STAND VAN ZAKEN K L I NI SCH E PR AK TI JK
Erfelijke cystenieren: nieuwe inzichten en mogelijke geneesmiddelen Esther Meijer, Paul E. de Jong, Eric J van der Jagt, Dorien J. Peters, Martijn H. Breuning en Ron T. Gansevoort
• Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) is de meest voorkomende erfelijke nierziekte. Deze aandoening leidt tot cystevorming in de nieren, waardoor progressieve nierschade, hypertensie en uiteindelijk nierfalen optreden. • ADPKD is een belangrijke reden voor nierfunctievervangende therapie. • Huidige behandelingen remmen de cystegroei niet en zijn ook weinig efficiënt in het remmen van de progressie van de ziekte. • De toename in kennis van de onderliggende pathofysiologische mechanismen van cystevorming heeft geleid tot nieuwe therapeutische aangrijpingspunten. Voor remmers van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) en vasopressine 2-receptorantagonisten zijn grootschalige klinische studies gestart om het effect op de cystegroei bij ADPKD vast te stellen.
Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) is de meest voorkomende erfelijke nierziekte. Bij vrijwel alle patiënten ontstaat nierfunctieachteruitgang en uiteindelijk nierfalen. Met de huidige behandelingen kan de achteruitgang van de nierfunctie niet afdoende geremd worden. Echter, door recente inzichten in de pathofysiologie van ADPKD heeft men aangrijpingspunten voor therapeutische interventies ontdekt, waarvan de effectiviteit momenteel wordt onderzocht in klinische studies. In dit overzichtsartikel vatten wij de recente ontwikkelingen rond ADPKD samen.
EPIDEMIOLOGIE
Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen. Afd. Nefrologie: drs. E. Meijer, arts-onderzoeker; prof.dr. P.E. de Jong en dr. R.T. Gansevoort, nefrologen. Afd. Radiologie: prof.dr. E.J. van der Jagt, radioloog. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Humane Genetica, Leiden. Dr. D.J. Peters en prof.dr. M.H. Breuning, genetici. Contactpersoon: dr. R.T. Gansevoort
De prevalentie van ADPKD wordt geschat tussen :, wanneer alleen klinisch gediagnosticeerde patiënten worden meegerekend, en : indien ook autopsiebevindingen worden meegenomen. Van de betrokken personen krijgt ongeveer nierfalen, in die mate dat zij nierfunctievervangende therapie nodig hebben. Meestal treedt dit moment op tussen het e en het e levensjaar.1 In Nederland zijn er momenteel ongeveer . mensen die een vorm van nierfunctievervangende therapie nodig hebben. Voor meer dan mensen is dit ten gevolge van ADPKD (,). Van deze mensen krijgt dialyse, het overige deel heeft een niertransplantatie ondergaan (www.renine.nl). In was bij van de ruim ontvangers van een niertransplantaat in Nederland ADPKD de oorzaak van het nierfalen.
(
[email protected]).
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B101
1
K L I NI SCH E PR AK TI JK
lever
Mm. psoas
aorta
milt
cystenieren
FIGUUR 1 Coronale MRI-opname van een 45-jarige man met autosomaal dominante polycysteuze nierziekte. Beide nieren bevatten vele cysten en zijn sterk vergroot; het totale niervolume is 3061 ml (referentiewaarde: 330 (uitersten: 194-614)).2
KLINIEK Klinisch is het opvallendste kenmerk van ADPKD de progressieve cystevorming in de nieren, waarbij de nieren zeer groot kunnen worden (figuur ). Door deze cystevorming gaat bij patiënten in de loop van de tijd de nierfunctie achteruit en ontstaat uiteindelijk vaak nierfalen. Daarnaast kan de cystevorming leiden tot pijn en hematurie en soms tot gastro-intestinale klachten, zoals een vol gevoel, gewichtsverlies en obstipatie. ADPKD kan ook leiden tot cystevorming in onder andere lever en pancreas. Deze extrarenale cysten leiden slechts zelden tot klinische problemen. Naast cystevorming hebben ADPKD-patiënten vaak een vroeg optredende hypertensie, een verhoogde kans op intracraniële aneurysmata en hartklepafwijkingen.
