) bij de studiepopulatie als geheel. “De PFS en OS verschilden niet significant, wat geen grote verrassing was”, aldus Herbst. “Bij FISH+ patiënten was er sprake van een hint, niet meer, naar een betere OS. Dit verschil is met een HR van 0,83 niet significant. Het effect was groter bij FISH+ deelnemers die geen bevacizumab hadden gehad: HR 0,75. Het meest uitgesproken effect had cetuximab bij FISH+ patiënten met SqCC. Hier was de HR 0,56.” Wat betreft de bijwerkingen: er waren weinig verschillen tussen de groepen. Cetuximab werd over het algemeen goed verdragen; het bijwerkingenprofiel kwam overeen met hetgeen al bekend was. Herbst concludeerde dat deze studie laat zie dat cetuximab een zinvolle toevoeging aan chemotherapie is bij FISH+ patiënten met SqCC.”11

behandeling met ipilimumab-immunotherapie. Ook nivolumab richt zich op de PD-1/PD-L1-pathway en werd eerder dit jaar goedgekeurd voor de behandeling van plaveiselcel-NSCLC.

Betere overleving met nivolumab bij niet-plaveiselcel-NSCLC De PD-1 checkpointremmer nivolumab leidt tot een betere algehele overleving (OS) dan docetaxel-bevattende chemotherapie bij patiënten met gevorderd niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC), dat refractair is geworden voor eerstelijns platinum-bevattende chemotherapie. Dat is naar voren gekomen uit recente bevindingen van de gerandomiseerde open-label fase III CheckMate 057-studie. De deelnemers aan

CheckMate 057 kregen willekeurig nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken of docetaxel 75 mg/m2 iedere 3 weken. Bij een interimanalyse met een minimale follow-up van 13,2 maanden was de mediane OS 12,2 maanden bij 292 patiënten in de nivolumab-groep versus 9,4 maanden bij 290 patiënten in de docetaxel-groep (hazard ratio 0,73; 96%-BI 0,59-0,89; p = 0,002). De eenjaars OS bedroeg 51% in de nivolumab-groep versus 39% in de docetaxel-groep. Bij een aanvullende follow-up van minimaal 17,2 maanden was de mediane OS respectievelijk 12,2 en 9,4 maanden. De percentages patiënten met bijwerkingen waren vergelijkbaar in de twee groepen. Wel traden graad 3-4-bijwerkingen minder vaak op bij patiënten die nivolumab kregen (10%) dan bij

degenen die docetaxel (54%) ontvingen. De meest frequent gemelde nivolumab-gerelateerde bijwerkingen van iedere graad waren vermoeidheid (16%), misselijkheid (12%), verminderde eetlust (10%) en asthenie (10%). De Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA heeft nivolumab in maart jl. goedgekeurd voor de behandeling van plaveiselcel-NSCLC. Nivolumab is ook goedgekeurd voor de behandeling van refractair gemetastaseerd of inoperabel melanoom. De referenties zijn op te vragen via [email protected] Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist en drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Waarom iets 2 keer doen? Waarom iets 2 keer doen?

Als het ook in 1 keer kan?

Versnelde goedkeuring voor anti-PD-1 bij NSCLC

q De eerste ICS/LABA combi die RELVAR is

MEDIDACT | Longziekten

in éénmaal daagse dosering1

RELVAR is geïndiceerd voor de onderhoudsbehandeling van astma vanaf 12 jaar oud bij wie astma onvoldoende onder controle is met geïnhaleerde corticosteroïden en kortwerkende ß2-agonisten ‘zo nodig’. Ook voor de symptomatische behandeling van volwassenen met COPD met een geschiedenis van exacerbaties ondanks regelmatige bronchusverwijdende behandeling is RELVAR geïndiceerd. Naast werking heeft ieder geneesmiddel ook bijwerkingen. Voor RELVAR zijn o.a. gemeld: hoofdpijn en nasofaryngitis. Kijk voor meer informatie op 24uur.RELVAR.nl

140000051_relvar advertentie geel_5 192x271–5_v1.indd 1

8

uur is. uureffectief effectief

RELVAR is de eerste ICS/LABA die 24 uur effectief is in éénmaal daagse dosering. Wat zou de voorkeur van uw patiënt zijn: één- of tweemaal daags?

Prod. mei 2015 - NL/FFT/0001/15(1)

De Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA heeft onlangs aangekondigd dat er een versnelde goedkeuring komt voor de PD-1remmer pembrolizumab ter behandeling van patiënten met refractair gemetastaseerd niet-kleincellige longcarcinoom (NSCLC), waarin het PD-ligand 1 (PD-L1) tot expressie komt. Dit is het eerste geneesmiddel dat voor deze patiëntencategorie wordt goedgekeurd. De checkpointremmer pembrolizumab is gericht tegen de PD-1-receptor, wat leidt tot een afweerrespons tegen de tumor. De effectiviteit is aangetoond in een subgroep van 61 patiënten met PD-L1-positief NSCLC en ziekteprogressie na platinum-bevattende chemotherapie of doelgerichte therapie voor tumoren met ALK- of EGFR-mutaties. Deze patiënten kregen iedere 2 of 3 weken pembrolizumab 10 mg/kg. De totale respons rate was 41%. De respons hield lange tijd aan, namelijk 2,1-9,1 maanden. De veiligheid van pembrolizumab werd onderzocht bij 550 patiënten met gevorderd NSCLC. Veelvoorkomende bijwerkingen waren onder andere vermoeidheid, dyspneu, hoesten en verminderde eetlust. Deze behandeling kan ook leiden tot ernstige immuungemedieerde toxiciteit in de longen, colon en hormoonproducerende klieren. Vasculitis was een andere zeldzame bijwerking. In 2014 werd pembrolizumab door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom na

07-09-15 13:58

ERS 2015 Oncology Tuesday

Oncology Tuesday tijdens Amsterdamse editie ERS Het jaarlijkse congres van de European Respiratory Society (ERS) dat van 26-30 september plaatsvond in de Amsterdamse RAI, bevat van oudsher nieuws over longanker. Dit jaar weidde de organisatie een hele dag aan het onderwerp Longoncologie. Dinsdag 29 september werd zo uitgeroepen tot ‘Oncology Tuesday’. Een programma met maar liefst 70 sessies over oncologie: zowel wetenschap als praktische vaardigheden. Hieronder een beknopt verslag van enkele sessies.

ongeveer 70% van de gebruikers op een bepaald moment krijgen. “Het betreft hier een farmacokinetisch tekort, eerder dan biologische resistentie”, aldus Smit, die toevoegde: “De tweede generatie ALK-remmers is ook bij hersenmetastasen zeer effectief”.2

Longkankerscreening kan ook schadelijk zijn

Radicale behandeling van NSCLC

In een boeiende en veelzijdige sessie over longkankerscreening op dinsdagochtend had dr. Hans Hoffmann (Heidelberg, Duitsland) als laatste spreker letterlijk en figuurlijk het laatste woord. Hij maande tot voorzichtigheid omdat screening ook minder positieve kanten kan hebben. “We weten van longkankerscreening dat het werkt en dat het levens spaart”, zo begon Hoffmann. “Het kan echter ook schade aanrichten.” Zo bleek uit resultaten van de National Lung Screening Trial (NLST) dat met screening met laag gedoseerde CT (LDCT) de mortaliteit met 20% kon worden teruggebracht, namelijk van 17 naar 13 patiënten van 1.000. Daar stonden echter drie ernstige complicaties tegenover als gevolg van de procedure, plus vijf patiënten die ten onrechte de diagnose longkanker kregen, waarbij men zich kan voorstellen hoe groot de impact op

zijn voor de keuze van de behandeling van – in dit geval – NSCLC. EGFR-mutaties maken rond de 10% uit van deze kankersoort, ALK-transmutaties nemen (in Europa) 3,7% voor hun rekening. “Drugs get smart”, zei hij, doelend op de targeted therapieën die beschikbaar zijn voor de vele patiënten met oncogene driver-mutaties. Deze behandelingen kunnen de overleving en kwaliteit van leven verlengen in vergelijking met chemotherapie, zoals bijvoorbeeld is gebleken uit een studie waarin crizotinib is vergeleken met chemotherapie bij patiënten met geavanceerde ALK-positieve NSCLC. De progressievrije overleving was resp. 10,9 en 7,0 maanden. En er komen nieuwe, wellicht nog effectievere middelen aan. Smit noemde als voorbeelden alectinib en AP26113, maar met name ook ceritinib (LDK378). Dat is zeer effectief is gebleken bij ALK-positieve NSCLC, ook bij patiënten die progressie vertonen tijdens behandeling met crizotinib. Smit: “Overigens

Ongeveer de helft van de longkankerpatiënten overlijdt binnen 10 jaar aan een andere ziekte dan de longkanker de patiënten in kwestie moet zijn. Hoffmann wees er ook op dat de diagnose longkanker niet altijd zo belangrijk hoeft te zijn als het lijkt: zo overlijdt ongeveer de helft van de longkankerpatiënten binnen 10 jaar aan een andere ziekte dan de longkanker. Bij het nemen van maatregelen ter vermindering van door screening aangerichte schade wil men in Duitsland niet over één nacht ijs gaan, aldus de spreker. Liever wacht men de resultaten af van enkele relevante studies die momenteel nog lopen: met name NELSON en LUSI, plus analyses van gepoolde Europese data. Op basis daarvan kan bijvoorbeeld beter de te benaderen populatie worden bepaald, waarbij wordt gestratificeerd voor comorbiditeit. Verder benadrukte Hoffmann dat Duitsland het uitvoeren van screening wil beperken tot gecertificeerde, multidisciplinaire centra, om de kwaliteit te kunnen waarborgen en ook op die manier de schade tot een minimum te beperken. “Deze centra worden op een groot aantal criteria beoordeeld, waarbij sprake is van anonieme benchmarking.”1

is gebleken dat hernieuwd gebruik van crizotinib na een drug holiday (opnieuw) kan resulteren in tumorregressie. Resistentie tegen crizotinib openbaart zich vaak in de vorm van hersenlaesies, die

Bij NSCLC in een vroeg stadium leidt chirurgie met radicale intentie tot significant betere uitkomsten dan de andere behandeling, radiotherapie met radicale intentie, die is bestudeerd. De Charlson Comorbidity Index kan helpen de uitkomsten te voorspellen. Dr. Carissa Yap (Burnside, Australië) zei dat zowel chirurgie als radiotherapie met radicale intentie geaccepteerde behandelingen van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zijn, maar dat er heel weinig bekend is over de resultaten in de dagelijkse klinische praktijk. Yap en collega’s voerden een retrospectieve analyse uit van patiënten die in de periode 2007-2012 de diagnose NSCLC in stadium 1A tot 2B hadden gekregen en bij wie snel daarna was besloten tot een radicale aanpak met chirurgie of radiotherapie. Ze wilden de twee behandelingen vergelijken en bovendien vaststellen of de score op de Charlson Comorbidity Index ten tijde van de diagnose een voorspellende waarde heeft voor de uitkomsten. Van de 105 deelnemers ondergingen er 53 chirurgie en 52 radiotherapie. De radicale chirurgie bestond uit een wigresectie, lobectomie en pneumonectomie. De radiotherapie bestond in de meeste gevallen uit 60 Gray in 30 fracties. Over de resultaten zei Yap onder meer: “Er was sprake van een significant verschil in mortaliteit – gecorrigeerd voor leeftijd en longfunctie – tussen de twee behandelmodaliteiten ten faveure van chirurgie.” Er werd een correlatie gezien tussen de gemiddelde

Charlson Comorbidity Index bij de diagnose en de uitkomsten: deze bleek hoger bij patiënten die na de ingreep ongunstige uitkomsten hadden.3

Snelle screeningassay voor HER2 Simpel, snel en hoog-sensitief. Het screeningsysteem Eprobe-PCR kan leiden tot een betere moleculaire targeted therapie bij HER2mutaties in longcarcinoom. HER2-mutaties en -amplificaties zijn oncogene drivers in longcarcinoom. Studies suggereren dat anti-HER2-medicatie effectief kan zijn bij veranderingen in het HER2-gen en roepen op tot meer onderzoek naar analyse van HER2mutaties. De Sanger sequencing-methode is vanwege zijn lage sensitiviteit echter niet geschikt om genetische mutaties met een lage golflengte op te sporen. De next generation sequencer (NGS) heeft wél een hoge sensitiviteit, maar vraagt tegelijkertijd om zeer gespecialiseerde apparatuur, expertise en veel tijd om de data te analyseren. De onderzoeksgroep van de Japanse Yoshiaki Takase van de Gunma-universiteit in Japan ontwikkelde een nieuwe test op basis van Eprobe-gemedieerde PCR (Eprobe-PCR). Met een real time PCR-methode werd het genomisch DNA van 405 bevroren monsters met adenocarcinoom omgezet en daarna geanalyseerd met Eprobe op identificatie van de 12-bp duplicated insertion. De data zijn gevalideerd met een klinisch monster met NGS. De Eprobe-PCR-methode heeft een adequate sensitiviteit voor het opsporen van HER2mutaties binnen twee uur. De bruikbaarheid van Eprobe-PCR voor het opsporen van HER2mutaties is tot slot vergeleken met de data uit Sanger en NGS. Daaruit bleek dat Eprobe-PCR de mutatie in 2,47% (10/405) herkent, Sanger in 1,98% (8/405) en NGS in 3,46% (14/405). Volgens de NGS-resultaten is Eprobe-PC in

ALK-remmers worden steeds beter ALK-positieve NSCLC is een afzonderlijke ziekte-entiteit. ALK-remmers hebben de voorkeur bij de behandeling van deze patiënten, die daarom zorgvuldig geselecteerd moeten worden, ook in de eerste lijn. Dit waren de belangrijkste conclusies van de voordracht die prof. dr. Egbert Smit van het VUmc gaf tijdens een satellietsymposium over ALK-positieve NSCLC. Smit herinnerde zijn gehoor eraan hoe relevant genetische afwijkingen tegenwoordig

MEDIDACT | Longziekten

9

ERS 2015 Oncology Tuesday

Korte berichten Innovatie van griepvaccinatie In Nature en Science zijn recent twee verschillende onderzoeken gepubliceerd waarbij een vaccinatie is ontwikkeld die aangrijpt op meerdere griep­ ketens in dieren. De target van huidige influenzavaccinaties is de kopregio van hemagglutinine. Dit is een snel modificerend glycoproteïne waardoor elk jaar nieuwe vaccinaties moeten worden geproduceerd. Het target in de nieuwe vaccinatie is juist de stamregio, die veel minder vaak onderhevig is aan snelle modificatie. Eerdere studies toonden dat dergelijke vooruitstrevende vaccinaties ongewenste immuunreacties meebrachten. Twee recente onderzoeken uit Amerika en Nederland lieten tot nu toe positieve resultaten zien in muizen, fretten en apen. Ondanks het veelbelovende nieuwe target laat het onderzoeken hiervan in mensen waarschijnlijk nog jaren op zich wachten. European Respiratory Society, 25 augustus 2015

staat om veranderingen aan te tonen in monsters met een mutatieratio van minder dan 1%. Er werden geen vals-positieve resultaten gemeld.4

Nieuwe benadering in antikankervaccins Longziekte ruikende e-nose in spreekkamer Het AMC gaat in samenwerking met het Longfonds de werking van de elektronische neus speciaal voor in de spreekkamer, genaamd de SpiroNose, in de huisartsenpraktijk en ziekenhuizen in Nederland onderzoeken. Dit zal de aankomende 16 maanden gebeuren bij ongeveer 3000 patiënten. De e-nose analyseert simpelweg uitgeademde lucht en ‘ruikt’ of een patiënt een longziekte heeft of niet. De elektronische neus is reeds verbeterd, waarmee het onder andere eenvoudiger is bij kinderen onder de 6 jaar de diagnose astma te kunnen stellen. Daarnaast zal de e-nose in de toekomst waarschijnlijk kunnen bepalen of een behandeling werkt. Longfonds en AMC, 1 september 2015

Aantal rokende zwangeren gelijk Nieuwe gegevens over roken rondom zwangerschap zijn door het Trimbosinstituut geanalyseerd. Uit de cijfers blijkt dat het percentage rokende zwangeren de afgelopen jaren niet minder is geworden. Het aantal hoogopgeleide vrouwen dat rookt tijdens de zwangerschap is tussen 2010 en 2015 wat afgenomen, maar bij laag opgeleide zwangeren blijft dit percentage hoog. In 2015 heeft bijna 9% van de zwangeren uit het onderzoek dagelijks gerookt. Dit percentage komt overeen met getallen uit 2010. Van de laagst opgeleide vrouwen rookte 22% dagelijks in de zwangerschap. In de hoogst opgeleide groep betrof dit slechts 1%. Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport organiseert met het Trimbos-instituut en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde een bijeenkomst om het onderwerp ‘rookvrij opgroeien’ te agenderen. Bron: Trimbos-instituut, 29 september 2015

