18-10-2012
Diabetes en kanker: nieuwe inzichten Joost B.L.Hoekstra internist AMC 11-10-2012
Potentiële belangenverstrengeling Klinische Diabetologie AMC ontvangt sponsoring van cq doet projecten met diverse farmaceutische bedrijven (Sanofi Aventis, Novo Nordisk, Eli Lilly, AstraZeneca, BMS)
Een patiënt • • • • •
Mevrouw A., advocaat, 52 jaar 2005 Hypertensie 2008 TIA 2009 Type 2 diabetes Th: dieet, lifestyle, metformine, statine, 3 antihypertensiva, ascal • HbA1c: 52 mmol/mol; nuchter glucose: rond 6.5 mmol/l • Zeer gemotiveerd; broer met type 2 diabetes / myocardinfarct; niet de makkelijkste…
1
18-10-2012
Een patiënt
Een patiënt • Wat nu? Nog wat extra’s doen? • Vroeg met 1 dd langwerkende insuline starten lijkt gunstig voor de bèta-cel functie* • Of is dit al het maximum? En, is nog meer doen, misschien schadelijk? • Gesprek…
*Weng J et al. Lancet 2008
Vraag 1 Hoe beantwoordt u vraag van patiënte: “Als ik start met 1 dd langwerkende insuline, heb ik dan een verhoogde kans op (borst)kanker?” NB: patiënte houdt van een eerlijk antwoord
2
18-10-2012
Vraag 1 Hoe beantwoordt u de vraag van patiënte: “Als ik start met 1 dd langwerkende insuline, heb ik dan een verhoogde kans op (borst)kanker?” • “Ja, (licht) verhoogde kans op kanker” • “Nee, geen verhoogde kans op kanker”
Vraag 2 Patiënte heeft een tweede vraag: “Ik heb ooit gehoord dat mensen met type 2 diabetes sowieso wat meer kans hebben op kanker. Is dat waar?” • Ja • Nee
Achtergrond • Type 2 diabetes geassocieerd met licht ↑ risico op kanker* – Colon, pancreas, borst, endometrium – Relatie met obesitas, via insuline-resistentie?
Vraag 2 beantwoord!
* Seshasai SR et al, N ENGL J MED 2011
3
18-10-2012
2009: lichte paniek in diabetesland • Hogere doses insuline geassocieerd met kanker • Meer risico bij gebruik van insuline glargine
Hemkens et al, Diabetologia 2009 Jonasson et al, Diabetologia. 2009
Achtergrond • Waarom relatie tussen insuline en kanker? Insuline heeft metabole and ‘groei-’ effecten • Tenminste één insuline analoog (AspB10) teruggetrokken ivm mitogene (celdeling stimulerende) effecten: borstkanker bij ratten • Waardoor mitogene effecten? – Duur van binding aan insuline receptor – Affiniteit voor IGF-1-receptor
Hypothese Insuline
Insuline receptor
IGF-1
IGF-I receptor
Metabole effecten
Metabole effecten
(bijv. glucose opname)
(bijv.glucose opname)
4
18-10-2012
Hypothese IGF-1
Insuline
IGF-I receptor
Insuline receptor
Metabole effecten
Mitogene effecten
Metabole effecten
(bijv. glucose opname)
(bijv. cel proliferatie)
(bijv.glucose opname)
Conclusie eind 2009 • Biologische links tussen metabole en groeieffecten van insuline • Observationele data niet veelzeggend vanwege ‘confounding’ • Geen bewijs voor verhoogd risico bij gebruik insuline, maar wel twijfel over veiligheid
ORIGIN Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention
N Engl J Med 2012; nadere gegevens op EASD okt 2012
5
18-10-2012
ORIGIN: 2 vragen • Helpt insuline cardiovasculaire events te verminderen? • Verhoogt behandeling met insuline de kans op kanker? • Wie? Conform onze patiënt: type 2 diabetes, goed gereguleerd, >50 jaar, verhoogd CV risico
Methoden ● 12,500 patients; looptijd 6 jaar ● Insuline therapie (glargine) strevend naar nuchter glucose < 5.3 mmol/l ● Eindpunt (samengesteld): CV †, niet fataal MI of herseninfarct, revascularisatie of hartfalen
Resultaten
N Engl J Med 2012
6
18-10-2012
Resultaten Insuline Glargine (N=6264)
Standaard therapie (N=6273)
Hazard ratio (95%Cl)
P waarde
Enige vorm van kanker
476 (7.6)
1.3 2
477 (7.6)
1.3 2
1.00 (0.88-1.13)
0.97
Overlijden door kanker
189 (3.0)
0.5 1
201 (3.2)
0.5 4
0.94 (0.77-1.15)
0.52
0.5
1.0
Insuline Glargine beter
2.0 Standaard therapie beter
N Engl J Med 2012
Conclusie ORIGIN Behandeling met insuline glargine bij goed gereguleerde T2DM leidt niet tot toename van kanker
Terug naar de patiënt • Geen reden om haar nu met insuline te behandelen qua cardiovasculaire effecten • Als u het zou doen, dan geen verhoogd risico op kanker (= vraag 1)
7
18-10-2012
Vraag 3 Irritant: mevrouw A. heeft nog een allerlaatste vraag…. “Ik heb ooit ergens gelezen dat metformine beschermt tegen kanker. Is dat waar? Wat vindt u? • Ja, dat is waar • Nee, dat is niet zo
Meta-analyse • • •
Indruk: 30% minder kanker bij metformine Vraag: bewijs uit meta-analyse van RCT’s? Resultaten: - 11 van 94 artikelen geschikt (>51.000 patiënt/jaren) - incidentie van kanker:
Stevens et al., Diabetologia 2012 55: 2593-2603
Meta-analyse: incidentie van kanker
Stevens et al., Diabetologia 2012 55: 2593-2603
8
18-10-2012
Take home message
Take home message • Ja, diabetes is geassocieerd met kanker
Take home message • Ja, diabetes is geassocieerd met kanker • Nee, behandeling met insuline (zoals glargine) is niet duidelijk geassocieerd met kanker
9
18-10-2012
Take home message • Ja, diabetes is geassocieerd met kanker • Nee, behandeling met insuline (zoals glargine) is niet duidelijk geassocieerd met kanker • Nee, metformine lijkt niet of nauwelijks te beschermen tegen kanker
Einde
Thankmetyou Plaatje rechtbank zelfde filmster? your attention
Mogelijke bescherming tegen kanker door metformine Metformine antagoneert mitogene effecten van insuline en IGF-1 via celcyclus remmer cyclin G2
De Meyts P. et al EASD 2012 abstract 218
10
18-10-2012
EASD Webcast 26 june 2009
Meta-analyse; mortaliteit
Stevens et al., Diabetologia 2012 55: 2593-2603
11