PATHOFYSIOLOGIE De ziekte wordt bij ongeveer van de patiënten veroorzaakt door een afwijking in het polycysteuze-nierziekte (PKD)-gen, dat is gelokaliseerd op chromosoom en dat codeert voor het eiwit polycystine . Bij vrijwel alle andere patiënten bevindt de afwijking zich in het PKD-gen, dat is gelegen op chromosoom en dat codeert voor het eiwit polycystine .3 Een eventueel derde gen is vooralsnog niet bekend.
2
Tijdens de groei en de ontwikkeling van de nier en bij herstel van weefselschade lijkt een juiste hoeveelheid polycystine-eiwit in de cel cruciaal te zijn. Aangezien ADPKD-patiënten een genmutatie hebben waardoor een gen uitgeschakeld is, ontstaat er in bepaalde cellen op zeker moment een tekort aan polycystine. Dit resulteert in verstoorde proliferatie, adhesie, migratie, differentiatie en maturatie van tubuluscellen, hetgeen uiteindelijk leidt tot vorming van cysten. De cellulaire processen die wellicht een rol spelen bij het ontstaan van cystenieren zijn schematisch weergegeven in figuur .
DIAGNOSTIEK DIAGNOSTISCHE CRITERIA
De diagnose ‘ADPKD’ wordt meestal gesteld op basis van echografie. Daarbij worden twee grote nieren waargenomen, waarin cysten zichtbaar zijn. Het vinden van cysten in de nieren hoeft op zich niet te betekenen dat de betrokken patiënt ADPKD heeft. Omdat DNA-diagnostiek voor ADPKD in Nederland op dit moment niet wordt aangeboden, maakt men vaak gebruik van klinische criteria om de diagnose ‘ADPKD’ te stellen, de criteria van Ravine, genoemd naar de onderzoeker die deze ontwikkeld heeft.5 Bij die citreria is rekening gehouden met de familieanamnese en de leeftijd van de patiënt (tabel). Recent is er onderzoek gedaan dat suggereert dat er voor
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B101
K L I NI SCH E PR AK TI JK
FIGUUR 2 Vereenvoudigde weergave van de pathofysiologische mechanismen van cystenieren (naar een eerdere figuur).4 De eiwitten polycystine 1 en 2 (PC1 en PC2) vormen samen een complex dat zich onder andere bevindt aan de basis van de trilhaar (cilium), die zich bevindt aan de luminale zijde van de tubulusepitheelcellen van de verzamelbuis in de nier. De precieze functie van de trilhaar is nog niet geheel opgehelderd, maar waarschijnlijk fungeert deze als mechanosensor. Als de trilhaar onder invloed van urinestroom in de tubulus buigt, zorgt het polycystinecomplex voor calciuminstroom in de cel. Deze calciuminstroom zet intracellulair een cascade van processen in gang. Een groot aantal signaleringsroutes waarbij extracelluaire signalen naar de kern worden doorgegeven, lijken door de polycystines te worden gemoduleerd. Daarbij lijken accumulatie van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en activatie van de zogenaamde Ras-Raf-ERK-signaalroute een belangrijke rol te spelen. Men speculeert dat bij gezonde personen activatie van deze cascades een rol heeft bij het herstelmechanisme van de tubuluscellen in geval van schade. Afbeelding
(a) geeft een epitheelcel van de verzamelbuis in de nier weer van een gezonde persoon. Zolang er urinestroom in de tubulus is, buigt de trilhaar en zal het polycystinecomplex (PC1-PC2) zorgen voor calcium(Ca 2+)-instroom in de cel, en er tevens voor zorgen dat calcium vrijkomt uit het endoplasmatisch reticulum. Hierdoor wordt cAMP geremd. Afbeelding (b) geeft eenzelfde cel weer, maar nu van een persoon met autosomaal dominante polycysteuze nieren. Door een defect in het polycystinecomplex is er minder calciuminstroom en daardoor meer intracellulair cAMP. Enerzijds zorgt dit via proteïnekinase A (PKA) en ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) voor meer eiwittranslatie, leidend tot een verstoorde proliferatie, adhesie, migratie, differentiatie en maturatie van tubuluscellen. Anderzijds zorgt dit voor chloride(Cl –)-afhankelijke vloeistofproductie, waardoor de cysten kunnen groeien. Hoe deze processen zich onderling verhouden, is op dit moment nog onduidelijk. Vasopressinereceptor(V2R)-antagonisten blokkeren de vasopressinereceptor en remmen daardoor het cAMP. Remmers van mTOR remmen de eiwittranslatie.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B101