10

MEDIDACT | Longziekten

Immuuntherapie bij longkanker valt uiteen in twee hoofdbenaderingen: die van de checkpointremmers en die van de  antigeenspecifieke immunotherapie. Thoraxoncoloog Thomas Wehler, verbonden aan

antigeenafhankelijke en antigeenonafhankelijke therapieën (anti-PD1 en anti PDL-1) op het immuunsysteem, zoals nivolumab dat doet om via checkpointremmers de T-celrespons te reactiveren. Hoewel de eerste klinische studies bij patiënten met lokaal geavanceerd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bewijs laat zien voor dit principe, is het onderliggende werkingsmechanisme nog niet ontrafeld. De immuunrespons is daardoor nog niet te voorspellen. Bovendien zijn er immuno­

kunnen de peptiden worden gepresenteerd op het celmembraan van dendritische cellen. Omdat dendritische cellen een van de meest potente antigeenpresenterende cellen (APC) zijn, zijn ze in staat om (cytotoxische) T- en B-cellen te activeren. Verder richten onderzoekers zich in fase IIen III-studies op het verder analyseren van de frequentie, fenotypen en functionaliteit van de T-cel en de histologie en het infiltratieniveau en HLA-expressie van het maligne tissueweefsel.5,6

Referenties

Er was sprake van een significant verschil in mortaliteit ten faveure van chirurgie

1. Hoffmann H. Lung cancer screening: the critical review. ERS 2015, abstract #3235. 2. Smit E. How novel targeted therapies have changed patient outcomes in ALK+ NSCLC. ERS 2015, abstract #348. 3. Yap C. Outcomes of radical treatment of early stage non-small cell lung cancer. ERS 2015, abstract #4830.

de universiteitskliniek Saarlanden (Duitsland) belichtte deze twee aspecten tijdens het middagsymposium ‘Stop immuuntolerantie bij longkanker!’. Er zijn passieve en actieve strategieën op het gebied van immuuntherapie. Naar de passieve strategieën – die de tumor aanvallen – is veel onderzoek gedaan maar met tot nu weinig opbrengst voor de klinische praktijk. Actieve benaderingen richten zich met

logische grenzen zoals de centrale en perifere tolerantie, en zeer individuele beperkingen als leeftijd. Nieuwe trials bij NSCLC richten zich op het beslechten van deze grenzen, onder meer door de toepassing van messenger RNA (mRNA). Deze vaccinatietherapie houdt in dat dendritische cellen worden getransfecteerd met mRNA coderend voor tumorcelspecifieke antigenen. Na translatie van het mRNA

Referenties: 1. SmPC Spiolto Respimat. 2. Buhl R, et al. Eur Resp J 2015;45(4):969–979. Samenvatting van de productkenmerken: Spiolto® Respimat® bevat inhalatie ­ oplossing en bevat 2,5 microgram tiotropium (als bromidemonohydraat) en 2,5 micro­ gram olodaterol (als hydrochloride) per inhalatie. Indicaties: Spiolto® Respimat® is geïndiceerd als een bronchusverwijder voor de onderhoudsbehandeling van chronische obstructieve luchtwegaandoeningen (COPD), ter verlichting van symptomen bij volwassen patiënten. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof­ fen of voor één van de hulpstoffen. Farmacodynamische eigenschappen: Spiolto® Respimat® is een inhalatieoplossing met een vaste dosiscombinatie van een lang­ werkende muscarinereceptorantagonist, tiotropium, en een langwerkende bèta2­ adrenerge agonist, olodaterol (LAMA/LABA). Tiotropiumbromide is een langwerkende anticolinergicum en leidt tot relaxatie van de bronchiale gladde spieren die langer dan 24 uur aanhoudt. Olodaterol is een langwerkende bèta2­adrenerge receptoragonist (LABA) met snel intredende werking en een werkingsduur van ten minste 24 uur. Waarschuwingen en voorzorgen: Dient niet gebruikt te worden bij astma. Niet gebruiken voor behandeling van acute episoden van bronchospasmen als rescue medicatie. Net als andere inhalatie­medicatie kan Spiolto® Respimat® paradoxale bronchospasmen veroorzaken, die levensbedreigend kunnen zijn. Met voorzichtig­ heid gebruiken bij patiënten met nauwekamer hoekglaucoom, prostaathyperplasie of blaashalsobstructie. Patiënten dienen erop gewezen te worden dat oogcontact met het geneesmiddel vermeden dient te worden. De droge mond die is waargenomen bij de behandeling met anticholinergica zou op de lange termijn kunnen samengaan met cariës. Aangezien bij een verminderde nierfunctie de plasmaconcentratie van tiotro­ pium stijgt, dient Spiolto® Respimat® bij patiënten met een matig tot ernstig vermin­ derde nierfunctie (creatinineklaring van ≤ 50  ml/min) alleen te worden gebruikt indien de verwachte voordelen opwegen tegen het potentiële risico. De ervaring met Spiolto® Respimat® is beperkt bij patiënten die in het afgelopen jaar een myocard infarct hebben doorgemaakt, bij patiënten met instabiele of levensbedreigende aritmie, bij patiënten die in het afgelopen jaar in het ziekenhuis zijn opgenomen geweest met hartfalen of patiënten met vastgestelde paroxysmale tachycardie (>100 hartslagen per minuut). Spiolto® Respimat® moet in deze patiëntgroepen met voor­ zichtigheid worden gebruikt. Olodaterol kan bij sommige patiënten een klinisch relevant cardiovasculair effect veroorzaken, wat tot uiting komt in toename van de hartslag, bloeddruk en/of (cardiale) symptomen. Langwerkende bèta2­adrenerge agonisten moeten met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met cardiovasculaire aan­ doeningen, in het bijzonder ischemische hartziekten, ernstige decompensatio cordis, hartritmestoornissen, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, hypertensie en

4. Takase Y, et al. Novel rapid screening assay for HER2 duplicated insertion mutation by Eprobe-PCR method. ERS 2015, abstract #PA4276. 5. http://paperity.org/p/56737339/phase-ib-study-evaluating-a-self-adjuvanted-mrna-cancer-vaccine-rnactive-r-combined-with. 6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25247337.

Mw. drs. N. Querido en drs. M. Tent, wetenschapsjournalisten

aneurysma, bij patiënten met epileptische aandoeningen of thyreotoxicose, bij patiënten met bekende of vermoede verlenging van het QT­interval (bijv. QT > 0,44 sec) en bij patiënten die buitengewoon gevoelig reageren op sympathicomimetische aminen. Bèta2­adrenerge agonisten kunnen hypokaliëmie, gewoonlijk van voorbij­ gaande aard. Inhalatie van hoge doses bèta2­adrenerge agonisten kan leiden tot verhoogde plasmaspiegels van glucose. Voorzichtigheid is geboden in geval van een geplande operatie met gehalogeneerde koolwaterstoffen als anestheticum, vanwege een toename van de gevoeligheid voor de cardiale bijwerkingen van bronchus­ verwijdende bèta­agonisten. Spiolto® Respimat® mag niet worden gebruikt in combi­ natie met andere geneesmiddelen die langwerkende bèta2­adrenerge agonisten bevatten. Spiolto® Respimat® mag niet vaker dan eenmaal daags worden gebruikt. Interacties: Gelijktijdige toediening met andere anticholinergica­bevattende genees­ middelen is niet onderzocht en wordt daarom niet aangeraden. Gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten, steroïden of niet­kaliumsparende diuretica kan een hypokali­ emisch effect van adrenerge agonisten versterken. Gelijktijdige toediening van andere adrenerge stoffen kan de bijwerkingen van Spiolto® Respimat® versterken Bèta­adrenerge blokkers kunnen het effect van olodaterol verzwakken of tegenwerken. Monoamine­oxidaseremmers, tricyclische antidepressiva of andere geneesmiddelen die het QTc­interval verlengen, kunnen mogelijk de werking van Spiolto ® Respimat® op het cardiovasculaire systeem versterken. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding: Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar. Uit voorzorg heeft het de voorkeur om Spiolto® Respimat® niet tijdens de zwangerschap te gebruiken. Olodaterol kan de bevalling remmen door een ontspannend effect op de gladde spieren van de baarmoeder. Een besluit om de borstvoeding te continueren/stoppen of te continueren/stoppen met de behandeling met Spiolto® Respimat® dient gemaakt te worden met inachtneming van het verwachte voordeel van het geven van borst­ voeding voor het kind en het verwachte voordeel van de Spiolto® Respimat® ­therapie bij de vrouw. Er zijn geen klinische gegevens beschik baar over vruchtbaarheid en tiotropium en olodaterol of de combinatie van beide bestanddelen. Dosering en wijze van toediening: 5 microgram tiotropium en 5 microgram olodaterol, bestaande uit twee inhalaties uit de Respimat ® inhalator, eenmaal daags, elke dag op hetzelfde tijdstip. Regis­tratie/afleverstatus: Spiolto® Respimat® (2,5 microgram/2,5 micro­ gram inhalatieoplossing) RVG 115528 / U.R. Voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de SmPC ( juni 2015). Registratiehouder: Boehringer Ingelheim Inter­ national GmbH, Duitsland. Voor inlichtingen: Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS Alkmaar, 0800­2255889.

ERS 2015

Meeste winst voor onderhoudsbehandeling in vroeg COPD-stadium Er werd een fraai overzicht gegeven van de huidige farmacotherapeutische behandeling van COPD in het satellietsymposium Meeting the patient’s needs in the changing world of COPD management, dat 27 september werd gehouden tijdens het ERS-congres in Amsterdam. De belangrijkste boodschap was: de meeste verbetering is in een vroeg ziektestadium te behalen. De behandeling van COPD wordt steeds ambitieuzer. We hebben vooral in de laatste 15 jaar veel progressie geboekt en hebben nu veel meer en betere medicatie te bieden. Daar komt nog eens de – nog steeds onderschatte – positieve impact bij die lifestyleverandering kan hebben: stoppen met roken, afvallen en meer bewegen. Dit was de essentie van de inleidende voordracht door prof. dr. P. Calverley (Liverpool, Groot-Brittannië). “We weten nu beter wat we wanneer aan wie moeten geven.”

Zo snel mogelijk Toch doen we het als artsen nog niet goed genoeg, vond dr. R. Russell (Hampshire, Groot-Brittannië), die over het wannéér van de behandeling sprak. “De diagnose wordt vaak pas laat gesteld. De meeste patiënten krijgen uiteindelijk een tripeltherapie, maar zonder dat het ze echt helpt”, oordeelde hij. Dat komt volgens Russell omdat we ons te eenzijdig op bepaalde patiënten focussen. Patiënten met relatief lichte COPD-klachten dienen meer

GOLD-stadium II, III en IV. Uit deze studies was gebleken dat tiotropium + olodaterol 5/5 µg de longfunctie en symptomen significant verbeteren ten opzichte van de afzonderlijke componenten. “De post-hocanalyse liet zien dat de combinatie het in elk GOLD-stadium beter doet, maar dat de verbetering van de longfunctie het grootst was bij patiënten met relatief lichte COPD, in GOLD-stadium II.”

Combinatie Van het wanneer van de (onderhouds)behandeling stapte prof. dr. A. Papi (Ferrara, Italië) over op het wát. Veel aandacht had hij daarbij voor het samenvoegen van een LABA en een LAMA. Daarmee kunnen klinisch belangwekkende voordelen worden behaald die uitstijgen boven het effect van de beide componenten afzonderlijk, zoals ook Russell al had aangestipt.1 Een verbetering in de FEV1 correleert met een klinisch belangwekkende verbetering. De eerste resultaten van de combinatie van het anticholinergicum tiotropium en de langwerkende bèta-agonist olodaterol

Met het samenvoegen van een LABA en LAMA kunnen klinisch belangwekkende voordelen worden behaald

aandacht te krijgen, omdat bij hen het verval het grootst is. “If you have the most, you have the most to lose”. Een van de studies waarvan de resultaten dit principe onderbouwen, is een post-hoc­analyse1 van 2 grote, dubbelblinde studies met in totaal 5162 deelnemende patiënten met COPD in

(Spiolto®) in de VIVACITO-trial waren positief.2 “De longfunctie over 24 uur verbeterde meer dan bij elk van beide componenten afzonderlijk, zonder consequentie voor de verdraagbaarheid.” Zeer recente analyses laten zien dat de combinatie bij patiënten zonder eerdere

onderhoudsbehandeling de verbetering in de longfunctie zelfs meer dan verdubbelt in vergelijking met de afzonderlijke componenten3, en dat de verbeteringen het grootst zijn bij patiënten met COPD in een vroeg stadium.4

Nieuwe classificatie En zo lukt het steeds beter om voor de patiënt relevante verbeteringen te bereiken, zoals prof. dr. K. Rabe (Kiel, Duitsland) benadrukte. Niet alleen dankzij nieuwe behandelingen, maar ook door patiënten beter te categoriseren, als basis van de behandelkeuze. Rabe vindt het weliswaar een simplificatie, maar de nieuwe GOLD-classificatie (A t/m D) op basis van symptomen, luchtwegobstructie en exacerbaties verdient in elk geval de voorkeur boven de oude classificatie op basis van alleen FEV1. In de nieuwe classificatie staat A voor: laag risico en lage symptoomlast, B: laag risico, hogere symptoomlast, C: hoog risico, lage symptoomlast, D: hoog risico, hoge symptoomlast. Dit sluit beter aan op de dagelijkse praktijk. Waarbij de sprekers eensgezind hopen dat behandelaars bij een goede onderhoudsbehandeling zeker niet minder oog hebben voor categorie A en C als voor B en D.

Referenties 1. Ferguson GT, Fležar M, Korn S, et al. Efficacy of Tiotropium + Olodaterol in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease by Initial Disease Severity and Treatment Intensity: A Post Hoc Analysis. Adv Ther. 2015;32:523-36. 2. Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, et al. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2015;32:53-9. 3. Buhl R, Abrahams R, Grönke L, et al. Tiotropium Plus Olodaterol Fixed-Dose Combination Therapy Provides Lung Function Benefits when Compared with Tiotropium Alone, Irrespective of Prior Treatment with a Long-Acting Bronchodilator: Post Hoc Analyses Of Two 1-Year Studies. ATS 2015 congress Abstract 64799. 4. Buhl R, Abrahams R, Grönke L, et al. Tiotropium + Olodaterol Fixed-Dose Combination Therapy Provides Lung-Function Benefits Compared with Tiotropium Alone in Patients with GOLD A/B and C/D Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Post Hoc Analyses of Two 1-Year Studies. ATS 2015 congress Abstract 64845.

Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Boehringer Ingelheim bv. Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Trials en observationele data bij IPF: 1 + 1 = 3 In een boeiend satellietsymposium ontmoetten trialresultaten en observationele ‘real world’-data elkaar. Het symposium vond plaats op 28 september tijdens het ERS-congres in Amsterdam. Observationele data, bijvoorbeeld uit Duitsland en Australië, zijn een waardevolle aanvulling op trials. Zoals ook observationele data van trialextensies, zoals van nintedanib, welkom zijn. Een thema dat als een rode draad door het symposium liep, waren de verschillen tussen trials en ervaringen uit de dagelijkse praktijk. Dat begint in het geval van IPF al bij de diagnose. Zoals prof. dr. T. Corte (Sydney, Australië) benadrukte, kunnen diagnostische methoden zelfs binnen een en hetzelfde ziekenhuis verschillen, en is de diagnose IPF vrij vaak heel moeilijk met zekerheid te stellen. Prof. dr. D. Hansell uit Londen gaf zijn visie als radioloog op deze uitdaging (die hij vaak genoeg aangaat, want op zijn

expertise wordt van over de hele wereld een beroep gedaan). Hij vertelde onder meer dat bij een overwegend fibrotische longziekte drie HRCT-fenomenen cruciaal zijn: het ‘honeycomb’-patroon, verwijde luchtwegen (traction bronchiectasis) en volumeverlies. Cruciaal voor het kunnen stellen van de diagnose IPF is honeycombing, aldus de spreker, maar zelfs dit geeft geen absolute zekerheid. Dit alles en meer is terug te vinden op Hansells website hierover: www.diagnoseipf.com.

IPF-registers Prof. dr. Corte en prof. dr. J. Behr vertelden beiden over resultaten van IPF-behandeling in de weerbarstige dagelijkse praktijk in respectievelijk Australië en Duitsland. Corte onderstreepte het grote belang van

Australië zicht op te krijgen, is de Australian Idiopathic Pulmonary Fibrosis Registry gevormd. Daarin zijn tot nu 620 patiënten geïncludeerd. De nu nog variabele kwaliteit van de diagnosestelling moet omhoog door de inzet van een gecentraliseerd comité.

Honeycombing is cruciaal voor het kunnen stellen van de diagnose IPF registerstudies. “We weten niet goed in hoeverre de resultaten van trials generaliseerbaar zijn.” Om daar voor wat betreft

“Van de patiënten die tot nu toe naar dit comité zijn verwezen, bleek de diagnose bij 46 (20%) inconsistent te zijn met IPF.