3
6 000 120
4 000 80 3 000
60
2 000
40
1 000
20
DIFFERENTIAALDIAGNOSE
De differentiaaldiagnose voor cysten in de nieren is uitgebreid en daarbij kan men een onderverdeling maken in verworven en aangeboren aandoeningen. Bij verworven cysten in de nieren moet gedacht worden aan ‘benigne’ degeneratieve cysten. De nieren zijn dan vaak kleiner dan bij patiënten met ADPKD. Aangeboren aandoeningen waarbij ook cysten kunnen worden waargenomen zijn, naast ADPKD, onder andere autosomaal recessieve polycysteuze nierziekte, autosomaal dominante tubureuze sclerose, de ziekte van Von Hippel-Lindau en nefroptose. Deze aandoeningen hebben een ander fenotype dan ADPKD.
totaal niervolume in ml
5 000 100 GFR in ml/min
K L I NI SCH E PR AK TI JK
het stellen van de diagnose bij een negatieve familieanamnese minder cysten nodig zijn dan genoemd in de ravine-criteria. Met deze informatie zou men minder ADPKD-gevallen veroorzaakt door een PKD-mutatie over het hoofd zien.6 Ook blijkt uit dit onderzoek dat als er minder dan niercysten zijn bij patiënten die ouder dan jaar zijn en een belaste familie-anamnese hebben, de diagnose ‘ADPKD’ verworpen kan worden; de echouitslag heeft dan een negatieve predictieve waarde van .
0
0 0
20
40
60 leeftijd in jaren
FIGUUR 3 Hypothetisch verband tussen de leeftijd en de nierfunctie bij patiënten met autosomaal dominante polycysteuze nierziekte, afgemeten aan de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR; linker verticale as). De zwarte curve met driehoeken symboliseert de groei van het totaal niervolume, die exponentieel is. De blauwe curve met ronde symbolen geeft de situatie weer waarbij de nier door compensatoire hyperfiltratie de GFR langere tijd stabiel kan houden. Dit staat in contrast tot de achteruitgang in GFR die men zou verwachten op basis van de optredende afwijkingen in de anatomie (rode lijn met vierkante symbolen) (geciteerde figuur).9
RECENTE KLINISCHE INZICHTEN Uit recent onderzoek blijkt dat het niervolume wellicht een betrouwbaardere maat en voorspeller is van ziekteprogressie dan de glomerulaire fi ltratiesnelheid (GFR). Het Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease laat zien dat in dwarsdoornedeonderzoek het niervolume negatief samenhangt met de GFR (gemeten met iothalamaatklaring) en met proteïnurie.7,8 Progressie van nier- en cystegroei gaat echter vooraf aan verlies van nierfunctie. De verklaring hiervoor is dat bij patiënten met ADPKD de anatomische afwijkingen weliswaar steeds toenemen, dat wil zeggen dat de cystes en daardoor de nieren exponentieel groeien, maar dat door compensatoire hyperfi ltratie de nierfunctie afge-
TABEL Criteria van Ravine voor het stellen van de diagnose ‘autosomaal dominante polycysteuze nierziekte’ 3 leeftijd in jaren
15-29 30-59 ≥ 60
4
aantal cysten bij positieve familieanamnese
negatieve familieanamnese
> 2 niercysten > 2 cysten per nier > 4 cysten per nier
> 10 cysten per nier > 10 cysten per nier > 10 cysten per nier
meten aan de GFR een tijdlang stabiel kan blijven. Dit staat in contrast tot de lineaire achteruitgang in GFR die men zou verwachten op basis van de geleidelijke verstoring van de normale anatomische kenmerken, wanneer geen compensatoire hyperfi ltratie optreedt (figuur ). Opmerkelijk is dat een grote variatie in het beloop van de nierfunctie wordt waargenomen, zowel tussen verschillende families met ADPKD als binnen bepaalde families met deze aandoening, waarbij jonge individuen met grotere nieren de snelste volumegroei laten zien. Er lijkt als het ware een individueel profiel te bestaan voor cystegroei (figuur ). Een gedeelte van deze variatie wordt verklaard door een aantal risicofactoren: naast een snellere groei van de nieren zijn dit een jongere leeftijd ten tijde van de diagnose, mannelijk geslacht, aanwezigheid van hypertensie, macroscopische hematurie, betrokkenheid van het PKD-gen en een afgenomen nierdoorbloeding, gemeten met MRI.8,11 Gezien de bovenstaande bevindingen zal afbeeldend onderzoek met behulp van MRI voor de bepaling van zowel het cyste- en het niervolume als de nierdoorbloeding waarschijnlijk een belangrijke prognostische rol gaan spelen in de toekomst.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B101
BEHANDELING
HUIDIGE BEHANDELING
De huidige behandelstrategieën zijn gericht op het bestrijden van symptomen van de ziekte, zoals hypertensie en het verlies van nierfunctie. Zeer waarschijnlijk voorkomen deze niet de progressie van de ziekte zelf, dat wil zeggen de groei van de cysten. Bij patiënten met ADPKD is er, anders dan bij vele primaire nierziekten, weinig tot geen bewijs voor een renoprotectief effect van eiwitbeperking,12 strikte bloeddrukregulatie13 of blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door remming van het angiotensineconverterend enzym (ACE).14 Dat een rol wordt toebedacht aan ACE-remmers is niet verwonderlijk. De gedachte leeft dat de niercystes druk op het niervaatbed uitoefenen en daardoor bijdragen aan intrarenale ischemie en activatie van het RAAS. Deze RAAS-activatie draagt bij aan de hypertensie die vaak bij patiënten met ADPKD wordt gezien, maar zou wellicht ook cystegroei kunnen versnellen.15 Dat in de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken weinig tot geen positief effect van ACE-remming op het nierfunctiebehoud bij patiënten met ADPKD werd gevonden, kan overigens ook te maken hebben met de studieopzet, bijvoorbeeld een te korte follow-up, te kleine patiëntengroepen of inclusie van een controlegroep die te weinig nierfunctieachteruitgang had. Momenteel loopt de ‘Halt progression of polycystic kidney disease’(HALT-PKD)studie, een recent gestarte, grootschalig opgezette Amerikaanse studie. In deze studie wordt het gebruik van de combinatie van ACE-remmers en angiotensine -receptorblokkers vergeleken met dat van ACE-remmers alleen, waarbij cystegroei en achteruitgang van nierfunctie de studie-uitkomst vormen. TOEKOMSTIGE BEHANDELINGEN
Naast klinisch onderzoek is er de afgelopen jaren ook veel onderzoek gedaan naar het onderliggend pathofysiologische mechanisme van cystevorming en cystegroei. Ook door de komst van adequate diermodellen16 zijn de inzichten het afgelopen decennium snel gegroeid. Dit heeft geleid tot de ontdekking van potentiële therapeutische aangrijpingspunten en de ontwikkeling van bijbehorende geneesmiddelen, zoals vasopressine receptorantagonisten, ‘mammalian target of rapamycin’(mTOR)-remmers, somatostatinereceptor-type -ago-
4 000
totaal niervolume in ml
In de literatuur zochten wij naar relevante artikelen gepubliceerd na , met de zoekterm: (‘ADPKD’, or ‘polycystic kidney disease’, or ‘PKD’) AND (‘therapy’ or ‘medication’ or ‘disease progression’ or ‘vasopressin antagonists’ or ‘mTOR’). Wij selecteerden de artikelen waarin behandeling aan de orde werd gesteld.