MEDIDACT | Longziekten 11

ERS 2015 uitgevoerd om de diagnose IPF te bevestigen. Dit bleek uit een prospectieve analyse van INSIGHTS-IPF-data die de nieuwe richtlijnen uit 2011 als aanleiding had.1 Een van de andere uitkomsten was dat de behandeling met orale steroïden met 16,5% was gedaald, onder invloed van de nieuwe richtlijnen. “De patiënten werden overeenkomstig de richtlijnen gediagnosticeerd en

“De eerste langetermijngegevens tonen aan dat de remming van de FVC-daling in gelijke mate aanhoudt”

associatie te bestaan tussen FVC en kwaliteit van leven. Dat is mede interessant omdat een aantal recente trials dit als secundair eindpunt heeft.” Prof. dr. Behr lichtte een van de grootste Europese IPF-registers toe: het Duitse INSIGHTS-IPF (www.insights-ipf.de). Dit telt tot nu toe 625 deelnemers uit 19 centra. Het wil de eigenschappen en behandeling beschrijven van IPF-patiënten. De diagnose IPF is bij 82% van de patiënten ‘zeker’, bij 15% ‘waarschijnlijk’ en bij 2% ‘mogelijk’. Bij opvallend veel patiënten, ongeveer een derde, was een longbiopsie

behandeld”, concludeerde Behr. Een van de verschillen met trialpopulaties was de veel hogere comorbiditeit. Een ander verschil was de hogere cumulatieve kans op overlijden na 1 jaar: 14%.

Resultaten extensiestudie “We hebben langetermijnstudies nodig om de impact van de behandeling werkelijk goed te kunnen beoordelen”, aldus de laatste spreker, prof. dr. B. Crestani uit Parijs. Hij presenteerde de interimresultaten van de open-label-extensiestudie van de beide INPULSIS-trials van nintedanib2,

Behoort preventie van astma tot de mogelijkheden?

genaamd INPULSIS-ON. Zowel in de behandel- als in de placebogroepen besloot 91% van de deelnemers ook deel te nemen aan INPULSIS-ON, waarin iedereen nintedanib krijgt. De gemiddelde behandelduur was bij de interimanalyse 29,2 maanden. Een dosisverlaging van 150 naar 100 mg was toegestaan. Waar IPF-patiënten normaal circa 200 ml longvolume per jaar verliezen, werd in INPULSIS-ON een afname van de FVC gezien van 96 ml bij patiënten die de behandeling met nintedanib continueerden, en een afname van 73 ml bij patiënten die oorspronkelijk in een placebogroep zaten. “De werking van nintedanib houdt aan, het positieve effect is cumulatief”, aldus Crestani. “Ook in de oorsponkelijke placebogroep is de effectiviteit hoog.” “Langduriger behandeling heeft geen nieuwe veiligheidssignalen opgeleverd”, zei Crestani. In de groep die de behandeling continueerde respectievelijk initieerde, meldde 92,8% en 96,7% bijwerkingen; bij 41,9% en 39,5% waren die ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal. Diarree is het vaakst gemeld (64%); dit was voor 5% aanleiding de behandeling te staken. “Aangezien nintedanib een angiogeneseremmer is, kijken we ook goed naar de kans op bloedingen”, voegde de spreker toe. In de groep die doorging met de behandeling, kregen 45 deelnemers (10,5%) een bloeding; deze

vo VO en or b LL N ED U DV pre eh IG OO T e ve and V K n nti eli PE e ng ERG OE bi van va jv r n ol ec DV D! wa id T ss ive en en re P en 1 nd E, *† e

Deze conclusie werd vooral op basis van radiologische (HRCT-)gegevens getrokken, soms ook op klinische gronden.” Cortes belangrijkste verklaring: het onvoldoende toepassen van de richtlijnen. Corte vertelde ook dat een verminderde kwaliteit van leven vooral wordt voorspeld door kortademigheid, hoest en depressie op baseline. “Ook blijkt er een onafhankelijke

waren zelden ernstig. Crestani noemde deze resultaten geruststellend. “Deze eerste langetermijngegevens tonen aan dat het effect op de FVC-daling in gelijke mate aanhoudt”, zo vatte Crestani de resultaten samen. “De bijwerkingen op de langere termijn zijn beheersbaar.”

Referenties 1.

Behr J, Kreuter M, Hoeper MM, et al. Management of patients with idiopathic pulmonary fibrosis in clinical practice: the INSIGHTS-IPF registry. Eur Respir J. 2015;46(1):186-96.

2.

Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis N Engl J Med 2014;370(22):2071-82.

Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Boehringer Ingelheim bv. Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Initiële en langdurige behandeling van VTE

In een lunchsymposium dat was georganiseerd in samenwerking met The Lancet besprak dr. Richard Beasley (Wellington, Nieuw Zeeland) de vele risicofactoren die kunnen bijdragen aan het krijgen van astma en de mogelijkheden om astma misschien ooit te kunnen voorkomen. De mortaliteit bij astma mag dan sterk zijn gedaald in de afgelopen 25 jaar, de prevalentie blijft toenemen en daarmee de ziektelast wereldwijd. Beasley sprak er zijn frustratie over uit dat de reden van deze toename onbekend is en het mede daardoor zo moeilijk is om doelgerichte preventieve maatregelen te nemen. Een andere moeilijkheid daarbij is het indrukwekkende aantal risicofactoren voor het ontwikkelen van astma op kinderleeftijd. “Voor primaire preventie bij kinderen hebben we vroege klinische, immunologische of genetische biomarkers nodig die persisterend astma voorspellen.” Ook inzicht in de biologische mechanismen achter de seksegerelateerde verschillen in de kans op astma kunnen preventieve maatregelen helpen sturen, voegde hij toe. Al met al is van veel risicofactoren een associatie met astma bij kinderen gemeld, maar om deze associaties substantieel te maken op basis van observationele studies is buitengewoon moeilijk. Maar weinig risicofactoren zijn tot nu toe in studies rond primaire preventie onderzocht, laat staan

12

MEDIDACT | Longziekten

dat preventiestrategieën zo goed zijn onderzocht dat ze op brede schaal in de praktijk zijn geïmplementeerd. “Meer inzicht in de oorzaken van astma is hard nodig”, aldus Beasley, “voordat we kunnen denken aan publieke gezondheidscampagnes en farmacotherapeutische interventies die als doel hebben de prevalentie van astma wereldwijd terug te dringen.” Hiervoor zijn mensen nodig die ‘outside the box’ kunnen denken. Tot die tijd moeten we ons volgens Beasley richten op taken die belangrijk genoeg zijn, zoals stoppen met roken bevorderen, obesitas terugdringen en borstvoeding promoten.

EFFECTIVITEIT VERGELIJKBAAR

SU

d

met enoxaparine/ warfarine2

Beasley R. Known and emerging risk factors for asthma development: is prevention possible? ERS 2015, 2810. Beasley R, Semprini A, Mitchell EA. Risk factors for asthma: is prevention possible? Lancet 2015;386(9998):1075-85.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

: Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.

900569

1003494

Netherlands

193.50

284.00

ERS 2015

ERS International Congress 2015 Van 26 tot 30 september vond in Amsterdam het jaarlijkse congres van de European Respiratory Society (ERS) plaats. Hieronder vindt u een selectie van het belangrijkste congresnieuws. Een uitgebreider overzicht vindt u op de website van Medidact Longziekten (medidact.com/longziekten). Aanzienlijk effect roflumilast bij al eerder opgenomen COPD-patiënten Roflumilast vermindert de kans op exacerbaties die leiden tot hernieuwde opname en/ of overlijden bij patiënten met ernstig COPD dat onvoldoende wordt gecontroleerd met ICS/LABA +/- LAMA. Het effect van roflumilast was vooral aanwezig bij patiënten die al eerder waren opgenomen in verband met een exacerbatie. Roflumilast (ROF) vermindert matige en ernstige exacerbaties bij patiënten met ernstig COPD die een kans lopen op hernieuwde exacerbaties ondanks behandeling met ICS/LABA +/- LAMA. De spreker, prof. dr. Fernando Martinez uit New York, memoreerde kort de resultaten van de REACTstudie, eerder dit jaar gepubliceerd in The Lancet. De deelnemers hadden ernstig COPD, chronische bronchitis en 2 of meer exacerbaties in het afgelopen jaar. De behandeling bestond uit 52 weken ICS/LABA +/- LAMA,

plus ofwel roflumilast 500 µg eenmaal daags of placebo. De resultaten lieten zien dat roflumilast het aantal exacerbaties en opnames vermindert. In de post-hocanalyse van de REACT-studie is gekeken naar het aantal ernstige exacerbaties (leidend tot opname of overlijden) bij patiënten met en zonder opname voor een COPD-exacerbatie in de geschiedenis. Van de in totaal 1935 deelnemers waren 641 al opgenomen geweest voor een exacerbatie. Deze subgroep bevatte meer rokers dan patiënten die nog niet eerder waren opgenomen. Martinez: “In de groep die al opgenomen was geweest, verminderde roflumilast de ernstige exacerbaties met 34,9%; in de andere groep was dit slechts 7,9%. In termen van numbers needed to treat ofwel NNT: die waren resp. 4,8 en 100.” De bijwerkingen van roflumilast weken niet af van die in eerdere onderzoeken. Martinez concludeerde: “Hoe je de resultaten ook bekijkt, duidelijk is dat

ELIQUIS®: DE VERBINDENDE FACTOR Kies Eliquis® voor behandeling van VTE: Aangetoonde vergelijkbare effectiviteit met significant minder ernstige bloedingen (69% RRR; p<0,001) vs. enoxaparine/warfarine2

Kies Eliquis® voor de preventie van recidiverende VTE:

UPERIORITEIT

aangetoond in de risicoreductie voor

ERNSTIGE BLOEDINGEN

vs. enoxaparine/ warfarine2

12/10/2015

Een directe factor Xa‑remmer met een lagere dosering voor een voortgezette behandeling van VTE die een superieure effectiviteit heeft en een vergelijkbaar percentage voor ernstige bloedingen vs. placebo1,3

de respons op roflumilast in deze analyse vooral werd bepaald door wel of niet eerder opgenomen zijn.” Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring U-M, et al. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe COPD and a prior history of hospitalization taking combination therapy. ERS 2015, OA482.

Nieuw mogelijk inhalatiemedicijn voor COPD De geïnhaleerde p38-remmer AZD7624 remt in significante mate door lipopolysachariden (LPS) geïnduceerde long- en systemische inflammatie. Omdat de mate van het effect ook correleert met het effect op systemische markers, heeft AZD7624 mogelijk potentieel als inhalatiemedicijn bij COPD. De resultaten van AZD7624 als behandeling van COPD werden op 27 september gepresenteerd door dr. Neil Patel (Stoke on Trent, Groot-Brittannië). Het onderzoek was opgezet als dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over-studie met 30 deelnemers. Zij werden gerandomiseerd naar een enkele geïnhaleerde dosis AZD7624 van 1200 mcg of placebo, 30 minuten voorafgaand aan LPS-blootstelling (LPS challenge). 6 uur na de challenge werd sputuminductie uitgevoerd; verder werden 0,25, 6,5, 12 en 24 uur na de inhalatie serummonsters afgenomen die onder meer op inflammatoire biomarkers werden geanalyseerd. Onder invloed van AZD7624 verminderde de toename van neutrofielen in het sputum na LPS challenge met 56,8% (p < 0,001) in vergelijking met placebo, aldus Patel. AZD7624 verminderde de toename van IL-6 in het sputum met 76,5% en van MIP-1β in het sputum met 69,5%. De differentiële toename van neutrofielen in het serum werd verminderd met 43,5%, en van IL-6 in het serum met 70%, terwijl het de MIP-1β in het serum volledig blokkeerde. De toename van CRP in het serum werd na de challenge gereduceerd met 93%. Patel benadrukte dat de significante

veranderingen in de sputumconcentratie neutrofielen en IL-6 correleerden met veranderingen in de serumconcentraties neutrofielen (r = 0,531; p = < 0,0001) en IL-6 (r = 0,492; p = 0,0003). “De anti-inflammatoire eigenschappen van AZD7624”, zo besloot Patel, “maakt het tot een mogelijke behandeloptie bij COPD”. Patel N, Cunoosamy D, Hegelund-Myrback T, et al. AZD7624, an inhaled p38 inhibitor for COPD, attenuates lung and systemic inflammation after LPS Challenge in humans. ERS 2015, OA483.

Longvolumereductie bij emfyseem verbetert fysieke activiteit Bronchoscopische longvolumereductie met behulp van endobronchiale kleppen (EBV) heeft een significante positieve invloed op de dagelijkse fysieke activiteit van patiënten met ernstig longemfyseem. Jorine Hartman presenteerde gisteren de resultaten van Gronings onderzoek hiernaar. Bronchoscopische longvolumereductie met behulp van EBV is een veelbelovende behandeling voor patiënten met ernstig longemfyseem. Voor patiënten is fysieke activiteit een belangrijke uitkomstmaat, aldus Hartman, om autonomie te kunnen bewaren. Overigens was een van de doelen van het onderzoek om de waarde van fysieke activiteit als uitkomstparameter bij patiënten met ernstig longemfyseem te bepalen. EBV werd vergeleken met de standaardbehandeling. Dagelijkse fysieke activiteit werd op baseline en 6 maanden na de interventie met een triaxiale accelerometer (Dynaport, McRoberts) gemeten. Van de 43 deelnemers die in de evaluatie zijn betrokken, was bijna driekwart vrouw en bedroeg de gemiddelde leeftijd 59 jaar. Van hen kregen 19 een EBV-behandeling. Na 6 maanden was het aantal stappen per dag in de EBV-groep significant hoger dan in de controlegroep: +1252 vs. -148 (p < 0,01). Een hogere toename van het aantal stappen

MEDIDACT | Longziekten 13

ERS 2015 per dag was significant geassocieerd met een sterkere afname in residuaal volume 5RV): r = -40, p = 0,007), een grotere toename van de FEV₁ (0,41, p = 0,006) en ook een grotere toename van de 6MWT (r = 0,57, p < 0,01). Na 6 maanden was behalve het aantal stappen ook de tijd dat men per dag in beweging is (locomotion time) verhoogd: +17 vs. -1 minuten); hetzelfde gold voor de intensiteit van de locomotion intensity: +4,6 vs. -1,5%). De Groningse onderzoekers concluderen dat behandeling met EBV de mate en de intensiteit van dagelijkse fysieke activiteit verbetert bij patiënten met ernstig longemfyseem. Ze menen dat fysieke activiteit een belangrijke op de patiënt gerichte uitkomstparameter kan en moet zijn in klinische trials die behandelingen van ernstig COPD evalueren.

Nieuwe ESC/ERS-richtlijnen voor pulmonale hypertensie In een uitpuilende zaal zijn op de derde congresdag de nieuwe richtlijnen van de ESC en ERS voor pulmonale arteriële hypertensie (PAH) gepresenteerd. Dat gebeurde in de vorm van wat ‘de tien geboden’ werd genoemd, maar een al te rigide toepassing is uit den boze. Bij alle geboden ofwel aanbevelingen werden de klasse en het bewijsniveau vermeld, bijvoorbeeld II B; dat gebeurt hieronder ook. De twee geboden die betrekking hebben op de diagnose zijn: 1. catheterisatie van de rechterhartkamer om de diagnose te bevestigen en om de behandeling te ondersteunen (I C); en

2. testen van de vasoreactiviteit bij idiopathische PAH (IPAH), erfelijke PAH (HPAH) en PAH die door geneesmiddelgebruik is geïnduceerd, om te kunnen bepalen of de patiënt kan worden behandeld met hoge doses van een calciumkanaalremmer (I C). Er is nogal veel veranderd in de aanbevelingen over risicobepaling. Professor Nazzareno Galiè (Bologna, Italië) liet zien wanneer het risico laag, middelhoog of hoog heet te zijn. Om eraan toe te voegen: “Dit onderscheid in de mate van risico is in wezen vrij arbitrair. Bovendien past een patiënt doorgaans niet helemaal in een van de categorieën. Als de determinanten in de meeste gevallen bijvoorbeeld een laag risico aanwijzen, dan is het een

laagrisicopatiënt.” Galiè benadrukte in de loop van zijn presentatie nog vaak dat de gepresenteerde algoritmen simplificaties zijn en dat elke afzonderlijke patiënt zijn eigen profiel heeft dat om een eigen benadering vraagt. Van de tien ‘geboden’ betreffen zes de behandeling, volgens Galiè het terrein met (verreweg) de meeste evidence. Hij schatte het aantal afgeronde RCT in de afgelopen 15-20 jaar op 39, “een indrukwekkende prestatie”. Algemene maatregelen die hij noemde, waren onder meer het bij voorkeur afzien van zwangerschap en oefentherapie voor bepaalde groepen patiënten. Voorbeelden van aanbevolen ondersteunende maatregelen zijn onder meer gebruik van diuretica, orale anticoagulantia en zuurstof door bepaalde patiënten.

Hartman JE, Klooster K, Slebos D-J, et al. Daily physical activity significantly improves after endobronchial valve treatment in patients with emphysema. ERS 2015, 1767.

Biomarkers ECM-turnover geassocieerd met uitkomsten COPD Resultaten van de PROMISE-studie wijzen uit dat biomarkers van ECM-turnover in significante mate zijn geassocieerd met klinisch relevante uitkomsten bij COPD. Het onderzoek werd op 28 september als late-breaking abstract gepresenteerd. Daiana Stolz (Basel, Zwitserland) vertelde dat door ECM (extracellulaire matrix)-remodeling van longweefsel proteïnedeeltjes vrijkomen in het bloed, die dienst zouden kunnen doen als serologische surrogaatmarkers van COPD-ziekteactiviteit. Tot nu toe is er geen verband ontdekt tussen ECM-biomarkers en progressie, mortaliteit, of acute exacerbaties (AECOPD). Voor dit onderzoek werden 638 COPDpatiënten prospectief geëvalueerd gedurende 24 maanden. Primaire uitkomsten waren exacerbaties en overlijden. Bepaald werden

Tot nu toe is er geen verband ontdekt tussen extracellulaire matrixbiomarkers en progressie, mortaliteit, of acute exacerbaties

CHANGE THE PATH OF IPF

OFEV bij idiopathische pulmonale fibrose

1-3

• remt de afname van de FVC met 50% • verkleint de kans op een geadjudiceerde acute IPF-exacerbatie • is effectief in elk stadium van de aandoening • is inzetbaar bij alle patiënten: ook bij afwezigheid van honingraatvorming op de HRCT en/of bijkomend emfyseem

Stolz D, Hull Kristensen J, Leeming DJ, et al. Biomarkers of ECM turnover and clinical relevant outcomes in COPD: Results of the multicenter PROMISE study. ERS 2015, 1963.

14

MEDIDACT | Longziekten

ROBUUST BEWIJS EN BREED INZETBAAR Referenties en meer productinformatie elders in deze uitgave. © Boehringer Ingelheim International GmbH. All rights reserved.

NL/OFE/151067

de serumspiegels van MMP-gegenereerde fragmenten van collageen type III en VI (C3M, C6M), formatie van collageen type III en VI (Pro-C3, Pro-C6) en EL-NE (neutrophil elastase-generated fragment of elastin). Al deze biomarkers, behalve Pro-C6, namen toe met de ernst van de COPD. “We vonden sterke associaties voor C3M en C6M met dispneu en voor C6M en Pro-C6 met inspanningscapaciteit.” C3M, C6M, EL-NE en Pro-C6 waren hoger bij een exacerbatie. Pro-C6 was geassocieerd met sneller overlijden: HR 11,7.

ERS 2015 correlaties gezien tussen PAC en 6MWD of kwaliteit van leven.” De conclusie is duidelijk: riociguat verbetert arteriële stijfheid bij PAH. Preston I, Al-Naamani N, Ghio S, et al. Effect of riociguat on pulmonary arterial compliance (PAC) in patients with PAH in PATENT-1. ERS 2015, PA2103.

Veiligheid van pirfenidon in dagelijkse klinische praktijk

Galiè liet zien welke mono-, combinatie- en sequentiële combinatietherapieën bij welke categorieën patiënten worden aanbevolen, inclusief nog niet in Europa goedgekeurde therapieën. Voor PAH goedgekeurde behandelingen worden afgeraden bij patiënten met PAH als gevolg van linkerhartkamerlijden of longaandoeningen (III C). Voor kinderen met PAH is een apart behandelalgoritme, met daarin veel off-labelmedicatie.

gewichtsverlies bij 8. Verhoogde transaminases werden niet gezien, evenmin als acute exacerbaties. Eén patiënt overleed. “Het bijwerkingenprofiel”, concludeerde de spreekster, “komt tot zover overeen met hetgeen in de registratietrials naar voren is gekomen.”

Galiè N. Treatment of pulmonary hypertension. ERS 2015, 2900.

Riociguat vermindert arteriële stijfheid bij PAH

Eerste ervaringen met nintedanib bij patiënten met IPF Tijdens de ERS van dit jaar wordt veel onderzoek gepresenteerd naar nintedanib bij de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF). Op 28 september werden bijvoorbeeld de ervaringen beschreven bij 20 patiënten in de dagelijkse praktijk. Nintedanib is aan het begin van 2015 in Europa goedgekeurd voor de behandeling van IPF. Claudia Valenzuela (Madrid, Spanje)

Valenzuela C, Molina M, Chantar D, et al. Initial clinical experience with nintedanib for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): About 20 cases. ERS 2015, 3044.

Een post-hocanalyse van de studie PATENT-1 laat zien dat behandeling met riociguat leidt tot een significante verbetering van arteriële stijfheid bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Verbeteringen in PACwaarden correleerden met verbeteringen in pulmonale hemodynamiek. De studieresultaten werden maandag gepresenteerd door dr. Ioana Preston (Boston, VS). De waarden die worden verkregen met PAC (pulmonale arteriële catheterisatie) worden bepaald door arteriële stijfheid en helpen

Op 29 september werd een update van ‘real world’-data over de veiligheid van pirfenidon gegeven, op basis van PASSPORT: de ‘Pirfenidone post-authorization safety registry’. Pirfenidon was over het algemeen veilig en werd goed verdragen, zowel als mono- of in combinatietherapie. In PASSPORT worden bij patiënten uit de Europese Unie resultaten uit de dagelijkse klinische praktijk van pirfenidon ter behandeling van idiopathische ulmonale fibrose (IPF) verzameld en geanalyseerd. De belangrijkste doelstelling is de veiligheid van pirfenidon te monitoren als monotherapie en in combinatie met N-acetylcysteïne (NAC) en/of cortico­ steroïden (CS). Daarnaast wordt gekeken of er verschillen tussen landen zijn. Dr. Vincent Cottin (Lyon, Frankrijk) vertelde dat er gegevens van ruim 1000 patiënten geanalyseerd zijn in deze update. Duitsland leverde bijna de helft (n = 451); daarnaast hadden Frankrijk (n = 214) en Groot-Brittanië (n = 183) een substantieel aandeel. Op baseline was de gemiddelde leeftijd 70 jaar; de diagnose IPF was gemiddeld zo’n anderhalf jaar daarvoor gesteld. De follow-up bedroeg tot 2 jaar. Het gemiddelde percentage van de voorspelde FVC was 66%. De gemiddelde tijd dat pirfenidon werd gebruikt, was 7,6 maanden.

71% van de deelnemers kreeg het als monotherapie, 12%, 9% en 8% kregen daarnaast ook respectievelijk NAC, CS en NAC + CS. Het bijwerkingenprofiel kwam in alle subgroepen overeen, zij het dat gewichtsafname vaker voorkwam in de groep pirfenidon + CS (namelijk bij 21,1%). Cottin: “Twee derde van de deelnemers had bijwerkingen. De meest voorkomende waren misselijkheid (17%), vermoeidheid (15%), verminderde eetlust (13%), gewichtsverlies (12%), uitslag (10%) en diarree (9%).” Hij voegde toe dat er geen verschillen waren in patiëntkenmerken en bijwerkingen tussen de 3 eerder genoemde landen. Cottin concludeerde dat pirfenidon over het geheel genomen veilig was en goed werd verdragen, zonder opvallende nieuwe veiligheidssignalen. Cottin V. Pirfenidone post-authorization safety registry (PASSPORT) update. ERS 2015, 4500.

Ervaringen van het U-BIOPRED-project Het project Unbiased BIOmarkers in PREDiction of respiratory disease outcomes (U-BIOPRED, www.ubiopred.eu) is bedoeld om door het definiëren van biomarkers onze kennis over de verschillende types van ernstige astma te verbeteren. Hierbij wordt in een grote cohort een multi-omics-aanpak toegepast. In deze grote database van 1.028 personen kunnen patiënten gestratificeerd worden op basis van fenotypen of clusters. 1 op de 10 astmapatiënten heeft te kampen met ernstige symptomen en levensbedreigende exacerbaties. Er is nog steeds weinig kennis over de onderliggende ziektemechanismen. In dit symposium werden de klinische clusters, biomarker-profilering,

Pirfenidon is over het geheel genomen veilig en werd goed verdragen

presenteerde de eerste ervaringen in enkele Spaanse ziekenhuizen bij 20 patiënten die deze behandeling kregen. De diagnose IPF was gesteld met behulp van de criteria uit de richtlijnen van 2011 (waarvan dit jaar een update is verschenen). De onderzoekers beschikten over uitkomsten van klinische, radiologische en longfunctietests. De meeste van de 20 deelnemers waren mannen. Bij de diagnose vertoonde de HRCT bij 60% een UIP-patroon (UIP = usual interstitial pneumonia). Bij 35% werd een chirurgische longbiopsie uitgevoerd ten behoeve van de diagnose. De behandeling begon tussen 2011 en 2014; 7 patiënten (35%) hadden deelgenomen aan een van de INPULSIS-trials. “De startdosis was 150 mg om de 12 uur. Deze werd bij 7 patiënten in verband met bijwerkingen verlaagd naar 100 mg”, aldus Valenzuela. “Slechts 1 patiënt staakte de behandeling in verband met bijwerkingen.” Er was sprake van diarree bij 9 deelnemers, misselijkheid bij 2 en

mogelijk de overleving bij PAH-patiënten voorspellen. Preston vertelde dat veranderingen in PAC – en daarmee in arteriële stijfheid – als behandelrespons nog niet eerder zijn beschreven bij PAH. In PATENT-1 (Pulmonary Arterial Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1) kregen de 443 deelnemers gedurende 12 weken riociguat tot 2,5 mg tid, riociguat tot 1,5 mg tid of een placebo. De resultaten zijn in 2013 in de NEJM gepubliceerd. “De PACwaarden waren op baseline abnormaal laag”, aldus Preston. Ze correleerden in significante mate met N-terminaal proBNP (r = -0,30; p < 0,0001), PVR (r = -0,63; p < 0,0001) en hart­index (r = 0,40; p < 0,0001). “In vergelijking met placebo verbeterde riociguat PAC en SAC na 12 weken significant in de groep die maximaal 2,5 mg had gekregen. De veranderingen in PAC correleerden met veranderingen in pulmonale vasculaire weerstand ofwel PVR. Daarentegen werden geen significante

MEDIDACT | Longziekten 15

ERS 2015

Korte berichten Zenuwuitschakeling bij COPD Eerste onderzoeken hebben uitgewezen dat een nieuwe behandeling bij patiënten met COPD veilig en succesvol is. Bij deze behandeling worden zenuwen in de luchtwegen uitgeschakeld door een elektrode op te voeren die hoogfrequente radiogolven uitzendt. De denervatie die hierdoor plaatsvindt leidt tot minder bronchusobstructie. Internationaal werden 22 COPD-patiënten op deze manier behandeld, waarvan 7 in het UMC Groningen. Na de behandeling vond een jaar follow-up plaats waarbij de onderzoekers de longfunctie volgden. De eerste resultaten toonden dat de techniek goed en veilig uitvoerbaar is. Ook hadden patiënten minder ontstekingen en betere longfunctie. Deze eerste onderzoeken waren echter niet placebogecontroleerd. Daarom zullen deze positieve kortetermijnresultaten nog moeten worden bevestigd in een grotere placebogecontroleerde studie. Bron: Longfonds, 28 september 2015

Gevolgen wisselen longmedicatie Om geneesmiddelenkosten in te perken, ontvangen patiënten in de apotheek geregeld medicijnen van een ander merk dan ze voorheen hadden. Een op de vijf patiënten die longmedicatie afhaalt, krijgt wel eens een ander merk medicatie. NIVEL en de Universiteit Utrecht hebben uit onderzoek bij 518 long­ patiënten geconstateerd dat ongeveer de helft van de groep gewisselde patiënten hiervan klachten ervaart. Zij hebben met name praktische bezwaren, zoals problemen met inhaleren. Daarnaast geven wisselaars ook iets vaker bijwerkingen aan, gebruiken ze de medicatie minder vaak volgens het voorschrift en is het aantal patiënten dat het gevoel heeft controle te hebben over de longziekte lager. Twee derde van de patiënten die wisselden van longmedicatie op initiatief van de apotheek, ontving daarover geen informatie. Bron: NIVEL, 17 september 2015

finger- en handprint en andere gegevens van de deelnemende patiënten gepresenteerd. De U-BIOPRED-studie is een observationeel multicenter prospectief cohortonderzoek, dat wordt uitgevoerd in 16 centra in 11 Europese landen. Na de introductie door Peter Sterk besprak Marijke Amelink (beiden Amsterdam) de gebruikte definities van de klinische clusters voor ernstige astma binnen het U-BIOPREDproject. Een viertal klinische clusters worden onderscheiden: • Cluster 1: goed gecontroleerde ziekteactiviteit, matige tot ernstige astma, normale longfunctie en gemengde beginleeftijd. • Cluster 2: ernstige ziekte met een late aanvang, een hoge body mass index (BMI), matig gecontroleerde ziekte, roken in de voorgeschiedenis en aanwezigheid van een luchtwegobstructie. • Cluster 3: ernstige ziekte, gemengd begin, ongecontroleerde ziekte, niet-roken, aanwezigheid van luchtwegobstructie. • Cluster 4: vrouwen met late onset ziekte, een hoge BMI, ongecontroleerde ernstige ziekte, exacerbaties, geen luchtwegobstructie. Symposium: Fingerprinting severe asthma. Experience from the U-BIOPRED project. Session 380.

Sterk effect op pulmonale vaten van geïnhaleerd NO Met puls toegediende, inhalatiestikstofoxide (iNO) heeft een aanzienlijk effect op het kaliber van de pulmonale vaten. Dit behandeleffect kan goed worden gemeten met behulp van FRI (functional respiratory imaging). Ook is vasodilatatie sterk gecorreleerd met ventilatie. De studie waaruit het bovenstaande blijkt werd op 30 september tijdens het ERScongres gepresenteerd door dr. W. De Backer uit Antwerpen. Hij vertelde dat over het effect van NO op arteriële PO2 (PaO2)

onduidelijkheid bestaat, wat een reden was om deze ‘proof-of-concept’-studie uit te voeren. Doel was het evalueren van de vasculaire effecten van NO aan de hand van FRI. Met deze recentelijk ontwikkelde techniek kunnen zowel geometrische als functionele afbeeldingen van de luchtwegen en pulmonale vaten worden gemaakt. Daarvan liet De Backer even later ook enkele fraaie voorbeelden zien. 6 COPD-patiënten met PAH tussen de 65 en 79 jaar kregen een acute dosis pulse-iNO (30 µg/kg IBW/hr) via een nasale canule. Ervoor en erna werd een HRCT-scan gemaakt. Aan de hand van FRI werd het volume van de longvaten en van de geassocieerde lobben gekwantificeerd. Daarnaast werden de zuurstofsaturatie en bloeddruk gemeten en werd de deelnemers gevraagd hoe ze zich voelden. Bij alle deelnemers resulteerde de toediening van iNO in een toegenomen bloedvatvolume. De toename bedroeg 7,06% (ca. 5,37%). Er was een sterke correlatie (ω = 0,57) tussen ventilatie en vasodilatatie. De Backer: “Dit wijst erop dat zich in gebieden met een betere ventilatie meer vasodilatatie voordoet, en dat pulstoediening iNO naar gebieden met goede ventilatie leidt.” Hij voegde toe dat alle deelnemers zich na de behandeling beter zeiden te voelen. Ze gaven aan dat de dyspneu en inspanningstolerantie beter waren. De Backer W. Pulmonary vascular effects after pulsed inhaled NO evaluated by functional respiratory imaging (FRI). ERS 2015, OA4993.

Geen nieuwe veiligheidssignalen in prospectieve studie riociguat Op 30 september werden tussentijdse resultaten gepresenteerd van de EXPORT-studie bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) die riociguat gebruiken. Veel patiënten bleken eerder aan fase III-trials van dit nieuwe

geneesmiddel te hebben deelgenomen. Er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen geweest. De sGC-stimulator riociguat is onlangs op de markt gekomen voor de behandeling van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) of van PAH. Volgens dr. Michael Halank (Dresden, Duitsland) is de primaire doelstelling van de EXPORT-studie (EXPOsurE Registry RiociguaT) het verzamelen van veiligheidsdata bij langdurig gebruik van riociguat. De geplande follow-up zal tussen de 1 en 4 jaar bedragen. Het cohort bestaat tot nu toe uit 290 patiënten, van wie de meerderheid uit Duitsland komt, met een gemiddelde follow-up van tot nu toe ruim 6 maanden. 197 deelnemers hebben CTEPH, 85 hebben PAH (71% idiopathische PAH). Een derde van het cohort is inoperabel. Halank vertelde dat er inmiddels 24 deelnemers zijn weggevallen, van wie er 9 zijn overleden. “Er zijn bij 67 van de 290 deelnemers in totaal 158 bijwerkingen geteld, waarvan 51 ernstig.” Halank gaf speciaal aandacht aan bijwerkingen ‘van speciaal belang’: hemoptyse bij 1%, hypotensie bij 1%, en syncope bij 2%. Geen van de gevallen van hemoptyse en syncope waren gerelateerd aan het gebruik van riociguat, 2 van de 3 gevallen van hypotensie waren dat wel. Halank concludeerde: “Veel deelnemers komen uit eerdere gerandomiseerde trials met riociguat. De hier gepresenteerde bevindingen zijn zeer consistent met die van het registratieonderzoek. Nieuwe veiligheidssignalen hebben zich niet voorgedaan. De bijwerkingen ‘van speciaal belang’ zijn gering in aantal en vaak niet gerelateerd aan riociguat-gebruik.” Halank M. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Real-life data from the EXPERT registry. ERS 2015, OA4999.