K L I NI SCH E PR AK TI JK
5 000
3 000
2 000
1 000
0 10
15
20
25
30
35
40
45 50 leeftijd in jaren
FIGUUR 4 Individueel profiel voor cystegroei bij patiënten met autosomaal dominante polycysteuze nieren. Leeftijd in relatie tot niervolume bij vrouwen (blauw) en mannen (rood). De lijnen verbinden 4 metingen van elke patiënt gedurende 3 jaar follow-up en tonen een exponentieel groeiproces (geciteerde figuur).10
nisten, remmers van cyclineafhankelijke kinasen (CDK’s) en triptolide. Inmiddels zijn grootschalige klinische studies gestart met vasopressinereceptorantagonisten en mTOR-remmers. In het navolgende bespreken wij meer in detail de ontwikkelingen rond de vasopressinereceptorantagonisten en mTOR-remmers. VASOPRESSINE 2-RECEPTORANTAGONISTEN
In-vitrostudies en dierexperimentele studies suggereren een centrale rol voor cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) in zowel de vochtsecretie als de celproliferatie van tubuluscellen en daarmee van cystegroei in ADPKD (zie figuur ).17 De vasopressine -receptor stimuleert de aanmaak van cAMP en wordt voornamelijk op cellen van de verzamelbuis gevonden. Inderdaad bleken de vasopressine -receptorantagonisten OPC en OPC- (tolvaptan) de cAMP-concentratie te verlagen in tubuluscellen en daarmee een afname van cystevorming, niergrootte en daling van serumureumconcentraties te bewerkstelligen in verscheidene diermodellen van cystenieren.18,19 De vasopressinereceptorantagonist tolvaptan is in onderzoeksverband al gegeven aan patiënten als behandeling voor hyponatriëmie en hartfalen. Er
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B101
5
▼ LEERPUNTEN ▼ K L I NI SCH E PR AK TI JK
• Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) is de meest voorkomende erfelijke nierziekte. Deze aandoening leidt tot cystevorming in de nieren waardoor progressieve nierschade en uiteindelijk nierfalen ontstaan. Er is momenteel geen behandeling die dit proces kan stoppen. • Toename in kennis van de onderliggende pathofysiologische mechanismen van cystevorming heeft geleid tot nieuwe therapeutische aangrijpingspunten. Voor remmers van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) en vasopressine 2-receptorantagonisten zijn inmiddels grootschalige klinische studies gestart om na te gaan of die cystegroei bij ADPKD kunnen remmen.
waren ambivalente resultaten met betrekking tot de effectiviteit van de behandeling van deze ziektebeelden,20 maar ook lieten deze studies zien dat behandeling met tolvaptan veilig lijkt en redelijk goed verdragen wordt. De vervelendste bijwerking is dat met het blokkeren van de vasopressine -receptor ook de waterterugresorptie in de verzamelbuis geremd wordt. Hierdoor ontstaat een fors toegenomen waterdiurese en ervaren patiënten dorst en een droge mond. Het effect van tolvaptan op de groei van niercystes bij patiënten met ADPKD wordt op dit moment onderzocht. Fase - en -studies zijn afgerond en in januari is de zogenaamde ‘TEMPO ¾-studie’ van start gegaan (www. clinicaltrials.gov/ct/show/NCT). Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, internationale, multicentrische fase -studie. In Nederland zijn de deelnemende centra het VU Medisch Centrum te Amsterdam en het Universitair Medisch Centrum Groningen. De primaire uitkomst van deze studie is verandering in totaal niervolume en totaal cystevolume na jaar tolvaptangebruik, vergeleken met placebo. Of vasopressinereceptorantagonisten ook een gunstig effect hebben op levercystes is voorzover wij weten nog nooit onderzocht. MTOR-REMMERS
mTOR is een kinase dat een belangrijke rol speelt in de progressie van de celcyclus. Recent is ontdekt dat bij patiënten met ADPKD geactiveerd mTOR aanwezig is in epitheelcellen rondom cystes.21 Dit zou kunnen betekenen dat bij cystevorming een inadequate activatie van mTOR een rol zou kunnen spelen. Inderdaad bleek behandeling met de mTOR-remmer sirolimus effectief bij het reduceren van cyste- en niervolume in diermodellen van ADPKD en autosomaal recessieve polycysteuze nierziekte.21 De behandeling verminderde de celproliferatie, remde de vorming van cysten en vertraagde de snelheid van achteruitgang van de nierfunctie.22 Een