Diacetylspermine: biomarker voor NSCLC Om screening en vroege detectie van longkanker na te streven onderzochten Wikoff et al. biomarkers in het bloed bij 299 patiënten die vroeger hevig hebben gerookt of dat momenteel nog doen. 100 van deze patiënten ontwikkelden niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Tot 6 maanden voor diagnose was bij patiënten die uiteindelijk NSCLC kregen het serumdiacetylspermine (DAS) met 1,9 keer verhoogd in vergelijking met gezonde patiënten. Daarnaast droeg DAS bij aan de werking van prosurfactant proteïne B (pro-SFTPB), een al bekende biomarker voor NSCLC. De onderzoekers hebben geconcludeerd dat de nieuwe biomarker DAS een significante prediagnostische betekenis heeft bij NSCLC en een additieve werking bij pro-SFTPB. Wikoff et al. J Clin Oncol. 2015 Aug 17. [Epub ahead of print]

                                                                                                                                                                             

16

MEDIDACT | Longziekten





                                                                                   

                                              

                                                                                                                                                 









ERS 2015 Goede resultaten segmentale ablatie bij ernstig emfyseem Wanneer bij ernstig longemfyseem de meest aangedane segmenten worden behandeld met segmentale thermale ablatie, resulteert dat in klinisch belangwekkende verbetering in FEV1, de kwaliteit van leven en de zesminutenwandeltest (6MWT). De relatief gezonde longsegmenten worden op deze manier ontzien. Bij de lobben van patiënten met ernstig longemfyseem zijn er altijd segmenten aan te wijzen die meer, en andere die minder zijn aangedaan. In dit onderzoek, op 30 september gepresenteerd als late-breaking abstract, is gekeken of een stapsgewijze bilaterale behandeling in de vorm van thermale ablatie van alleen de meest aangedane segmenten klinisch belangwekkende resultaten heeft. De eerste auteur van de studie, dr. Felix Herth (Heidelberg, Duitsland), schetste kort de opzet van de studie. De 69 deelnemers (GOLDstadium III of IV) uit verschillende landen werden 2:1 gerandomiseerd naar medische behandeling plus segmentale ablatie of alleen medisch behandeling.

“De thermale ablatie leidde tot klinisch significante verbeteringen van de FEV1, de kwaliteit van leven, uitgedrukt in de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)-score, en de 6MWT”, aldus Herth. De FEV1 verbeterde met 13% (p = 0,0004), de SGRQ-score met 11 punten, en de 6MWD met 31 meter. De kans op exacerbaties en op pneumonie was zo hoog als verwacht kan worden bij bronchoscopische longvolumereductie: respectievelijk 24% en 18% 6 maanden na de behandeling. “De gebruikte thermale ablatie is veilig, zonder chirurgie of longbuisje”, zei Herth. “Bovendien laat deze stapsgewijze behandeling ruimte voor behandeling in een later stadium van andere longsegmenten.” Herth, FJF. Treating the most diseased segments in patients with severe emphysema: 6 month results from the STEP-UP randomized controlled trial (RCT). ERS 2015, PA4864.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist en drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Kleine luchtwegen vragen om behandeling met kleine deeltjes Tijdens het Chiesi-symposium Small airways, to treat or not to treat: what is the benefit? dat tijdens de ERS in Amsterdam werd gehouden, kwamen de kleine luchtwegen uitgebreid aan bod. Niet alleen hun rol bij zowel astma als COPD werd verduidelijkt, ook de wijze waarop ze het best kunnen worden behandeld, werd uitgebreid besproken.

bovengenoemde argumenten duidelijk is dat alle luchtwegen betrokken zijn bij astma en COPD.

COPD endotypen bekend, die mogelijk interessant zijn voor het specifiek ‘targeten’ van de behandeling. Fysiologisch gezien correleert beperking van de kleine luchtwegen met astma-exacerbaties terwijl ze bij COPD een rol spelen bij de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.2,3 Pathologisch is duidelijk dat inflammatoire cellen bij astma een hogere dichtheid in de kleine luchtwegen vertonen.4 Daarnaast is er een duidelijke eosinofiele infiltratie in de kleine – maar niet in de grote – luchtwegen bij nachtelijk astma. Bij COPD is sprake van een relatie tussen zowel wanddikte als inflammatie van de kleine luchtwegen en de ernst van COPD.5 De glucocorticoïdreceptoren waar de meeste behandelingen zich op richten, bevinden zich verspreid door de hele luchtwegen en het effect van inhalatiecorticosteroïden (ICS) bij astma is gecorreleerd met de invloed

Ondanks verbeterde behandeling blijft slechte controle bij astma en COPD een probleem waar een aanzienlijk deel van de patiënten mee kampt.8,9 Conventionele inhalers brengen de medicatie voornamelijk in

Professor Postma (Groningen) benadrukte dat astma zeker geen milde aandoening is die alleen de grote luchtwegen betreft, maar dat inflammatie van de kleine luchtwegen tevens een rol speelt. De vorig jaar gestarte observationele ATLANTIS-studie onderzoekt hoe ziekte van de kleine luchtwegen het best kan worden geïdentificeerd en welke invloed een luchtwegziekte heeft op het leven van patiënten. Momenteel is twee derde van de patiënten geïncludeerd en Postma sprak de hoop uit om op de ERS 2016 met resultaten te kunnen komen.

Astma en COPD Ondanks de overeenkomsten tussen astma en chronisch obstructieve longziekte (COPD) moeten deze aandoeningen als aparte entiteiten worden beschouwd, zeker omdat de behandelstrategieën anders zijn, aldus pro-

Ondanks verbeterde behandeling blijft slechte controle bij astma en COPD een probleem fessor Roche (Parijs). Dankzij verfijndere technieken is de kennis van de kleine luchtwegen bij beide ziekten uitgebreid, al is (meer) kennis van risicofactoren gewenst.1 Hoewel het concept van feno- en endotypering bij astma verder is dan bij COPD, zijn er inmiddels drie

op de weerstand van de kleine luchtwegen.6 Chronische mucushypersecretie die deels in de kleine luchtwegen ontstaat, wordt in verband gebracht met slechtere uitkomsten waaronder frequentere exacerbaties.7 Roche stelde dan ook dat aan de hand van

Wel of niet behandelen kleine luchtwegen

verbetering van de grote luchtwegen in geforceerd expiratoir secondevolume (FEV1) als grote deeltjes. De significant grotere verbetering in FVC met BDP suggereert perifere actie als gevolg van diepere longdepositie.20 Tevens verbeterde de 6-minutenwandeltest (6MWD) met 37 meter op 48 weken met kleine deeltjes HFA-BDP/F en kwam alleen deze formulering boven de klinisch relevante drempel.21 Een studie van Singh toont aan dat de postdosis FEV1 bij patiënten met FEV1 minder dan 50%

Omdat de behandelstrategieën anders zijn moeten astma en COPD als aparte entiteiten worden beschouwd de grote luchtwegen; de kleinere luchtwegen worden niet bereikt. De grootte van de deeltjes beïnvloedt echter de longdepositie bij astma: kleinere deeltjes (1,5 μm) vertonen een goede long- en perifere depositie.10 Met het verbeteren van de inhalatietechnologie is tevens de efficiëntie gestegen: kleine deeltjes worden niet meer uitgeademd dan grote deeltjes.11-15 Zowel behandeling met kleine als grote ICS-/langwerkende bèta-agonisten (LABA)-deeltjes verbetert bij astma de expiratoire piekflow (PEF) van de grote luchtwegen, terwijl de geforceerde expiratoire vitale capaciteit (FVC) significant verbetert bij kleine deeltjes (1,5 μm) versus grotere (2,7 μm) deeltjes.13,16-18 Gecombineerde hydrofluoroalkaan-beclometasondipropionaat (HFA-BDP)/ formoterol (F) (1,5 μm) bereikt een grotere astmacontrole ten opzichte van afzonderlijke BDP en formoterol-inhalers.19 Ook in COPD geven kleine ICS-/LABA-deeltjes vergelijkbare

significant wordt verbeterd met HFA-BDP/F (400/24 μg) dan met droogpoederinhalator fluticasonpropionaat/salmeterol (DPI-FP/ Salm) (1000/100 μg).22 Op de dyspneu-index bereiken beide formuleringen de klinisch relevante drempel.22 Op kwaliteit van leven is een klinisch betekenisvolle verbetering zichtbaar met HFA-BDP/F (400/24 μg) vergeleken met FP/Salm (1000/100 μg).22 Usmani wees aan de hand van de literatuur op het opmerkelijke verschil dat grote en kleine deeltjes in gerandomiseerde (RCT’s) en ‘reallife’-studies weliswaar beide goed werken, maar dat de real-life-studies duidelijk aantonen dat kleine deeltjes een betere astmacontrole geven. Bovendien zou slechts 4% van de patiënten uit real-life-studies in aanmerking komen voor deelname aan een RCT.23 Een ander belangrijk aspect van astma- en COPDbehandeling is dat het gebruik van lage(re)

MEDIDACT | Longziekten 17

Nu beschikbaar voor u en de behandeling van PAH

45%

80 60 40

OPSUMIT 10 mg

EFFECT ZICHTBAAR VANAF START BEHANDELING OPSUMIT 2, 4

20

Placebo

0 0

1 Jaar

2 Jaar

RISICOREDUCTIE1 p<0.001

60 40 OPSUMIT 10 mg

THERAPIE NAÏEVE PATIËNTEN BIJ DE START (MONO)

20

Placebo

0 0

1 Jaar

2 Jaar

60 40

3 Jaar

Geen klinisch relevante drug-drug interacties 5 PDE5 remmers - Hormonale anticonceptiva - Ciclosporine A - Warfarine. De aanwezigheid van krachtige CYP3A4-inductoren zou de werkzaamheid van OPSUMIT kunnen verminderen. Combinatie van OPSUMIT en krachtige CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine en fenytoïne) dient daarom te worden vermeden 3 De aanwezigheid van krachtige CYP3A4-remmers zou de blootstelling aan OPSUMIT kunnen verhogen. Voorzichtigheid is daarom geboden bij gelijktijdige behandeling met OPSUMIT en krachtige CYP3A4-remmers 3

OPSUMIT 10 mg

PATIËNTEN OP PAH-SPECIFIEKE THERAPIE BIJ START (COMBI)

20

Placebo

0 0

55%

80

RISICOREDUCTIE1 p=0.009

80

3 Jaar

100 % patiënten zonder event (Kaplan-Meier)

% patiënten zonder event (Kaplan-Meier)

RISICOREDUCTIE1 p<0.001

38%

100

1 Jaar

2 Jaar

3 Jaar

50%

100 % patiënten zonder event (Kaplan-Meier)

% patiënten zonder event (Kaplan-Meier)

100

RISICOREDUCTIE1 p=0.001

80 60 40

OPSUMIT 10 mg

BEWEZEN REDUCTIE VAN HET AANTAL PAH GERELATEERDE HOSPITALISATIES

20

Placebo

0 0

1 Jaar

2 Jaar

3 Jaar

ERS 2015 doseringen kleine deeltjes ICS vergelijkbaar effectief is als grotere deeltjes ICS in hogere doseringen.24 Dit opent interessante perspectieven voor het zo laag mogelijk doseren met de hoogste effectiviteit, zo besloot Usmani.

Referenties 1.

2.

3.

Woodruff PG, Agusti A, Roche N, et al. Current concepts in targeting chronic obstructive pulmonary disease pharmacotherapy: making progress towards personalised management. Lancet 2015;385(9979):1789-98. Bourdin A, Paganin F, Préfaut C, et al. Nitrogen washout slope in poorly controlled asthma. Allergy 2006; 6(1):85-89. Haruna A, Oga T, Muro S, et al. Relationship between peripheral airway function and patient-reported outcomes in COPD: a cross-sectional study. BMC Pulmonary Med 2010;10:10.

4.

Hamid Q, Song Y, Kotsimbos TC, et al. Inflammation of small airways in asthma. JACI 1997;100:44-51.

5.

Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2004;350:2645-265.

6.

Adcock IM, Gilbey T, Gelder CM, et al. Glucocorticoid receptor localization in normal and asthmatic lung. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:771-82.

7.

Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009:125(4):975-82.

14. Warren S, Taylor G, Smith J, et al. Gamma scintigraphic evaluation of a novel budesonide dry powder inhaler using a validated radiolabeling technique. Aerosol Med 2002;15:15-25.

22. Singh D, Nicolini G, Bindi E, et al. BMC Pulm Med 2014) Extrafine beclomethasone/formoterol compared to fluticasone/salmeterol combination therapy in COPD. BMC Pulm Med. 2014 Mar 12;14:43.

8.

Demoly P, Annunziata K, Gubba E, et al. Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. Eur Respir Rev. 2012 Mar 1;21(123):66-74.

23. Travers J, Marsh S, Williams M, et al. External validity of randomised controlled trials in asthma: to whom do the results of the trials apply? Thorax. 2007 Mar;62(3):219-23. Epub 2006 Nov 14.

9.

Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38.

15. Mariotti F, Sergio F, Acerbi D, et al. Lung deposition of the extra fine dry powder fixed combination beclomethasone dipropionate plus formoterol fumarate via the NEXT DPI® in healthy subjects, asthmatic and COPD patients. ERS 2011.

10. Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional Lung Deposition and Bronchodilator Response as a Function of β2-Agonist Particle Size. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1497-1504.

16. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, et al. Beclomethasone/ formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy 2007;62(10):1182-8. 17. Martin RJ. Therapeutic significance of distal airway inflammation in asthma. JACI 2002;109: S447–S460.

11. Newman S, Salmon A, Nave R, et al. Newman High lung deposition of 99mTc-labeled ciclesonide administered via HFA-MDI to patients with asthma. Respir Med. 2006 Mar;100(3):375-84.

18. Paggiaro P, Nicolini G, Papi A. Extrafine beclomethasone dipropionate/formoterol hydrofluoroalkane-propelled inhaler in asthma. Expert Rev Respir Med. 2008 Apr;2(2):161-6.

12. Leach CL, Davidson PJ, Hasselquist BE, et al. Lung deposition of hydrofluoroalkane-134a beclomethasone is greater than that of chlorofluorocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon beclomethasone : a cross-over study in healthy volunteers. Chest 2002;122(2):510-6.

19. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, et al. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med. 2009;103:41-9.

13. Leach CL, Kuehl PJ, et al. Characterization of respiratory deposition of fluticasone-salmeterol hydrofluoroalkane-134a and hydrofluoroalkane-134a beclomethasone in asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2012 Mar;108(3):195-200.

21. Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, et al. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. ERS 2008.

24. Postma DS, Roche N, Colice G, et al. Comparing the effectiveness of small-particle versus large-particle inhaled corticosteroid in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014 Oct 17;9:1163-86.

Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Chiesi Pharmaceuticals BV. Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist

20. Calverley PM. Taking the long view of COPD care. Prim Care Respir J. 2011 Jun;20(2):109-10.

Effectiviteit en veiligheid selexipag consistent bij PAH-subgroepen Een subgroepanalyse van de zeer omvangrijke GRIPHON-studie laat zien, dat het effect van behandeling met selexipag consistent is bij diverse subgroepen van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Het behandeleffect was ook onafhankelijk van de al of niet gebruikte achtergrondmedicatie. “Prostacycline is erg effectief gebleken bij de behandeling van PAH, maar een belangrijk nadeel is de intraveneuze of subcutane toediening”, zo begon dr. Sitbon (Parijs, Frankrijk) zijn presentatie op 30 september, de laatste dag van het ERS-congres. “Selexipag is een selectieve prostacycline IP-receptoragonist die oraal wordt ingenomen.” Daarop zette Sitbon kort de opzet en resultaten van de GRIPHON-studie uiteen. Hieraan hebben 181 behandelcentra uit 39 landen van over de hele wereld deelgenomen. De 1156 deelnemende PAH-patiënten kregen selexipag of placebo, naast de PAH specifieke behandelingen die men al had. De gebruikte doses selexipag varieerden van 200 tot 1600 µg tweemaal daags. Het primaire eindpunt was de tijd tot een eerste morbiditeits- of mortaliteitsgebeurtenis (M/M event). “In vergelijking met placebo verminderde selexipag de kans op een M/M-gebeurtenis met 40%”, aldus Sitbon.

Subgroepen Vervolgens zette hij uiteen in welke vooraf gespecificeerde patiëntensubgroepen de effecten van selexipag nader zijn geanalyseerd. Om te beginnen is gekeken naar geografische verschillen. In Afrika en ZuidAmerika werd als achtergrondtherapie vaker één of geen geneesmiddel gebruikt, in Europa en de Verenigde Staten vaker twee. “Voor de effectiviteit van selexipag maakte dit niet uit, die was in alle groepen gelijk”, aldus Sitbon. In aanvulling daarop merkt hij later op: “Ik vind het geen goed idee om patiënten op monotherapie te houden; ik zou mijn collega’s willen oproepen vaker voor een combinatietherapie te opteren.” De tweede subanalyse maakte onderscheid tussen patiënten van 65 jaar en ouder (n = 207) en jonger dan 65 jaar (n = 949). Er werd geen significant effect van leeftijd gevonden op de effectiviteit van selexipag. Als derde werd een subanalyse over

etiologie gepresenteerd. De meerderheid van de deelnemers had idiopathische, erfelijke, door hiv of geneesmiddelen geïnduceerde PAH en PAH als gevolg van een aangeboren hartafwijking die langer dan 1 jaar geleden gesloten was (PAH-CHD). Specifieke aandacht ging uit naar de PAHgroep als gevolg van een bindweefselaandoening (CTD). In totaal 334 patiënten hadden PAH-CTD. Van hen had 55% systemische sclerose, 25% systemische lupus, 10% mixed-CTD en 10% andere vormen van CTD. Ook deze subanalyse liet zien dat er geen effect is van etiologie op de effectiviteit van selexipag.

Achtergrondbehandeling Een belangrijk onderscheid tot slot was op basis van de gebruikte PAH-specifieke achtergrondbehandeling. Sitbon onderscheidde 4 groepen: 1) geen achtergrondbehandeling; 2) monotherapie met een fosfodi-esteraseremmer type 5 (PDE5i); 3) monotherapie met een endothelinereceptorantagonist (ERA); 4) combinatietherapie van PDE5i en ERA.

De vermindering van het relatieve risico op het primaire eindpunt liep in deze 4 groepen niet significant uiteen en bedroeg respectievelijk 43%, 42%, 34% en 37%. Vaak voorkomende maar bekende bijwerkingen van het gebruik van selexipag, namelijk hoofdpijn, diarree, misselijkheid en kaakpijn, kwamen vaker voor in de groep die als achtergrondbehandeling de combinatie van PDE5i en ERA hadden dan in de andere groepen. “Al met al vermindert selexipag de kans op M/M-gebeurtenissen significant in vergelijking met placebo”, concludeerde Sitbon. “De behandeleffecten bleken vergelijkbaar in de diverse subgroepen; ze waren onafhankelijk van regio, leeftijd, etiologie en achtergrondbehandeling.” Sitbon, O. Effect of selexipag on long-term outcomes in key subgroups of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH): GRIPHON study results. ERS 2015, OA4995.

Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Actelion Pharmaceuticals. (PH-15-163) Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

PAH vanuit patiëntperspectief

Meer aandacht voor kwaliteit van dagelijks leven Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) ontneemt patiënten de adem. Niet alleen fysiek, maar ook psychosociaal ervaren zij een benauwend toekomstperspectief, dat veelal gepaard gaat met gevoelens van depressie, angst en stress. Naast de focus op een langere overleving komt er daarom steeds meer aandacht voor de impact van de ziekte op het dagelijks leven. In beeld is een frêle jonge vrouw, zittend op de bank. Als je de neusbril voor extra zuurstof weg zou denken, ziet ze er niet ziek uit.

“Charlotte was 26 en had al zo’n 20 verschillende diagnoses gehad voordat de juiste werd gesteld: PAH”, vertelt internist Karen

Olsson, verbonden aan de Hannover Medical School. Zij is de eerste spreker van 5 tijdens het Actelion-symposium A Comprehensive approach to PAH – The Patient Journey, op het ERS-congres. “Een normale baan zat er voor Charlotte niet meer in, borduren nog wel. Ze richtte zelfs een label op: Paul en Elli. Het bleken de namen van de kinderen die zij en haar man nooit zouden krijgen. Op zo’n

moment voel je de impact van het advies in de Richtlijn pulmonale hypertensie om zwangerschap te vermijden.”

Emotionele steun PAH heeft grote invloed op het emotionele en sociale welzijn van patiënten. Olsson: “De diagnose wordt vaak pas laat gesteld. Daarna volgt de onzekerheid over de ziekte, de mate

MEDIDACT | Longziekten 19

ERS 2015 van progressie en de toekomst.” PAH verstoort het dagelijks leven drastisch, variërend van beperkingen in dagelijkse activiteiten tot het niet meer in staat zijn tot het huishouden doen en werken, wat in de praktijk vaak leidt tot werkloosheid en sociaal isolement. Uit onderzoek blijkt dat als het lichamelijk functioneren achteruit gaat, ook de kwaliteit van leven daalt terwijl angst-, stress- en depressieklachten juist toenemen. “In de huidige richtlijnen wordt aanbevolen om patiënten te vragen naar hoe zij hun ziekte ervaren en wat de impact is op hun dagelijks leven. Het behandelen van de fysieke symptomen kan de kwaliteit van leven verbeteren.” Door de ernstige belemmeringen in het dagelijks functioneren is het verbeteren van de kwaliteit van leven een belangrijk behandeldoel, vindt spreker prof. dr. Marion Delcroix, verbonden aan de UZ Leuven. “Zo laat onderzoek zien – onder meer in de SERAPHIN-trial – dat behandeling met macitentan de fysieke en mentale conditie verbetert en zorgt voor een betere kwaliteit van leven. En dat blijkt te correleren met een gunstiger uitkomst op lange termijn. Vice versa heeft een ziekenhuisopname een negatief effect: het betekent vaak meer opnames in de toekomst en de overleving gemeten over drie jaar is slechter.” De aandacht voor kwaliteit van leven bij PAH neemt toe nu de overleving in de afgelopen jaren sterk is toegenomen: van 2,8 jaar in 1980 tot ruim 7 jaar vandaag de dag. Longarts Sean Gaine, werkzaam bij het Mater Misericordiae University Hospital in Dublin: “Dat is te danken aan vroege herkenning, tijdige therapeutische interventies en nieuwe behandelstrategieën die de prognose verbeteren. Voor die vroege herkenning en behandeling is meer ‘awareness’ van belang; stabiliseren is gemakkelijker dan verbeteren. Een patiënt die bijvoorbeeld voor het eerst wordt gezien in de functionele klasse (FC) I of II en met macitentan wordt behandeld, heeft een betere uitkomst dan iemand die van FC III of IV verbetert naar FC I/II.’ Daarnaast wint het bewijs voor een betere langetermijnover­ leving met combinatietherapie snel terrein. “Waar het tien jaar geleden slechts een overweging was in het behandelalgoritme van het World Symposium on Pulmonary Hypertension (WSPH), is dat sinds 2013 een aanbeveling.”

maar ook over de gevolgen op hun dagelijks leven. Patiëntenverenigingen vervullen daarin een belangrijke rol, en zijn een belangrijke pijler voor psychosociale steun. In de komende jaren zal de aandacht voor de patiënt in de richtlijnen hiervoor alleen maar toenemen.” Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Actelion Pharmaceuticals. (PH-15-153) Mw. N. Querido, wetenschapsjournalist

ANORO® - Méér lucht voor uw kortademige COPD-patiënt*1

Betrouwbare informatie

20

MEDIDACT | Longziekten

ANORO is geïndiceerd als bronchusverwijdende onderhoudsbehandeling ter verlichting van symptomen bij volwassen patiënten met een chronisch obstructieve longziekte (COPD).

*

Naast werking heeft ieder geneesmiddel ook bijwerkingen. Voor ANORO zijn o.a. de volgende bijwerkingen gemeld: nasofaryngitis en hoofdpijn. Kijk voor meer informatie op ANORO.nl

SAMEN MAKEN WE LONGZORG BETER

Prod. Sept 2015 NL/UCV/0010/14(4)

Waar de behandelend specialist denkt aan diagnose, onderzoek en behandeling, is de impact voor de patiënt veel breder, benadrukt longspecialist Luke Howard van het Hammersmith Hospital & Imperial College in Londen. “Zo blijkt uit een ‘patient and carer survey’ in vijf Europese staten dat PAH het vaak onmogelijk maakt om dagelijkse activiteiten uit te voeren, het seksleven en intieme relaties ingrijpend veranderen en de ziekte een zware financiële last vormt, omdat zowel patiënt als partner minder of niet meer kunnen werken. Zoals Karen Olsson en Marion Delcroix al aantoonden, spelen daarom al deze elementen een rol bij een patiënt­ gerichte, multidisciplinaire behandeling.” Tot slot blijkt uit onderzoek dat er nog veel valt te winnen op het gebied van informatieverstrekking. Howard: “Elke patiënt heeft zijn eigen behandeldoelen en -voorkeuren. Om mee te kunnen beslissen over de behandeling, hebben patiënten en hun naasten behoefte aan relevante, betrouwbare en actuele informatie. Over de ziekte en de behandelopties,

Verkorte productinformatie Ofev® 100 mg zachte capsules en Ofev® 150 mg zachte capsules ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Farmacotherapeutische groep: proteïnekinaseremmers. ATC: L01XE31. Samenstelling: Een capsule Ofev 100 mg bevat 100 mg nintedanib (als esilaat). Een capsule Ofev 150 mg bevat 150 mg nintedanib (als esilaat). Indicatie: Ofev is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF). Dosering: De aanbevolen dosering is tweemaal daags 150 mg nintedanib, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. De capsules moeten bij de maaltijd worden ingenomen en in zijn geheel worden doorgeslikt. De aanbevolen maximale dagdosis van 300 mg mag niet worden overschreden. Een vergeten dosis mag niet alsnog ingenomen worden. Bij aanhoudende bijwerkingen mag de dosering worden verlaagd tot 100 mg nintedanib tweemaal daags. Aanpassing van de dosering op grond van leeftijd is niet nodig; dit geldt eveneens bij lichte of matige nierinsufficiëntie en lichte leverinsufficiëntie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor nintedanib, pinda’s of soja, of voor één van de hulpstoffen. Interacties: Nintedanib is een substraat van P-gp. Krachtige P-gp-remmers (o.a. ketoconazol, erythromycine en ciclosporine) kunnen de blootstelling aan nintedanib verhogen. Krachtige P-gp-inductoren (o.a. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint janskruid) kunnen de blootstelling aan nintedanib verlagen. De kans op een geneesmiddelinteractie via het CYP-systeem wordt gering geacht omdat slechts een klein deel van de biotransformatie van nintedanib verloopt via CYP-routes. Waarschuwingen en voorzorgen: Behandeling met Ofev dient te worden ingesteld door artsen met ervaring in de diagnostiek en behandeling van IPF. Diarree: Diarree dient bij de eerste tekenen te worden behandeld met voldoende vochtinname en anti-diarreemiddelen (bijv. loperamide). Onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling met Ofev kan worden hervat met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags) of met de volledige dosering (150 mg tweemaal daags). Als de diarree ondanks symptomatische behandeling aanhoudt, moet de behandeling worden gestaakt. Misselijkheid en braken: Als de misselijkheid en het braken ondanks symptomatische behandeling aanhouden, gelden dezelfde aanbevelingen als bij diarree. Leverfunctie: Toediening van nintedanib kan gepaard gaan met een stijging van de leverenzymen (ALAT, ASAT, AF, GGT) en van de bilirubinespiegel. De verhogingen zijn reversibel en gaan niet gepaard met klinisch manifeste leverziekte. Levertransaminase- en bilirubinespiegels moeten worden bepaald vóór aanvang van de

Verkorte Productinformatie Anoro® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Anoro bevat per afgegeven dosis 65 microgram umeclidiniumbromide overeenkomend met 55 microgram umeclidinium en 22 microgram vilanterol (als trifenataat). Indicatie: bronchusverwijdende onderhoudsbehandeling ter verlichting van symptomen bij volwassen patiënten met een chronische obstructieve longziekte (COPD). Dosering: volwassenen van 18 jaar en ouder: de aanbevolen dosering is één inhalatie Anoro 55/22 microgram eenmaal daags. Anoro moet elke dag op hetzelfde tijdstip worden toegediend. De maximale dosering is één inhalatie eenmaal daags. Bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar of bij patiënten met een nierfunctiestoornis of met een lichte of matige leverfunctiestoornis, is geen dosisaanpassing nodig. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is voorzichtigheid geboden. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of hulpstoffen. Waarschuwingen: mag niet worden gebruikt bij patiënten met astma. Anoro kan paradoxaal bronchospasme veroorzaken. De behandeling moet onmiddellijk worden gestaakt als paradoxaal bronchospasme optreedt en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart. Anoro is niet geïndiceerd

behandeling, en daarna periodiek of wanneer klinisch aangewezen. Dosis aanpassing of onderbreking van de behandeling is vereist bij stijging van de ASAT of ALAT waarden tot >3 x ULN. Behandeling van patiënten met (matig) ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh B of C) wordt niet aanbevolen. Bloedingen: Blokkade van de VEGF-receptor is geassocieerd met een verhoogd risico op bloedingen. Patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, waaronder patiënten die de volledige dosering van een antistollingsbehandeling gebruiken, mogen alleen worden behandeld als het verwachte voordeel opweegt tegen het potentiële risico. Complicaties bij wondgenezing: Op grond van het werkingsmechanisme kan bij nintedanib een verstoorde wondgenezing worden verwacht. Behandeling mag alleen worden gestart of – in geval van perioperatieve onderbreking – worden hervat als voldoende wondheling heeft plaatst gevonden. Maagdarmperforaties: Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die recent een buikoperatie hebben ondergaan. Ofev mag op zijn vroegst 4 weken na een buikoperatie worden gestart. Ofev moet definitief worden gestaakt bij patiënten die een maag-darmperforatie ontwikkelen. Arteriële trombo-embolische complicaties: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij klachten die wijzen op acute myocardischemie. Veneuze trombo-embolie: Op grond van het werkingsmechanisme van nintedanib kan een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties worden verwacht. Hypertensie: nintedanib kan de bloeddruk doen stijgen. De bloeddruk moet periodiek worden gecontroleerd en indien klinisch geïndiceerd. Effect op QT interval: Gericht onderzoek met nintedanib heeft geen effect op het QTcF interval laten zien, maar omdat van andere tyrosinekinaseremmers bekend is dat ze een effect op de QT hebben is voorzichtigheid geboden bij patiënten die een verlengde QTc kunnen ontwikkelen. Allergische reacties: Ofev bevat soja-lecithine. Zwangerschap/borstvoeding: Ofev mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Ofev. Rijvaardigheid: Patiënten dienen te worden geadviseerd om gedurende de behandeling met Ofev voorzichtig te zijn tijdens het rijden of bij het bedienen van machines. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen bij het gebruik van nintedanib zijn diarree, misselijkheid en braken, buikpijn, een verminderde eetlust, gewichtsverlies en stijging van leverenzymen. Voor aanwijzingen hoe te handelen bij diarree, misselijkheid/braken of leverfunctiestijgingen: zie waarschuwingen en voorzorgen. Verpakkingen: 100 mg en 150 mg zachte capsules, verpakkingen met 60 zachte capsules. Distributie: UR. Vergoeding: Aangevraagd. Nadere informatie: de volledige SmPC-tekst, productinformatie en publicaties zijn verkrijgbaar bij Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS, Alkmaar, telefoon 0800-2255889. Datum laatste herziening: 15 januari 2015.

voor de behandeling van acute episoden van bronchospasme. Wanneer de COPD verslechtert tijdens de behandeling met Anoro dienen de patiënt en het COPD-behandelingsregime opnieuw te worden beoordeeld. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik door patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen of met urineretentie of nauwekamerhoekglaucoom. Indien Anoro wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die eveneens de potentie hebben om hypokaliëmie te veroorzaken, moet dit met voorzichtigheid gebeuren. Bij diabetische patiënten moet in het begin van de behandeling met Anoro de plasmaglucosespiegel nauwkeurig worden bewaakt. Anoro moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met convulsieve aandoeningen of thyrotoxicose en bij patiënten die ongewoon gevoelig reageren op β2-adrenerge agonisten. Anoro bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Interacties: gelijktijdig gebruik van zowel nietselectieve als selectieve bèta-adrenerge receptorantagonisten dient te worden vermeden, tenzij er dwingende redenen zijn voor het gebruik ervan. Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4remmers (bijv. ketoconazol, claritromycine, itraconazol, ritonavir, telitromycine) kan leiden tot toegenomen systemische blootstelling aan vilanterol en voorzichtigheid wordt aangeraden omdat dit zou kunnen leiden tot een hogere kans op bijwerkingen. Er wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht wanneer