6
retrospectieve studie uitgevoerd onder ADPKD-patiënten die een niertransplantaat hadden ontvangen, liet zien dat de achtergebleven natieve cystenier van de patiënten die sirolimus als immuunsuppressie hadden gekregen een significant geringer volume had dan die van transplantatiepatiënten die een ander immuunsuppressief medicatiebeleid gevolgd hadden.21 Ook is beschreven dat, vergeleken met een andere immuunsuppressieve behandeling, bij patiënten met ADPKD de behandeling met sirolimus na niertransplantatie samengaat met een verminderd volume van de polycysteuze lever.23 Dit suggereert dat mTOR-remmers wellicht ook een gunstig effect kunnen hebben op levercystes. Hoewel medicamenteuze interventie met mTOR-remmers dus veelbelovend lijkt, maken de bijwerkingen, met name de onderdrukking van de afweer, deze middelen als levenslange therapie voor verder gezonde cystenierpatiënten mogelijk minder geschikt. Twee grote klinische studies zijn gestart in Zwitserland en Duitsland om het therapeutische effect van de mTOR-remmers sirolimus24 en everolimus (www.clinicaltrials.gov/ct/ show/NCT) te onderzoeken bij patiënten met ADPKD.
CONCLUSIE Er zijn nog geen bewezen effectieve behandelingen om nierfunctieachteruitgang te voorkomen bij patiënten met ADPKD. De recent toegenomen kennis van de pathofysiologische mechanismen van cystevorming heeft echter geleid tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische interventies, waarvan de effectiviteit momenteel onderzocht wordt in grote klinische studies. Opmerkelijk is dat de onderzochte medicamenten binnenkort mogelijk voor andere indicaties op de markt komen, dan wel reeds geregistreerd zijn. Zo is tolvaptan in de VS geregistreerd voor gebruik bij hartfalen en hyponatriëmie. Het is verleidelijk om deze medicamenten al voor te gaan schrijven aan patiënten met ADPKD. Hiervoor willen wij waarschuwen. Hoewel dierexperimenteel en kleinschalig klinisch onderzoek veelbelovend lijken, zal men eerst door grootschalig klinisch onderzoek moeten aantonen dat deze middelen voldoende effectief en veilig zijn.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B101
De gegevens over dialyse en transplantatie bij patiënten met ADPKD in
effect van een vasopressinereceptorantagonist op de cystegroei bij autosomaal
Nederland werden beschikbaar gesteld door de stichting Registratie Nierfunc-
dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD).
K L I NI SCH E PR AK TI JK
tievervanging Nederland (RENINE). Aanvaard op 3 december 2008 Belangenconflict en financiële ondersteuning: E. Meijer, P.E. de Jong en R.T. Gansevoort coördineren in het Universitair Medisch Centrum Groningen een deel van een multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trial in opdracht van de Otsuka Pharmaceutical Group. Deze trial onderzoekt het
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B101
> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk ●
LITERATUUR 1
2
Torres VE, Grantham J. Cystic diseases of the kidney. In: Brenner B,
13
et al. Cardiac and renal effects of standard versus rigorous blood pressure
p. 1428-62.
control in autosomal-dominant polycystic kidney disease: results of a
Cohen EI, Kelly SA, Edye M, Mitty HA, Bromberg JS. MRI estimation of
seven-year prospective randomized study. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1733-9.
total renal volume demonstrates significant association with healthy 14
donor weight. Eur J Radiol. [ter perse]. 3
cardiac effects of antihypertensive treatment with ramipril vs metoprolol
Chromosome 4 localization of a second gene for autosomal dominant
in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:573-9.
Torres VE, Harris PC, Pirson Y. Autosomal dominant polycystic kidney
15
kidney disease. N Engl J Med. 1990;323:1091-6.
Ravine D, Gibson RN, Walker RG, Sheffield LJ, Kincaid-Smith P, Danks DM. Evaluation of ultrasonographic diagnostic criteria for autosomal
16
cause polycystic kidney disease. Hum Mol Genet. 2004;13:3069-77.
Pei Y, Obaji J, Dupuis A, Paterson AD, Magistroni R, Dicks E, et al. Unified criteria for ultrasonographic diagnosis of ADPKD. J Am Soc
17
epithelial cells. Kidney Int. 2004;66:964-73.
Chapman AB, Guay-Woodford LM, Grantham JJ, Torres VE, Bae KT, Baumgarten DA, et al. Renal structure in early autosomal-dominant
18
antagonist. Nat Med. 2003;9:1323-6.
Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) cohort. Kidney Int. 19
2003;64:1035-45.
disease development in the PCK rat. J Am Soc Nephrol. 2005;16:846-51. 20 Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, Grinfeld L, Maggioni AP,
PKD studies. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1197-204. Grantham JJ, Chapman AB, Torres VE. Volume progression in autosomal
Swedberg K, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for
dominant polycystic kidney disease: the major factor determining clinical
worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA. 2007;297:1319-31.
outcomes. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:148-57. 10
11
Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, Guay-Woodford LM, Bae KT,
21
Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, Low SH, Hedgepeth R, Brown
King BF Jr, et al. Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl
N, et al. The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its
J Med. 2006;354:2122-30.
inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:5466-71.
Torres VE, King BF, Chapman AB, Brummer ME, Bae KT, Glockner JF, et al. Magnetic resonance measurements of renal blood flow and disease
22
Nephrol. 2005;16:46-51.
Soc Nephrol. 2007;2:112-20. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, Dennis VW, Hartman JA, Roth D, et al.
23
Qian Q, Du H, King BF, Kumar S, Dean PG, Cosio FG, et al. Sirolimus reduces polycystic liver volume in ADPKD patients. J Am Soc Nephrol.
Dietary protein restriction, blood pressure control, and the progression of
2008;19:631-8.
polycystic kidney disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037-47.
Tao Y, Kim J, Schrier RW, Edelstein CL. Rapamycin markedly slows disease progression in a rat model of polycystic kidney disease. J Am Soc
progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am 12
Wang X, Gattone V, Harris PC, Torres VE. Effectiveness of vasopressin V2 receptor antagonists OPC-31260 and OPC-41061 on polycystic kidney
Chapman AB. Approaches to testing new treatments in autosomal dominant polycystic kidney disease: insights from the CRISP and HALT-
9
Gattone VH, Wang X, Harris PC, Torres VE. Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor
polycystic kidney disease (ADPKD): the Consortium for Radiologic
8
Belibi FA, Reif G, Wallace DP, Yamaguchi T, Olsen L, Li H, et al. Cyclic AMP promotes growth and secretion in human polycystic kidney
Nephrol. 2009;20:205-12. 7
Lantinga-van Leeuwen IS, Dauwerse JG, Baelde HJ, Leonhard WN, van de Wal A, Ward CJ, et al. Lowering of Pkd1 expression is sufficient to
dominant polycystic kidney disease 1. Lancet. 1994;343:824-7. 6
Chapman AB, Johnson A, Gabow PA, Schrier RW. The reninangiotensin-aldosterone system and autosomal dominant polycystic
disease. Lancet. 2007;369:1287-301. 5
Zeltner R, Poliak R, Stiasny B, Schmieder RE, Schulze BD. Renal and
Peters DJ, Spruit L, Saris JJ, Ravine D, Sandkuijl LA, Fossdal R, et al. polycystic kidney disease. Nat Genet. 1993;5:359-62.
4
Schrier R, McFann K, Johnson A, Chapman A, Edelstein C, Brosnahan G,
editor. The kidney. Vol. 6. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008.
24
Serra AL, Kistler AD, Poster D, Struker M, Wuthrich RP, Weishaupt D, et al. Clinical proof-of-concept trial to assess the therapeutic effect of sirolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: SUISSE ADPKD study. BMC Nephrol. 2007;8:13.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B101
7