Anoro gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6-remmers of wanneer het wordt toegediend aan patiënten met een genetisch deficiënte CYP2D6-activiteit (slechte metaboliseerders). Er wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht wanneer Anoro gelijktijdig wordt toegediend met P-gp-remmers. De gelijktijdige toediening van Anoro en andere langwerkende muscarine antagonisten, langwerkende β2-adrenerge agonisten of geneesmiddelen die een van deze middelen bevatten wordt niet aanbevolen omdat het mogelijk de bekende bijwerkingen van geïnhaleerde muscarine antagonisten of β2-adrenerge agonisten kan versterken. Een gelijktijdige behandeling van hypokaliëmie met methylxanthinederivaten, steroïden of niet-kaliumsparende diuretica, kan het mogelijk hypokaliëmische effect van β2-adrenerge agonisten versterken. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van deze geneesmiddelen in combinatie met Anoro. Zwangerschap: mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel voor de moeder het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding: Het is niet bekend of umeclidinium of vilanterol in de moedermelk worden uitgescheiden. Andere β2-adrenerge agonisten zijn echter wel

Korte berichten Langstdurende griepgolf ooit Afgelopen winter vond in Nederland de langstdurende gemeten griepgolf ooit plaats. In totaal heeft deze epidemie 21 weken geduurd. Tijdens deze griepepidemie zijn meer dan 65.000 mensen gestorven. Dit hoge aantal betrof ruim 8600 meer doden dan van tevoren werd verwacht. Volgens het jaarrapport van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) heeft dit hoge sterfgetal hoogstwaarschijnlijk te maken met de heersende griep. 2 miljoen mensen hebben deze winter griepachtige klachten gehad, waarvan er ongeveer 10.000 in het ziekenhuis belandden door complicaties, zoals pneumonie. Het RIVM heeft de verdenking dat de griepprik, aangeboden aan 60-plussers en chronisch zieken, afgelopen jaar minder effectief was dan verwacht. Dit is echter niet te objectiveren. Bron: Medisch Contact, 1 oktober 2015

aangetroffen in moedermelk. Risico voor pasgeborenen/ zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Bijwerkingen: vaak: urineweginfectie, sinusitis, nasofaryngitis, faryngitis, bovenste luchtweginfectie, hoofdpijn hoesten, orofaryngeale pijn, constipatie, droge mond, soms: atriale fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, idioventriculair ritme, tachycardie, supraventriculaire extrasystoles, rash. Verpakking: de Anoro Ellipta-inhalator bevat 30 doses. Aflevering: U.R. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (26 maart 2015). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (maart 2015) Referentie: 1. Donohue JF et al., Respir Med 2013;107:1538

SAMEN MAKEN WE LONGZORG BETER

Nieuwe astma-inzichten

Prod. Sept 2015 NL/UCV/0010/14(4)

Referenties: 1. Samenvatting van de productkenmerken Ofev®. 2. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Eng J Med 2014; 370: 2071-82. 3. Mattei EM, Richeldi L, Collard HR. Nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Ther Adv Respir Dis 2015; DOI:10.1177/ 1753465815579365.

Verkorte Productinformatie Relvar Ellipta®

Prod. mei 2015 - NL/FFT/0001/15(1)

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Relvar Ellipta bevat per afgegeven dosis 22 microgram vilanterol (als trifenataat) en 92 of 184 microgram fluticasonfuroaat. Indicatie: Astma (sterktes 92/22 en 184/22): reguliere behandeling van astma bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar, voor wie het gebruik van een gecombineerd geneesmiddel (langwerkende β2-agonist en geïnhaleerde corticosteroïde) geschikt is (patiënten bij wie de astma niet voldoende onder controle is met geïnhaleerde corticosteroïden en geïnhaleerde kortwerkende β2-agonisten ‘naar behoefte’). COPD (alleen sterkte 92/22): symptomatische behandeling van volwassenen van 18 jaar en ouder met COPD met een FEV1 < 70% van de voorspelde normale waarde (na bronchusverwijder) met een geschiedenis van exacerbaties ondanks regelmatige bronchusverwijdende behandeling. Dosering: Astma: volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder: eenmaal daags één inhalatie Relvar Ellipta 92/22. Als niet voldoende controle wordt bereikt kan de dosis worden verhoogd tot 184/22. De dosis moet worden getitreerd naar de laagste dosis waarbij een effectieve controle van de symptomen wordt behouden. Als symptomen optreden in de periode tussen doseringen dient een geïnhaleerde, kortwerkende β2-agonist te worden genomen voor directe verlichting. COPD: volwassenen van 18 jaar en ouder: eenmaal daags één inhalatie van Relvar Ellipta 92/22. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor een van de werkzame stoffen of hulpstoffen. Waarschuwingen: Relvar Ellipta mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute astmasymptomen of een acute exacerbatie van COPD waarvoor een snel- en kortwerkende bronchusverwijder nodig is. Patiënten moeten niet stoppen met de behandeling met fluticasonfuroaat/vilanterol voor astma of COPD zonder toezicht door een arts, omdat symptomen kunnen terugkomen na staken van de behandeling. Tijdens de behandeling met Relvar Ellipta kunnen astmagerelateerde bijwerkingen en exacerbaties optreden. Een paradoxaal bronchospasme kan optreden met een directe toename van piepen na toediening. Dit moet direct worden behandeld met een kortwerkende geïnhaleerde bronchusverwijder. Gebruik van Relvar Ellipta moet direct worden gestaakt. Cardiovasculaire effecten, zoals hartritmestoornissen (bijv. supraventriculaire tachycardie en extrasystolen) kunnen worden waargenomen bij Relvar Ellipta. Relvar Ellipta moet met voorzichtigheid worden gebruikt door patiënten met een ernstige hart- en vaataandoening, of met afwijkingen in het hartritme, thyrotoxicose of niet gecorrigeerde hypokaliëmie of door patiënten met een predispositie voor lage serum-kaliumwaarden. Bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis moet de dosis van 92/22 microgram worden gebruikt en zij moeten gecontroleerd worden op systemische corticosteroïdgerelateerde bijwerkingen. Fluticasonfuroaat/vilanterol moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met longtuberculose of bij patiënten met chronische of onbehandelde infecties. Er is melding gemaakt van verhoogde bloedglucosewaarden bij diabetespatiënten. Een toename van pneumonie is waargenomen bij patiënten met COPD. Bij de hogere dosis 184/22 kwam pneumonie vaak voor bij patiënten met astma. De hoeveelheid lactose per afgegeven dosis bedraagt 25 mg. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lap-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Interacties: gelijktijdig gebruik van zowel niet-selectieve als selectieve β2-adrenerge receptorantagonisten moet worden vermeden tenzij er dwingende redenen zijn om deze te gebruiken. Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en ritonavir kan leiden tot toegenomen systemische blootstelling aan zowel fluticasonfuroaat als vilanterol en dient te worden vermeden. Relvar Ellipta moet niet worden gebruikt in combinatie met andere langwerkende β2-adrenerge agonisten of geneesmiddelen die langwerkende β2-adrenerge agonisten bevatten. Zwangerschap: het gebruik van Relvar Ellipta door zwangere vrouwen moet alleen worden overwogen als het verwachte voordeel voor de moeder groter is dan elk mogelijk risico voor de foetus. Borstvoeding: Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van de werkzame stoffen en/of hun metabolieten in de moedermelk. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Bijwerkingen: zeer vaak: hoofdpijn, nasofaryngitis; vaak: pneumonie, bovenste luchtweginfectie, bronchitis, griep, candidiasis van de mond en de keel, orofaryngeale pijn, sinusitis, faryngitis, rhinitis, hoesten, dysfonie, abdominale pijn, artralgie, rugpijn, botbreuken, pyrexie; soms: extrasystolen; zelden: overgevoeligheidreacties waaronder anafylaxie, angio-oedeem, rash en urticaria, hartkloppingen, tachycardie.Verpakking: een verpakking Relvar Ellipta bevat 30 doses. Aflevering: U.R. Referentie: 1. SmPC RELVAR, GSK 2015 Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (juni 2015). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (juli 2015)

Samen maken we longzorg beter.

In muizen is bewezen dat de periode met de meeste invloed op ontwikkeling van astma de fase is waarin de darmflora veranderingen ondergaat. Lopend onderzoek moet uitwijzen of dit ook opgaat voor mensen. In de CHILD-studie is de darmflora van 319 kinderen vergeleken. Daaruit blijkt dat kinderen met risico op ontwikkeling van astma passagère darmfloradisbalans ondergingen tijdens hun eerste 100 levensdagen. 4 specifieke bacteriën waren significant minder aanwezig. Daarnaast lieten muizen die in een bacterievrije omgeving waren opgegroeid vaak inflammatie in de longen zien. Echter, na blootstelling aan de 4 bacteriën hadden de muizen niet langer een hoger risico op ontwikkeling van astma. Deze resultaten bieden mogelijkheden voor de diagnostiek en behandeling van astma bij kinderen. Bron: Arrieta et al. Sci Transl Med. 2015;7:307ra152.

Supermarktvlees en pneumonie 140000051_Relvar_Ellipta_VPI_192x54_V1.indd 1

07-09-15 13:48

Verkorte productinformatie FOSTER NEXThaler® 100/6 microgram/dosis, inhalatiepoeder Samenstelling en farmaceutische vorm: beclometasondipropionaat anhydraat 100 microgram en formoterolfumaraatdihydraat 6 microgram per dosis inhalatiepoeder. Indicatie: Onderhoudsbehandeling van astma wanneer het gebruik van een combinatie van een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist geschikt wordt geacht bij patiënten wier astma niet adequaat onder controle is met een inhalatiecorticosteroïd en (zonodig) een kortwerkende bèta-2-agonist of bij patiënten bij wie klachten al adequaat onder controle zijn met een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist. Uitsluitend voor volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: Tweemaal daags 1-2 doses. Maximaal 4 doses/dag. Bestemd voor inhalatie. De totale dagdosering beclometasondipropionaat in Foster NEXThaler is lager dan bij niet-extrafijne beclometasondipropionaat bevattende middelen. Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor beclometasondipropionaat, formoterolfumaraatdihydraat of één van de hulpstoffen. Speciale waarschuwingen en voorzorgen: Relevante klinische gegevens over het gebruik voor de behandeling van acute astma-aanvallen ontbreken. Instrueer de patiënt voor het juiste gebruik van de inhalator. Na gebruik de mond goed spoelen. Dagelijks volgens voorschrift gebruiken, ook bij afwezigheid van symptomen. Niet als eerste behandeling voor astma gebruiken. Therapie niet starten tijdens exacerbatie of sterk verergerend of acuut verslechterend astma. Gebruik de laagst effectieve dosis. Behandeling niet abrubt staken. Adviseer patiënten altijd hun kortwerkende bronchusverwijder bij de hand te hebben. Evt. optredende paradoxale bronchospasmen direct behandelen met een snelwerkende inhalatiebronchusverwijder. Voorzichtig toedienen aan patiënten met actieve of latente pulmonaire tuberculose, of schimmel- en virusinfecties van de luchtwegen. Langdurige behandeling met hoge doses inhalatiecorticosteroïden kan tot bijniersuppressie en acute bijniercrisis leiden. Voorzichtig gebruiken (eventueel onder controle) bij patiënten met cardiale aritmieën, m.n. derdegraads AV- blok en tachyaritmieën, idiopathische subvalvulaire aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige hartziekte, acuut MI, ischemische hartziekte, congestief hartfalen, occlusieve vaatziekten, met name arteriosclerose, arteriële hypertensie en aneurysma. Betracht voorzichtigheid bij patiënten die (vermoedelijk) verlengd QTc-interval, dat door formoterol zelf ook kan worden veroorzaakt. Voorzichtigheid is vereist bij thyrotoxicose, diabetes mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie. Bèta-2-agonisten kunnen tot ernstige hypokaliëmie leiden. Dit kan bij ernstig astma door hypoxie worden versterkt. Bevat lactose dat kleine hoeveelheid melkeiwitten kan bevatten, die allergische reacties kunnen veroorzaken. Interacties: Vermijd bètablokkers (w.o. oogdruppels) aangezien het effect van formoterol zal afnemen of verdwijnen. Concomitant gebruik van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen kan potentieel additieve effecten hebben. Wees derhalve voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van theofylline of andere bèta-adrenergica. Concomitante behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, fenothiazinen, antihistaminica, MAO-remmers en tricyclische antidepressiva kunnen het QTc-interval verlengen en het risico op ventriculaire aritmieën verhogen. L-dopa, L-thyroxine, oxytocine en alcohol kunnen de cardiale tolerantie tov bèta-2-sympathicomimetica verminderen. MAO-remmers waaronder middelen met dezelfde eigenschappen zoals furazolidin en procarbazine kunnen hypertensieve reacties versneld teweegbrengen. Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die tevens anesthesie krijgen met gehalogeneerde koolwaterstoffen. Xanthine-derivaten, steroïden of diuretica kunnen een eventueel hypokaliëmisch effect van bèta-2-agonisten versterken. Bijwerkingen: Vaak (1/10-1/100): tremor; soms (1/100-1/1.000): nasofaryngitis, orale candidiasis, hypertriglyceridaemie, hoofdpijn, tachycardie, sinusbradycardie, angina pectoris, myocardischemie, keelirritatie, astmatische exacerbatie, dyspnoe, orofaryngeale pijn, dysfonie, hoesten, nausea, vermoeidheid, geïrriteerdheid, verlenging QT-interval op ECG, verlaging van vrij cortisol in de urine, verlaging van cortisol in het bloed, verhoging van kalium in het bloed, verhoging bloedglucose, slechte r-top progressie op het ECG. Typische bijwerkingen voor formoterol: palpitaties, atriumfibrilleren, venticulaire extrasystolen, mogelijk ernstige verhogingen van kalium, spierkrampen en myalgie. Meldt bijwerkingen aan LAREB: www.lareb.nl. Bewaren: geen bijzonderheden. Afleverstatus: UR. Registratienr: RVG 110104. Vergoeding en prijzen: Foster NEXThaler wordt volledig vergoed binnen het GVS. Voor de prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Chiesi Pharmaceuticals B.V., Lange Kleiweg 52J, Postbus 1147, 2280 CC Rijswijk, tel. 070-4132080, fax 070-3194110, [email protected], www.chiesi.nl. Datum: 01-08-2014. Referenties: 1. SmPC Foster NEXThaler®; 2. Scichilone N. et al., Journal of Asthma and Allergy 2013; 6:1-11; 3. Corradi M. et al., Expert Opin Drug Deliv 2014; 11: 1497-1506; 4. NHG standaard astma voor volwassenen (derde herziening).

Verkorte productinformatie Nivolumab BMS 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Elke ml concentraat bevat 10 mg nivolumab. Eén injectieflacon van 4 ml bevat 40 mg nivolumab. Eén injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg nivolumab. Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen. ATC-code: L01XC17. Indicaties: Nivolumab BMS is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig bronchuscarcinoom (NSCLC, Non-Small Cell Lung Cancer), subtype plaveiselcelcarcinoom, na eerdere behandeling met chemotherapie bij volwassenen. Dosering en toediening: De aanbevolen dosis is 3 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 60 minuten om de 2 weken intraveneus toegediend. De behandeling moet worden vervolgd zolang klinische verbetering wordt waargenomen of totdat de behandeling door de patiënt niet meer wordt verdragen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Nivolumab wordt geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosering) omdat een bijwerking van nivolumab elk moment tijdens de behandeling of na het staken van de nivolumabtherapie kan optreden. In geval van verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een adequate evaluatie te worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van de bijwerking, moet nivolumab worden gestaakt en corticosteroïden worden toegediend. Nivolumab dient niet te worden hervat zolang de patiënt immu-

nosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling ontvangt. Om opportunistische infecties te voorkomen bij patiënten die een immunosuppressieve behandeling krijgen, moeten profylactische antibiotica worden gebruikt. Nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking. (Gedetailleerde richtlijnen voor het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen staan beschreven in de volledige SmPC.) Bijwerkingen: Nivolumab wordt voornamelijk geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste hiervan, waaronder ernstige reacties, verdwenen na starten van geschikte medische behandeling of staken van nivolumab. In de gepoolde dataset van twee fase 3-onderzoeken in melanoom waren de meest frequent gemelde bijwerkingen vermoeidheid (33%), uitslag (20%), pruritus (18%), diarree (16%) en misselijkheid (14%). De meerderheid van de bijwerkingen waren licht tot matig (graad 1 of 2) in ernst. Afleverstatus: U.R. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) op www.b-ms.nl. Bristol-Myers Squibb B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, versie augustus 2015 (SmPC juli 2015). 1506NL15PR09589-01

Amerikaanse onderzoekers hebben kip-, kalkoen- en varkensvleesproducten uit verschillende supermarkten onderzocht op de aanwezigheid van Klebsiella pneumoniae. Deze bacterie is een natuurlijke intestinale bewoner, die bij immuungecompromitteerde mensen verscheidene luchtweg- of urineweginfecties kan veroorzaken. Davis et al. vergeleken monsters afgenomen van supermarktvlees met monsters van patiënten uit ziekenhuizen in de buurt. Hierbij onderzochten ze de complete DNA-volgorde, antibioticaresistentie en virulentie. Het genoom en de virulentie van de Klebsiella pneumoniae waren vergelijkbaar met die uit de supermarkt en het ziekenhuis, maar de bacteriën van de vleesmonsters waren vaker multiresistent voor antibiotica. Onderzoekers concluderen dat supermarktvlees een potentieel vervoersmiddel is voor virulente multiresistente Klebsiella pneumoniae van vlees naar mens. Bron: Davis et al. Clin Infect Dis. 2015;61:892-9.

MEDIDACT | Longziekten 21

Galenusprijzen 2015

Galenusprijzen voor Alwin Houtema en bedaquiline

Prof. dr. Ron de Kloet, emeritus hoogleraar medische farmacologie aan de Universiteit Leiden, sprak tijdens de Galenuslezing Tipping the Balance towards Stress Resilience over stress en depressie. “We weten inmiddels dat depressie een reactie is op een ontregeling van hersencircuits voor verwerking van stressvolle informatie, maar op dit moment is de diagnose nog steeds symptomatisch”, aldus De Kloet. “De diagnose depressie kan bijvoorbeeld gebaseerd zijn op een depres-

hij zijn registratie als ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog behaalde. In 2001 promoveerde hij aan de Universiteit Utrecht op een proefschrift over populatiekinetiek van hogedoseringenchemotherapie. Hij ontwikkelde methoden om geneesmiddelenconcentraties in bloed of ander lichaamsmateriaal te kunnen bepalen ten behoeve van therapeutic drug monitoring. Voorbeeld is de plasmaconcentratie van tyrosinekinaseremmers zoals dasatinib, imatinib, erlotinib, of monoklonale

BART VERSTEEG

Op 6 oktober jl. werden tijdens de FIGON Dutch Medicines Days wederom de Galenusprijzen uitgereikt. Dit jaar ging de Researchprijs naar dr. Alwin Houtema, ziekenhuisapotheker in het NKI-AvL, voor zijn onderzoek naar het individualiseren van de dosering van geneesmiddelen. De winnaar van de Galenus Geneesmiddelenprijs 2015 was bedaquiline, een middel tegen geneesmiddelresistente tuberculose.

Juryvoorzitter prof. dr. Paul Smits (links) reikte samen met prof. dr. Ron de Kloet (rechts) de Galenus Researchprijs uit aan dr. Alwin Huitema

Bedaquiline is het eerste middel in meer dan 40 jaar met een nieuw werkingsmechanisme tegen geneesmiddelenresistente tuberculose

Researchprijs voor Huitema Hierna mocht ziekenhuisapotheker dr. Alwin Huitema (NKI-AvL) de prestigieuze Galenus Researchprijs 2015 in ontvangst nemen. Hij ontving de prijs, een gouden medaille en een bedrag van 5000 euro, uit handen van prof. dr. De Kloet. Huitema (1972) studeerde cum laude af aan de faculteit Farmacie in Utrecht, waarna

antilichamen zoals rituximab. Vervolgens koppelde hij deze farmacokinetische gegevens aan de respons op de therapie; het zogenaamde PK-PD-modelleren.

BART VERSTEEG

sieve gemoedstoestand, overmatige slaapbehoefte, futloosheid en overgewicht, maar ook juist op ondergewicht, agitatie, slapeloosheid en een verminderd vermogen ergens plezier aan te beleven.” Om verder te komen zou de klassieke diagnose van psychiatrische stoornissen kunnen worden aangevuld door objectief meetbare neurale, hormonale en genetische waarden mee te wegen, vult de emeritus hoogleraar aan. “Achterhaal bijvoorbeeld waar de ontregeling in het stresssysteem heeft plaatsgevonden. Dat helpt bij het vinden van de biologische oorzaak van de aandoening, dat weer van belang is om daarop de behandeling te kunnen afstemmen.” Alleen geneesmiddelen zullen niet volstaan, stelt hij vervolgens. “Je zult ook de neuropsychologische kant moeten benaderen. Ondertussen moet verder onderzoek naar het mechanisme van depressie plaatsvinden. We hebben daar wel een beeld van, maar we zijn er nog lang niet.”

Juryrapport In de afgelopen 10 jaar verrichte Huitema veel wetenschappelijk onderzoek op het gebied van antivirale behandeling. Ook voor deze geneesmiddelen – die worden ingezet bij de behandeling van hiv-infectie – heeft hij assays ontwikkeld en PK-PD-modellering ingevoerd om de behandeling van deze patenten te individualiseren en te verbeteren. “Het schoolvoorbeeld van een getalenteerd wetenschapper, waarvan we nog veel zullen horen”, aldus de jury onder voorzitterschap van prof. dr. Paul Smits, decaan en vicevoorzitter Raad van Bestuur van het Radboudumc. “De publicatielijst van Huitema is indrukwekkend. Hij heeft meer dan 200 publicaties op zijn naam staan, met een H-factor van 40. En na zijn eigen promotie is hij als copromotor bij 15 promovendi betrokken geweest.”

Geneesmiddelenprijs Last but not least reikte prof. dr. Erik Frijlink, hoogleraar Farmaceutische Technologie en Biofarmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen de Galenus Geneesmiddelenprijs 2015 uit. Uit

Prof. dr. Erik Frijlink (links) reikte samen met juryvoorzitter prof. dr. Paul Smits (rechts) de Galenus Geneesmiddelenprijs uit aan prof. dr. Koen Andries van Janssen Farmaceuticals

de negen inzendingen koos de jury vooraf drie genomineerden: Entyvio® (vedolizumab) van Takeda, ter behandeling van actieve, matig tot ernstige colitis ulcerosa en ziekte van Crohn; Solvaldi® (sofosbuvir) van Gilead Sciences Netherlands, bij hepatitis C (HCV); en Sirturo® (bedaquiline) van Janssen Therapeutics tegen geneesmiddelresistente tuberculose. Uit deze drie genomineerden koos de jury vervolgens bedaquiline als meest betekenisvolle innovatie. Smits, namens de jury: “Bedaquiline is het eerste geneesmiddel in meer dan 40 jaar met een nieuw werkingsmechanisme tegen geneesmiddelenresistente tuberculose. Het middel heeft een betere werkzaamheid, een minder lange behandelduur en minder bijwerkingen. De jury is daarom trots om dit jaar de prijs uit te kunnen reiken aan een geneesmiddel dat belangrijk bijdraagt aan het oplossen

Tabel. Deelnemers Galenus Geneesmiddelenprijs 2015 Geneesmiddel

Fabrikant

Indicatie

Entyvio® (vedolizumab)

Takeda Nederland bv

Chronische inflammatoire darmziekten

Gazyvaro® (obinutuzumab)

Roche Nederland B.V.

Chronische lymfatische leukemie

Imbruvica® (imbruvica)

Janssen-Cilag B.V.

Chronische lymfatische leukemie en mantelcellymfoom

Kadcyla® (trastuzumab emtansine)

Roche Nederland B.V.

HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker

Opsumit® (macitentan)

Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.

Pulmonale arteriële hypertensie

PALEXIA® RETARD

Grünenthal B.V.

Chronische pijn

Sirturo® (bedaquiline)

Janssen-Cilag B.V.

Geneesmiddelenresistente tuberculose

Sovaldi® (sofosbuvir)

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Chronische hepatitis C

Sylvant (siltuximab)

Janssen-Cilag B.V.

Hiv- en HHV-8 negatieve patiënten met de multicentrische vorm van de ziekte van Castleman

22

MEDIDACT | Longziekten

van de maatschappelijke nood van multiresistente tuberculose.”

Toelichting bedaquiline Prof. dr. Koen Andries van Janssen Therapeutics bedankte de jury en lichtte toe: “Bijna 5% van alle gevallen van tuberculose blijkt niet te reageren op de oude vertrouwde en geijkte geneesmiddelen. Dit vormt hierdoor een groot gevaar voor de volksgezondheid. De huidige behandeling van multiresistente tuberculose is ingewikkeld, langdurig en vereist een aanzienlijk aantal geneesmiddelen met zwakke werkzaamheid en slechte verdraagbaarheid. Het faalrisico en de mortaliteit daarvan zijn hoog. In klinische trials bij multiresistente tuberculose was bedaquiline aantoonbaar effectiever dan placebo. Het genezingspercentage bij bedaquiline was 62 versus 44% bij placebo. Daarbij waren de meestvoorkomende bijwerkingen van bedaquiline leverfunctiestoornissen en een verlengd QTc-interval.”

Over de Galenusprijzen De Galenusprijzen werden in Nederland voor het eerst in 1993 uitgereikt en zijn sinds 2010 onder auspiciën van de Stichting Galenusprijs Nederland. Sponsors zijn onder andere Nefarma, ZonMw, Van Zuiden Communications B.V., Cordad Schulte Huis, Vondst Advocaten, SamHealth en Hinfelaar PR. De onafhankelijke jury bestaat uit wetenschappers en bestuurders van openbare lichamen in de medische sector. Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Sarcoïdose

Fysieke beperkingen bij sarcoïdose Sarcoïdose is een multisysteemaandoening. Naast orgaanspecifieke klachten hebben patiënten frequent te kampen met niet-orgaanspecifieke symptomen, zoals vermoeidheid, spierzwakte en inspanningsintolerantie. Deze functiebeperkingen kunnen leiden tot problemen tijdens het dagelijks functioneren en zelfs tot een vermindering in kwaliteit van leven (figuur 1). Het tijdig opsporen van deze beperkingen en het op de juiste wijze begeleiden van sarcoïdosepatiënten kan een positieve invloed hebben op het lichamelijk en psychisch welzijn en daarmee ook op financiële en arbeidsgerelateerde factoren. Rik Marcellis beschrijft dit in zijn proefschrift Exercise capacity, muscle strength and fatigue in sarcoidosis.

Fysieke training Bij verscheidene chronische aandoeningen is fysieke training effectief ter behandeling van fysieke beperkingen. Tot op heden bestaat er weinig wetenschappelijke evidentie met betrekking tot de effectiviteit van training bij sarcoïdose. Desondanks worden sarcoïdosepatiënten met fysieke beperkingen verwezen naar een fysiotherapeut. Vanuit het oogpunt van evidence-based practice is wetenschappelijk onderzoek vereist ter onderbouwing van deze behandeloptie. Allereerst is het van belang vast te stellen in welke mate fysieke beperkingen voorkomen bij sarcoïdosepatiënten. Dit proefschrift heeft dan ook het volgende doel: het onderzoeken van de prevalentie van fysieke beperkingen bij sarcoïdose, de meerwaarde van het gebruik van fysieke testen in de begeleiding van sarcoïdosepatiënten en tot slot het bepalen van de invloed van fysieke training op fysieke functies en kwaliteit van leven bij deze patiëntenpopulatie. Het proefschrift laat zien dat vermoeidheid, inspanningsintolerantie en spierzwakte frequent voorkomende

problemen zijn met een aanhoudend karakter bij sarcoïdose. Opvallend is dat zowel patiënten met als zonder vermoeidheidsklachten te kampen hebben met fysieke beperkingen.

Geschikte meetinstrumenten Voor het objectiveren van fysieke beperkingen zijn geschikte meetinstrumenten noodzakelijk. De ervaren fysieke klachten kunnen in veel gevallen niet worden verklaard aan de hand van de resultaten van regulier uitgevoerde klinische testen, zoals longfoto’s, longfunctie- en bloedonderzoek. Dit kan bij patiënten leiden tot een gevoel van onbegrip. Voor het krijgen van erkenning voor de klachten is het objectiveren hiervan met geschikte meetinstrumenten noodzakelijk. In vergelijking met longfunctietesten kan bij sarcoïdosepatiënten met onverklaarbare symptomen een cardiopulmonale inspanningstest van meerwaarde zijn voor het bepalen van een gaswisselingsstoornis tijdens inspanning. Aangezien fysieke testen, zoals inspannings- en spierkrachttesten, geschikt zijn om fysieke beperkingen in kaart te brengen, wordt aanbevolen deze testen toe te voegen aan de multidisciplinaire begeleiding van sarcoïdosepatiënten.

Kwaliteit van leven Vermoeidheid en inspanningscapaciteit blijken tevens van invloed te zijn op de kwaliteit van leven, suggererend dat beide aangrijpingspunten kunnen zijn voor therapie ter verbetering van de kwaliteit van leven

Dr. R. Marcellis, fysiotherapeut, MUMC

van sarcoïdosepatiënten. Ondanks dat longrevalidatie tot de standaard zorg behoort van patiënten met COPD, is het aantal wetenschappelijke onderzoeken naar de effectiviteit van fysieke training bij sarcoïdose schaars. Dit proefschrift beschrijft een pilotonderzoek, waarin een 13 weken durend fysiek trainingsprogramma vermindering van vermoeidheidsklachten en verbetering van zowel de fysieke functies als de kwaliteit van leven laat zien.

Behandelkeuze De keuze voor de behandeling en begeleiding van sarcoïdosepatiënten hangt af van de symptomen en ernst van de functionele stoornissen. Medicamenteuze therapie is in veel gevallen ontoereikend voor adequate behandeling van fysieke beperkingen. Training kan derhalve een goede aanvulling zijn op de huidige standaard behandelopties. Om deze bevindingen uiteindelijk toe te kunnen voegen aan het zorgpakket van

sarcoïdosepatiënten dient vervolgonderzoek te worden gedaan, waarna mogelijk implementatie in de klinische praktijk kan plaatsvinden. Hiervoor is het essentieel om duidelijke afspraken te maken met de zorgverzekeraars. Zij bepalen of fysiotherapeutische interventies worden opgenomen in het chronisch zorgpakket voor sarcoïdosepatiënten. Dit is voor de patiënten en het uiteindelijke effect op lange termijn van groot belang. De verwachting is dat het objectiveren van de klachten gepaard zal gaan met meer erkenning hiervoor en de ontwikkeling van een behandelprogramma op maat zal stimuleren. Tevens is het idee dat deze aanpak zal leiden tot een beheersing van kosten die gepaard gaat met de behandeling van sarcoïdosepatiënten. Het volledige proefschrift is te vinden op www.ildcare.nl/index.php/proefschriften. Dr. R. Marcellis

Agenda Congressen en symposia 5-9 november 2015 ACAAI Annual Scientific Meeting 2015 San Antonio, VS www.acaai.org

12-14 november 2015 Medical Thoracoscopy Thessaloniki, Griekenland www.ersnet.org

3-6 december 2015 Congress of Asian Pacific Society of Respirology (APSR) Kuala Lumpur, Maleisië Figuur 1. Cirkel van fysieke deconditionering Bron: aangepast van Swigris et al. 2008

Over de promotie Dr. Rik Marcellis promoveerde op 26 juni 2015 aan de Universiteit Maastricht op het proefschrift ‘Exercise capacity, muscle strength and fatigue in sarcoidosis’. Zijn promotor was prof. dr. M. Drent, zijn copromotor dr. A.F. Lenssen. Rik Marcellis (1981) heeft in 2006 zowel de opleiding Fysiotherapie aan de Hogeschool Zuyd in Heerlen, als de studie Bewegingswetenschappen aan de Universiteit Maastricht in Maastricht afgerond. Sinds mei 2006 is hij werkzaam als fysiotherapeut op de afdeling Fysiotherapie van het Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC). Vanaf november 2013 is hij als docent verbonden aan de Zuyd Hogeschool in Heerlen. Sinds maart 2015 werkt hij binnen het MUMC tevens als operator van het CAREN (Computed Assisted Rehabilitation Environment) -systeem.

www.apsr2015.org

6-9 februari 2016 X World Congress on Asthma, COPD & Immunopathology Dubai www.wipocis.org

10-13 maart 2016 14th Lung Science Conference System approaches in lung disease Estoril, Portugal www.ersnet.org

13-18 mei 2018 ATS 2016

San Francisco, VS www.conference.thoracic.org

MEDIDACT | Longziekten 23

N

Extra lucht, nu beschikbaar:

® 1,2

UW IE

SPIOLTO RESPIMAT ®

Uw vertrouwde kracht: SPIRIVA® RESPIMAT®

Versterkt met: STRIVERDI® RESPIMAT®

(tiotropium)

(olodaterol)

Een vooruitgang in COPD-zorg gebouwd op sterke basis

Referenties en verkorte productinformatie elders in deze uitgave.

NL/SPI-151405

SPIOLTO® RESPIMAT ® een nieuwe ervaring start nu